TW201836608A - 醫藥組成物 - Google Patents
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Abstract
本發明的目的在於提供一種醫藥組成物,其具有優異安定性、崩解性及吸收性且容易調製,該醫藥組成物包含:4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺或其藥學上可容許的鹽、及環糊精衍生物。本發明有關一種醫藥組成物,其包含:4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺或其藥學上可容許的鹽、及羥丙基-β-環糊精。
Description
本發明是有關一種醫藥組成物、特別是用於經口投予的醫藥組成物,其包含:4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺或其藥學上可容許的鹽、及羥丙基-β-環糊精。
環糊精及其衍生物一般已廣為人知作為下述添加劑的1種:用以提高疏水性化合物對水的溶解度的添加劑。然而,該等添加劑幾乎皆為一種液體製劑,其是疏水性化合物的全部或一部分內含在環糊精的內側而成。因此,下述固體製劑尚未廣為人知:經物理性添加環糊精或其衍生物來提高溶解度的固體製劑。
現在,具有優異的c-Met/血管內皮生長因子受體2(c-Met/VEGFR2)抑制作用而顯示抗腫瘤活性的化合物,已有報告指出4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺(以下亦稱為「化合物1」)(專利文獻1、2及非專利文獻1、2)。此外,亦有報告指出化合物1有用於作為骨質酥鬆症治療劑(專利文獻3)。並且,亦有報告指出化合物1的甲磺酸鹽及該等的結晶(專利文獻4)。
然而,此等報告中皆完全未記載一種醫藥組成物,其包含:化合物1或其藥學上可容許的鹽、及環糊精或其衍生物。 [先前技術文獻] (專利文獻)
專利文獻1:國際公開第2009/125597號 專利文獻2:國際公開第2013/100014號 專利文獻3:國際公開第2015/046484號 專利文獻4:國際公開第2016/175305號
(非專利文獻) 非專利文獻1:Molecular Cancer Therapeutics;12(12);p2685-96,2013 非專利文獻2:European Journal of Cancer;48(6);p94;2012
[發明所欲解決的問題] 本發明的目的在於提供一種化合物1或其藥學上可容許的鹽的醫藥組成物,其具有優異安定性、崩解性及吸收性且容易調製。 [解決問題的技術手段]
於是,本發明人發現下述事實遂完成本發明:藉由在化合物1或其藥學上可容許的鹽中添加羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD),即能夠獲得一種醫藥組成物,其具有優異安定性、崩解性及吸收性且容易調製。
換言之,本發明是有關下述[1]~[35]。 [1]一種醫藥組成物,其包含:4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺或其藥學上可容許的鹽、及羥丙基-β-環糊精。 [2]如[1]所述的醫藥組成物,其中,在粉末X射線結構繞射中,在繞射角2θ(±0.2°)從6.5、7.8、9.6、12.4、18.8、21.2、23.0、24.5及26.0(°)之中選出的至少5個以上的繞射角包含峰。 [3]如[1]或[2]所述的醫藥組成物,其中,在粉末X射線結構繞射中,在繞射角2θ(±0.2°)為6.5、7.8、9.6、12.4、18.8、21.2、23.0、24.5及26.0(°)包含峰。 [4]如[1]~[3]中任一項所述的醫藥組成物,其中,在固態13
C-NMR中,在化學位移為162.6、130.4、103.1、82.7、73.3、41.9及19.9的化學位移值δ(ppm)包含峰。 [5]如[1]~[4]中任一項所述的醫藥組成物,其中,在紅外線吸收光譜中,在從1663、1352、1225、1156、1032、720及553(cm-1
)之中選出的至少5個以上的吸收帶包含峰。 [6]如[1]~[5]中任一項所述的醫藥組成物,其中,相對於1質量份的4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺或其藥學上可容許的鹽,羥丙基-β-環糊精為0.1~5.5質量份。 [7]如[1]~[6]中任一項所述的醫藥組成物,其中,進一步包含矽酸衍生物。 [8]如[1]~[7]中任一項所述的醫藥組成物,其中,進一步包含纖維素衍生物。 [9]如[1]~[8]中任一項所述的醫藥組成物,其中,醫藥組成物為錠劑或顆粒劑。 [10]如[1]~[9]中任一項所述的醫藥組成物,其中,醫藥組成物是用於經口投予。 [11]如[1]~[10]中任一項所述的醫藥組成物,其中,醫藥組成物為錠劑。 [12]如[1]~[10]中任一項所述的醫藥組成物,其中,醫藥組成物為最大直徑5 mm以下的錠劑。 [13]一種醫藥組成物,其是藉由物理性混合來製得,且包含:4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺或其藥學上可容許的鹽、及羥丙基-β-環糊精。 [14]如[13]所述的醫藥組成物,其中,物理性混合為不包括下述步驟的製造方法:在製造醫藥組成物時,4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺或其藥學上可容許的鹽成為溶液狀態的步驟。 [15]如[13]或[14]所述的醫藥組成物,其中,物理性混合為混合或造粒。 [16]如[13]~[15]中任一項所述的醫藥組成物,其中,物理性混合為混合、乾式造粒法或濕式造粒法。 [17]如[13]~[16]中任一項所述的醫藥組成物,其中,物理性混合為混合、粉碎造粒法、流動層造粒法、轉動層造粒法、擠壓造粒法、或攪拌造粒法。 [18]如[13]~[17]中任一項所述的醫藥組成物,其中,物理性混合為流動層造粒法。 [19]如[13]~[18]中任一項所述的醫藥組成物,其中,在粉末X射線結構繞射中,在繞射角2θ(±0.2°)從6.5、7.8、9.6、12.4、18.8、21.2、23.0、24.5及26.0(°)之中選出的至少5個以上的繞射角包含峰。 [20]如[13]~[19]中任一項所述的醫藥組成物,其在粉末X射線結構繞射中,在繞射角2θ(±0.2°)為6.5、7.8、9.6、12.4、18.8、21.2、23.0、24.5及26.0(°)包含峰。 [21]如[13]~[20]中任一項所述的醫藥組成物,其中,在固態13
