BRPI0813707B1 - Derivados de pirimidinil-piridazinona, seu uso, e medicamentos - Google Patents

Derivados de pirimidinil-piridazinona, seu uso, e medicamentos Download PDF

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BRPI0813707B1
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BR
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treatment
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active ingredient
salts
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BRPI0813707-2A
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Oliver Schadt
Dieter Dorsch
Frank Stieber
Andree Blaukat
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Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrãenkter Haftung
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Abstract

DERIVADOS DE PIRIMIDIL-PIRIDOZINONA. A pesente invenção refere-se aos compostos selecionados do grupo como definido na revindicação 1, que são inibidores de tirosina quinases, em particular, da Met quinase e que podem ser empregados, inter alia, para o tratamento de tumores

Description

Antecedentes da Invenção
[0001] A presente invenção se refere a novos compostos que possuem propriedades valiosas, em particular aqueles que podem ser utilizados para a preparação de medicamentos.
[0002] A presente invenção se refere a compostos e ao uso dos compostos em que a inibição, a regulação e/ou a modulação de transdução de sinais por quinases, em particular, tirosina quinases e/ou serina/treonina quinases, desempenha uma função, além disso, a composições farmacêuticas que compreendem estes compostos e ao uso dos compostos para o tratamento de doenças induzidas por quinases.
[0003] Em particular, a presente invenção se refere a compostos e ao uso de compostos em que a inibição, a regulação e/ou a modulação de transdução de sinais pela Met quinase desempenha uma função.
[0004] Um dos mecanismos principais por meio dos quais a regulação celular é realizada através da transdução de sinais extracelulares através da membrana que por sua vez modulam as vias bioquímicas dentro da célula. A fosforilação de proteínas representa um curso através do qual sinais intracelulares são propagados de molécula para molécula resultando finalmente em uma resposta celular. Estas cascatas de transdução de sinais são altamente reguladas e frequentemente se sobrepõem, o que é evidente partindo da existência de muitas proteínas quinases assim como fosfatases. A fosforilação de proteínas ocorre predominantemente nos resíduos de serina, treonina ou tirosina e as proteínas quinases foram, portanto, classificadas por sua especificidade do sítio de fosforilação, isto é, serina/treonina quinases e tirosina quinases. Uma vez que a fosforilação é deste mesmo modo um processo ubíquo dentro das células e uma vez que os fenótipos celulares são enormemente influenciados pela atividade destas vias, acredita-se atualmente que um número de condições de doenças e/ou doenças pode ser atribuído à ativação aberrante ou a mutações funcionais nos componentes moleculares de cascatas de quinases. Consequentemente, foi dedicada uma atenção considerável à caracterização destas proteínas e compostos que são capazes de modular sua atividade (para uma revisão vide: Weinstein-Oppenheimer e outros Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279).
[0005] A função do receptor de Met tirosina quinase na oncogênese humana e a possibilidade de inibição da ativação de Met dependente de HGF (fator de crescimento de hepatócitos) estão descritas por S. Berthou e outros em Oncogene, Vol. 23, N° 31, páginas 5387-5393 (2004). O inibidor SU11274 descrito aqui, um composto de pirrol-indolina, é potencialmente adequado para combater o câncer. Outro inibidor de Met quinase para terapia para câncer é descrito por J.G. Christensen e outros em Cancer Res. 2003, 63(21), 7345-55.
[0006] Um inibidor de tirosina quinase adicional para o combate do câncer é relatado por H. Hov e outros em Clinical Cancer Research Vol. 10, 6686-6694 (2004). O composto PHA-665752, um derivado de indol, é direcionado contra o receptor c-Met do HGF. É, além disso, relatado aqui que HGF e Met fazem uma contribuição considerável para o processo maligno de várias formas de câncer, tal como, por exemplo, mieloma múltiplo.
[0007] A síntese de compostos pequenos que inibem, regulam e/ou modulam especificamente a transdução de sinal por tirosina quinases e/ou serina/treonina quinases, em particular, Met quinase, é, portanto, desejável e é um objetivo da presente invenção.
[0008] Foi observado que os compostos de acordo com a invenção e sais dos mesmos possuem propriedades farmacológicas muito valiosas enquanto são bem tolerados.
[0009] A presente invenção se refere especificamente a compostos da Fórmula I que inibem, regulam e/ou modulam a transdução de sinal pela Met quinase, a composições que compreendem estes compostos e a processos para uso das mesmas para o tratamento de doenças e enfermidades induzidas pela Met quinase, tais como angiogênese, câncer, formação, crescimento e propagação de tumores, arteriosclerose, doenças oculares, tais como degeneração macular induzida pela idade, neovascularização coroidal e retinopatia diabética, doenças inflamatórias, artrite, trombose, fibrose, glomerulonefrite, neurodegeneração, psoríase, restenose, cicatrização de feridas, rejeição a transplantes, doenças metabólicas e doenças do sistema imunológico, também doenças autoimunes, cirrose, diabetes e doenças dos vasos sanguíneos, ainda instabilidade e permeabilidade e similares em mamíferos.
[00010] Os tumores sólidos, em particular, os tumores que crescem rapidamente, podem ser tratados com inibidores de Met quinase. Estes tumores sólidos incluem leucemia monocítica, carcinoma cerebral, urogenital, do sistema linfático, de estômago, de laringe e pulmonar, incluindo adenocarcinoma pulmonar e carcinoma pulmonar de células pequenas.
[00011] A presente invenção se direciona a processos para a regulação, a modulação ou a inibição da Met quinase para a prevenção e/ou o tratamento de doenças em associação com a atividade da Met quinase resregulada ou interrompida. Em particular, os compostos da Fórmula I também podem ser empregados no tratamento de certas formas de câncer. Os compostos da Fórmula I podem, além disso, ser utilizados para fornecer efeitos aditivos ou sinérgicos em certas quimioterapias para câncer exi "stent"es e/ou podem ser utilizados para restaurar a eficácia de certas quimioterapias e radioterapias para câncer exi"stent"es.
[00012] Os compostos da Fórmula I podem, além disso, ser utilizados para o isolamento e para a investigação da atividade ou da expressão da Met quinase. Em adição, são particularmente adequados para uso em métodos de diagnóstico para doenças em associação com a atividade da Met quinase desregulada ou interrompida.
[00013] Pode ser mostrado que os compostos de acordo com a invenção possuem uma ação antiproliferativa in vivo em um modelo de tumor de xenoenxerto. Os compostos de acordo com a invenção são administrados a um paciente que possui uma doença hiperproliferativa, por exemplo, para inibir o crescimento de tumores, para reduzir a inflamação associada com uma doença linfoproliferativa, para inibir a rejeição a transplantes ou os danos neurológicos causados pelo reparo de tecidos etc. Os presentes compostos são adequados para finalidades profiláticas ou terapêuticas. Como utilizado aqui, o termo "tratamento" é utilizado para se referir tanto à prevenção de doenças quanto ao tratamento de estados de saúde pré- exi"stent"es. A prevenção da proliferação é conseguida através da administração dos compostos de acordo com a invenção antes do desenvolvimento de doença evidente, por exemplo, para prevenir o crescimento de tumores, prevenir o crescimento metastásico, diminuir a restenose associada com cirurgia cardiovascular etc. Alternativamente, os compostos são utilizados para o tratamento de doenças exi"stent"es através da estabilização ou da melhora dos sintomas clínicos do paciente.
[00014] O hospedeiro ou o paciente pode pertencer a qualquer espécie de mamífero, por exemplo, uma espécie de primata, particularmente seres humanos; roedores, incluindo camundongos, ratos e hamsters; coelhos; cavalos, vacas, cães, gatos etc. Os modelos de animais são de interesse para as investigações experimentais, fornecendo um modelo para o tratamento de uma doença humana.
[00015] A susceptibilidade de uma célula particular ao tratamento com os compostos de acordo com a invenção pode ser determinada através de testes in vitro. Tipicamente, uma cultura da célula é combinada com um composto de acordo com a invenção em várias concentrações durante um período de tempo que é suficiente para permitir que os agentes ativos induzam morte celular ou inibam a migração, geralmente entre aproximadamente uma hora e uma semana. Os testes in vitro podem ser realizados utilizando células cultivadas partindo de uma amostra de biópsia. As células viáveis que permanecem após o tratamento são então contadas.
