KR20090017589A - Ｒｏｃｋ 단백질 키나아제의 선택적 억제제 및 이의 용도 - Google Patents

Ｒｏｃｋ 단백질 키나아제의 선택적 억제제 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20090017589A
KR20090017589A KR1020087030184A KR20087030184A KR20090017589A KR 20090017589 A KR20090017589 A KR 20090017589A KR 1020087030184 A KR1020087030184 A KR 1020087030184A KR 20087030184 A KR20087030184 A KR 20087030184A KR 20090017589 A KR20090017589 A KR 20090017589A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
cancer
aliphatic
optionally substituted
group
Prior art date
Application number
KR1020087030184A
Other languages
English (en)
Inventor
제레미 그린
징룽 차오
우풀 밴다레지
존 컴
크렉 마르헤프카
Original Assignee
버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 filed Critical 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
Publication of KR20090017589A publication Critical patent/KR20090017589A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 ROCK 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 당해 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물은 심혈관, 염증성, 신경성 또는 증식성 질환 또는 장애를 포함하는 중증의 각종 장애를 치료하거나 완화시키는 데 유용하다.
ROCK, 단백질 키나아제

Description

ＲＯＣＫ 단백질 키나아제의 선택적 억제제 및 이의 용도 {Selective inhibitors of ROCK protein kinase and uses thereof}
본 발명은 단백질 키나아제 억제제인 헤테로아릴 화합물, 당해 화합물을 함유하는 조성물 및 이의 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 심혈관, 염증성, 신경성 또는 증식성 질환 또는 장애의 치료에 유용하다.
흥미로운 키나아제 페밀리 중의 하나는, Ras-관련된 소형 GTPase Rho의 효과기인 것으로 사료되는 Rho-결합된 코일드-코일(coiled-coil) 형성 단백질 세린/트레오닌 키나아제(ROCK)이다. 당해 ROCK 페밀리는 p160ROCK(ROCK-1), ROKα/Rho-키나아제/ROCK-Ⅱ, 단백질 키나아제 PKN, 시트론 및 시트론 키나아제를 포함한다. 키나아제의 ROCK 페밀리는, 액틴 스트레스(actin stress) 섬유 및 국소 부착의 Rho-유도된 형성을 포함하는 각종 작용; 및 미오신 포스파타제의 하향 조절, 혈소판 활성화, 각종 자극에 의한 대동맥 평활근 수축, 대동맥 평활근 세포의 트롬빈-유도성 반응, 심근세포 비대, 기관지 평활근 수축, 평활근 수축 및 비-근육 세포의 세포골격 재구성, 부피-조절된 음이온 채널의 활성화, 신경돌기 수축, 호중구 화학 주성, 상처 치유, 종양 침윤 및 세포 변형에 관련되는 것으로 보여 왔다. 더욱 구체적으로, ROCK는 고혈압, 뇌혈관 연축, 관상동맥 연축, 기관지 천식, 조산, 발기 부전, 녹내장, 혈관 평활근 세포 증식, 심근 비대, 악성종양, 허혈/재관류-유도성 손상, 내피세포 부전, 크론병 및 대장염, 신경돌기 성장, 레이노병, 협심증, 알츠하이머병, 양성 전립선 비대증 및 죽상동맥경화증을 포함하는 각종 질환 및 장애에 관련된다.
미국 특허원 제20040122016호에는 ROCK의 억제제인 여러 피리딜티아졸 및 피리딜티오푸란이 기재되어 있다. ROCK 키나아제의 다른 억제제들의 개발은 ROCK 키나아제 경로와 연관된 질환 및 장애의 치료에 유용할 것이다.
[발명의 개요]
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112008085154386-PCT00001
위의 화학식 I에서,
R1, R2, R3, X1 및 A1은 본원에 정의된 바와 같다.
이들 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물 또는 프로드럭은 각종 ROCK-매개된 질환 또는 장애, 특히 심혈관, 염증성, 신경성 또는 증식성 질환 또는 장애를 치료하거나 완화시키는 데 유용하다. 또한, 이들 화합물은 고농도에서만 사이토크롬 P450을 억제하기 때문에 유용하다.
본 발명의 화합물
본원에서는 별도의 언급이 없는 한 다음과 같은 정의가 적용되어야 한다. 본 발명의 화합물 또는 화합물 부류는 1개 이상, 예를 들면, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. "임의로 치환된다"는 "치환되거나 치환되지 않는다"의 용어와 바꾸어 사용할 수 있다. 일반적으로, "치환된다"는, 그 앞에 "임의로"란 용어가 있건 없건, 주어진 구조 내에서 1개 이상의 수소 라디칼이 특정한 치환체의 라디칼로 대체됨을 의미한다. 별도의 언급이 없는 한, 임의로 치환된 그룹은 그룹의 각각의 치환 가능한 위치에 치환체를 가질 수 있다. 주어진 구조 내에서 하나 이상의 위치가 특정 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 당해 치환체는 각각의 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에서 "임의로 치환된다"는 용어가 목록 앞에 나오는 경우, 당해 용어는 후속되는 목록에서 치환 가능한 모든 그룹들에 적용된다. 예를 들면, X가 할로겐, 임의로 치환된 C1 - 3알킬 또는 페닐인 경우, X는 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 페닐일 수 있다. 마찬가지로, "임의로 치환된다"는 용어가 목록 뒤에 나오는 경우, 당해 용어는 별도의 언급이 없는 한 선행 목록에서 치환 가능한 모든 그룹들에 적용된다. 예를 들면, X가 할로겐, C1 - 3알킬 또는 페닐이고, 여기서, X가 JX에 의해 임의로 치환되는 경우, C1 - 3알킬과 페닐은 둘 다 JX에 의해 임의로 치환될 수 있다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 수소, 할로겐, NO2, CN, NH2, OH 또는 OCF3와 같은 그룹들은, 치환 가능한 그룹이 아니기 때문에 포함되지 않을 것이다. 치환체 라디칼 또는 구조가 "임의로 치환된다"는 용어로 식별 또는 한정되지 않는 경우, 당해 치환체 라디칼 또는 구조는 치환되지 않는다.
때때로, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴 환의 치환 부위는 위치에 의해 정의될 것이다. 이러한 예에서, 별도의 언급이 없는 한, 당해 환의 1 위치는 분자의 나머지 부분에 결합되는 위치이다. 다른 위치들은 표준 IUPAC 명명법에 의해 정의된 우선 지정법에 따라 번호가 매겨진다.
본 발명에 의해 제시된 치환체의 조합은, 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 적합한 화합물을 형성시키는 것이다. 본원에서 사용된 "안정한"은 본원에 기재된 1 내지 5가지의 목적을 위한 제조, 검출 및 바람직하게는 회수, 정제 및 사용을 허용하는 조건하에 화합물이 거의 변화하지 않음을 의미한다. 일부 양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 적합한 화합물은 습기 또는 기타의 화학적 반응 조건의 부재하에 적어도 1주일 동안 40℃ 이하의 온도에서 유지될 때 거의 변하지 않는 화합물이다.
본원에 사용된 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은 완전히 포화되거나 1 내지 5의 불포화 단위를 갖는 직쇄(즉, 비분지쇄) 또는 분지쇄의 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 쇄를 의미한다. 달리 특정하지 않는 한, 지방족 그룹은 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 양태에서 지방족 그룹은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 적합한 지방족 그룹으로는 직쇄 또는 분지쇄의 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹이 비제한적으로 포함된다. 지방족 그룹의 추가의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, 비닐 및 2급-부틸이 포함된다. 본원에 사용된 "알킬" 및 접두어 "알크-"는 직쇄 및 분지쇄의 포화 탄소 쇄를 포함한다. 본원에 사용된 "알킬렌"은 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소로부터 2개의 수소 원자가 제거되어 유도된 포화 2가 탄화수소 그룹을 의미하고, 메틸렌, 에틸렌, 이소프로필렌 등이 예시된다. 본원에 사용된 "알케닐"은 1 내지 5개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유한 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 그룹을 의미한다. 본원에 사용된 "알키닐"은 1 내지 5개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유한 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 그룹을 의미한다.
"알킬리덴 쇄"는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 갖고 분자의 나머지 부분에 2개의 결합 지점을 가질 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 탄소 쇄를 의미한다.
"지환족"(또는 "카보사이클" 또는 "사이클로알킬")은 완전히 포화되거나 1 내지 5의 불포화 단위를 함유하지만 방향족은 아니고 분자의 나머지 부분에 단일 결합 지점을 갖는 모노사이클릭 C3-C8 탄화수소 또는 비사이클릭 C8-C12 탄화수소(상기 비사이클릭 환 시스템 내의 개별 환은 3 내지 7개의 구성원을 갖는다)를 의미한다. 적합한 지환족 그룹으로는 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐이 비제한적으로 포함된다. 지방족 그룹의 추가의 예로는 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 및 사이클로헵테닐이 포함된다.
본원에 사용된 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 1 내지 5개의 환 구성원이 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 완전히 포화되거나 1 내지 5개의 불포화 단위를 함유하지만 방향족은 아니며 분자의 나머지 부분에 단일 결합 지점을 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 의미한다. 일부 양태에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭" 그룹은 3 내지 14개의 환 구성원을 갖고, 이 중에서 1 내지 5개의 환 구성원은 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 시스템 중의 각각의 환은 3 내지 8개의 환 구성원을 함유한다.
헤테로사이클릭 환의 예로는 2-테트라하이드로푸라닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 2-테트라하이드로티오페닐, 3-테트라하이드로티오페닐, 2-모르폴리노, 3-모르폴리노, 4-모르폴리노, 2-티오모르폴리노, 3-티오모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-테트라하이드로피페라지닐, 2-테트라하이드로피페라지닐, 3-테트라하이드로피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 5-피라졸리닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-티아졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐 및 5-이미다졸리디닐과 같은 모노사이클; 및 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, 3-(1-알킬)-벤즈이미다졸-2-온, 인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조티올란, 벤조디티안 및 1,3-디하이드로-이미다졸-2-온과 같은 비사이클이 비제한적으로 포함된다.
"헤테로원자"는 산화된 형태의 질소, 황, 또는 인; 4급화된 형태의 염기성 질소; 또는 헤테로사이클릭 환의 치환 가능한 질소, 예를 들면, N(예를 들면, 3,4-디히드로-2H-피롤릴에서), NH(예를 들면, 피롤리디닐에서) 또는 NR+(예를 들면, N-치환된 피롤리디닐에서)를 포함하는, 1 내지 5개의 산소, 황, 질소, 인 또는 규소를 의미한다.
본원에 사용된 "불포화"는 잔기가 1 내지 5의 불포화 단위를 가짐을 의미한다.
본원에 사용된 "알콕시" 또는 "티오알킬"은 산소("알콕시") 또는 황("티오알킬") 원자를 통해 탄소 주쇄에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다.
"할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알콕시"는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐 또는 알콕시를 의미한다. "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
단독으로 사용되거나 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서 더욱 큰 잔기의 일부로서 사용되는 "아릴"은, 총 6 내지 14개의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 및 트리사이클릭 카보사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서 시스템 중의 1개 이상의 환은 방향족이고, 시스템 중의 각각의 환은 3 내지 7개의 환 구성원을 가지며, 분자의 나머지 부분에 단일 결합 지점을 갖는다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 바꾸어 사용할 수 있다. 아릴 환의 예로는 페닐, 나프틸 및 안트라센이 포함된다.