C-NMR中,在化學位移為162.6、130.4、103.1、82.7、73.3、41.9及19.9的化學位移值δ(ppm)包含峰。 [22]如[13]~[21]中任一項所述的醫藥組成物,其中,在紅外線吸收光譜中,在從1663、1352、1225、1156、1032、720及553(cm-1
)之中選出的至少5個以上的吸收帶包含峰。 [23]如[13]~[22]中任一項所述的醫藥組成物,其中,相對於1質量份的4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺或其藥學上可容許的鹽,羥丙基-β-環糊精為0.1~5.5質量份。 [24]如[13]~[23]中任一項所述的醫藥組成物,其中,進一步包含矽酸衍生物。 [25]如[13]~[24]中任一項所述的醫藥組成物,其中,進一步包含纖維素衍生物。 [26]如[13]~[25]中任一項所述的醫藥組成物,其中,醫藥組成物為顆粒劑。 [27]如[13]~[26]中任一項所述的醫藥組成物,其中,醫藥組成物是用於經口投予。 [28]如[13]~[27]中任一項所述的醫藥組成物,其中,醫藥組成物為錠劑。 [29]如[13]~[28]中任一項所述的醫藥組成物,其中,醫藥組成物為最大直徑5 mm以下的錠劑。 [30]一種醫藥組成物的製造方法,其是藉由將下述成分物理性混合來獲得:4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺或其藥學上可容許的鹽、及羥丙基-β-環糊精。 [31]如[30]所述的醫藥組成物的製造方法,其中,物理性混合為不包括下述步驟的製造方法:在製造醫藥組成物時,4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺或其藥學上可容許的鹽成為溶液狀態的步驟。 [32]如[30]或[31]所述的醫藥組成物的製造方法,其中,物理性混合為混合或造粒。 [33]如[30]~[32]中任一項所述的醫藥組成物的製造方法,其中,物理性混合為混合、乾式造粒法或濕式造粒法。 [34]如[30]~[33]中任一項所述的醫藥組成物的製造方法,其中,物理性混合為混合、粉碎造粒法、流動層造粒法、轉動層造粒法、擠壓造粒法、或攪拌造粒法。 [35]如[30]~[34]中任一項所述的醫藥組成物的製造方法,其中,物理性混合為流動層造粒法。
本發明亦有關下述態樣。 ・一種醫藥組成物,其是用於預防及/或治療腫瘤,且包含:4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺或其藥學上可容許的鹽、及羥丙基-β-環糊精。 ・一種抗腫瘤劑,其包含:4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺或其藥學上可容許的鹽、及羥丙基-β-環糊精。 ・一種4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺或其藥學上可容許的鹽及羥丙基-β-環糊精的用途,其是用於製造抗腫瘤劑。 ・一種腫瘤的預防及/或治療方法,其包括下述步驟:對於對象投予能夠有效治療及/或預防的量的醫藥組成物,該醫藥組成物包含:4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺或其藥學上可容許的鹽、及羥丙基-β-環糊精。 ・一種醫藥組成物的用途,其是用於預防及/或治療腫瘤,該醫藥組成物包含:4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺或其藥學上可容許的鹽、及羥丙基-β-環糊精。 ・一種醫藥組成物,其是用於抑制c-Met及/或VEGFR2,且包含:4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺或其藥學上可容許的鹽、及羥丙基-β-環糊精。 ・一種c-Met及/或VEGFR2抑制劑,其包含:4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺或其藥學上可容許的鹽、及羥丙基-β-環糊精。 ・一種4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺或其藥學上可容許的鹽及羥丙基-β-環糊精的用途,其是用於製造c-Met及/或VEGFR2抑制劑。 ・一種醫藥組成物的用途,其是用於抑制c-Met及/或VEGFR2,該醫藥組成物包含:4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺或其藥學上可容許的鹽、及羥丙基-β-環糊精。 此等態樣中,能夠包含上述本發明的特徵。 [功效]
根據本發明,能夠提供一種醫藥組成物,其具有優異安定性、崩解性及吸收性且容易調製,該醫藥組成物包含化合物1或其藥學上可容許的鹽及環糊精衍生物。
本發明的醫藥組成物的有效成分為化合物1。化合物1為4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺,其結構是如下所示。
作為本發明中所使用的化合物1的藥學上可容許的鹽,可舉例如酸加成鹽的鹽類,以甲磺酸鹽為佳,以一甲磺酸較佳。
