CN101472920A - Rock蛋白激酶的选择性抑制剂及其用途 - Google Patents

Rock蛋白激酶的选择性抑制剂及其用途 Download PDF

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曹景蓉
U·班达拉吉
J·科姆
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Abstract

本文描述了可用作ROCK抑制剂的化合物。这些化合物和其药学上可接受的组合物可用于治疗多种疾患或者减轻其严重性，包括心血管、炎性、神经或增殖疾病或疾患。

Description

ROCK蛋白激酶的选择性抑制剂及其用途
发明技术领域
[0001]本发明涉及杂芳基化合物，它们是蛋白激酶抑制剂，还涉及含有这类化合物的组合物和它们的使用方法。本发明的化合物和组合物可用于治疗心血管、炎性、神经或增殖性疾病或疾患。
发明背景
[0002]令人感兴趣的一个激酶家族是Rho-相关的螺旋形螺旋形成蛋白质丝氨酸-苏氨酸激酶(ROCK)，它被认为是与Ras相关的小型GTP酶Rho的效应物。ROCK家族包括p160ROCK(ROCK-1)、ROKα/Rho-激酶/ROCK-II、蛋白激酶PKN、枸橼与枸橼激酶。ROCK家族激酶已经被证明涉及到许多功能，包括Rho-诱发的肌动蛋白应力纤维和粘着斑的形成与肌球蛋白磷酸酶的下调、血小板活化、由各种刺激物引起的主动脉平滑肌的收缩、凝血酶诱发的主动脉平滑肌细胞的应答、心肌细胞肥大、支气管平滑肌收缩、非肌细胞的平滑肌收缩和细胞骨架重构、容量调节的阴离子通道的活化、轴突缩进、嗜中性白细胞趋化性、伤口愈合、肿瘤发病和细胞转化。更具体地说，ROCK已经和各种疾病和病症有牵连，包括高血压、脑血管痉挛、冠状动脉痉挛、支气管性哮喘、早产、勃起功能障碍、青光眼、血管平滑肌细胞增殖、心肌肥大、malignoma、局部缺血/再灌注诱发的损伤、内皮功能障碍、克罗恩氏病与结肠炎、轴突突起、雷诺氏病、心绞痛、阿尔茨海默氏病、良性前列腺增生和动脉粥样硬化。
[0003]美国专利申请公报No.20040122016描述了若干ROCK的吡啶基噻唑和吡啶基噻喃抑制剂。其他ROCK激酶抑制剂的开发将可用于治疗与ROCK激酶途径有关的疾病和疾患。
发明概述
[0004]本发明的特征在于具有下式的化合物：
或者其药学上可接受的盐或前药，其中R1、R2、R3、X1和A1是如本文定义的。这些化合物和其药学上可接受的组合物或前药可用于治疗多种ROCK-介导的疾病或疾患或者减轻其严重性，尤其心血管、炎性、神经或增殖性疾病或疾患。另外，这些化合物也是有用的，因为它们仅在高浓度下抑制细胞色素P450。
发明详细说明
本发明化合物
[0005]本文应当适用下列定义，另有指示除外。正如本文所述，本发明的化合物或化合物种类可以可选地被一个或多个取代基取代，例如一个、两个、三个、四个或五个取代基。将被领会的是，措辞“可选被取代的”与措辞“取代或未取代的”是可互换使用的。一般而言，术语“取代”无论前面有无术语“可选”，都表示给定结构中的氢原子团被指定取代基的原子团所代替。除非另有指示，可选被取代的基团可以在该基团每个可取代的位置上具有取代基。若任意给定结构中一个以上位置可以被一个以上选自指定组的取代基所取代，则取代基可以在每个位置上是相同或不同的。
[0006]正如本文所述，当术语“可选被取代的”位于一个列表之前时，所述术语表示该列表中所有随后可取代的基团。例如，如果X是卤素；可选被取代的C1-3烷基或苯基；X可以是可选被取代烷基或可选被取代的苯基。同样，如果术语“可选被取代的”跟在一个列表之后，所述术语也表示该在先列表中所有可取代的基团，另有指示除外。例如：如果X是卤素、C1-3烷基或苯基，其中X可选地被JX取代，那么C1-3烷基和苯基都可以可选地被JX取代。正如本领域普通技术人员显而易见的，诸如H、卤素、NO2、CN、NH2、OH或OCF3等基团将不被包括在内，因为它们不是可取代的基团。如果取代基原子团或结构没有被确定或定义为“可选被取代的”，那么该取代基原子团或结构是未取代的。
[0007]有时，芳基、杂环基或杂芳基环取代的位置将通过位置定义。在这样的实例中，除非另有指示，环的1-位是键合于分子其余部分的位置。其他位置按照由标准IUPAC命名法定义的优先指定进行编号。
[0008]本发明所关注的取代基组合优选地是能形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。本文所用的术语“稳定的”表示在受到用于它们制备、检测、优选回收、纯化的条件和用于一种或多种本文所公开的目的时基本上不变的化合物。在有些实施方式中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是在没有水分或其他化学反应性条件的存在下、在40℃或以下的温度下保持至少一周而基本上不发生变化的化合物。
[0009]本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”表示直链(即未分支)或支链的取代或未取代的烃链，它是完全饱和的或者含有一至五个不饱和单元。除非另有说明，脂族基团含有1-20个碳原子。在有些实施方式中，脂族基团含有1-10个碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-8个碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-6个碳原子，在其他实施方式中，脂族基团含有1-4个碳原子。适合的脂族基团包括但不限于直链或支链的取代或未取代的烷基、链烯基或炔基。脂族基团的进一步实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、乙烯基和仲丁基。本文所用的术语“烷基”和前缀“烷-”包括直链和支链的饱和碳链。本文所用的术语“亚烷基”代表从直链或支链饱和烃上除去两个氢原子得到的饱和二价烃基团，以亚甲基、亚乙基、亚异丙基等为例。本文所用的术语“链烯基”代表含有一至五条碳-碳双键的一价直链或支链烃基团。本文所用的术语“炔基”代表含有一至五条碳-碳叁键的一价直链或支链烃基团。
[0010]术语“亚烃基链”表示这样一种直链或支链碳链，它可以是完全饱和的或者具有一个或多个不饱和单元，并且具有两个与分子其余部分连接的点。
[0011]术语“环脂族”(或者“碳环”或“环烷基”)表示单环C3-C8烃或二环C8-C12烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但不是芳族的，它具有单一的与分子其余部分连接的点，其中所述二环环系中任意单一的环具有3-7个成员。适合的环脂族基团包括但不限于环烷基、环烯基和环炔基。脂族基团的进一步实例包括环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环庚烯基。
[0012]本文所用的术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”表示单环、二环或三环环系，其中一个或多个环成员是独立选择的杂原子，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但不是芳族的，并且具有单一的与分子其余部分连接的点。在有些实施方式中，“杂环”、“杂环基”或“杂环的”基团具有三至十四个环成员，其中一至五个环成员是独立选自氧、硫、氮或磷的杂原子，该系统中每个环含有3至8个环成员。
[0013]杂环的实例包括但不限于下列单环：2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉代基、3-吗啉代基、4-吗啉代基、2-硫吗啉代基、3-硫吗啉代基、4-硫吗啉代基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基；和下列二环：3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并硫杂环戊烷、苯并二噻烷和1，3-二氢-咪唑-2-酮。
[0014]术语“杂原子”表示一个或多个氧、硫、氮、磷或硅，包括氮、硫或磷的任意氧化形式、任意碱性氮或杂环可取代氮的季铵化形式，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中)。
[0015]本文所用的术语“不饱和的”意味着该部分具有一至五个不饱和单元。
[0016]本文所用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”表示如前文所定义的烷基通过氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子与主体碳链连接。
[0017]术语“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代烷氧基”表示被一至五个卤原子取代的烷基、烯基或烷氧基，视情况而定。术语“卤素”表示F、Cl、Br或I。
[0018]单独或者作为更大部分“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”表示具有总计六至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，并且其中该系统中每个环含有3至7个环成员且具有单个与分子其余部分的连接点。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。芳基环的实例将包括苯基、萘基和蒽。
[0019]单独或者作为更大部分“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”的一部分使用的术语“杂芳基”表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，该系统中至少一个环含有一至五个杂原子，并且其中该系统中每个环含有3至7个环成员且具有单个与分子其余部分的连接点。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族基”互换使用。
[0020]杂芳基环的进一步实例包括但不限于下列单环：2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(例如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如5-四唑基)、三唑基(例如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(例如2-吡唑基)、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基；和下列二环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(例如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和异喹啉基(例如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。
[0021]在有些实施方式中，芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳烷氧基等)可以含有一至五个取代基。芳基或杂芳基的不饱和碳原子上适合的取代基包括：卤素；-Ro；-ORo；-SRo；1，2-亚甲二氧基；1，2-亚乙二氧基；苯基(Ph)，可选地被Ro取代；-O(Ph)，可选地被Ro取代；-(CH2)1-2(Ph)，可选地被Ro取代；-CH＝CH(Ph)，可选地被Ro取代；-NO2；-CN；-N(Ro)2；-NRoC(O)Ro；-NRoC(S)Ro；-NRoC(O)N(Ro)2；-NRoC(S)N(Ro)2；-NRoC(O)ORo；-NRoNRoC(O)Ro；-NRoNRoC(O)N(Ro)2；-NRoNRoC(O)ORo；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(O)ORo；-C(O)Ro；-C(S)Ro；-C(O)N(Ro)2；-C(S)N(Ro)2；-B(ORo)2；-OC(O)N(Ro)2；-OC(O)Ro；-C(O)N(ORo)Ro；-C(NORo)Ro；-S(O)2Ro；-S(O)2ORo；-S(O)2N(Ro)2；-S(O)Ro；-NRoS(O)2N(Ro)2；-NRoS(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(＝NH)-N(Ro)2；-(CH2)0 -2NHC(O)Ro；-L-Ro；-L-N(Ro)2；-L-SRo；-L-ORo；-L-(C3-10环脂族基)、-L-(C6-10芳基)、-L-(5-10元杂芳基)、-L-(5-10元杂环基)、氧代基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、-L-NO2、-L-CN、-L-OH、-L-CF3；或者在相同碳或不同碳上的两个取代基与它们所键合的碳或中间碳一起构成5-7元饱和、不饱和或部分饱和的环，其中L是C1-6亚烷基，其中至多三个亚甲基单元被-NH-、-NRo-、-O-、-S-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)C(O)-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NRo-、-C(＝N-CN)、-NHC(O)-、-NRoC(O)-、-NHC(O)O-、-NRoC(O)O-、-S(O)2NH-、-S(O)2NRo-、-NHS(O)2-、-NRoS(O)2-、-NHC(O)NH-、-NRoC(O)NH-、-NHC(O)NRo-、-NRoC(O)NRo、-OC(O)NH-、-OC(O)NRo-、-NHS(O)2NH-、-NRoS(O)2NH-、-NHS(O)2NRo-、-NRoS(O)2NRo-、-S(O)-或-S(O)2-代替，其中每次独立出现的Ro选自氢、可选被取代的C1-C6脂族基、未取代的5-6元杂芳基或杂环的环、苯基或-CH2(Ph)，或者在相同取代基或不同取代基上两次独立出现的Ro与每一Ro基团所键合的原子一起构成5-8元杂环基、芳基或杂芳基环或者3-8元环烷基环，其中所述杂芳基或杂环基环具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。Ro的脂族基团上可选的取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、卤素、C1-4脂族基、OH、O(C1-4脂族基)、NO2、CN、C(O)OH、C(O)O(C1-4脂族基)、O(卤代(C1-4脂族基))或卤代(C1-4脂族基)，其中Ro的每一上述C1-4脂族基团是未取代的。
[0022]在有些实施方式中，脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环的环可以含有一至五个取代基。脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环的饱和碳上适合的取代基选自上面关于芳基或杂芳基不饱和碳所列举的那些，并且另外包括下列基团：＝O、＝S、＝NNHR*、＝NN(R*)2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)O(烷基)、＝NNHS(O)2(烷基)或＝NR*，其中每个R*独立地选自氢或者可选被取代的C1-6脂族基。R*的脂族基团上可选的取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、卤素、C1-4脂族基、OH、O(C1-4脂族基)、NO2、CN、C(O)OH、C(O)O(C1-4脂族基)、O(卤代C1-4脂族基)或卤代C1-4脂族基，其中R*的每一上述C1-4脂族基团是未取代的。