단독으로 사용되거나 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서 더욱 큰 잔기의 일부로서 사용되는 "헤테로아릴"은, 총 5 내지 14개의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서 시스템 중의 1개 이상의 환은 방향족이고, 시스템 중의 1개 이상의 환은 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하며, 시스템 중의 각각의 환은 3 내지 7개의 환 구성원을 가지며 분자의 나머지 부분에 단일 결합 지점을 갖는다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환" 또는 "헤테로방향족"과 바꾸어 사용할 수 있다.
헤테로아릴 환의 추가의 예로는 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐(예를 들면, 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴(예를 들면, 5-테트라졸릴), 트리아졸릴(예를 들면, 2-트리아졸릴 및 5-트리아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 피라졸릴(예를 들면, 2-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 피라지닐 및 1,3,5-트리아지닐과 같은 모노사이클과, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 인돌릴(예를 들면, 2-인돌릴), 푸리닐, 퀴놀리닐(예를 들면, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐) 및 이소퀴놀리닐(예를 들면, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 또는 4-이소퀴놀리닐)과 같은 비사이클이 포함된다.
일부 양태에서, 아릴(아르알킬, 아르알콕시, 아릴옥시알킬 등을 포함한다) 또는 헤테로아릴(헤테로아르알킬, 헤테로아릴알콕시 등을 포함한다) 그룹은 1 내지 5개의 치환체를 함유할 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소 원자 위의 적합한 치환체는 할로겐; -Ro; -ORo; -SRo; 1,2-메틸렌디옥시; 1,2-에틸렌디옥시; Ro로 임의로 치환된 페닐(Ph); Ro로 임의로 치환된 -O(Ph); Ro로 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph); Ro로 임의로 치환된 -CH=CH(Ph); -NO2; -CN; -N(Ro)2; -NRoC(O)Ro; -NRoC(S)Ro; -NRoC(O)N(Ro)2; -NRoC(S)N(Ro)2; -NRoC(O)ORo; -NRoNRoC(O)Ro; -NRoNRoC(O)N(Ro)2; -NRoNRoC(O)ORRo; -C(O)C(O)Ro; -C(O)CH2C(O)Ro; -C(O)ORo; -C(O)Ro; -C(S)Ro; -C(O)N(Ro)2; -C(S)N(Ro)2; -B(ORo)2; -OC(O)N(Ro)2; -OC(O)Ro; -C(O)N(ORo)Ro; -C(NORo)Ro; -S(O)2Ro; -S(O)2ORo; -S(O)2N(Ro)2; -S(O)Ro; -NRoS(O)2N(Ro)2; -NRoS(O)2Ro; -N(ORo)Ro; -C(=NH)-N(Ro)2; -(CH2)0-2NHC(O)Ro; -L-Ro; -L-N(Ro)2; -L-SRo; -L-ORo; -L-(C3 - 10지환족); -L-(C6 - 10아릴); -L-(5 내지 10원 헤테로아릴); -L-(5 내지 10원 헤테로사이클릴); 옥소, C1 - 4할로알콕시, C1 - 4할로알킬, -L-NO2, -L-CN, -L-OH, -L-CF3; 또는 이들이 결합된 탄소 또는 이들 사이에 존재하는 탄소들과 함께, 5 내지 7원 포화, 불포화 또는 부분 포화된 환을 형성하는 동일하거나 상이한 탄소 위의 2개의 치환체를 포함하며; 상기 L은 C1 -6 알킬렌 그룹(당해 그룹 내의 3개 이하의 메틸렌 단위는 -NH-, -NRo, -O-, -S-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)C(O)-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NRo, -C(=N-CN), -NHC(O)-, -NRoC(O)-, -NHC(O)O-, -NRoC(O)O-, -S(O)2NH-, -S(O)2NRo, -NHS(O)2-, -NRoS(O)2-, -NHC(O)NH-, -NRoC(O)NH-, -NHC(O)NRo, -NRoC(O)NRo, -OC(O)NH-, -OC(O)NRo, -NHS(O)2NH-, -NRoS(O)2NH-, -NHS(O)2NRo, -NRoS(O)2NRo, -S(O)- 또는 -S(O)2-에 의해 대체된다)이고, 각각의 Ro은 수소, 임의로 치환된 C1 -6 지방족, 치환되지 않은 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환, 페닐 또는 -CH2(Ph)로부터 독립적으로 선택되거나, 동일하거나 상이한 치환체 위의 2개의 Ro가 각각의 Ro 그룹이 결합되어 있는 원자(들)과 함께 5 내지 8원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환 또는 3 내지 8원 사이클로알킬 환을 형성하고; 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는다. Ro의 지방족 그룹 위의 임의의 치환체는 NH2, NH(C1 - 4지방족), N(C1 - 4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족, OH, O(C1 - 4지방족), NO2, CN, C(O)OH, C(O)O(C1- 4지방족), O(할로(C1 - 4지방족)) 및 할로(C1-4지방족)으로부터 선택되고, 여기서 상기 Ro의 각각의 C1 - 4지방족 그룹은 치환되지 않는다.
일부 양태에서, 지방족 또는 헤테로지방족 그룹, 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 환은 1 내지 5개의 치환체를 함유할 수 있다. 지방족 또는 헤테로지방족 그룹, 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 환의 포화 탄소 위의 적합한 치환체는 상기 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소에 대해 열거한 것들로부터 선택되고, 추가로 =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)O(알킬), =NNHS(O)2(알킬) 또는 =NR*(여기서, 각각의 R*는 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족으로부터 선택된다)를 포함한다. R*의 지방족 그룹 위의 임의의 치환체는 NH2, NH(C1 - 4지방족), N(C1 - 4지방족)2, 할로겐, C1 - 4지방족, OH, O(C1 - 4지방족), NO2, CN, C(O)OH, C(O)O(C1- 4지방족), O(할로-C1 - 4지방족) 및 할로(C1-4지방족)으로부터 선택되고, 여기서 상기 R*의 각각의 C1 - 4지방족 그룹은 치환되지 않는다.
일부 양태에서, 비-방향족 헤테로사이클릭 환의 질소 위의 임의의 치환체로는 -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -C(O)OR+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -S(O)2R+, -S(O)2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2 또는 -NR+S(O)2R+가 포함되고, 여기서 R+는 수소; 임의로 치환된 C1 - 6지방족; 임의로 치환된 페닐; 임의로 치환된 -O(Ph); 임의로 치환된 -CH2(Ph); 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph); 임의로 치환된 -CH=CH(Ph); 또는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환이거나, 동일하거나 상이한 치환체 위의 2개의 독립적인 R+가, 각각의 R+ 그룹이 결합되어 있는 원자(들)과 함께, 5 내지 8원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환, 또는 3 내지 8원 사이클로알킬 환을 형성하고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는다. R+의 지방족 그룹 또는 페닐 환 위의 임의의 치환체는 NH2, NH(C1 - 4지방족), N(C1 - 4지방족)2, 할로겐, C1 -4 지방족, OH, O(C1 - 4지방족), NO2, CN, C(O)OH, C(O)O(C1- 4지방족), O(할로(C1 - 4지방족)) 및 할로(C1-4지방족)으로부터 선택되고, 여기서 상기 R+의 각각의 C1 - 4지방족 그룹은 치환되지 않는다.
상술된 바와 같이, 일부 양태에서 2개의 독립적인 Ro(또는 R+, 또는 본원에 유사하게 정의된 기타의 변수)는, 이들이 결합된 원자(들)와 함께, 5 내지 8원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환, 또는 3 내지 8원 사이클로알킬 환을 형성할 수 있다. 2개의 독립적인 Ro(또는 R+, 또는 본원에 유사하게 정의된 기타의 변수)가 이들이 결합된 원자(들)와 함께 형성하는 환의 예로는, (a) 2개의 독립적인 R0(또는 R+, 또는 본원에 유사하게 정의된 기타의 변수)가 동일한 원자에 함께 결합되어 당해 원자와 함께 형성한 환, 예를 들면, 2개의 R0가 질소 원자에 결합되어 당해 원자와 함께 형성한 피페리딘-1-일, 피페라진-2-일 또는 모르폴린-4-일 그룹 N(R0)2; 및 (b) 2개의 독립적인 R0(또는 R+, 또는 본원에 유사하게 정의된 기타의 변수)가 상이한 원자들과 함께 결합하여 당해 원자들과 함께 형성한 환, 예를 들면, 페닐 그룹이 2개의
Figure 112008085154386-PCT00002
로 치환되는 경우 이들 2개의 R0가 이들이 결합된 산소 원자들과 함께 형성한 융합된 6원 산소 함유 환
Figure 112008085154386-PCT00003
가 비제한적으로 포함된다. 2개의 독립적인 R0(또는 R+, 또는 본원에 유사하게 정의된 기타의 변수)는 이들이 결합된 원자(들)와 함께 기타의 각종 환을 형성할 수 있으며, 상기 설명한 예들은 제한적이지 않음을 알 것이다.
일부 양태에서, 알킬 또는 지방족 쇄에는 다른 원자 또는 그룹이 임의로 개재될 수 있다. 이것은, 알킬 또는 지방족 쇄의 메틸렌 단위가 상기 다른 원자 또는 그룹으로 임의로 대체됨을 의미한다. 이러한 원자 또는 그룹의 예로는 -NR-, -O-, -S-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)C(O)-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRC(O)-, -NRC(O)O-, -S(O)2NR-, -NRS(O)2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRS(O)2NR-, -S(O)- 또는 -S(O)2-(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같다)가 비제한적으로 포함된다. 달리 특정하지 않는 한, 임의의 대체물들은 화학적으로 안정한 화합물을 형성한다. 임의의 개재는 쇄 내부와 쇄의 말단, 즉 결합 지점 및/또는 말단 모두에서 일어날 수 있다. 화학적으로 안정한 화합물을 형성하기만 한다면, 쇄 내에서 2개의 임의의 대체물이 서로 인접하여 존재할 수도 있다. 달리 특정하지 않는 한, 대체 또는 개재가 말단에서 일어나는 경우 대체 원자는 말단 위의 수소에 결합한다. 예를 들면, -CH2CH2CH3에 -O-가 임의로 개재되는 경우, 생성되는 화합물은 -OCH2CH3, -CH2OCH3 또는 -CH2CH2OH일 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 복합 환 시스템 내의 치환체로부터 하나의 환 중심 쪽으로 그려진 결합(아래 도 참조)은, 치환이, 복합 환 시스템 내의 임의의 환들의 임의의 치환 가능한 위치에서 일어날 수 있음을 의미한다. 예를 들면, 화학식 a는 화학식 b에 표시된 임의의 위치에서 치환이 일어날 수 있음을 의미한다.
Figure 112008085154386-PCT00004
Figure 112008085154386-PCT00005
화학식 a 화학식 b
이는, 임의의 환 시스템(점선으로 표시됨)에 융합된 복합 환 시스템에도 적용된다. 예를 들면, 화학식 c에서 X는 환 A와 환 B 둘 다를 위한 임의의 치환체이다.