化合物1或其藥學上可容許的鹽,可為溶劑合物(例如水合物等)、或無溶劑合物,本發明中,任一種皆包含在「化合物1或其藥學上可容許的鹽」中。化合物1或其藥學上可容許的鹽,能夠以例如專利文獻1或4中所記載的方法來製造。
本發明中所使用的化合物1或其藥學上可容許的鹽,以醫藥組成物整體的67質量%以下為佳,以醫藥組成物整體的5~40質量%較佳,以醫藥組成物整體的10~20質量%更佳。
環糊精衍生物中,不僅α-環糊精(α-CD)、β-環糊精(β-CD)、γ-環糊精(γ-CD),且亦包含羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)、磺丁基-β-環糊精(SBE-β-CD)等。然而,從溶出性、安定性、吸收性等的面來看,本發明的環糊精衍生物為羥丙基-β-環糊精。本發明中所使用的羥丙基-β-環糊精的量只要在能夠提高本發明中所使用的化合物1或其藥學上可容許的鹽的吸收性且羥丙基-β-環糊精不會顯現毒性的範圍內,則任何量皆可。
本發明中所使用的羥丙基-β-環糊精的量,以醫藥組成物整體的30質量%以上為佳,以60~95質量%較佳,以76~85質量%更佳。
相對於1質量份的化合物1或其藥學上可容許的鹽,本發明中所使用的羥丙基-β-環糊精的量,以0.1~5.5質量份為佳,以4.0~5.0質量份較佳。
本發明的醫藥組成物可舉例如:未將化合物1或其藥學上可容許的鹽及羥丙基-β-環糊精內含的組成物;或將化合物1或其藥學上可容許的鹽及羥丙基-β-環糊精的一部分內含的組成物。換言之,本發明的醫藥組成物能夠藉由粉末X射線繞射光譜、固態NMR、IR等來確認有下述存在:未將化合物1或其藥學上可容許的鹽及羥丙基-β-環糊精內含的組成物。
除此之外,本發明中的粉末X射線繞射光譜中,繞射角2θ的峰的誤差為約±0.2°。此誤差是因下述而產生:測定時所使用的機器、樣品調製、資料分析的方法等。因此,在對本發明中的結晶進行XRD測定時,要考慮所獲得的繞射角2θ的誤差±0.2°。此外,因相同的理由,而本發明中,固態13
C-NMR圖表中的化學位移(ppm)的峰的誤差為約±1.0 ppm,紅外線吸收光譜的吸收帶(cm-1
)的峰的誤差為約±2 cm-1
。
本發明的醫藥組成物,在粉末X射線繞射中,在繞射角(2θ±0.2°)從6.5、7.8、9.6、12.4、18.8、21.2、23.0、24.5及26.0(°)之中選出的至少5個以上的繞射角具有特異性的峰。較佳是:在繞射角(2θ±0.2°)為6.5、7.8、9.6、12.4、18.8、21.2、23.0、24.5及26.0(°) 的繞射角具有特異性的峰。
本發明的醫藥組成物較佳是:在固態13
C-NMR圖表中,在化學位移為162.6、130.4、103.1、82.7、73.3、41.9及19.9的化學位移值δ(ppm)具有特異性的峰。
本發明的醫藥組成物較佳是:在紅外線吸收光譜中,在從1663、1352、1225、1156、1032、720及553(cm-1
)之中選出的至少5個以上的吸收帶具有特異性的峰。更佳是:在1663、1352、1225、1156、1032、720及553(cm-1
)的吸收帶具有特異性的峰。
本發明的醫藥組成物能夠藉由物理性混合來製造。所謂該物理性混合,是指不包括下述步驟的製造方法:在製造醫藥組成物時,化合物1或其藥學上可容許的鹽成為溶液狀態的步驟。作為該物理性混合,可舉例如:混合,其是對包含化合物1或其藥學上可容許的鹽的2種以上的固體,施加適當的操作來使其成為均質的組成;及造粒,其是在化合物1或其藥學上可容許的鹽為固體狀態下進行。
作為製造本發明的醫藥組成物時能夠使用的造粒方法,可舉例如:乾式造粒法、濕式造粒法。作為該乾式造粒法,具體而言可舉例如:粉碎造粒法等。又,作為該濕式造粒法,可舉例如:流動層造粒法、轉動層造粒法、擠壓造粒法、攪拌造粒法等。以流動層造粒法為佳。
在進行該物理性混合時,能夠因應需要來添加溶劑。溶劑的種類可舉例如:水、乙醇、水-乙醇混合液等,以水為佳。當在進行該物理性混合時使用此等溶劑的情況,本發明的醫藥組成物可直接使用,亦可乾燥後再使用。
在進行該物理性混合時,能夠進一步添加流動化劑等。該流動化劑可舉例如:輕質無水矽酸、矽酸鈣、偏矽酸鋁鎂、滑石、矽酸鋁、水合二氧化矽等矽酸衍生物,以輕質無水矽酸為佳。 在進行該物理性混合時,能夠添加結合劑。該結合劑可舉例如:纖維素衍生物、澱粉、聚乙烯基吡咯啶酮、或聚乙烯醇。該纖維素衍生物可舉例如:羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素,以羥丙基纖維素為佳。
此處,本發明中所使用的流動化劑的量,通常為醫藥組成物整體的10質量%以下,以0.1~2質量%為佳,以0.2~1質量%較佳。
作為本發明的醫藥組成物,可舉例如:錠劑、顆粒、散劑、細粒劑等,以錠劑或顆粒劑為佳。錠劑、顆粒劑、散劑及細粒劑中包含粉粒狀物,其能夠在口腔內迅速溶解而無須與水一起服用。
此外,本發明的醫藥組成物能夠採用錠劑。該錠劑亦能夠使用一般習知的添加劑,能夠使用一般習知方法來從上述顆粒製作錠劑。該錠劑的形態能夠採用圓筒形、圓盤形、透鏡形、竿形等一般使用的形態。該錠劑的大小只要人類能夠經口服用,則無特別限定,最大直徑以15 mm以下為佳,以10 mm以下較佳。此外,考慮到吸收性和幼兒等服用,最大直徑以5 mm以下更佳。並且,考慮到本發明的醫藥組成物的吸收性、容易調整時,以最大直徑4 mm以下的圓筒形的錠劑為佳。該錠劑的最大直徑的下限無特別限制,從進行處理的觀點來看,通常為2 mm以上。
此外,當採用直徑5 mm以下的圓筒形的錠劑來作為本發明的醫藥組成物時,從錠劑的大小及吸收性的觀點來看,每1錠的化合物1的重量會成為10 mg以下。在調製該錠劑後,有時會進行將複數個該錠劑製作成1包裝的操作。此時,若圓筒形的直徑及厚度差異很大,則在藉由經開孔的計數板來調整填充量時需要時間,而有會因在其過程中有複數個錠或完全無錠進入計數板的孔中而發生填充量過多及不足的可能性。因此,當採用直徑5 mm以下的圓筒形的錠劑時,厚度相對於圓筒形的直徑的比例的典型例,可舉例如60~140%,以80~120%為佳。