[00016] A dose varia dependendo do composto específico utilizado, da doença específica, do estado do paciente etc. Uma dose terapêutica é tipicamente suficiente para reduzir consideravelmente a população de células indesejadas no tecido alvo enquanto que a viabilidade do paciente é mantida. O tratamento é geralmente continuado até que uma redução considerável tenha ocorrido, por exemplo, uma redução de pelo menos aproximadamente 50% no fardo celular e pode ser continuado até que não sejam detectadas essencialmente quaisquer mais células indesejadas no corpo.
[00017] Para a identificação de uma via de transdução de sinal e para a detecção de interações entre várias vias de transdução de sinal, vários cientistas desenvolveram modelos ou sistemas de modelos adequados, por exemplo, modelos de cultura de células (por exemplo, Khwaja e outros, EMBO, 1997, 16, 2783-93) e modelos de animais transgênicos (por exemplo, White e outros, Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). Para a determinação de certos estágios na cascata de transdução de sinal, os compostos que interagem podem ser utilizados com a finalidade de modular o sinal (por exemplo, Stephens e outros, Biochemical J., 2000, 351, 95-105). Os compostos de acordo com a invenção também podem ser utilizados como reagentes para testar as vias de transdução de sinal dependentes de quinase em modelos de animais e/ou de cultura de células ou nas doenças clínicas mencionadas neste pedido de patente.
[00018] A medida da atividade de quinases é uma técnica que é bem conhecida pelo versado na técnica. Sistemas de testes genéricos para a determinação da atividade de quinases utilizando substratos, por exemplo, histona (por exemplo, Alessi e outros, FEBS Lett. 1996, 399, 3, páginas 333-338) ou a proteína mielina básica, são descritos na literatura (por exemplo, Campos-González, R. e Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, página 14535).
[00019] Para a identificação de inibidores de quinases, estão disponíveis vários sistemas de ensaios. No ensaio de proximidade de cintilação (Sorg e outros, J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 1119) e o ensaio de ""flashplate"", é medida a fosforilação radioativa de uma proteína ou um peptídeo como substrato com QATP. Na presença de um composto inibidor, pode ser detectado um sinal radioativo menor ou nenhum. Além disso, as tecnologias de transferência de energia por ressonância fluorescente resolvida com o tempo homogênea (HTR-FRET) e de polarização da fluorescência (FP) são adequadas como métodos de ensaio (Sills e outros, J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
[00020] Outros métodos de ensaio de ELISA não radioativos utilizam fosfoanticorpos específicos (fosfo-ABs). O fosfo-AB se liga apenas ao substrato fosforilado. Esta ligação pode ser detectada por quimioluminescência utilizando um segundo anticorpo antiovelha conjugado com peroxidase (Ross e outros, 2002, Biochem. J.).
[00021] Há muitas doenças associadas com a desregulação da proliferação celular e a morte celular (apoptose). Os estados de saúde de interesse incluem, mas não estão limitados aos seguintes. Os compostos de acordo com a invenção são adequados para o tratamento de vários estados de saúde em que há proliferação e/ou migração de células musculares lisas e/ou células inflamatórias para dentro da camada de revestimento interno de um vaso, resultando em um fluxo sanguíneo restrito ao longo de tal vaso, por exemplo, no caso de lesões oclusivas neoíntimas. As doenças vasculares de enxerto oclusivo de interesse incluem aterosclerose, doença vascular coronariana pós-enxerto, estenose de enxerto de veias, restenose prostética perianastomática, restenose após angioplastia ou colocação de "stent" e similares.
Técnica Anterior
[00022] Outros derivados de piridazina são descritos como inibidores da MET quinase na WO 2007/065518.
[00023] As tiadiazinonas são descritas em DE19604388, WO2003/037349 WO2007/057093 ou WO2007/057092.
[00024] As di-hidropiridazinonas para combate do câncer são descritas na WO 03/037349 A1.
[00025] Outras piridazinas para o tratamento de doenças do sistema imunológico, doenças isquêmicas e inflamatórias são conhecidas na EP 1 043 317 A1 e na EP 1 061 077 A1.
[00026] A EP 0 738 716 A2 e a EP 0 711 759 B1 descrevem outras di-hidropiridazinonas e piridazinonas como fungicidas e inseticidas.
[00027] Outras piridazinonas são descritas como agentes cardiotônicos na US 4.397.854.
[00028] A JP 57-95964 descreve outras piridazinonas.
[00029] O uso de outros inibidores da MET quinase para o combate do câncer é descrito na WO 2007/075567.
Sumário da Invenção
[00030] A invenção se refere a compostos selecionados do grupo
[00031] A invenção se refere ainda às formas opticamente ativas (estereoisômeros), aos enanciômeros, aos racematos, aos diastereoisômeros e os hidratos e solvatos destes compostos. Entende-se que o termo solvatos dos compostos significa aduções de moléculas de solventes inertes sobre os compostos que se formam graças a sua força de atração mútua. Os solvatos são, por exemplo, mono- ou di-hidratos ou alcóxidos.
[00032] A expressão "quantidade eficaz" indica a quantidade de um medicamento ou de um ingrediente ativo farmacêutico que causa em um tecido, um sistema, um animal ou um ser humano uma resposta biológica ou medicinal que é pretendida ou desejada, por exemplo, por um pesquisador ou um médico.
[00033] Em adição, a expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" indica uma quantidade que, comparada com um indivíduo correspondente que não recebeu esta quantidade, possui a consequência a seguir: melhor tratamento, cura, prevenção ou eliminação de uma doença, uma síndrome, um estado de saúde, uma enfermidade, um distúrbio ou efeitos colaterais ou ainda a redução no avanço de uma doença, uma enfermidade ou um distúrbio.
[00034] A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" abrange ainda as quantidades que são eficazs para aumentar a função fisiológica normal.
[00035] A invenção se refere ainda ao uso de misturas dos compostos da Fórmula I, por exemplo, misturas de dois diastereoisômeros, por exemplo, na proporção 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ou 1:1000.
[00036] Estas são misturas particularmente preferidas de compostos estereoisoméricos. Sais farmacêuticos e outras formas
[00037] Os ditos compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados em sua forma sem ser de sal final. Por outro lado, a presente invenção abrange ainda o uso destes compostos na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser derivados de vários ácidos e bases orgânicos e inorgânicos através de procedimentos conhecidos na arte. As formas de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção são, a maior parte, preparadas através de métodos convencionais. Se o composto de acordo com a invenção contiver um grupo carboxila, um de seus sais adequados pode ser formado através da reação do composto com uma base adequada para fornecer o sal de adição básica correspondente. Tais bases são, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos, incluindo hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio; hidróxidos de metais alcalino-terrosos, tais como hidróxido de bário e hidróxido de cálcio; alcóxidos de metais alcalinos, por exemplo, etóxido de potássio e propóxido de sódio; e várias bases orgânicas, tais como piperidina, dietanolamina e N-metilglutamina. Os sais de alumínio dos compostos também são incluídos. No caso de certos compostos, os sais de adição ácida podem ser formados através do tratamento destes compostos com ácidos orgânicos e inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, halogenetos de hidrogênio, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico ou ácido iodídrico, outros ácidos minerais e sais correspondentes dos mesmos, tal como sulfato, nitrato ou fosfato e similares e alquil- e monoarilsulfonatos, tais como etanossulfonato, toluenossulfonato e benzenossulfonato e outros ácidos orgânicos e sais correspondentes dos mesmos, tais como acetato, trifluoroacetato, tartarato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato e similares. Consequentemente, os sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis dos compostos incluem os seguintes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato (besilato), bissulfato, bissulfeto, brometo, butirato, canforato, canforsulfonato, caprilato, cloreto, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, di-hidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, galacterato (do ácido múcico), galacturonato, gluco-heptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemissuccinato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloridrato, bromidrato, iodrato, 2-hidroxietanossulfonato, iodeto, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanossulfonato, metilbenzoato, mono- hidrogenofosfato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, mas estes não representam uma restrição.