Figure 112008085154386-PCT00006
화학식 c
그러나, 복합 환 시스템 내의 2개의 환이 각각의 환 중심으로부터 그려진 각각 상이한 치환체를 갖는 경우, 달리 특정하지 않는 한, 각각의 치환체는 이것이 결합된 환 위의 치환체만을 의미한다. 예를 들면, 화학식 d에서 Y는 환 A만을 위한 임의의 치환체이고, X는 환 B만을 위한 임의의 치환체이다.
Figure 112008085154386-PCT00007
화학식 d
별도의 언급이 없는 한, 본원에 묘사된 구조는 당해 구조의 모든 이성체 형태(예를 들면, 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하이성체(또는 형태 이성체)), 예를 들면, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성체, 및 (Z) 및 (E) 형태 이성체를 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학적 이성체; 및 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하이성체(또는 형태 이성체) 혼합물이 본 발명의 범위에 속한다.
본원에 사용된 "보호 그룹"은 합성 공정 중에 알코올, 아민, 카복실, 카보닐 등과 같은 관능성 그룹을 원치 않는 반응으로부터 보호하기 위한 목적을 갖는 그룹을 의미한다. 일반적으로 사용되는 보호 그룹은 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Greene and Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis , 3rd Edition (John Wiley & Sons, New York, 1999)]에 기재되어 있다. 질소 보호 그룹의 예로는 아실, 아로일 또는 포밀과 같은 카바밀 그룹; 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, 3급-부틸아세틸, 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 트리플루오로아세티, 트리클로로아세틸, 프탈릴, o-니트로페녹시아세틸, α-클로로베티릴, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-브로모벤조일, 4-니트로벤조일 및 보호되거나 보호되지 않은 D, L 또는 D,L-아미노산(예를 들면, 알라닌, 루이신, 페닐알라닌 등)과 같은 키랄 보조제; 벤젠설포닐, p-톨루엔설포닐 등과 같은 설포닐 그룹; 벤질옥시카보닐, 4-클로로벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐, 2-니트로벤질옥시카보닐, 4-브로모벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 3,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 2,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 2-니트로-4,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 3,4,5-트리메톡시벤질옥시카보닐, 1-(p-비페닐릴)-1-메틸에톡시카보닐, α,α-디메틸-3,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 벤즈하이드릴옥시카보닐, t-부틸옥시카보닐, 디이소프로필메톡시카보닐, 이소프로필옥시카보닐, 에톡시카보닐, 메톡시카보닐, 알릴옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 페녹시카보닐, 4-니트로페녹시카보닐, 플루오레닐-9-메톡시카보닐, 사이클로펜틸옥시카보닐, 아다만틸옥시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐, 페닐티오카보닐 등과 같은 카바메이트 형성 그룹; 벤질, 트리페닐메틸, 벤질옥시메틸 등과 같은 아릴알킬 그룹; 및 트리메틸실릴 등과 같은 실릴 그룹이 포함된다. 바람직한 N-보호 그룹은 포르밀, 아세틸, 벤조일, 피발로일, 3급-부틸아세틸, 알라닐, 페닐설포닐, 벤질, 3급-부틸옥시카보닐(Boc) 및 벤질옥시카보닐(Cbz)이다.
본원에 사용된 "프로드럭"은 생체내에서 화학식 I의 화합물 또는 표 1에 열거된 화합물로 전환되는 화합물을 의미한다. 이러한 전환은, 예를 들면, 프로드럭 형태가 혈액 또는 조직 내에서 모 화합물 형태로 혈중 가수분해되거나 효소적 전환됨으로써 달성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 프로드럭은, 예를 들면, 에스테르일 수 있다. 본 발명에서 프로드럭으로 사용될 수 있는 에스테르는 페닐 에스테르, 지방족(C1-C24)에스테르, 아실옥시메틸 에스테르, 카보네이트, 카바메이트 및 아미노산 에스테르이다. 예를 들면, OH 그룹을 함유하는 본 발명의 화합물은 해당 위치에서 이의 프로드럭 형태로 아실화될 수 있다. 다른 프로드럭 형태로는 모 화합물에서 OH 그룹이 포스폰산화되어 생성된 포스페이트와 같은 포스페이트가 포함된다. 프로드럭의 충분한 설명은 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro - drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; and Judkins et al., Synthetic Communications 26(23):4351-4367, 1996]에 기재되어 있다.
별도의 언급이 없는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성체 형태는 본 발명의 범위에 속한다. 추가로, 별도의 언급이 없는 한, 본원에 묘사된 구조는 1 내지 5개의 동위원소적으로 풍부한 원자의 존재만이 상이한 화합물도 포함한다. 예를 들면, 수소가 중수소 또는 삼중 수소로 대체되거나 탄소가 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체되는 것을 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물도 본 발명의 범위에 속한다. 당해 화합물은, 예를 들면, 생물학적 분석에서의 분석 도구 또는 프로브로서 유용하다.
제1 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭에 관한 것이다.
Figure 112008085154386-PCT00008
위의 화학식 I에서,
R1은 할로겐, -CN, -NO2, -NR2, -OR, -SR, 또는 임의로 치환된 C1 - 4지방족 또는 C3 - 6지환족이고,
R2는 수소 또는 C1 - 3지방족이고,
각각의 R3는 독립적으로 수소, 할로겐, -NR2, -OR, -SR, 또는 임의로 치환된 C1-4지방족 그룹 또는 C3 - 6지환족 그룹이거나; 2개의 R3가, 개재된 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3 내지 6원 지환족 또는 헤테로사이클릴 환을 형성하며, 당해 환은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖고,
X1은 CR4 또는 N이며, 여기서, R4는 수소, 할로겐, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)N(R)2, -C(S)N(R)2, -CN, -NO2, 또는 임의로 치환된 C1 - 4지방족 그룹이고,
A1은 페닐 환이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환이고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 환은 TR5에 의해 독립적으로 1 내지 5회 임의로 치환되며, 여기서, 2개의 TR5 그룹은 임의로 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성하고,
T는 결합 또는 C1-C6 알킬리덴 쇄이며, 여기서, T의 2개 이하의 메틸렌 단위는 -NR'-, -S-, -O-, -C(S)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -C(O)C(O)-, -C(O)NR'-, -NR'C(O)-, -NR'C(O)O-, -S(O)2NR'-, -NR'S(O)2-, -C(O)NR'NR'-, -NR'C(O)NR'-, -OC(O)NR'-, -NR'NR'-, -NR'S(O)2NR'-, -S(O)-, -S(O)2-, -P(O)-, -P(O)2-, -P(O)R' 에 의해 독립적으로 임의로 대체되고,
각각의 R5는 독립적으로 Ra, 할로겐, -NO2 또는 -CN이고,
각각의 Ra는 독립적으로 수소이거나; C1 - 4지방족 그룹, C3 - 6지환족 그룹, C1 - 4할로지방족 그룹, 6 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴 환, 3 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 지환족 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 14원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 잔기이거나; Ra, R' 및 이들 사이의 질소 원자는 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환을 형성하고,
임의로 치환된 각각의 그룹 또는 환은 독립적으로, C1 - 4지방족, C3 - 6지환족, C1 -4할로지방족, 할로겐, -OR", -OC(O)N(R")2, -OC(O)R", -OC(O)OR", -NO2, -N(R")2, -NR"C(O)R", -NR"C(S)R", -NR"C(O)N(R")2, -NR"C(S)N(R")2, -NR"C(O)OR", -NR"NR"C(O)R", -NR"NR"C(O)N(R")2, -NR"NR"C(O)OR", -NR"S(O)2N(R")2, -NR"S(O)2R", -N(OR")R", -CN, C(O)OR", -C(O)R", -C(S)R", -C(O)N(R")2, -C(S)N(R")2, -OC(O)N(R")2, -OC(O)R", -C(O)N(OR")R", -C(=NOR")R", -C(=NH)-N(R")2, -SR", -SC(O)R", -SC(S)R", -S(O)R", -S(O)2R", -S(O)2OR" 및 -S(O)2N(R")2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고,
각각의 R은 독립적으로 수소, C1 - 4지방족 그룹, C3 - 6지환족 그룹, -(CH2)1-2Ph, -CH=CHPh 또는 C1 - 4할로지방족 그룹이거나; 2개의 R 그룹 및 이들 사이의 질소 원자는 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환을 형성하고,
각각의 R'는 독립적으로 수소, C1 - 4지방족 그룹, C3 - 6지환족 그룹, -(CH2)1-2Ph, -CH=CHPh 또는 C1 - 4할로지방족 그룹이거나, 2개의 R' 그룹 및 이들 사이의 질소 원자는 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환을 형성하고,
각각의 R"는 독립적으로 수소, C1 - 4지방족 그룹, C3 - 6지환족 그룹, -(CH2)1-2Ph, -CH=CHPh 또는 C1 - 4할로지방족 그룹이거나, 2개의 R" 그룹 및 이들 사이의 질소 원자가, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
한 가지 양태에서, R2는 수소이다.
또 다른 양태에서, A1은 페닐 환이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환이고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 환은 TR5(여기서, 2개의 TR5 그룹은 임의로 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 함께 형성한다)에 의해 독립적으로 1 내지 3회 임의로 치환된다.
A1이 페닐 환인 화학식 I의 화합물의 예로는 화학식 I-A의 화합물이 포함된다.
[화학식 I-A]
Figure 112008085154386-PCT00009
위의 화학식 I-A에서,
R1은 C1 - 4지방족, 할로겐, -NR2, -OR 또는 -SR이고,
각각의 T는 독립적으로 결합 또는 C1-C6알킬리덴 쇄(여기서, T의 2개 이하의 메틸렌 단위는 -NR'-, -S-, -O-, -C(O)NR'-, -NR'C(O)-, -NR'C(O)O-, -S(O)2NR'-, -NR'S(O)2-, -NR'C(O)NR'-, -OC(O)NR'- 또는 -NR'S(O)2NR'-에 의해 임의로 독립적으로 대체된다)이거나, 2개의 TR5 그룹이 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 임 의로 형성하고,
각각의 R5는 독립적으로 Ra 또는 할로겐이고,
n은 1 내지 3이다.
화학식 I 또는 Ⅰ-A의 임의의 화합물의 한 가지 양태에서, -TR5 중의 하나는 3 위치에 존재한다. 일부의 예에서, 3 위치에 존재하는 -TR5는 클로로, 플루오로, -OH, 임의로 치환된 C1 - 4알콕시, -NHS(O)2Ra, -S(O)2NRRa이거나, 3 위치 및 4 위치에 존재하는 2개의 TR5 그룹이 함께 메틸렌디옥시를 형성한다.
화학식 I 또는 Ⅰ-A의 임의의 화합물의 또 다른 양태에서, R1은 클로로 또는 플루오로와 같은 할로겐; NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCH2CH3 또는 NHCH2Ph와 같은 -NR2; OCH3 또는 OCH2CH3와 같은 -OR; 또는 임의로 치환된 CH3 또는 CH2CH3와 같은 C1 - 4지방족 그룹이다.
화학식 I 또는 Ⅰ-A의 임의의 화합물의 또 다른 양태에서, 각각의 R3는 독립적으로 수소, 할로겐, -NR"'2, -OR"', -SR"' 또는 C1 - 4지방족 그룹(여기서, 각각의 R"'는 독립적으로 수소 또는 C1 - 4지방족 그룹이다)이다. 예를 들면, R3가 수소, 클로로, 플루오로 또는 -OH인 화합물이 포함된다.