[0023]在有些实施方式中，非芳族杂环氮上可选的取代基包括-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-C(O)OR+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-SO2R+、-S(O)2N(R+)2、-C(＝S)N(R+)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-NR+S(O)2R+；其中R+是氢、可选被取代的C1-6脂族基、可选被取代的苯基、可选被取代的-O(Ph)、可选被取代的-CH2(Ph)、可选被取代的-(CH2)1-2(Ph)、可选被取代的-CH＝CH(Ph)、或者具有一至四个独立选自氧、氮或硫的杂原子的未取代的5-6元杂芳基或杂环，或者在相同取代基或不同取代基上的两次独立出现的R+与每个R+基团所键合的原子一起构成5-8元杂环基、芳基或杂芳基环或者3-8元环烷基环，其中所述杂芳基或杂环基环具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。R+的脂族基团或苯基环上可选的取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、卤素、C1-4脂族基、OH、O(C1-4脂族基)、NO2、CN、C(O)OH、C(O)O(C1-4脂族基)、O(卤代C1-4脂族基)或卤代(C1-4脂族基)，其中R+的每一上述C1-4脂族基团是未取代的。
[0024]如上所述，在有些实施方式中，两次独立出现的Ro(或者R+或任意其他在本文中有相似定义的变量)可以与每个变量所键合的原子一起构成5-8元杂环基、芳基或杂芳基环或者3-8元环烷基环。两次独立出现的Ro(或者R+或任意其他在本文中有相似定义的变量)与每个变量所键合的原子一起所构成的示范性环包括但不限于下列：a)两次独立出现的Ro(或者R+或任意其他在本文中有相似定义的变量)键合于同一原子，并且与该原子一起构成一个环，例如N(Ro)2，其中出现的两个Ro与氮原子一起构成哌啶-1-基、哌嗪-1-基或吗啉-4-基；和b)两次独立出现的Ro(或者R+或任意其他在本文中有相似定义的变量)键合于不同原子，并且与这些原子一起构成一个环，例如
Figure A200780022633D00171
其中苯基被两次出现的ORo取代，这两次出现的Ro与它们所键合的氧原子一起构成稠合的6-元含氧环：将被领会到，两次独立出现的Ro(或者R+或任意其他在本文中有相似定义的变量)与每个变量所键合的原子一起可以构成多种其他环，并且上述详细实例不旨在是限制性的。
[0025]在有些实施方式中，烷基或脂族链可以可选地被另一原子或基团中断。这意味着烷基或脂族链的亚甲基单元可选地被所述其他原子或基团代替。这类原子或基团的实例将包括但不限于-NR-、-O-、-S-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)C(O)-、-C(O)-、-C(O)NR-、-C(＝N-CN)、-NRC(O)-、-NRC(O)O-、-S(O)2NR-、-NRS(O)2-、-NRC(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRS(O)2NR-、-S(O)-或-S(O)2-，其中R是如本文定义的。除非另有指定，可选的代替生成化学上稳定的化合物。可选的中断可以发生在链内，也可以发生在链的末端；也就是在连接点和/或也可在末端。两个可选的代替也可以在链内彼此相邻，只要导致化学上稳定的化合物。除非另有指定，如果代替或中断发生在末端，代替原子键合于末端上的H。例如，如果-CH2CH2CH3可选地被-O-中断，所得化合物可能是-OCH2CH3、-CH2OCH3或-CH2CH2OH。
[0026]正如本文所描述的，从取代基画到多环系统内一个环中心的键(如下所示)代表该取代基取代在该多环系统内任意环中任意可取代的位置。例如，图a代表在图b所示任意位置中的可能取代。
Figure A200780022633D00181
图a              图b
[0027]这也适用于与可选的环系(将以虚线代表)稠合的多环系统。例如，在图c中，X是环A和环B的可选取代基。
Figure A200780022633D00182
图c
[0028]不过，如果多环系统中两个环各自具有从每个环中心画出的不同取代基，那么除非另有指定，每个取代基仅代表它所连接的环上的取代。例如，在图d中，Y仅是环A的可选取代基，X仅是环B的可选取代基。
Figure A200780022633D00183
图d
[0029]除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括该结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如每个不对称中心的R与S构型，(Z)与(E)双键异构体，和(Z)与(E)构象异构体。因此，这些化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物都属于本发明的范围。
[0030]本文所用的术语“保护基团”代表旨在保护官能团、例如醇、胺、羧基、羰基等不在合成工艺期间发生不可取的反应的那些基团。常用的保护基团参见Greene and Wuts，Protective Groups InOrganic Synthesis，3rdEdition(John Wiley & Sons，New York，1999)，引用在此作为参考。氮保护基团的实例包括酰基、芳酰基或氨甲酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、酞酰基、邻-硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基，和手性助剂，例如被保护或未保护的D、L或D，L-氨基酸，例如丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸等；磺酰基，例如苯磺酰基、对-甲苯磺酰基等；生成氨基甲酸酯的基团，例如苄氧基羰基、4-氯苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、3，5-二甲氧基苄氧基羰基、2，4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧基羰基、3，4，5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对-联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α，α-二甲基-3，5-二甲氧基苄氧基羰基、二苯甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、环戊氧基羰基、金刚烷氧基羰基、环己氧基羰基、苯硫基羰基等；芳基烷基，例如苄基、三苯基甲基、苄氧基甲基等；和甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基等。优选的N-保护基团是甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、丙氨酰基、苯基磺酰基、苄基、叔丁氧基羰基(Boc)和苄氧基羰基(Cbz)。
[0031]本文所用的术语“前药”代表体内转化为式I化合物或表1列举的化合物的化合物。这样一种转化作用可以受到例如血液水解作用的影响，或者前药形式在血液或组织中被酶转化为母体形式。本发明化合物的前药可以是例如酯类。可以用作本发明前药的酯是苯基酯、脂族基(C1-C24)酯、酰氧基甲基酯、碳酸酯、氨基甲酸酯和氨基酸酯。例如，含有OH基团的本发明化合物可以在该位置被酰化为它的前药形式。其他前药形式包括磷酸酯，例如从母体化合物上OH基团的磷酸化作用所得到的那些磷酸酯。关于前药的充分讨论参见T.Higuchi andV.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14 of theA.C.S.Symposium Series，Edward B.Roche，ed.，BioreversibleCarriers in Drug Design，American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press，1987和Judkins等人，SyntheticCommunications 26(23)：4351-4367，1996，各自引用在此作为参考。
[0032]除非另有规定，本发明化合物的所有互变异构形式都属于本发明的范围。另外，除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集的碳代替以外具有本发明结构的化合物都属于本发明的范围。这类化合物例如可用作生物学测定法中的分析工具或探针。
[0033]在第一方面，本发明的特征在于具有下式的化合物：
Figure A200780022633D00201
或者其药学上可接受的盐或前药，其中：
R1是卤素、-CN、-NO2、-NR2、-OR、-SR或者可选被取代的C1-4脂族基团或C3-6环脂族基；
R2是氢或C1-3脂族基；
每个R3独立地是氢、卤素、-NR2、-OR、-SR或者可选被取代的C1-4脂族基团或C3-6环脂族基团，或者两个R3与中间碳原子一起构成可选被取代的3-6元环脂族基或者具有1-2个选自氮、氧或硫的杂原子的杂环基环；
X1是CR4或N，其中R4是氢、卤素、-C(O)R、-C(S)R、-C(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-CN、-NO2或者可选被取代的C1-4脂族基团；
A1是苯基环或者具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环，其中所述苯基或杂芳基环可选地被1-5次独立出现的TR5取代，其中两个TR5可选地一起构成亚甲二氧基或亚乙二氧基；
T是价键或C1-C6亚烷基链，其中T的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-NR′-、-S-、-O-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-C(O)C(O)-、-C(O)NR′-、-NR′C(O)-、-NR′C(O)O-、-S(O)2NR′-、-NR′S(O)2-、-C(O)NR′NR′-、-NR′C(O)NR′-、-OC(O)NR′-、-NR′NR′-、-NR′S(O)2NR′-、-S(O)-、-S(O)2-、-P(O)-、-P(O)2-、-P(O)R′代替；
每个R5独立地是Ra、卤素、-NO2或-CN；
每次出现的Ra独立地是氢；可选被取代的基团，选自C1-4脂族基团、C3-6环脂族基团、C1-4卤代脂族基团、6-10元单或二环芳基环、3-10元单或二环环脂族基环或者具有1-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-14元单或二环杂芳基或杂环基环，或者其中Ra、R′与中间氮原子一起构成可选被取代的5-6元杂环或杂芳基环，可选地具有另外1-2个选自氮、氧或硫的杂原子；
每个可选被取代的基团或环独立地可选地被1-5个独立选自如下的取代基取代：C1-4脂族基、C3-6环脂族基、C1-4卤代脂族基、卤素、-OR″、-OC(O)N(R″)2、-OC(O)R″、-OC(O)OR″、-NO2、-N(R″)2、-NR″C(O)R″、-NR″C(S)R″、-NR″C(O)N(R″)2、-NR″C(S)N(R″)2、-NR″C(O)OR″、-NR″NR″C(O)R″、-NR″NR″C(O)N(R″)2、-NR″NR″C(O)OR″、-NR″S(O)2N(R″)2、-NR″S(O)2R″、-N(OR″)R″、-CN、C(O)OR″、-C(O)R″、-C(S)R″、-C(O)N(R″)2、-C(S)N(R″)2、-OC(O)N(R″)2、-OC(O)R″、-C(O)N(OR″)R″、-C(＝NOR″)R″、-C(＝NH)-N(R″)2、-SR″、-SC(O)R″、-SC(S)R″、-S(O)R″、-S(O)2R″、-S(O)2OR″或-S(O)2N(R″)2；
每次出现的R独立地是氢、C1-4脂族基团、C3-6环脂族基团、-(CH2)1-2Ph、-CH＝CHPh或C1-4卤代脂族基团，或者两个R与中间氮原子一起构成可选被取代的5-6元杂环或杂芳基环，可选地具有另外1-2个选自氮、氧或硫的杂原子；
每次出现的R′独立地是氢、C1-4脂族基团、C3-6环脂族基团、-(CH2)1-2Ph、-CH＝CHPh或C1-4卤代脂族基团，或者两个R′与中间氮原子一起构成可选被取代的5-6元杂环或杂芳基环，可选地具有另外1-2个选自氮、氧或硫的杂原子；和
每次出现的R″独立地是氢、C1-4脂族基团、C3-6环脂族基团、-(CH2)1-2Ph、-CH＝CHPh或C1-4卤代脂族基团，或者两个R″与中间氮原子一起构成可选被取代的5-6元杂环或杂芳基环，可选地具有另外1-2个选自氮、氧或硫的杂原子。
[0034]在一种实施方式中，R2是氢。
[0035]在另一种实施方式中，A1是苯基环或者具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环，其中所述苯基或杂芳基环可选地被1-3次独立出现的TR5取代，其中两个TR5可选地一起构成亚甲二氧基或亚乙二氧基。
[0036]其中A1是苯基环的式I化合物实例包括具有下式的化合物：
Figure A200780022633D00221
其中
R1是C1-4脂族基、卤素、-NR2、-OR或-SR；
每个T独立地是价键或C1-C6亚烷基链，其中T的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-NR′-、-S-、-O-、-C(O)NR′-、-NR′C(O)-、-NR′C(O)O-、-S(O)2NR′-、-NR′S(O)2-、-NR′C(O)NR′-、-OC(O)NR′-或-NR′S(O)2NR′-代替，或者两个TR5可选地一起构成亚甲二氧基或亚乙二氧基；
每个R5独立地是Ra或卤素；
n是1至3。
[0037]在任意式I或I-A化合物的一种实施方式中，-TR5之一位于3-位。在有些实例中，3-位-TR5是氯、氟、-OH、可选被取代的C1-4烷氧基、-NHS(O)2Ra、-S(O)2NRRa，或者3和4位的两个TR5基团一起是亚甲二氧基。
[0038]在任意式I或I-A化合物的另一种实施方式中，R1是卤素，例如氯或氟；-NR2，例如NH2，NHCH3、N(CH3)2、NHCH2CH3或NHCH2Ph；-OR，例如OCH3或OCH2CH3；或者可选被取代的C1-4脂族基团，例如CH3或CH2CH3。
[0039]在任意式I或I-A化合物的另一种实施方式中，每个R3独立地是氢、卤素、-NR″′2、-OR″′、-SR″′或C1-4脂族基团，其中每个R″′独立地是氢或C1-4脂族基团。实例包括其中R3是氢、氯、氟或-OH的那些。
[0040]就有些式I或I-A化合物而言，X1是CR4，其中R4是氢或C1-4脂族基团。就其他式I或I-A化合物而言，X1是N。
[0041]另一方面，本发明的特征在于选自表1中化合物列表中的化合物。
表1
Figure A200780022633D00231
Figure A200780022633D00241
Figure A200780022633D00251
Figure A200780022633D00261
Figure A200780022633D00281
Figure A200780022633D00291
Figure A200780022633D00331
Figure A200780022633D00341
Figure A200780022633D00351
制剂、用途和给药
[0042]本文所述化合物和组合物一般可用于抑制一种或多种酶的蛋白激酶活性。在一种确切的实施方式中，本发明化合物和组合物是ROCK抑制剂，因而这些化合物和组合物特别可用于治疗与ROCK有关的疾病或疾病症状或者减轻其严重性。
[0043]在本发明中用作ROCK抑制剂的化合物的活性可以在体外、体内或细胞系中加以测定。体外测定法包括测定对活化ROCK的磷酸化活性或ATP酶活性的抑制作用。选择性的体外测定法可定量测定抑制剂与ROCK结合的能力。抑制剂的结合可以这样测量，在结合之前放射性标记抑制剂，分离抑制剂/ROCK复合物，再测定所结合的放射性标记的量。作为替代选择，抑制剂的结合可以这样测定，在竞争实验中，将新抑制剂和与已知放射性配体结合的ROCK一起温育。测定在本发明中用作ROCK激酶抑制剂的化合物的详细条件如下实施例所述。
[0044]在一种实施方式中，根据体外测量，式I或式IA化合物与ROCK结合的Ki小于或等于0.1微摩尔，并且根据体外测量，抑制至少一种细胞色素P450同工酶(例如CYP1A2、CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6或CYP3A4)的IC50大于或等于5微摩尔。在其他实施方式中，式I或式IA化合物与ROCK结合的Ki小于或等于0.1微摩尔，并且抑制三种、四种类或全部选自CYP1A2、CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4的细胞色素P450同工酶的IC50大于或等于10微摩尔。
[0045]按照另一方面，本发明的特征在于组合物，包含本发明化合物或者其药学上可接受的盐或前药，和药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。本发明组合物中的化合物含量是这样的，以便有效可检测地抑制生物样品或患者中的蛋白激酶，特别是ROCK。优选地，本发明组合物被配制成对需要这类组合物的患者给药。最优选地，本发明组合物被配制成对患者口服给药。
[0046]本文所用的术语“患者”表示动物，优选哺乳动物，最优选人。
[0047]如上所述，本发明的药学上可接受的组合物另外包含药学上可接受的载体、助剂或赋形剂，正如本发明中所述，它们包括适合于所需的特定剂型的任意和所有溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington：The Science and Practice ofPharmacy，21st edition，2005，ed.D.B.Troy，LippincottWilliams & Wilkins，Philadelphia和Encyclopedia ofPharmaceutical Technology，eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan，1988-1999，Marcel Dekker，New York公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体和用于其制备的已知技术，各自内容引用在此作为参考。除了与本发明化合物不相容以外，例如产生任何不可取的生物学效应或者以有害方式相互作用于药学上可接受的组合物的任何其他组分，任何常规载体介质的使用涵盖在本发明的范围内。
[0048]术语“药学上可接受的载体、助剂或介质”表示无毒的载体、助剂或介质，它们不破坏与之配制的化合物的药理活性。可以用在这些药物组合物中的药学上可接受的载体包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白质(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁)、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素类物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
[0049]本文所用的术语“可检测地抑制”表示ROCK活性在包含本发明化合物或组合物和ROCK激酶的样品与包含ROCK激酶而无化合物或组合物的相同样品之间有可测量的变化。
[0050]“药学上可接受的衍生物”表示本发明化合物的任意无毒性盐、酯、酯的盐或其他衍生物，一旦对接受者给药，即能够直接或间接提供本发明化合物或者其抑制活性代谢产物或残余物。
[0051]本文所用的术语“其抑制活性代谢产物或残余物”意味着其代谢产物或残余物也是ROCK的抑制剂。
[0052]本发明化合物的药学上可接受的盐包括从药学上可接受的无机与有机酸与碱衍生的那些。适合的酸盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。其他酸、例如草酸，尽管本身不是药学上可接受的，不过可以用于制备可用作得到本发明化合物和它们药学上可接受的酸加成盐的中间体的盐。
[0053]从适当的碱衍生的盐包括碱金属(例如钠和钾)、碱土金属(例如镁)、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明也预想本文所公开的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化。通过这种季铵化可以得到水或油可溶性或可分散性产物。
[0054]本发明组合物的给药可以是口服、肠胃外、吸入喷雾、局部、直肠、鼻、颊、阴道或经由植入药库。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、损伤部位内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物是口服、腹膜内或静脉内给药的。本发明组合物的无菌可注射剂型可以是水性或油性悬液。这些悬液可以按照本领域已知的技术使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂加以配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常规采用无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质。
[0055]为此，可以采用任意温和的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。脂肪酸、例如油酸及其甘油酯衍生物，可用于制备注射剂，因为它们是天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化形式。这些油溶液或悬液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或相似的分散剂，它们常用于配制药学上可接受的剂型，包括乳剂和悬液。出于配制的目的，也可以使用其他常用的表面活性剂，例如吐温类、司盘类和其他乳化剂或生物利用度增强剂，它们常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型。
[0056]药学上可接受的本发明组合物可以口服给药，任意口服可接受的剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、水悬液或溶液。在口用片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也加入润滑剂，例如硬脂酸镁。就胶囊剂型口服给药而言，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口用需要水悬液时，将活性成分与乳化及悬浮剂混合。如果需要的话，也可以加入某些甜味剂、矫味剂或着色剂。
[0057]作为替代选择，药学上可接受的本发明组合物可以以栓剂形式给药，供直肠给药。它们可以这样制备，将药物与适合的无刺激性赋形剂混合，后者在室温下是固体，但是在直肠温度下是液体，因此将在直肠内熔化，释放药物。这类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
[0058]药学上可接受的本发明组合物也可以局部给药，尤其当治疗目标包括局部用药容易达到的部位或器官时，包括眼、皮肤或下肠道的疾病。适合的局部制剂容易根据每个这些部位或器官加以制备。
[0059]下肠道局部用药可以利用直肠栓剂(见上)或适合的灌肠剂进行。也可以使用局部透皮贴剂。
[0060]就局部用药而言，药学上可接受的组合物可以配制在适合的软膏中，其中含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性组分。本发明化合物的局部给药载体包括但不限于矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。作为替代选择，药物组合物可以配制成适合的洗剂或霜剂，其中含有悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。适合的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
[0061]就眼用而言，药学上可接受的组合物可以配制成在等渗的pH调节的无菌盐水中的微粉化悬液或者优选地在等渗的pH调节的无菌盐水中的溶液，二者都含有或没有防腐剂，例如苯扎氯铵。作为替代选择，就眼用而言，药学上可接受的组合物可以配制在软膏中，例如矿脂。
[0062]药学上可接受的本发明组合物也可以通过鼻气雾剂或吸入法给药。这类组合物是按照药物制剂领域熟知的技术制备的，可以制成盐水溶液，采用苯甲醇或其他适合的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规的增溶剂或分散剂。
[0063]优选地，药学上可接受的本发明组合物被配制成口服给药。
[0064]可以与载体材料合并制成单一剂型的激酶抑制剂的量将因所治疗的宿主、特定的给药方式而异。优选地，组合物应当是这样配制的，以便可以对接受这些组合物的患者给予剂量在0.01-100mg/kg体重/天之间的抑制剂。
[0065]也应当理解，就任意特定患者而言的具体剂量和治疗制度将依赖于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合、主治医师的判断和所治疗特定疾病的严重性。本发明化合物在组合物中的量也将依赖于组合物中的特定化合物。
[0066]按照另一方面，本发明的特征在于抑制生物样品中蛋白激酶活性、例如ROCK激酶活性的方法，包含使该生物样品与本发明化合物或包含该化合物的组合物接触的步骤。
[0067]本文所用的术语“生物样品”非限制性地包括细胞培养物及其提取物；从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料；和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其他体液或者其提取物。抑制生物样品中ROCK激酶活性可用于本领域技术人员已知的多种目的。这类目的的实例包括但不限于生物样本贮存和生物学测定。
[0068]另一方面，本发明的特征在于抑制患者中蛋白激酶活性、例如ROCK激酶活性的方法，包含对该患者给予本发明化合物或包含该化合物的组合物的步骤。
[0069]按照另一种实施方式，本发明提供治疗患者中ROCK-介导的疾病或病症或者减轻其严重性的方法，包含对该患者给予本发明化合物或包含该化合物的组合物的步骤。
[0070]本文所用的术语“ROCK-介导的疾病”或“病症”表示任何已知ROCK在其中扮演角色的疾病或其他有害病症。ROCK参与脉管系统中的多种重要生理功能，包括平滑肌收缩；细胞增殖，例如血管平滑肌细胞增殖；和细胞粘连与移行(参见Hu & Lee，Expert Opin.Ther.Targets9(4)：715-36，2005；Shimokawa & Takeshita，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.25(9)：1767-75，2005)。ROCK参与由白细胞移行引起的炎性应答，例如自身免疫疾病和变态反应(参见Wettschureck等人，J.Mol.Med.80：629-38，2002)。在各种中枢神经系统疾患中已经观察到Rho/ROCK途径的异常活化(参见Mueller等人，Nature Rev.4：387-98，2005)。另外，ROCK已经在肿瘤细胞移行与侵袭(Riento & Ridley，Na ture Rev.4：446-56，2004)和骨质疏松(Ohnaka等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.287(2)：337-4，2001)中有牵连。
[0071]因此，本发明的另一种实施方式涉及治疗已知ROCK在其中扮演角色的疾病或疾患或者减轻其严重性。具体而言，本发明涉及治疗如下疾病或者减轻其严重性的方法：心血管疾病或疾患，例如脑血管痉挛、高血压、动脉粥样硬化、心绞痛、心肌梗塞、局部缺血/再灌注损伤、中风、支气管哮喘；青光眼、早产、勃起功能障碍；肾疾病，例如慢性肾衰竭、慢性肾炎、糖尿病性肾病和IgA肾病；神经疾病或疾患，例如脊髓损伤、阿尔茨海默氏病、多发性硬化或神经病性疼痛；和增殖疾患，例如视网膜病、纤维化或者侵袭性/转移性癌症。这类癌症包括腺癌；肾上腺皮质癌；膀胱癌；骨癌；脑癌；乳腺癌；口腔的癌症；宫颈癌；结肠癌；结直肠癌；子宫内膜或子宫癌；表皮样癌；食管癌；眼癌；滤泡癌；胆囊癌；胃肠癌；泌尿生殖道的癌症；成胶质细胞瘤；毛发细胞癌；头颈癌；肝癌；肝细胞癌；何杰金氏病；角化棘皮瘤；肾癌；大细胞癌；大肠的癌症；喉癌；肝脏癌症；肺脏癌症，例如肺的腺癌、小细胞肺癌、肺的鳞状癌、非小细胞肺癌；黑素瘤；脊髓增殖疾患；成神经细胞瘤；卵巢癌；乳头状癌；胰腺癌；腹膜的癌症；前列腺癌；直肠癌；唾液腺癌；肉瘤；鳞状细胞癌；小细胞癌；小肠的癌症；胃癌；睾丸癌；甲状腺癌；和外阴癌。在确切的实施方式中，所治疗的癌症是黑素瘤、乳腺癌、结肠癌或胰腺癌。
[0072]包括给予本发明ROCK抑制剂的治疗方法可以进一步包括对患者给予附加治疗剂(联合疗法)，选自：化疗或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调控或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药物、治疗破坏性骨疾患的药物、治疗肾疾病的药物或治疗血液疾患的药物，其中该附加治疗剂就所治疗的疾病而言是适当的，并且该附加治疗剂是与本发明化合物或组合物一起作为单一剂型给药的，或者是与化合物或组合物分开作为多重剂型的一部分给药的。附加治疗剂可以与本发明化合物在相同时间或不同时间给药。在后者情况下，给药在正常情况下在5小时内完成，或者彼此可以错开例如6小时、12小时、1天、2天、3天、1周、2周、3周、1个月或2个月。可以与本发明化合物联用的化疗剂或其他抗增殖剂的非限制性实例包括阿霉素、吉西他滨、环磷酰胺、地塞米松、依托泊苷、氟尿嘧啶、GleevecTM、干扰素、铂衍生物(例如卡铂)、托泊替康、紫杉醇、长春花碱和长春新碱。可以与本发明化合物联用的免疫调控剂的非限制性实例包括α-、β-与γ-干扰素、聚乙二醇化干扰素-α化合物、利巴韦林和胸腺素。可以与本发明化合物联用的免疫抑制剂的非限制性实例包括环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、mycophenolate mofetil、干扰素、皮质甾类、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶。可以与本发明化合物联用的神经营养因子的非限制性实例包括乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻滞剂、利鲁唑和治帕金森氏病药。可以与本发明化合物联用的治疗心血管疾病的药物的非限制性实例包括β-阻滞剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸酯、钙通道阻滞剂和他汀类。可以与本发明化合物联用的治疗血液疾患的药物的非限制性实例包括皮质甾类、抗白血病药和生长因子。
[0073]可以与载体材料组合制成单一剂型的本发明化合物的量或者化合物与附加治疗剂的量(在包含上述附加治疗剂的那些组合物中)将因所治疗的宿主和特定给药方式而异。优选地，本发明组合物应当是这样配制的，以便可以给予0.01-100mg/kg体重/天式I化合物的剂量。
[0074]在包括附加治疗剂的那些组合物中，该附加治疗剂与本发明化合物可以发挥协同作用。因此，附加治疗剂在这类组合物中的量将小于在仅采用该治疗剂的单一疗法中所需的量。在这类组合物中，可以给予0.01-100μg/kg体重/天附加治疗剂的剂量。
[0075]附加治疗剂在本发明组合物中的量将不多于在正常情况下在包含该治疗剂作为唯一活性成分的组合物中给药的量。优选地，附加治疗剂在本文所公开的组合物中的量将是在正常情况下在包含该治疗剂作为唯一治疗活性成分的组合物中的含量的约50％至100％。
[0076]本发明化合物或其药学上可接受的组合物也可以引入到涂覆可植入医药装置的组合物中，例如假肢、人工瓣膜、脉管移植物、支架和导管。血管支架例如已经用于克服再狭窄(血管壁在手术之后重新狭窄)。不过，使用支架或其他可植入装置的患者面临凝块生成或血小板活化的危险。通过用包含激酶抑制剂的药学上可接受的组合物预先涂覆装置可以防止或缓和这些不希望的效应。适合的涂料和涂覆可植入装置的一般制备方法描述在美国专利6,099,562、5,886,026和5,304,121中。涂料通常是生物可相容的聚合材料，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和它们的混合物。涂料可以可选地进一步被适合的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的表层所覆盖，以赋予组合物的控释特征。涂覆有本发明化合物的可植入装置是本发明的另一种实施方式。
本发明化合物的制备
[0077]本发明化合物可以按照本领域普通技术人员已知的方法和美国专利申请No.20040122016所述方法加以制备，其全文引用在此作为参考。尽管本文描绘和描述了某些示范性实施方式，不过将被领会到，本发明化合物可以使用适当的原料如本文一般所述加以制备，原料是可商购的或者借助本领域普通技术人员普遍可用的方法获得。为了可以更加充分地理解本文所述发明，提供下列实施例。应当理解，这些实施例仅供举例说明，不被解释为以任意方式限制本发明。
[0078]下列定义描述本文所用的术语和缩写：
ATP       腺苷三磷酸
Boc       叔丁氧基氨基甲酸酯
BtS(O)2Me N-(1-甲磺酰基)苯并三唑
DMF            二甲基甲酰胺
ESMS           电喷雾质谱
HEPES          4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HPLC           高效液相色谱
LCMS           液相色谱-质谱
Me             甲基
MeOH           甲醇
NADH           烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氢化物
Ph             苯基
tBu            叔丁基
TFA            三氟乙酸
THF            四氢呋喃
[0079]流程1显示可用于制备本发明式I化合物的通用合成途径。
流程1
Figure A200780022633D00441
[0080]因此，其中R1、R2和X1如本文所述的式II化合物与其中R3如本文所述且L是离去基团的式III化合物反应。例如，L可以是卤素或活化羟基。使羟基活化的方法是本领域技术人员已知的，包括使用常规的缩合试剂，例如包括1-苯并三唑-1-基氧基-双(吡咯烷子基)脲鎓六氟磷酸盐(BBC)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-双(四亚甲基)脲鎓六氟磷酸盐(HAPyU)、O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、1，3-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、(EDCI)O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(AOP)、1-苯并三唑酰氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、7-偶氮苯并三唑酰氧基三(吡咯烷子基)鏻六氟磷酸盐(PyABOP)和1-苯并三唑酰氧基三(吡咯烷子基)鳞六氟磷酸盐(PyBOP)。
[0081]类似于制备其中R1是氢、n是1至3且TR5如本文定义的式IV、V和VI化合物以及它们随后用于生成式I和II化合物的合成工艺参见美国专利申请No.20040122016，这些工艺引用在此作为参考。
[0082]在另一种通用实例中，其中R1和A1如本文定义的式IX含噻唑化合物可以如流程2所示制备，其中式VII溴乙酰基化合物与式VIII硫脲反应，生成式IX噻唑。
流程2
Figure A200780022633D00452
[0083]在另一种通用实例中，其中R1、n和TR5如本文定义的式XIII含噻吩化合物可以如流程3所示制备。因此，式X的代硼酸或代硼酸衍生物与其中P是适合的氮保护基团(例如Boc)的式XI噻吩进行钯催化的偶联反应，生成式XII化合物。式XII化合物然后与式VI的可选被取代的苯基乙酸偶联，生成式XIII化合物。在这种实例中，偶联是这样进行的，在N-(1-甲磺酰基)苯并三唑(BtS(O)2Me)的存在下，应用微波辐射和加热条件。
流程3
Figure A200780022633D00461
实施例
[0084]下列实施例提供详细的制备示范性本发明化合物的方法。将被领会到，按照本文提供的教导和本领域普通技术人员已知的方法制备其他本发明化合物。
[0085]实施例1.化合物18的制备
如流程4所述制备化合物18。因此，在0℃下，将叔丁醇钾(6.1g)缓慢加入到被搅拌的叔丁腈(5.5mL)与2-氟-4-甲基吡啶(化合物1001，4.0g)的75mL THF溶液中。加入完全后，将反应混合物在室温下搅拌2小时。在真空中浓缩反应混合物，粗产物用乙酸乙酯萃取(4 x 50mL)。所得固体用己烷洗涤，得到(2-氟吡啶-4-基)甲烷-N-羟基亚胺(化合物1002；4.0g；ESMS：M+H+＝141)。在0℃下，将亚硫酰氯(2.6mL)缓慢加入到被搅拌的化合物1002溶液(4.0g的40mL THF溶液)中。在室温下搅拌1小时后，在真空中除去挥发物。将残余物溶于乙酸乙酯(50mL)，有机层用水和盐水洗涤。在真空中浓缩有机层，得到2-氟吡啶-4-甲腈(化合物1003)，为白色固体(3.0g；ESMS：M+H+＝123)。合并化合物1003(1.0g)和4-甲氧基苄基胺，在130℃下加热1小时。使粗产物在水与乙酸乙酯(50mL)之间分配。水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，经Na2SO4干燥，浓缩，从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到2-(4-甲氧基苄基氨基)吡啶-4-甲腈(化合物1004；1.7g；ESMS：M+H+＝238)，为淡黄色固体。将化合物1004(1.6g)溶于50mL无水乙醚，加入9mL3M甲基溴化镁的乙醚溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时，倒在冰(c.50g)上，随后用6M HCl酸化，继之以用1M氢氧化铵碱化。所得混合物用乙酸乙酯萃取(3 x 50mL)。合并有机层，在真空中浓缩，经过硅胶色谱纯化，得到1-(2-(4-甲氧基苄基氨基)吡啶-4-基)乙酮(化合物1005；1.2g；ESMS：M+H+＝257)，为黄色固体。
[0086]另外，向含有0.1mL DMF的2-(3-甲氧基苯基)乙酸(化合物1007，1g)的25mL二氯甲烷溶液加入2.45mL 2M光气/CH2Cl2。将反应混合物在室温下搅拌3小时，在真空中除去挥发物。将残余物用25mL THF和1.82g硫脲处理，继之以在80℃下加热3小时。将混合物冷却，倒入20mL水中，用乙酸乙酯萃取(3 x 50mL)。合并有机层，浓缩，使残余物重结晶(乙酸乙酯/己烷)，得到1-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰基)硫脲(化合物1008，476mg)。
[0087]将化合物1005(50mg)溶于含有0.2mL 48％ HBr的0.9mL乙酸。加入溴(10μL)，将反应混合物在70℃下加热2小时，生成中间体化合物1006(伴随4-甲氧基苄基保护基团的丢失同时实现乙酰基的溴化)，不用分离。加入化合物1008(44mg的7mL乙醇溶液)，将反应混合物在70℃下加热1小时。将反应混合物冷却，倒入10mL水中，用浓氢氧化铵调节溶液为碱性。在真空中浓缩混合物，残余物经过反相HPLC纯化(10-90％乙腈/水梯度，含有0.1％ TFA)，得到N-(4-(2-氨基吡啶-4-基)噻唑-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(化合物18，36mg；ESMS：M+H+＝341)。
流程4
Figure A200780022633D00481
[0088]实施例2.化合物62的制备
如流程5所示，将4-溴噻吩-2-甲酸(53g，255mmol)、二苯基磷酰叠氮(70mL，323mmol)与三乙胺(45mmol)在叔丁醇(675mL)中的混合物在100℃下加热5小时。冷却至室温后，在真空中除去挥发物，得到褐色胶状物，将其溶于乙酸乙酯(500mL)。将有机层用饱和NaHCO3和水洗涤，继之以经Na2SO3干燥，在真空中浓缩。将残余物溶于少量CH2Cl2，经过硅胶色谱纯化(10-15％ EtOAc/己烷)，得到4-溴噻吩-2-基氨基甲酸叔丁基酯，为白色固体(化合物1010，47g，ESMS：M+H+＝2781)。将化合物1010(96.7mg，0.35mmol)用2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶(化合物1011，从2-氯-4-溴吡啶的锂化作用和随后与2-氯-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷反应得到)、催化量的四(三苯膦)钯(O)和碳酸钾(2.06mmol，284mg)在二噁烷/水(2.4mL/0.8mL)中处理，生成4-(2-氯吡啶-4-基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁基酯(化合物1012，ESMS：M+H+＝311.5)。将反应混合物溶于乙酸乙酯(10mL)，用NaHCO3和H2O洗涤。干燥后，在真空中除去溶剂，混合物无需进一步纯化即可继续使用。将化合物1012用4M HCl/二噁烷(3mL)在室温下处理2小时。过滤所得沉淀，生成4-(2-氯吡啶-4-基)噻唑-2-胺HCl盐(化合物1013，ESMS：M+H+＝211.5，85％收率)。将化合物1013(30mg，0.14mmol)与2-(3-甲氧基苯基)乙酸(28mg，0.17mmol)、N-(1-甲磺酰基)苯并三唑(55mg，0.28mmol)和三乙胺(41μL，0.30mmol)合并在2mL THF中，在160℃下用微波照射混合物达10分钟。除去溶剂后，将反应混合物溶于乙酸乙酯，用2N NaOH和水洗涤。除去溶剂后，反应混合物经过反相HPLC纯化，得到N-(4-(2-氯吡啶-4-基)噻唑-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(化合物62，ESMS：M+H+＝359，33％收率)。
流程5
Figure A200780022633D00491
[0089]实施例3.化合物64的制备
如流程6所示，在-78℃下，将2.5Mn-BuLi(7.2mL，18mmol)滴加到被搅拌的4-溴噻吩-2-基氨基甲酸叔丁基酯(化合物1009，1.0g，3.6mmol)在3mL THF与11mL甲苯中的溶液中。将混合物在-78℃下搅拌1小时，加入硼酸三异丙基酯(2.0mL，9mmol)。继续在-78℃下搅拌30分钟，继之以在室温下搅拌30分钟。向反应混合物加入乙酸乙酯(50mL)和2M HCl(15mL)，继续搅拌25分钟。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取(2 x 25mL)。合并有机层，干燥，在真空中浓缩，得到5-(叔丁氧基氨甲酰基)噻吩-3-基-3-代硼酸，为油(化合物1015，0.8g，ESMS：M+H+＝242)，无需任何进一步纯化即可用于下一步。将化合物1015溶于4M HCl/二噁烷(10mL)和甲醇(2mL)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。在真空中除去挥发物，得到5-氨基噻吩-3-基-3-代硼酸(化合物1016，0.58g，ESMS：M+H+＝143)，为褐色胶状物。这种中间体无需任何进一步纯化即可使用。将化合物1016(50mg，0.34mmol)与三乙胺(50μL)的3mL DMF溶液在室温下用2-(3-甲氧基苯基)乙酰氯(0.408mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物溶于乙酸乙酯(2 x 5mL)，用1N NaOH萃取。将碱性萃取液用6N HCl酸化，用EtOAc萃取(2 x 5mL)，用水和盐水洗涤。经Na2SO4干燥后，在真空中蒸发溶剂，得到5-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰氨基)噻吩-3-基-3-代硼酸(化合物1017，ESMS：M+H+＝292)。在微波试管中，将化合物1017(来自上步)和4-氯吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯(化合物1018，0.34mmol)在氮气氛下溶于二噁烷/水(3mL/1mL)。加入催化量的三-二亚苄基丙酮钯(0)，继之以加入三当量氟化钾和三(叔丁基)膦(0.045mole％)。将反应混合物在180℃微波辐射下加热15min。冷却后，浓缩有机层，将粗产物溶于DMF和水，继之以反相HPLC纯化，得到N-(4-(2-氨基吡啶-4-基)噻吩-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(化合物67，10mg，8.6％收率，从1016计算)，ESMS：M+H+＝340)。
流程6
Figure A200780022633D00511
[0090]所选的本发明化合物的光谱数据，列在表1中。
表1
 
化合物号 1H-NMR(500MHz)NMR峰，以δ值给出 ESMS(M+1)
1 (DMSO-d6)：12.57(s，1H)，8.45(d，1H)，8.11(s，1H)，7.94(s，1H)，7.85(dd，1H)，7.25(t，1H)，6.83-6.93(m，3H)，3.77(s，2H)，3.75(s，3H) 360
2 (甲醇-d4)：8.34(d，1H)，7.95(s，1H)，7.82-7.84(m，2H)，7.36(m，2H)，7.06(m，2H)，3.79(s，2H) 348
3 (DMSO-d6)：12.53(s，1H)，8.20(d，1H)，7.95(s，1H)，7.45(dd，1H)，7.24(m，2H)，6.82-6.84(m，3H)，3.90(s，3H)，3.76(s，2H)，3.74(s，3H) 356
4 (CDCl3)：12.50(brs，1H)，8.23(d，1H)，8.11(s，1H)，7.14-7.30(m，5H)，6.98(t，2H)，3.95(s，3H)，3.79(s，2H) 344
 
化合物号 1H-NMR(500MHz)NMR峰，以δ值给出 ESMS(M+1)
5 (甲醇-d4)：8.17(d，1H)，7.93(s，1H)，7.66(dd，1H)，7.58(s，1H)，7.24(t，1H)，6.92(m，2H)，6.83(dd，1H)，4.45(q，2H)，3.79(s，3H)，3.76(s，2H)，1.47(t，3H) 370
6 (DMSO-d6)：12.52(s，1H)，8.18(d，1H)，7.94(s，1H)，7.43(dd，1H)，7.23(s，1H)，7.08(s，1H)，7.03(s，1H)，6.07(s，2H)，4.32(q，2H)，1.33(t，3H) 418
7 (甲醇-d4)：8.20(d，1H)，8.03(s，1H)，7.75(dd，1H)，7.69(s，1H)，7.37(m，2H)，7.06(m，2H)，4.49(q，2H)，3.80(s，2H)，1.50(t，3H) 358
8 (甲醇-d4)：8.21(d，1H)，8.05(s，1H)，7.77(d，1H)，7.72(s，1H)，7.41(m，2H)，7.30(m，2H)，4.51(q，2H)，4.01(s，2H)，1.51(t，3H) 374
9 (DMSO-d6)：12.51(s，1H)，8.10(d，1H)，7.83(s，1H)，7.23(d，1H)，7.08(s，1H)，7.03(d，1H)，6.82-6.85(m，3H)，3.79(s，2H)，3.75(s，3H)，3.06(s，6H) 369
10 (DMSO-d6)：12.7(brs，1H)，8.46(d，1H)，8.13(s，1H)，7.91(s，1H)，7.86(d，1H)，7.46(m，2H)，7.33(m，2H)，4.01(s，2H) 364
11 (甲醇-d4)：8.03(d，1H)，7.60(s，1H)，7.40(m，2H)，7.30(m，2H)，7.46(m，2H)，7.22(s，1H)，7.07(s，1H)，3.99(s，1H)，3.11(s，6H) 373
12 (甲醇-d4)：8.04(s，1H)，7.88(d，1H)，7.67(s，1H)，7.43(d，1H)，6.91(s，1H)，6.90(s，1H)，6.00(s，2H)，3.90(s，2H)，3.33(s，6H) 417
 
化合物号 1H-NMR(500MHz)NMR峰，以δ值给出 ESMS(M+1)
13 (DMSO-d6)：12.58(s，1H)，8.28(d，1H)，8.10(s，1H)，7.80(d，1H)，7.56(s，1H)，7.23(t，1H)，6.83-6.93(m，3H)，3.77(s，2H)，3.75(s，3H) 344
14 (DMSO-d6)：12.45(s，1H)，7.97(d，1H)，7.68(s，1H)，6.84-7.34(m，12H)，4.52(d，2H)，3.75(s，2H)，3.73(s，3H) 431
15 (DMSO-d6)：12.47(s，1H)，7.97(d，1H)，7.69(s，1H)，7.24(t，1H)，6.82-6.93(m，5H)，6.48(t，1H)，3.75(s，2H)，3.74(s，3H)，3.27(q，2H)，1.16(t，3H) 369
16 (DMSO-d6)：12.57(s，1H)，7.93(d，1H)，7.72(s，1H)，7.45(m，1H)，6.96-7.25(m，4H)，6.94(s，1H)，6.09(br s，2H)3.87(s，2H)， 347
17 (DMSO-d6)：7.93(d，1H)，7.67(s，1H)，7.08(s1H)，7.03(s，1H)，6.94(d，1H)，6.90(s，1H)，6.06(s，2H)，5.94(s，2H)，3.80(s，2H) 389
20 (DMSO-d6)：12.49(s，1H)，7.99(d，1H)，7.71(s，1H)，7.24(t，1H)，6.82-6.94(m，5H)，6.48(m，1H)，3.75(s，2H)，3.74(s，3H)，2.79(d，3H) 355
21 (DMSO-d6)：12.54(s，1H)，7.98(d，1H)，7.71(s，1H)，7.46(m，1H)，7.21(m，1H)，7.09(m，1H)，6.93(d，1H)，6.91(s，1H)，6.51(t，1H)，3.87(s，2H)，3.25(q，2H)，1.15(t，3H) 375
22 (DMSO-d6)：12.47(s，1H)，7.98(d，1H)，7.69(s，1H)，7.08(s，1H)，(7.03，m，1H)，6.89-6.97(m，2H)，6.48(t，1H)，6.05(s，1H)，3.88(s，2H)，3.26(q，2H)，1.16(t，3H) 417
 
化合物号 1H-NMR(500MHz)NMR峰，以δ值给出 ESMS(M+1)
23 (DMSO-d6)：12.56(s，1H)，7.99(d，1H)，7.73(s，1H)，7.45(m，1H)，7.24(m，1H)，7.09(m，1H)，6.95(d，1H)，6.90(s，1H)，6.50(m，1H)，3.87(s，2H)，2.79(d，3H)， 361
24 (DMSO-d6)：12.49(s，1H)，7.92(d，1H)，7.68(s，1H)，7.24(t，1H)，6.85-6.94(m.5H)，5.95(s，2H)，4.08(m，2H)，3.75-3.82(m，2H)，2.16(m，2H) 403
25 (CDCl3)：9.28(brs，1H)，8.09(d，1H)，7.20-7.33(m，7H)，6.79-6.93(m，5H)，4.51(d，2H)，3.61(s，2H)，3.75-3.82(m，2H)，2.16(m，2H) 437
26 (CDCl3)：8.85(br s，1H)，8.08(d，1H)，7.20-7.34(m，6H)，6.79-6.92(m，5H)，5.99(s，2H)，4.52(d，2H)，3.66(s，2H) 479
27 (甲醇-d4)：7.90(d，1H)，7.56(s，1H)，7.39-7.43(m，2H)，7.29-7.31(m，2H)，7.09-7.11(m，2H)，3.99(s，1H) 345
28 (甲醇-d4)：7.91(d，1H)，7.62(s，1H)，7.39-7.41(m，2H)，7.29-7.31(m，2H)，7.09-7.12(m，2H)，3.99(s，1H)，2.92(s，3H) 359
29 (甲醇-d4)：7.91(d，1H)，7.55(s，1H)，7.40(m，2H)，7.30(m，2H)，7.02-7.06(m，2H)，3.98(s，2H)，3.32(m，2H)，1.23(t，3H) 373
30 (CDCl3)：9.31(br s，1H)，8.53(d，1H)，7.57(s，1H)，7.47(d，1H)，7.37(s，1H)，7.34(m，1H)，6.88-6.95(m，2H)，3.82(s，2H)，2.61(s，3H) 346
31 (CDCl3)：9.15(br s，1H)，8.50(d，1H)，7.53(s，1H)，7.45(dd，1H)，7.33(m，2H)，6.91(m，1H)，6.86(m，1H)，3.83(s，3H)，3.80(s，2H)，2.59(s，3H) 340
 
化合物号 1H-NMR(500MHz)NMR峰，以δ值给出 ESMS(M+1)
32 (DMSO-d6)：12.36(br s，1H)，8.47(d，1H)，7.91(s，1H)，7.71(s，1H)，7.62(d，1H)，7.08(s，1H)，7.04(s，1H)，6.07(s，2H)，3.88(s，2H)，2.50(s，3H) 388
33 (DMSO-d6)：12.62(s，1H)，8.48(d，1H)，7.92(s，1H)，7.72(s，1H)，7.63(d，1H)，7.45(m，2H)，7.33(m，2H)，4.00(s，2H)，2.49(s，3H) 344
34 (甲醇-d4)：7.91(s，1H)，7.82(d，1H)，7.46(s，1H)，7.35(dd，1H)，7.14(t，1H)，6.81(m，2H)，6.70(m，1H)，3.73(2s，2H) 327
35 (DMSO-d6)：12.55(s，1H)，7.93(d，1H)，7.69(s，1H)，7.16-7.41(m，4H)，6.91-6.95(m，2H)，5.94(m，2H)，3.80(s，2H) 329
36 (CDCl3)：8.90(s，1H)，8.55(d，1H)，7.60(s，1H)，7.31-7.53(m，6H)，3.806(s，2H)，2.63(s，3H) 310
37 (DMSO-d6)：9.36(s，1H)，8.47(d，1H)，7.91(s，1H)，7.71(s，1H)，7.62(dd，1H)，7.11(m，2H)，6.64-6.76(m，3H)，3.69(s，2H)，2.50(s，3H) 326
38 (DMSO-d6)：12.61(s，1H)，8.48(d，1H)，7.92(s，1H)，7.72(s，1H)，7.64(m，1H)，7.32-7.42(m，2H)，7.17-7.21(m，2H)，3.90(s，2H)，2.50(s，3H) 328
39 (CDCl3)：8.79(brs，1H)，8.49(d，1H)，7.52(s，1H)，7.43(dd，1H)，7.31(m2H)，6.84-6.91(m，3H)，4.03(t，2H)，3.80(s，2H)，2.54(s，3H)，2.49-2.65(brm，8H)，2.27(s，3H)，1.96(m，2H) 466
40 (DMSO-d6)：12.55(s，1H)，8.47(d，1H)，7.91(s，1H)，7.71(s，1H)，7.62(dd，1H)，7.36(m，2H)，7.15(m，2H)，3.80(s，2H)，2.50(s，3H) 328
 
化合物号 1H-NMR(500MHz)NMR峰，以δ值给出 ESMS(M+1)
41 (DMSO-d6)：12.51(s，1H)，7.92(d，1H)，7.68(s，1H)，7.24-7.34(m，5H)，6.91-6.95(m，2H)，5.98(br s，2H)，3.80(s，2H) 311
42 (DMSO-d6)：12.60(s，1H)，8.14(s，1H)，7.96(d，1H)，7.68(s，1H)，7.30-7.39(m，4H)，7.14-7.19(m，2H)，7.09(s，1H)，6.99(s，1H)，3.82(s，2H) 329
43 (甲醇-d4)：7.95(s，1H)，7.81(d，1H)，7.50(d，1H)，7.37(dd，1H)，7.13-7.33(m，4H)，3.81(s，2H)，2.96(s，3H) 404
44 (DMSO-d6)：12.70(br s，1H)，9.80(br s，1H)，8.47(d，1H)，7.92(s，1H)，7.71(s，1H)，7.62(d，1H)，7.29(t，1H)，7.19(s，1H)，7.07-7.12(m，2H)，3.78(s，2H)，2.99(s，3H) 403
45 (甲醇-d4)：7.83(d，1H)，7.54(s，1H)，7.23(t，1H)，7.09(m，2H)，6.92(m，2H)，6.82(m，1H)，4.03(t，2H)，3.76(s，2H)，2.56(br m，10H)，1.93-1.98(m，2H) 467
46 (DMSO-d6)：12.64(s，1H)，8.46(d，1H)，8.13(s，1H)，7.94(s，1H)，7.86(dd，1H)，7.32-7.42(m.2H)，7.17-7.21(m，2H)，3.90(s，2H) 348
47 (DMSO-d6)：12.64(s，1H)，8.46(d，1H)，8.13(s，1H)，7.94(s，1H)，7.86(dd，1H)，7.46(m，1H)，7.24(m，1H)，7.08(m，1H)，3.89(s，2H) 366
48 (DMSO-d6)：12.56(s，1H)，9.35(s，1H)，8.46(d，1H)，8.12(s，1H)，7.94(s，1H)，7.86(dd，1H)，7.11(t，1H)，6.74(m，2H)，6.65(dd，1H)，3.70(s，2H) 346
 
化合物号 1H-NMR(500MHz)NMR峰，以δ值给出 ESMS(M+1)
49 (DMSO-d6)：12.60(br s，1H)，8.45(d，1H)，8.12(s，1H)，7.94(s，1H)，7.86(dd，1H)，7.08(s，1H)，7.04(s，1H)，6.07(s，2H)，3.89(s，2H) 408
50 (DMSO-d6)：12.60(s，1H)，8.46(d，1H)，8.12(s，1H)，7.94(s，1H)，7.86(dd，1H)，7.25-7.34(m，5H)，3.81(s，2H) 330
51 (DMSO-d6)：12.61(s，1H)，9.73(s，1H)，8.46(d，1H)，8.12(s，1H)，7.94(s，1H)，7.85(dd，1H)，7.29(t，1H)，7.19(s，1H)，7.10(m，2H)，3.79(s，2H)，2.99(s，3H) 423
52 (甲醇-d4)：7.89(d，2H)，7.74(s，1H)，7.23(t，1H)，7.07(m，2H)，6.81-6.92(m，3H)，4.02(t，2H)，3.75(s，2H)，2.84(br m，4H)，2.47-2.52(brm，6H)，1.95(m，2H) 453
53 (DMSO-d6)：12.60(br s，1H)，8.45(d，1H)，8.12(s，1H)，7.94(d，1H)，7.86(dd，1H)，7.22(t，1H)，6.83-6.91(m，3H)，3.98(t，2H)，3.75(s，2H)，2.25-2.40(br m，10H)，2.12(s，3H)，1.84(m，2H) 486
54 (DMSO-d6)：12.65(br s，1H)，8.45(d，1H)，8.12(s，1H)，7.94(s，1H)，7.86(dd，1H)，7.22(t，1H)，6.81-6.91(m，3H)，3.98(t，2H)，3.76(s，2H)，2.20-2.45(br m，12H)，1.86(m，2H)，0.95(t，3H) 500
55 (DMSO-d6)：8.45(d，1H)，8.11(s，1H)，7.93(s，1H)，7.85(dd，1H)，7.22(t，1H)，6.81-6.91(m，3H)，3.98(t，2H)，3.75(s，2H)，3.29(br s，1H)，2.67(m，4H)，2.37(m，2H)，2.27(br m，4H)，1.84(m，2H) 472
 
化合物号 1H-NMR(500MHz)NMR峰，以δ值给出 ESMS(M+1)
56 (DMSO-d6)：12.65(s，1H)，8.30(d，1H)，8.11(s，1H)，7.81(d，1H)，7.57(s，1H)，7.32-7.42(m，2H)，7.17-7.21(m，2H)，3.90(s，2H) 332
57 (DMSO-d6)：12.59(s，1H)，8.28(d，1H)，8.12(s，1H)，7.80(d，1H)，7.56(s，1H)，7.38(m，2H)，7.16(t，2H)，3.81(s，2H) 332
58 (DMSO-d6)：12.65(s，1H)，8.20(d，1H)，8.11(s，1H)，7.82(d，1H)，7.57(s，1H)，7.45(m，1H)，7.23(m，1H)，7.07(m，1H)，3.89(s，2H) 350
59 (DMSO-d6)：12.61(s，1H)，9.72(s，1H)，8.28(d，1H)，8.10(s，1H)，7.80(m，1H)，7.56(s，1H)，7.29(t，1H)，7.12(s，1H)，7.07-7.12(m，2H)，3.79(s，2H)，2.99(s，3H) 407
60 (甲醇-d4)：8.18(d，1H)，7.80(s，1H)，7.77(m，1H)，7.54(s，1H)，7.23(t，1H)，6.93(m，2H)，6.82(dd，1H)，4.04(t，2H)，3.76(s，2H)，2.45-2.75(br m，10H)，2.31(s，3H)，1.94-2.00(m，2H) 470
61 (CDCl3)：8.19(d，1H)，8.0(s，1H)，7.35(m，2H)，7.02(s，1H)，6.90(m，2H)，6.84(d，2H)，3.83(s，3H)，3.79(s，2H) 342.9
62 (CD3CN)：9.50(s，1H)，8.34(d，1H)，7.60(s，1H)，7.52(s，1H)，7.41(s，1H)，7.29(m，1H)，7.06(s，1H)，6.95(m，2H)，6.85(m，1H)，3.8(s，3H)，3.70(s，2H) 359
63 (CD3CN)：9.55(s，1H)，8.5(d，1H)，7.64(s，1H)，7.56(s，1H)，7.53(d，1H)，7.43(s，1H)，7.36(t，1H)，7.27(s，1H)，7.18(m，2H)，7.08(s，1H)，3.73(s，2H)，2.97(s，3H) 422
 
化合物号 1H-NMR(500MHz)NMR峰，以δ值给出 ESMS(M+1)
64 (CD3CN)：9.63(s，1H)，7.73(m，1H)，7.50(m，1H)，7.29(m，1H)7.06(m，3H)，6.94(m，2H)，6.87(m，1H)，3.81(s，3H)，3.71(s，2H) 340
65 (CD3CN)：9.60(s，1H)，8.20(d，1H)，7.60(s，1H)，7.50(d，1H)，7.45(s，1H)，7.37(m，1H)，7.28(s，1H)，7.22(s，1H)，7.18(m，2H)，7.10(s，1H)，3.69(s，2H)，2.98(s，3H) 406
66 (甲醇-d4)：8.14(d，1H)，7.54(m，2H)，7.34(m，3H)，7.25(m，2H)，7.13(s，1H)，3.74(s，2H) 313
68 (DMSO-d6)：11.61(s，1H)，9.67(s，1H)，8.23(d，1H)，7.74(d，1H)，7.60(d，1H)，7.43(s，1H)，7.14-7.24(m，4H)，3.78(s，2H)，2.93(s，3H) 424
69 (DMSO-d6)：8.23(d，1H)，7.74(d，1H)，7.61(m，1H)，7.44(m，2H)，7.20(m，1H)，7.14(d，1H)，7.07(m，1H)，3.78(s，2H) 349
70 (甲醇-d4)：8.15(d，1H)，7.82(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.61(dd，1H)，7.71-7.56(m，3H)，7.26(d，1H)，7.14(d，1H)，7.14(d，1H)，3.83(s，2H)，3.22(q，4H)，1.09(t，6H) 448
71 (甲醇-d4)：8.15(d，1H)，7.78(d，1H)，7.69(m，2H)，7.63(m，1H)，7.55(m，2H)，7.28(d，1H)，7.15(d，1H)，3.87(s，1H)，3.68(m，4H)，2.97(m，4H) 462
72 (甲醇-d4)：8.1(d，1H)，7.54(m，2H)，7.27(s，1H)，7.23(t，1H)，7.14(d，1H)，6.91(m，2H)，6.82(m，1H)，3.99(t，2H)，3.69(s，2H)，3.35(m，2H)，2.95(m，2H)，1.98(m，2H)，1.80(m，2H)，1.65(brm，1H)，1.48(m，2H)，1.37(m，2H) 454
 
化合物号 1H-NMR(500MHz)NMR峰，以δ值给出 ESMS(M+1)
73 (甲醇-d4)：8.14(d，1H)，7.52(m，2H)，7.22-7.26(m，2H)，7.13(d，1H)，6.93(m，2H)，6.84(dd，1H)，4.13(t，2H)，3.69(s，1H)，2.80(t，2H)，2.40-2.60(brm，8H)，2.26(s，3H) 455
74 (甲醇-d4)：8.15(d，1H)，7.52(m，2H)，7.23-7.27(m，2H)，7.14(d，1H)，6.92(m，2H)，6.84(dd，1H)，4.11(t，2H)，3.70(s，1H)，3.30-3.55(brm，8H)，3.20(m，2H)，2.91(s，3H)，2.16(m，2H) 469
75 (DMSO-d6)：11.4(br s，1H)，7.87(d，1H)，7.30(s，1H)，6.92(m，2H)，6.72-6.80(m，3H)，6.61(s，1H)，6.49)(d，1H)，5.86(s，2H)，3.48(s，2H)，2.57(s，3H) 403
76 (DMSO-d6)：11.49(br s，1H)，9.70(br s，1H)，7.89(d，1H)，7.35(s，1H)，7.13-7.34(m，3H)，6.97(d，1H)，6.73(dd，1H)，6.61(s，1H)，5.88(s，2H)，3.74(s，2H)，2.94(s，3H) 421
77 (甲醇-d4)：7.85(d，1H)，7.30(d，1H)，7.20(t，1H)，7.05(d，1H)，6.77-6.90(m，5H)，3.96(t，2H)，3.67(s，2H)，3.02(brm，2H)，2.57(m，2H)，1.71-1.79(m，4H)，1.40(m，2H)，1.14(m，2H) 451
78 (甲醇-d4)：8.15(d，1H)，7.79(s，1H)，7.70(d，1H)，7.66(d，1H)，7.60(t，1H)，7.53(m，2H)，7.27(s，1H)，7.14(s，1H)，3.86(s，1H)，2.68(s，6H) 420
79 (甲醇-d4)：7.78(m，2H)，7，70(m，1H)，7.65(m，2H)，7.60(m，1H)，7.18(d，1H)，7.15(d，2H)，3.87(s，2H)，2.67(s，6H) 417
 
化合物号 1H-NMR(500MHz)NMR峰，以δ值给出 ESMS(M+1)
80 (甲醇-d4)：8.53(d，1H)，8.08(s，1H)，8.02(d，1H)，7.9(s，1H)7.28(s，1H)，7.23(m，1H)，6.94(m，2H)，6.83(d，1H)，3.78(s，3H)，3.7(s，2H)，2.75(s，3H) 338.9
81 (甲醇-d4)：8.56(d，1H)，8.08(s，1H)，7.99(d，1H)，7.87(s，1H)，7.47(m，1H)，7.38(m，2H)，7.15(m，2H)，3.83(s，2H)，2.75(s，3H) 326.9
82 (甲醇-d4)：8.53(d，1H)，8.08(s，1H)，8.00(d，1H)，7.9(s，1H)，7.28(m，3H)，7.12(m，2H)，3.75(s，2H)，2.95(s，3H)，2.75(s，3H) 402
83 (甲醇-d4)：8.53(d，1H)，8.08(s，1H)，8.02(d，1H)，7.9(s，1H)，7.78(s，1H)，7.67(m，2H)，7.59(m，1H)，7.30(s，1H)，3.88(s，2H)，2.78(s，3H)，2.67(s，6H) 416
84 (甲醇-d4)：8.53(d，1H)，8.10(s，1H)，8.02(d，1H)，7.92(s，1H)，7.26(m，3H)，7.12(d，1H)，7.05(d，1H)，3.73(s，2H)，2.77(s，3H)，2.72(s，6H) 431
85 (甲醇-d4)：8.53(d，1H)，8.05(s，1H)，7.98(d，1H)，7.88(s，1H)，7.27(s，1H)，7.12(m，1H)，6.77(m，2H)，6.68(d，1H)，3.65(s，2H)，2.75(s，3H) 324.9
86 (CD3CN)：9.01(s，1H)，8.53(d，1H)，7.9(s，1H)，7.88(d，1H)，7.72(s，1H)，7.60(s，1H)，7.32(m，1H)，7.25(m，1H)，7.20(s，1H)，3.81(s，2H)，2.97(s，3H)，2.74(s，3H) 420
87 (CD3CN)：9.76(s，1H)，8.56(d，1H)，7.85(s，1H)，7.82(d，1H)，7.64(s，1H)，7.34(m，3H)，7.27(m，2H)，7.15(s，1H)，3.73(s，2H)，2.73(s，3H) 308.9
88 (甲醇-d4)：8.15(d，1H)，7.56(d，2H)，7.29(s，1H)，7.15(m，2H)，6.8(d，2H)，6.69(m，1H)，3.63(s，2H) 328.9
 
化合物号 1H-NMR(500MHz)NMR峰，以δ值给出 ESMS(M+1)
89 (DMSO-d6)：11.63(s，1H)，8.7(bs，1H)，8.66(d，1H)，7.93(m，3H)，7.24(m，2H)，6.92(m，2H)，6.85(m，1H)，4.0(t，2H)，3.68(s，2H)，3.22(bs，4H)，2.90(bs，4H)，2.65(s，3H)，2.1(s，2H)，2.0(bs，2H) 450.95
90 (DMSO-d6)：11.63(s，1H)，8.70(d，1H)，8.10(s，1H)，8.0(s，2H)，7.25(t，2H)，6.92(m，2H)，6.85(m，1H)，4.0(t，2H)，3.70(s，2H)，3.22(bs，4H)，2.90(bs，4H)，2.77(s，3H)，2.70(s，3H)，2.1(s，2H)，2.0(bs，2H) 464.9
91 (DMSO-d6)：11.67(s，1H)，9.05(bs，1H)，8.70(d，1H)，8.1(s，1H)，8.05(m，1H)，7.28(m，2H)，6.95(m，2H)，6.85(d，1H)，4.07(t，2H)，3.85(s，2H)，3.52(d，2H)，3.23(m，2H)，2.92(m，2H)，2.82(s，3H)，2.15(m，2H)，1.85(m，2H)，1.67(m，3H)，1.41(m，1H) 550.0
92 (DMSO-d6)：11.63s91H)，8.69(d，1H)，8.60(bs，1H)，7.95(m，3H)，7.26(m，2H)，6.95(d，2H)，6.88(d，1H)，4.12(t，2H)，3.71(d，2H)，3.19(bs，4H)，2.92(m，4H)，2.69(s，3H)，2.11(s，2H) 436.9
93 (DMSO-d6)：11.62(s，1H)，8.65(d，1H)，7.95(m，3H)，7.26(m，2H)，6.93(d，2H)，6.85(d，1H)，4.1(bs，2H)，3.7(s，2H)，3.38(m，2H)，3.15(m，2H)，3.0(m，1H)，2.85(bs，1H)，2.76(bs，2H)，2.66(s，3H)，2.07(s，2H) 450.95
 
化合物号 1H-NMR(500MHz)NMR峰，以δ值给出 ESMS(M+1)
94 (DMSO-d6)：11.67(s，1H)，9.31(bs，1H)，8.7(d，1H)，8.1(s，1H)，8.0(m，2H)，7.3(t，1H)，7.24(s，1H)，6.96(m，2H)，6.9(m，1H)，4.32(t，2H)，3.85(s，2H)，3.52(m，4H)，3.03(m，2H)，2.72(s，3H)，1.83(m，2H)，1.70(m，3H)，1.4(m，1H)， 435.9
107 (甲醇-d4)：7.86(d，1H)，7.34(s，1H)，7.25(t，1H)，7.07(s，1H)，6.94(m，2H)，6.86(m，2H)，6.80s91H)，4.16(t，2H)，3.70(s，2H)，2.88(t，2H)，2.73(bs，8H)，2.45(s，3H) 452.1
[0091]实施例4.ROCK抑制作用测定法
利用标准偶联酶系统(Fox等人Protein Sci.7：2249，1998)筛选化合物抑制ROCK I(AA6-553)活性的能力。在含有100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、2mM DTT和1.5％ DMSO的溶液中进行反应。测定中的最终底物浓度为45μM ATP(Sigma Chemicals，St Louis，MO)和200μM肽(American Peptide，Sunnyvale，CA)。在30℃和45nM ROCK I下进行反应。偶联酶系统组分的最终浓度为2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、350μM NADH、30μg/ml丙酮酸激酶和10μg/ml乳酸脱氢酶。结果如表2所示，其中小于0.1μM的Ki被定义为“A”，在0.1μM与1.0μM之间的Ki被定义为“B”，大于1.0μM的Ki被定义为“C”。
表2
Figure A200780022633D00641
[0092]实施例5.细胞色素P450抑制作用
所选的本发明化合物，测定它们抑制各种细胞色素P450同工酶的能力，例如CYP2D6、CYP2C9、CYP1A2、CYP2C19、CYP3A4、CYP2C9和CYP3A4(人肝脏微粒体)。这类测定法参见Crespi等人，Anal.Biochem.248：188-90，1997；Ekins等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.290，429-38，1999和Ekins等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.291，424-33，1999。在典型的同工酶抑制实验中，将供试化合物的8nL溶液(2mM的75％ DMSO/水溶液)置于微量滴定平板的微孔中。将平板以大约1000rpm离心2分钟，使化合物移动至小孔底部。向小孔加入聚乙烯吡咯烷酮(PVP/10K，100nL，0.2％的75％ DMSO/水溶液)，将这种赋形剂也以大约1000rpm离心2分钟，以确保与化合物混合。在真空中干燥含有小孔的平板。向含有化合物的小孔、背景对照小孔和阳性对照小孔加入蒸馏水(800nL)，继之以加入200nL磷酸盐缓冲液(500mM磷酸钾缓冲液，pH＝8.4)。阳性对照小孔含有药物，例如咪康唑。向背景对照小孔加入昆虫杆状体(PanVera P2315)的500nM磷酸盐缓冲溶液，扫描平板的化合物荧光。向每孔加入NADP+(200nL，100μM)和底物(3A4：5μM VividTM 3A4 Red，2C9：1μM VividTM 2C9 Green，1A2：2μMVividTM1A2 Blue，2C19：10μM VividTM 2C19 Blue，和2D6：10μMVividTM 2D6 Blue)的100mM磷酸盐缓冲溶液，最终浓度相当于该底物就其有关CYP450同工酶而言的Km。因此，向含有化合物的每孔和背景对照小孔加入CYP450同工酶(400nL)和循环缓冲液(3.3mM葡萄糖-6-磷酸、0.4单位/mL葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、100mM MgCl2和0.00025％Antifoam 289)的100mM磷酸盐缓冲溶液，得到下列浓度：5nM CYP3A4、10nM CYP2C9、5nM CYP1A2、5nM CYP2C19和20nM CYP2D6。温育60分钟后，利用荧光平板读数器读取小孔。表3给出细胞色素P450同工酶抑制值，其中小于1.0μM的IC50被定义为“A”，在1.0μM与10.0μM之间的IC50被定义为“B”，大于10.0μM的IC50被定义为“C”。
表3.
 
化合物No. CYP1A2Ki CYP2C19Ki CYP2C9Ki CYP2D6Ki CYP3A4Ki CYP3A4(HLM)Ki
61 C B B C B B
62 C -- B -- B B
64 B C B B B C
72 C B -- B B C
73 C -- C C C C
74 C C C C C C
77 C B B A B B
80 C B B C B B
85 C B C C C C
89 C B C -- C C
90 C -- C -- C C
91 C C C -- C C
92 C C C -- C C
93 C C C -- C C
94 C C C -- C C
101 B B B -- B B
102 C B C C B C
103 C C C C C C
105 B A B A B B
107 C C C A -- C
尽管出于理解清楚的目的借助实例详细描述了上述发明，不过鉴于本发明的教导将为本领域普通技术人员所显而易见的是，可以进行某些改变和修饰，而不背离所要求保护的精神或范围。

Claims (51)

1.具有下式的化合物：
Figure A200780022633C00021
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是卤素、-CN、-NO2、-NR2、-OR、-SR或者可选被取代的C1-4脂族基团或C3-6环脂族基；
R2是氢或C1-3脂族基；
每个R3独立地是氢、卤素、-NR2、-OR、-SR或者可选被取代的C1-4脂族基团或C3-6环脂族基团，或者两个R3与中间碳原子一起构成可选被取代的3-6元环脂族基或者具有1-2个选自氮、氧或硫的杂原子的杂环基环；
X1是CR4或N，其中R4是氢、卤素、-C(O)R、-C(S)R、-C(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-CN、-NO2或者可选被取代的C1-4脂族基团；
A1是苯基环或者具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环，其中所述苯基或杂芳基环可选地被1-5次独立出现的TR5取代，其中两个TR5可选地一起构成亚甲二氧基或亚乙二氧基；
T是价键或C1-C6亚烷基链，其中T的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-NR′-、-S-、-O-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-C(O)C(O)-、-C(O)NR′-、-NR′C(O)-、-NR′C(O)O-、-S(O)2NR′-、-NR′S(O)2-、-C(O)NR′NR′-、-NR′C(O)NR′-、-OC(O)NR′-、-NR′NR′-、-NR′S(O)2NR′-、-S(O)-、-S(O)2-、-P(O)-、-P(O)2-、-P(O)R′代替；
每个R5独立地是Ra、卤素、-NO2或-CN；
每次出现的Ra独立地是氢；可选被取代的基团，选自C1-4脂族基团、C3-6环脂族基团、C1-4卤代脂族基团、6-10元单或二环芳基环、3-10元单或二环环脂族基环或者具有1-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-14元单或二环杂芳基或杂环基环，或者其中Ra、R′与中间氮原子一起构成可选被取代的5-6元杂环或杂芳基环，可选地具有另外1-2个选自氮、氧或硫的杂原子；
每个可选被取代的基团或环独立地可选地被1-5个独立选自如下的取代基取代：C1-4脂族基、C3-6环脂族基、C1-4卤代脂族基、卤素、-OR″、-OC(O)N(R″)2、-OC(O)R″、-OC(O)OR″、-NO2、-N(R″)2、-NR″C(O)R″、-NR″C(S)R″、-NR″C(O)N(R″)2、-NR″C(S)N(R″)2、-NR″C(O)OR″、-NR″NR″C(O)R″、-NR″NR″C(O)N(R″)2、-NR″NR″C(O)OR″、-NR″S(O)2N(R″)2、-NR″S(O)2R″、-N(OR″)R″、-CN、C(O)OR″、-C(O)R″、-C(S)R″、-C(O)N(R″)2、-C(S)N(R″)2、-OC(O)N(R″)2、-OC(O)R″、-C(O)N(OR″)R″、-C(＝NOR″)R″、-C(＝NH)-N(R″)2、-SR″、-SC(O)R″、-SC(S)R″、-S(O)R″、-S(O)2R″、-S(O)2OR″或-S(O)2N(R″)2；
每次出现的R独立地是氢、C1-4脂族基团、C3-6环脂族基团、-(CH2)1-2Ph、-CH＝CHPh或C1-4卤代脂族基团，或者两个R与中间氮原子一起构成可选被取代的5-6元杂环或杂芳基环，可选地具有另外1-2个选自氮、氧或硫的杂原子；
每次出现的R′独立地是氢、C1-4脂族基团、C3-6环脂族基团、-(CH2)1-2Ph、-CH＝CHPh或C1-4卤代脂族基团，或者两个R′与中间氮原子一起构成可选被取代的5-6元杂环或杂芳基环，可选地具有另外1-2个选自氮、氧或硫的杂原子；
每次出现的R″独立地是氢、C1-4脂族基团、C3-6环脂族基团、-(CH2)1-2Ph、-CH＝CHPh或C1-4卤代脂族基团，或者两个R″与中间氮原子一起构成可选被取代的5-6元杂环或杂芳基环，可选地具有另外1-2个选自氮、氧或硫的杂原子。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是卤素、-NR2、-OR或者可选被取代的C1-4脂族基。
3.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是C1-4脂族基。
4.根据权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是CH3或CH2CH3。
5.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是卤素。
6.根据权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述卤素是氟或氯。
7.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是NR2。
8.根据权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCH2CH3或NHCH2Ph。
9.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是OR。
10.根据权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是OCH3或OCH2CH3。
11.根据权利要求1的化合物，其中R2是氢。
12.根据权利要求1的化合物，其中每个R3独立地选自氢、卤素、-NR″′2、-OR″′、-SR″′或C1-4脂族基团，其中每个R″′独立地是氢或C1-4脂族基团。
13.根据权利要求12的化合物，其中R3独立地选自氢、氯、氟或-OH。
14.根据权利要求12的化合物，其中每个R3是氢。
15.根据权利要求1-14任意一项的化合物，其中A1是苯基环或者具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环，其中所述苯基或杂芳基环可选地被1-3次独立出现的TR5取代，其中两个TR5可选地一起构成亚甲二氧基或亚乙二氧基。
16.根据权利要求15的化合物，其中A1是苯基环，可选地被1-3次出现的TR5取代。
17.根据权利要求16的化合物，其中-TR5之一位于3-位。
18.根据权利要求17的化合物，其中-TR5是氯、氟、-OH、可选被取代的C1-4烷氧基、-NHS(O)2Ra、-S(O)2NRRa。
19.根据权利要求1的化合物，其中X1是CR4，其中R4是氢或C1-4脂族基团。
20.根据权利要求19的化合物，其中X1是CH。
21.根据权利要求1的化合物，其中X1是N。
22.根据权利要求1的化合物，具有下式：
Figure A200780022633C00061
其中
R1是C1-4脂族基、卤素、-NR2、-OR或-SR；
每个T独立地是价键或C1-C6亚烷基链，其中T的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-NR′-、-S-、-O-、-C(O)NR′-、-NR′C(O)-、-NR′C(O)O-、-S(O)2NR′-、-NR′S(O)2-、-NR′C(O)NR′-、-OC(O)NR′-或-NR′S(O)2NR′-代替，或者两个TR5可选地一起构成亚甲二氧基或亚乙二氧基；
每个R5独立地是Ra或卤素；和
n是1至3。
23.根据权利要求22的化合物，其中R1是卤素。
24.根据权利要求23的化合物，其中所述卤素是氯或氟。
25.根据权利要求22的化合物，其中R1是C1-4脂族基。
26.根据权利要求25的化合物，其中R1是CH3或CH2CH3。
27.根据权利要求22的化合物，其中R1是NR2。
28.根据权利要求27的化合物，其中R1是NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCH2CH3或NHCH2Ph。
29.根据权利要求22的化合物，其中R1是OR。
30.根据权利要求29的化合物，其中R1是OCH3或OCH2CH3。
31.根据权利要求22的化合物，其中每个R3独立地是氢、卤素、-NR″′2、-OR″′、-SR″′或C1-4脂族基团，其中每个R″′独立地是氢或C1-4脂族基团。
32.根据权利要求31的化合物，其中R3是氢、氯、氟或-OH。
33.根据权利要求32的化合物，其中每个R3是氢。
34.根据权利要求22-33任意一项的化合物，其中-TR5之一位于3-位。
35.根据权利要求34的化合物，其中3-位-TR5是氯、氟、-OH、可选被取代的C1-4烷氧基、-NHS(O)2Ra、-S(O)2NRRa，或者3和4位的两个TR5基团一起是亚甲二氧基
36.根据权利要求22的化合物，其中X1是CR4，其中R4是氢或C1-4脂族基团。
37.根据权利要求36的化合物，其中X1是CH。
38.根据权利要求22的化合物，其中X1是N。
39.选自表1的化合物。
40.根据权利要求1-14、16-33或35-39任意一项的化合物，其中所述化合物与ROCK结合的Ki小于或等于0.1微摩尔，并且抑制至少一种选自CYP1A2、CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6或CYP3A4的细胞色素P450同工酶的IC50大于或等于5微摩尔。
41.根据权利要求40的化合物，其中所述化合物抑制至少3种选自CYP1A2、CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4的细胞色素P450同工酶的IC50大于或等于5微摩尔。
42.根据权利要求41的化合物，其中所述化合物抑制至少4种选自CYP1A2、CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4的细胞色素P450同工酶的IC50大于或等于5微摩尔。
43.组合物，包含根据权利要求1-14、16-33或35-39任意一项的化合物和药学上可接受的载体、助剂或介质。
44.抑制生物样品中ROCK激酶活性的方法，包含使所述生物样品与根据权利要求1-14、16-33或35-39任意一项的化合物或其药物组合物接触。
45.根据权利要求43的组合物，所述组合物包含选自如下的附加治疗剂：化疗或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调控或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药物、治疗破坏性骨疾患的药物、治疗肝疾病的药物、抗病毒剂、治疗血液疾患的药物、治疗糖尿病的药物或治疗免疫缺陷疾患的药物。
46.权利要求43的组合物的用途，用于治疗患者选自如下的疾病、病症或疾患或者减轻其严重性：心血管疾病或疾患、炎性疾病或疾患、神经疾病或疾患或者增殖疾病或疾患。
47.权利要求46的用途，其中所述心血管疾病、病症或疾患是心绞痛、动脉粥样硬化、脑血管痉挛、脑血管收缩、冠状血管痉挛、内皮功能障碍、勃起功能障碍、青光眼、高血压、局部缺血/再灌注损伤、心肌肥大、心肌梗塞、外周循环疾患、早产、雷诺氏病、肾疾病或中风。
48.权利要求46的用途，其中所述炎性疾病、病症或疾患是急性变应性炎症、哮喘、结肠炎或克罗恩氏病。
49.权利要求46的用途，其中所述神经疾病、病症或疾患是阿尔茨海默氏病、多发性硬化、轴突向外生长、神经病性疼痛或脊髓损伤。
50.权利要求46的用途，其中所述增殖疾病、病症或疾患是侵袭性或转移性癌症，选自腺癌；肾上腺皮质癌；膀胱癌；骨癌；脑癌；乳腺癌；口腔的癌症；宫颈癌；结肠癌；结直肠癌；子宫内膜或子宫癌；表皮样癌；食管癌；眼癌；滤泡癌；胆囊癌；胃肠癌；泌尿生殖道的癌症；成胶质细胞瘤；毛发细胞癌；头颈癌；肝癌；肝细胞癌；何杰金氏病；角化棘皮瘤；肾癌；大细胞癌；大肠的癌症；喉癌；肝脏癌症；肺脏癌症，肺的腺癌、小细胞肺癌、肺的鳞状癌、非小细胞肺癌；黑素瘤；脊髓增殖疾患；成神经细胞瘤；卵巢癌；乳头状癌；胰腺癌；腹膜的癌症；前列腺癌；直肠癌；唾液腺癌；肉瘤；鳞状细胞癌；小细胞癌；小肠的癌症；胃癌；睾丸癌；甲状腺癌和外阴癌。
51.权利要求46的用途，其中所述组合物包含选自如下的附加治疗剂：化疗或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调控或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药物、治疗破坏性骨疾患的药物、治疗血液疾患的药物、治疗糖尿病的药物或治疗免疫缺陷疾患的药物，其中所述附加治疗剂就所治疗的疾病而言是适当的，并且所述附加治疗剂是与所述组合物一起作为单一剂型给药的，或者是与所述组合物分开作为多重剂型的一部分给药的。
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