[00038] Além disso, os sais de base dos compostos de acordo com a invenção incluem sais de alumínio, amônio, cálcio, cobre, ferro(III), ferro(II), lítio, magnésio, manganês(III), manganês(II), potássio, sódio e zinco, mas não é pretendido que estes representem uma restrição. Dos sais mencionados anteriormente, é dada preferência a sais de amônio; aos sais de metais alcalinos sódio e potássio e aos sais de metais alcalino-terrosos cálcio e magnésio. Os sais dos compostos que são derivados das bases não-tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, incluindo ainda aminas substituídas que ocorrem naturalmente, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básicas, por exemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N’-dibenziletilenodiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina e tris(hidroximetil)metilamina (trometamina), mas não é pretendido que estes representem uma restrição.
[00039] Os compostos da presente invenção que contêm grupos contendo nitrogênio básicos podem ser quaternizados utilizando agentes tais como halogenetos de (C1-C4)alquila, por exemplo, cloreto, brometo e iodeto de metila, etila, isopropila e terc-butila; sulfatos de di(C1-C4)alquila, por exemplo, sulfato de dimetila, dietila e diamila; halogenetos de (C10-C18)alquila, por exemplo, cloreto, brometo e iodeto de decila, dodecila, laurila, miristila e estearila; e halogenetos de aril(C1-C4)alquila, por exemplo, cloreto de benzila e brometo de fenetila. Tanto os compostos solúveis em água quanto em óleo de acordo com a invenção podem ser preparados utilizando tais sais.
[00040] Os sais farmacêuticos mencionados anteriormente que são preferidos incluem acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemissuccinato, hipurato, cloridrato, bromidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sódio, estearato, sulfato, sulfossalicilato, tartarato, tiomalato, tosilato e trometamina, mas não é pretendido que estes representem uma restrição.
[00041] Os sais de adição ácida dos compostos básicos são preparados colocando a forma de base livre em contato com uma quantidade suficiente do ácido desejado, levando à formação do sal de uma maneira convencional. A base livre pode ser regenerada colocando a forma de sal em contato com uma base e isolando a base livre de uma maneira convencional. As formas de base livre diferem em um certo aspecto das formas de sais correspondentes das mesmas em relação a certas propriedades físicas, tal como a solubilidade em solventes polares; para as finalidades da invenção, entretanto, os sais correspondem de outra maneira às respectivas formas de base livre dos mesmos.
[00042] Como mencionado, os sais de adição básica farmaceuticamente aceitáveis dos compostos são formados com metais ou aminas, tais como metais alcalinos e metais alcalino- terrosos ou aminas orgânicas. Os metais preferidos são sódio, potássio, magnésio e cálcio. As aminas orgânicas preferidas são N,N’- dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metil-D-glucamina e procaína.
[00043] Os sais de adição básica dos compostos ácidos de acordo com a invenção são preparados colocando a forma de ácido livre em contato com uma quantidade suficiente da base desejada, levando à formação do sal de uma maneira convencional. O ácido livre pode ser regenerado colocando a forma de sal em contato com um ácido e isolando o ácido livre de uma maneira convencional. As formas de ácido livre diferem em um certo aspecto das formas de sais correspondentes das mesmas em relação a certas propriedades físicas, tal como a solubilidade em solventes polares; para as finalidades da invenção, entretanto, os sais correspondem de outra maneira às respectivas formas de ácido livre dos mesmos.
[00044] Se um composto de acordo com a invenção contiver mais de um grupo que é capaz de formar sais farmaceuticamente aceitáveis deste tipo, a invenção abrange ainda sais múltiplos. As formas de sais múltiplos típicas incluem, por exemplo, bitartarato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, dissódio e tricloridrato, mas não é pretendido que estes representem uma restrição.
[00045] Em relação ao que foi citado anteriormente, pode ser observado que é pretendido que a expressão "sal farmaceuticamente aceitável" na presente sequência lógica signifique um ingrediente ativo que compreende um composto na forma de um de seus sais, em particular, se esta forma de sal conferior propriedades farmacocinéticas melhoradas ao ingrediente ativo comparadas com as da forma livre do ingrediente ativo ou qualquer outra forma de sal do ingrediente ativo utilizada anteriormente. A forma de sal farmaceuticamente aceitável do ingrediente ativo também pode fornecer este ingrediente ativo pela primeira vez com uma propriedade farmacocinética desejada que este não tinha anteriormente e pode ainda possuir uma influência positiva sobre a farmacodinâmica deste ingrediente ativo em relação a sua eficácia terapêutico no corpo.
[00046] A invenção se refere, além disso, a medicamentos que compreendem pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou tautômeros e estereoisômeros do mesmo, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções e opcionalmente excipientes e/ou adjuvantes.
[00047] As formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Tal unidade pode compreender, por exemplo, 0,5 mg até 1 g, preferencialmente 1 mg até 700 mg, particularmente preferencialmente 5 mg até 100 mg, de um composto de acordo com a invenção, dependendo do estado de saúde tratado, do método de administração e da idade, do peso e do estado de saúde do paciente ou as formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. As formulações de unidades de dosagem preferidas são aquelas que compreendem uma dose diária ou uma dose dividida, como indicado anteriormente ou uma fração correspondente da mesma de um ingrediente ativo. Além disso, as formulações farmacêuticas deste tipo podem ser preparadas utilizando um processo que é geralmente conhecido na arte farmacêutica.
[00048] As formulações farmacêuticas podem ser adaptadas para administração através de qualquer método adequado desejado, por exemplo, através de métodos orais (incluindo bucais ou sublinguais), retais, nasais, tópicos (incluindo bucais, sublinguais ou transdermais), vaginais ou parenterais (incluindo subcutâneos, intramusculares, intravenosos ou intradermais). Tais formulações podem ser preparadas utilizando todos os processos conhecidos na arte farmacêutica, por exemplo, através da combinação do ingrediente ativo com o(s) excipiente(s) ou o(s) adjuvante(s).
[00049] As formulações farmacêuticas adaptadas para administração oral podem ser administradas na forma de unidades separadas, tais como, por exemplo, cápsulas ou comprimidos; pós ou grânulos; soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não- aquosos; espumas comestíveis ou produtos alimentícios em espuma; ou emulsões líquidas de óleo em água ou emulsões líquidas de água em óleo.
[00050] Assim, por exemplo, no caso de administração oral na forma de um comprimido ou uma cápsula, o componente do ingrediente ativo pode ser combinado com um excipiente inerte oral, não-tóxico e farmaceuticamente aceitável, tal como, por exemplo, etanol, glicerol, água e similares. Os pós são preparados através da trituração do composto até um tamanho fino adequado e da mistura do mesmo com um excipiente farmacêutico triturado de uma maneira similar, tal como, por exemplo, um carboidrato comestível, tal como, por exemplo, amido ou manitol. Um agente aromatizante, um conservante, um agente de dispersão e um corante também podem estar similarmente presentes.
[00051] As cápsulas são produzidas através da preparação de uma mistura de pós, como descrito anteriormente, e do preenchimento de cápsulas de gelatina moldadas com a mesma. Agentes de deslizamento e lubrificantes, tal como, por exemplo, ácido salicílico altamente disperso, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietileno glicol na forma sólida, podem ser adicionados à mistura de pós antes da operação de preenchimento. Um agente de desintegração ou um estabilizante, tal como, por exemplo, ágar-ágar, carbonato de cálcio ou carbonato de sódio, pode ser similarmente adicionado com a finalidade de aumentar a disponibilidade do medicamento após a cápsula ser tomada.