화학식 I 또는 Ⅰ-A의 일부의 화합물에 대해, X1은 CR4(여기서, R4는 수소 또는 C1 - 4지방족 그룹이다)이다. 화학식 I 또는 Ⅰ-A의 다른 화합물에 대해, X1은 N이다.
다른 측면에서, 본 발명은 표 1에 열거된 화합물들로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
[표 1]
Figure 112008085154386-PCT00010
Figure 112008085154386-PCT00011
Figure 112008085154386-PCT00012
Figure 112008085154386-PCT00013
Figure 112008085154386-PCT00014
Figure 112008085154386-PCT00015
Figure 112008085154386-PCT00016
Figure 112008085154386-PCT00017
Figure 112008085154386-PCT00018
Figure 112008085154386-PCT00019
Figure 112008085154386-PCT00020
Figure 112008085154386-PCT00021
Figure 112008085154386-PCT00022
Figure 112008085154386-PCT00023
Figure 112008085154386-PCT00024
제형화, 용도 및 투여
본원에 기재된 화합물 및 조성물은 일반적으로 1종 이상의 효소의 단백질 키 나아제 활성을 억제하는 데 유용하다. 하나의 특정 양태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 ROCK의 억제제이며, 따라서 이들 화합물 및 조성물은 ROCK와 관련된 질환 또는 장애를 치료 또는 완화시키는 데 특히 유용하다.
본 발명에 사용되는 화합물의 ROCK 억제제로서의 활성은 시험관내, 생체내 또는 세포주 내에서 분석될 수 있다. 시험관내 분석은 활성화된 ROCK의 인산화 활성 또는 ATPase 활성의 억제를 측정하는 분석을 포함한다. 다른 시험관내 분석은 억제제가 ROCK에 결합하는 능력을 정량화한다. 억제제 결합은 결합 전에 억제제를 방사선 표지화하고, 억제제/ROCK 복합체를 단리하고, 결합된 방사선 표지의 양을 측정함으로써, 결정할 수 있다. 그렇지 않으면, 억제제 결합은 공지된 방사선 리간드에 결합된 ROCK와 함께 신규의 억제제를 항온처리하는 대조 실험을 실시함으로써 측정할 수 있다. ROCK 키나아제 억제제로서의 본 발명에 사용되는 화합물의 분석에 대한 상세한 조건은 하기 실시예에서 설명한다.
한 양태에서, 화학식 I 또는 Ⅰ-A의 화합물은 시험관내에서 측정된 바와 같이 0.1μmol 이하의 Ki로 ROCK에 결합하고, 시험관내에서 측정된 바와 같이 5μmol 이상의 IC50로 하나 이상의 사이토크롬 P450 동위효소(예를 들면, CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 또는 CYP3A4)를 억제한다. 다른 양태에서, 화학식 I 또는 Ⅰ-A의 화합물은 0.1μmol 이하의 Ki로 ROCK에 결합하고, 10μmol 이상의 IC50로 CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 및 CYP3A4로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개, 4개, 또는 모든 사이토크롬 P450 동위효소를 억제한다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭과, 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물 중의 화합물의 양은 생물학적 시료 또는 환자에서 단백질 키나아제, 특히 ROCK를 검출 가능하게 억제하는 데 효과적인 양이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 당해 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여되도록 제형화된다. 가장 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 환자에게 경구 투여되도록 제형화된다.
"환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람이다.
상술된 바와 같이, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 본원에서 사용된 바와 같이 목적하는 특정 투여 형태에 적합한 임의의 모든 용매, 희석제 또는 다른 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장화제, 증점 또는 유화제, 방부제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함하는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 추가로 포함한다. 약제학적으로 허용되는 조성물의 제조에 사용되는 각종 담체 및 공지된 이의 제조 기술은 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21th edition, 2005, D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 및 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York]에 기재되어 있다. 통상의 담체 매질이 임의의 바람직하지 않은 생물학적 영향을 줌으로써 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 다른 임의의 성분(들)과 유해한 방식으로 상호작용함으로써 본 발명의 화합물과 비혼화성인 경우 를 제외하고, 통상의 담체 매질의 사용이 본 발명의 범위에 포함된다.
"약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클"은 이와 함께 제형화되는 화합물의 약물학적 활성을 손상시키지 않는 비독성 담체, 보조제 또는 비히클을 의미한다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클로는 이온 교환제, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 사람 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 인산염, 글리신, 소르브산 또는 칼륨 소르베이트와 같은 완충 물질; 식물성 포화 지방산의 부분적 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 프로타민 설페이트, 인산이수소나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지가 포함된다.
본원에 사용된 "검출 가능하게 억제한다"는 본 발명의 화합물 또는 조성물과 ROCK 키나아제를 포함하는 시료와, 상기 화합물 또는 조성물 없이 ROCK 키나아제를 포함하는 동등한 시료 사이의 ROCK 활성의 측정가능한 변화를 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 유도체"는 수용자에게 투여시 본 발명의 화합물 또는 이의 억제적 활성의 대사물 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 비독성 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 다른 유도체를 의미한다.
본원에 사용된 "이의 억제적 활성의 대사물 또는 잔류물"은 이의 대사물 또 는 잔류물 또한 ROCK 억제제인 것을 의미한다.
약제학적으로 허용되는 본 발명의 화합물의 염으로는 약제학적으로 허용되는 무기 산, 유기 산, 무기 염기 및 유기 염기로부터 유래된 것이 포함된다. 적합한 산 염의 예로는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 포함된다. 옥살산과 같은 다른 산은 그 자체로는 약제학적으로 허용되지 않지만, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 수득함에 있어서 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용될 수 있다.
적합한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속(예를 들면, 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속(예를 들면, 마그네슘), 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 염기성 질소-함유 그룹의 4급화도 포함한다. 이러한 4급화에 의해 수용성 또는 지용성 또는 분산성 생성물을 수득할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무, 국소, 직장, 비강, 구강, 질 또는 이식 저장기를 통해 투여될 수 있다. "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개강내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 당해 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내 투여된다. 본 발명의 조성물의 무균성 주사 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하는 당업계에 공지된 기술에 따라서 제조될 수 있다. 무균성 주사 제제는 비경구적으로 허용되는 비독성 희석제 또는 용매 중의 무균성 주사 용액 또는 현탁액, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수도 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매로는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 무균성의 불휘발성 오일도 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다.
당해 목적을 위해, 합성의 모노- 또는 디-글리세리드를 포함하는 임의의 불휘발성 오일 배합물을 사용할 수 있다. 올레산과 같은 지방산 및 이의 글리세리드 유도체는 올리브유 또는 피마자유와 같은 약제학적으로 허용되는 천연 오일, 특히 이들의 폴리옥시에틸화 형태와 같이 주사 제제의 제조에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 카복시메틸 셀룰로오스와 같은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 또는 에멀젼 및 현탁액을 포함하는, 약제학적으로 허용되는 투여 형태의 제조에 통상적으로 사용되는 유사한 분산제도 함유할 수 있다. 트윈(Tween), 스판(Span)과 같은 통상적으로 사용되는 다른 계면활성제와, 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 다른 투여 형태의 제조에 통상적으로 사용되는 다른 유화제 또는 생체이용률 증진제 또한 제형화의 목적을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 캡슐, 정제, 수현탁액 또는 수용액을 비제한적으로 포함하는 경구적으로 허용되는 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체로는 락토오스 및 옥수수 전분이 포함된다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제도 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해 유용한 희석제로는 락토오스 및 건조된 옥수수 전분이 포함된다. 경구용 수현탁액이 필요한 경우, 활성 성분을 유화 및 현탁제와 함께 배합한다. 필요에 따라, 특정한 감미제, 풍미제 또는 착색제도 첨가할 수 있다.
그렇지 않으면, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장용 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들은 실온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체여서, 직장 내에서 용융되어 약물을 방출시키게 될 적합한 비자극성 비히클과 함께 성분을 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 재료로는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 특히 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환과 같이 치료의 표적이 국소 적용에 의해 쉽게 접근될 수 있는 영역 또는 기관을 포함하는 경우에는 국소 투여될 수도 있다. 적합한 국소 제형이 이들 각각의 영역 또는 기관에 대해 용이하게 제조된다.
하부 장관을 위한 국소 투여는 직장 좌약 제형(상기 참조) 또는 적합한 관장 제형에 유효할 수 있다. 국소 경피 패치도 사용될 수 있다.
국소 투여를 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은 1종 이상의 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체로는 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화성 왁스 및 물이 비제한적으로 포함된다. 그렇지 않으면, 약제학적으로 허용되는 조성물은 약제학적으로 허용되는 1종 이상의 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체로는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물이 비제한적으로 포함된다.
안내 투여를 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은 벤질알코늄 클로라이드와 같은 방부제가 함유되거나 함유되지 않은, pH 조절된 등장성 무균 염수 중의 미분 현탁액, 또는 바람직하게는 pH 조절된 등장성 무균 염수 중의 용액으로서 제형화될 수 있다. 그렇지 않으면, 안내 투여를 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수도 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수도 있다. 이러한 조성물은 제약업계에 잘 알려진 기술에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 방부제, 생체이용률을 높이기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 다른 통상의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다.
단일 투여형의 조성물을 제조하기 위해 담체 재료와 배합될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료 대상, 특정 투여 형태에 따라 가변적일 것이다. 바람직하게는, 당해 조성물은 체중 1kg당 0.01 내지 100mg/day 용량의 억제제가 환자에게 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
임의의 특정한 환자에 대한 특정한 용량 및 치료 계획은 사용되는 특정 화합물, 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 방출 속도, 약물 배합 및 주치의의 판단, 및 치료 대상 특정 질환의 중증도를 포함하는 각종 인자에 의존함이 이해되어야 한다. 조성물 중의 본 발명의 화합물의 양은 조성물 중의 특정한 화합물에도 의존할 것이다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 생물학적 시료를 본 발명의 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 시료에서 ROCK 키나아제 활성과 같은 단백질 키나아제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본원에 사용된 "생물학적 시료"는, 세포 배양물 또는 이의 추출물; 동물로부터 수득한 생검 재료 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 뇨, 배설물, 정액, 땀 또는 다른 체액 또는 이의 추출물을 비제한적으로 포함하는 동물 유래의 시료를 의미한다. 생물학적 시료에서의 키나아제 활성, 특히 ROCK 키나아제 활성의 억제는 당업자에게 알려진 다양한 목적을 위해 유용하다. 이러한 목적의 예로는 생물학적 표본 보관 및 생물학적 분석이 비제한적으로 포함된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 당해 화합물을 포함하 는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 ROCK 키나아제 활성과 같은 단백질 키나아제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 ROCK 매개성 질환 또는 장애의 치료 또는 완화 방법을 제공한다.