此外,本發明的醫藥組成物中,除了化合物1或其藥學上可容許的鹽及羥丙基-β-環糊精以外,亦可因應需要來調配其它添加劑。添加劑只要是在醫藥領域中一般用於製劑中,則無特別限制,可舉例如:流動化劑、賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、塗佈劑、著色劑、芳香劑、及調味劑等,但不限定於此等。
本發明的醫藥組成物,由於化合物1具有優異的c-Met抑制活性及VEGFR2抑制活性,故有用於作為抗腫瘤劑。對象的癌症無特別限制,可舉例如:頭頸癌、消化系統癌[例如食道癌、胃癌、胃腸道基質腫瘤、十二指腸癌、肝癌、膽道癌(例如膽囊/膽管癌等)、胰臟癌、小腸癌、大腸癌(例如結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌等)]、肺癌、乳癌、卵巢癌、子宮癌(例如子宮頸癌、子宮內膜癌等)、腎癌、膀胱癌、前列腺癌、泌尿上皮癌、骨/軟組織肉瘤、血癌(例如B細胞淋巴瘤、慢性淋巴性白血病、周邊T細胞淋巴瘤、骨髓增生異常綜合徵、急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病等)、多發性骨髓瘤、皮膚癌、間皮瘤。 [實施例]
以下,列舉實施例來更具體說明本發明,但本發明並不受此等實施例任何限定。雖藉由實施例來充分說明本發明,但本發明所屬技術領域中具有通常知識者皆應能夠理解可以對本發明進行各種變更和修飾。因此,這樣的變更和修飾只要不脫離本發明的範圍,即能夠包含在本發明中。 實施例中所使用的各種試劑只要未特別記載,即是使用市售物。
<粉末X射線繞射光譜(XRD)測定> 粉末X射線繞射,是將適量的測試物質因應需要來使用瑪瑙製研缽來輕輕粉碎後,依照下述測試條件來進行測定。
裝置:RINT2100 Ultima/PC(商品名稱,Rigaku公司製) 標靶:CuKα 掃瞄範圍:5.0~40.0° 採樣範圍:0.02° 掃描速度:2°/分鐘 包含資料處理在內的裝置操作,是依照各裝置所指示的方法及順序來進行。
<質子核磁共振(13
C-NMR)測定>13
C-NMR是使用CMX-300 Infinity (商品名稱,75.188829 MHz,Chemagnetic公司製)來進行測定,且當氘化溶劑中包含四甲基矽烷時是使用四甲基矽烷來作為內部基準,其它情形是使用NMR溶劑來作為內部基準。所獲得的13
C-NMR圖表皆是以ppm來顯示δ值。
<紅外線吸收光譜(IR)測定> IR測定是使用FT-730(商品名稱,HORIBA公司製),以KBr法來進行測定。
[測試例1]溶解度測試1 <調配例1> 藉由使HP-β-CD(0.5925 g)溶於pH 3.0的稀薄Mcllvaine緩衝液(50 mL)中並加熱至37℃,來獲得測試液。 <比較例1> 藉由將pH 3.0的稀薄Mcllvaine緩衝液(50 mL)加熱至37℃,來獲得測試液。 <比較例2> 藉由使用γ-CD(0.5925 g)取代HP-β-CD(0.5925 g),並以與調配例1相同的方法,來獲得測試液。 <比較例3> 藉由使用SBE-β-CD(0.5925 g)取代HP-β-CD(0.5925 g),並以與調配例1相同的方法,來獲得測試液。
對調配例1、比較例1、比較例2、比較例經時地測定化合物1的溶解度。在各測試液中加入化合物1的甲磺酸鹽(0.1185 g),並在37℃使用磁攪拌器來攪拌。調配例1、比較例1、比較例2、比較例3的組成是如表1所示。
[表1]
使用液相層析儀(HPLC),在下述條件下對測試開始30、60、120、240分鐘後的測試液測定化合物1的濃度。
裝置:Alliance2690(商品名稱,Waters公司製) 流動相A:10 mM Na2
HPO4
水溶液(pH 6.5) 流動相B:乙腈 梯度:流動相A/流動相B=6/4(v/v) 管柱:L-column2 ODS,100 mm×3.0 mm i.d.,3 μm 測定波長:240 nm 包含資料處理在內的裝置操作,是依照各裝置所指示的方法及順序來進行。結果是如表2所示。
[表2]
由表2所示可知,當存在相同量的環糊精衍生物時,HP-β-CD顯示較γ-CD更高的溶解度。另一方面可知,SBE-β-CD因各測定時間的化合物1的濃度的誤差較大,而對人類投予時難以預測其吸收性,因此,不適合調配化合物1。
[測試例2]溶解度測試2 <調配例2> 藉由使用HP-β-CD(0.0593 g)取代HP-β-CD(0.5925 g),並以與調配例1相同的方法,來獲得測試液。 <調配例3> 藉由使用HP-β-CD(0.1185 g)取代HP-β-CD(0.5925 g),並以與調配例1相同的方法,來獲得測試液。 <調配例4> 藉由使用HP-β-CD(0.3555 g)取代HP-β-CD(0.5925 g),並以與調配例1相同的方法,來獲得測試液。
與測試例1同樣地對調配例1~4經時地測定化合物1的溶解度。在各測試液中加入化合物1的甲磺酸鹽(0.1185 g),並在37℃使用磁攪拌器來攪拌。調配例1~4的組成是如表3所示。
[表3]
使用液相層析儀(HPLC),在相同條件下對測試開始30、60、120、240分鐘後的測試液測定化合物1的濃度。結果是如表4所示。
[表4]
由表4所示可知,化合物1的甲磺酸鹽的溶解度在HP-β-CD存在下提高,HP-β-CD大量存在則會顯示更高的溶解度。
[測試例3]XRD測定 <調配例5> 藉由使用研缽來將化合物1的甲磺酸鹽(5.0 g)、HP-β-CD(22.8 g)混合,而獲得化合物1的甲磺酸鹽的物理性混合物(26.6 g;PM物)。
第1圖中顯示化合物1的甲磺酸鹽的粉末X射線繞射光譜(XRD)測定的結果,第2圖中顯示HP-β-CD的XRD測定的結果,第3圖中顯示調配例5中所獲得的化合物1的甲磺酸鹽與HP-β-CD的物理性混合物的XRD測定的結果,第4圖中顯示以下記載的比較例4中所獲得的化合物1的甲磺酸鹽與HP-β-CD的噴霧乾燥物的XRD測定的結果。
