JP6771594B2 - 医薬組成物 - Google Patents
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[1]4−(2−フルオロ−4−(3−(2−フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)−7−メトキシ−N−メチルキノリン−6−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩とヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む医薬組成物。
[2]粉末X線構造回折において、回折角2θ(±0.2°)が、6.5、7.8、9.6、12.4、18.8、21.2、23.0、24.5および26.0(°)から選択される少なくとも5つ以上の回折角にピークを含む[1]に記載の医薬組成物。
[3]粉末X線構造回折において、回折角2θ(±0.2°)が、6.5、7.8、9.6、12.4、18.8、21.2、23.0、24.5および26.0(°)にピークを含む[1]または[2]に記載の医薬組成物。
[4]固体13C−NMRにおいて、化学シフトが、162.6、130.4、103.1、82.7、73.3、41.9および19.9の化学シフト値[δ(ppm)]にピークを含む[1]〜[3]のいずれか1に記載の医薬組成物。
[5]赤外吸収スペクトルにおいて、1663、1352、1225、1156、1032、720および553(cm−1)から選択される少なくとも5つ以上の吸収帯にピークを含む[1]〜[4]のいずれか1に記載の医薬組成物。
[6]4−(2−フルオロ−4−(3−(2−フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)−7−メトキシ−N−メチルキノリン−6−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩が1質量部に対して、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが0.1〜5.5質量部である[1]〜[5]のいずれか1に記載の医薬組成物。
[7]さらに、ケイ酸誘導体を含む[1]〜[6]のいずれか1に記載の医薬組成物。
[8]さらに、セルロース誘導体を含む[1]〜[7]のいずれか1に記載の医薬組成物。
[9]医薬組成物が錠剤又は顆粒である、[1]〜[8]のいずれか1に記載の医薬組成物。
[10]医薬組成物が経口投与用である、[1]〜[9]のいずれか1に記載の医薬組成物。
[11]医薬組成物が錠剤である、[1]〜[10]のいずれか1に記載の医薬組成物。
[12]医薬組成物が最大径5mm以下の錠剤である、[1]〜[10]のいずれか1に記載の医薬組成物。
[13]物理混合により製造された、4−(2−フルオロ−4−(3−(2−フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)−7−メトキシ−N−メチルキノリン−6−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩とヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む医薬組成物。
[14]物理混合が、医薬組成物を製造する際に、4−(2−フルオロ−4−(3−(2−フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)−7−メトキシ−N−メチルキノリン−6−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩が溶液状態になる工程を含まない製造方法である、[13]に記載の医薬組成物。
[15]物理混合が、混合、又は造粒である、[13]または[14]に記載の医薬組成物。
[16]物理混合が、混合、乾式造粒法、又は湿式造粒法である、[13]〜[15]のいずれか1に記載の医薬組成物。
[17]物理混合が、混合、破砕造粒法、流動層造粒法、転動層造粒法、押出造粒法、又は撹拌造粒法である、[13]〜[16]のいずれか1に記載の医薬組成物。
[18]物理混合が、流動層造粒法である、[13]〜[17]のいずれか1に記載の医薬組成物。
[19]粉末X線構造回折において、回折角2θ(±0.2°)が、6.5、7.8、9.6、12.4、18.8、21.2、23.0、24.5および26.0(°)から選択される少なくとも5つ以上の回折角にピークを含む[13]〜[18]のいずれか1に記載の医薬組成物。
[20]粉末X線構造回折において、回折角2θ(±0.2°)が、6.5、7.8、9.6、12.4、18.8、21.2、23.0、24.5および26.0(°)にピークを含む[13]〜[19]のいずれか1に記載の医薬組成物。
[21]固体13C−NMRにおいて、化学シフトが、162.6、130.4、103.1、82.7、73.3、41.9および19.9の化学シフト値[δ(ppm)]にピークを含む[13]〜[20]のいずれか1に記載の医薬組成物。
[22]赤外吸収スペクトルにおいて、1663、1352、1225、1156、1032、720および553(cm−1)から選択される少なくとも5つ以上の吸収帯にピークを含む[13]〜[21]のいずれか1に記載の医薬組成物。
[23]4−(2−フルオロ−4−(3−(2−フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)−7−メトキシ−N−メチルキノリン−6−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩が1質量部に対して、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが0.1〜5.5質量部である[13]〜[22]のいずれか1に記載の医薬組成物。
[24]さらに、ケイ酸誘導体を含む[13]〜[23]のいずれか1に記載の医薬組成物。
[25]さらに、セルロース誘導体を含む[13]〜[24]のいずれか1に記載の医薬組成物。
[26]医薬組成物が顆粒である、[13]〜[25]のいずれか1に記載の医薬組成物。
[27]医薬組成物が経口投与用である、[13]〜[26]のいずれか1に記載の医薬組成物。
[28]医薬組成物が錠剤である、[13]〜[27]のいずれか1に記載の医薬組成物。
[29]医薬組成物が最大径5mm以下の錠剤である、[13]〜[28]のいずれか1に記載の医薬組成物。
[30]4−(2−フルオロ−4−(3−(2−フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)−7−メトキシ−N−メチルキノリン−6−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩とヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを物理混合することにより得られる医薬組成物の製造方法。
[31]物理混合が、医薬組成物を製造する際に、4−(2−フルオロ−4−(3−(2−フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)−7−メトキシ−N−メチルキノリン−6−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩が溶液状態になる工程を含まない製造方法である、[30]に記載の製造方法。
[32]物理混合が、混合、又は造粒である、[30]または[31]に記載の製造方法。
[33]物理混合が、混合、乾式造粒法、又は湿式造粒法である、[30]〜[32]のいずれか1に記載の製造方法。
[34]物理混合が、混合、破砕造粒法、流動層造粒法、転動層造粒法、押出造粒法、又は撹拌造粒法である、[30]〜[33]のいずれか1に記載の製造方法。
[35]物理混合が、流動層造粒法である、[30]〜[34]のいずれか1に記載の製造方法。
・4−(2−フルオロ−4−(3−(2−フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)−7−メトキシ−N−メチルキノリン−6−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩とヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む、腫瘍の予防および/または治療のための医薬組成物。
・4−(2−フルオロ−4−(3−(2−フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)−7−メトキシ−N−メチルキノリン−6−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩とヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む、抗腫瘍剤。
・抗腫瘍剤を製造するための4−(2−フルオロ−4−(3−(2−フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)−7−メトキシ−N−メチルキノリン−6−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの使用。
・4−(2−フルオロ−4−(3−(2−フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)−7−メトキシ−N−メチルキノリン−6−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン含む医薬組成物を、治療および/予防に有効な量で対象に投与する工程を含む、腫瘍の予防および/または治療方法。
・腫瘍の予防および/または治療のための4−(2−フルオロ−4−(3−(2−フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)−7−メトキシ−N−メチルキノリン−6−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む医薬組成物の使用。
・4−(2−フルオロ−4−(3−(2−フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)−7−メトキシ−N−メチルキノリン−6−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩とヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む、c−Metおよび/またはVEGFR2阻害のための医薬組成物。
・4−(2−フルオロ−4−(3−(2−フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)−7−メトキシ−N−メチルキノリン−6−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩とヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む、c−Metおよび/またはVEGFR2阻害剤。
・c−Metおよび/またはVEGFR2阻害剤を製造するための4−(2−フルオロ−4−(3−(2−フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)−7−メトキシ−N−メチルキノリン−6−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの使用。
・c−Metおよび/またはVEGFR2阻害のための4−(2−フルオロ−4−(3−(2−フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)−7−メトキシ−N−メチルキノリン−6−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む医薬組成物の使用。
これら態様においては、上述した本願発明の特徴を含み得る。
当該物理混合において、結合剤を添加することができる。当該結合剤としては、セルロース誘導体、デンプン、ポビドン又はポリビニルアルコールを挙げることができる。当該セルロース誘導体としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロースが挙げられ、好ましくはヒドロキシプロピルセルロースである。
実施例で用いた各種試薬は、特に記載の無い限り市販品を使用した。
粉末X線回折は、試験物質適量を必要に応じてメノウ製乳鉢で軽く粉砕した後、次の試験条件に従って測定した。
ターゲット:CuKα
走査範囲:5.0〜40.0°
サンプリング幅:0.02°
スキャンスピード:2°/分
データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順に従った。
13C−NMR測定は、CMX−300 Infinity(75.188829MHz;Chemagnetic社製)、重溶媒中にテトラメチルシランを含む場合は内部基準としてテトラメチルシランを用い、それ以外の場合には内部基準としてNMR溶媒を用いて測定した。得られた13C−NMRチャートは全δ値をppmで示した。
IR測定は、FT−730(HORIBA社製)を用い、KBr法にて測定した。
<配合例1>
HP−β−CD(0.5925g)をpH3.0の薄めたMcIlvaine緩衝液(50mL)に溶解し、37℃に加温することによって試験液を得た。
<比較例1>
pH3.0の薄めたMcIlvaine緩衝液(50mL)を37℃に加温することによって試験液を得た。
<比較例2>
配合例1と同様の方法で、HP−β−CD(0.5925g)の代わりにγ−CD(0.5925g)を用いることによって試験液を得た。
<比較例3>
配合例1と同様の方法で、HP−β−CD(0.5925g)の代わりにSBE−β−CD(0.5925g)を用いることによって試験液を得た。
移動相A:10mM Na2HPO4水溶液(pH6.5)
移動相B:アセトニトリル
グラジエント:移動相A/移動相B=6/4(v/v)
カラム:L−column2 ODS、100mm×3.0mm i.d.、3μm
測定波長:240nm
データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順に従った。結果を表2に示す。
<配合例2>
配合例1と同様の方法で、HP−β−CD(0.5925g)の代わりにHP−β−CD(0.0593g)を用いることによって試験液を得た。
<配合例3>
配合例1と同様の方法で、HP−β−CD(0.5925g)の代わりにHP−β−CD(0.1185g)を用いることによって試験液を得た。
<配合例4>
配合例1と同様の方法で、HP−β−CD(0.5925g)の代わりにHP−β−CD(0.3555g)を用いることによって試験液を得た。
<配合例5>
化合物1のメシル酸塩(5.0g)、HP−β−CD(22.8g)を乳鉢混合することによって化合物1のメシル酸塩の物理混合品(26.6g:PM品)を得た。
化合物1のメシル酸塩の固体プロトン核磁気共鳴(13C−NMR)測定の結果を図5に、HP−β−CDの13C−NMR測定の結果を図6に、及び配合例5で得られた化合物1のメシル酸塩とHP−β−CDの物理混合品の13C−NMR測定の結果を図7に示す。
化合物1のメシル酸塩の赤外吸収スペクトル(IR)測定の結果を図8に、HP−β−CDのIR測定の結果を図9に、及び配合例5で得られた化合物1のメシル酸塩とHP−β−CDの物理混合品のIR測定の結果を図10に示す。また、これらの指紋領域のIR測定を図11に示す。
<比較例4>
化合物1のメシル酸塩(5.0g)、HP−β−CD(22.8g)を水(100.0g)、エタノール(250.0g)、ジクロロメタン(150.0g)の混液に溶解させ、スプレードライヤー(ヤマト科学社製、GB22)で噴霧乾燥することによって化合物1のメシル酸塩のスプレードライ品(19.2g:SD品)を得た。
移動相A:10mM Na2HPO4水溶液(pH6.5)
移動相B:アセトニトリル
グラジエント:表6に示す。
カラム:L−column2 ODS、150mm×4.6mm i.d.、5μm
測定波長:220nm
<比較例5>
化合物1のメシル酸塩(1564.2g)、D−マンニトール(1188g)、デンプングリコール酸ナトリウム(33g)に14%ポビドン溶液(466g)を添加しながら攪拌造粒機(パウレック社製、FM−VG−25)で造粒し、湿潤粉体を得た。当該湿潤粉体を流動層造粒機(フロイント産業社製、NFLO−5)で乾燥した後、デンプングリコール酸ナトリウム(158.4g)、ステアリン酸マグネシウム(26.4g)とともに混合機(徳寿工作所社製、CV−20)で混合することにより、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を打錠機(菊水製作所社製、VELG 0512SW2MZ)で錠剤を成型した後、コーティング機(パウレック社製、DRC−300)でヒプロメロース(64.8g)、マクロゴール6000(8.1g)、酸化チタン(8.1g)、黄色三二酸化鉄(0.081g)を添加したコーティング液を噴霧し、コーティング錠を得た。
食事条件:前日より20時間絶食
投与量:100mg/body(化合物1として)
投与方法:水50mLとともに投与
前処置:投薬30分前及びその後45分間隔で2回ペンタガストリンを筋肉内投与した(10μg/0.1mL/kg)。投薬30分前に硫酸アトロピン静注液を静脈内投与した(20μg/0.04mL/kg)。
<配合例6>
化合物1のメシル酸塩(296.3g)、HP−β−CD(1350g)、軽質無水ケイ酸(8.8g)に5%ヒドロキシプロピルセルロース溶液(1000g)を噴霧しながら流動層造粒機(フロイント産業社製、FL−LABO(特))で造粒し、造粒物を得た。当該造粒物に、ステアリン酸マグネシウム(10g)を加えてポリエチレン袋内で混合し、顆粒を得た。
食事条件:前日より20時間絶食
投与量:400mg/body(化合物1として)
投与方法:水50mLとともに投与
前処置:投薬30分前及びその後45分間隔で2回ペンタガストリンを筋肉内投与した(10μg/0.1mL/kg)。投薬30分前に硫酸アトロピン静注液を静脈内投与した(20μg/0.04mL/kg)。
<配合例7>
化合物1のメシル酸塩(888.8g)、HP−β−CD(4050g)、軽質無水ケイ酸(26.3g)に5%ヒドロキシプロピルセルロース溶液(3000g)を噴霧しながら流動層造粒機(フロイント産業社製、NFLO−5)で造粒し、造粒物を得た。当該造粒物2バッチをステアリン酸マグネシウム(60g)とともに混合機(徳寿工作所社製、CV−20)で混合することにより、顆粒を得た。
化合物1のメシル酸塩(888.8g)、HP−β−CD(4050g)、軽質無水ケイ酸(26.3g)に5%ヒドロキシプロピルセルロース溶液(3000g)を噴霧しながら流動層造粒機(フロイント産業社製、NFLO−5)で造粒し、造粒物を得た。当該造粒品の一部(396.4g)に、ステアリン酸マグネシウム(2.16g)を加えてポリエチレン袋で混合し、顆粒を得た。当該顆粒を打錠機(菊水製作所社製、VELG 0512SW2MZ)で直径4mmの錠剤を成型した後、コーティング機(フロイント産業社製、HC−FZ−LABO)で水(480.0g)、ヒプロメロース(32.0g)、マクロゴール6000(4.0g)、酸化チタン(4.0g)、黄色三二酸化鉄(0.2g)を添加したコーティング液を噴霧し、直径4mmの錠剤のコーティング錠を得た。
配合例7で得られた顆粒の一部(292.1g)を打錠機(菊水製作所社製、VELG 0512SW2MZ)で直径3.5mmの錠剤を成型した後、コーティング機(フロイント産業社製、HC−FZ−LABO)で水(540.0g)、ヒプロメロース(48.0g)、マクロゴール6000(6.0g)、酸化チタン(6.0g)、黄色三二酸化鉄(0.3g)を添加したコーティング液を噴霧し、直径3.5mmの錠剤のコーティング錠を得た。
食事条件:前日より20時間絶食
投与量:200mg/body(化合物1として)
投与方法:水50mLとともに投与
前処置:投薬30分前に硫酸アトロピン静注液を静脈内投与した(20μg/0.04mL/kg)。低胃内pHとする場合には投薬30分前及びその後45分間隔で2回ペンタガストリンを筋肉内投与し(10μg/0.1mL/kg)、高胃内pHとする場合には投薬30分前及びその後60分に1回オメプラゾールを静脈内投与した(1mg/0.25mL/kg)。
この結果、胃内pHに影響されることなく,化合物1のメシル酸塩及びHP−β−CDを含有する錠剤は、それらの顆粒と同等の吸収性を示すことが分かった。
Claims (29)
- 4−(2−フルオロ−4−(3−(2−フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)−7−メトキシ−N−メチルキノリン−6−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩とヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む医薬組成物。
- 粉末X線構造回折において、回折角2θ(±0.2°)が、6.5、7.8、9.6、12.4、18.8、21.2、23.0、24.5および26.0(°)から選択される少なくとも5つ以上にピークを含む請求項1に記載の医薬組成物。
- 粉末X線構造回折において、回折角2θ(±0.2°)が、6.5、7.8、9.6、12.4、18.8、21.2、23.0、24.5および26.0(°)にピークを含む請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 固体13C−NMRにおいて、化学シフトが、162.6、130.4、103.1、82.7、73.3、41.9および19.9の化学シフト値[δ(ppm)]にピークを含む請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 赤外吸収スペクトルにおいて、1663、1352、1225、1156、1032、720および553(cm−1)から選択される少なくとも5つ以上の吸収帯にピークを含む請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 4−(2−フルオロ−4−(3−(2−フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)−7−メトキシ−N−メチルキノリン−6−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩が1質量部に対して、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが0.1〜5.5質量部である請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- さらに、ケイ酸誘導体を含む請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- さらに、セルロース誘導体を含む請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が錠剤又は顆粒である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が経口投与用である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が錠剤である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が最大径5mm以下の錠剤である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 4−(2−フルオロ−4−(3−(2−フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)−7−メトキシ−N−メチルキノリン−6−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩とヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを物理混合することにより得られる医薬組成物の製造方法。
- 物理混合が、医薬組成物を製造する際に、4−(2−フルオロ−4−(3−(2−フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)−7−メトキシ−N−メチルキノリン−6−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩が溶液状態になる工程を含まない製造方法である、請求項13に記載の製造方法。
- 物理混合が、混合、又は造粒である、請求項13または14に記載の製造方法。
- 物理混合が、混合、乾式造粒法、又は湿式造粒法である、請求項13〜15のいずれか1項に記載の製造方法。
- 物理混合が、混合、破砕造粒法、流動層造粒法、転動層造粒法、押出造粒法、又は撹拌造粒法である、請求項13〜16のいずれか1項に記載の製造方法。
- 物理混合が、流動層造粒法である、請求項13〜17のいずれか1項に記載の製造方法。
- 得られる医薬組成物が、粉末X線構造回折において、回折角2θ(±0.2°)が、6.5、7.8、9.6、12.4、18.8、21.2、23.0、24.5および26.0(°)から選択される少なくとも5つ以上の回折角にピークを含む請求項13〜18のいずれか1項に記載の製造方法。
- 得られる医薬組成物が、粉末X線構造回折において、回折角2θ(±0.2°)が、6.5、7.8、9.6、12.4、18.8、21.2、23.0、24.5および26.0(°)にピークを含む請求項13〜19のいずれか1項に記載の製造方法。
- 得られる医薬組成物が、固体 13 C−NMRにおいて、化学シフトが、162.6、130.4、103.1、82.7、73.3、41.9および19.9の化学シフト値[δ(ppm)]にピークを含む請求項13〜20のいずれか1項に記載の製造方法。
- 得られる医薬組成物が、赤外吸収スペクトルにおいて、1663、1352、1225、1156、1032、720および553(cm −1 )から選択される少なくとも5つ以上の吸収帯にピークを含む請求項13〜21のいずれか1項に記載の製造方法。
- 4−(2−フルオロ−4−(3−(2−フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)−7−メトキシ−N−メチルキノリン−6−カルボキサミドのメシル酸塩が1質量部に対して、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが0.1〜5.5質量部である請求項13〜22のいずれか1項に記載の製造方法。
- さらにケイ酸誘導体を添加することを含む請求項13〜23のいずれか1項に記載の製造方法。
- さらにセルロース誘導体を添加することを含む請求項13〜24のいずれか1項に記載の製造方法。
- 得られる医薬組成物が顆粒である、請求項13〜25のいずれか1項に記載の製造方法。
- 得られる医薬組成物が経口投与用である、請求項13〜26のいずれか1項に記載の製造方法。
- 得られる医薬組成物が錠剤である、請求項13〜27のいずれか1項に記載の製造方法。
- 得られる医薬組成物が最大径5mm以下の錠剤である、請求項13〜28のいずれか1項に記載の製造方法。
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