본원에 사용되는 "ROCK 매개성 질환" 또는 "상태"는 ROCK이 관여하는 것으로 알려진 질환 또는 기타의 해로운 상태를 의미한다. ROCK는 평활근 수축; 혈관 평활근 세포 증식과 같은 세포 증식; 및 세포 부착 및 이동을 포함하는 맥관 구조 내의 여러 가지 중요한 생리학적 기능에 관여한다[참조: Hu & Lee, Expert Opin . Ther. Targets 9(4):715-36, 2005; Shimokawa & Takeshita, Arterioscler . Thromb . Vasc. Biol . 25(9):1767-75, 2005]. ROCK는 자가면역 질환 및 알레르기 반응과 같은 백혈구 이동으로 인한 염증 반응에 관여한다[참조: Wettschureck et al., J. Mol. Med . 80:629-38, 2002]. Rho/ROCK 경로의 비정상적 활성화가 중추신경계의 각종 장애에서 관찰된다[참조: Mueller et al., Nature Rev . 4:387-98, 2005]. 또한, ROCK는 종양 세포 이동 및 침윤[참조: Riento & Ridley, Nature Rev . 4:446-56, 2004] 및 골다공증[참조: Ohnaka et al., Biochem . Biophys . Res . Commun . 287(2):337-4, 2001]에도 관여한다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 ROCK가 관여하는 질환 또는 장애를 치료하거나 완화시키는 방법에 관한 것이다. 특정하게, 본 발명은 뇌혈관 연축, 고혈압, 죽상동맥경화증, 협심증, 심근 경색증, 허혈/재관류 손상, 뇌졸중, 기관지 천 식과 같은 심혈관 질환 또는 장애; 녹내장, 조산, 발기 부전 또는 만성 신부전증; 만성 신염, 당뇨병성 신증 및 IgA 신장병증과 같은 신장 질환; 척수 손상, 알츠하이머병, 다발성 경화증 또는 신경병증성 통증과 같은 신경성 질환 또는 장애; 및 망막증, 섬유증, 또는 침윤성/대사성 암과 같은 증식성 장애를 치료하거나 완화시키는 방법에 관한 것이다. 이러한 암에는 선암종, 부신피질암, 방광암, 골암, 뇌암, 유방암, 구강암, 자궁경부암, 결장암, 직장결장암, 편평상피 또는 자궁 암종, 유표피 암종, 식도암, 안암, 여포상 암종, 담낭암, 위장암, 비뇨생식기 암, 교모세포종, 모발 세포 암종, 두부 및 경부 암, 간 암종, 간세포암, 호치킨병, 각화극세포증, 신장암, 거대세포 암종, 대장암, 후두암, 간암, 폐의 선암종, 소세포 폐암, 폐의 편평세포 암종, 비-소세포 폐암과 같은 폐암, 흑색종, 골수증식성 장애, 신경모세포종, 난소암, 유두상 암종, 췌장암, 복막암, 전립선암, 직장암, 타액선 암, 육종, 편평세포암, 소세포 암종, 소장암, 위암, 고환암, 갑상선암 및 외음암이 포함된다.
본 발명의 ROCK 억제제의 투여를 포함하는 치료 방법은, 화학요법 또는 항증식제, 항염증제, 면역조절 또는 면역억제제, 신경영양 인자, 심혈관 질환 치료제, 파괴성 골 장애 치료제, 신장 질환 치료제 및 혈액 장애 치료제로부터 선택된 추가의 치료제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있고(병용 요법), 상기 추가의 치료제는 치료 대상 질환에 적합하며 본 발명의 화합물 또는 조성물과 함께 단일 투여형으로서 투여되거나 이들 화합물 또는 조성물과 별도로 복합투여형의 일부로서 투여될 수 있다. 추가의 치료제는 본 발명의 화합물과 동시에 투여되거나 상이한 시간에 투여될 수 있다. 후자의 경우, 일반적으로 5시간 이내에 투여하거나, 예를 들면, 6시간, 12시간, 1일, 2일, 3일, 1주, 2주, 3주, 1개월 또는 2개월의 시차를 두고 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 화학요법제 또는 다른 항증식제의 비제한적 예로는 아드리아마이신, 겜시타빈, 사이클로포스파미드, 덱사메타손, 에토포시드, 플루오로우라실, 글리벡(Gleevec™), 인터페론, 카보플라틴과 같은 백금 유도체, 토포테칸, 탁솔, 빈블라스틴 및 빈크리스틴이 포함된다. 본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 면역조절제의 비제한적 예로는 알파-, 베타- 및 감마-인터페론, 페길화 유도체 인터페론-α 화합물, 리바비론 및 티모신이 포함된다. 본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 면역억제제의 비제한적 예로는 사이클로포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린 및 설파살라진이 포함된다. 본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 신경영양 인자의 비제한적 예로는 아세틸콜린에스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸 및 항파킨슨 제제가 포함된다. 본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 심혈관 질환 치료제의 비제한적 예로는 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 니트레이트, 칼슘 채널 차단제및 스타틴이 포함된다. 본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 혈액 장애 치료제의 비제한적 예로는 코르티코스테로이드, 항백혈병제 및 성장 인자가 포함된다.
본 발명의 화합물의 양, 또는 단일 투여형을 제조하기 위해 담체 재료와 병용될 수 있는 (상술한 바와 같은 추가의 치료제를 포함하는 조성물 중의) 화합물 및 추가의 치료제의 양은, 치료 대상 및 특정 투여 형태에 따라 가변적일 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 화학식 I의 화합물이 체중 1kg당 0.01 내지 100mg/day의 용량으로 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
추가의 치료제를 포함하는 조성물에서, 상기 추가의 치료제와 본 발명의 화합물은 상승적으로 작용할 수 있다. 따라서, 당해 조성물 중의 추가의 치료제의 양은 당해 치료제를 단독으로 사용하는 단일 요법에서 요구되는 양보다 적을 것이다. 당해 조성물에서 추가의 치료제는 체중 1kg당 0.01 내지 100㎍/day의 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가의 치료제의 양은, 당해 치료제를 유일한 활성제로서 함유하는 조성물에서 보통 투여되는 양보다 많지 않을 것이다. 바람직하게는, 본원에 기재된 조성물 중의 추가의 치료제의 양은 그 치료제를 유일한 치료 활성제로서 함유하는 조성물 중에 보통 존재하는 양의 약 50 내지 100% 범위일 것이다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 보철물, 인공 판막, 혈관 그래프트, 스텐트 및 카테터와 같은 이식용 의료 장치를 피복하기 위한 조성물로 혼입될 수도 있다. 예를 들면, 혈관 스텐트는 재협착증(손상 후 혈관벽이 다시 좁아지는 현상)의 방지를 위해 사용되고 있다. 그러나, 스텐트 또는 기타의 이식용 장치를 사용하는 환자는 응혈 형성 또는 혈소판 활성화의 위험이 있다. 이러한 원치 않는 효과는, 키나아제 억제제를 함유하는 약제학적으로 허용되는 조성물로 장치를 미리 피복함으로써 방지 또는 경감시킬 수 있다. 피복된 이식용 장치의 적합한 피 복물 및 일반적 제조 방법이 미국 특허 제6,099,562호, 제5,886,026호 및 제5,304,121호에 기재되어 있다. 피복물은 전형적으로 하이드로겔 중합체, 폴리메틸디실록산, 폴리카프롤락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트 및 이의 혼합물과 같은 생체혼합성 중합체 재료이다. 임의로, 당해 피복물은 조성물에 조절된 방출 특성을 부여하기 위해 플루오로실리콘, 폴리사카라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 포스포리피드 또는 이들의 배합물로 이루어진 적합한 탑코트에 의해 추가로 도포될 수 있다. 본 발명의 화합물로 피복된 이식용 장치는 본 발명의 또 다른 양태이다.
본 발명의 화합물의 제조
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 방법 및 본원에 전문이 참조로 인용된 미국 특허원 제20040122016호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 본원에는 대표적인 특정의 양태가 기술되어 있지만, 본 발명의 화합물은 시판되거나 당업자가 일반적으로 사용가능한 방법으로 수득되는 적절한 출발 재료를 사용하여 본원에 일반적으로 설명된 바와 같이 제조될 수 있음이 명백할 것이다. 본원에 기재된 본 발명이 더욱 충분하게 이해되게 하기 위해 하기 실시예를 설명한다. 이들 실시예는 단지 예시를 위한 것이며 어떤 식으로든 본 발명을 제한하지 않음을 이해해야 한다.
본원에서 사용된 용어 및 약어는 다음과 같은 정의를 갖는다.
ATP 아데노신 트리포스페이트
Boc 3급-부톡시카바메이트
BtS(O)2Me N-(1-메탄설포닐)벤조트리아졸
DMF 디메틸포름아미드
ESMS 전자분사 질량 분석법
HEPES 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분석법
Me 메틸
MeOH 메탄올
NADH 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 하이드라이드
Ph 페닐
tBu 3급 부틸
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
반응식 1은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 일반적 합성 경로를 보여준다.
Figure 112008085154386-PCT00025
이에 따르면, 화학식 II의 화합물(당해 화학식에서, R1, R2 및 X1는 본원에 정의된 바와 같다)을 화학식 III의 화합물(당해 화학식에서, R3은 본원에 정의된 바와 같고, L은 이탈 그룹이다)과 반응시킨다. 예를 들면, L은 할로겐 또는 활성화된 하이드록실일 수 있다. 하이드록실의 활성화 방법은 당업자에게 잘 알려져 있고, 1-벤조트리아졸-1-일옥시-비스(피롤리디노)우로늄 헥사플루오로포스페이트(BBC), O-7-(아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), O-7-(아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-비스(테트라메틸렌)우로늄 헥사플루오로포스페이트(HAPyU), O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), 1,3-디이소프로필카보디이미드(DIC), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(AOP), 1-벤조트리아조일옥시(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 7-아자벤조트리아조일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyABOP) 및 1-벤조트리아조일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP)를 포함하는 통상의 축합 시약을 사용한다.
화학식 IV, V 및 VI의 화합물(당해 화학식에서, R1은 수소이고, n은 1 내지 3이며, TR5은 본원에 정의된 바와 같다)의 제조 및 화학식 I 및 Ⅱ의 화합물의 형성을 위한 이들의 후속 용도에 사용되는 유사한 합성 방법이 본원에 참조로 인용된 미국 특허원 제20040122016호에 기재되어 있다.
화학식 IV
Figure 112008085154386-PCT00026
화학식 V
Figure 112008085154386-PCT00027
화학식 VI
Figure 112008085154386-PCT00028
다른 일반적 예에서, 화학식 IX의 티아졸-함유 화합물(당해 화학식에서, R1 및 A1은 본원에 정의된 바와 같다)은, 반응식 2에 도시된 바와 같이, 화학식 VII의 브로모아세틸 화합물을 화학식 VIII의 티오우레아와 반응시켜 화학식 IX의 티아졸을 생성함으로써 제조될 수 있다.
Figure 112008085154386-PCT00029
또 다른 일반적 예에서, 화학식 XIII의 티오펜-함유 화합물(당해 화학식에 서, R1, n 및 TR5는 본원에 정의된 바와 같다)은 반응식 3에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. 이에 따르면, 화학식 X의 보론산 또는 보론산 유도체를 화학식 XI의 티오펜(여기서, P는 적합한 질소 보호 그룹, 예를 들면, Boc이다)과 팔라듐 촉매 결합 반응시켜 화학식 XIII의 화합물을 형성한다. 이어서, 화학식 XII의 화합물을 임의로 치환된 화학식 VI의 페닐아세트산과 결합시켜 화학식 XIII의 화합물을 형성한다. 당해 예에서, 결합은 N-(1-메탄설포닐)벤조트리아졸(BtS(O)2Me)의 존재하에 마이크로파 및 열을 가하여 수행한다.