由此可知,在化合物1的甲磺酸鹽與HP-β-CD的物理性混合物的XRD測定中,在源自化合物1的甲磺酸鹽的繞射角(2θ±0.2°)為6.5、7.8、9.6、12.4、18.8、21.2、23.0、24.5及26.0(°)具有特異性的峰。
[測試例4]13
C-NMR測定 第5圖中顯示化合物1的甲磺酸鹽的固態質子核磁共振(13
C-NMR)測定的結果,第6圖中顯示HP-β-CD的13
C-NMR測定的結果,第7圖中顯示調配例5中所獲得的化合物1的甲磺酸鹽與HP-β-CD的物理性混合物的13
C-NMR測定的結果。
由此可知,在化合物1的甲磺酸鹽與HP-β-CD的物理性混合物的固態質子核磁共振(13
C-NMR)測定中,在源自化合物1的甲磺酸鹽的化學位移為162.6、130.4、103.1、82.7、73.3、41.9及19.9的化學位移值δ(ppm)具有特異性的峰。
[測試例5]IR測定 第8圖中顯示化合物1的甲磺酸鹽的紅外線吸收光譜(IR)測定的結果,第9圖中顯示HP-β-CD的IR測定的結果,第10圖中顯示調配例5中所獲得的化合物1的甲磺酸鹽與HP-β-CD的物理性混合物的IR測定的結果。此外,第11圖中顯示此等的指紋區域的IR測定的結果。
由此可知,在化合物1的甲磺酸鹽與HP-β-CD的物理性混合物的紅外線吸收光譜測定中,在從源自化合物1的甲磺酸鹽的1663、1352、1225、1156、1032、720及553(cm-1
)的吸收帶具有特異性的峰。
[測試例6]安全性測試 <比較例4> 藉由使化合物1的甲磺酸鹽(5.0 g)、HP-β-CD(22.8 g)溶於水(100.0 g)、乙醇(250.0 g)、二氯甲烷(150.0 g)的混合溶液中,並使用噴霧乾燥機(Yamato Scientific公司製,GB22)來噴霧乾燥,而獲得化合物1的甲磺酸鹽的噴霧乾燥物(19.2 g:SD物)。
調配例5、比較例4的組成及調製方法是如表5所示。
[表5]
對調配例5、比較例4評估各製劑中的化合物1的類似物質總量的經時變化。以聚乙烯/玻璃紙的積層薄膜來將各製劑包裹,且與乾燥劑及脫氧劑一起封入鋁袋中,並在5、25及40℃保存1個月、在60℃保存1週後,在下述條件下使用液相層析儀(HPLC)來測定化合物1的濃度。
裝置:Alliance2690(商品名稱,Waters公司製) 流動相A:10 mM Na2
HPO4
水溶液(pH 6.5) 流動相B:乙腈 梯度:如表6所示。 管柱:L-column2 ODS,150 mm×4.6 mm i.d.,5 μm 測定波長:220 nm
[表6]
包含資料處理在內的裝置操作,是依照各裝置所指示的方法及順序來進行。結果是如表7所示。
[表7]
由表7所示可知,化合物1的甲磺酸鹽與HP-β-CD的物理性混合物的安定性較噴霧乾燥物更優異。
[測試例7]吸收性測試1 <比較例5> 一面在化合物1的甲磺酸鹽(1564.2 g)、D-甘露糖醇(1188 g)、澱粉乙醇酸鈉(33 g)中添加14%聚乙烯基吡咯啶酮溶液(466 g),一面使用攪拌造粒機(POWREX公司製,FM-VG-25)來造粒,而獲得濕潤粉體。使用流動層造粒機(FREUND產業公司製,NFLO-5)來將該濕潤粉體乾燥後,與澱粉乙醇酸鈉(158.4 g)、硬脂酸鎂(26.4 g)一起使用混合機(德壽工作所公司製,CV-20)來混合,藉此獲得打錠用顆粒。使用打錠機(菊水製作所公司製,VELG 0512SW2MZ)來使該打錠用顆粒成型為錠劑,及添加羥丙基甲基纖維素(64.8 g)、聚乙二醇6000(8.1 g)、氧化鈦(8.1 g)、黃色氧化鐵(0.081 g)而獲得塗佈液後,使用塗佈機(POWREX公司製,DRC-300)來將塗佈液噴霧在錠劑,而獲得塗佈錠。
調配例5、比較例4、比較例5的組成及調製方法是如表8所示。
[表8]
對調配例5、比較例4、比較例5,在下述條件下以各製劑來對動物投藥,而評估吸收性。
使用動物:米格魯狗(KITAYAMA LABES公司,公3隻) 進食條件:從前1日起禁食20小時 投予量:100 mg/隻(以化合物1計) 投予方法:與水50 mL一起投予 前處置:在投藥30分鐘前及之後間隔45分鐘來對肌肉投予五肽胃泌素2次(10 μg/0.1 mL/kg)。在投藥30分鐘前對靜脈投予硫酸阿托品(atropine)靜脈注射液(20 μg/0.04 mL/kg)。
結果是如表9所示。
[表9]
由表9所示可知,化合物1的甲磺酸鹽的吸收因添加HP-β-CD而改善,化合物1的甲磺酸鹽與HP-β-CD的物理性混合物顯示與噴霧乾燥物同等的吸收性。
[測試例8]吸收性測試2 <調配例6> 一面將5%羥丙基纖維素溶液(1000 g)噴霧在化合物1的甲磺酸鹽(296.3 g)、HP-β-CD(1350 g)、輕質無水矽酸(8.8 g),一面使用流動層造粒機(FREUND產業公司製,FL-LABO(特))來造粒,而獲得造粒物。在該造粒物中加入硬脂酸鎂(10 g)並在聚乙烯袋內混合,而獲得顆粒。
調配例5及調配例6的組成及調製方法,是如表10所示。
[表10]
對調配例5及調配例6,在下述條件下以各製劑來對動物投藥,而評估吸收性。
使用動物:米格魯狗(KITAYAMA LABES公司,公3隻) 進食條件:從前1日起禁食20小時 投予量:400 mg/隻(以化合物1計) 投予方法:與水50 mL一起投予 前處置:在投藥30分鐘前及之後間隔45分鐘來對肌肉投予五肽胃泌素2次(10 μg/0.1 mL/kg)。在投藥30分鐘前對靜脈投予硫酸阿托品靜脈注射液(20 μg/0.04 mL/kg)。
結果是如表11所示。
[表11]
由表11所示可知,將化合物1的甲磺酸鹽及HP-β-CD造粒而得的顆粒顯示與此等的物理性混合物同等的吸收性。
