KR20080080584A

KR20080080584A - ｃ-Ｍｅｔ의 억제제 및 이의 용도

Info

Publication number: KR20080080584A
Application number: KR1020087015565A
Authority: KR
Inventors: 데이비드 로이퍼; 알렉산더 아로노브; 판 리; 데이비드 데이닝어; 키라 맥긴티; 딘 스타모스; 존 콤; 미쉘 스튜어트
Original assignee: 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
Priority date: 2005-11-30
Filing date: 2006-11-30
Publication date: 2008-09-04
Also published as: WO2007064797A2; BRPI0619252A2; US20070191369A1; US7728017B2; JP5144532B2; US20100190774A1; EP1963329B1; JP2009518296A; WO2007064797A3; IL191623A0; CA2630884A1; MX2008007049A; EP1963329A2; NO20082880L; AU2006320580A1; NZ568666A; US7998987B2; AU2006320580B2

Abstract

본 발명은 c-Met 티로신 키나제의 억제제로서 유용한 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 다양한 증식성 장애의 치료에 당해 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

c-Met, 티로신 키나제 억제제, 증식성 장애

Description

ｃ-Ｍｅｔ의 억제제 및 이의 용도{Inhibitors of c-Met and uses thereof}

본 발명은 c-Met의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 다양한 장애의 치료에서 당해 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

산란 인자로서 알려진 간세포 성장 인자(Hepatocyte growth factor: HGF)는 세포분열(mitogenesis) 및 세포이동에 의해 유도되는 변형 및 종양 발달을 증가시키는 다기능 성장 인자이다. 더욱이, HGF는 세포 이동 및 다양한 신호 경로를 통한 침입을 자극함으로써 전이를 촉진한다. 세포적 효과를 만들기 위하여, HGF는 반드시 이의 수용체인 c-Met라는 수용체 티로신 키나제에 결합하여야 한다. 50킬로달톤(kDa)의 α-아단위 및 145kDa의 β-아단위를 포함하는 광범위하게 발현되는 헤테로다이머 단백질인 c-Met[참조: Maggiora et al., J. Cell Physiol., 173:183-186, 1997]는 사람 암에서 상당한 비율로 발현되고, 원발암과 전이 사이의 이행 동안 확장된다. c-Met 발현과 연관이 있는 다양한 암은, 이로써 제한되지는 않지만, 위선암, 신장암, 소세포 폐암종, 결장직장암, 전립선암, 뇌암, 간암, 췌장암 및 유 방암을 포함한다. c-Met은 또한 아테롬성 동맥 경화증 및 폐섬유증과 연관이 있다.

따라서, c-Met 단백질 키나제 수용체의 억제제로서 유용한 화합물의 개발이 매우 요구된다.

발명의 개요

본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물이 c-Met의 억제제로서 유용함을 밝혀내었다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 특징으로 한다.

위의 화학식 I에서,

각각의 L^A, L^B, R^A, R^B 및 W는 본원에서 정의된 바와 같다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 증식성 질환, 질병 또는 장애를 치료하거나 그의 중증도를 완화하는 방법을 제공한다.

도 1은 본 발명의 트리아졸로티아디아졸(화학식 I-a 및 I-d의 화합물)의 제조를 위한 일반적인 반응식을 나타낸다.

도 2는 화합물(2)의 합성을 나타낸다.

도 3은 화합물(5)의 합성을 나타낸다.

도 4는 본 발명의 트리아졸로피리다진(화학식 I-b, 화학식 I-f 및 화학식 I-b의 화합물)의 제조를 위한 일반적인 반응식을 나타낸다. 화학식 I-e의 화합물은 R^C가 수소인 화학식 I-b의 화합물이다.

도 5는 화합물(175)의 합성을 나타낸다.

도 6는 화합물(190)의 합성을 나타낸다.

도 7는 화합물(206)의 합성을 나타낸다.

도 8은 본 발명의 트리아졸로티아디아진(화학식 I-c 및 화학식 I-g의 화합물)의 제조를 위한 일반적인 반응식을 나타낸다. 화학식 I-g의 화합물은 R⁺⁺가 수소인 화학식 I-c의 화합물이다.

도 9는 화합물(541)의 합성을 나타낸다.

정의 및 일반적인 용어

본원에서, 달리 기재되지 않는 경우, 하기 정의를 적용할 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, 화학 원소를 원소 주기율표[참조: CAS version] 및 문헌[참조: the Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed. 1994]과 동일하게 정의한다. 따라서, 유기 화학의 일반적인 원칙은 본원에서 전문이 참조로서 인용되는 문헌[참조: "Organic Chemistry," Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999; "March's Advanced Organic Chemistry," 5^th Ed., Smith, M.B. and March, J., eds. John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있다.

본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 상기 일반적으로 설명한 바와 같은 또는 본 발명의 특정 부류, 아부류 및 종에 의해 예시된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 용어 "임의로 치환된"은 용어 "치환되거나 치환되지 않은"으로 환언될 수 있음이 명백할 것이다. 용어 "치환된"은, 용어 "임의로"가 선행됨과 관계없이, 해당 화학식에서 하나 이상의 수소 라디칼이 특정 치환체의 라디칼로 교체됨을 의미한다. 달리 기재되지 않는 경우, 임의로 치환된 그룹은 그룹의 각 치환가능한 위치에서 치환체를 갖을 수 있다. 해당 화학식에서 하나 이상의 위치가 특정된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 치환체는 각 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다.

본원에서 기재된 바와 같이, 용어 "임의로 치환된"이 하나의 목록을 선행하는 경우, 상기 용어는 상기 목록의 후속적인 치환가능한 모든 그룹에 대해 적용된다. 예를 들면, X가 할로겐, 임의로 치환된 C_1-3 알킬 또는 페닐인 경우, X는 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 페닐일 수 있다. 이와 같이, 용어 "임의로 치환된"이 하나의 목록 뒤에 기재된 경우, 상기 용어는 또한, 달리 기재되지 않는 경우, 선행된 목록의 치환가능한 모든 그룹에 대해 적용될 수 있다. 예를 들면, X가 할로겐, C_1-3 알킬 또는 페닐이고, X는 J^X로 임의로 치환되는 경우, C_1-3 알킬 및 페닐은 둘 다 J^X로 임의로 치환될 수 있다. 당해 분야의 숙련가에게 명백한 바와 같이, H, 할로겐, NO₂, CN, NH₂, OH 또는 OCF₃과 같은 그룹은 치환가능한 그룹이 아니기 때문에 포함되지 않는다. 치환체 라디칼 또는 화학식이 확인되지 않거나 "임의로 치환된"으로 정의되지 않는 경우, 치환체 라디칼 또는 화학식은 치환되지 않는다.

본 발명에 의해 계획된 치환체의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 가능한 화합물의 형성을 야기하는 것들이다. 본 명세서에서 "안정하다"함은 화합물이 본 명세서에 기재된 하나 이상의 목적을 위한 이들의 생성, 검출 및 바람직하게는 회수, 정제 및 사용을 위한 조건 하에서 실질적으로 변하지 않음을 뜻한다. 일부 양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 적합한 화합물은 수분 또는 기타의 화학적 반응 조건의 부재하에 40℃ 이하의 온도에서 1주일 이상 유지될 때 실질적으로 변하지 않는 화합물이다.

본원에서 사용되는 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은 완전하게 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 포함하는 직쇄(즉, 비측쇄) 또는 측쇄의 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 쇄를 의미한다. 달리 특정되지 않는 경우, 지방족 그룹은 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 적합한 지방족 그룹은, 이로써 제한되지는 않지만, 선형 또는 측쇄의 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹을 포함한다. 지방족 그룹의 추가의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, 비닐 및 2급-부틸을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "알킬" 및 접두사 "알크(alk)-"는 직쇄 및 측쇄 탄소 쇄를 모두 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "알킬렌"은 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소에서 2개의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는 포화된 2가 탄화수소 그룹이고, 이의 예로는 메틸렌, 에틸렌, 이소프로필렌 등이 있다. 본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 1가 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "알킬리덴"은 2가 직쇄 알킬 연결 그룹을 의미한다.

용어 "지환족"(또는 "카보사이클")은 완전하게 포화되거나 방향족이 아닌 하나 이상의 불포화 단위를 포함하고 분자의 잔기에 단일 결합점을 갖는 모노사이클릭 C₃-C₈ 탄화수소 또는 바이사이클릭 C₈-C₁₂ 탄화수소를 의미하고, 상기 바이사이클릭 환 시스템에서 임의의 개별적인 환은 3 내지 7원이다. 적합한 지환족 그룹은, 이로써 제한되지는 않지만, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐을 포함한다. 지방족 그룹의 추가의 예는 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 및 사이클로헵테닐을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로지환족" 또는 "헤테로사이클릭"은 하나 이상의 환 멤버가 헤테로원자로부터 독립적으로 선택되고, 완전하게 포화되거나 방향족이 아닌 하나 이상의 불포화 단위를 포함하고, 분자의 잔기에 단일 결합점을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 의미한다. 일부 양태에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로지환족" 또는 "헤테로사이클릭" 그룹은 하나 이상의 환 멤버가 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 시스템에서 각각의 환이 3 내지 8원의 환 멤버를 포함하는 3 내지 14원의 환 멤버를 갖는다.

헤테로사이클릭 환의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 모노사이클로서 2-테트라하이드로푸라닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 2-테트라하이드로티오페닐, 3-테트라하이드로티오페닐, 2-모르폴리노, 3-모르폴리노, 4-모르폴리노, 2-티오모르폴리노, 3-티오모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-테트라하이드로피페라지닐, 2-테트라하이드로피페라지닐, 3-테트라하이드로피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 5-피라졸리닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-티아졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐 및 5-이미다졸리디닐, 및 바이사이클로서 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, 3-(1-알킬)-벤즈이미다졸-2-온, 인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조티올란, 벤조디티안 및 1,3-디하이드로-이미다졸-2-온을 포함한다.

용어 "헤테로원자"는 질소, 황 또는 인의 임의로 산화된 형태, 임의의 염기성 질소의 사원화된 형태, 또는 헤테로사이클릭 환의 치환가능한 질소, 예를 들면 3,4-디하이드로-2H-피롤릴의) N, (피롤리디닐의) NH 또는 (N-치환된 피롤리디닐의) NR⁺을 포함하여, 하나 이상의 산소, 황, 질소, 인 또는 규소를 의미한다.

본원에서 사용된 용어 "불포화"란 잔기가 하나 이상의 불포화 단위를 가짐을 의미한다.

본원에서 사용된 용어 "알콕시" 또는 "티오알킬"은 산소("알콕시") 또는 황("티오알킬") 원자를 통해 탄소 주쇄에 결합된 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다.

용어 "할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되거나, 경우에 따라, 치환될 수 있는 알킬, 알케닐 또는 알콕시를 의미한다. 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.

용어 "아릴"은 단독으로 사용되거나 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"과 같은 거대 잔기의 일부분으로 사용되는 경우, 시스템내의 적어도 1개의 환은 방향족이고 시스템내의 각각의 환은 3 내지 7개의 환 원을 갖는, 총 6 내지 14개의 환 원을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 의미한다. 용어 "아릴"은 "아릴 환"으로 환언될 수 있다. 아릴 환의 예에는 페닐, 나프틸 및 안트라센이 포함된다.

용어 "헤테로아릴"은 단독으로 사용되거나 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"와 같이 거대 잔기의 일부분으로 사용되는 경우, 시스템내의 적어도 1개의 환은 방향족이며 시스템내의 적어도 1개의 환은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고 시스템내의 각각의 환은 3 내지 7개의 환 원을 갖는, 총 5 내지 14개의 환 원을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 의미한다. 용어 "헤테로아릴"은 "헤테로아릴 환" 또는 "헤테로방향족"으로 환언될 수 있다.

헤테로아릴 환의 추가의 예는 모노사이클로서 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐(예: 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴(예: 5-테트라졸릴), 트리아졸릴(예: 2-트리아졸릴 및 5-트리아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 피라졸릴(예: 2-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 피라지닐 및 1,3,5-트리아지닐, 및 바이사이클로서 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 인돌릴(예: 2-인돌릴), 푸리닐, 퀴놀리닐(예: 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐) 및 이소퀴놀리닐(예: 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐 또는 4-이소퀴놀리닐)을 포함한다.

일부 양태에서, 아릴(아르알킬, 아르알콕시, 아릴옥시알킬 등을 포함) 또는 헤테로아릴(헤테로아르알킬, 헤테로아릴알콕시 등을 포함) 그룹은 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화된 탄소 원자 상의 적합한 치환체는 할로겐; -R°; -OR°; -SR°; 1,2-메틸렌디옥시; 1,2-에틸렌디옥시; R°로 임의로 치환된 페닐(Ph); R°로 임의로 치환된 -O(Ph); R°로 임의로 치환된 -(CH₂)_1-2(Ph); R°로 임의로 치환된 -CH=CH(Ph); -NO₂; -CN; -N(R°)₂; -NR°C(O)R°; -NR°C(S)R°; -NR°C(O)N(R°)₂; -NR°C(S)N(R°)₂; -NR°C(O)OR°; -NR°NR°C(O)R°; -NR°NR°C(O)N(R°)₂; -NR°NR°C(O)OR°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH₂C(O)R°; -C(O)OR°; -C(O)R°; -C(S)R°; -C(O)N(R°)₂; -C(S)N(R°)₂; -B(OR°)₂; -OC(O)N(R°)₂; -OC(O)R°; -C(O)N(OR°)R°; -C(NOR°)R°; -S(O)₂R°; -S(O)_3R°; -S(O)₂N(R°)₂; -S(O)R°; -NR°S(O)₂N(R°)₂; -NR°S(O)₂R°; -N(OR°)R°; -C(=NH)-N(R°)₂; -(CH₂)_0-2NHC(O)R°; -L-R°; -L-N(R°)₂; -L-SR°; -L-OR°; -L-(C_3-10 지환족), -L-(C_6-10 아릴), -L-(5 내지 10원의 헤테로아릴), -L-(5 내지 10원의 헤테로사이클릴), 옥소, C_1-4 할로알콕시, C_1-4할로알킬, -L-NO₂, -L-CN, -L-OH 또는 -L-CF₃을 포함하거나, 동일하거나 상이한 탄소 상에서 2개의 치환체는 이들이 결합된 탄소 또는 개입된 탄소와 함께 5 내지 7원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 환을 형성하고, 여기서 L은 3개 이하의 메틸렌 단위가 -NH-, -NR°-, -O-, -S-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR°-, -C(=N-CN), -NHCO-, -NR°CO-, -NHC(O)O-, -NR°C(O)O-, -S(O)₂NH-, -S(O)₂NR°-, -NHS(O)₂-, -NR°S(O)₂-, -NHC(O)NH-, -NR°C(O)NH-, -NHC(O)NR°-, -NR°C(O)NR°, -OC(O)NH-, -OC(O)NR°-, -NHS(O)₂NH-, -NR°S(O)₂NH-, -NHS(O)₂NR°-, -NR°S(O)₂NR°-, -S(O)- 또는 -S(O)₂-로 교체되는 C_1-6 알킬렌 그룹이고, 여기서 각각의 R°은 수소, 임의로 치환된 C_1-6 지방족, 치환되지 않은 5 또는 6원의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환, 페닐 및 -CH₂(Ph)로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 독립된 R°는 각각의 R° 그룹이 결합된 원자(들)와 함께 5 내지 8원의 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환 또는 3 내지 8원의 사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는다. R°의 지방족 그룹 상의 임의의 치환체는 -NH₂, -NH(C_1-4지방족), -N(C_1-4 지방족)₂, 할로겐, C_1-4 지방족, -OH, -O(C_1-4 지방족), -NO₂, -CN, -C(O)OH, -C(O)O(C_1-4 지방족), -O(할로C_1-4 지방족) 및 할로C_1-4 지방족으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 R°의 C_1-4 지방족 그룹은 치환되지 않는다.

일부 양태에서, 지방족 또는 헤테로지방족 그룹, 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환은 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있다. 지방족 또는 헤테로지방족 그룹, 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 환의 포화된 탄소 상의 적합한 치환체는 상기 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화된 탄소에서 열거된 것들로부터 선택되고, 추가로 =O, =S, =NNHR^*, =NN(R^*)₂, =NNHC(O)R^*, =NNHC(O)O(알킬), =NNHS(O)₂(알킬) 또는 =NR^*를 포함하고, 여기서 각각의 R^*은 수소 및 임의로 치환된 C_1-8 지방족으로부터 독립적으로 선택된다. R^*의 지방족 그룹의 임의의 치환체는 -NH₂, -NH(C_1-4 지방족), -N(C_1-4 지방족)₂, 할로겐, C_1-4 지방족, -OH, -O(C_1-4 지방족), -NO₂, -CN, -C(O)OH, -C(O)O(C_1-4 지방족), -C(O)NH₂, -C(O)NH(C_1-4 지방족), -C(O)N(C_1-4 지방족)₂, -O(할로-C_1-4 지방족) 및 할로(C_1-4 지방족)으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 R^*의 C_1-4 지방족 그룹은 치환되지 않거나, 동일한 질소 상의 2개의 R^*는 질소와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.

일부 양태에서, 비방향족 헤테로사이클릭 환의 질소 상의 임의의 치환체는 -R⁺, -N(R⁺)₂, -C(O)R⁺, -C(O)OR⁺, -C(O)C(O)R⁺, -C(O)CH₂C(O)R⁺, -S(O)₂R⁺, -S(O)₂N(R⁺)₂, -C(=S)N(R⁺)₂, -C(=NH)-N(R⁺)₂ 또는 -NR⁺S(O)₂R⁺을 포함하고, 여기서, R⁺은 수소, 임의로 치환된 C_1-6 지방족, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 -O(Ph), 임의로 치환된 -CH₂(Ph), 임의로 치환된 -(CH₂)_1-2(Ph), 임의로 치환된 -CH=CH(Ph), 또는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5 또는 6원의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환이거나, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 독립된 R⁺은 각각의 R⁺ 그룹이 결합된 원자(들)와 함께 5 내지 8원의 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 환 또는 3 내지 8원의 사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는다. R⁺의 지방족 그룹 또는 페닐 환 상의 임의의 치환체는 -NH₂, -NH(C_1-4 지방족), -N(C_1-4 지방족)₂, 할로겐, C_1-4 지방족, -OH, -O(C_1-4 지방족), -NO₂, -CN, -C(O)OH, -C(O)O(C_1-4 지방족), -O(할로(C_1-4 지방족)) 및 할로(C_1-4 지방족)으로부터 선택되고, 각각의 상기 R⁺의 C_1-4지방족 그룹은 치환되지 않는다.

위에 상세히 기술한 바와 같이, 몇 가지 양태에서, 독립적으로 존재하는 2개의 R°(또는 R⁺ 또는 본원에 유사하게 정의된 임의의 다른 변수)은, 각각의 변수가 결합되어 있는 원자(들)와 함께, 5 내지 8원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환 또는 3 내지 8원 사이클로알킬 환을 형성한다. 독립적으로 존재하는 2개의 R°(또는 R⁺ 또는 본원에 유사하게 정의된 임의의 기타 변수)이 각각의 변수가 결합되어 있는 원자(들)와 함께 존재하는 경우 형성되는 환의 예로는, (a) 동일한 원자에 결합되어 당해 원자와 함께 환을 형성하는, 독립적으로 존재하는 2개의 R°(또는 R⁺ 또는 본원에 유사하게 정의된 임의의 기타 변수), 예를 들면, N(R°)₂[여기서, 2개의 존재하는 R°은 질소 원자와 함께 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일 또는 모르폴린-4-일 그룹을 형성한다]; 및 (b) 상이한 원자에 결합되어 당해 원자 둘 다와 함께 환을 형성하는, 독립적으로 존재하는 2개의 R°(또는 R⁺ 또는 본원에 유사하게 정의된 임의의 기타 변수), 예를 들면, 페닐 그룹이 2개의 존재하는 OR°로 치환되는 경우

, 이들 존재하는 2개의 R°은 이들이 결합되어 있는 산소 원자와 함께 환

을 함유하는 융합된 6원 산소를 형성하는 것이 비제한적으로 포함된다. 독립적으로 존재하는 2개의 R°(또는 R⁺ 또는 본원에 유사하게 정의되는 기타 변수)가, 각각의 변수가 결합되어 있는 원자와 함께, 각종 기타 환을 형성시킬 수 있음을 알 수 있으며, 이에 관한 예는 이를 한정하고자 하는 것은 아니다.

몇 가지 양태에서, 알킬 또는 지방족 쇄는 또 다른 원자 또는 그룹으로 임의로 차단될 수 있다. 이는, 알킬 또는 지방족 쇄의 메틸렌 단위가 상기한 다른 원자 또는 그룹으로 임의로 대체됨을 의미한다. 이와 같은 원자 또는 그룹의 예로는 -NR°-, -O-, -S-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)C(O)-, -C(O)-, -C(O)NR°-, -C(=N-CN), -NR°C(O)-, -NR°C(O)O-, -S(O)₂NR°-, -NR°S(O)₂-, -NR°C(O)NR°-, -OC(O)NR°-, -NR°S(O)₂NR°-, -S(O)- 또는 -S(O)₂-[여기서, R°은 위에서 정의한 바와 같다]가 비제한적으로 포함될 수 있다. 별도의 언급이 없는 한, 이와 같은 임의의 대체에 의해 화학적으로 안정한 화합물이 형성된다. 임의의 차단은 쇄 내 및 쇄의 말단 둘 다에서, 즉 부착 지점 및/또는 말단부 둘 다에서 발생할 수 있다. 2가지의 임의의 대체부는, 화학적으로 안정한 화합물이 되는 한, 쇄 내에서 서로 인접할 수 있다. 별도의 언급이 없는 한, 대체 또는 차단이 말단부에서 발생하는 경우, 대체 원자는 말단부의 H에 결합된다. 예를 들면, -CH₂CH₂CH₃이 -O-로 임의로 차단되는 경우, 생성된 화합물은 -OCH₂CH₃, -CH₂OCH₃ 또는 -CH₂CH₂OH일 수 있다.

본원에 기재된 바와 같이, 치환체로부터 다중 환 시스템 내부의 하나의 환의 중심부까지의 결합(아래에 도시된 바와 같다)은, 다중 환 시스템의 임의의 환에서의 임의의 치환 가능한 위치에서의 치환체의 치환을 보여준다. 예를 들면, 화학식 a는 화학식 b에 나타낸 임의의 위치에서의 가능한 치환을 보여준다.

(화학식 a)

(화학식 b)

또한, 이는 임의의 환 시스템(점선으로 표시되어 있다)에 융합된 다중 환 시스템에 적용된다. 예를 들면, 화학식 c에서, X는 환 A 및 환 B 둘 다에 대한 임의의 치환체이다.

(화학식 c)

그러나, 다중 환 시스템 중의 2개의 환이 각각의 환의 중심부로부터 비롯된 상이한 치환체를 각각 갖는 경우, 별도의 언급이 없는 한, 각각의 치환체는 당해 치환체가 결합되어 있는 환에서의 치환을 나타낸다. 예를 들면, 화학식 d에서, Y는 오직 환 A에 대한 임의의 치환체이고, X는 오직 환 B에 대한 임의의 치환체이다.

(화학식 d)

또한, 별도의 언급이 없는 한, 본원에 도시된 구조는 당해 구조의 모든 이성체(예를 들면, 에난티오머, 디아스테레오머 및 기하학적(또는 형태학적)) 형태, 예를 들면, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위, (Z) 및 (E) 이중결합 이성체, (Z) 및 (E) 형태학적 이성체를 포함함을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 에난티오머, 디아스테레오머 및 기하학적(또는 형태적) 혼합물 뿐만 아니라 본 발명의 화합물의 단일 입체화학적 이성체가 본 발명의 범위 내에 존재한다.

달리 기재되지 않는 한, 상기 기재된 구조는 또한 구조의 모든 이성체 형태(예, 에난티오머, 디아스테레오머 및 기하학이성체(또는 형태 이성체)), 예를 들면, 각 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성체 및 (Z) 및 (E) 형태 이성체를 포함한다. 따라서, 본 발명의 단일 입체화학적 이성체 뿐만 아니라 에난티오머, 디아스테레오머 및 기하학이성체(또는 형태 이성체) 혼합물은 본 발명의 범위에 속한다.

본원에서 사용되는 용어 "보호 그룹"은 관능성 그룹, 예를 들면, 알코올, 아민, 카복실, 카보닐 등을 합성 과정 중 목적하지 않는 반응으로부터 보호하는 그룹을 의미한다. 통상적으로 사용되는 보호 그룹은 본원에 참조로서 인용되는 문헌[참조: Greene and Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, 3^rd Edition, John Wiley & Sons, New York, 1999]에 기재되어 있다. 질소 보호 그룹의 예는 아실, 아로릴 또는 카바밀 그룹, 예를 들면, 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, t-부틸아세틸, 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프탈릴, o-니트로펜옥시아세틸, α-클로로부티릴, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-브로모벤조일, 4-니트로벤조일 및 키랄 보조제, 예를 들면, 보호되거나 보호되지 않은 D, L 또는 D, L-아미노산, 예를 들면, 알라닌, 류신, 페닐알라닌 등; 설포닐 그룹, 예를 들면, 벤젠설포닐, p-톨루엔설포닐 등; 카바메이트 그룹, 예를 들면, 벤질옥시카보닐, p-클로로벤질옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, 2-니트로벤질옥시카보닐, p-브로모벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 3,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 2,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 2-니트로-4,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 3,4,5-트리메톡시벤질옥시카보닐, 1-(p-바이페닐일)-1-메틸에톡시카보닐, α,α-디메틸-3,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 벤즈하이드릴옥시카보닐, t-부틸옥시카보닐, 디이소프로필메톡시카보닐, 이소프로필옥시카보닐, 에톡시카보닐, 메톡시카보닐, 알릴옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 펜옥시카보닐, 4-니트로펜옥시 카보닐, 플루오레닐-9-메톡시카보닐, 사이클로펜틸옥시카보닐, 아다만틸옥시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐, 페닐티오카보닐 등, 아릴알킬 그룹, 예를 들면, 벤질, 트리페닐메틸, 벤질옥시메틸 등 및 실릴 그룹, 예를 들면, 트리메틸실릴 등을 포함한다. 바람직한 N-보호 그룹은 포밀, 아세틸, 벤조일, 피발로일, t-부틸아세틸, 알라닐, 페닐설포닐, 벤질, t-부틸옥시카보닐(Boc) 및 벤질옥시카보닐(Cbz)이다.

본원에서 사용되는 용어 "전구약물(prodrug)"은 생체내에서 화학식 I, I-a, I-b 또는 I-c의 화합물, 또는 표 1, 2 또는 3에 열거된 화합물로 변형되는 화합물을 의미한다. 이러한 변형은, 예를 들면, 혈액에서의 가수분해 또는 혈액 또는 조직에서의 전구약물 형태의 모 형태로의 효소적 변형에 의해 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 전구약물은, 예를 들면, 에스테르일 수 있다. 본 발명에서 전구약물로서 사용될 수 있는 에스테르는 페닐 에스테르, 지방족(C₁-C₂₄) 에스테르, 아실옥시메틸 에스테르, 카보네이트, 카바메이트 및 아미노산 에스테르이다. 예를 들면, OH 그룹을 함유하는 본 발명의 화합물은 이의 전구약물 형태의 당해 위치에서 아실화될 수 있다. 기타 전구약물 형태는 포스페이트, 예를 들면, 모 화합물 상의 OH 그룹의 인산화를 야기하는 포스페이트를 포함한다. 전구약물에 대한 전반적인 논의는 본원에 참조로서 인용되는 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, and Judkins et al., Synthetic Communications 26(23):4351-4367, 1996]에서 제공된다.

달리 기재되지 않는 경우, 본 발명의 화합물의 모든 토오토머 형태가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 추가로, 달리 기재되지 않는 경우, 본 명세서에 표시된 구조는 동위 원소적으로 풍부한 원자가 1개 이상 존재하는 것만 다른 화합물도 포괄하는 것으로 이해한다. 예를 들면, 수소가 중수소 또는 3중 수소로 대체되거나 탄소가 ¹³C- 또는 ¹⁴C-풍부 탄소로 대체된 것만이 상이한 구조의 화합물도 본 발명의 범위에 속한다. 이러한 화합물은, 예를 들면, 생물학적 분석에서 분석적 도구 또는 프로브(probe)로서 유용하다.

본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 특징으로 한다.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

W는 -S-, -C(R^C)=C(R^C)- 또는 -C(R⁺⁺)₂S-이고,

L^A는 1 내지 4개의 R^LA로 임의로 치환된 C_1-2 알킬렌이고, 여기서 상기 알킬렌의 1 또는 2개의 탄소는 -O-, -N(R⁺⁺)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)₂-로 임의로 교체되고, 각각의 R^LA는 -OR⁺⁺, -O(할로(C_1-4 지방족)), -SR⁺⁺ 및 C_1-4 지방족으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로겐, -OH, -OR⁺⁺, -SR⁺⁺, -NO₂, -CN 및 -N(R⁺⁺)₂로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되거나, 동일한 탄소 상에 함께 있는 2개의 R^LA는 =O, =S, =NN(R⁺⁺)₂, =NNHC(O)(R⁺⁺), =NNHC(O)OR⁺⁺, =NNHS(O)₂(R⁺⁺) 또는 =N(R⁺⁺)이거나, 동일한 탄소 상에 함께 있는 2개는 R^LA는 C_3-5 사이클로알킬, 에틸렌디옥소 또는 에틸렌디티오를 형성하고,

R^A는

로부터 선택되고,

각각의 R^A2 및 R^A6은 수소, 할로겐, -CN, -C(O)OR⁺⁺, -C(O)R⁺⁺, -C(O)N(R⁺⁺)₂, -C(S)N(R⁺⁺)₂, -C(NH)N(R⁺⁺)₂, -OR⁺⁺, -O(할로(C_1-4 지방족)), -OC(O)N(R⁺⁺)₂, -SR⁺⁺, -NO₂, -N(R⁺⁺)₂, -N(R⁺⁺)C(O)(R⁺⁺), -N(R⁺⁺)C(O)N(R⁺⁺)₂, -N(R⁺⁺)C(O)OR⁺⁺, -N(R⁺⁺)N(R⁺⁺)C(O)R⁺⁺, -N(R⁺⁺)N(R⁺⁺)C(O)N(R⁺⁺)₂, -N(R⁺⁺)N(R⁺⁺)C(O)OR⁺⁺, -N(R⁺⁺)S(O)₂N(R⁺⁺)₂, -N(R⁺⁺)S(O)₂R⁺⁺, -S(O)₂R⁺⁺, -S(O)₂N(R⁺⁺)₂, -S(O)R⁺⁺, 및 할로겐, -OR⁺⁺, -SR⁺⁺, -NO₂, -CN, -N(R⁺⁺)₂ 및 -N(R⁺⁺)C(O)(R⁺⁺)로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환된 C_1-4 지방족으로부터 독립적으로 선택되고,

R^A3은 R^Ar이거나, R^A3, R^A4 및 이들에 결합된 탄소는 R^Ar로 4회 이하로 임의로 치환된 6원의 아릴 환, 또는 하나 이상의 O, N 또는 S를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환은 R^Ar로 3회 이하로 독립적으로 임의로 치환되고,

R^A4는 -OH, -B(OR^*)₂, -SR^*, -N(R^*)₂, -N(R^*)C(O)R^*, -N(R^*)C(O)N(R^*)₂, -N(R^*)C(O)OR^*, -N(R^*)N(R^*)C(O)R^*, -N(R^*)N(R^*)C(O)N(R^*)₂, -N(R^*)N(R^*)C(O)OR^*, -N(R^*)S(O)₂N(R^*)₂, -N(R^*)S(O)₂R^*, -C(O)OR^* 또는 -C(O)N(R^*)₂이고,

R^A5는 수소 또는 R^Ar이고,

L^B는 R^B와 L^B에 결합된 탄소 사이의 공유 결합이거나, 할로겐, C_1-4 지방족, 할로(C_1-4 지방족), -OR⁺⁺, -O(할로(C_1-4 지방족)), -NO₂, -CN, -C(O)OR⁺⁺, -C(O)N(R⁺⁺)₂ 및 -N(R⁺⁺)₂로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 그룹으로 임의로 치환된 포화 또는 불포화 C_1-4 알킬렌 쇄이고, 여기서 상기 알킬렌 쇄의 2개 이하의 포화된 탄소는 -C(O)-, -C(O)N(R⁺⁺)-, -C(O)N(R⁺⁺)N(R⁺⁺)-, -C(O)O-, -N(R⁺⁺)-, -N(R⁺⁺)C(O)-, -N(R⁺⁺)C(O)O-, -N(R⁺⁺)S(O)₂-, -N(R⁺⁺)C(O)N(R⁺⁺)-, -N(R⁺⁺)N(R⁺⁺)-, -O-, -OC(O)-, -OC(O)N(R⁺⁺)-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- 또는 -S(O)₂N(R⁺⁺)-로 임의로 교체되고,

R^B는 할로겐, NH₂, 또는 R로 임의로 치환된 C_1-8 지방족 그룹; 6 내지 10원의 아릴 환; 3 내지 7원의 카보사이클릭 환; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원의 헤테로아릴 환; 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원의 헤테로사이클릴 환이고, 여기서 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환은 R^Ar로 5회 이하로 독립적으로 임의로 치환되고,

각각의 R^C는 독립적으로 -CN, -NO₂, R⁺⁺ 또는 -O(C_1-4 지방족)이고,

R은 할로겐, -R°, -OR°, -SR°, -OC(O)(C_1-8 지방족); R°로 임의로 치환된 Ph; R°로 임의로 치환된 -O(Ph); R°로 임의로 치환된 -CH₂(Ph); R°로 임의로 치환된 -CH₂CH₂(Ph); -NO₂, -CN, -N(R°)₂, -NR°C(O)R°, -NR°C(O)N(R°)₂, -NR°C(O)OR°, -NR°NR°C(O)R°, -NR°NR°C(O)N(R°)₂, -NR°NR°C(O)OR°, -C(O)C(O)R°, -C(O)CH₂C(O)R°, -C(O)OR°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)₂, -OC(O)N(R°)₂, -S(O)₂R°, -S(O)₂N(R°)₂, -S(O)R°, -NR°S(O)₂N(R°)₂, -NR°S(O)₂R°, -C(=S)N(R°)₂, -C(=NH)-N(R°)₂ 또는 -(CH₂)_yNHC(O)R°이고, 여기서 y는 1 내지 4이거나; 동일한 탄소 상에 함께 있는 2개의 R은 =O, =S, =NNHR^*, =NN(R^*)₂, =NNHC(O)R^*, =NNHC(O)O(C_1-8 지방족), =NNHS(O)₂(C_1-8 지방족) 또는 =NR^*이고,

각각의 R^Ar은 할로겐, -R°, -OR°, -SR°, -OC(O)(C_1-8 지방족), -R°로 5회 이하로 독립적으로 임의로 치환된 Ph; -R°로 5회 이하로 독립적으로 임의로 치환된 -CH₂(Ph); -R°로 5회 이하로 독립적으로 임의로 치환된 -(CH₂)_y(Ph); -NO₂, -CN, -N(R°)₂, -NR°C(O)R°, -NR°C(O)N(R°)₂, -NR°C(O)OR°, -NR°NR°C(O)R°, -NR°NR°C(O)N(R°)₂, -NR°NR°C(O)OR°, -C(O)CH₂C(O)R°, -C(O)OR°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)₂, -OC(O)N(R°)₂, -S(O)₂R°, -S(O)₂N(R°)₂, -S(O)R°, -NR°S(O)₂N(R°)₂, -NR°S(O)₂R°, -C(S)N(R°)₂, -C(NH)N(R°)₂ 및 -(CH₂)_yNHC(O)R°로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 y는 1 내지 4이거나; 2개의 인접한 R^Ar 그룹은 함께 1,2-메틸렌디옥시 또는 1,2-에틸렌디옥시이고,

각각의 R⁺⁺은 독립적으로 수소 또는 C_1-4 지방족이고,

각각의 R^*은 독립적으로 수소, 또는 -NH₂, -NH(C_1-4 지방족), -N(C_1-4 지방족)₂, 할로겐, C_1-4 지방족, -OH, -O(C_1-4 지방족), -NO₂, -CN, -C(O)OH, -C(O)O(C_1-4 지방족), -C(O)NH₂, -C(O)NH(C_1-4 지방족), -C(O)N(C_1-4 지방족)₂, -O(할로(C_1-4 지방족)) 또는 할로(C_1-4지방족)으로 5회 이하로 독립적으로 임의로 치환된 C_1-8 지방족이거나, 동일한 질소 상의 2개의 R^*는 질소와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고,

각각의 R°는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C_1-6 지방족, 치환되지 않은 5 또는 6원의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환, -Ph 또는 -O(Ph)이고, 여기서 R°의 상기 임의로 치환된 지방족의 각각의 치환체는 독립적으로 -NH₂, -NH(C_1-4 지방족), -N(C_1-4 지방족)₂, 할로겐, C_1-4 지방족, -OH, -O(C_1-4지방족), -NO₂, -CN, -C(O)OH, -C(O)O(C_1-4 지방족), -C(O)NH₂, -C(O)NH(C_1-4지방족), -C(O)N(C_1-4 지방족)₂, -O(할로(C_1-4 지방족)) 또는 할로(C_1-4 지방족)이거나; 동일한 질소 상의 2개의 R°는 질소와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 단 L^AR^A가 -S-CH₂-피리딜인 경우, L^BR^B는 -S-CH₂-피리딜이 아니다.

하나의 측면에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-a의 트리아졸로티아디아졸이다.

[화학식 I-a]

또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-b의 트리아졸로피리다진이다.

[화학식 I-b]

하나의 양태에서, R^C는 수소이다.

또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-c의 트리아졸로티아디아진이다.

[화학식 I-c]

하나의 양태에서, R⁺⁺는 수소이다.

화학식 I, I-a, I-b 또는 I-c의 임의의 화합물에 대한 또 다른 양태에서, L^A는 1 내지 4개의 R^LA로 임의로 치환된 C_1-2 알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌의 1 또는 2개의 탄소는 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)₂-로 임의로 교체되고; 각각의 R^LA는 -OR⁺⁺, -O(할로(C_1-4 지방족)), -SR⁺⁺ 및 C_1-4 지방족으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로겐, -OH, -OR⁺⁺, -SR⁺⁺, -NO₂, -CN 및 -N(R⁺⁺)₂로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되거나; 동일한 탄소 상에 함께 있는 2개의 R^LA는 =O, =S, =NN(R⁺⁺)₂, =NNHC(O)(R⁺⁺), =NNHC(O)OR⁺⁺, =NNHS(O)₂(R⁺⁺) 또는 =N(R⁺⁺)이거나, 동일한 탄소 상에 함께 있는 2개의 R^LA는 C_3-5 사이클로알킬, 에틸렌디옥소 또는 에틸렌디티오를 형성한다. 예로서 링커

가 포함된다.

화학식 I, I-a, I-b 또는 I-c의 임의의 화합물에 대한 하나의 양태에서, R^A는

로부터 선택된다.

으로부터 선택된다.

R^A가 바이사이클릭 시스템을 포함하는 화학식 I, I-a, I-b 또는 I-c의 화합물에 있어서, R^A3, R^A4 및 이들에 결합된 탄소는 임의로

로부터 선택되는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 여기서 R^A로 정의된 환의 4 위치는 지시된 바와 같고,

각각의 R^A7은 독립적으로 수소, -R°, -N(R°)₂, -NR°C(O)R°, -NR°C(O)N(R°)₂, -NR°CO₂R°, -C(O)CH₂C(O)R°, -CO₂R°, -C(O)C(O)R°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)₂, -S(O)₂R°, -C(=S)N(R°)₂, -C(=NH)-N(R°)₂ 또는 -(CH₂)_yNHC(O)R°이고,

각각의 R^A8은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CO₂R⁺⁺, -C(O)R⁺⁺, -C(O)N(R⁺⁺)₂, -C(S)N(R⁺⁺)₂, -C(NH)N(R⁺⁺)₂, -OR⁺⁺, -O(할로(C_1-4 지방족)), -OC(O)N(R⁺⁺)₂, -SR⁺⁺, -NO₂, -N(R⁺⁺)₂, -N(R⁺⁺)C(O)(R⁺⁺), -N(R⁺⁺)C(O)N(R⁺⁺)₂, -N(R⁺⁺)CO₂R⁺⁺, -N(R⁺⁺)N(R⁺⁺)C(O)R⁺⁺, -N(R⁺⁺)N(R⁺⁺)C(O)N(R⁺⁺)₂, -N(R⁺⁺)N(R⁺⁺)CO₂R⁺⁺, -N(R⁺⁺)SO₂N(R⁺⁺)₂, -N(R⁺⁺)SO₂R⁺⁺, -S(O)₂R⁺⁺, -SO₂N(R⁺⁺)₂, -S(O)R⁺⁺, 또는 할로겐, -OR⁺⁺, -SR⁺⁺, -NO₂, -CN, -N(R⁺⁺)₂ 및 -N(R⁺⁺)C(O)(R⁺⁺)로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환된 C_1-4지방족 그룹이고,

각각의 R^A9는 개별적으로 수소, F, Cl, C_1-4 지방족 또는 할로(C_1-4지방족)이다.

하나의 예에서, R^A는

이고, R^A4는 OH이다.

또 다른 예에서, R^A는

로부터 선택된다.

화학식 I, I-a, I-b 또는 I-c의 임의의 화합물에 대한 또 다른 양태에서, L^B는 공유 결합, -CH₂- 또는 -N(R^*)-이다.

화학식 I, I-a, I-b 또는 I-c의 임의의 화합물에 대한 또 다른 양태에서, R^B는

로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R^B1 및 R^B2는 독립적으로 수소 또는 R^Ar이다.

L^BR^B 그룹의 예는

을 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 표 1, 2 또는 3에 열거된 화합물 그룹으로부터 선택된 화합물을 특징으로 한다.

표 1: 화학식 Ia의 화합물

표 2: 화학식 I-b의 화합물

표 3: 화학식 I 또는 I-c의 화합물

본 발명의 화합물의 조성물, 제형화 및 투여

또 다른 측면에 따라, 본 발명은 화학식 I, I-a, I-b 또는 I-c의 화합물, 또는 표 1 내지 3에 열거된 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다. 본 발명의 조성물 중의 화합물의 양은 생물학적 샘플에서 또는 환자에서 단백질 키나제, 특히 c-Met를 검출할 수 있을 정도로 억제하는데 효과적인 양이다. 용어 "c-Met"은 "cMet", "MET", "Met" 또는 기타 당해 분야의 숙련가들에게 알려진 호칭과 동의어이다. 바람직하게는 본 발명의 조성물은 당해 조성물이 필요한 환자에게 투여하기 위하여 제형화된다. 가장 바람직하게는 본 발명의 조성물은 환자에게 경구 투여하기 위하여 제형화된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.

본 발명의 화합물 중의 일부는 치료를 위한 자유 형태로 존재하거나, 적합한 경우, 약제학적으로 허용되는 이의 유도체로서 존재할 수 있는 것으로 인식될 수도 있다. 본 발명에 따르면, 약제학적으로 허용되는 유도체로는 약제학적으로 허용되는 전구약물, 염, 에스테르, 당해 에스테르의 염; 또는 필요로 하는 환자에게 투여하는 경우 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 대사 산물 또는 이의 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 임의의 다른 부가물 또는 유도체가 비제한적으로 포함된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용되는 염"은, 유효한 의학적 판단의 범주 내에서, 부적절한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기 적합하고, 유용성/위험성 비가 적절한 염을 의미한다. "약제학적으로 허용되는 염"은, 수혜자(recipient)에게 투여되는 경우, 본 발명의 화합물 또는 억제 활성을 갖는 이의 대사물 또는 잔류물을 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있는, 본 발명의 화합물의 임의의 비독성 염 또는 에스테르의 염을 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "억제 활성을 갖는 이의 대사물 또는 잔류물"은 이의 대사물 또는 잔류물이 c-Met의 억제제임을 의미한다.

약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있다. 예를 들면, 본원에 참조의 목적으로 인용된 문헌[참조: S. M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, 1977]에는 약제학적으로 허용되는 염이 기재되어 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염으로는 적합한 무기 산, 유기 산, 무기 염기 및 유기 염기로부터 유도된 화합물이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 비독성 산 부가염의 예로는, 무기 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산을 사용하여 형성되거나, 유기 산, 예를 들면, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산을 사용하여 형성되거나, 당해 기술분야에서 사용되는 다른 방법, 예를 들면, 이온 교환을 사용하여 형성된 아미노 그룹의 염이 있다. 다른 약제학적으로 허용되는 염으로는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등이 포함된다. 적절한 염기로부터 유도된 염에는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N⁺(C_1-4알킬)₄ 염이 포함된다. 또한, 본 발명은 본원에 기재한 화합물의 염기성 질소 함유 그룹의 4급화도 고려하고 있다. 이러한 4급화에 의해, 수용성 또는 지용성 또는 분산성 생성물을 수득할 수 있다. 대표적인 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염으로는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등이 포함된다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염으로는, 적절한 경우, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 수산화물, 카복실레이트, 황산염, 인산염, 질산염, C_1-8 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 카운터 이온을 사용하여 형성되는 아민 양이온이 포함된다.

위에서 기술한 바와 같이, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 본원에서 사용되는 바와 같이 특정한 투여 형태에 적합한 임의의 모든 용매, 희석제 또는 다른 액상 비히클, 분산 조제 또는 현탁 조제, 표면활성제, 등장제, 증점제 또는 유화제, 방부제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함하는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 추가로 포함한다. 문헌[참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia; and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York]에는 약제학적으로 허용되는 조성물의 제형에 사용되는 각종 담체 및 이를 제조하기 위한 공지된 기술이 기재되어 있다. 임의의 목적하지 않는 생물학적 효과를 나타내거나 약제학적으로 허용되는 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 작용하는 것과 같이, 임의의 통상의 담체 매개물이 본 발명의 화합물과 비혼화성인 경우를 제외하고는, 이의 용도는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 사료된다.

약제학적으로 허용되는 담체로서 제공될 수 있는 물질의 몇 가지 예로는, 이온 교환제, 알루미나, 스테아르산 알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면, 인간 혈청 알부민, 완충액 물질, 예를 들면, 포스페이트, 글리신, 소르브산 또는 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 황산 프로타민, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드 실리카, 삼규산 마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블럭 중합체, 양모 지방; 당, 예를 들면, 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예를 들면, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예를 들면, 코코아 버터 및 좌약 왁스; 오일, 예를 들면, 땅콩유, 면실유, 잇꽃유, 피마자유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예를 들면, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 피로겐 비함유 물; 등장성 식염수; 링거액; 에틸 알코올 및 인산염 완충액이 비제한적으로 포함되며, 다른 비독성 혼화성 윤활제, 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트 및 스테아르산 마그네슘 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 피복제, 감미제, 향신료, 방향제, 방부제 및 산화방지제 또한 제형업자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.

본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 국소, 직장, 비강, 구강, 질내 투여되거나, 흡입 분무에 의해 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 수막내, 안내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 복막내 또는 정맥내 투여된다. 본 발명의 조성물의 무균 주사 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 당해 분야에 알려진 기술에 따라 적합한 분산액 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 제형화될 수 있다. 또한, 무균 주사 제제는, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액으로서의 비독성 비경구 허용될 수 있는 희석제 또는 용매 중의 무균 주사액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 염화나트륨 등장액이 있다. 또한, 무균의 고정유가 용매 및 현탁 매질로서 편리하게 사용된다.

당해 목적을 위해, 임의의 블렌드 고정유를 사용할 수 있으며, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함한다. 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산이 주사 가능 물질의 제조에 유용한데, 이는 악제학적으로 허용되는 천연 오일, 예를 들면, 올리브유 또는 피마자유가, 특히 이의 폴리옥시에틸화 형태로 존재하기 때문이다. 또한, 이들 오일 액제 또는 현탁제는 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제를 함유할 수도 있으며, 예를 들면, 애멀젼제 또는 현탁제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 투여 형태의 제형화에 일반적으로 사용되는 카복시메틸 셀룰로스 또는 유사한 분산제가 있다. 일반적으로 사용되는 기타 표면활성제, 예를 들면, 트윈(Tween), 스팬(Span) 및 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 다른 투여 형태의 제조에 일반적으로 사용되는 기타 유화제 또는 생물학적 이용가능성 증강제가 본 제형의 목적을 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 캡슐제, 정제, 수성 현탁제 또는 액제를 비제한적으로 포함하는 경구적으로 허용되는 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체로는 락토스 및 옥수수 전분이 포함된다. 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제가 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여하기 위해, 유용한 희석제로는 락토스 및 건조된 옥수수 전분이 포함된다. 수성 현탁제에 경구 투여에 필요한 경우, 활성 성분이 유화제 및 현탁제와 배합된다. 목적하는 경우, 특정한 감미제, 향신료 또는 착색제를 첨가할 수 있다.

대안적으로, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여용 좌제 형태로 투여될 수 있다. 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체여서 직장에서 용융되어 약제를 방출하는 적합한 무자극성 부형제와 당해 제제를 혼합하여 당해 좌제를 제조할 수 있다. 이와 같은 물질로는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.

또한, 치료 표적이 국소 투여에 의해 용이하게 접근할 수 있는 부위 또는 기관(눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함한다)을 포함하는 경우, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 국소 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형은 각각의 이들 부위 또는 기관에 대해 용이하게 제조된다.

하부 장관에 대한 국소 투여는 직장 좌제 제형(상기 기재 사항 참조) 또는 적합한 관장 제형에서 유효할 수 있다. 국소 경피 패치를 사용할 수도 있다.

국소 투여를 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여용 담체로는 미네랄 오일, 액상 바셀린(liquid petrolatum), 백색 바셀린(white petrolatum), 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물이 비제한적으로 포함된다. 그렇지 않으면, 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체로는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물이 비제한적으로 포함된다.

눈에 사용하기 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은, 예를 들면, 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제가 존재 또는 부재하는, 등장액, pH 조절된 생리 식염수 또는 기타 수용액 중의 미세화된 현탁제로서, 또는 바람직하게는 등장액, pH 조절된 생리 식염수 또는 기타 수용액 중의 액제로서 제형화될 수 있다. 그렇지 않으면, 눈에 사용하기 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수 있다. 또한, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이와 같은 조성물은 당해 약제학적 제형 분야에 잘 알려진 기술에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 기타 적합한 보존제, 생물학적 이용가능성을 증대시키는 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 기타 통상의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 식염수 중의 액제로서 제조될 수 있다.

가장 바람직하게는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다.

경구 투여용 액상 투여 형태로는 약제학적으로 허용되는 유제, 마이크로유제, 액제, 현탁제, 시럽제 및 엘렉시르제가 비제한적으로 포함된다. 활성 화합물 이외에도, 액상 투여 형태는 당해 분야에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배야유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물을 함유한다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 향신료 및 방향제와 같은 보조제 또한 포함할 수 있다.

주사 가능한 제제, 예를 들면, 주사 가능한 수성 또는 유성 멸균 현탁제를, 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 제형화할 수 있다. 또한, 주사 가능한 멸균 제제는 비독성 비경구용으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 주사 가능한 멸균 액제, 현탁제 또는 유제, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용할 수 있는 허용되는 비히클 및 용매로는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 블렌드 고정유를 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산을 주사가능한 제제 중에서 사용한다.

주사 가능한 제형은, 예를 들면, 세균-보유 필터를 통해 여과하거나, 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사 가능한 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 고형 멸균 조성물 형태의 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균시킬 수 있다.

본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위해, 종종 피하 주사 또는 근육내 주사를 통한 화합물의 흡수를 둔화시키는 것이 바람직하다. 이는 수 용해도가 불량한 결정질 또는 비결정질 물질의 액상 현탁액을 사용함으로써 달성할 수 있다. 화합물의 흡수율은, 결정 크기 및 결정질 형태에 좌우될 수 있는 이의 용해율에 좌우된다. 그렇지 않으면, 비경구 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는 당해 화합물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다. 주사 가능한 데포(depot) 형태는 생분해성 중합체, 예를 들면, 폴리락티드-폴리글리콜라이드 중에서 화합물의 미세캡슐 매트릭스를 형성시켜 제조한다. 화합물 대 중합체의 비율 및 사용하는 특정한 중합체의 성질에 따라, 화합물의 방출 속도를 조절할 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 포함된다. 또한, 주사 가능한 데포 제형은 체조직과 혼화성인 리포좀 또는 마이크로에멀젼 중에 화합물을 포획하여 제조한다.

직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 적합한 무자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합하여 제조할 수 있고, 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이기 때문에 직장 또는 질 내에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 좌제이다.

경구 투여용 고체 투여 형태로는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 포함된다. 이러한 고체 형태에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면, 시트르산 나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예를 들면, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, (b) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로스 및 아카시아, (c) 습윤제, 예를 들면, 글리세롤, (d) 붕해제, 예를 들면, 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 전분, 타피오카 전분, 알긴산, 특정한 실리케이트 및 탄산나트륨, (e) 용해 지연제, 예를 들면, 파라핀, (f) 흡수 촉진제, 예를 들면, 4급 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 예를 들면, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, (h) 흡수제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트 점토 및 (i) 윤활제, 예를 들면, 활석, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태에는 완충제가 포함될 수도 있다.

또한, 유사한 유형의 고체 조성물을, 락토즈 또는 유당과 같은 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 온화하게 충전되고 견고하게 충전된 젤라틴 캡슐 중의 충전제로 사용할 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 입제의 고형 투여 형태는, 피복제 및 쉘, 예를 들면, 장 피복제 및 약제학적 제형 분야에 익히 알려진 다른 피복제를 사용하여 제조할 수 있다. 이들은 임의로 불투명제를 함유할 수 있으며, 바람직하게는, 활성 성분(들)만을 장관의 특정 부분에서 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용할 수 있는 매봉 조성물의 예에는 중합체 물질 및 왁스가 포함된다. 또한, 유사한 유형의 고체 조성물을, 락토스 또는 유당과 같은 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 온화하게 충전되고 견고하게 충전된 젤라틴 중의 충전제로서 사용할 수 있다.

또한, 활성 화합물은 위에 열거한 하나 이상의 부형제와 함께 미세-캡슐화된 형태로 존재할 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립의 고형 투여 형태는 피복제 및 쉘, 예를 들면, 장 피복, 서방형 피복제 및 약제학적 제형화 분야에 익히 알려진 다른 피복제를 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 수크로스, 락토스 또는 전분과 같은 하나 이상의 불활성 희석제와 함께 혼합할 수 있다. 또한, 이러한 투여 형태는 일반적 실시인 경우에 불화성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들면, 정제화 윤활제 및 다른 정제화 보조제, 예를 들면, 스테아르산 마그네슘 및 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제를 포함할 수도 있다. 이들은 임의로 불투명제를 함유할 수 있으며, 바람직하게는, 활성 성분(들)만을 장관의 특정 부분에서 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용할 수 있는 매봉 조성물의 예에는 중합체 물질 및 왁스가 포함된다.

본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여 형태에는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 산제, 액제, 분무액, 흡입제 또는 패치가 포함된다. 활성 성분은 멸균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 요구되는 경우 임의의 필요한 방부제 또는 완충제와 함께 혼합된다. 안구용 제형, 귀 점적제 및 안구 점적제 또한 본 발명의 범주 내에서 고려된다. 추가로, 본 발명은 체내로의 화합물의 조절된 전달을 제공하는 추가의 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적절한 매질 속에 용해시키거나 분산시켜 제조한다. 흡수 증강제를 사용하여 피부를 통한 화합물의 유입을 증가시킬 수 있다. 이의 유입률은 속도 조절 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 조절할 수 있다.

본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제형화한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "투여 단위 형태"는 치료해야 하는 환자에게 적절한 제제로 이루어진 물리적으로 분리된 단위를 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 투여량은 적절한 의학적 판단의 범주 내에서 담당 주치의에 의해 결정될 것임을 이해해야 한다. 임의의 특정 환자 또는 생물체에 대한 특정한 효과적인 투여량 수준은 치료되어야 하는 질환 및 이의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로, 및 사용되는 특정 화합물의 배출율; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 배합하여 사용되거나 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에 익히 공지된 인자들을 포함하는 각종 인자에 좌우될 것이다

담체 물질과 배합하여 단일 투여 형태의 조성물을 제조할 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료되어야 하는 숙주, 및 특정한 투여 방식에 따라 가변적일 것이다. 바람직하게는, 당해 조성물은, 억제제가 체중 1kg당 0.01 내지 100mg/day로 이들 조성물을 수여받는 환자에게 투여될 수 있을 정도로, 제형화해야 한다.

치료 또는 예방되어야 하는 특정한 상태 또는 질환에 따라, 상태의 치료 또는 예방을 위해 일반적으로 투여되는 추가의 치료제가 본 발명의 조성물에 존재할 수도 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 특정한 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위해 일반적으로 투여되는 추가의 치료제는 "치료 되어야 하는 질환 또는 상태에 적절한 것"으로서 공지되어 있다.

본 발명의 조성물 중에 존재하는 추가의 치료제의 양은, 유일한 활성제로서 당해 치료제를 포함하는 조성물에 통상적으로 투여될 수 있는 양에 한정될 수 있다. 바람직하게는, 본원에 기술한 조성물 중의 추가의 치료제의 양은 유일한 치료학적 활성제로서 당해 제제를 포함하는 조성물 중에 통상적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100% 범위일 수 있다.

본 발명의 화합물 및 조성물의 용도

본 발명의 화합물은 단일치료로서 본 발명의 화합물 또는 조성물을 유효량으로 환자에게 투여함으로써 환자에서 증식성 질환, 질병 또는 장애를 치료하거나 그의 중증도를 완화하는데 사용할 수 있다. 이러한 질환, 질병 또는 장애는 암, 부분적으로는 전이 암, 아테롬성 동맥 경화증 및 폐섬유증을 포함한다.

용어 "암"은 전형적으로 조절되지 않은 세포 성장/증식을 특징으로 하는 포유동물의 생리학적 질병을 의미하거나 기재한다. 암의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 암종, 림프종, 아교모세포종, 육종 및 백혈병을 포함한다. 이러한 암의 보다 특정한 예는 부신피질암, 방광암, 골암, 뇌암, 유방암, 복막암, 자궁경부암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막암종, 자궁암종, 식도암, 안암, 담낭암, 위장암, 교아세포종, 다양한 유형의 머리 및 목 암, 간암종, 간세포암, 신장암, 후두암, 간암, 폐암, 예를 들면, 폐선암, 소세포폐암, 폐의 편평암종, 비-소세포폐암, 흑색종 및 비흑색종 피부암, 골수증식 장애, 예를 들면, 진성적혈구증가증, 본태성 고혈소판증, 만성 특발성 골수섬유증, 골수섬유증을 수반하는 골수화생, 만성 골수 백혈병(CML), 만성 골수단구성 백혈병, 만성 호산구성 백혈병, 과호산구 증후군, 전신성 비만세포 질병, 비정형 CML, 또는 소아 골수단구성 백혈병, 난소암, 췌장암, 전립선 과다형성증을 포함하는 전립선암, 직장암, 침샘암종, 편평세포암, 고환암, 갑상선암 및 외음암을 포함한다.

본 발명의 c-Met 억제제를 투여함을 포함하는 치료 방법은 화학요법제, 항증식제 및 소염제로부터 선택된 추가의 치료제(병행 치료)를 환자에게 투여함을 추가로 포함할 수 있고, 여기서 추가 치료제는 치료되는 질병에 적절하고, 추가 치료제는 본 발명의 화합물 또는 조성물과 함께 단일 용량 형태로서 투여되거나 다중 용량 형태의 부분으로써 화합물 또는 조성물과 별개로 투여된다. 추가 치료제는 본 발명의 화합물과 동시에 투여되거나 별개로 투여될 수 있다. 후자의 경우, 투여는, 예를 들면, 6시간, 12시간, 1일, 2일, 3일, 1주, 2주, 3주, 1개월 또는 2개월 간격으로 교차될 수 있다. 본 발명의 화합물과 배합될 수 있는 화학요법제 또는 기타 항증식제의 비제한적인 예는 타목시펜, 랄록시펜, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 레트로졸, 헤르셉틴(herceptin^TM)(트라스투주맙), 글리벡(Gleevec^TM)(이마타닙), 탁솔(Taxol^TM)(파클리탁셀), 사이클로포스파미드, 로바스타틴, 미노신, 아라씨(araC), 5-플루오로우라실(5-FU), 메토트렉세이트(MTX), 탁소테레(Taxotere^TM)(도세탁셀), 졸라덱스(Zoladex^TM)(고세렐린), 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸, 테니포시드, 에포토시드, 겜자르(Gemzar^TM)(겜시타빈), 에포틸론, 나벨빈, 캄프토테신, 다우노니비신, 다크티노마이신, 미토크산트론, 아마사크린, 독소루비신(아드리아마이신), 에피루비신 또는 이다루비신을 포함한다. 또 다른 측면에서, 추가 치료제는 시토킨, 예를 들면, G-CSF(과립성백혈구 콜로니 자극 인자)일 수 있다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 대사물질, 아날로그 또는 유도체는 방사능 요법과 병행되어 투여될 수 있다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 대사물질, 아날로그 또는 유도체는 표준 화학요법의 배합물, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, CMF(사이클로포스파미드, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실), CAF(사이클로포스파미드, 아드리아마이신 및 5-플루오로우라실), AC(아드리아마이신 및 사이클로포스파미드), FEC(5-플루오로우라실, 에피루비신 및 사이클로포스파미드), ACT 또는 ATC(아드리아마이신, 사이클로포스파미드, 및 파클리탁셀) 또는 CMFP(사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실 및 프레드니손)와 병행되어 투여될 수 있다.

또한, 본 발명은 세포를 본 발명의 화합물 또는 조성물과 접촉시켜 세포 성장을 억제시킴을 포함하는, c-Met, 간세포 성장 인자, 또는 이들 둘 다를 발현하는 세포의 성장을 억제하는 방법을 특징으로 한다. 성장이 억제될 수 있는 세포의 예는, 유방암 세포, 결장직장암 세포, 폐암 세포, 유두암종 세포, 전립선암 세포, 림프종 세포, 결장암 세포, 췌장암 세포, 난소암 세포, 자궁경부암 세포, 중추신경계암 세포, 골원성 육종 세포, 신장암종 세포, 간세포암종 세포, 방광암 세포, 위암종 세포, 머리 및 목 편평암종 세포, 흑색종 세포 또는 백혈병 세포를 포함한다.

본 발명은 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물 또는 조성물과 접촉시킴을 포함하는, 생물학적 샘플에서 c-Met 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 본원에서 사용되는 용어 "생물학적 샘플"은 살아있는 유기체로부터 비롯된 샘플을 의미하며, 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 수득한 생체 검사 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 뇨, 대변, 정액, 눈물 또는 기타 체액 또는 이의 추출물이 비제한적으로 포함된다. 생물학적 샘플에서 키나제 활성, 특히 c-Met 키나제 활성의 억제는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 다양한 목적에 유용하고, 치료학적 방법으로 제한되지 않는다. 이러한 목적의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 생물학적 견본 저장 및 생물학적 분석을 포함한다.

또한, 본 발명은 환자에게 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여함을 포함하는, 환자에서 c-Met 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 하나의 양태에서, 본 발명은 환자에서 중증도의 c-Met-매개된 질환 또는 질병을 치료하거나 완화시키는 방법을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "c-Met-매개된 질병" 또는 "c-Met-매개된 질환"는 c-Met이 역할을 하는 것으로 공지된 임의의 질병 상태 또는 기타 해로운 질환을 의미한다. 용어 "c-Met-매개된 질병" 또는 "c-Met-매개된 질환"은 c-Met 억제제로 치료됨으로써 완화될 수 있는 질병 또는 질환을 의미한다. 이러한 질환은, 이로써 제한되지는 않지만, 암, 예를 들면, 위선암, 아교모세포종, 신장암, 소세포 폐암종, 결장직장암, 전립선암, 뇌암, 간암, 췌장암 및 유방암, 및 기타 증식성 질환, 예를 들면, 아테롬성 동맥 경화증 및 폐 섬유증을 포함한다.

본 발명의 특정한 양태에서, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 "유효량" 또는 "유효 용량"은 1종 이상의 위에서 언급한 장애의 치료 또는 완화에 효과적인 양이다. 본 발명의 방법에 따라, 당해 화합물 및 조성물은 중증의 장애 또는 질환의 치료 또는 완화에 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여할 수 있다. 요구되는 정확한 양은 피험자의 종, 연령 및 일반적 상태, 감염의 중증도, 특정 제제, 이의 투여 방식 등에 따라 피험자마다 달라질 수 있다. 화합물 또는 조성물은 또한 상기 기재된 1종 이상의 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 보형물, 인공 밸브, 혈관 이식체, 스텐트(stent) 및 카테터(catheter)와 같은 이식용 의료 장치를 피복하는 데 사용할 수 있다. 예를 들면, 혈관 스텐트는 재협착(손상 후 혈관 벽의 재협착)을 방지하는데 사용하였다. 그러나, 스텐트 또는 다른 이식용 장치를 사용하는 환자에게는 응혈(clot) 형성 또는 혈소판 활성화가 발생할 위험이 있다. 이와 같은 원치 않는 효과는, 당해 장치를 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용된 조성물로 미리 피복시킴으로써 예방 또는 경감시킬 수 있다.

적합한 피복제 및 피복된 이식용 장치의 일반적 제조방법이 미국 특허 제6,099,562호, 제5,886,026호 및 제5,304,121호에 기재되어 있다. 통상적으로, 피복제는 하이드로겔 중합체, 폴리메틸디실록산, 폴리카프롤락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트 및 이들의 혼합물과 같은 생혼화성 중합체성 물질이다. 피복제는 조성물의 조절된 방출 특성에 영향을 주는 플루오로실리콘, 폴리사카라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 이들의 배합물로 이루어진 적합한 탑코트(topcoat)에 의해 임의로 추가로 커버될 수 있다. 본 발명의 화합물로 피복된 이식용 장치는 본 발명의 또 다른 양태이다. 또한, 당해 화합물은 비드(bead)와 같은 이식용 의료 장치에 피복되거나 중합체 또는 다른 분자와 공동으로 제형화되어, "약물 데포"를 제공하여, 약물의 수용액을 투여하는 경우보다 더욱 오랜 기간에 걸쳐 약물이 방출될 수 있다.

본 발명의 화합물의 제조

하기 정의는 본원에서 사용한 용어 및 약어를 설명한다.

ATP 아데노신 트리포스페이트

Boc t-부톡시카보닐

DMF 디메틸포름아미드

DTT 디티오트레이톨

ESMS 전기분무 질량 분석

HEPES 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 분광법

Me 메틸

MeOH 메탄올

NADH 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 하이드라이드

Ph 페닐

r.t. 실온

tBu 3급 부틸

Tf 트리플루오로설포닐

TFA 트리플루오아세트산

Ts 톨루엔설포닐

역상 HPLC의 정제를 28mL/분의 유속의 선형 물/아세토니트릴(0.1% TFA) 구배를 사용하여 워터스(Waters) 20 x 100mm YMC-Pack Pro C18 컬럼 상에서 수행하였다. 구배의 최초 및 최종 조성물은 각각 10-40 및 50-90% 아세토니트릴 사이의 각각의 화합물에 대해 다양하였다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 방법 또는 동일한 화합물의 제조에 대해 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 본원에 기재된 발명의 보다 상세한 이해를 위하여, 하기 실시예를 기재한다. 당해 실시예는 오직 설명의 목적으로 기재되고, 본 발명을 어떠한 방식으로도 제한하지 않음이 이해되어야 한다.

트리아졸로티아디아졸(화학식 I-a의 화합물)의 제조

도 1에 기재된 바와 같이, 화학식 II의 카복실산을 무수 상태에서 가열(약 170℃)하에 티오카보노하이드라지드와 축합 반응시켜 화학식 III의 4-아미노-1,2,4-트리아졸-3-티올을 제조한다. 화학식 III의 화합물을 옥시염화인의 환류하에 화학식 IV의 카복실산과 반응시켜 화학식 I-a(여기서, R^A, L^B 및 R^B는 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같다)의 화합물을 제조한다.

화학식 I-d(여기서, R^A 및 R^B는 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같다)의 화합물을 제조하기 위하여, 화학식 III의 중간체를 DMF 중에서 가열하에 화학식 V의 이소티오시아네이트와 반응시킨다. 추가로, R^A의 부분으로서 아릴 보론산 또는 보로네이트 잔기를 포함하는 화합물의 제조를 위하여, 이들 그룹을 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법 또는 미국 특허 제6,939,985호 및 제6,559,310호 및 미국 특허원 제20040133028로에 기재된 방법을 사용하여 도입할 수 있다.

이들 방법으로 제조된 본 발명의 트리아졸로티아디아졸 화합물을 표 1에 열거된 화합물을 포함한다. 대표 화합물의 분석 특징화 데이타를 표 4에 제공한다.

실시예 1. 화합물(2)의 합성

도 2에 도시된 바와 같이, 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아세트산(1mmol) 및 티오카보노하이드라지드(1.5mmol)를 170℃에서 15분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 5% MeOH/CH₂Cl₂ 및 포화 NaHCO₃ 중에 흡입시켰다. 유기물을 물, 포화 NaCl로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 5-((벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메틸)-4H-4-아미노-3-머캅토-1,2,4-트리아졸(화합물(1001))를 다음 반응에서 그대로 사용하였다. 따라서, 과량의 포스포릴 클로라이드(약 10㎖) 중에 현탁된 화합물(1001) 및 티오펜-2-카보닐 클로라이드(0.176g, 1.2mmol)의 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 과량의 포스포릴 클로라이드를 감압하에 제거하고, 후속적인 잔여물을 깨어진 얼음과 혼합하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 역상 HPLC로 정제하여 순수한 3-((벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메틸)-6-(티오펜-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸(화합물(2))을 수득하였다.

실시예 2. 화합물(5)의 합성

도 3에 도시된 바와 같이, 4-하이드록시페닐아세트산(1mmol) 및 티오카보노하이드라지드(1.5mmol)를 170℃에서 15분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 5%MeOH/CH₂Cl₂ 및 포화 NaHCO₃ 중에 혼입시켰다. 유기물을 물, 포화 NaCl로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 4-((5-머캅토-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)페놀(화합물(1002))을 다음 반응에서 그대로 사용하였다. 따라서, DMF(2.5㎖) 중의 화합물(1002)(50mg, 0.224mmol) 용액을 수득하기 위하여, 1-(이소티오시아네이토메틸)벤젠(65㎕, 0.50mmol)을 가하였다. 상기 반응물을 110℃에서 밤새 대기압에서 교반하고, 이 때 LCMS 분석은 출발 물질의 사라짐과 목적된 티아디아졸의 존재를 검출하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시켜 어두운색 오일을 수득하고, 이를 역상 HPLC로 정제하여 화합물(5)(30mg, 수율 40%)을 백색 고체로서 수득하였다.

트리아졸로피리다진(화학식 I-b, I-e 및 I-f의 화합물)의 제조

도 4에 도시된 바와 같이, 동일하거나 상이할 수 있는 이탈 그룹 Z 및 Z'(예: 할로겐, 포스페이트, 토실레이트 또는 트리플레이트)를 함유하는 화학식 VI의 화합물을 적합한 용매, 예를 들면, 이소프로판올 중에서 승온에서 마이크로웨이브 조사하에 하이드라진과 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 제조한다. 전형적으로, 반응 온도는 60℃ 이상이다. R^C가 수소가 아닌 경우, 치환체의 위치화학은 이탈 그룹 교체 및/또는 R^C의 공간입체적 배치의 용이함에 의해 결정될 수 있다. 그 다음, 화학식 III의 화합물을 화학식 VIII의 이미데이트 에스테르와 반응시켜 화학식 IX(여기서, 각각의 R^A 및 R^C는 화학식 I의 화합물에 기재된 바와 같고, L^A는 임의로 치환된 C_1-2 알킬렌이다)의 화합물을 제조한다. 전형적으로, 당해 반응을 극성 용매 중에서 승온에서, 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올의 환류하에 수행하였다. 하나의 변형에서, 카복실산 또는 에스테르를 이미데이트 에스테르로 치환할 수 있고, 상기 반응은 가열하에 무수 상태에서 수행하였다. 그 다음, 화학식 IX의 화합물을 화학식 X의 화합물과 촉매 매개된 교차 커플링 반응시켜 화학식 I-b를 수득할 수 있다. 화학식 I-e의 화합물은 R^C가 수소인 화학식 I-b의 화합물이다. 교차 커플링 반응 중 사용된 촉매는, 예를 들면, 팔라듐 촉매/리간드 시스템, 예를 들면, Pd(PPh₃)₄, Pd(PtBu₃)₄, Pd[P(Me)(tBu₃)]₄, PdCl₂(PPh₃)₂, PdCl₂(dppf)₂, Pd₂(dba)₃BINAP 또는 Pd₂(dba)₃P(o-tol)₃일 수 있다[참조: Fu and Littke, Angew. Chem. Int. Ed. 41:4176-4211, 2002; Nicolaou et al., Angew. Chem. Int. Ed. 44:4442-4489, 2005; or Hassen et al., Chemical Reviews 102(5):1359-1469, 2002]. 상기 반응은 일반적으로 염기의 존재하에 수행된다. 화학식 X의 화합물의 M 그룹은, 예를 들면, -B(O알킬)₂ 또는 -B(OH)₂(스즈키(Suzuki) 반응), -Mg-Hal(쿠마다(Kumada) 반응), -Zn-Hal(네기시(Negishi) 반응), -Sn(알킬)₃(스틸레(Stille) 반응), -Si(알킬)₃(히야마(Hiyama) 반응), -Cu-Hal, -ZrCp₂Cl 또는 -AlMe₂일 수 있다. R^A 또는 R^B-L^B-M의 부분으로서 아릴 보론산 또는 보로네이트 잔기를 포함하는 화합물의 제조를 위하여, 이들 그룹은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법 또는 미국 특허 제6,939,985호 및 제6,559,310호 및 미국 특허원 제20040133028호에 기재된 방법을 사용하여 도입될 수 있다. 경우에 따라, 피리미딘 환의 관능화 순서를 교차 커플링 반응을 먼저 수행한 다음 하이드라진 반응을 수행하는 것과 같으 변경할 수 있다.

L^BR^B 그룹을 트리아졸로피리다진 코어 구조에 촉매-매개된 교차 커플링 반응으로 부착시키는 것에 대한 대안으로서, 일단 화학식 IX의 화합물을 수득하고, Z 그룹을 친핵성 잔기, 예를 들면, 아민과 반응시켜 화학식 I-f의 화합물을 형성할 수 있다.

당해 방법으로 제조된 본 발명의 트리아졸로피리다진 화합물을 표 2에 열거된 화합물을 포함한다. 대표 화합물의 분석 특성화 데이타를 표 4에 제공한다.

실시예 3. 화합물(175)의 합성

도 5에 도시된 바와 같이, 에탄올 80㎖ 중의 3,6-디클로로피리다진 40g(0.27mole) 및 80% 하이드라진 하이드레이트 40㎖의 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 건조물로 증발시키고, 벤젠으로부터 재결정화시켜 1-(6-클로로피리다진-3-일)하이드라진(화합물(1003))[참조: Takahayashi, J. Pharm. Soc. Japan 75:778-781, 1955] 39g을 수득하였다.

개별적으로, HCl 기체를 0℃에서 15분 동안 에탄올(2.16㎖, 37.58mmol) 중의 2-(4-하이드록시페닐)아세토니트릴(5.00g, 37.58mmol)의 용액을 통해 발포하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 밤새 저장하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 동일한 용적의 에테르로 처리한 다음, 침전물을 여과하고 에테르로 분쇄하여 이미데이트 에스테르(화합물(1004), 7g, 32.5mmol, 수율 87%)를 수득하였다.

화합물(1003)(0.200g, 1.4mmol) 및 화합물(1004)(0.636g, 2.78mmol)의 용액을 HPLC 분석에 의해 반응이 완료되었다고 판단될 때까지 에탄올 중에서 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 물, 염수로 세척하고, 진공하에 농축시켰다. 예비용 HPLC로 정제하여 4-((6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)페놀(화합물(1005), 0.147g, 0.565mmol, 수율 40.4%)을 수득하였다.

DMF:포화된 NaHCO₃(1:1) 중의 화합물(1005)(0.050g, 0.19mmol), 2-티오펜 보론산(0.029g, 0.23mmol) 및 PdCl₂dppf(0.005g)의 혼합물을 질소로 정화하고, 130℃에서 700초 동안 마이크로웨이빙하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 물로 세척하고, 진공하에 농축하였다. 예비용 HPLC로 정제하여 4-((6-(티오펜-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)페놀(화합물(175), 0.0109g, 0.035mmol, 수율 18.6%)을 수득하였다.

실시예 4. 화합물(190)의 합성

도 6에 도시된 바와 같이, 화합물(1005)(35mg, 0.13mmol)을 NMP(1㎖) 중에 1,4-디아제판-5-온(100mg, 0.88mmol)와 함께 용해시키고, 상기 혼합물을 200℃에서 15분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 예비용 역상 HPLC로 정제하여 화합물(190)(34mg, 0.1mmol, 수율 77%)을 수득하였다.

실시예 5. 화합물(206)의 합성

도 7에 도시된 바와 같이, 이소프로판올 중의 3-클로로-6-페닐피리다진(화합물(1006), 1g, 5.3mmol) 및 하이드라진 모노하이드레이트(0.51㎖, 10.53mmol)의 혼합물을 180℃에서 30분 동안 마이크로웨이빙하였다. 상기 반응물을 에테르로 처리하고, 수득된 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하여 1-(6-페닐피리다진-3-일)하이드라진을 수득하고, 이를 에테르 중의 2M HCl로 처리하여 정량 수율로 상응하는 염산염(화합물(1007))을 수득하였다. 화합물(1007)(0.050g, 0.22mmol) 및 2-(4-메톡시페닐)아세트산(0.044g, 0.22mmol)을 100℃에서 10분 동안 무수 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 예비용 역상 HPLC로 정제하여 3-(3,4-디메톡시벤질)-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(화합물(206), 0.0073g, 0.021mmol, 수율 10%)을 수득하였다.

트리아졸로티아디아진(화학식 I-c 및 I-g의 화합물)의 제조

도 8에 도시된 바와 같이, 화학식 II의 카복실산을 불활성 기체하에 가열(약 170℃)하에 화학량론적 양의 티오카보노하이드라지드와 무수 상태에서 축합 반응시켜 화학식 III(여기서, R^A 및 L^A는 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같다)의 4-아미노-1,2,4-트리아졸-3-티올을 제조하였다. 화학식 III의 화합물을 화학식 XII의 화합물과 염기성 조건하에 반응시켜 화학식 I-c(여기서, R^A, L^A, R^B, L^B 및 R⁺⁺는 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같다)의 화합물을 수득하고, 이 때 여기서, LG는 이탈 그룹, 예를 들면, 클로로, 브로모, 요오도, 토실 또는 트리필이다. 화학식 I-g의 화합물은 R⁺⁺이 수소인 화학식 I-c의 화합물이다. 당해 반응에 적합한 염기는 방해 아민 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 2,6-루티딘, 2,6-디-3급-부틸피리딘 또는 2,6-디-3급-부틸-4-메틸-피리딘을 포함한다. 경우에 따라, 상기 반응 혼합물을 가열하여 반응을 완료시킨다. 경우에 따라, 임의의 치환체 L^A, R^A, L^B 또는 R^B 상의 임의의 관능성 그룹 잔기는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 보호 그룹에 의해 적합하게 보호될 수 있다.

당해 방법에 의해 제조된 본 발명의 트리아졸로티아디아진 화합물은 표 3에 열거된 화합물을 포함한다. 대표 화합물의 분석 특성화 데이타는 표 4에 제공된다.

실시예 6. 화합물(541)의 합성

도 9에 도시된 바와 같이, 화합물(1002)을 상기 실시예 2에서 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 테트라하이드로푸란(2.5㎖) 중의 화합물(1002)(50mg, 0.224mmol)에 트리에틸아민(69㎖, 0.50mmol)을 가한 다음, 2-클로로-1-(티오펜-3-일)에탄온(80mg, 0.50mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하고, 이 때 LC-MS 분석은 출발 물질의 사라짐 및 목적된 생성물의 부재를 지시하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 어두운색 오일을 수득하고, 이를 역상 HPLC로 정제하여 화합물(541)(40mg, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 7. c-Met의 억제에 대한 K_i 측정

표준 커플링된 효소 시스템[참조: Fox et al., Protein Sci. 7:2249, 1998]을 사용하여 본 발명의 화합물의 c-Met 키나제 활성 억제능을 스크리닝하였다. 100mM HEPES(pH 7.5), 10mM MgCl₂, 25mM NaCl, 300μM NADH, 1mM DTT 및 1.5% DMSO를 함유하는 용액 중에서 반응을 수행하였다. 분석 중 최종 물질 농도는 200μM ATP(Sigma Chemicals, St Louis, MO) 및 10μM polyGluTyr(Sigma Chemical Company, St. Louis)였다. 30℃에서 80nM c-Met 하에 반응을 수행하였다. 커플링된 효소 시스템의 성분의 최종 농도는 2.5mM 포스포에놀피루베이트, 300μM NADH, 30㎍/㎖ 피루베이트 키나제 및 10㎍/㎖ 락테이트 탈수소효소이다.

분석 스톡 버퍼 용액을 ATP 및 본 발명의 시험 화합물을 제외한 상기 열거된 모든 시약을 함유하여 제조하였다. 분석 스톡 버퍼 용액(175㎕)을 0.006μM 내지 12.5μM의 최종 농도 범위를 갖는 본 발명의 시험 화합물 5㎕와 96 웰 플레이트 중에 30℃에서 10분 동안 배양시켰다. 전형적으로, 12-포인트 분쇄를 (10mM 화합물 스톡으로부터) 딸(daughter) 플레이트 중에 본 발명의 시험 화합물의 DMSO로 수회 희석하여 제조하였다. 상기 반응을 ATP(최종 농도 200μM) 20㎕를 첨가함으로써 개시하였다. 반응 비율을 몰라큘 디바이스 스펙트라맥스(Molecular Devices Spectramax) 플레이트 리더(Sunnyvale, CA)를 사용하여 10분 동안 30℃에서 수득하였다. K_i 값을 억제제 농도의 함수로서 비율 데이타로부터 측정하였다. 선택된 K_i값을 범위로서 표 4에 제공되고, 이 때 "A"는 K_i가 0.10μM 미만임을 의미하고, "B"는 K_i가 0.10 내지 2.0μM임을 의미하고, "C"는 K_i가 2.0μM 초과임을 의미한다.

표 4: 화학식 I의 화합물의 물리학적 및 생물학적 데이타

본 명세서에 기재된 모든 문헌 및 특허는 각 개별적인 문헌 또는 특허가 참조로서 인용됨이 특별히 개별적으로 표시된 경우 참조로서 인용된다. 상기 발명이 명확한 이해를 위하여 설명 및 예시의 방식으로 상세하게 기재되어 있음에도 불구하고, 특정한 변경 및 개질이 첨부된 청구항의 취지 또는 범위를 벗어나지 않고 만들어질 수 있음이 본 발명의 교시의 관점에서 당해 분야의 숙련가들에게 명백할 것이다.

Claims

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물(prodrug).

화학식 I

위의 화학식 I에서,

W는 -S-, -C(R^C)=C(R^C)- 또는 -C(R⁺⁺)₂S-이고,

L^A는 1 내지 4개의 R^LA로 임의로 치환된 C_1-2 알킬렌이고, 여기서 상기 알킬렌의 1 또는 2개의 탄소는 -O-, -N(R⁺⁺)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)₂-로 임의로 교체되고, 각각의 R^LA는 -OR⁺⁺, -O(할로(C_1-4 지방족)), -SR⁺⁺ 및 C_1-4 지방족으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로겐, -OH, -OR⁺⁺, -SR⁺⁺, -NO₂, -CN 및 -N(R⁺⁺)₂로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되거나, 동일한 탄소 상에 함께 있는 2개의 R^LA는 =O, =S, =NN(R⁺⁺)₂, =NNHC(O)(R⁺⁺), =NNHC(O)OR⁺⁺, =NNHS(O)₂(R⁺⁺) 또는 =N(R⁺⁺)이거나, 동일한 탄소 상에 함께 있는 2개는 R^LA는 C_3-5 사이클로알킬, 에틸렌디옥소 또는 에틸렌디티오를 형성하고,

R^A는

로부터 선택되고,

각각의 R^A2 및 R^A6은 수소, 할로겐, -CN, -C(O)OR⁺⁺, -C(O)R⁺⁺, -C(O)N(R⁺⁺)₂, -C(S)N(R⁺⁺)₂, -C(NH)N(R⁺⁺)₂, -OR⁺⁺, -O(할로(C_1-4 지방족)), -OC(O)N(R⁺⁺)₂, -SR⁺⁺, -NO₂, -N(R⁺⁺)₂, -N(R⁺⁺)C(O)(R⁺⁺), -N(R⁺⁺)C(O)N(R⁺⁺)₂, -N(R⁺⁺)C(O)OR⁺⁺, -N(R⁺⁺)N(R⁺⁺)C(O)R⁺⁺, -N(R⁺⁺)N(R⁺⁺)C(O)N(R⁺⁺)₂, -N(R⁺⁺)N(R⁺⁺)C(O)OR⁺⁺, -N(R⁺⁺)S(O)₂N(R⁺⁺)₂, -N(R⁺⁺)S(O)₂R⁺⁺, -S(O)₂R⁺⁺, -S(O)₂N(R⁺⁺)₂, -S(O)R⁺⁺, 및 할로겐, -OR⁺⁺, -SR⁺⁺, -NO₂, -CN, -N(R⁺⁺)₂ 및 -N(R⁺⁺)C(O)(R⁺⁺)로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환된 C_1-4 지방족으로부터 독립적으로 선택되고,

R^A3은 R^Ar이거나, R^A3, R^A4 및 이들에 결합된 탄소는 R^Ar로 4회 이하로 임의로 치환된 6원의 아릴 환, 또는 하나 이상의 O, N 또는 S를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환은 R^Ar로 3회 이하로 독립적으로 임의로 치환되고,

R^A4는 -OH, -B(OR^*)₂, -SR^*, -N(R^*)₂, -N(R^*)C(O)R^*, -N(R^*)C(O)N(R^*)₂, -N(R^*)C(O)OR^*, -N(R^*)N(R^*)C(O)R^*, -N(R^*)N(R^*)C(O)N(R^*)₂, -N(R^*)N(R^*)C(O)OR^*, -N(R^*)S(O)₂N(R^*)₂, -N(R^*)S(O)₂R^*, -C(O)OR^* 또는 -C(O)N(R^*)₂이고,

R^A5는 수소 또는 R^Ar이고,

L^B는 R^B와 L^B에 결합된 탄소 사이의 공유 결합이거나, 할로겐, C_1-4 지방족, 할로(C_1-4 지방족), -OR⁺⁺, -O(할로(C_1-4 지방족)), -NO₂, -CN, -C(O)OR⁺⁺, -C(O)N(R⁺⁺)₂ 및 -N(R⁺⁺)₂로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 그룹으로 임의로 치환된 포화 또는 불포화 C_1-4 알킬렌 쇄이고, 여기서 상기 알킬렌 쇄의 2개 이하의 포화된 탄소는 -C(O)-, -C(O)N(R⁺⁺)-, -C(O)N(R⁺⁺)N(R⁺⁺)-, -C(O)O-, -N(R⁺⁺)-, -N(R⁺⁺)C(O)-, -N(R⁺⁺)C(O)O-, -N(R⁺⁺)S(O)₂-, -N(R⁺⁺)C(O)N(R⁺⁺)-, -N(R⁺⁺)N(R⁺⁺)-, -O-, -OC(O)-, -OC(O)N(R⁺⁺)-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- 또는 -S(O)₂N(R⁺⁺)-로 임의로 교체되고,

R^B는 할로겐, NH₂, 또는 R로 임의로 치환된 C_1-8 지방족 그룹; 6 내지 10원의 아릴 환; 3 내지 7원의 카보사이클릭 환; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원의 헤테로아릴 환; 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원의 헤테로사이클릴 환이고, 여기서 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환은 R^Ar로 5회 이하로 독립적으로 임의로 치환되고,

각각의 R^C는 독립적으로 수소 또는 R^Ar이고,

R은 할로겐, -R°, -OR°, -SR°, -OC(O)(C_1-8 지방족); R°로 임의로 치환된 Ph; R°로 임의로 치환된 -O(Ph); R°로 임의로 치환된 -CH₂(Ph); R°로 임의로 치환된 -CH₂CH₂(Ph); -NO₂, -CN, -N(R°)₂, -NR°C(O)R°, -NR°C(O)N(R°)₂, -NR° C(O)OR°, -NR°NR°C(O)R°, -NR°NR°C(O)N(R°)₂, -NR°NR°C(O)OR°, -C(O)C(O)R°, -C(O)CH₂C(O)R°, -C(O)OR°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)₂, -OC(O)N(R°)₂, -S(O)₂R°, -S(O)₂N(R°)₂, -S(O)R°, -NR°S(O)₂N(R°)₂, -NR°S(O)₂R°, -C(=S)N(R°)₂, -C(=NH)-N(R°)₂ 또는 -(CH₂)_yNHC(O)R°이고, 여기서 y는 1 내지 4이거나; 동일한 탄소 상에 함께 있는 2개의 R은 =O, =S, =NNHR^*, =NN(R^*)₂, =NNHC(O)R^*, =NNHC(O)O(C_1-8 지방족), =NNHS(O)₂(C_1-8 지방족) 또는 =NR^*이고,

각각의 R^Ar은 할로겐, -R°, -OR°, -SR°, -OC(O)(C_1-8 지방족), -R°로 5회 이하로 독립적으로 임의로 치환된 Ph; -R°로 5회 이하로 독립적으로 임의로 치환된 -CH₂(Ph); -R°로 5회 이하로 독립적으로 임의로 치환된 -(CH₂)_y(Ph); -NO₂, -CN, -N(R°)₂, -NR°C(O)R°, -NR°C(O)N(R°)₂, -NR°C(O)OR°, -NR°NR°C(O)R°, -NR°NR°C(O)N(R°)₂, -NR°NR°C(O)OR°, -C(O)CH₂C(O)R°, -C(O)OR°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)₂, -OC(O)N(R°)₂, -S(O)₂R°, -S(O)₂N(R°)₂, -S(O)R°, -NR°S(O)₂N(R°)₂, -NR°S(O)₂R°, -C(S)N(R°)₂, -C(NH)N(R°)₂ 및 -(CH₂)_yNHC(O)R°로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 y는 1 내지 4이거나; 2개의 인접한 R^Ar 그룹은 함께 1,2- 메틸렌디옥시 또는 1,2-에틸렌디옥시이고,

각각의 R⁺⁺은 독립적으로 수소 또는 C_1-4 지방족이고,

각각의 R^*은 독립적으로 수소, 또는 -NH₂, -NH(C_1-4 지방족), -N(C_1-4 지방족)₂, 할로겐, C_1-4 지방족, -OH, -O(C_1-4 지방족), -NO₂, -CN, -C(O)OH, -C(O)O(C_1-4 지방족), -C(O)NH₂, -C(O)NH(C_1-4 지방족), -C(O)N(C_1-4 지방족)₂, -O(할로(C_1-4 지방족)) 또는 할로(C_1-4지방족)으로 5회 이하로 독립적으로 임의로 치환된 C_1-8 지방족이거나, 동일한 질소 상의 2개의 R^*는 질소와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고,

각각의 R°는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C_1-6 지방족, 치환되지 않은 5 또는 6원의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환, -Ph 또는 -O(Ph)이고, 여기서 R°의 상기 임의로 치환된 지방족의 각각의 치환체는 독립적으로 -NH₂, -NH(C_1-4 지방족), -N(C_1-4 지방족)₂, 할로겐, C_1-4 지방족, -OH, -O(C_1-4지방족), -NO₂, -CN, -C(O)OH, -C(O)O(C_1-4 지방족), -C(O)NH₂, -C(O)NH(C_1-4지방족), -C(O)N(C_1-4 지방족)₂, -O(할로(C_1-4 지방족)) 또는 할로(C_1-4 지방족)이거나; 동일한 질소 상의 2개의 R°는 질소와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테 로원자를 갖는 5 내지 8원의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 단 L^AR^A가 -S-CH₂-피리딜인 경우, L^BR^B는 -S-CH₂-피리딜이 아니다.
제1항에 있어서, 화학식 I-a의 화합물.

화학식 I-a
제1항에 있어서, 화학식 I-b의 화합물.

화학식 I-b
제3항에 있어서, R^C가 수소인 화합물.
제1항에 있어서, 화학식 I-c의 화합물.

화학식 I-c
제5항에 있어서, R⁺⁺가 수소인 화합물.
제1항에 있어서,

L^A가 1 내지 4개의 R^LA로 임의로 치환된 C_1-2 알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌의 1 또는 2개의 탄소는 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)₂-로 임의로 교체되고; 각각의 R^LA는 -OR⁺⁺, -O(할로(C_1-4 지방족)), -SR⁺⁺ 및 C_1-4 지방족으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로겐, -OH, -OR⁺⁺, -SR⁺⁺, -NO₂, -CN 및 -N(R⁺⁺)₂로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되거나; 동일한 탄소 상에 함께 있는 2개의 R^LA는 =O, =S, =NN(R⁺⁺)₂, =NNHC(O)(R⁺⁺), =NNHC(O)OR⁺⁺, =NNHS(O)₂(R⁺⁺) 또는 =N(R⁺⁺)이거나, 동일한 탄소 상에 함께 있는 2개의 R^LA는 C_3-5 사 이클로알킬, 에틸렌디옥소 또는 에틸렌디티오를 형성하고,

R^A3이 R^Ar이거나; R^A3, R^A4 및 이에 결합된 탄소는 하나 이상의 O, N 및 S를 함유하는 5 또는 6원의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환은 R^Ar로 3회 이하로 독립적으로 임의로 치환되고,

R^B가 R로 임의로 치환된 C_1-8 지방족 그룹; 6 내지 10원의 아릴 환; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원의 헤테로사이클릴 환이고, 여기서 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴 환은 R^Ar로 5회 이하로 독립적으로 임의로 치환되고,

R^A가

으로부터 선택되는 화합물.
제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, L^A가 1 내지 4개의 R^LA로 임의로 치환된 C_1-2 알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌의 1 또는 2개의 탄소는 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)₂-로 임의로 교체되고, 각각의 R^LA는 -OR⁺⁺, O(할로(C_1-4지방족)), -SR⁺⁺ 및 C_1-4 지방족으로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 탄소 상에 함께 있는 R^LA는 =O, =S, =NN(R⁺⁺)₂, =NNHC(O)(R⁺⁺), =NNHC(O)OR⁺⁺, =NNHS(O)₂(R⁺⁺) 또는 =N(R⁺⁺)이거나; 동일한 탄소 상에 함께 있는 2개의 R^LA는 C_3-5 사이클로알킬, 에틸렌디옥소 또는 에틸렌디티오를 형성하는 화합물.
제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, L^A가

로부터 선택되는 화합물.
제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R^A가
이고, R^A4가 OH인 화합물.
제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서,

R^A3, R^A4 및 이들에 결합된 탄소가

로부터 선택된 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고,

여기서, 각각의 R^A7이 독립적으로 수소, -R°, -N(R°)₂, -NR°C(O)R°, -NR°C(O)N(R°)₂, -NR°CO₂R°, -C(O)CH₂C(O)R°, -CO₂R°, -C(O)C(O)R°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)₂, -S(O)₂R°, -C(=S)N(R°)₂, -C(=NH)-N(R°)₂ 또는 -(CH₂)_yNHC(O)R°이고,

각각의 R^A8이 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CO₂R⁺⁺, -C(O)R⁺⁺, -C(O)N(R⁺⁺)₂, -C(S)N(R⁺⁺)₂, -C(NH)N(R⁺⁺)₂, -OR⁺⁺, -O(할로(C_1-4 지방족)), -OC(O)N(R⁺⁺)₂, -SR⁺⁺, -NO₂, -N(R⁺⁺)₂, -N(R⁺⁺)C(O)(R⁺⁺), -N(R⁺⁺)C(O)N(R⁺⁺)₂, -N(R⁺⁺)CO₂R⁺⁺, -N(R⁺⁺)N(R⁺⁺)C(O)R⁺⁺, -N(R⁺⁺)N(R⁺⁺)C(O)N(R⁺⁺)₂, -N(R⁺⁺)N(R⁺⁺)CO₂R⁺⁺, -N(R⁺⁺)SO₂N(R⁺⁺)₂, -N(R⁺⁺)SO₂R⁺⁺, -S(O)₂R⁺⁺, -SO₂N(R⁺⁺)₂, -S(O)R⁺⁺, 또는 할로겐, -OR⁺⁺, -SR⁺⁺, -NO₂, -CN, -N(R⁺⁺)₂ 및 -N(R⁺⁺)C(O)(R⁺⁺)로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환된 C_1-4지방족 그룹이고,

각각의 R^A9가 개별적으로 수소, F, Cl, C_1-4 지방족 또는 할로(C_1-4지방족)이고, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환은 표시된 4 위치에서 R^A에 결합하는 화합물.
제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R^A가

로부터 선택되는 화 합물.
제12항에 있어서, R^A가

로부터 선택되는 화합물.
제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, L^B가 공유 결합, -CH₂- 또는 -N(R^*)-인 화합물.
제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R^B가

로 이루어진 그룹으로부터 선 택되고,

여기서, 각각의 R^B1 및 R^B2가 독립적으로 수소 또는 R^Ar인 화합물.
제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, L^BR^B가

로부터 선택되는 화합물.
제1항에 있어서, 표 1에 열거된 화합물 그룹으로부터 선택되는 화합물.
제1항에 있어서, 표 2에 열거된 화합물 그룹으로부터 선택되는 화합물.
제1항에 있어서, 표 3에 열거된 화합물 그룹으로부터 선택되는 화합물.
제1항 내지 제7항 또는 제17항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물.
환자에서 위선암, 아교모세포종, 신장암, 소세포 폐암종, 결장암, 결장직장암, 전립선암, 뇌암, 간암, 췌장암, 유방암 및 골수증식 장애로부터 선택되는 증식성 장애를 치료하거나 그의 중증도를 완화하기 위한, 제1항 내지 제7항 또는 제17항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제20항에 따른 조성물의 용 도.
제21항에 있어서, 상기 골수증식 장애가 진성적혈구증가증, 본태성 고혈소판증, 만성 특발성 골수섬유증, 골수섬유증을 수반한 골수화생, 만성 골수 백혈병(CML), 만성 골수단구성 백혈병, 만성 호산구성 백혈병, 과호산구 증후군, 전신성 비만세포 질병, 비정형 CML, 또는 소아 골수단구성 백혈병인 용도.
환자에서 전이성 암을 치료하거나 그의 중증도를 완화하기 위한, 제1항 내지 제7항 또는 제17항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제20항에 따른 조성물의 용도.
환자에서 아테롬성 동맥 경화증 및 폐섬유증으로부터 선택되는 증식성 장애를 치료하거나 그의 중증도를 완화하기 위한, 제1항 내지 제7항 또는 제17항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제20항에 따른 조성물의 용도.
생물학적 샘플을 제1항 내지 제7항 또는 제17항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제20항에 따른 조성물과 접촉시킴을 포함하는, 생물학적 샘플에서 c-Met 키나제 활성의 억제 방법.