Figure 112008085154386-PCT00030
하기 실시예는 본 발명의 대표적인 화합물들의 제조 방법을 상세히 제공한다. 본 발명의 다른 화합물들은 여기에 제공된 기술 및 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조됨이 명백할 것이다.
실시예 1. 화합물 18의 제조
화합물 18을 반응식 4에 요약된 바와 같이 제조하였다. 이에 따르면, 칼륨 3급-부톡사이드(6.1g)를 0℃에서 THF 75㎖ 중의 3급-부틸니트라이트(5.5㎖) 및 2-플루오로-4-메틸피리딘(화합물 1001, 4.0g)의 교반 용액에 서서히 첨가하였다. 첨가를 마친 후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 조 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(4×50㎖). 생성된 고체를 헥산으로 세척하여 (2-플루오로피리딘-4-일)메탄-N-하이드록시이민(화합물 1002; 4.0g; ESMS: M+H+ = 141)을 수득하였다. 티오닐 클로라이드(2.6㎖)를 0℃에서 화합물 1002의 교반 용액(THF 40㎖ 중의 4.0g)에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50㎖)에 흡수시키고 유기물을 물과 염수로 세척하였다. 유기물을 진공 농축하여 2-플루오로피리딘-4-카보니트릴(화합물 103; 3.0 g; ESMS: M+H+ = 123)을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물 1003(1.0g) 및 4-메톡시벤질아민을 배합하고 1시간 동안 130℃로 가열하였다. 조 생성물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다(50㎖). 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고 농축한 후 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여, 2-(4-메톡시벤질아미노)피리딘-4-카보니트릴(화합물 1004; 1.7g; ESMS: M+H+ = 238)을 담황색 고체로서 수득하였다. 화합물 1004(1.6g)를 무수 에테르 50㎖ 및 3M 메틸 마그네슘 브로마이드/에테르 9㎖에 용해시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 얼음(약 50g)에 부 은 후 6M HCl로 산성화하고, 1M 수산화암모늄로 염기성화시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3×50㎖). 합한 유기물을 진공 농축하고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 1-(2-(4-메톡시벤질아미노)피리딘-4-일)에타논(화합물 1005; 1.2g; ESMS: M+H+ = 257)을 황색 고체로서 수득하였다.
별도로, DMF 0.1㎖를 함유한 디클로로메탄 25㎖ 중의 2-(3-메톡시페닐)아세트산(화합물 1007, 1g)에 2M 포스겐/CH2Cl2 2.45㎖를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 THF 25㎖ 및 티오우레아 1.82g으로 처리한 후 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 당해 혼합물을 냉각시키고 물 20㎖에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다(3×50㎖). 합한 유기물을 농축하고 잔류물을 재결정(에틸 아세테이트/헥산)하여 1-(2-(3-메톡시페닐)아세틸)티오우레아(화합물 1008, 476㎎)를 수득하였다.
화합물 1005(50㎎)를 48% HBr 0.2㎖를 함유한 아세트산 0.9㎖에 용해시켰다. 브롬(10㎕)을 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 70℃로 가열하여 중간체 화합물 1006(아세틸 그룹의 브롬화는 4-메톡시벤질 보호 그룹의 제거를 동반하였다)을 생성시키고, 이것을 단리하지 않았다. 화합물 1008(44㎎, 에탄올 7㎖)을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 물 10㎖에 붓고, 당해 용액을 진한 수산화암모늄로 염기성으로 만들었다. 혼합물을 진공 농축하고 잔류물을 역상 HPLC(10-90% 아세토니트릴/물 구배, 0.1% TFA 함유)로 정제하여 N-(4-(2-아미노피리딘-4-일)티아졸-2-일)-2-(3-메톡시페닐)아세타미드(화합물 18, 36㎎; ESMS: M+H+ = 341)를 수득하였다.
Figure 112008085154386-PCT00031
실시예 2. 화합물 62의 제조
반응식 5에 도시된 바와 같이, 3급 부탄올(675㎖) 중의 4-브로모티오펜-2-카복실산(53g, 255mmol), 디페닐포스포릴 아지드(70㎖, 323mmol) 및 트리에틸아민(45mmol)의 혼합물을 5시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 갈색의 점성 물질을 수득하고, 이것을 에틸 아세테이트(500㎖)에 용해시켰다. 유기물을 포화 NaHCO3 및 물로 세척한 후 Na2SO3로 건조시키고 진공 농축하였다. 잔류물을 최소량의 CH2Cl2에 용해시키고 실리카겔 크로마토그래피(10-15% EtOAc/헥산)로 정제하여, 3급-부틸 4-브로모티오펜-2-일카바메 이트(화합물 1010, 47g, ESMS: M+H+ = 2781)를 백색 고체로서 수득하였다. 화합물 1010(96.7㎎, 0.35mmol)을 디옥산/물(2.4㎖/0.8㎖) 중에서 2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(화합물 1011, 2-클로로-4-브로모피리딘을 리튬화한 후 2-클로로-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란과 반응시켜 수득된다), 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 및 칼륨 카보네이트(2.06mmol, 284mg)로 처리하여, 3급-부틸 4-(2-클로로피리딘-4-일)티아졸-2-일카바메이트(화합물 1012, ESMS: M+H+ = 311.5)를 제공하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10㎖)에 용해시키고 NaHCO3 및 H2O로 세척하였다. 건조시킨 후, 용매를 진공하에 제거하고 혼합물을 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용하였다. 화합물 1012를 실온에서 2시간 동안 4M HCl/디옥산(3㎖)으로 처리하였다. 생성된 침전물을 여과하여 4-(2-클로로피리딘-4-일)티아졸-2-아민 HCl 염(화합물 1013, ESMS: M+H+ = 211.5, 수율 85%)을 제공하였다. 화합물 1013(30㎎, 0.14mmol)을 THF 2㎖ 중에서 2-(3-메톡시페닐)아세트산(28㎎, 0.17mmol), N-(1-메탄설포닐)벤조트리아졸(55mg, 0.28mmol) 및 트리에틸아민(41㎕, 0.30mmol)과 배합하고, 당해 혼합물을 160℃에서 10분 동안 마이크로파로 조사하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고 2N NaOH 및 물로 세척하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 역상 HPLC로 정제하여 N-(4-(2-클로로피리딘-4-일)티아졸-2-일)-2-(3-메톡시페닐)아세타미드(화합물 62, ESMS: M+H+ = 359, 수율 33%)를 제공하였다.
Figure 112008085154386-PCT00032
실시예 3. 화합물 64의 제조
반응식 6에 도시된 바와 같이, 2.5M n-BuLi(7.2㎖, 18mmol)을 -78℃에서 THF 3㎖ 및 톨루엔 11㎖ 중의 3급-부틸 4-브로모티오펜-2-일카바메이트(화합물 1009, 1.0g, 3.6mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 당해 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고 트리이소프로필 보레이트(2.0㎖, 9mmol)를 첨가하였다. -78℃에서 30분 동안 계속 교반한 후 실온에서 30분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(50㎖) 및 2M HCl(15㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고 25분 동안 계속 교반하였다. 유기층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트(2×25㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 진공 농축하여 5-(3급-부톡시카바밀)티오펜-3-일-3-보론산(화합물 1015, 0.8g, ESMS: M+H+ = 242)을 오일로서 제공하고, 이것을 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. 화합물 1015를 4M HCl/디옥산(10㎖) 및 메탄올(2㎖)에 용해시키고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 5-아미노티오펜-3-일-3-보론산(화합물 1016, 0.58g, ESMS: M+H+ = 143)을 갈색의 점성 물질로서 제공하였다. 당해 중간체는 추가의 정제 없이 사용하였다. DMF 3㎖ 중의 화합물 1016(50㎎, 0.34mmol) 및 트리에틸아민(50㎕)을 실온에서 2-(3-메톡시페닐)아세틸 클로라이드(0.408mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2×5㎖)에 용해시키고 1N NaOH로 추출하였다. 염기성 추출물을 6N HCl로 산성화하고 EtOAc(2×5㎖)로 추출하고 물과 염수로 세척하였다. Na2SO4로 건조시킨 후, 용매를 진공 증발시켜 5-(2-(3-메톡시페닐)아세타미도)티오펜-3-일-3-보론산(화합물 1017, ESMS: M+H+ = 292)을 제공하였다. (전 단계에서 수득한) 화합물 1017 및 3급-부틸 4-클로로피리딘-2-일카바메이트(화합물 1018, 0.34mmol)를 마이크로파 관 속에서 질소 분위기하에 디옥산/물(3㎖/1㎖)에 용해시켰다. 촉매량의 트리디벤질리덴아세톤 팔라듐(0)을 첨가한 후 3당량의 플루오르화 칼륨 (및 트리(3급-부틸)포스핀(0.045mol%))를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에 15분 동안 180℃로 가열하였다. 냉각한 후, 유기층을 농축하고 조 생성물을 DMF 및 물에 용해시킨 후 역상 HPLC 정제하여 N-(4-(2-아미노피리딘-4-일)티오펜-2-일)-2-(3-메톡시페닐)아세타미드(화합물 67, 10 ㎎, 1016으로부터의 수율 8.6%), ESMS: M+H+ = 340)를 제공하였다.
Figure 112008085154386-PCT00033
선택된 본 발명의 화합물들에 대한 스펙트럼 데이터를 표 2에 기재한다.
Figure 112008085154386-PCT00034
Figure 112008085154386-PCT00035
Figure 112008085154386-PCT00036
Figure 112008085154386-PCT00037
Figure 112008085154386-PCT00038
Figure 112008085154386-PCT00039
Figure 112008085154386-PCT00040
실시예 4. ROCK 억제 분석
화합물들을 표준 결합 효소계를 사용하여 ROCK I(AA 6-553) 활성을 억제하는 이들의 효능에 대해 스크리닝하였다[참조: Fox et al., Protein Sci . 7:2249, 1998]. 반응은 100mM HEPES(pH 7.5), 10mM MgCl2, 25mM NaCl, 2mM DTT 및 1.5% DMSO를 함유한 용액 중에서 수행하였다. 당해 분석에서 최종 기질 농도는 45μM ATP(미국 미주리주 세인트 루이스에 소재한 시그마 케미칼스(Sigma Chemicals) 제조) 및 200μM 펩타이드(미국 캘리포니아주 서니베일에 소재한 아메리칸 펩티드(American Peptide) 제조)였다. 반응은 30℃에서 45nM ROCK I로 수행하였다. 결합 효소계의 성분들의 최종 농도는 2.5mM 포스포에놀피루베이트, 350μM NADH, 30㎍/㎖ 피루베이트 키나아제 및 10㎍/㎖ 락테이트 데하이드로게나제였다. 결과를 표 3에 기재하였으며, 여기서, 0.1μM 미만의 Ki는 "A"로 표시하고, 0.1μM 내지 1.0μM의 Ki는 "B"로 표시하며, 0.1μM을 초과하는 Ki는 "C"로 표시한다.