[00052] Em adição, se desejado ou necessário, agentes aglutinantes, lubrificantes e agentes de desintegração adequados assim como corantes também podem ser incorporados na mistura. Os agentes aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais, tal como, por exemplo, glicose ou beta-lactose, adoçantes produzidos partindo de milho, gomas naturais e sintéticas, tal como, por exemplo, goma acácia, goma tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietileno glicol, ceras e similares. Os lubrificantes utilizados nestas formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similares. Os agentes de desintegração incluem, sem estarem restritos a estes, amido, metilcelulose, ágar, bentonita, goma xantana e similares. Os comprimidos são formulados, por exemplo, através da preparação de uma mistura de pós, da granulação ou da pressão a seco da mistura, adicionando um lubrificante e um agente de desintegração e prensando a mistura toda para produzir comprimidos. Uma mistura de pós é preparada através da mistura do composto triturado de uma maneira adequada com um diluente ou uma base, como descrito anteriormente e opcionalmente com um agente aglutinante, tal como, por exemplo, carboximetilcelulose, um alginato, gelatina ou polivinil- pirrolidona, um agente de retardo da dissolução, tal como, por exemplo, parafina, um agente acelerador da absorção, tal como, por exemplo, um sal quaternário e/ou um agente de absorção, tal como, por exemplo, bentonita, caulim ou fosfato dicálcico. A mistura de pós pode ser granulada umedecendo a mesma com um agente aglutinante, tal como, por exemplo, xarope, pasta de amido, goma acácia ou soluções de celulose ou materiais poliméricos e prensando a mesma através de uma peneira. Como uma alternativa à granulação, a mistura de pós pode ser passada por uma máquina de produção de comprimidos, produzindo agregados de formato não uniforme, que são quebrados para formar grânulos. Os grânulos podem ser lubrificados através da adição de ácido esteárico, um sal de estearato, talco ou óleo mineral com a finalidade de prevenir que grudem nas matrizes de moldagem de comprimidos. A mistura lubrificada é então prensada para produzir comprimidos. Os compostos de acordo com a invenção também podem ser combinados com um excipiente inerte de escoamento livre e então prensados diretamente para produzir comprimidos sem a realização das etapas de granulação ou de prensagem a seco. Uma camada protetora transparente ou opaca que consiste em uma camada selante de shellac, uma camada de açúcar ou material polimérico e uma camada de brilho de cera podem estar presentes. Podem ser adicionados corantes a estes revestimentos com a finalidade de possibilitar a diferenciação entre unidades de dosagem diferentes.
[00053] Líquidos orais, tais como, por exemplo, solução, xaropes e elixires, podem ser preparados na forma de unidades de dosagem de forma que uma certa quantidade compreenda uma quantidade pré- especificada do composto. Os xaropes podem ser preparados através da dissolução do composto em uma solução aquosa com um aromatizante adequado, enquanto que os elixires são preparados utilizando um veículo alcoólico não-tóxico. As suspensões podem ser formuladas através da dispersão do composto em um veículo não- tóxico. Os agentes de solubilização e os emulsificantes, tais como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados e éteres de polioxietileno sorbitol, preservantes, aditivos aromatizantes, tal como, por exemplo, óleo de hortelã-pimenta ou adoçantes naturais ou sacarina ou outros adiçantes artificiais e similares, também podem ser adicionados.
[00054] As formulações de unidades de dosagem para administração oral podem, se desejado, ser encapsuladas em microcápsulas. A formulação também pode ser preparada de tal maneira que a liberação seja prolongada ou retardada, tal como, por exemplo, através do revestimento ou da incrustação de material particulado em polímeros, cera e similares.
[00055] Os compostos de acordo com a invenção e sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais dos mesmos também podem ser administrados na forma de sistemas de fornecimento de lipossomas, tais como, por exemplo, vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares. Os lipossomos podem ser formados partindo de vários fosfolipídeos, tal como, por exemplo, colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
[00056] Os compostos de acordo com a invenção e os sais, os solvatos e os derivados fisiologicamente funcionais dos mesmos também podem ser fornecidos utilizando anticorpos monoclonais como veículos individuais aos quais as moléculas dos compostos são acopladas. Os compostos também podem ser acoplados a polímeros solúveis como veículos de medicamentos direcionados. Tais polímeros podem abranger polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poli- hidroxipropilmetacrilamidofenol, poli-hidroxietilaspartamidofenol ou polietileno óxido de polilisina, substituído por radicais de palmitoíla. Os compostos podem, além disso, ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis que são adequados para conseguir a liberação controlada de um medicamento, por exemplo, ácido poliláctico, poli-épsilon-caprolactona, ácido poli-hidroxibutírico, poli- ortoésteres, poliacetais, polidi-hidroxipiranos, policianoacrilatos e copolímeros de blocos reticulados ou anfipáticos de hidrogéis.
[00057] As formulações farmacêuticas adaptadas para a administração transdermal podem ser administradas na forma de emplastros independentes para contato íntimo prolongado com a epiderme do receptor. Assim, por exemplo, o ingrediente ativo pode ser fornecido partindo do emplastro por iontoforese, como descrito em termos gerais em Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
[00058] Os compostos farmacêuticos adaptados para administração tópica podem ser formulados na forma de unguentos, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pomadas, géis, sprays, aerossóis ou óleos.
[00059] Para o tratamento dos olhos ou outro tecido externo, por exemplo, boca e pele, as formulações são preferencialmente aplicadas na forma de unguento ou creme tópico. No caso de formulação para produção de um unguento, o ingrediente ativo pode ser empregado com uma base para creme parafínica ou miscível em água. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser formulado para produzir um creme com uma base para creme de óleo em água ou uma base em água em óleo.
[00060] As formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica nos olhos incluem colírios, em que o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso em um veículo adequado, em particular, um solvente aquoso.
[00061] As formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica na boca abrangem comprimidos, pastilhas e líquidos para limpeza bucal.
[00062] As formulações farmacêuticas adaptadas para administração retal podem ser administradas na forma de supositórios ou enemas.
[00063] As formulações farmacêuticas adaptadas para administração nasal em que a substância veículo é um sólido compreendem um pó grosseiro que possui um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de 20-500 mícrons, que é administrado da maneira em que é feita uma aspiração, isto é, por inalação rápida através das passagens nasais partindo de um recipiente contendo o pó mantido próximo ao nariz. As formulações adequadas para administração na forma de spray nasal ou gotas nasais com um líquido como substância veículo abrangem soluções de ingrediente ativo em água ou óleo.
[00064] As formulações farmacêuticas adaptadas para administração por inalação abrangem pós ou vapores finamente particuladas, que podem ser geradas através de vários tipos de dispensadores pressurizados com aerossóis, nebulizadores ou insufladores.
[00065] As formulações farmacêuticas adaptadas para administração vaginal podem ser administradas na forma de pessários, tampões, cremes, géis, pomadas, espumas ou formulações em spray.
[00066] As formulações farmacêuticas adaptadas para administração parenteral incluem soluções para injeção esterilizadas aquosas e não-aquosas que compreendem antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos, através dos quais a formulação é tornada isotônica em relação ao sangue do receptor que será tratado; e suspensões esterilizadas aquosas e não-aquosas, que podem compreender meios de suspensão e espessantes. As formulações podem ser administradas em recipientes de dose única ou de várias doses, por exemplo, ampolas e frascos vedados e armazenadas no estado seco por congelamento (liofilizado), de forma que é necessária apenas a adição do líquido veículo esterilizado, por exemplo, água para finalidade de injeção, imediatamente antes do uso. As soluções e suspensões para injeção preparadas de acordo com a receita podem ser preparadas partindo de pós, grânulos e comprimidos esterilizados.
[00067] Não é necessário citar que, em adição aos constituintes mencionados particularmente acima, as formulações podem compreender outros agentes comuns na arte em relação ao tipo particular de formulação; assim, por exemplo, as formulações que são adequadas para administração oral podem compreender aromatizantes.
[00068] Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção depende de um número de fatores, incluindo, por exemplo, a idade e o peso do animal, o estado de saúde preciso que requer tratamento e sua gravidade, a natureza da formulação e o método de administração e é finalmente determinada pelo médico ou pelo veterinário que está fazendo o tratamento. Entretanto, uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção para o tratamento de crescimento neoplásico, por exemplo, carcinoma de cólon ou de mama, está geralmente na faixa de 0,1 até 100 mg/kg de peso corporal do receptor (mamífero) por dia e particularmente tipicamente na faixa de 1 até 10 mg/kg de peso corporal por dia. Assim, a quantidade real por dia para um mamífero adulto pesando 70 kg fica geralmente entre 70 e 700 mg, em que esta quantidade pode ser administrada na forma de uma dose única por dia ou geralmente em uma série de doses divididas (tal como, por exemplo, duas, três, quatro, cinco ou seis) por dia, de forma que a dose diária total é a mesma. Uma quantidade eficaz de um sal ou um solvato ou de um derivado fisiologicamente funcional do mesmo pode ser determinada na forma da fração da quantidade eficaz do composto de acordo com a invenção per se. Pode ser assumido que doses similares são adequadas para o tratamento de outros estados de saúde mencionados anteriormente.