[測試例9]吸收性測試3 <調配例7> 一面將5%羥丙基纖維素溶液(3000 g)噴霧在化合物1的甲磺酸鹽(888.8 g)、HP-β-CD(4050 g)、輕質無水矽酸(26.3 g),一面使用流動層造粒機(FREUND產業公司製,NFLO-5)來造粒,而獲得造粒物。將該造粒物2批與硬脂酸鎂(60 g)一起使用混合機(德壽工作所公司製,CV-20)來混合,而獲得顆粒。
<調配例8> 一面將5%羥丙基纖維素溶液(3000 g)噴霧在化合物1的甲磺酸鹽(888.8 g)、HP-β-CD(4050 g)、輕質無水矽酸(26.3 g),一面使用流動層造粒機(FREUND產業公司製,NFLO-5)來造粒,而獲得造粒物。在該造粒物的一部分(396.4 g)中加入硬脂酸鎂(2.16 g)並以聚乙烯袋來混合,而獲得顆粒。使用打錠機(菊水製作所公司製,VELG 0512SW2MZ)來使該顆粒成型為直徑4 mm的錠劑,及添加水(480.0 g)、羥丙基甲基纖維素(32.0 g)、聚乙二醇6000(4.0 g)、氧化鈦(4.0 g)、黃色氧化鐵(0.2 g)而獲得塗佈液後,使用塗佈機(FREUND產業公司製,HC-FZ-LABO)來將塗佈液噴霧在錠劑,而獲得直徑4 mm的錠劑的塗佈錠。
<調配例9> 使用打錠機(菊水製作所公司製,VELG 0512SW2MZ)來使調配例7中所獲得的顆粒的一部分(292.1 g)成型為直徑3.5 mm的錠劑,及添加水(540.0 g)、羥丙基甲基纖維素(48.0 g)、聚乙二醇6000(6.0 g)、氧化鈦(6.0 g)、黃色氧化鐵(0.3 g)而獲得塗佈液後,使用塗佈機(FREUND產業公司製,HC-FZ-LABO)來將塗佈液噴霧在錠劑,而獲得直徑3.5 mm的錠劑的塗佈錠。
調配例7~9的組成及劑型是如表12所示。
[表12]
對此等例,在下述條件下以各製劑來對動物投藥,而評估吸收性。
使用動物:米格魯狗(KITAYAMA LABES公司,公6隻) 進食條件:從前1日起禁食20小時 投予量:200 mg/隻(以化合物1計) 投予方法:與水50 mL一起投予 前處置:在投藥30分鐘前對靜脈投予硫酸阿托品靜脈注射液(20 μg/0.04 mL/kg)。當降低胃內pH時在投藥30分鐘前及之後間隔45分鐘來對肌肉投予五肽胃泌素2次(10 μg/0.1 mL/kg),當提高胃內pH時。在投藥30分鐘前及之後間隔60分鐘來對靜脈投予奧美拉唑(Omeprazole)1次(1 mg/0.25 mL/kg)。 結果可知,包含化合物1的甲磺酸鹽及HP-β-CD的錠劑能夠在不對胃內pH造成影響的情形下顯示與該等顆粒同等的吸收性。
已參照特定態樣來詳細說明本發明,但本發明所屬技術領域中具有通常知識者明顯可知能夠在不脫離本發明的精神及範圍的情形下進行各種變更及修正。再者,本案是依據於2017年2月15日所申請的日本專利申請案(日本特願2017-026203),且是藉由引用來將其所有揭示內容整體援用於本說明書中。此外,包含本說明書中所引用的所有參照的整體。
第1圖是顯示化合物1的甲磺酸鹽的粉末X射線繞射光譜(XRD)測定的結果。 第2圖是顯示HP-β-CD的XRD測定的結果。 第3圖是顯示化合物1的甲磺酸鹽與HP-β-CD的物理性混合物的XRD測定的結果。 第4圖是顯示化合物1的甲磺酸鹽與HP-β-CD的噴霧乾燥物的XRD測定的結果。 第5圖是顯示化合物1的甲磺酸鹽的固態質子核磁共振(13
C-NMR)測定的結果。 第6圖是顯示HP-β-CD的13
C-NMR測定的結果。 第7圖是顯示化合物1的甲磺酸鹽與HP-β-CD的物理性混合物的13
C-NMR測定的結果。 第8圖是顯示化合物1的甲磺酸鹽的紅外線吸收光譜(IR)測定的結果。 第9圖是顯示HP-β-CD的IR測定的結果。 第10圖是顯示化合物1的甲磺酸鹽與HP-β-CD的物理性混合物的IR測定的結果。 第11圖是顯示從上方開始依序為化合物1的甲磺酸鹽、HP-β-CD、及化合物1的甲磺酸鹽與HP-β-CD的物理性混合物的指紋區域的IR測定的結果。
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Claims (35)
- 一種醫藥組成物,其包含:4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺或其藥學上可容許的鹽、及羥丙基-β-環糊精。
- 如請求項1所述的醫藥組成物,其中,在粉末X射線結構繞射中,在繞射角2θ(±0.2°)從6.5、7.8、9.6、12.4、18.8、21.2、23.0、24.5及26.0(°)之中選出的至少5個以上包含峰。
- 如請求項1或2所述的醫藥組成物,其中,在粉末X射線結構繞射中,在繞射角2θ(±0.2°)為6.5、7.8、9.6、12.4、18.8、21.2、23.0、24.5及26.0(°)包含峰。
- 如請求項1或2所述的醫藥組成物,其中,在固態13 C-NMR中,在化學位移為162.6、130.4、103.1、82.7、73.3、41.9及19.9的化學位移值δ(ppm)包含峰。
- 如請求項1或2所述的醫藥組成物,其中,在紅外線吸收光譜中,在從1663、1352、1225、1156、1032、720及553(cm-1 )之中選出的至少5個以上的吸收帶包含峰。
- 如請求項1或2所述的醫藥組成物,其中,相對於1質量份的4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺或其藥學上可容許的鹽,羥丙基-β-環糊精為0.1~5.5質量份。
- 如請求項1或2所述的醫藥組成物,其中,進一步包含矽酸衍生物。
- 如請求項1或2所述的醫藥組成物,其中,進一步包含纖維素衍生物。
- 如請求項1或2所述的醫藥組成物,其中,醫藥組成物為錠劑或顆粒劑。
- 如請求項1或2所述的醫藥組成物,其中,醫藥組成物是用於經口投予。
- 如請求項1或2所述的醫藥組成物,其中,醫藥組成物為錠劑。
- 如請求項1或2所述的醫藥組成物,其中,醫藥組成物為最大直徑5 mm以下的錠劑。
- 一種醫藥組成物,其是藉由物理性混合來製得,且包含:4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺或其藥學上可容許的鹽、及羥丙基-β-環糊精。
- 如請求項13所述的醫藥組成物,其中,物理性混合為不包括下述步驟的製造方法:在製造醫藥組成物時,4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺或其藥學上可容許的鹽成為溶液狀態的步驟。
- 如請求項13或14所述的醫藥組成物,其中,物理性混合為混合或造粒。
- 如請求項13或14所述的醫藥組成物,其中,物理性混合為混合、乾式造粒法或濕式造粒法。
- 如請求項13或14所述的醫藥組成物,其中,物理性混合為混合、粉碎造粒法、流動層造粒法、轉動層造粒法、擠壓造粒法、或攪拌造粒法。
- 如請求項13或14所述的醫藥組成物,其中,物理性混合為流動層造粒法。
- 如請求項13或14所述的醫藥組成物,其中,在粉末X射線結構繞射中,在繞射角2θ(±0.2°)從6.5、7.8、9.6、12.4、18.8、21.2、23.0、24.5及26.0(°)之中選出的至少5個以上的繞射角包含峰。
- 如請求項13或14所述的醫藥組成物,其中,在粉末X射線結構繞射中,在繞射角2θ(±0.2°)為6.5、7.8、9.6、12.4、18.8、21.2、23.0、24.5及26.0(°)包含峰。
- 如請求項13或14所述的醫藥組成物,其中,在固態13 C-NMR中,在化學位移為162.6、130.4、103.1、82.7、73.3、41.9及19.9的化學位移值δ(ppm)包含峰。
- 如請求項13或14所述的醫藥組成物,其中,在紅外線吸收光譜中,在從1663、1352、1225、1156、1032、720及553(cm-1 )之中選出的至少5個以上的吸收帶包含峰。
- 如請求項13或14所述的醫藥組成物,其中,相對於1質量份的4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺的甲磺酸鹽,羥丙基-β-環糊精為0.1~5.5質量份。
- 如請求項13或14所述的醫藥組成物,其中,進一步包含矽酸衍生物。
- 如請求項13或14所述的醫藥組成物,其中,進一步包含纖維素衍生物。
- 如請求項13或14所述的醫藥組成物,其中,醫藥組成物為顆粒劑。
- 如請求項13或14所述的醫藥組成物,其中,醫藥組成物是用於經口投予。
- 如請求項13或14所述的醫藥組成物,其中,醫藥組成物為錠劑。
- 如請求項13或14所述的醫藥組成物,其中,醫藥組成物為最大直徑5 mm以下的錠劑。
- 一種醫藥組成物的製造方法,其是藉由將下述成分物理性混合來獲得:4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺或其藥學上可容許的鹽、及羥丙基-β-環糊精。
- 如請求項30所述的醫藥組成物的製造方法,其中,物理性混合為不包括下述步驟的製造方法:在製造醫藥組成物時,4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺或其藥學上可容許的鹽成為溶液狀態的步驟。
- 如請求項30或31所述的醫藥組成物的製造方法,其中,物理性混合為混合或造粒。
- 如請求項30或31所述的醫藥組成物的製造方法,其中,物理性混合為混合、乾式造粒法或濕式造粒法。
- 如請求項30或31所述的醫藥組成物的製造方法,其中,物理性混合為混合、粉碎造粒法、流動層造粒法、轉動層造粒法、擠壓造粒法、或攪拌造粒法。
- 如請求項30或31所述的醫藥組成物的製造方法,其中,物理性混合為流動層造粒法。
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US5254541A (en) * | 1991-11-15 | 1993-10-19 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Quinolin-2-ylmethoxy)indole/cyclodextrin complex |
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CN1448053A (zh) * | 2003-04-22 | 2003-10-15 | 西安敬业生物药物科技有限公司 | 甲基托布津包络物农药制剂 |
ES2371383T3 (es) | 2003-09-26 | 2011-12-30 | Exelixis, Inc. | N-[3-fluoro-4-({6-(metiloxi)-7-[(3-morfolin-4-ilpropil)oxi]quinolin-4-il}oxi)fenil]-n'-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida para el tratamiento del cáncer. |
WO2005105044A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for making inclusion complex of sulfonylureas having improved aqueous solubility |
WO2005121125A1 (en) | 2004-06-09 | 2005-12-22 | Pfizer Inc. | Ether-linked heteroaryl compounds |
CN100448053C (zh) | 2004-08-31 | 2008-12-31 | 清华大学 | 含有屏蔽掩膜支撑体的有机电致发光器件及其制备方法 |
AU2006229343A1 (en) | 2005-03-28 | 2006-10-05 | Kirin Pharma Kabushiki Kaisha | Thienopyridine derivative, or quinoline derivative, or quinazoline derivative, having c-Met autophosphorylation inhibiting potency |
WO2006108059A1 (en) | 2005-04-06 | 2006-10-12 | Exelixis, Inc. | C-met modulators and methods of use |
KR20080080584A (ko) | 2005-11-30 | 2008-09-04 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | c-Met의 억제제 및 이의 용도 |
AU2008315746A1 (en) | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Astrazeneca Ab | Pyridine and pyrazine derivatives useful in the treatment of cell proliferative disorders |
CN101491240A (zh) * | 2008-01-25 | 2009-07-29 | 国家农产品保鲜工程技术研究中心(天津) | 提高纳他霉素作用效率的方法 |
CA2713930A1 (en) | 2008-01-29 | 2009-08-06 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Combined use of angiogenesis inhibitor and taxane |
CN102014913A (zh) | 2008-03-06 | 2011-04-13 | 健泰科生物技术公司 | C-met和egfr拮抗剂的联合疗法 |
SI2287155T1 (sl) | 2008-04-10 | 2013-10-30 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Aciltiosečninska spojina ali njena sol in njena uporaba |
UY31800A (es) | 2008-05-05 | 2009-11-10 | Smithkline Beckman Corp | Metodo de tratamiento de cancer usando un inhibidor de cmet y axl y un inhibidor de erbb |
MX2010012290A (es) | 2008-05-14 | 2011-02-21 | Amgen Inc | Combinaciones de inhibidores del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular e inhibidores del factor de crecimiento de hepatocito para el tratamiento de cancer. |
UY32049A (es) | 2008-08-14 | 2010-03-26 | Takeda Pharmaceutical | Inhibidores de cmet |
MY194407A (en) * | 2008-11-15 | 2022-11-30 | Melinta Subsidiary Corp | Antimicrobial Compositions |
CN102481299B (zh) | 2009-02-12 | 2015-02-25 | 艾科尔公司 | 包括与第二抗增殖性试剂结合的(-)-反式-3-(5,6-二氢-4H-吡咯[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮的组合物 |
CN101926808A (zh) * | 2009-06-25 | 2010-12-29 | 积华药业有限公司 | 氨基葡萄糖制剂 |
CN102812027B (zh) | 2010-02-03 | 2015-01-07 | 因西特公司 | 作为C-MET抑制剂的咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪 |
ES2715611T3 (es) | 2010-05-17 | 2019-06-05 | Incozen Therapeutics Pvt Ltd | Compuestos novedosos de 3H-imidazo[4,5-b]piridina-3,5-disustituida y 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina 3,5-disustituida como moduladores de proteína cinasas |
CN102274189A (zh) * | 2011-07-21 | 2011-12-14 | 瑞普(天津)生物药业有限公司 | 一种含有癸氧喹酯的干混悬剂组方及其制备方法 |
ES2859676T3 (es) * | 2011-10-18 | 2021-10-04 | Askat Inc | Composición medicinal |
TWI594986B (zh) | 2011-12-28 | 2017-08-11 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Antineoplastic agent effect enhancer |
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