Figure 112008085154386-PCT00041
실시예 5. 사이토크롬 P450 억제
선택된 본 발명의 화합물들을 CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4, CYP2C9 및 CYP3A4(사람 간 마이크로솜)와 같은 각종 사이토크롬 P450 동위효소를 억제하는 이들의 효능에 대해 분석하였다. 이러한 분석은 하기 문헌에 기재되어 있다[참조: Crespi et al., Anal . Biochem . 248:188-90, 1997; Ekins et al., J. Pharmacol. Exp . Ther . 290, 429-38, 1999; and Ekins et al., J. Pharmacol . Exp . Ther. 291, 424-33, 1999]. 전형적인 동위효소 억제 실험에서, 시험 화합물을 마이크로티터 플레이트 위의 마이크로웰에 8nℓ 용액(75% DMSO/물 중의 2mM)으로서 투입하였다. 당해 플레이트를 2분 동안 약 1,000rpm으로 원심분리하여 당해 화합물을 웰의 바닥으로 이동시켰다. 폴리비닐피롤리돈(PVP/10K, 100nℓ, 75% DMSO/물 중의 0.2%)을 당해 웰에 첨가하고, 당해 첨가물도 2분 동안 약 1,000rpm으로 원심분리하여 당해 화합물과 혼합되게 한다. 웰을 함유한 당해 플레이트를 진공 건조시킨다. 화합물을 함유한 웰, 배경 대조군 웰 및 양성 대조군 웰에 증류수(800nℓ)를 첨가한 후 포스페이트 완충액(500mM 칼륨 포스페이트 완충액, pH = 8.4) 200nℓ를 첨가한다. 양성 대조 웰은 미코나졸과 같은 약물을 함유한다. 500nM 포스페이트 완충액 중의 곤충 배큘로솜(baculosome)(PanVera P2315)을 배경 대조 웰에 첨가하고, 당해 플레이트를 화합물 형광에 대해 스캐닝하였다. 100mM 포스페이트 완충액 중의 NADP+(200nℓ, 100mM) 및 기질(3A4:5μM Vivid™ 3A4 Red, 2C9:1μM Vivid™ 2C9 Green, 1A2:2μM Vivid™ 1A2 Blue, 2C19:10μM Vivid™ 2C19 Blue 및 2D6:10μM Vivid™ 2D6 Blue)을, 이의 관련된 CYP450 동위효소에 대한 기질의 Km에 상응하는 최종 농도로 각각의 웰에 첨가하였다. 따라서, 100mM 포스페이트 완충액 중의 CYP450 동위효소(400nℓ) 및 재순환 완충액(3.3mM 글루코오스-6-포스페이트, 0.4유닛/㎖ 글루코오스-6-포스페이트 데하이드로게나제, 100mM MgCl2 및 0.00025% 소포제 289)을 화합물 및 배경 대조군을 함유한 각각의 웰에 첨가하여, 5nM CYP3A4, 10nM CYP2C9, 5nM CYP1A2, 5nM CYP2C19 및 20nM CYP2D6의 농도를 수득하였다. 60분 동안 항온처리한 후, 형광 플레이트 판독기를 사용하여 당해 웰을 판독하였다. 사이토크롬 P450 동위효소 억제 값을 표 4에 기재하며, 여기서, 1.0μM 미만의 IC50는 "A"로 표시하고, 1.0μM 내지 10.0μM의 IC50는 "B"로 표시하며, 10.0μM을 초과하는 IC50는 "C"로 표시한다.
Figure 112008085154386-PCT00042
앞에서는 명확한 이해를 위해 본 발명을 예시와 실시예를 통해 다소 상세히 설명하였으나, 당업자들은 본 발명의 교시에 비추어서 첨부된 청구의 범위 또는 정신에서 벗어남 없이 특정한 변형과 개선을 달성할 수 있음을 용이하게 알 것이다.

Claims (51)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112008085154386-PCT00043
    위의 화학식 I에서,
    R1은 할로겐, -CN, -NO2, -NR2, -OR, -SR, 또는 임의로 치환된 C1 - 4지방족 또는 C3 - 6지환족이고,
    R2는 수소 또는 C1 - 3지방족이고,
    각각의 R3는 독립적으로 수소, 할로겐, -NR2, -OR, -SR, 또는 임의로 치환된 C1-4지방족 그룹 또는 C3 - 6지환족 그룹이거나; 2개의 R3가, 개재된 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3 내지 6원 지환족 또는 헤테로사이클릴 환을 형성하며, 당해 환은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖고,
    X1은 CR4 또는 N이며, 여기서, R4는 수소, 할로겐, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)N(R)2, -C(S)N(R)2, -CN, -NO2, 또는 임의로 치환된 C1 - 4지방족 그룹이고,
    A1은 페닐 환이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환이고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 환은 TR5에 의해 독립적으로 1 내지 5회 임의로 치환되며, 여기서, 2개의 TR5 그룹은 임의로 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성하고,
    T는 결합 또는 C1-C6 알킬리덴 쇄이며, 여기서, T의 2개 이하의 메틸렌 단위는 -NR'-, -S-, -O-, -C(S)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -C(O)C(O)-, -C(O)NR'-, -NR'C(O)-, -NR'C(O)O-, -S(O)2NR'-, -NR'S(O)2-, -C(O)NR'NR'-, -NR'C(O)NR'-, -OC(O)NR'-, -NR'NR'-, -NR'S(O)2NR'-, -S(O)-, -S(O)2-, -P(O)-, -P(O)2-, -P(O)R'에 의해 독립적으로 임의로 대체되고,
    각각의 R5는 독립적으로 Ra, 할로겐, -NO2 또는 -CN이고,
    각각의 Ra는 독립적으로 수소이거나; C1 - 4지방족 그룹, C3 - 6지환족 그룹, C1 - 4할로지방족 그룹, 6 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴 환, 3 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 지환족 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 14원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 잔기이거나; Ra, R' 및 이들 사이의 질소 원자는 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택 된 1개 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환을 형성하고,
    임의로 치환된 각각의 그룹 또는 환은 독립적으로, C1 - 4지방족, C3 - 6지환족, C1 - 4할로지방족, 할로겐, -OR", -OC(O)N(R")2, -OC(O)R", -OC(O)OR", -NO2, -N(R")2, -NR"C(O)R", -NR"C(S)R", -NR"C(O)N(R")2, -NR"C(S)N(R")2, -NR"C(O)OR", -NR"NR"C(O)R", -NR"NR"C(O)N(R")2, -NR"NR"C(O)OR", -NR"S(O)2N(R")2, -NR"S(O)2R", -N(OR")R", -CN, C(O)OR", -C(O)R", -C(S)R", -C(O)N(R")2, -C(S)N(R")2, -OC(O)N(R")2, -OC(O)R", -C(O)N(OR")R", -C(=NOR")R", -C(=NH)-N(R")2, -SR", -SC(O)R", -SC(S)R", -S(O)R", -S(O)2R", -S(O)2OR" 및 -S(O)2N(R")2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고,
    각각의 R은 독립적으로 수소, C1 - 4지방족 그룹, C3 - 6지환족 그룹, -(CH2)1-2Ph, -CH=CHPh 또는 C1 - 4할로지방족 그룹이거나; 2개의 R 그룹 및 이들 사이의 질소 원자는 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환을 형성하고,
    각각의 R'는 독립적으로 수소, C1 - 4지방족 그룹, C3 - 6지환족 그룹, -(CH2)1-2Ph, -CH=CHPh 또는 C1 - 4할로지방족 그룹이거나, 2개의 R' 그룹 및 이들 사이의 질소 원자는 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환을 형성하고,
    각각의 R"는 독립적으로 수소, C1 - 4지방족 그룹, C3 - 6지환족 그룹, -(CH2)1-2Ph, -CH=CHPh 또는 C1 - 4할로지방족 그룹이거나, 2개의 R" 그룹 및 이들 사이의 질소 원자가, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 할로겐, -NR2, -OR, 또는 임의로 치환된 C1 - 4지방족인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제2항에 있어서, R1이 C1 - 4지방족인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제3항에 있어서, R1이 CH3 또는 CH2CH3인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제2항에 있어서, R1이 할로겐인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제5항에 있어서, 상기 할로겐이 플루오로 또는 클로로인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제2항에 있어서, R1이 NR2인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제7항에 있어서, R1이 NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCH2CH3 또는 NHCH2Ph인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제2항에 있어서, R1이 OR인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제9항에 있어서, R1이 OCH3 또는 OCH2CH3인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 제1항에 있어서, R2가 수소인, 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 각각의 R3가 수소, 할로겐, -NR"'2, -OR"', -SR"' 및 C1 - 4지방족 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, 각각의 R"'가 독립적으로 수소 또는 C1 - 4지방족 그룹인, 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R3가 수소, 클로로, 플루오로 및 -OH로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  14. 제12항에 있어서, 각각의 R3가 수소인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, A1이 페닐 환이거나; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환이고; 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 환이 TR5에 의해 독립적으로 1 내지 3회 임의로 치환되며, 여기서, 2개의 TR5 그룹이 함께 임의로 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성하는, 화합물.
  16. 제15항에 있어서, A1이 TR5로 1 내지 3회 임의로 치환된 페닐 환인, 화합물.
  17. 제16항에 있어서, -TR5 중의 하나가 3 위치에 존재하는, 화합물.
  18. 제17항에 있어서, -TR5가 클로로, 플루오로, -OH, 임의로 치환된 C1-4 알콕시, -NHS(O)2Ra 또는 -S(O)2NRRa인, 화합물.
  19. 제1항에 있어서, X1이 CR4이고, 여기서, R4가 수소 또는 C1 - 4지방족 그룹인, 화합물.
  20. 제19항에 있어서, X1이 CH인, 화합물.
  21. 제1항에 있어서, X1이 N인, 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 화학식 I-A의 화합물.
    화학식 I-A
    Figure 112008085154386-PCT00044
    위의 화학식 I-A에서,
    R1은 C1 - 4지방족, 할로겐, -NR2, -OR 또는 -SR이고,
    각각의 T는 독립적으로 결합 또는 C1-C6 알킬리덴 쇄이고, 여기서, T의 2개 이하의 메틸렌 단위는 독립적으로 -NR'-, -S-, -O-, -C(O)NR'-, -NR'C(O)-, -NR'C(O)O-, -S(O)2NR'-, -NR'S(O)2-, -NR'C(O)NR'-, -OC(O)NR'- 또는 -NR'S(O)2NR'-에 의해 임의로 대체되거나; 2개의 TR5 그룹이 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 임의로 형성하고,
    각각의 R5는 독립적으로 Ra 또는 할로겐이고,
    n은 1 내지 3이다.
  23. 제22항에 있어서, R1이 할로겐인, 화합물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 할로겐이 클로로 또는 플루오로인, 화합물.
  25. 제22항에 있어서, R1이 C1 - 4지방족인, 화합물.
  26. 제25항에 있어서, R1이 CH3 또는 CH2CH3인, 화합물.
  27. 제22항에 있어서, R1이 NR2인, 화합물.
  28. 제27항에 있어서, R1이 NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCH2CH3 또는 NHCH2Ph인, 화합물.
  29. 제22항에 있어서, R1이 OR인, 화합물.
  30. 제29항에 있어서, R1이 OCH3 또는 OCH2CH3인, 화합물.
  31. 제22항에 있어서, 각각의 R3가 독립적으로 수소, 할로겐, -NR"'2, -OR"', -SR"' 또는 C1 - 4지방족 그룹이고, 여기서, 각각의 R"'가 독립적으로 수소 또는 C1 -4 지방족 그룹인, 화합물.
  32. 제31항에 있어서, R3가 수소, 클로로, 플루오로 또는 -OH인, 화합물.