[00069] A invenção se refere, além disso, a medicamentos que compreendem pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou tautômeros e estereoisômeros do mesmo, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções e pelo menos um ingrediente ativo como medicamento adicional.
[00070] A invenção se refere ainda a um conjunto (kit) que consiste em embalagens separadas de (a) uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção e/ou tautômeros e estereoisômeros do mesmo, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções e (b) uma quantidade eficaz de um ingrediente ativo como medicamento adicional.
[00071] O conjunto compreende recipientes adequados, tais como caixas, garrafas, bolsas ou ampolas individuais. O conjunto pode, por exemplo, compreender ampolas separadas, cada uma contendo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção e/ou tautômeros e estereoisômeros do mesmo, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções e uma quantidade eficaz de um ingrediente ativo como medicamento adicional na forma dissolvida ou liofilizada.
[00072] Uso
[00073] Os presentes compostos são adequados como ingredientes ativos farmacêuticos para mamíferos, especialmente para seres humanos, no tratamento de doenças induzidas por tirosina quinase. Estas doenças incluem a proliferação de células tumorais, cuja neovascularização patológica (ou angiogênese) promove o crescimento de tumores sólidos, neovascularização ocular (retinopatia diabética, degeneração macular induzida pela idade e similares) e inflamação (psoríase, artrite reumatoide e similares).
[00074] A presente invenção abrange o uso dos compostos de acordo com a invenção e/ou sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis dos mesmos para a preparação de um medicamento para o tratamento ou para a prevenção de câncer. Os carcinomas preferidos para o tratamento são originados do grupo de carcinoma cerebral, carcinoma do trato urogenital, carcinoma do sistema linfático, carcinoma de estômago, carcinoma de laringe e carcinoma pulmonar. Um grupo adicional de formas preferidas de câncer é constituído de leucemia monocítica, adenocarcinoma pulmonar, carcinomas pulmonares de células pequenas, câncer pancreático, glioblastomas e carcinoma de mama.
[00075] É também abrangido o uso dos compostos de acordo com a reivindicação 1 de acordo com a invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento ou para a prevenção de uma doença em que a angiogênese é implicada.
[00076] Tal doença em que a angiogênese é implicada é uma doença ocular, tal como vascularização da retina, retinopatia diabética, degeneração macular induzida pela idade e similares.
[00077] O uso de compostos de acordo com a invenção e/ou sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis dos mesmos para a preparação de um medicamento para o tratamento ou para a prevenção de doenças inflamatórias também se encaixa dentro do âmbito da presente invenção. Os exemplos de tais doenças inflamatórias incluem artrite reumatoide, psoríase, dermatite de contato, reação de hipersensibilidade prolongada e similares.
[00078] É também abrangido o uso dos compostos de acordo com a invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento ou para a prevenção de uma doença induzida por tirosina quinase ou um estado de saúde induzido por tirosina quinase em um mamífero, em que a este método uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção é administrada a um mamífero doente que necessita de tal tratamento. A quantidade terapêutica varia de acordo com a doença específica e pode ser determinada pelo versado na técnica sem esforço desnecessário.
[00079] A presente invenção abrange ainda o uso de compostos da Fórmula I e/ou sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis dos mesmos para a preparação de um medicamento para o tratamento ou para a prevenção da vascularização da retina.
[00080] Os métodos para o tratamento ou para a prevenção de doenças oculares, tais como retinopatia diabética e degeneração macular induzida pela idade, também fazem parte da invenção. O uso para o tratamento ou para a prevenção de doenças inflamatórias, tais como artrite reumatoide, psoríase, dermatite de contato e reação de hipersensibilidade prolongada, assim como para o tratamento ou para a prevenção de patologias ósseas do grupo de osteossarcoma, osteo- artrite e raquitismo, também se encaixa dentro do âmbito da presente invenção.
[00081] A expressão "doenças ou estados de saúde induzidos por tirosina quinase" se refere a estados de saúde patológicos que dependem da atividade de uma ou mais tirosina quinases. As tirosina quinases participam diretamente ou indiretamente nas vias de transdução de sinal de uma variedade de atividades celulares, incluindo a proliferação, a adesão e a migração e a diferenciação. As doenças associadas com a atividade de tirosina quinases incluem a proliferação de células tumorais, a neovascularização patológica que promove o crescimento de tumores sólidos, a neovascularização ocular (retinopatia diabética, degeneração macular induzida pela idade e similares) e a inflamação (psoríase, artrite reumatoide e similares).
[00082] Os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados aos pacientes para o tratamento de câncer, em particular, tumores de crescimento rápido.
[00083] A invenção se refere assim ao uso de compostos de acordo com a invenção e tautômeros e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças em que a inibição, a regulação e/ou a modulação da transdução de sinal das quinases desempenha uma função.
[00084] É dada preferência aqui à Met quinase.
[00085] É dada preferência ao uso de compostos de acordo com a invenção e tautômeros e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças que são influenciadas pela inibição de tirosina quinases pelos compostos de acordo com reivindicação 1.
[00086] É dada preferência particular ao uso para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças que são influenciadas pela inibição de Met quinase pelos compostos de acordo com a invenção de acordo com reivindicação 1.
[00087] É dada preferência especial ao uso para o tratamento de uma doença em que a doença é um tumor sólido.
[00088] O tumor sólido é preferencialmente selecionado do grupo de tumores do pulmão, do epitélio escamoso, da bexiga, do estômago, dos rins, de cabeça e pescoço, do esôfago, do cérvice, da tiroide, do intestino, do fígado, do cérebro, da próstata, do trato urogenital, do sistema linfático, do estômago e/ou da laringe.
[00089] O tumor sólido é, além disso, preferencialmente selecionado do grupo de adenocarcinoma pulmonar, carcinomas pulmonares de células pequenas, câncer pancreático, glioblastomas, carcinoma de cólon e carcinoma de mama.
[00090] É, além disso, dada preferência ao uso para o tratamento de um tumor do sangue e do sistema imunológico, preferencialmente para o tratamento de um tumor selecionado do grupo de leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica, leucemia linfática aguda e/ou leucemia linfática crônica.
[00091] Os compostos descritos de acordo com a invenção podem ser administrados em combinação com outros agentes terapêuticos conhecidos, incluindo agentes anticâncer. Como utilizado aqui, o termo "agente anticâncer" se refere a qualquer agente que é administrado a um paciente com câncer com a finalidade de tratar o câncer.
[00092] O tratamento anticâncer definido aqui pode ser aplicado como uma única terapia ou pode envolver, em adição ao composto da invenção, cirurgia convencional ou radioterapia ou quimioterapia. Tal quimioterapia pode incluir uma ou mais das categorias a seguir de agentes antitumor: (i) agentes antiproliferativos/antineoplásicos/que danificam o DNA e combinações dos mesmos, que são utilizados na oncologia médica, tais como agentes alquilantes (por exemplo, cisplatina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda de nitrogênio, melfalan, cloroambucil, bussulfan e nitrosoureias); antimetabólitos (por exemplo, antifolatos tais como fluoropirimidinas como 5-fluorouracil e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosídeo, hidroxiureia e gencitabina); antibióticos antitumor (por exemplo, antraciclinas, como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina) ; agentes antimitóticos (por exemplo, alcaloides de vinca, como vincristina, vinblastina, vindesina e vinorelbina e taxoides, como taxol e taxotere); inibidores de topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas, como etoposídeo e teniposídeo, amsacrina, topotecan, irinotecan e camptotecina) e agentes de diferenciação celular (por exemplo, ácido all-trans-retinoico, ácido 13-cis-retinoico e fenretinida); (ii) agentes citostáticos, tais como antioestrogênios (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), reguladores para menos de receptores de estrogênio (por exemplo, fulvestrant), antiandrógenos (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH (por exemplo, goserelin, leuprorelin e buserelin), progesteronas (por exemplo, acetato de megestrol), inibidores de aromatase (por exemplo, como anastrozol, letrozol, vorazol e exemestano) e inibidores de 5α-redutase, tal como finasterida; (iii) agentes que inibem a invasão de células cancerosas (por exemplo, inibidores de metaloproteinase, como marimastat e inibidores da função do receptor ativador de plasminogênio uroquinase); (iv) inibidores da função dos fatores de crescimento, por exemplo, tais inibidores incluem anticorpos de fatores de crescimento, anticorpos de receptores de fatores de crescimento (por exemplo, o anticorpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin®] e o anticorpo anti-erbb1 cetuximab [C225]), inibidores de farnesil transferase, inibidores de tirosina quinases e inibidores de serina/treonina quinases, por exemplo, inibidores da família dos fatores de crescimento epidérmico (por exemplo, inibidores de tirosina quinases da família EGFR, tais como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metóxi-6- (3-morfolinopropóxi) quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis (2- metoxietóxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) e 6-acrilamido-N- (3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropóxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), por exemplo, inibidores da família dos fatores de crescimento derivados de plaquetas e, por exemplo, inibidores da família dos fatores de crescimento de hepatócitos; (v) agentes antiangiogênicos, tais como aqueles que inibem os efeitos do fator de crescimento endotelial vascular, (por exemplo, o anticorpo antifator de crescimento de células endoteliais vasculares bevacizumab [Avastin®], compostos tais como aqueles descritos nos pedidos de patentes internacionais publicados WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354) e compostos que atuam através de outros mecanismos (por exemplo, linomida, inibidores da função da integrina αvβ 3 e angiostatina); (vi) agentes que danificam vasos, tais como combretastatina A4 e compostos descritos nos pedidos de patentes internacionais WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213; (vii) terapias antissenso, por exemplo, aquelas que são direcionadas aos alvos listados anteriormente, tal como ISIS 2503, um antissenso anti-Ras; (viii) abordagens de terapia gênica, incluindo, por exemplo, abordagens para substituição de genes aberrantes, tal como p53 aberrante ou BRCA1 ou BRCA2 aberrante, abordagens de GDEPT (terapia de profármaco com enzima direcionada ao gene), tais como aquelas que utilizam citosina desaminase, timidina quinase ou uma enzima nitrorredutase bacteriana e abordagens para aumentar a tolerância do paciente à quimioterapia ou à radioterapia, tal como terapia gênica com resistência a vários fármacos; e (ix) abordagens de imunoterapia, incluindo, por exemplo, abordagens ex-vivo e in-vivo para aumentar a imunogenicidade das células tumorais do paciente, tal como transfecção com citocinas, tal como interleucina 2, interleucina 4 ou fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos, abordagens para diminuir a anergia de células T, abordagens que utilizam células imunológicas transfectadas, tais como células dendríticas transfectadas com citocina, abordagens que utilizam linhagens de células tumorais transfectadas com citocina e abordagens que utilizam anticorpos anti-idiopáticos.
[00093] Os medicamentos da Tabela 1 a seguir são preferencialmente, mas não exclusivamente, combinados com os compostos da Fórmula I.
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[00094] Um tratamento combinado deste tipo pode ser conseguido com o auxílio tratamento combinado deste tipo pode ser conseguido de dispensadores simultâneos, consecutivos ou separados dos componentes individuais do tratamento. Os produtos de combinações deste tipo empregam os compostos de acordo com a invenção. Ensaios
[00095] Os compostos da Fórmula I descritos nos exemplos foram testados através dos ensaios descritos a seguir e foi observado que possuíam atividade inibidora de quinases. Outros ensaios são conhecidos na literatura e poderiam ser facilmente realizados pelo versado na técnica (vide, por exemplo, Dhanabal e outros, Cancer Res. 59:189-197; Xin e outros, J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheu e outros, Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk e outros, Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone e outros, J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia e outros, In Vitro 18:538-549). Medida da atividade da Met quinase
[00096] De acordo com os dados do fabricante (Met, active, upstate, N° de catálogo 14-526), a Met quinase é expressa com a finalidade de produção de proteína em células de inseto (Sf21; S. frugiperda) e de purificação cromatográfica por afinidade subsequente na forma da proteína humana recombinante "marcada com 6-His N- terminal" em um vetor de expressão de baculovírus.
[00097] A atividade da quinase pode ser medida utilizando vários sistemas de medida disponíveis. No método de proximidade de cintilação (Sorg e outros, J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 1119), no método de "flashplate" ou no teste de ligação ao filtro, a fosforilação radioativa de uma proteína ou um peptídeo como substrato é medida utilizando ATP marcado de forma radioativa (32P- ATP, 33P-ATP). No caso da presença de um composto inibidor, pode ser detectada um sinal radioativo reduzido ou nenhum. Além disso, as tecnologias de transferência de energia por resonância fluorescente resolvida com o tempo (HTR-FRET) e de polarização fluorescente (FP) podem ser utilizadas como métodos de ensaio (Sills e outros, J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
[00098] Outros métodos de ensaio de ELISA não radioativos utilizam fosfoanticorpos específicos (fosfo-ABs). O fosfoanticorpo se liga apenas ao substrato fosforilado. Esta ligação pode ser detectada por quimioluminescência utilizando um segundo anticorpo conjugado à peroxidase (Ross e outros, 2002, Biochem. J.). Método de "flashplate" (Met quinase)
[00099] As placas de teste utilizadas são placas para microtitulação FlashplateR de 96 poços da Perkin Elmer (No. de Cat. SMP200). Os componentes da reação da quinase descritos abaixo são pipetados dentro da placa de ensaio. A Met quinase e o substrato poli Ala-Glu- Lys-Tyr, (pAGLT, 6:2:5:1), são incubados durante 3 horas à temperatura ambiente com 33P-ATP marcado de forma radioativa na presença e na ausência de substâncias de teste em um volume total de 100 μL. A reação é terminada utilizando 150 μL de uma solução de EDTA a 60 mM. Após a incubação durante mais 30 min à temperatura ambiente, os sobrenadantes são extraídos por filtração com sucção e os poços são lavados três vezes com 200 μL de uma solução de NaCl a 0,9% cada vez. A medida da radioatividade ligada é realizada através de um instrumento de medida da cintilação (Topcount NXT, Perkin-Elmer).
[000100] O valor pleno utilizado é a reação da quinase sem inibidor. Este deve estar aproximadamente na faixa de 6000-9000 com. O valor zero farmacológico é a estaurosporina em uma concentração final de 0,1 mM. Os valores de inibição (IC50) são determinados utilizando o programa RS1_MTS.
[000101] Condições de reação da quinase por poço: 30 μL de tampão de ensaio 10 μL de substância que será testada no tampão de ensaio com 10% de DMSO 10 μL de ATP (concentração final a 1 μM gelado, 0,35 μCi de 33P-ATP) 50 μL de mistura de Met quinase/substrato em tampão de ensaio; (10 ng de enzima/poço, 50 ng de pAGLT/poço)
[000102] Soluções utilizadas:
[000103] -Tampão de ensaio: HEPES 50 mM cloreto de magnésio a 3 mM ortovanadato de sódio a 3 μM cloreto de manganês(II) a 3 mM ditiotreitol (DTT) a 1 mM pH = 7,5 (que será ajustado utilizando hidróxido de sódio)
[000104] -Solução de interrupção: Titriplex III (EDTA) a 60 mM - 33P-ATP: Perkin-Elmer; - Met quinase: Upstate, N° de Cat. 14-526, Estoque de 1 μg/10 μL; atividade específica de 954 U/mg; - poli-Ala-Glu-Lys-Tyr, 6 : 2 : 5 : 1 : Sigma N° de Cat. P1152 Testes in-vivo (Figura 1/1)
[000105] Procedimento experimental: Fêmeas de camundongos Balb/C (criador: Charles River Wiga) tinham 5 semanas de idade no recebimento. Estas foram aclimatadas às condições de manutenção dos presentes inventores durante 7 dias. Subsequentemente, cada camundongo recebeu injeção subcutânea na área pélvica de 4 milhões de TPR-Met/células NIH3T3 em 100 μL de PBS (sem Ca++ e Mg++). Após 5 dias, os animais foram separados aleatoriamente em 3 grupos, de forma que cada grupo de 9 camundongos tinha um volume médio de tumor de 110 μL (faixa: 55 - 165). 100 μL de veículo (0,25% de metilcelulose/tampão acetato a 100 mM, pH 5,5) foram administrados diariamente ao grupo de controle e 200 mg/kg de "A56" ou "A91" dissolvidos no veículo (similarmente um volume de 100 μL/animal) foram administrados diariamente aos grupos de tratamento, em cada caso através de tubo gástrico. Após 9 dias, os controles tinham um volume médio de 1530 μL e o experimento foi terminado.
[000106] Medição do volume do tumor: O comprimento (L) e a largura (B) foram medidos utilizando um calibre Vernier e o volume do tumor foi calculado partindo da Fórmula L x B x B/2.
[000107] Condições de manutenção: 4 ou 5 animais por gaiola, com alimentação com alimento comercial para camundongos (Sniff).
[000108] Os compostos "A18" e "A22" possuem uma ação antitumoral significativa.
[000109] Acima e abaixo, todas as temperaturas são indicadas em °C. Nos exemplos a seguir, "planejamento convencional" significa: a água é adicionada, se necessário, o pH é ajustado, se necessário, em valores entre 2 e 10, dependendo da constituição do produto final, a mistura é extraída com acetato de etila ou diclorometano, as fases são separadas, a fase orgânica é seca em sulfato de sódio e evaporada e o resíduo é purificado por cromatografia em sílica-gel e/ou por cristalização. Valores Rf em sílica-gel; eluente: acetato de etila/metanol 9:1.
[000110] Espectrometria de massa (MS): EI (ionização por impacto de elétrons) M+ FAB (bombardeio com átomo acelerado) (M+H)+ ESI (ionização por eletrospray) (M+H)+ APCI-MS (ionização química em pressão atmosférica - espectrometria de massa) (M+H)+.
[000111] Espectrometria de massa (MS): EI (ionização por impacto de elétrons) M+ FAB (bombardeio com átomo acelerado) (M+H)+ ESI (ionização por eletrospray) (M+H)+ APCI-MS (ionização química em pressão atmosférica - espectrometria de massa) (M+H)+. Análises de HPLC/MS
[000112] são realizadas em uma coluna de 3 μ de Silica-Rod com um gradiente de 210 segundos partindo de 20 até 100% de água/acetonitrila/0,01% de ácido trifluoroacético, em uma vazão de 2,2 mL/min e detecção em 220 nm. Análises de HPLC (Método A) Coluna: Chromolith RP18e 100*3 mm Vazão: 2 mL/min Solvente A: H2O + 0,1% de ácido trifluoroacético Solvente B: acetonitrila + 0,1% de ácido trifluoroacético Gradiente 5 min 0-4min: 99:1 -> 1:99 4-5 min: 1:99 - 1:99 Análises de HPLC (Método B) Coluna: Chromolith RP18e 100*3 mm Vazão: 4 mL/min Solvente A: H2O + 0,05% de HCOOH Solvente B: acetonitrila + 10% de solvente A Gradiente 8 min 0-1 min: 99:1 -> 99:1 1-7 min: 99:1 - 1:99 7-8 min: 1:99 -> 1:99 Análise de HPLC (Método C) Vazão: 2 mL/min 99:01 - 0:100 de água + 0,1% (vol.) de TFA : acetonitrila + 0,1% (vol.) de TFA 0,0 até 0,2 min: 99:01 0,2 até 3,8 min: 99:01--> 0:100 3,8 até 4,2 min: 0:100 Coluna: Chromolith Performance RP18e; 100 mm de comprimento, diâmetro interno de 3 mm, comprimento de onda: 220 nm Tempo de retenção Rt em minutos [min]. Exemplo 1 (exemplo comparativo)
[000113] A preparação dos compostos 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4- iletóxi)pirimidin-2-il]benzil}-2H-piridazin-3-ona ("A229"), 2-[3-(5-bromopirimidin-2-il)benzil]-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 2H-piridazin-3-ona ("A230") e 2-[3-(5-hidroxipirimidin-2-il)benzil]-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 2H-piridazin-3-ona ("A231")
[000114] é realizada de forma análoga ao esquema a seguir:
Figure img0016
[000115] 12,4 g (43,6 mmols) de 5-bromo-2-(3- clorometilfenil)pirimidina e 14,2 g (43,6 mmols) de carbonato de césio são adicionados a uma suspensão de 7,68 g (43,6 mmols) de 6-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-2H-piridazin-3-ona em 90 mL de DMF e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reação é adicionada em 400 mL de água. O precipitado resultante é extraído por filtração com sucção, lavado com água e seco a vácuo; 2-[3-(5-bromopirimidin-2-il)benzil]-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2H-piridazin- 3-ona na forma de cristais marrom-amarelados; p.f. 184°C; ESI 423, 425.
[000116] 10,9 g (42,9 g) de bis(pinacolato)diboro e 9,72 g (99,0 mmols) de acetato de potássio são adicionados a uma suspensão de 14,0 g (33,0 mmols) de 2-[3-(5-bromopirimidin-2- il)benzil]-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2H-piridazin-3-ona em 65 mL de DMF e a mistura é aquecida a 70°C sob nitrogênio. Após agitar durante 15 minutos a esta temperatura, 695 mg (0,99 mmol) de cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) são adicionados e a mistura de reação é agitada a 70°C sob nitrogênio durante 18 horas. É permitido que a mistura de reação resfrie até a temperatura ambiente, a água e o diclorometano são adicionados, a mistura é filtrada através de terra diatomácea e a fase orgânica é separada. A fase orgânica é seca em sulfato de sódio, evaporada e o resíduo é recristalizado partindo de 2-propanol: 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)pirimi-din-2-il]benzil}-2H-piridazin-3-ona na forma de cristais cinzentos; p.f. 204°C; 1H-RMN (d6-DMSO): δ [ppm] = 1,34 (s, 12H), 3,87 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 7,05 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,80 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,45 (bs, 1H), 9,01 (s, 2H).
[000117] 8,50 g (85,1 mmols) de perborato de sódio são adicionados em partes com resfriamento em gelo a uma suspensão de 13,4 g (28,4 mmols) de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il]benzil}-2H-piridazin-3-ona em 55 mL de THF e 55 mL de água e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante duas horas. A mistura de reação é filtrada através de terra diatomácea com sucção. O filtrado é concentrado em aproximadamente a metade do volume original a vácuo e ajustado em um pH de 1 utilizando ácido clorídrico a 2 N. O precipitado resultante é extraído por filtração com sucção, lavado com água e seco a vácuo: 2-[3-(5-hidroxipirimidin-2-il)benzil]-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2H- piridazin-3-ona na forma de cristais bege-pálidos; p.f. 239°C; ESI 361.
[000118] 394 mg (1,50 mmol) de trifenilfosfina e 242 μL (2,00 mmols) de 4-(2-hidroxietil)morfolina são adicionados sucessivamente a uma suspensão de 360 mg (1,00 mmol) de 2-[3-(5-hidroxipirimidin-2- il)benzil]-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2H-piridazin-3-ona em 2 mL de THF. 294 μL (1,50 mmol) de azodicarboxilato de di-isopropila são então adicionados lentamente em gotas com resfriamento em gelo. A solução resultante é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação é evaporada a vácuo e o resíduo oleoso é dissolvido em 2-propanol. O sólido que é formado após algum tempo é extraído por filtração com sucção, lavado com 2-propanol e terc-butil metil éter e seco a vácuo: 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin- 4-iletóxi)pirimidin-2-il]benzil}-2H-piridazin-3-ona ("A229") na forma de cristais incolores; p.f. 134°C; ESI 474;
[000119] 1H-RMN (d6-DMSO): δ [ppm] = 2,48 (m, 4H), 2,73 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,57 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 4,30 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 5,33 (s, 2H), 7,05 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,43 (dt, J1 = 7,3 Hz, J2 = 1,5 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,22 (dt, J1 = 7,5 Hz, J2 = 1,5 Hz, 1H), 8,28 (bs, 1H), 8,64 (s, 2H).
[000120] A formação de sais partindo de "A229" produz o p-toluenossulfonato e o fosfato.
[000121] Os compostos a seguir são obtidos de forma análoga sob condições padronizadas
Figure img0017
Exemplo 2 Os compostos a seguir são obtidos de forma análoga ao Exemplo 1 sob condições padronizadas
Figure img0018
Exemplo 3 (exemplo comparativo)
[000122] A preparação do composto 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4- ilmetóxi)pirimidin-2-il]benzil}-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)benzonitrila ("A257") é realizada de forma análoga ao esquema a seguir:
Figure img0019
[000123] 17,7 g (67,8 mmols) de trifenilfosfina são adicionados a uma suspensão de 13,0 g (56,5 mmols) de 3-(5-hidroxipirimidin-2- il)benzoato de metila e 13,4 g (62,1 mmols) de N-Boc- piperidinilmetanol em 115 mL de THF e a mistura é resfriada a 5°C. 13,3 mL (67,8 mmols) de azodicarboxilato de di-isopropila são adicionados em gotas à suspensão mantida a esta temperatura ao longo do curso de 45 minutos com agitação. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante uma hora. 22,2 g (84,7 mmols) adicionais de trifenilfosfina e 16,6 mL (84,7 mmols) de azodicarboxilato de di-isopropila são adicionados subsequentemente. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e evaporada a vácuo. O sólido resultante é extraído por filtração com sucção, lavado com éter dietílico e submetido à cromatografia em coluna de sílica-gel com diclorometano/metanol como o eluente: 4-[2- (3-metóxi-carbonilfenil)pirimidin-5-iloximetil]-piperidina-1-carboxilato de terc-butila na forma de cristais amarelo limão; p.f. 166°C; ESI 428.
[000124] 25 mL (25 mmols) de uma solução de hidreto de di- isobutilalu-mínio a 1 M em THF são adicionados em gotas sob nitrogênio a uma suspensão de 1,71 g (3,99 mmols) de 4-[2-(3- metoxicarbonilfenil)pirimidin-5-iloximetil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila em 20 mL de THF. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante uma hora e 1 mL de uma solução saturada de sulfato de sódio é adicionado. O precipitado resultante é extraído por filtração com sucção e lavado com THF e 2-propanol quente. O filtrado é evaporado e recristalizado partindo de terc-butil metil éter: {3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetóxi)pirimidin-2-il]fenil}metanol na forma de cristais beges; p.f. 175°C; ESI 314.
[000125] 264 mg (1,30 mmol) de 3-(6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3- il)benzo-nitrila e 397 mg (1,5 mmol) de trifenilfosfina são adicionados sucessivamente a uma solução de 313 mg (1,00 mmol) de {3-[5-(1- metilpiperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]fenil}metanol em 2 mL de THF. A mistura de reação é resfriada em um banho de gelo e 294 μL (1,5 mmol) de azodicarboxilato de di-isopropila são adicionados em gotas com agitação. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e evaporada. O resíduo é submetido à cromatografia em uma coluna de sílica-gel com diclorometano/metanol. As frações contendo o produto são combinadas, evaporadas, o resíduo é digerido com terc-butil metil éter, extraído por filtração com sucção e seco a vácuo: 3-(1-{3-[5-(1- metilpiperidin-4-ilmetóxi)pirimidin-2-il]benzil}-6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-3-il)benzonitrila na forma de cristais incolores; p.f. 177°C; ESI 493;
[000126] 1H-RMN (d6-DMSO): δ [ppm] = 1,33 (m, 2H), 1,75 (m, 3H), 1,89 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 4,05 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 5,45 (s, 2H), 7,16 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,73 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 10 Hz, 1H), 8,24 (m, 2H), 8,38 (m, 2H), 8,64 (s, 2H).
[000127] A formação de sais partindo de "A257" produz o hemissulfato, o citrato, o tartarato, o sulfato, o succinato e o cloridrato. Exemplo 4
[000128] Os compostos a seguir são obtidos de forma análoga ao Exemplo 3 sob condições padronizadas
Figure img0020
Figure img0021
Dados farmacológicos Tabela 1 Inibição da Met quinase de alguns compostos de acordo com a invenção
Figure img0022
[000129] Os exemplos a seguir se referem a medicamentos: Exemplo A:Frascos para injeção
[000130] Uma solução de 100 g de um ingrediente ativo da Fórmula I e 5 g de hidrogenofosfato dissódico em 3 L de água bidestilada é ajustada em pH 6,5 utilizando ácido clorídrico a 2 N, esterilizada por filtração, transferida para frascos para injeção, liofilizada sob condições esterilizadas e selada sob condições esterilizadas. Cada frasco para injeção contém 5 mg de ingrediente ativo. Exemplo B:Supositórios
[000131] Uma mistura de 20 g de um ingrediente ativo da Fórmula I com 100 g de lecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau é fundida, vertida em moldes e permitida que resfrie. Cada supositório contém 20 mg de ingrediente ativo. Exemplo C:Solução
[000132] É preparada uma solução partindo de 1 g de um ingrediente ativo da Fórmula I, 9,38 g de NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 • 12 H2O e 0,1 g de cloreto de benzalcônio em 940 mL de água bidestilada. O pH é ajustado em 6,8 e a solução é completada até 1 L e esterilizada por irradiação. Esta solução pode ser utilizada na forma de colírios. Exemplo D:Unguento
[000133] 500 mg de um ingrediente ativo da Fórmula I são misturados com 99,5 g de Vaselina sob condições assépticas. Exemplo E:Comprimidos
[000134] Uma mistura de 1 kg de ingrediente ativo da Fórmula I, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio é prensada de uma maneira convencional para produzir comprimidos de tal maneira que cada comprimido contenha 10 mg de ingrediente ativo. Exemplo F:Drágeas
[000135] Os comprimidos são prensados de forma análoga à do Exemplo E e subsequentemente revestidos de uma maneira convencional com um revestimento de sacarose, amido de batata, talco, tragacanto e corante. Exemplo G:Cápsulas
[000136] 2 kg de ingrediente ativo da Fórmula I são introduzidos em cápsulas de gelatina dura de uma maneira convencional de tal maneira que cada cápsula contenha 20 mg do ingrediente ativo. Exemplo H:Ampolas
[000137] Uma solução de 1 kg de ingrediente ativo da Fórmula I em 60 L de água bidestilada é esterilizada por filtração, transferida para dentro de ampolas, liofilizada sob condições esterilizadas e selada sob condições esterilizadas. Cada ampola contém 10 mg de ingrediente ativo.

Claims (7)

1. Compostos, caracterizados pelo fato de que são selecionados do grupo:
Figure img0023
Figure img0024
2. Medicamentos, caracterizados pelo fato de que compreendem um composto da Fórmula I, como definido na reivindicação 1, e, opcionalmente, excipientes e/ou adjuvantes.
3. Uso de compostos, como definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento de um tumor sólido e/ou de um tumor do sangue e do sistema imunológico.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o tumor sólido é originado do grupo de tumores do epitélio escamoso, da bexiga, do estômago, dos rins, de cabeça e pescoço, do esôfago, do cérvice, da tiroide, do intestino, do fígado, do cérebro, da próstata, do trato urogenital, do sistema linfático, do estômago, da laringe e/ou do pulmão.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o tumor sólido é originado do grupo de leucemia monocítica, adenocarcinoma pulmonar, carcinomas pulmonares de células pequenas, câncer pancreático, glioblastomas e carcinoma de mama.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o tumor sólido é originado do grupo de adenocarcinoma pulmonar, carcinomas pulmonares de células pequenas, câncer pancreático, glioblastomas, carcinoma de cólon e carcinoma de mama.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o tumor do sangue e do sistema imunológico é originado do grupo de leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica, leucemia linfática aguda e/ou leucemia linfática crônica.
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