  33. 제32항에 있어서, R3가 수소인, 화합물.
  34. 제22항 내지 제33항 중의 어느 한 항에 있어서, -TR5 중의 하나가 3 위치에 존재하는, 화합물.
  35. 제34항에 있어서, 3 위치에 존재하는 -TR5가 클로로, 플루오로, -OH, 임의로 치환된 C1 -4 알콕시, -NHS(O)2Ra, -S(O)2NRRa이거나, 3 위치 및 4 위치에 존재하는 2개의 TR5 그룹이 함께 메틸렌디옥시를 형성하는, 화합물.
  36. 제22항에 있어서, X1이 CR4이고, 여기서, R4가 수소 또는 C1 - 4지방족 그룹인, 화합물.
  37. 제36항에 있어서, X1이 CH인, 화합물.
  38. 제22항에 있어서, X1이 N인, 화합물.
  39. 표 1에 열거된 화합물들의 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  40. 제1항 내지 제14항, 제16항 내지 제33항 및 제35항 내지 제39항 중의 어느 한 항에 있어서, 0.1μmol 이하의 Ki로 ROCK에 결합하고, CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 및 CYP3A4로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 사이토크롬 P450 동위효소를 5μmol 이상의 IC50로 억제하는, 화합물.
  41. 제40항에 있어서, CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 및 CYP3A4로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3종 이상의 사이토크롬 P450 동위효소를 5μmol 이상의 IC50로 억제하는, 화합물.
  42. 제41항에 있어서, CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 및 CYP3A4로 이루어진 그룹으로부터 선택된 4종 이상의 사이토크롬 P450 동위효소를 5μmol 이상의 IC50로 억제하는, 화합물.
  43. 제1항 내지 제14항, 제16항 내지 제33항 및 제35항 내지 제39항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는, 조성물.
  44. 생물학적 시료를 제1항 내지 제14항, 제16항 내지 제33항 및 제35항 내지 제39항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 시료에서 ROCK 키나아제 활성을 억제하는 방법.
  45. 제43항에 있어서, 화학요법 또는 항증식제, 항염증제, 면역조절 또는 면역억제제, 신경영양 인자, 심혈관 질환 치료제, 파괴성 골 장애 치료제, 간 질환 치료제, 항바이러스제, 혈액 장애 치료제, 당뇨병 치료제 및 면역결핍성 장애 치료제로부터 선택된 추가의 치료제를 포함하는, 조성물.
  46. 심혈관 질환 또는 장애, 염증성 질환 또는 장애, 신경성 질환 또는 장애, 및 증식성 질환 또는 장애로부터 선택된 환자의 질환, 상태 또는 장애를 치료하거나 완화시키기 위한, 제43항에 따르는 조성물의 용도.
  47. 제46항에 있어서, 상기 심혈관 질환, 상태 또는 장애가 협심증, 죽상동맥경화증, 뇌혈관 연축, 대뇌혈관 수축, 관상동맥 연축, 내피세포 부전, 발기 부전, 녹 내장, 고혈압, 허혈/재관류 손상, 심근 비대, 심근 경색, 말초 순환 장애, 조산, 레이노병, 신장 질환 또는 뇌졸중인, 용도.
  48. 제46항에 있어서, 상기 염증성 질환, 상태 또는 장애가 급성 알레르기성 염증, 천식, 대장염 또는 크론병인, 용도.
  49. 제46항에 있어서, 상기 신경성 질환, 상태 또는 장애가 알츠하이머병, 다발성 경화증, 신경돌기 성장, 신경병증성 통증 또는 척수 손상인, 용도.
  50. 제46항에 있어서, 상기 증식성 질환, 상태 또는 장애가 선암종, 부신피질암, 방광암, 골암, 뇌암, 유방암, 구강암, 자궁경부암, 결장암, 직장결장암, 편평상피 또는 자궁 암종, 유표피 암종, 식도암, 안암, 여포상 암종, 담낭암, 위장암, 비뇨생식기 암, 교모세포종, 모발 세포 암종, 두부 및 경부 암, 간 암종, 간세포암, 호치킨병, 각화극세포증, 신장암, 거대세포 암종, 대장암, 후두암, 간암, 폐의 선암종, 소세포 폐암, 폐의 편평세포 암종, 비-소세포 폐암, 흑색종, 골수증식성 장애, 신경모세포종, 난소암, 유두상 암종, 췌장암, 복막암, 전립선암, 직장암, 타액선 암, 육종, 편평세포암, 소세포 암종, 소장암, 위암, 고환암, 갑상선암 및 외음암으로부터 선택되는 침윤성 또는 대사성 암인, 용도.
  51. 제46항에 있어서, 화학요법 또는 항증식제, 항염증제, 면역조절 또는 면역억 제제, 신경영양 인자, 심혈관 질환 치료제, 파괴성 골 장애 치료제, 혈액 장애 치료제, 당뇨병 치료제 및 면역결핍성 장애 치료제로부터 선택된 추가의 치료제를 포함하고, 상기 추가의 치료제가 치료 대상 질환에 적합하며, 상기 추가의 치료제가 상기 조성물과 함께 단일 투여형으로서 투여되거나 상기 조성물과 별도로 복합투여형의 일부로서 투여되는, 용도.
KR1020087030184A 2006-05-12 2007-05-10 Ｒｏｃｋ 단백질 키나아제의 선택적 억제제 및 이의 용도 KR20090017589A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79991406P 2006-05-12 2006-05-12
US60/799,914 2006-05-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20090017589A true KR20090017589A (ko) 2009-02-18

Family

ID=38596609

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087030184A KR20090017589A (ko) 2006-05-12 2007-05-10 Ｒｏｃｋ 단백질 키나아제의 선택적 억제제 및 이의 용도

Country Status (14)

Country Link
US (2) US8058271B2 (ko)
EP (1) EP2032562B1 (ko)
JP (1) JP2009536947A (ko)
KR (1) KR20090017589A (ko)
CN (1) CN101472920A (ko)
AT (1) ATE478865T1 (ko)
AU (1) AU2007249891A1 (ko)
CA (1) CA2651836A1 (ko)
DE (1) DE602007008723D1 (ko)
IL (1) IL195217A0 (ko)
MX (1) MX2008014478A (ko)
NO (1) NO20085135L (ko)
RU (1) RU2008148962A (ko)
WO (1) WO2007133622A2 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200039616A (ko) * 2017-04-19 2020-04-16 젠플리트 테라퓨틱스 (상하이) 아이엔씨. 사이클린 의존성 키나아제 cdk9의 신규 인히비터

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008104994A2 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Advinus Therapeutics Private Limited 2,2,2-tri-substituted acetamide derivatives as glucokinase activators, their process and pharmaceutical application
JP2011507851A (ja) * 2007-12-19 2011-03-10 ザ スクリプス リサーチ インスティチュート Ｒｈｏキナーゼインヒビターとしてのベンゾイミダゾールおよびアナログ
CA2709918A1 (en) * 2007-12-21 2009-06-25 The Scripps Research Institute Benzopyrans and analogs as rho kinase inhibitors
JP2011507850A (ja) * 2007-12-21 2011-03-10 ザ スクリプス リサーチ インスティチュート Ｒｈｏキナーゼインヒビターとしてのアニリドおよびアナログ
BR112012014944A2 (pt) 2009-12-18 2015-09-15 Basf Se compostos de azolina substituída , composição , uso de um composto , e, métodos para controlar pragas invertebradas e para tratar , controlar , prevenir ou proteger animais contra infestação ou infecção por parasitas.
GB201018996D0 (en) * 2010-11-10 2010-12-22 Amakem Nv Novel ROCK inhibitors
US9221808B2 (en) 2010-04-16 2015-12-29 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Pyridylthiazole-based ureas as inhibitors of Rho associated protein kinase (ROCK) and methods of use
GB201107223D0 (en) * 2011-04-29 2011-06-15 Amakem Nv Novel rock inhibitors
CN102389430B (zh) * 2011-09-07 2013-08-28 苏州大学 一种小分子化合物在制备抗肺癌药物中的应用
EP3016950B1 (en) 2013-07-02 2017-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic pyrido-carboxamide derivatives as rock inhibitors
EP3016951B1 (en) 2013-07-02 2017-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic pyrido-carboxamide derivatives as rock inhibitors
CN106536520B (zh) 2014-06-27 2020-08-14 诺格拉制药有限公司 芳基受体调制剂及其制备和使用方法
US9902702B2 (en) * 2014-07-15 2018-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Spirocycloheptanes as inhibitors of rock
US20180346995A1 (en) * 2017-06-04 2018-12-06 Dun Yang Process for Exploiting Synthetic Lethality Based on OverExpression of MYC Oncogene
CN110917352A (zh) * 2019-10-22 2020-03-27 天津医科大学肿瘤医院 Rock抑制剂在肿瘤免疫治疗中的新用法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2474322A1 (en) 2002-01-25 2003-07-31 Kylix Pharmaceuticals B.V. 4(hetero-) aryl substituted (thia-/oxa-/pyra) zoles for inhibition of tie-2
AR043057A1 (es) 2002-10-30 2005-07-13 Vertex Pharma Compuestos derivados de piridintiazoles como inhibidores de la quinasa rock y otras proteinas quinasa
EP1708697A4 (en) * 2004-01-30 2007-11-28 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL COMPOUNDS
WO2005100342A1 (en) 2004-03-26 2005-10-27 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Pyridine inhibitors of erk2 and uses thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200039616A (ko) * 2017-04-19 2020-04-16 젠플리트 테라퓨틱스 (상하이) 아이엔씨. 사이클린 의존성 키나아제 cdk9의 신규 인히비터

Also Published As

Publication number Publication date
CA2651836A1 (en) 2007-11-22
EP2032562B1 (en) 2010-08-25
US20070270386A1 (en) 2007-11-22
EP2032562A2 (en) 2009-03-11
WO2007133622A3 (en) 2008-03-06
MX2008014478A (es) 2009-01-26
IL195217A0 (en) 2009-09-22
CN101472920A (zh) 2009-07-01
US8058271B2 (en) 2011-11-15
JP2009536947A (ja) 2009-10-22
DE602007008723D1 (de) 2010-10-07
US8278306B2 (en) 2012-10-02
ATE478865T1 (de) 2010-09-15
RU2008148962A (ru) 2010-06-20
WO2007133622A2 (en) 2007-11-22
US20120065213A1 (en) 2012-03-15
NO20085135L (no) 2009-01-12
AU2007249891A1 (en) 2007-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20090017589A (ko) Ｒｏｃｋ 단백질 키나아제의 선택적 억제제 및 이의 용도
US7998987B2 (en) Inhibitors of c-Met and uses thereof
US8481538B2 (en) Heterocyclic inhibitors of c-Met and uses thereof
KR20090082453A (ko) 야누스 키나제의 억제제로서 유용한 트리사이클릭 헤테로아릴 화합물
NZ575346A (en) 5- (2-furyl)-1, 3-thiazole derivatives useful as inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
WO2010144513A1 (en) Inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
AU2010250055A1 (en) Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
US20110135603A1 (en) Inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
JP2012518011A (ja) ホスファチジルイノシトール３−キナーゼのテトラヒドロチアゾロピリジン阻害剤
EP2488511A1 (en) Pyrazole inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid