CN101743241B - 哒嗪酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物是酪氨酸激酶、尤其是Met激酶的抑制剂，其中R1、R2、R3、R4和R4′各自如权利要求(1)中所定义，该化合物尤其可用于治疗肿瘤。

Description

哒嗪酮衍生物
发明背景
本发明的目的在于发现具有有价值的性质的新化合物，特别是可用于制备药剂的那些。
本发明涉及化合物和化合物的用途，其中激酶、特别是酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶的信号转导的抑制、调节和/或调控发挥作用，本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物和这些化合物用于治疗激酶诱导的疾病的用途。具体而言，本发明涉及化合物和化合物的用途，其中Met激酶的信号转导的抑制、调节和/或调控发挥作用。
实现细胞调节的主要机制之一是通过跨膜胞外信号转导来进行的，该转导转而调控细胞内的生化路径。蛋白质磷酸化代表了一种过程，通过该过程胞内信号在分子与分子间传播，最终导致细胞应答。这些信号转导级联受到高度调节并且经常重叠，这一点可由存在许多蛋白激酶以及磷酸酶而看出。蛋白质磷酸化主要发生在丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基上，因此已经按照其磷酸化位点的特异性对蛋白激酶进行了分类，即丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶。由于磷酸化是细胞内的这类遍在过程并且由于细胞表型主要受这些路径活性的影响，所以目前认为许多疾病状态和/或疾病可归因于激酶级联分子成分的异常活化或功能突变。因此，已经有大量的关注致力于表征这些蛋白质和能调控其活性的化合物(就综述而言，参见：Weinstein-Oppenheimer等人，Pharma.&.Therap.，2000，88，229-279)。
S.Berthou等人在Oncogene，第23卷，第31期，第5387-5393页(2004)中描述了受体酪氨酸激酶Met在人瘤形成中的作用和抑制HGF(肝细胞生长因子)依赖性Met活化的可能性。其中所述的抑制剂SU11274(一种吡咯-二氢吲哚化合物)潜在地适合于对抗癌症。J.G.Christensen等人在CancerRes.2003，63(21)，7345-55中描述了另一种用于癌症治疗的Met-激酶抑制剂。H.Hov等人在Clinical Cancer Research第10卷，6686-6694(2004)中报导了用于对抗癌症的另一种酪氨酸激酶抑制剂。化合物PHA-665752(一种吲哚衍生物)对抗HGF受体c-Met。其中还报导了HGF和Met对各种形式的癌症如多发性骨髓瘤的恶变过程有很大作用。
因此，需要合成特异性地抑制、调节和/或调控酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶、特别是Met激酶的信号转导的小化合物，这是本发明的目的。
已经发现本发明的化合物及其盐具有非常有价值的药理学性质，同时具有良好的耐受性。
本发明特别涉及抑制、调节和/或调控Met激酶的信号转导的式I化合物、包含这些化合物的组合物和其用于在哺乳动物中治疗Met激酶-诱导的疾病和不适(complaints)的使用方法，如血管生成、癌症、肿瘤形成、生长和传播、动脉硬化、眼病如年龄诱发的黄斑变性、脉络膜新血管形成和糖尿病性视网膜病、炎性疾病、关节炎、血栓形成、纤维化、肾小球肾炎、神经变性、银屑病、再狭窄、伤口愈合、移植物排斥、代谢疾病和免疫系统疾病，还有自身免疫性疾病、硬化、糖尿病和血管疾病，还有不稳定性(instability)和渗透性(permeability)等。
可用Met激酶抑制剂治疗实体瘤，特别是快速生长的肿瘤。这些实体瘤包括单核细胞白血病、脑癌、泌尿生殖系统癌症、淋巴系统癌症、胃癌、喉癌和肺癌，包括肺腺癌和小细胞肺癌。
本发明涉及用于预防和/或治疗与失调的或紊乱的Met激酶活性相关的疾病的调节、调控或抑制Met激酶的方法。特别地，式I化合物还可用于治疗某些形式的癌症。式I化合物还可用于在某些现有的癌症化疗中提供相加或协同作用，和/或可用于恢复某些现有癌症化疗和放疗的功效。
式I化合物还可用于分离和研究Met激酶的活性或表达。此外，它们特别适合用在与失调的或紊乱的Met激酶活性相关的疾病的诊断方法中。
可以证实本发明的化合物在异种移植物肿瘤模型中具有体内抗增殖作用。对具有过度增殖性疾病的患者施用本发明的化合物，例如以便抑制肿瘤生长、减轻与淋巴组织增殖性疾病相关的炎症、抑制因组织修复导致的移植物排斥或神经损害等。本发明的化合物适合于预防或治疗目的。本文所用的术语“治疗”用于指预防疾病和治疗预先存在的病症。通过在发生明显疾病前施用本发明的化合物来预防增殖，例如预防肿瘤生长、预防转移性生长、减少与心血管手术相关的再狭窄等。或者，所述化合物用于通过稳定或改善患者的临床症状来治疗正在进行中的疾病。
宿主或患者可属于任何哺乳动物种属，例如灵长类，特别是人；啮齿类动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马；牛；狗；猫等。动物模型是实验研究所关注的，为人类疾病的治疗提供了模型。
可以通过体外试验测定特定细胞对用本发明的化合物进行处理的敏感性。通常，将细胞培养物与不同浓度的本发明的化合物合并足以使活性剂诱导细胞死亡或抑制迁移的一段时间，通常为约1小时至1周。可以使用来自活检样品的培养细胞进行体外测试。然后对处理后剩余的活细胞进行计数。
剂量根据所用的具体化合物、具体疾病、患者状态等的不同而改变。治疗剂量通常足以显著减少靶组织中不希望的细胞群，同时维持患者的生存力。治疗一般持续至出现明显的减轻，例如细胞负荷(cell burden)减少至少约50％，并且可以持续至在体内基本上不再检测到不希望的细胞。
为了鉴定信号转导路径和检测不同信号转导路径之间的相互作用，不同的科学家已经开发了适宜的模型或模型系统，例如细胞培养物模型(例如Khwaja等人，EMBO，1997，16，2783-93)和转基因动物模型(例如White等人，Oncogene，2001，20，7064-7072)。为了确定信号转导级联中的某些阶段，可以使用相互作用的化合物以便对信号进行调控(例如Stephens等人，Biochemical J.，2000，351，95-105)。在动物和/或细胞培养物模型中或在本申请所述的临床疾病中，本发明的化合物还可用作测试激酶依赖性信号转导路径的试剂。
测定激酶活性是本领域技术人员众所周知的技术。在文献(例如Campos-González，R.和Glenney，Jr.，J.R.1992，J.Biol.Chem.267，第14535页)中描述了使用底物如组蛋白(例如Alessi等人，FEBS Lett.1996，399，3，第333-338页)或碱性髓鞘蛋白测定激酶活性的通用试验系统。
为了鉴定激酶抑制剂，可利用各种测定系统。在亲近闪烁分析法(Sorg等人，J.of.Biomolecular Screening，2002，7，11-19)和闪板测定法中，使用γATP测定作为底物的蛋白质或肽的放射性磷酸化。在抑制性化合物存在下，可检测到减少的放射性信号或根本检测不到放射性信号。此外，均匀时间分辨荧光共振能量转移(HTR-FRET)和荧光偏振(FP)技术也适合用作测定方法(Sills等人，J.of Biomolecular Screening，2002，191-214)。
其它非放射性ELISA测定法使用特异性磷酸-抗体(磷酸-AB)。磷酸-AB仅结合磷酸化底物。可以根据化学发光使用辣根过氧化物酶轭合的抗-绵羊第二抗体检测这种结合(Ross等人，2002，Biochem.J.)。
存在许多与细胞增殖和细胞死亡(细胞凋亡)失调相关的疾病。所关注的病症包括但不限于以下。本发明的化合物适合用于治疗其中存在平滑肌细胞和/或炎性细胞增殖和/或迁移入血管内层、导致通过该血管的血流受限的多种病症，例如在新生内膜闭塞性损伤的情况中。所关注的闭塞性移植物血管疾病包括动脉粥样硬化、移植后的冠状动脉血管病、静脉移植物狭窄、吻合人造物周围再狭窄(peri-anastomatic prosthetic restenosis)、血管成形术或支架置入后再狭窄等。
现有技术
WO 2007/065518中描述了作为MET激酶抑制剂的其它哒嗪衍生物。
DE 19604388、WO2003/037349、WO2007/057093或WO2007/057092描述了噻二嗪酮类。
WO 03/037349A1描述了抗癌的二氢哒嗪酮类。
从EP 1043 317A1和EP 1 061 077A1中获知了用于治疗免疫系统疾病、局部缺血性和炎性疾病的其它哒嗪类。
EP 0 738 716 A2和EP 0 711 759 B1描述了作为杀真菌剂和杀昆虫剂的其它二氢哒嗪酮类和哒嗪酮类。
在US 4,397,854中描述了作为强心药的其它哒嗪酮类。
JP 57-95964中披露了其它哒嗪酮类。
WO 2007/075567描述了其它MET激酶抑制剂用于对抗癌症的用途。
发明简述
本发明涉及式I化合物及其可药用的衍生物、溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物：
Figure G2008800241496D00051
其中：
R1表示Ar或Het，
R2表示具有1-4个N、O和/或S原子的不饱和、饱和或芳族6-元杂环，它可以是未取代的或者被如下基团单、二或三取代：Hal、A、[C(R3)2]nOR3、N＝CR3N(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA、[C(R3)2]nN(R3)2、[C(R3)2]nHet、O[C(R3)2]pOR3、O[C(R3)2]nN(R3)2、O[C(R3)2]nC≡C[C(R3)2]nN(R3)2、O[C(R3)2]nN+O-(R3)2、O[C(R3)2]nHet、S[C(R3)2]nN(R3)2、S[C(R3)2]nHet、NR3[C(R3)2]nN(R3)2、NR3[C(R3)2]nHet、NHCON(R3)2、NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]nHet、NHCO[C(R3)2]nN(R3)2、NHCO[C(R3)2]nHet、CON(R3)2、CONR3[C(R3)2]nN(R3)2、CONR3[C(R3)2]nNR3COOA、CONR3[C(R3)2]nOR3、CONR3[C(R3)2]nHet、COHet、COA、CH＝CH-COOR3、CH＝CH-N(R3)2和/或＝O(羰基氧)，
R3表示H或A，
R4、R4′各自彼此独立地表示H、Hal、A、OR3、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2或S(O)mA，
Ar表示苯基、萘基或联苯基，它们各自是未取代的或者被如下基团单、二或三取代：Hal、A、[C(R3)2]nOR3、[C(R3)2]nN(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA、CO-Het、Het、O[C(R3)2]nN(R3)2、O[C(R3)2]nHet、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nHet、NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]nHet、OCONH[C(R3)2]nN(R3)2、OCONH[C(R3)2]nHet、CONR3[C(R3)2]nN(R3)2、CONR3[C(R3)2]nHet和/或COA，
Het表示具有1-4个N、O和/或S原子的单、双或三环饱和、不饱和或芳族杂环，它可以是未取代的或者被如下基团单、二、三、四或五取代：Hal、A、[C(R3)2]nOR3、[C(R3)2]nN(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA、CO-Het1、[C(R3)2]nHet1、O[C(R3)2]nN(R3)2、O[C(R3)2]nHet1、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nHet1、NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]nHet1、OCONH[C(R3)2]nN(R3)2、OCONH[C(R3)2]nHet1、CO-Het1、CHO、COA、＝S、＝NH、＝NA和/或＝O(羰基氧)；并且其中环氮可以被氧化，
Het1表示具有1-2个N和/或O原子的单环饱和杂环，它可以被A、OA、OH、Hal和/或＝O(羰基氧)单或二取代，
A表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被F替换和/或其中一个或两个不相邻的CH2基团可以被O、NH、S、SO、SO2和/或被CH＝CH基团替换，或
具有3-7个碳原子的环状烷基，
Hal表示F、Cl、Br或I，
m表示0、1或2，
n表示0、1、2、3或4，
p表示1、2、3或4。
本发明还涉及这些化合物的旋光活性形式(立体异构体)、对映异构体、外消旋物、非对映异构体以及水合物和溶剂合物。术语化合物的溶剂合物指惰性溶剂分子加合至化合物上，其因它们的相互吸引力而形成。溶剂合物是例如一-或二-水合物或醇合物。
术语可药用的衍生物指例如本发明化合物的盐，还指所谓的前体药物化合物。
术语前体药物衍生物指利用例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰的并且在生物体内快速裂解形成本发明的有效化合物的式I化合物。它们还包括本发明化合物的生物可降解的聚合物衍生物，例如如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述。
表述“有效量”表示在组织、系统、动物或人中导致例如研究人员或医师所寻求或期望的生物学或医学响应的药剂或药学活性成分的量。此外，表述“治疗有效量”表示与相应的未接受该量的个体相比具有如下结果的量：疾病、综合征、病症、不适、障碍或副作用的改善的治疗、愈合、预防或消除，或者还有疾病、不适或障碍的进展的减少。表述“治疗有效量”还包括有效增加正常生理功能的量。
本发明还涉及式I化合物的混合物、例如两种非对映异构体的混合物、例如比例为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的两种非对映异构体的混合物的用途。这些特别优选是立体异构体化合物的混合物。
本发明涉及式I化合物及其盐和制备权利要求1-10的式I化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于：
a)使式II化合物：
Figure G2008800241496D00071
其中R1具有权利要求1中所示的含义；
与式III化合物反应，
Figure G2008800241496D00081
其中R2、R3、R4和R4′具有权利要求1中所示的含义，且
L表示Cl、Br、I或者游离的或反应性地经官能团修饰的OH基团；或者
b)通过下列步骤将基团R2转化成另一种基团R2：
i)使噁二唑基团转化为嘧啶基；
ii)使氨基被酰化或烷基化；
iii)使羟基被醚化；
或者
c)特征在于通过用溶剂解或氢解试剂进行处理使它从其官能衍生物之一中释放出；
和/或
将式I的碱或酸转化成其盐之一。
除非另有明确说明，否则上下文中的基团R1、R2、R3、R4、R4’具有针对式I所给出的含义。
A表示烷基，是非支链(直链)或支链的，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子。A优选表示甲基，还有乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还有戊基、1-，2-或3-甲基丁基、1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-，2-，3-或4-甲基戊基、1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，此外还优选例如三氟甲基。
A非常特别优选表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。
环状烷基(环烷基)优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
Ar表示例如o-、m-或p-甲苯基，o-、m-或p-乙基苯基，o-、m-或p-丙基苯基，o-、m-或p-异丙基苯基，o-、m-或p-叔丁基苯基，o-、m-或p-羟基苯基，o-、m-或p-硝基苯基，o-、m-或p-氨基苯基，o-、m-或p-(N-甲基氨基)苯基，o-、m-或p-(N-甲基氨基羰基)苯基，o-、m-或p-乙酰氨基-苯基，o-、m-或p-甲氧基苯基，o-、m-或p-乙氧基苯基，o-、m-或p-乙氧基羰基苯基，o-、m-或p-(N，N-二甲基氨基)苯基，o-、m-或p-(N，N-二甲基-氨基羰基)苯基，o-、m-或p-(N-乙基氨基)苯基，o-、m-或p-(N，N-二乙基氨基)苯基，o-、m-或p-氟苯基，o-、m-或p-溴苯基，o-、m-或p-氯苯基，o-、m-或p-(甲基磺酰氨基)苯基，o-、m-或p-(甲基磺酰基)苯基，o-、m-或p-甲基硫基苯基，o-、m-或p-氰基苯基，o-、m-或p-羧基苯基，o-、m-或p-甲氧基羰基苯基，o-、m-或p-甲酰基苯基，o-、m-或p-乙酰基苯基，o-、m-或p-氨基磺酰基苯基，o-、m-或p-(吗啉-4-基羰基)苯基，o-、m-或p-(吗啉-4-基羰基)苯基，o-、m-或p-(3-氧代吗啉-4-基)苯基，o-、m-或p-(哌啶基羰基)苯基，o-、m-或p-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基，o-、m-或p-[3-(N，N-二乙基氨基)丙氧基]苯基，o-、m-或p-[3-(3-二乙基氨基丙基)脲基]苯基，o-、m-或p-(3-二乙基氨基丙氧基羰基氨基)苯基，而且优选表示2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基，2，4-或2，5-二硝基苯基，2，5-或3，4-二甲氧基苯基，3-硝基-4-氯苯基，3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基，2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基，2，3-二氨基苯基，2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基，2，4，6-三甲氧基苯基，2-羟基-3，5-二氯苯基，p-碘苯基，3，6-二氯-4-氨基苯基，4-氟-3-氯苯基，2-氟-4-溴苯基，2，5-二氟-4-溴苯基，3-溴-6-甲氧基苯基，3-氯-6-甲氧基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基，3-氟-4-甲氧基苯基，3-氨基-6-甲基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
Ar还优选表示苯基、萘基或联苯基，它们各自是未取代的或者被A、Hal、CN、S(O)mA、NR3COA、CON(R3)2、O[C(R3)2]nN(R3)2、[C(R3)2]nOR3、CONR3[C(R3)2]nN(R3)2和/或CONR3[C(R3)2]nHet单、二或三取代。
无论进一步的取代如何，Het表示例如2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，而且优选表示1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，4-或5-异吲哚基，吲唑基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，5-或6-喹喔啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，还优选表示1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，1，4-苯并二噁烷-6-基，2，1，3-苯并噻二唑-4-、-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基，氮杂双环[3.2.1]辛基或二苯并呋喃基。
杂环基还可以是部分或完全氢化的。
因此，无论进一步的取代如何，Het还可以表示例如2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，2，5-二氢-2-、-3-、-4-或5-呋喃基，四氢-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧戊环-4-基，四氢-2-或-3-噻吩基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，1-、2-或3-吡咯烷基，四氢-1-、-2-或-4-咪唑基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基，四氢-1-、-3-或-4-吡唑基，1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1-、2-、3-或4-哌啶基，2-、3-或4-吗啉基，四氢-2-、-3-或-4-吡喃基，1，4-二噁烷基，1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基，六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基，六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基，1-、2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-噁嗪基，而且优选表示2，3-亚甲二氧基苯基，3，4-亚甲二氧基苯基，2，3-亚乙二氧基苯基，3，4-亚乙二氧基苯基，3，4-(二氟亚甲二氧基)苯基，2，3-二氢苯并呋喃-5-或6-基，2，3-(2-氧代亚甲二氧基)苯基或还有3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂
Figure G2008800241496D00111
-6-或-7-基，而且优选表示2，3-二氢苯并呋喃基，2，3-二氢-2-氧代呋喃基，3，4-二氢-2-氧代-1H-喹唑啉基，2，3-二氢苯并噁唑基，2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑基，2，3-二氢苯并咪唑基，1，3-二氢吲哚、2-氧代-1，3-二氢吲哚或2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑基。
Het优选表示哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、苯并-1，3-二氧杂环戊烯基、吲唑基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[2.2.2]辛基、咪唑烷基、氮杂环庚基或苯并-2，1，3-噻二唑基，它们各自是未取代的或者被A、CHO、COOR3、CON(R3)2、[C(R3)2]nHet1、[C(R3)2]nOR3、[C(R3)2]nN(R3)2、O[C(R3)2]nHet1和/或＝O(羰基氧)单、二、三、四或五取代；并且其中环氮可以被氧化。
Het1优选表示吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉，它们各自是未取代的或者被A和/或＝O(羰基氧)单或二取代。
R1优选表示Ar或苯并-2，1，3-噻二唑基。
在R2的定义中，具有1-4个N和/或O原子的不饱和、饱和或芳族6-元杂环具有例如下述含义：嘧啶、哒嗪、吡啶、1，3-氧杂氮杂环己烷、吗啉、哌啶、哌嗪、1，4-二氢吡啶、1，2，3，4-四氢-6-吡啶、四氢吡喃、1，4-二噁烷、1，3-二噁烷、六氢哒嗪或六氢嘧啶。
R2优选表示嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、1，3-氧杂氮杂环己烷基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基，它们各自是未取代的或者被如下基团单、二或三取代：Hal、A、[C(R3)2]nOR3、N＝CR3N(R3)2、CN、COOR3、[C(R3)2]nN(R3)2、[C(R3)2]nHet、O[C(R3)2]pOR3、O[C(R3)2]nN(R3)2、O[C(R3)2]nC≡C[C(R3)2]nN(R3)2、O[C(R3)2]nN+O-(R3)2、O[C(R3)2]nHet、NR3[C(R3)2]nN(R3)2、NR3[C(R3)2]nHet、[C(R3)2]nNHCO[C(R3)2]nN(R3)2、[C(R3)2]nNHCO[C(R3)2]nHet、CONR3[C(R3)2]nN(R3)2、CONR3[C(R3)2]nNR3COOA、CONR3[C(R3)2]nOR3、CONR3[C(R3)2]nHet、COHet、CH＝CH-COOR3、CH＝CH-N(R3)2和/或＝O(羰基氧)。
R3优选表示H、甲基、乙基或丙基。
R4、R4′优选表示H。
Hal优选表示F、Cl或Br，但还可以是I，特别优选是F或Cl。
在本发明通篇中，所有出现一次以上的基团可以相同或不同，即它们是彼此独立的。
式I化合物可以具有一个或多个手性中心，因此可以以多种立体异构体形式出现。式I包括所有这些形式。
因此，本发明特别涉及其中所述基团中至少一个具有上述优选含义之一的式I化合物。化合物的一些优选的集合可以由以下的亚式Ia至Il表示，它们符合式I并且其中未更详细指定的基团具有针对式I所示的含义，但其中：
在Ia中，R2表示具有1-4个N和/或O原子的不饱和、饱和或芳族6-元杂环，它可以是未取代的或者被如下基团单、二或三取代：Hal、A、[C(R3)2]nOR3、N＝CR3N(R3)2、CN、COOR3、[C(R3)2]nN(R3)2、[C(R3)2]nHet、O[C(R3)2]pOR3、O[C(R3)2]nN(R3)2、O[C(R3)2]nC≡C[C(R3)2]nN(R3)2、O[C(R3)2]nN+O-(R3)2、O[C(R3)2]nHet、NR3[C(R3)2]nN(R3)2、NR3[C(R3)2]nHet、[C(R3)2]nNHCO[C(R3)2]nN(R3)2、[C(R3)2]nNHCO[C(R3)2]nHet、CONR3[C(R3)2]nN(R3)2、CONR3[C(R3)2]nNR3COOA、CONR3[C(R3)2]nOR3、CONR3[C(R3)2]nHet、COHet、CH＝CH-COOR3、CH＝CH-N(R3)2和/或＝O(羰基氧)；
在Ib中，Ar表示苯基、萘基或联苯基，它们各自是未取代的或者被如下基团单、二或三取代：A、Hal、CN、S(O)mA、NR3COA、CON(R3)2、O[C(R3)2]nN(R3)2、[C(R3)2]nOR3、CONR3[C(R3)2]nN(R3)2和/或CONR3[C(R3)2]nHet；
在Ic中，R4、R4′表示H；
在Id中，Het表示具有1-4个N、O和/或S原子的单、二或三环饱和、不饱和或芳族杂环，其可以是未取代的或者被如下基团单、二、三、四或五取代：A、CHO、COOR3、CON(R3)2、[C(R3)2]nHet1、[C(R3)2]nOR3、[C(R3)2]nN(R3)2、O[C(R3)2]nHet1和/或＝O(羰基氧)；并且其中环氮可以被氧化；
在Ie中，Het1表示具有1-2个N和/或O原子的单环饱和杂环，其可以被A和/或＝O(羰基氧)单或二取代；
在If中，A  表示具有1-8个碳原子的直链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被F和/或Cl替换；
在Ig中，R1表示Ar或苯并-2，1，3-噻二唑基；
在Ih中，R3表示H、甲基、乙基或丙基；
在Ii中，R2表示嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、1，3-氧杂氮杂环己烷基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基，它们各自是未取代的或者被如下基团单、二或三取代：Hal、A、[C(R3)2]nOR3、N＝CR3N(R3)2、CN、COOR3、[C(R3)2]nN(R3)2、[C(R3)2]nHet、O[C(R3)2]pOR3、O[C(R3)2]nN(R3)2、O[C(R3)2]nC≡C[C(R3)2]nN(R3)2、O[C(R3)2]nN+O-(R3)2、O[C(R3)2]nHet、NR3[C(R3)2]nN(R3)2、NR3[C(R3)2]nHet、[C(R3)2]nNHCO[C(R3)2]nN(R3)2、[C(R3)2]nNHCO[C(R3)2]nHet、CONR3[C(R3)2]nN(R3)2、CONR3[C(R3)2]nNR3COOA、CONR3[C(R3)2]nOR3、CONR3[C(R3)2]nHet、COHet、CH＝CH-COOR3、CH＝CH-N(R3)2和/或＝O(羰基氧)；
在Ij中，Het表示哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、苯并-1，3-二氧杂环戊烯基、吲唑基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[2.2.2]辛基、咪唑烷基、氮杂环庚基或苯并-2，1，3-噻二唑基，它们各自是未取代的或者被如下基团单、二、三、四或五取代：A、CHO、COOR3、CON(R3)2、[C(R3)2]nHet1、[C(R3)2]nOR3、[C(R3)2]nN(R3)2、O[C(R3)2]nHet1和/或＝O(羰基氧)；并且其中环氮可以被氧化；
在Ik中，Het1表示吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉，它们各自是未取代的或者被A和/或＝O(羰基氧)单或二取代；
在Il中，R1表示Ar或Het，
R2表示嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、1，3-氧杂氮杂环己烷基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基，它们各自是未取代的或者被如下基团单、二或三取代：Hal、A、[C(R3)2]nOR3、N＝CR3N(R3)2、CN、COOR3、[C(R3)2]nN(R3)2、[C(R3)2]nHet、O[C(R3)2]pOR3、O[C(R3)2]nN(R3)2、O[C(R3)2]nC≡C[C(R3)2]nN(R3)2、O[C(R3)2]nN+O-(R3)2、O[C(R3)2]nHet、NR3[C(R3)2]nN(R3)2、NR3[C(R3)2]nHet、[C(R3)2]nNHCO[C(R3)2]nN(R3)2、[C(R3)2]nNHCO[C(R3)2]nHet、CONR3[C(R3)2]nN(R3)2、CONR3[C(R3)2]nNR3COOA、CONR3[C(R3)2]nOR3、CONR3[C(R3)2]nHet、COHet、CH＝CH-COOR3、CH＝CH-N(R3)2和/或＝O(羰基氧)，
R3表示H、甲基、乙基或丙基，
R4、R4′表示H，
Ar表示苯基、萘基或联苯基，它们各自是未取代的或者被如下基团单、二或三取代：A、Hal、CN、S(O)mA、NR3COA、CON(R3)2、O[C(R3)2]nN(R3)2、[C(R3)2]nOR3、CONR3[C(R3)2]nN(R3)2和/或CONR3[C(R3)2]nHet，
Het表示哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、苯并-1，3-二氧杂环戊烯基、吲唑基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[2.2.2]辛基、咪唑烷基、氮杂环庚基或苯并-2，1，3-噻二唑基，它们各自是未取代的或者被如下基团单、二、三、四或五取代：A、CHO、COOR3、CON(R3)2、[C(R3)2]nHet1、[C(R3)2]nOR3、[C(R3)2]nN(R3)2、O[C(R3)2]nHet1和/或＝O(羰基氧)；并且其中环氮可以被氧化，
Het1表示吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉，它们各自是未取代的或者被A和/或＝O(羰基氧)单或二取代，
A表示具有1-8个碳原子的直链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被F和/或Cl替换，
Hal表示F、Cl、Br或I，
m表示0、1或2，
n表示0、1、2、3或4，
p表示1、2、3或4；
及其可药用的衍生物、盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物。
此外，还通过本身已知的方法如文献(例如在标准著作如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述的那些、准确地在已知的且适合于所述反应的反应条件下制备式I化合物以及用于制备它们的原料。在此也可以使用在此未更详细提及的本身已知的变化形式。
式II和III的原料化合物通常是已知的。然而，如果它们是新的，那么可以通过本身已知的方法制备它们。所用的式II哒嗪酮如果不可自商业途径获得，那么一般通过W.J.Coates，A.McKillop，Synthesis，1993，334-342的方法制备。
优选可以通过使式II化合物与式III化合物反应获得式I化合物。在式III化合物中，L优选表示Cl、Br、I或者游离或反应活性修饰的OH基团，例如活化的酯、咪唑阴离子(imidazolide)或具有1-6个C原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)或具有6-10个C原子的芳基磺酰氧基(优选苯基-或对甲苯基磺酰氧基)。
反应一般在酸-结合剂、优选有机碱如DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉的存在下进行。
添加碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或者碱金属或碱土金属的另一种弱酸盐也可以是有利的，所述的碱金属或碱土金属优选是钾、钠、钙或铯。
根据所用的条件，反应时间为数分钟至14天，反应温度为约-30°至140°、通常为-10°至90°、特别是约0°至约70°。
适宜的惰性溶剂的实例有：烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔丁醇；醚类，如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚类，如乙二醇单甲醚或单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈；亚砜类，如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。特别优选乙腈、二氯甲烷和/或DMF。
式II化合物与其中L表示OH的式III化合物的反应优选在光延(Mitsunobu)反应中通过加入例如三苯膦和偶氮二甲酸二烷基酯来进行。优选TFH作为溶剂。
还能够将式I化合物转化成另一种式I化合物，例如通过将硝基还原为氨基(例如通过在阮内镍或Pd/碳上在惰性溶剂如甲醇或乙醇中氢化)。
而且，可以按照常规方式使用酰氯或酸酐使游离氨基酰化，或者使用未取代或取代的烷基卤使其烷基化，上述反应有利地在惰性溶剂如二氯甲烷或THF中和/或在碱如三乙胺或吡啶的存在下、在-60°至+30°的温度下进行。
式I化合物还可以通过经溶剂解、特别是水解或经氢解从其官能衍生物中释放出而获得。
优选的用于溶剂解或氢解的原料是含有相应的被保护的氨基和/或羟基而非一个或多个游离氨基和/或羟基的那些，优选是携带氨基保护基而非H原子与N原子键合的那些，例如符合式I、但是含有NHR’基团(其中R’为氨基保护基如BOC或CBZ)而非NH2基团的那些。
还优选携带羟基保护基而非羟基的H原子的那些，例如符合式I、但含有R”O-苯基(其中R”为羟基保护基)而非羟基苯基的那些。
在原料分子中还有可能存在多个相同或不同的被保护的氨基和/或羟基。如果所存在的保护基彼此不同，那么它们在许多情况中可以被选择性地裂解出。
术语“氨基保护基”在通用术语中是已知的，其涉及适于保护(阻断)氨基避免发生化学反应、但是在预期化学反应在分子的其它处进行后易于除去的基团。典型的这类基团特别是未取代或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于氨基保护基在预期反应(或反应序列)后被除去，所以其类型和大小并不是关键的；然而，优选具有1-20个、特别是1-8个碳原子的那些。应当在本发明的方法的最广泛意义上理解术语“酰基”。它包括衍生自脂族、芳脂族、芳族和杂环羧酸或磺酸的酰基以及特别是烷氧羰基、芳氧羰基且尤其是芳烷氧羰基。这类酰基的实例有：烷酰基，如乙酰基、丙酰基和丁酰基；芳烷酰基，如苯基乙酰基；芳酰基，如苯甲酰基和甲苯基；芳氧基烷酰基，如POA；烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、BOC、2-碘乙氧羰基；芳烷氧羰基，如CBZ(“苄氧羰基”)、4-甲氧基苄氧羰基和FMOC；芳基磺酰基，如Mtr、Pbf和Pmc。优选的氨基保护基为BOC和Mtr，还有CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
术语“羟基保护基”同样在通用术语中是已知的，其涉及适于保护羟基避免发生化学反应、但是在预期化学反应在分子的其它处进行后易于除去的基团。典型的这类基团有上文述及的未取代或取代的芳基、芳烷基或酰基，此外还有烷基。由于羟基保护基在预期反应或反应序列后再被除去，所以其性质和大小并不是关键的；优选具有1-20个、特别是1-10个碳原子的那些。羟基保护基的实例尤其有叔丁氧羰基、苄基、对硝基苯甲酰基、对甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，其中特别优选苄基和叔丁基。天冬氨酸和谷氨酸中的COOH基团优选以其叔丁酯的形式被保护(例如Asp(OBut))。
例如采用强酸、有利地采用TFA或高氯酸，但是还可以采用其它无机强酸如盐酸或硫酸、强的有机羧酸如三氯乙酸或磺酸如苯磺酸或对甲苯磺酸，使式I化合物从其官能衍生物中释放出(取决于所用的保护基)。存在另外的惰性溶剂是可能的，但并非始终是必需的。适宜的惰性溶剂优选是有机溶剂，例如：羧酸，如乙酸；醚类，如四氢呋喃或二噁烷；酰胺类，如DMF；卤代烃类，如二氯甲烷；还有醇类，如甲醇、乙醇或异丙醇；和水。上述溶剂的混合物也是适宜的。优选使用过量的TFA并且不添加另外的溶剂，高氯酸优选以乙酸与70％高氯酸的比例为9∶1的混合物形式使用。用于裂解的反应温度有利地为约0°至约50°、优选15°至30°(室温)。
BOC、OBut、Pbf、Pmc和Mtr基团可以例如优选使用TFA在二氯甲烷中或使用约3-5N HCl在二噁烷中的溶液在15-30°裂解出，FMOC基团可以在15-30°使用二甲胺、二乙胺或哌啶在DMF中的约5-50％溶液裂解出。
采用三苯甲基来保护氨基酸组氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺和半胱氨酸。使用TFA/10％苯硫酚来裂解它们(这取决于所需的终产物)，其中三苯甲基从所有所述的氨基酸中被裂解出；当使用TFA/茴香醚或TFA/茴香硫醚时，仅His、Asn和Gln的三苯甲基被裂解出，而在Cys侧链上其被保留。
采用Pbf(五甲基苯并呋喃基)来保护Arg。它通过采用例如TFA在二氯甲烷中被裂解出。
例如，可通过氢解除去的保护基(如CBZ或苄基)可以例如通过用氢在催化剂(例如贵金属催化剂如钯，有利地在载体如碳上)的存在下处理来裂解出。此处适宜的溶剂为上述的那些，特别是例如醇类，如甲醇或乙醇；或酰胺类，如DMF。氢解通常在约0-100°的温度和约1-200巴的压力下、优选20-30°和1-10巴下进行。CBZ基团的氢解非常成功，例如在5-10％Pd/C上、在甲醇中或者采用甲酸铵(而非氢)在Pd/C上、在甲醇/DMF中于20-30°下非常成功。
药用盐和其它形式
本发明所述的化合物可以以其最终的非盐形式使用。另一方面，本发明还包括这些化合物的可药用盐形式的使用，所述可药用盐可以通过本领域已知的操作步骤由各种有机和无机酸和碱衍生得到。式I化合物的可药用盐形式大部分是通过常规方法制备的。如果式I化合物含有羧基，则其适宜的盐之一可通过使该化合物与适宜的碱反应从而产生相应的碱加成盐来形成。这类碱有例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基-谷氨酰胺。也包括式I化合物的铝盐。就某些式I化合物而言，可以通过用可药用有机和无机酸处理这些化合物来形成酸加成盐，例如卤化氢，如氯化氢、溴化氢或碘化氢；其它无机酸及其相应的盐，如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等；和烷基-和单芳基-磺酸盐，如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；和其它有机酸及其相应的盐，如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式I化合物的可药用酸加成盐包括以下盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(苯基磺酸盐)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(得自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、扑姆酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐，苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这并不代表限于此。
此外，本发明化合物的碱盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁(III)盐、铁(II)盐、锂盐、镁盐、锰(III)盐、锰(II)盐、钾盐、钠盐和锌盐，但这并不代表限于此。在上述盐中，优选铵盐；碱金属盐钠盐和钾盐，以及碱土金属盐钙盐和镁盐。衍生自可药用有机无毒碱的式I化合物的盐包括以下物质的盐：伯、仲和叔胺、被取代的胺，还包括天然存在的被取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺(苄星(benzathine))、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟基甲基)甲基胺(氨基丁三醇)，但这不代表限于此。
可以用诸如以下的物质将含有碱性含氮基团的本发明的化合物季铵化：(C1-C4)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二(C1-C4)烷基酯，例如硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯；(C10-C18)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C1-C4)烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴。可以用该类盐来制备水溶性和油溶性的本发明的化合物。
优选的上述药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨基丁三醇，但这并不代表限于此。
特别优选盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐和琥珀酸盐。
碱性式I化合物的酸加成盐是通过将游离碱形式与足够量的所需酸接触、从而以常规方式形成盐来制备的。可以通过将盐形式与碱接触并以常规方式分离出游离碱而再生游离碱。就某些物理性质而言，游离碱形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在极性溶剂中的溶解度方面；然而，对于本发明的目的而言，盐在其它方面与其各自的游离碱形式相当。
如上所述，式I化合物的可药用碱加成盐是用金属或胺如碱金属和碱土金属或有机胺形成的。优选的金属有钠、钾、镁和钙。优选的有机胺有N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
本发明的酸性化合物的碱加成盐是通过将游离酸形式与足够量的所需碱进行接触、从而以常规方式形成盐来制备的。可以通过将盐形式与酸接触并以常规方式分离出游离酸而再生游离酸。就某些物理性质而言，游离酸形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在极性溶剂中的溶解度方面；然而，对于本发明的目的而言，盐在其它方面与其各自的游离酸形式相当。
如果本发明的化合物含有一个以上能形成这类可药用盐的基团，则本发明还包括多重盐。典型的多重盐形式包括例如酒石酸氢盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐，但这并不代表限于此。
就上述内容而言，可以看出，本文中的表述“可药用盐”指包括其盐之一的形式的式I化合物的活性成分，特别是如果与活性成分的游离形式或早期使用的活性成分的任何其它盐形式相比该盐形式赋予了活性成分改进的药动学性质的话。活性成分的可药用盐形式也可以首次为该活性成分提供了之前其不具有的所需的药动学性质，甚至能在其体内治疗效果方面对该活性成分的药效学具有积极影响。
本发明还涉及包含至少一种式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂合物和立体异构体(包括其所有比例的混合物)以及任选地包含赋形剂和/或佐剂的药剂。
药物制剂可以以每个剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式进行施用。该类单位可包含例如0.5mg至1g、优选1mg至700mg、特别优选5mg至100mg本发明的化合物，这取决于所治疗的病症、施用方法以及患者的年龄、体重和情况，或者药物制剂可以以每个剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式进行施用。优选的剂量单位制剂是包含上述日剂量或部分剂量或其相应分数的活性成分的那些。此外，这类药物制剂可以用药学领域广泛已知的方法来制备。
药物制剂可适用于经由任何所需的适宜方法进行的施用，例如经口服(包括口含或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口含、舌下或透皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或真皮内)方法。该类制剂可以用药学领域中已知的所有方法来制备，例如通过将活性成分与赋形剂或佐剂合并来制备。
适于口服施用的药物制剂可以以独立单位的形式进行施用，所述的独立单位例如有胶囊或片剂；粉末或颗粒；在水性或非水性液体中的溶液或混悬液；可食用的泡沫或泡沫食物；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。
因此，例如，就以片剂或胶囊形式口服施用而言，可以将活性成分组分与无毒的可药用口服惰性赋形剂例如乙醇、甘油、水等合并。粉末可以通过将化合物粉碎至适当细的大小并将其与以相似方式粉碎的药用赋形剂例如可食用的碳水化合物例如淀粉或甘露醇混合来制备。也可以存在矫味剂、防腐剂、分散剂和染料。
胶囊是通过如上所述制备粉末混合物并填充到成型的明胶胶囊壳中来制备的。在进行填充操作前，可以向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂，如高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇。也可以加入崩解剂或增溶剂如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以提高胶囊被使用后的药物的利用度。
此外，如果需要或必要，也可以向混合物中掺入适宜的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料。适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖或β-乳糖、由玉米制得的甜味剂、天然和合成橡胶如阿拉伯胶、西黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等。这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂非限制性地包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂是通过例如制备粉末混合物、将该混合物制粒或干压、加入润滑剂和崩解剂并将整个混合物压成片剂来制备的。粉末混合物是通过将以适当方式粉碎的化合物与上述稀释剂或基质混合并任选地与粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮、溶出阻滞剂如石蜡、吸收促进剂如季盐和/或吸收剂如膨润土、高岭土或磷酸二钙混合来制备的。可以通过用粘合剂如糖浆、淀粉糊、阿卡迪亚(acadia)胶浆或者纤维素或聚合物材料的溶液润湿并将其过筛而将粉末混合物制粒。作为制粒的一种替换选择，可以使粉末混合物通过压片机，得到形状不均匀的块状物，将其破碎从而形成颗粒。通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油可对颗粒进行润滑以防止粘附在片剂铸模上。然后，将被润滑的混合物压成片剂。也可以将本发明的化合物与自由流动的惰性赋形剂合并，然后在不进行制粒或干压步骤的情况下直接压成片剂。可以存在由虫胶隔离层、糖或聚合物物质层和蜡的光泽层组成的透明或不透明的保护层。可以向这些包衣中加入染料以便能区别不同的剂量单位。
口服液体如溶液、糖浆和酏剂可以被制备为剂量单位形式以便给定量包含预定量的化合物。糖浆可以通过将化合物溶解于具有适宜矫味剂的水性溶液中来制备，而酏剂是用无毒的醇性媒介物制备的。混悬液可以通过将化合物分散于无毒媒介物中来制备。也可以加入增溶剂和乳化剂如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚类、防腐剂、矫味添加剂如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人工甜味剂等。
如果需要，可以将用于口服施用的剂量单位制剂包封于微囊中。也可以以释放被延长或延迟的形式来制备制剂，如通过将粒状材料用聚合物、蜡等进行包衣或者将其包埋于聚合物、蜡等中来制备制剂。
式I化合物及其盐、溶剂合物和生理学功能衍生物也可以以脂质体递送系统如单层小囊泡、单层大囊泡和多层囊泡的形式进行施用。可以由各种磷脂如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱来形成脂质体。
式I化合物以及其盐、溶剂合物和生理学功能衍生物也可以用单克隆抗体作为独立载体而被递送，其中所述化合物分子与所述单克隆抗体偶联。也可以将化合物偶联到作为靶向药物载体的可溶性聚合物上。该类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟乙基天冬酰氨基苯酚或聚氧化乙烯聚赖氨酸，被棕榈酰基取代。还可以将化合物偶联到一类适于实现药物控释的生物可降解聚合物上，例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯类、聚缩醛类、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
适于经皮施用的药物制剂可以作为与接受者的表皮长期紧密接触的独立硬膏剂施用。因此，例如，可以用离子电渗疗法使活性成分从硬膏剂中递送，如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中的通用术语所述。
适于局部施用的药用化合物可以被配制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉末、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油。
对于眼或其它外部组织例如口和皮肤的治疗，制剂优选地以局部用软膏剂或乳膏剂的形式被应用。在配制软膏剂的情况中，可以将活性成分与石蜡的或水可混溶的乳膏基质一起应用。或者，可以用水包油型乳膏基质或油包水型基质将活性成分配制成乳膏剂。
适于局部应用于眼的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分被溶解或混悬于适宜的载体、特别是水性溶剂中。
适于在口中局部应用的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。
适于直肠施用的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式施用。
其中载体物质是固体的适于鼻施用的药物制剂包含具有例如20-500微米粒度的粗粉末，其可以以嗅的方式施用，即经由鼻道从靠近鼻的含粉末容器中迅速吸入。以液体作为载体物质、用于以鼻喷雾剂或滴鼻剂施用的适宜制剂包含活性成分在水或油中的溶液。
适于通过吸入施用的药物制剂包含细颗粒粉或雾，所述细颗粒粉或雾可通过各种类型的含气雾剂的加压分配器、喷雾器或吹入器来产生。
适于阴道施用的药物制剂可以以阴道栓、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾制剂的形式施用。
适于胃肠外施用的药物制剂包括：水性和非水性无菌注射溶液，其包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，由此使得制剂与被治疗接受者的血液等张；以及水性和非水性的无菌混悬液，其可以包含混悬介质和增稠剂。制剂可以位于单剂量或多剂量容器、例如密封的安瓿和小瓶中施用，以冷冻干燥(冻干)状态储存，以便仅需在临用前加入无菌载体液体例如注射用水。按照处方制备的注射溶液和混悬液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
不言而喻的是，除了上面特定提及的组份外，制剂还可以包含本领域中该特定类型制剂中常用的其它物质；因此，例如，适于口服施用的制剂可以包含矫味剂。
式I化合物的治疗有效量取决于许多因素，包括例如动物的年龄和体重、需要治疗的准确病症及其严重程度、制剂的性质和施用方法，最终由主治医生或兽医来决定。然而，本发明化合物用于治疗肿瘤生长例如结肠或乳癌的有效量一般为0.1至100mg/kg接受者(哺乳动物)体重/天，特别是通常为1至10mg/kg体重/天。因此，对于体重为70kg的成年哺乳动物而言，每天的实际量通常为70至700mg，其中该量可以作为每天单次剂量或者通常以每天一系列部分剂量(如二、三、四、五或六个部分剂量)被施用，从而使得总日剂量相同。可以以本发明化合物本身的有效量分数来确定其盐或溶剂合物或生理学功能衍生物的有效量。可认为相似剂量适用于治疗上述其它病症。
本发明还涉及包含至少一种式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物以及至少一种其它药物活性成分的药剂。
本发明还涉及由如下的单独药包组成的套盒(药盒)：
(a)有效量的式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物；和
(b)有效量的其它药物活性成分。
该套盒包含适宜的容器，如盒、单个瓶、袋或安瓿。该套盒可以包含例如单独的安瓿，每个安瓿各自包含有效量式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物；和有效量的溶解或冷冻干燥形式的其它药物活性成分。
应用
本发明的化合物适合于作为哺乳动物、尤其是人用药物活性成分，以治疗酪氨酸激酶诱导的疾病。这些疾病包括肿瘤细胞增殖、促进实体瘤生长的病理性新生血管形成(或血管生成)、眼新生血管形成(糖尿病性视网膜病、年龄诱导的黄斑变性等)和炎症(银屑病、类风湿性关节炎等)。
本发明包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物在制备用于治疗或预防癌症的药剂中的应用。优选治疗的癌症来源于脑癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌和肺癌。另一组癌症的优选形式为单核细胞性白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤和乳癌。
还包括本发明的权利要求1的化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物在制备用于治疗或预防其中涉及血管生成的疾病的药剂中的应用。
这类其中涉及血管生成的疾病为眼病，如视网膜血管化、糖尿病性视网膜病、年龄诱导的黄斑变性等。
式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物在制备用于治疗或预防炎性疾病的药剂中的应用也属于本发明的范围。这类炎性疾病的实例包括类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎、迟发型超敏反应等。
还包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物在制备用于在哺乳动物中治疗或预防酪氨酸激酶诱导的疾病或酪氨酸激酶诱导的病症的药剂中的应用，其中就该方法而言，对需要这类治疗的患病哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物。治疗量根据具体疾病而改变，可以由本领域技术人员不经过度尝试确定。
本发明还包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物在制备用于治疗或预防视网膜血管化的药剂中的应用。
用于治疗或预防眼病如糖尿病性视网膜病和年龄诱导的黄斑变性的方法同样为本发明的一部分。治疗或预防炎性疾病如类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎和迟发型超敏反应的应用以及治疗或预防来自骨肉瘤、骨关节炎和佝偻病的骨病的应用同样属于本发明的范围。
表述“酪氨酸激酶诱导的疾病或病症”指依赖于一种或多种酪氨酸激酶的活性的病理情况。酪氨酸激酶直接或间接参与各种细胞活动、包括增殖、粘着和迁移以及分化的信号转导路径。与酪氨酸激酶活性相关的疾病包括肿瘤细胞增殖、促进实体瘤生长的病理性新生血管形成、眼新生血管形成(糖尿病性视网膜病、年龄诱导的黄斑变性等)和炎症(银屑病、类风湿性关节炎等)。
式I化合物可以施用于患者以便治疗癌症，特别是快速生长的肿瘤。
本发明由此涉及式I化合物及其可药用的衍生物、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物在制备用于治疗激酶信号转导的抑制、调节和/或调控在其中发挥作用的疾病的药剂中的应用。
本文优选涉及Met激酶。
优选式I化合物及其可药用的衍生物、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物在制备药剂中的应用，所述药剂用于治疗由于权利要求1的化合物抑制酪氨酸激酶而受到影响的疾病。
特别优选制备用于治疗由于权利要求1的化合物抑制Met激酶而受到影响的疾病的药剂中的应用。尤其优选治疗疾病的应用，其中所述疾病为实体瘤。
实体瘤优选选自肺、鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头颈、食道、宫颈、甲状腺、肠、肝、脑、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系统、胃和/或喉的肿瘤。
实体瘤还优选选自肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、结肠癌和乳癌。
还优选治疗血液和免疫系统肿瘤的用途，优选治疗选自急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病的肿瘤。
可以将所公开的式I化合物与其它已知治疗剂、包括抗癌药联用。本文所用的术语“抗癌药”涉及施用于癌症患者、旨在治疗癌症的任意物质。
本文定义的抗癌疗法可以作为单一疗法施用，或除本发明的化合物外，还可以包括常规的手术或放疗或化疗。这类化疗可以包括如下类别抗肿瘤药中的一种或多种：
(i)如用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤/DNA-损伤剂及其组合，如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸剂，如氟嘧啶类如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲和吉西他滨)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素D和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱，如长春花新碱、长春花碱、长春地辛和长春瑞滨和紫杉烷类如泰素(taxol)和泰素帝(taxotere))；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康、伊立替康和喜树碱)和细胞分化剂(例如全反式视黄酸、13-顺式-视黄酸和芬维a胺)；
(ii)细胞抑制剂，如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene(艾多昔芬))、雌激素受体减量调节剂(例如氟维司群)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕酮类(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、vorazole(伏氯唑)和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂如非那雄胺；
(iii)抑制癌细胞侵入的物质(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶-纤溶酶原激活物受体功能抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如这类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2-抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗-erbbl-抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼，OS1-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代基丙氧基)喹唑啉-4-胺(Cl 1033))；例如血小板衍生生长因子家族抑制剂和例如肝细胞生长因子家族抑制剂；
(v)抗血管生成剂，如抑制血管内皮生长因子的那些(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]、如披露在公布的国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中的那些化合物)和通过其它机制起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白-αvβ3功能抑制剂和血管抑素(angiostatin))；
(vi)血管损伤剂，如考布他汀A4和披露在国际专利申请WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中的化合物；
(vii)反义疗法，例如涉及上述靶标的那些，如lSlS 2503、抗-Ras反义物；
(viii)基因疗法手段，包括例如替换异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的手段；GDEPT(基因导向性酶前药疗法)手段，如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些；和增加患者对化疗或放疗耐受性的手段，如多药抗药性基因疗法；和
(ix)免疫疗法手段，包括例如增加患者肿瘤细胞免疫原性的离体和体内手段，如使用细胞因子如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的转染；减少T-细胞无反应性的手段；使用转染的免疫细胞如细胞因子转染的树突细胞的手段；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的手段；和使用抗独特型抗体的手段。
来自下表1的药物优选但非排他性地与式I化合物联用。
Figure G2008800241496D00301
Figure G2008800241496D00311
Figure G2008800241496D00321
Figure G2008800241496D00331
Figure G2008800241496D00341
Figure G2008800241496D00351
Figure G2008800241496D00361
Figure G2008800241496D00371
Figure G2008800241496D00381
Figure G2008800241496D00401
Figure G2008800241496D00411
Figure G2008800241496D00431
Figure G2008800241496D00441
Figure G2008800241496D00461
该类联合治疗可以借助于同时、连续或单独分配治疗中的各组分来实现。这种类型的组合产品使用了本发明的化合物。
测定法
通过下文所述的测定法测试实施例中所述的式I化合物，发现它们具有激酶抑制活性。其它测定法由文献已知，且可容易地由本领域技术人员进行(例如参见Dhanabal等人，Cancer Res.59：189-197；Xin等人，J.Biol.Chem.274：9116-9121；Sheu等人，Anticancer Res.18：4435-4441；Ausprunk等人，Dev.Biol.38：237-248；Gimbrone等人，J.Natl.Cancer lnst.52：413-427；Nicosia等人，ln Vitro 18：538-549)。
Met激酶活性的测定
根据制造商的数据(Met，活性，Upstate，目录号14-526)表达Met激酶，目的在于在昆虫细胞(Sf21；草地夜蛾(S.frugiperda))中生成蛋白质，随后以杆状病毒表达载体中的“N-末端6His-标记的”重组人蛋白质形式进行亲和色谱纯化。
可以使用各种可利用的测定系统测定激酶活性。在亲近闪烁分析法(Sorg等人，J.of.Biomolecular Screening，2002，7，11-19)、闪板法或过滤结合试验中，使用放射性标记的ATP(32P-ATP，33P-ATP)测定作为底物的蛋白质或肽的放射性磷酸化。在存在抑制性化合物的情况下，可以检测到减少的放射性信号或完全没有信号。此外，均匀时间分辨荧光共振能量转移(HTR-FRET)和荧光偏振(FP)技术可以用作测定方法(Sills等人，J.ofBiomolecular Screening，2002，191-214)。
其它非放射性ELISA测定方法使用特异性磷酸-抗体(Phospho-AB)。该磷酸-抗体仅结合磷酸化底物。可以根据化学发光、使用过氧化物酶缀合的二级抗体检测这种结合(Ross等人，2002，Biochem.J.)。
闪板法(Met激酶)
所用的测试平板为来自珀金埃尔默公司(Perkin Eimer)的96-孔FlashplateR微量培养板(目录号SMP200)。将下述激酶反应组分吸移入测定平板。将Met激酶和底物聚Ala-Glu-Lys-Tyr(pAGLT，6∶2∶5∶1)与放射性标记的33P-ATP一起在有和无测试物质存在下、在100μl总体积中于室温孵育3小时。使用150μl 60mM EDTA溶液终止反应。在室温进一步孵育30分钟后，抽滤上清液，每次用200μl 0.9％NaCl溶液将各孔洗涤三次。用闪烁测定仪(Topcount NXT，珀金埃尔默公司(Perkin Eimer))测定所结合的放射性。
所用的完整值为不含抑制剂的激酶反应。它应大约在6000-9000cpm范围。所用的药理学零值为0.1mM终浓度的星形孢菌素。使用RS1_MTS程序测定抑制值(lC50)。
每个孔中的激酶反应条件：
30μl测定缓冲液
10μl含有10％DMSO的待测底物在测定缓冲液中的溶液
10μl ATP(终浓度1μM无放射性，0.35μCi 33P-ATP)
50μl Met激酶/底物混合物在测定缓冲液中的溶液；
(10ng酶/孔，50ng pAGLT/孔)
所用的溶液：
-测定缓冲液：
50mM HEPES
3mM氯化镁
3μM正钒酸钠
3mM氯化锰(ll)
1mM二硫苏糖醇(DTT)
pH＝7.5(使用氢氧化钠设定)
-终止溶液：
60mM Titriplex lll(EDTA)
-33P-ATP：珀金埃尔默公司(Perkin Eimer)；
-Met激酶：Upstate，目录号14-526，储备液1μg/10μl；比活性954U/mg；
-聚-Ala-Glu-Lys-Tyr，6∶2∶5∶1：西格玛(Sigma)公司目录号P1152
体内测试(图1/1)
实验操作：雌性Balb/C小鼠(饲养者：Charles River Wiga)在到达时5周龄。使它们适应我们的饲养环境达7天。随后给每只小鼠在肾区域皮下注射在100μl PBS中的4百万TPR-Met/NIH3T3细胞(不含Ca++和Mg++)。5天后，将动物随机分为3组，每组9只小鼠，从而使得每组的平均肿瘤体积为110μl(范围为55-165)。给对照组每天施用100μl溶媒(0.25％甲基纤维素/100mM醋酸盐缓冲液(pH5.5))，给治疗组每天施用200mg/kg溶于溶媒中的“A56”或“A91”(体积同样为100μl/只动物)，每种情况均通过胃管进行。9天后，对照组具有1530μl的平均体积，终止实验。
肿瘤体积的测定：采用游标卡尺测定长度(L)和宽度(B)，由公式L×B×B/2计算肿瘤体积。
饲养条件：每只笼子4或5只动物，用市售小鼠粮(Sniff)喂养。
化合物“A18”和“A22”具有显著的抗肿瘤作用。
在上下文中，所有温度均以℃表示。在下列实施例中，“常规后处理”指：如果必要的话，加入水；如果必要的话，将pH调整至2-10，这取决于终产物的构成，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分离各相，有机相经硫酸钠干燥并蒸发，残余物通过硅胶色谱法和/或通过结晶纯化。硅胶上的Rf；洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇9∶1。
质谱(MS)：El(电子碰撞离子化)M+
FAB(快速原子轰击)(M+H)+
ESI(电喷射离子化)(M+H)+
APCI-MS(大气压化学电离-质谱)(M+H)+。
质谱(MS)：El(电子碰撞离子化)M+
FAB(快速原子轰击)(M+H)+
ESI(电喷射离子化)(M+H)+
APCI-MS(大气压化学电离-质谱)(M+H)+。
HPLC/MS分析
在3μSilica-Rod柱上以由20％-100％水/乙腈/0.01％三氟乙酸的210秒梯度、2.2ml/min的流速于220nm检测进行。
HPLC分析(方法A)
柱：Chromolith RP18e 100＊3mm
流速：2ml/min
溶剂A：H2O+0.1％三氟乙酸
溶剂B：乙腈+0.1％三氟乙酸
梯度5min
0-4min：99∶1-＞1∶99
4-5min：1∶99-1∶99
HPLC分析(方法B)
柱：Chromolith RP18e 100＊3mm
流速：4ml/min
溶剂A：H2O+0.05％HCOOH
溶剂B：乙腈+10％溶剂A
梯度8min
0-1min：99∶1-＞99∶1
1-7min：99∶1-1∶99
7-8min：1∶99-＞1∶99
HPLC分析(方法C)
流速：2ml/min
99∶01-0∶100水+0.1％(体积)TFA：乙腈+0.1％(体积)TFA
0.0至0.2min：99∶01
0.2至3.8min：99∶01--＞0∶100
3.8至4.2min：0∶100
柱：Chromolith Performance RP18e；长100mm，内径3mm，波长：220nm
保留时间Rt以分钟计[min]。
制备哒嗪酮起始化合物的实施例
通常通过W.H.Coates，A.McKillop，Synthesis 1993，第334页的方法制得哒嗪酮。其实例是合成3-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈：
Figure G2008800241496D00501
将927g(10.6mol)乙醛酸一水合物分批加入1278g(8.80mol)3-乙酰基苄腈在1.5升乙酸中的溶液中。将所得溶液于95℃加热18小时。使混合物冷却至30℃，依次加入7升水和899ml(18.5mol)氢氧化
Figure G2008800241496D00502
。将反应混合物于95℃搅拌4小时。使混合物冷却至60℃，抽滤出所得沉淀，用5升水和2升丙酮洗涤。将残余物在5升丙酮中加热至沸，趁热抽滤。将5升乙酸加入残余物中，将混合物于90℃在搅拌下加热2小时。使混合物冷却至室温，抽滤出残余物，用丙酮洗涤。将残余物在5升乙酸中再次加热至90℃，冷却至室温，抽滤，用丙酮洗涤。残余物经真空干燥：3-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈，为浅褐色结晶；ESI 198。
一些哒嗪酮可以按照A.J.Goodman等人，Tetrahedron 55(1999)，15067-15070制得。其实例是3-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈的供选合成：
Figure G2008800241496D00511
将2.70kg(18.0mol)碘化钠于室温分批加入5.0升水和11.3升57％氢碘酸水溶液(75.2mol)的混合物中。随后将2.00kg(13.4mol)3，6-二氯哒嗪分批加入维持在20℃的溶液中。反应混合物于20℃搅拌18小时。将10升叔丁基甲基醚和4升水加入反应混合物中。分离出有机相，用水和亚硫酸钠水溶液洗涤。浓缩有机相，加入庚烷，抽滤出所得固体，用庚烷洗涤。将残余物真空干燥：3-氯-6-碘哒嗪，为无色叶状结晶；ESI 241.
将212mg(2.0mmol)碳酸钠在1ml水中的溶液加入240mg(1.00mmol)3-氯-6-碘哒嗪在1ml甲苯中的在氮气下保持的溶液中，将混合物加热至80℃。加入7.0mg(0.010mmol)双(三苯膦)氯化钯(II)，随后滴加147mg(1.00mmol)3-氰基苯代硼酸。将反应混合物于80℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，加入水，抽滤出固体，用水洗涤。将残余物真空干燥：3-(6-氯哒嗪-3-基)苄腈，为无色结晶；ESI 216.
将85mg(0.396mol)3-(6-氯哒嗪-3-基)苄腈在0.5ml乙酸中的混悬液加热至80℃，于该温度搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温，加入水，抽滤出固体。将残余物用水洗涤，真空干燥：3-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈，为无色结晶。
优选通过该方法制得下述哒嗪酮：
Figure G2008800241496D00521
一些哒嗪酮通过下述方法制得。其实例是6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮的合成。
Figure G2008800241496D00522
将705g(3.39mol)1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯和1.44kg磷酸三钾三水合物加入815g(3.39mol)3-氯-6-碘哒嗪在3.8升1，2-二甲氧基乙烷中的溶液中。将所得混悬液在氮气和搅拌下加热至80℃，加入59.5g(85mmol)双(三苯膦)氯化钯(II)。将反应混合物于80℃搅拌3小时。使混合物冷却至室温，加入9升水。抽滤出所得沉淀，用水洗涤，真空干燥：3-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哒嗪，为褐色结晶；ESI 195.
将615g(2.90mol)3-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哒嗪在1.86升甲酸和2.61升水的混合物中的混悬液在搅拌下加热至80℃，在该温度下搅拌28小时。将反应混合物冷却至室温，加入少量活性炭，抽滤出固体。在冰冷却下采用40％氢氧化钠水溶液将滤液的pH调节至7，于6℃放置16小时。抽滤出所得沉淀，用水洗涤，真空干燥：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮，为无色结晶；ESI 177。
优选通过该方法制备下述哒嗪酮：
6-(5-甲基噁唑-2-基)-2H-哒嗪-3-酮的制备：
Figure G2008800241496D00532
将10.6g(69.2mmol)1-羟基苯并三唑水合物和17.3g N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐加入10.0g(69.2mmol)6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲酸一水合物和3.85g(69.2mmol)炔丙基胺在200ml DMF中的溶液中，将所得溶液于室温搅拌18小时。反应混合物在水和二氯甲烷之间分配。将有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发：N-丙-2-炔基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲酰胺，为无色结晶；ESI 178.
将622mg(2.05mmol)氯化金(III)加入3.69g(20.5mmol)N-丙-2-炔基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲酰胺在41ml乙腈中的溶液中，将混合物于室温搅拌3天。加入另外622mg(2.05mmol)氯化金(III)，将混合物于室温搅拌7天。蒸发反应混合物，在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂进行色谱法：6-(5-甲基噁唑-2-基)-2H-哒嗪-3-酮，为浅黄色结晶；ESI 178。
6-[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮的制备：
Figure G2008800241496D00541
4-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备：
Figure G2008800241496D00542
将1g(4.62mmol)6-哌嗪-1-基-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐（Eur.J.Med.Chem.1992，27，545-549)混悬于10ml THF中，加入1.34ml(9.69mmol)三乙胺和1.09ml(5.08mmol)二碳酸二叔丁基酯。将混合物于室温搅拌15小时，除去溶剂。向残余物中加入乙酸乙酯和水。白色固体保持未溶解。抽滤出残余物，用水和乙酸乙酯洗涤，真空干燥；产量0.9g；HPLC：Rt＝2.27min(方法B)；HPLC-MS：281(M+H)。
6-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
将20g(125mmol)6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲酸水合物混悬于400ml甲醇中，在冰冷却下缓慢加入10.7ml(147mmol)亚硫酰氯。将混悬液于70℃搅拌15小时，在此期间所有物质溶解。将反应混合物浓缩至约100ml，在此期间形成白色沉淀。抽滤出该沉淀，用甲醇洗涤，真空干燥。产量19.2g；HPLC：Rt＝1.27min(方法B)；HPLC-MS：155(M+H)。
Figure G2008800241496D00551
将19.27g(125mmol)6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯溶于300ml含氨的甲醇中，将混合物于室温搅拌16小时。除去溶剂，残余物未经进一步后处理进行反应；产量16.5g。
Figure G2008800241496D00552
将15g(108mmol)6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲酰胺混悬于200ml二氯甲烷中。将混悬液冷却至0℃，随后滴加45ml吡啶和18ml (129mmol)三氟乙酸酐。将混合物于室温搅拌5天。向混悬液中加入400ml水，然后将其用3×300ml DCM萃取。将所合并的有机相用硫酸钠干燥，蒸发至干。在滤液中形成沉淀。抽滤出该沉淀，用水洗涤，真空干燥。将水相用氯化钠饱和，用3×300ml乙酸乙酯萃取。干燥有机相，蒸发。合并所有3批级分，未经进一步纯化进行反应；产量：14.3g；GC-MS：121(M+)。
Figure G2008800241496D00553
将1g(8.26mmol)6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲腈和2.87g(41.3mmol)羟基氯化铵混悬于200ml乙醇中，加入5.7ml(41.3mmol)三乙胺。将反应混合物于室温搅拌5天。除去溶剂，将残余物与水一起搅拌，过滤，干燥；产量：754mg，红-褐色固体；LC-MS：155(M+H)。
Figure G2008800241496D00561
将2.8ml冰乙酸、2.3ml乙酸酐和200μl吡啶加入375mg(2.43mmol)N-羟基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲脒中，将混合物于90℃搅拌15小时。在冷却反应混合物期间，形成沉淀，将其抽滤出，用水洗涤，真空干燥；产量：253mg，黄色固体；HPLC：Rt＝1.51min；LC-MS：179(M+H)。
实施例1
类似于以下流程进行2-[3-(5-甲基嘧啶-2-基)苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮(″A1″)的制备
Figure G2008800241496D00562
1.1将6.52g(20mmol)碳酸铯加入4.52g(20mmol)6-(3，4，5-三氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮和5.06g(20mmol)3-(3-溴甲基苯基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑(通过W.W.K.R.Mederski等人，Tetrahedron 55，1999，12757-12770的方法制得)在40ml 1-甲基吡咯烷酮(NMP)中的溶液，将所得混悬液于室温搅拌18小时。将水加入反应混合物中，过滤出所得沉淀，用水洗涤，干燥。将粗产物从2-丙醇中重结晶：6-(3，4，5-三氟苯基)-2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮，为苍白-浅黄色结晶；ESI 399。
1.2将2ml乙酸、2ml水和6g阮内镍加入6.00g(14.9mmol)6-(3，4，5-三氟苯基)-2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮在60ml甲醇中的溶液，将混合物于室温和大气压下氢化44小时。将反应混合物过滤，蒸发滤液。将结晶残余物在叔丁基甲基醚中沸腾。使混合物冷却，抽滤出固体，用叔丁基甲基醚洗涤。将残余物真空干燥，使之冷却。3-[6-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)-6H-哒嗪-1-基甲基]苄脒鎓乙酸盐，为无色结晶；ESI359。
类似地制得3-[6-氧代-3-(3，5-二氟苯基)-6H-哒嗪-1-基甲基]苄脒鎓乙酸盐，无色结晶；ESI 341。
1.3将1.31ml(11.0mmol)3-乙氧基异丁烯醛和2.04ml(11.0mmol)30％甲醇钠在甲醇中的溶液加入4.18g(10.0mmol)3-[6-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)-6H-哒嗪-1-基甲基]苄脒鎓乙酸盐在40ml甲醇中的混悬液中，将混合物于50℃加热18小时。使混合物冷却，抽滤出所得沉淀，用甲醇洗涤，真空干燥：2-[3-(5-甲基嘧啶-2-基)苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮(″A1″)，为无色结晶；ESI 409；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.32(s，3H)，5.45(s，2H)，7.16(d，J＝9.5Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.90(m，2H)，8.13(d，J＝9.5Hz，1H)，8.30(dt，J1＝7.5Hz，J2＝1.5Hz，1H)，8.46(t，J＝1.5Hz，1H)，8.75(s，2H).
苄脒鎓乙酸盐与4-三甲基甲硅烷基-3-丁炔-1-酮和碳酸钾/乙腈于120℃在微波中进行类似反应，得到如下化合物：
6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(5-甲基嘧啶-2-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮(″A2″)，ESI391；
2-[3-(4-甲基嘧啶-2-基)苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮(″A3″)，ESI409。
以类似方式将苄脒鎓乙酸盐和丙二醛双二甲基缩醛于175℃加热，得到如下化合物：2-(3-嘧啶-2-基苄基)-6-(3，4，5-三氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮(″A4″)，ESI 395。
实施例2
类似于以下流程进行4-{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}吗啉-3-酮(″A5″)的制备
Figure G2008800241496D00581
2.1将2.83g(22.5mmol)3-氨基苄基醇和5.96g(22.5mmol)三苯膦加入保存在氮气下的3.12g(15.0mmol)6-(3，5-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮在80ml THF中的混悬液中，将混合物于室温搅拌30分钟。将混悬液冷却至0℃，滴加4.65ml(22.5mmol)偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)。将反应混合物于室温搅拌18小时。蒸发反应混合物，将残余物在50ml异丙醇中加热，使之冷却。抽滤出所得沉淀，用异丙醇和叔丁基甲基醚洗涤，真空干燥：2-(3-氨基苄基)-6-(3，5-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮，为无色结晶；ESI 314.
2.2将235mg(1.5mmol)(2-氯乙氧基)乙酰氯加入313mg(1.00mmol)2-(3-氨基苄基)-6-(3，5-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮在2ml甲苯中的混悬液中，将混合物在沸腾下加热18小时。使混合物冷却，抽滤出所得沉淀，用叔丁基甲基醚洗涤，真空干燥：2-(2-氯乙氧基)-N-{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}乙酰胺，无色结晶；ESI 434.
2.3将509mg(1.56mmol)碳酸铯加入339mg(0.78mmol)2-(2-氯乙氧基)-N-{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}乙酰胺在2ml乙腈中的溶液中，将混合物于室温搅拌18小时。将反应混合物过滤，蒸发滤液。将残余物加入叔丁基甲基醚中，抽滤，用叔丁基甲基醚洗涤：4-{3-[3-1(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}吗啉-3-酮(″A5″)，为无色结晶；ESI 398。
苯胺衍生物与氯甲酸3-氯丙基酯进行类似反应，得到如下化合物：
3-{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}-1，3-氧杂氮杂环己烷-2-酮
Figure G2008800241496D00591
(″A6″)，ESI 398；
3-{3-[6-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}-1，3-氧杂氮杂环己烷-2-酮(″A7″)，ESI 416。
实施例3
类似于以下流程进行1-{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}-3-甲基-6H-哒嗪-6-酮(″A8″)的制备
Figure G2008800241496D00592
3.1将5.03g(21.1mmol)3-碘苄基醇和5.55g(20.9mmol)三苯膦加入在氮气下的2.92g(14.0mmol)6-(3，5-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮在100ml THF中的混悬液中，将混合物于室温搅拌30分钟。将混悬液冷却至0℃，滴加4.33ml(20.9mmol)偶氮二甲酸二异丙酯。将反应混合物于室温搅拌1.5小时。蒸发反应混合物，将残余物在50ml异丙醇中加热，使之冷却。抽滤出所得沉淀，用异丙醇和石油醚洗涤，真空干燥：6-(3，5-二氟苯基)-2-(3-碘苄基)-2H-哒嗪-3-酮，为无色结晶；ESI 425.
3.2将14.3mg(0.08mmol)碘化铜(I)、76mg(0.55mmol)碳酸钾和11mg(0.08mmol)8-羟基喹啉加入212mg(0.50mmol)6-(3，5-二氟苯基)-2-(3-碘苄基)-2H-哒嗪-3-酮和55.1mg(0.5mmol)6-甲基哒嗪-3(2H)-酮在2ml DMF中的溶液中，将混合物于120℃加热24小时。使反应混合物冷却，加入10％氨水溶液和乙酸乙酯。抽滤出所得沉淀，用水洗涤，干燥。将残余物在乙酸乙酯中沸腾，抽滤，用乙酸乙酯洗涤。将残余物真空干燥：1-{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}-3-甲基-6H-哒嗪-6-酮(″A8″)，为褐色结晶；ESI 407。
实施例4
类似于以下流程进行6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(5-甲基吡啶-2-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮(″A9″)的制备
4.1将92mg(0.08mmol)四(三苯膦)钯加入在氮气下保持的849mg(4.0mmol)磷酸三钾、344mg(2.0mmol)2-溴-5-甲基吡啶和304mg(2.0mmol)3-羟基甲基苯代硼酸在12ml二噁烷和1ml水中的混悬液中，混合物在沸腾下加热搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，在水和乙酸乙酯之间分配。有机相经硫酸钠干燥，蒸发，残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂进行色谱法：[3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]甲醇，为浅黄色油；ESI 200.
4.2将134mg(0.66mmol)偶氮二甲酸二异丙酯加入88mg(0.44mmol)[3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]甲醇、138mg(0.66mmol)6-(3，5-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮和174mg(0.66mmol)三苯膦在3.5ml THF中的溶液中。将反应混合物于室温搅拌18小时。蒸发混合物，残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂进行色谱法：6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(5-甲基吡啶-2-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮(″A9″)，为无色结晶；ESI 390。
类似地获得如下化合物：
6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(5-甲氧基吡啶-2-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮
(″A10″)，ESI 406。
实施例5
类似于以下流程进行2-[3-(5-氨基吡啶-2-基)苄基]-6-(3，5-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮(″A11″)和6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮(″A12″)的制备
Figure G2008800241496D00621
5.1将在氮气下保持的3.69g(18.2mmol)2-溴-5-硝基吡啶、840mg(0.73mmol)四(三苯膦)钯和3.55g(33.4mmol)碳酸钠在133ml甲苯中的混悬液加热至沸。然后滴加5.07g(32.7mmol)3-(羟基甲基)苯代硼酸在133ml甲苯中的溶液，将反应混合物在沸腾下加热18小时。将水加入反应混合物中。分离出有机相，水相用甲苯萃取数次。所合并的有机相经硫酸钠干燥，蒸发。残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇进行色谱法：[3-(5-硝基吡啶-2-基)苯基]甲醇，为黄色结晶；ESI 231。
5.2将4.46g(22.0mmol)偶氮二甲酸二异丙酯滴加至3.37g(14.7mmol)[3-(5-硝基吡啶-2-基)苯基]甲醇、4.58g(22.0mmol)6-(3，5-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮和5.77g(22.0mmol)三苯膦在120ml THF中的溶液中，反应混合物于室温搅拌18小时。抽滤出所得沉淀，用THF洗涤，真空干燥：6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(5-硝基吡啶-2-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮，为浅黄色结晶；ESI421。
5.3将220μl 2N盐酸加入420mg(1.00mmol)6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(5-硝基吡啶-2-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮在4ml乙醇中的混悬液中，将混合物加热至95℃，冷却至室温。加入402mg (7.2mmol)铁粉，将反应混合物于85℃搅拌1小时，于60℃搅拌17小时。将反应混合物过滤，滤液在水和乙酸乙酯之间分配。将有机相依次用碳酸氢钠溶液、碳酸钠溶液和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发：2-[3-(5-氨基吡啶-2-基)苄基]-6-(3，5-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮(″A11″)，为褐色泡沫；ESI 391。
5.4类似于实施例9.3进行最后的步骤，得到6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮(″A12″)。
实施例6
类似于以下流程进行6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(4-哌嗪-1-基嘧啶-2-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮(″A13″)的制备
Figure G2008800241496D00631
6.1将通过56mg(0.08mmol)双(三苯膦)氯化钯(II)与3.0mg(0.08mmol)硼氢化钠在0.4ml THF中于55℃反应制备的催化剂溶液加入在氮气下保持的849mg(4.0mmol)磷酸三钾、598mg(2.0mmol)4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(按照WO 03104225制得)和304mg(2.0mmol)3-羟基甲基苯代硼酸在12ml二噁烷和1ml水中的混悬液中。反应混合物于97℃搅拌18小时。将反应混合物冷却，在水和乙酸乙酯之间分配。有机相经硫酸钠干燥，蒸发，残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂进行色谱法：4-[2-(3-羟基甲基苯基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯，为浅黄色固体；ESI 371。
6.2将118mg(0.582mmol)偶氮二甲酸二异丙酯加入144mg(0.388mmol)4-[2-(3-羟基甲基苯基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯、122mg(0.582mmol)6-(3，5-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮和153mg(0.582mmol)三苯膦在3ml THF中的溶液中。将反应混合物于室温搅拌18小时。蒸发混合物，残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂进行色谱法：4-(2-{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，为浅黄色油；ESI 561。
6.3将1.3ml HCl在二噁烷中的4N溶液加入81mg(0.14mmol)4-(2-{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯在1ml二噁烷中的溶液中，混合物于室温放置18小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用1N NaOH调节水相至pH 14，用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥，蒸发：6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(4-哌嗪-1-基嘧啶-2-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮(″A13″)，盐酸盐，无色无定形固体；ESI461。
类似地获得如下化合物：
6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[4-(甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮
Figure G2008800241496D00641
″A59″。
实施例7
类似于以下流程进行6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-嘧啶-2-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮(″A14″)的制备
7.1将12.0ml(31.5mmol)乙醇钠在乙醇中的20％溶液加入在氮气下保持的4.00g(10.0mmol)3-[6-氧代-3-(3，5-二氟苯基)-6H-哒嗪-1-基甲基]苄脒鎓乙酸盐和4.64g(13.0mmol)2-二甲基氨基亚甲基-1，3-双-(二甲基亚铵基)丙烷双四氟硼酸盐(通过P.J.Coleman等人，J.Med.Chem.2004，47，4829-4837的方法制得)在280ml乙醇中的混悬液中，混合物在沸腾下加热2小时。将反应混合物冷却，真空蒸发，用水消化。抽滤出所得沉淀，用水洗涤。残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇进行色谱法：2-{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-甲醛，无色结晶；ESI 405。
7.2向472mg(1.17mmol)2-{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-甲醛在5ml二氯甲烷中的混悬液中依次加入166μl 1-甲基哌嗪、495mg(2.34mmol)三乙酰氧基硼氢化钠和67μl乙酸，反应混合物于室温搅拌42小时。反应混合物在二氯甲烷和1N NaOH之间分配。分离出有机相，经硫酸钠干燥，蒸发。残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂进行色谱法：6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)嘧啶-2-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮(″A14″)，为无色结晶；ESI 489；
1H-NMR(CDCl3)：δ[ppm]＝2.29(s，3H)，2.48(m，8H)，3.54(s，2H)，5.50(s，2H)，6.86(tt，J1＝8.8Hz，J2＝2.3Hz，1H)，7.04(d，J＝9.5Hz，1H)，7.34(m，2H)，7.47(t，J＝7.8Hz，1H)，7.58(d，J＝9.5Hz，1H)，7.58(m，1H)，8.38(dt，J1＝7.8Hz，J2＝1Hz，1H)，8.64(t，J＝1Hz，1H)，8.74(s，2H).
类似地获得如下化合物：
6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(5-二甲基氨基甲基嘧啶-2-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮
Figure G2008800241496D00661
″A58″。
实施例8
类似于以下流程进行3-{1-[3-(5-甲基嘧啶-2-基)苄基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}苄腈(″A15″)的制备
Figure G2008800241496D00662
8.1将1.31ml(11.0mmol)3-乙氧基异丁烯醛和2.04ml(11.0mmol)乙醇钠在甲醇中的30％溶液加入2.41g(10.0mmol)3-甲脒基苯甲酸甲酯乙酸盐(制备参见实施例37)在40ml甲醇中的混悬液中，将所得溶液于50℃搅拌18小时。将反应混合物真空蒸发，加入水。抽滤出所得沉淀，用水洗涤，真空干燥：3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯，无色结晶；ESI 229。
8.2将600mg(5.41mmol)粉状氯化钙加入400mg(10.6mmol)硼氢化钠在20ml THF中的混悬液中，混合物于室温搅拌1.5小时。在搅拌下将751mg(3.29mmol)3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯在10ml THF中的溶液滴加至该混悬液中，混合物于室温搅拌18小时。将10ml 1N NaOH、水和二氯甲烷加入反应混合物中，然后将其过滤。分离出滤液的有机相，经硫酸钠干燥，蒸发。残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂进行色谱法：[3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基]甲醇，无色固体；ESI 201。
8.3将147μl(0.75mmol)重氮二甲酸二异丙酯滴加至98.6mg(0.50mmol)3-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈、100mg(0.50mmol)[3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基]甲醇和197mg(0.75mmol)三苯膦在3ml THF中的混悬液中，所得溶液于室温搅拌18小时。将反应混合物真空蒸发，将2-丙醇加入残余物中。抽滤出所得沉淀，在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂进行色谱法：3-{1-[3-(5-甲基嘧啶-2-基)苄基]-6-氧代-1，6-氢哒嗪-3-基}苄腈(″A15″)，为浅黄色固体；ESI 380；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.31(s，3H)，5.46(s，2H)，7.16(d，J＝9.7Hz，1H)，7.51(m，2H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，7.93(dt，J1＝7.5Hz，J2＝1Hz，1H)，8.17(d，J＝9.7Hz，1H)，8.25(dt，J1＝7.8Hz，J2＝1Hz，1H)，8.30(dt，J1＝6.8Hz，J2＝1.6Hz，1H)，8.37(t，J＝1.6Hz，1H)，8.46(bs，1H)，8.75(s，2H).
类似地获得如下化合物：
6-苯并-1，2，5-噻二唑-5-基-2-[3-(5-甲基嘧啶-2-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮，ESI413，
″A79″。
实施例9
类似于以下流程进行如下化合物的制备：
N-(2-{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-基)-N，N-二甲基甲脒(″A16″)，
2-[3-(5-氨基嘧啶-2-基)苄基]-6-(3，5-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮(″A17″)，和6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮(″A18″)
Figure G2008800241496D00681
9.1将通过将3.45g(150mmol)钠溶于35ml甲醇中制得的甲醇钠溶液滴加至在氮气下保持的20.0g(50.0mmol)3-[6-氧代-3-(3，5-二氟苯基)-6H-哒嗪-1-基甲基]苄脒鎓乙酸盐和24.4g(50.0mmol)({2-二甲基氨基-1-[二甲基亚铵基甲基]乙烯基氨基}亚甲基)二甲基铵双六氟磷酸盐在20ml甲醇中的混悬液中，将反应混合物缓慢温热至60℃，于该温度下搅拌20分钟。将反应混合物冷却至室温，在水和二氯甲烷之间分配。有机相经硫酸钠干燥，蒸发。残余物加入甲醇中，抽滤，残余物用乙醚洗涤，真空干燥：N′-(2-{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-基)-N，N-二甲基甲脒(″A16″)，为无色结晶；ESI 447。
9.2将190ml二噁烷和17.4g(39.0mmol)N′-(2-{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-基)-N，N-二甲基甲脒加入19.1g(137mmol)碳酸钾在380ml水中的溶液中。将反应混合物在沸腾下加热3天，随后冷却至室温。抽滤出所得沉淀，用水洗涤，真空干燥：2-[3-(5-氨基嘧啶-2-基)苄基]-6-(3，5-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮(″A17″)，为无色结晶；ESI 392。
9.3将501mg(2.55mmol)双(2-氯乙基)甲基氯化铵加入在氮气下保持的587mg(1.5mmol)2-[3-(5-氨基嘧啶-2-基)苄基]-6-(3，5-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮在2ml 1-甲基吡咯烷酮中的溶液中，将反应混合物于130℃加热32小时。将反应混合物冷却，加入二氯甲烷，过滤混合物。真空蒸发滤液，残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇进行色谱法。合并含有产物的级分，蒸发，残余物从甲醇中重结晶。将该物质混悬于甲醇中，采用氯化氢在二乙醚中的溶液转化为盐酸盐，采用二乙醚沉淀出盐酸盐：6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮(″A18″)，盐酸盐，无色结晶；ESI 475；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.81(d，J＝3.3Hz，3H)，3.19(m 2H)，3.30(m，2H)，3.50(m，2H)，4.05(m，2H)，5.43(s，2H)，7.14(d，J＝9.5Hz，1H)，7.35(tt，J1＝8.8Hz，J2＝2.3Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.66(m，2H)，8.15(d，J＝9.5Hz，1H)，8.22(m，1H)8.34(bs，1H)，8.65(s，2H)，11.0(bs，1H).
类似地获得如下化合物：
6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(5-哌嗪-1-基嘧啶-2-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮(″A19″)，盐酸盐，ESI 461，
1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]＝3.25(m，4H)，3.59(m，4H)，5.44(s，2H)，7.16(d，J＝10Hz，1H)，7.37(tt，J1＝9.2Hz，J2＝2Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.67(m，2H)，8.16(d，J＝10Hz，1H)，8.22(m，1H)，8.35(bs，1H)，8.65(s，2H)，9.38(bs，2H)；
2-{3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]苄基}-6-(3，4，5-三氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮(″A20″)，盐酸盐，ESI 493；
2-{3-[5-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]苄基}-6-(3，4，5-三氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮(″A65″)；
N′-(2-{3-[3-(3，4，5-三氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-基)-N，N-二甲基甲脒(″A76″)，ESI 465；
2-[3-(5-氨基嘧啶-2-基)苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮(″A82″)，ESI 410。
实施例10
类似于以下流程进行6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(5-羟基嘧啶-2-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮(″A21″)和6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[5-(3-二甲基氨基丙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮(″A22″)的制备
Figure G2008800241496D00701
10.1将4.76g(12.2mmol)2-[3-(5-氨基嘧啶-2-基)苄基]-6-(3，5-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮在5.40ml浓硫酸和44ml水的混合物中的混悬液在沸腾下加热4小时。将反应混合物冷却至室温，用冰冷的水稀释，用浓氨水使之呈碱性。抽滤出沉淀，用水洗涤，干燥。粗产物从甲醇中重结晶：6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(5-羟基嘧啶-2-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮(″A21″)，为无色结晶；ESI 393。
10.2将98.3μl(0.82mmol)3-(二甲基氨基)-1-丙醇、218mg(0.82mmol)三苯膦加入在氮气下保持的215mg(0.55mmol)6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(5-羟基嘧啶-2-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮在5ml THF中的混悬液中，将混合物在冰浴上冷却。滴加170μl(0.82mmol)偶氮二甲酸二异丙酯，将反应混合物于室温搅拌2小时。将反应混合物真空蒸发，残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂进行色谱法。合并含有产物的级分，蒸发。将该物质溶于丙酮中，用氯化氢在二乙醚中的溶液转化为盐酸盐，用二乙醚沉淀出该盐酸盐：6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[5-(3-二甲基氨基丙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮(″A22″)，盐酸盐，无色结晶；ESI 478；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.21(m，2H)，2.78(d，J＝5Hz，6H)，3.22(m 2H)，4.31(t，J＝6Hz，2H)，5.44(s，2H)，7.14(d，J＝9.5Hz，1H)，7.35(tt，J1＝8.8Hz，J2＝2.3Hz，1H)，7.49(m，2H)，7.66(m，2H)，8.15(d，J＝9.5Hz，1H)，8.24(m，1H)8.38(bs，1H)，8.65(s，2H)，10.7(bs，1H).
类似地获得如下化合物
6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-基氧基)嘧啶-2-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮
Figure G2008800241496D00711
(″A23″)，盐酸盐，ESI 490；
6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[5-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮
Figure G2008800241496D00712
″A56″；
6-(3，5-二氟苯基)-2-(3-{5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]嘧啶-2-基}苄基)-2H-哒嗪-3-酮，盐酸盐
Figure G2008800241496D00721
″A57″，ESI 519；
2-{3-[5-(3-二甲基氨基丙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-(3，4，5-三氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮
Figure G2008800241496D00722
″A60″；
2-{3-[5-(2-二甲基氨基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-(3，5-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮(″A64″)，盐酸盐，ESI 464；
6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮，ESI 504，
Figure G2008800241496D00723
″A66″；
Figure G2008800241496D00731
″A110″；
Figure G2008800241496D00732
″A111″；
盐酸盐，ESI 450(前体BOC-保护的化合物)；
6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[5-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-2-基]苄基}-2H-嗪-3-酮，盐酸盐，ESI 476
Figure G2008800241496D00733
″A102″
(前体BOC-保护的化合物)，
″A102″盐酸盐的1H-NMR谱：
1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]＝1.94(m，2H)，2.19(m，2H)，3.08(m，2H)，3.26(m，2H)，4.89(m，1H)，5.44(s，2H)，7.15(d，J＝10Hz，1H)，7.36(tt，J1＝9.2Hz，J2＝2Hz，1H)，7.50(m，2H)，7.66(m，2H)，8.16(d，J＝10Hz，1H)，8.24(m，1H)，8.37(bs，1H)，8.71(s，2H)，9.11(bs，1H)，9.19(bs，1H).
实施例11
类似于以下流程进行6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[5-(3-二甲基氨基丙氧基)-吡啶-2-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮(″A24″)，ESI 477的制备，
Figure G2008800241496D00741
实施例12
类似于以下流程进行2-[3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基]-6-(3，5-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮(″A25″)和6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮(″A26″)的制备
Figure G2008800241496D00742
12.1将750mg(0.65mmol)四(三苯膦)钯加入在氮气下保持的6.11g(21.5mmol)5-溴-2-碘嘧啶、3.91g(25.7mmol)3-(羟基甲基)苯代硼酸和9.11g(42.9mmol)磷酸三钾三水合物在120ml二噁烷和14ml水中的溶液中，将混合物于90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，加入叔丁基甲基醚和水，经硅藻土过滤混合物。分离出滤液的有机相，经硫酸钠干燥，蒸发。将残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂进行色谱法：[3-(5-溴嘧啶-2-基)苯基]甲醇，为苍白-黄色结晶；ESI 265，267.
12.2将2.60ml(13.2mmol)偶氮二甲酸二异丙酯滴加至2.76g(13.2mmol)6-(3，5-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮、2.49g(8.83mmol)[3-(5-溴嘧啶-2-基)苯基]甲醇、3.47g(13.2mmol)三苯膦在30ml THF中的混悬液中，将反应混合物于室温搅拌18小时。将反应混合物真空蒸发，加入2-丙醇中，加热至沸，并使之冷却。抽滤出所得沉淀，用2-丙醇洗涤，从2-丙醇中重结晶：2-[3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基]-6-(3，5-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮(″A25″)，为无色结晶；ESI 455，457；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]＝5.45(s，2H)，7.14(d，J＝9.5Hz，1H)，7.35(tt，J1＝8.8Hz，J2＝2.3Hz，1H)，7.53(t，J＝7.5Hz，1H)，7.59(m，1H)，7.66(m，2H)，8.14(d，J＝9.5Hz，1H)，8.29(m，1H)，8.38(bs，1H)，9.06(s，2H).
12.3将425mg(2.0mmol)磷酸三钾三水合物和56.2mg(0.08mmol)双(三苯膦)氯化钯加入在氮气下保持的455mg(1.00mmol)2-[3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基]-6-(3，5-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮和229mg(1.10mmol)1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑在10ml 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液中，将混合物于80℃搅拌18小时，在此期间形成灰色沉淀。将反应混合物用水稀释，过滤。将残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂进行色谱法：6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮(″A26″)，为无色结晶；ESI 457；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.80(s，3H)，5.44(s，2H)，7.13(d，J＝9.5Hz，1H)，7.29(tt，J1＝8.8Hz，J2＝2.3Hz，1H)，7.50(m，2H)，7.64(m，2H)，8.05(s，1H)，8.14(d，J＝9.5Hz，1H)，8.32(m，1H)，8.35(s，1H)，8.45(bs，1H)，9.11(s，2H).
类似地获得如下化合物：
Figure G2008800241496D00761
″A63″：1H-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.81(m，2H)，2.01(m，2H)，2.15(bs，1H)，2.61(m，2H)，3.06(m，2H)，4.24(m，1H)，5.47(s，2H)，7.16(d，J＝9.5Hz，1H)，7.36(tt，J1＝8.8Hz，J2＝2.3Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.68(m，2H)，8.10(s，1H)，8.16(d，J＝9.5Hz，1H)，8.33(m，1H)，8.46(bs，1H)，8.48(s，1H)，9.14(s，2H)；
Figure G2008800241496D00771
Figure G2008800241496D00781
实施例13
类似于以下流程进行6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮(″A27″)和6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)哒嗪-3-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮(″A28″)的制备
类似地获得如下化合物：
6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[6-(3-二甲基氨基丙基氨基)哒嗪-3-基]苄基}哒嗪-3-酮(″A67″)，盐酸盐，ESI 477，
Figure G2008800241496D00791
″A67″；
6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[6-(2-二甲基氨基乙基氨基)哒嗪-3-基]苄基}哒嗪-3-酮(″A68″)，盐酸盐，ESI 463；
6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[6-(4-二甲基氨基丁基氨基)哒嗪-3-基]苄基}哒嗪-3-酮(″A69″)；
6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[6-(1-甲基哌啶-4-基氨基)哒嗪-3-基]苄基}哒嗪-3-酮
Figure G2008800241496D00792
″A70″。
实施例14
类似于以下流程进行2-{3-[6-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-甲酸乙酯(″A29″)的制备
Figure G2008800241496D00801
将4.7g(11.23mmol)3-[6-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)-6H-哒嗪-1-基甲基]-苄脒鎓乙酸盐混悬于40ml吡啶中，加入2.4g(16.85mmol)2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯(按照S.H.Berz等人，Journal of Organic Chemistry 1982，47，2216制得)，将混合物于80℃搅拌4小时。随后加入另外500mg(3.47mmol)2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯，将混合物于80℃搅拌1小时。将反应混合物搅拌入400ml水中，抽滤出沉淀，用水洗涤多次，在干燥箱中干燥。产量：4.43g″A29″(76％)，Rt＝3.58min(方法B)，ESI 467。
类似地获得如下化合物：
2-{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure G2008800241496D00802
(″A30″)；Rt＝3.51min.；ESI 449。
6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(5-羟基甲基嘧啶-2-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮(″A101″)的制备
将1g(2.43mmol)2-{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-甲醛[制备实施例7]混悬于15mol乙醇和15ml THF中。将反应混合物冷却至5℃，加入374mg(9.89mmol)硼氢化钠，使混合物历经30分钟达到室温。将反应混合物倒入冰/水/1N HCl(1∶1∶1)混合物中。抽滤出所沉淀的产物，在干燥箱中干燥。
产量：960mg，白色固体″A101″，ESI 407。
实施例15
类似于以下流程进行2-{3-[6-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-甲酸(″A31″)的制备
Figure G2008800241496D00811
将3.4g(7.29mmol)2-{3-[6-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-甲酸乙酯溶于300ml THF和30ml水中，加入713mg(29.2mmol)氢氧化锂。将反应混合物回流4小时，冷却至室温，通过在旋转蒸发仪中蒸馏除去有机溶剂。向残余物中加入300ml水和30ml THF，向该溶液中缓慢滴加HCl并搅拌直至反应物呈强酸性。抽滤出所形成的沉淀，用大量水洗涤，在真空干燥箱中干燥。
产量：2.87g″A31″，Rt＝3.06min(方法B)，ESI 439。
类似地获得如下化合物：
2-{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-甲酸(″A32″)，ESI 421。
实施例16
类似于以下流程进行N-(2-二甲基氨基乙基)-2-{3-[6-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-甲酰胺(″A33″)的制备
Figure G2008800241496D00821
将150mg(0.334mmol)2-{3-[6-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-甲酸溶于2ml DMF中，加入75μl(0.67mmol)4-甲基吗啉、97mg(0.50mmol)EDCI和60mg(0.43mmol)HOBt。加入47μl(0.43mmol)N，N-二甲基氨基乙二胺，将反应混合物于室温搅拌18小时。直接通过制备型HPLC分离反应溶液。
产量：124mg″A33″，三氟乙酸盐；Rt＝2.63(方法B)；ESI 509。
类似地获得如下化合物：
Figure G2008800241496D00822
Figure G2008800241496D00831
Figure G2008800241496D00841
Figure G2008800241496D00851
Figure G2008800241496D00861
Figure G2008800241496D00871
实施例17
类似于以下流程进行N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2-{3-[6-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-甲酰胺(″A51″)的制备
将150mg(0.334mmol)2-{3-[6-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-甲酸溶于2ml DMF中，加入75μl(0.67mmol)4-甲基吗啉、97mg(0.50mmol)EDCI和60mg(0.43mmol)HOBt。加入51mg(0.44mmol)组胺，将反应混合物于室温搅拌18小时。将水加入反应混合物中，抽滤出所得沉淀。将乙腈加入残余物中，将其再次抽滤，将残余物真空干燥。产量：127mg″A51″，Rt＝2.63min(方法B)，ESI 532。
类似地获得如下化合物：
Figure G2008800241496D00882
Figure G2008800241496D00891
实施例18
类似于以下流程进行2-[3-(5-氯嘧啶-2-基)苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮(″A54″)的制备
Figure G2008800241496D00892
将250mg(0.60mmol)3-[6-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)-6H-哒嗪-1-基甲基]苄脒鎓乙酸盐混悬于3ml吡啶中，加入74mg(0.66mmol)2-氯丙二醛，将混合物于90℃搅拌15小时。蒸发反应混合物，残余物经制备型HPLC纯化，得到″A54″。
实施例19
类似于以下流程进行2-[3-(4-甲基嘧啶-2-基)苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮(″A3″)的制备
Figure G2008800241496D00893
将150mg(0.36mmol)3-[6-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)-6H-哒嗪-1-基甲基]苄脒鎓乙酸盐和99.5mg(0.72mmol)碳酸钾混悬于5ml乙腈中，加入42mg(0.3mmol)4-三甲基甲硅烷基)-3-丁炔-2-酮，将混合物在微波炉中于120℃加热45分钟(Emrys optimiser)。将反应混合物过滤并蒸发，残余物经制备型HPLC纯化。
产量：16mg″A3″，白色固体，Rt＝3.38min(方法B)，ESI-MS：408。
实施例20
类似于以下流程进行2-(3-嘧啶-2-基苄基)-6-(3，4，5-三氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮(″A4″)的制备
将150mg(0.36mmol)3-[6-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)-6H-哒嗪-1-基甲基]苄脒鎓乙酸盐和1.1ml(6.6mmol)1，1，3，3-四甲氧基丙烷于175℃搅拌1小时。经制备型HPLC将反应混合物直接纯化。
产量：23mg″A4″，白色固体；Rt＝3.28min(方法B)；ESI-MS：395。
实施例21
类似于以下流程进行4-{1-[3-(5-甲基嘧啶-2-基)苄基]-6-氧代-1，6-二-氢-哒嗪-3-基}-N-(3-哌啶-1-基丙基)苯甲酰胺(″A55″)的制备
Figure G2008800241496D00911
将1.5g(6.94mmol)4-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苯甲酸(按照DE 10010422制得)溶于20ml DMF中，加入1.18g(8.33mmol)3-哌啶子基丙基胺、1.56ml(13.9mmol)4-甲基吗啉、2.7g(13.9mmol)EDCI和967mg(6.94mmol)HOBt，将混合物于室温搅拌18小时。蒸馏除去DMF，将2MNaOH加入残余物中。将混合物蒸发，加入100ml THF，将混合物搅拌1小时，过滤，加入50ml乙醚，加入10ml 4N HCl在二噁烷中的溶液。在过程中形成油，滗析出上清液，再次加入乙醚。再次滗析出上清液。向油性残余物中加入30ml异丙醇。3天后，形成结晶，将其抽滤出，用异丙醇洗涤，干燥。产量：500mg″A55″，Rt＝1.70min，ESI 341。
实施例22
类似于以下流程进行N-(2-{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-基)-2-二甲基氨基乙酰胺(″A85″)的制备
Figure G2008800241496D00921
三氟乙酸盐，ESI 477。
类似地获得如下化合物：
N-(2-{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-基)-4-二甲基氨基丁酰胺，盐酸盐
″A87″，ESI 505；
N-(2-{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-基)-3-二甲基氨基丙酰胺
Figure G2008800241496D00923
″A95″，ESI 491。
实施例23
Figure G2008800241496D00931
与Cl-CO-CH2-N(CH3)COO-叔丁基在标准条件下反应，进行常规后处理，得到
Figure G2008800241496D00932
″A88″，ESI 595。
类似地获得如下化合物：
″A89″，ESI 509。
实施例24
类似于以下流程进行2-{3-[6-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-甲腈(″A77″)和2-[3-(5-氨基甲基嘧啶-2-基)苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮(″A93″)的制备
Figure G2008800241496D00941
24.1将3.5g(18.6mmol)3-二甲基氨基-2-氰基-2-丙烯-1-亚基)二甲基氯化铵(类似于US 3853946制得)混悬于60ml吡啶中，加入7.8g(18.6mmol)3-[6-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)-6H-哒嗪-1-基甲基]苄脒鎓乙酸盐。将混悬液于100℃搅拌4小时。冷却至室温后，将混合物搅拌入300ml水中，抽滤出结晶，用水洗涤。将固体在真空干燥箱中干燥；
产量：6.14g″A77″，浅褐色结晶；
HPLC：Rt＝3.34min(方法C)；LC-MS：420(M+H)。
24.2将2.9g(6.9mmol)2-{3-[6-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-甲腈(″A77″)溶于60ml THF和60ml甲醇中，加入2g阮内镍。随后将混合物在大气压下在氢气氛围中氢化6小时。抽滤出结晶，用THF洗涤，蒸发滤液。
产量：2.9g″A93″，苍白-黄色固体；HPLC：2.53min(方法C)；
LC-MS：424(M+H)。
实施例25
类似于以下流程进行6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮(″A80″)(ESI 393)和6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[4-(3-二甲基氨基丙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮(″A81″)盐酸盐(ESI 478)的制备
Figure G2008800241496D00951
实施例26
类似于以下流程进行2-(3-嘧啶-5-基苄基)-6-(3，4，5-三氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮(″A83″)，ESI 395的制备
Figure G2008800241496D00952
类似地获得如下化合物：
2-[3-(6-甲基吡啶-3-基)苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮(″A86″)，ESI408；
2-(3-吡啶-4-基苄基)-6-(3，4，5-三氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮(″A94″)，ESI 394；
还可以类似于实施例4进行″A83″、″A86″和″A94″的合成。
实施例26a
类似于实施例8进行2-[3-(5-甲基嘧啶-2-基)苄基]-6-(2H-吡唑-3-基)-2H-哒嗪-3-酮(″A100″)，ESI 345的制备。
实施例27
类似于以下流程进行3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-{3-[6-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-基甲基)丙酰胺(″A96″)，ESI 578的制备
将169mg(0.4mmol)2-[3-(5-氨基甲基嘧啶-2-基)苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮和83mg(0.48mmol)3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酸混悬于2mlDMF中，加入90μl(0.8mmol)N-甲基吗啉、116mg(0.60mmol)EDCI和72mg(0.52mmol)HOBt，将混合物于室温搅拌15小时。将10ml水加入反应混合物中，然后将其用乙酸乙酯萃取。采用乙醚将粗产物结晶。
产量：104mg″A96″，浅褐色固体；HPLC：Rt＝2.49min
LC-MS：578(M+H)。
类似地获得如下化合物：
2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-{3-[6-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-基甲基)乙酰胺，ESI 564
Figure G2008800241496D00971
2-甲基氨基-N-(2-{3-[6-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-基甲基)乙酰胺，三氟乙酸盐，ESI 495
Figure G2008800241496D00972
3-二甲基氨基-N-(2-{3-[6-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)-6H-哒嗪-1-基甲基]-苯基}嘧啶-5-基甲基)丙酰胺(″A99″)，三氟乙酸盐，ESI 523
Figure G2008800241496D00973
实施例28
类似于以下流程进行4-(2-{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-基)吗啉-3-酮(″A75″)的制备
Figure G2008800241496D00981
实施例29
类似于以下流程进行6-[4-(3-二甲基氨基丙氧基)-3，5-二氟苯基]-2-[3-(5-甲基嘧啶-2-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮(″A78″)三氟乙酸盐，ESI492的制备
将63μl(0.54mmol)3-二甲基氨基丙烷-1-醇溶于10ml DMF中，加入22mg(0.54mmol)氢化钠在石蜡油中的混悬液(60％)，将混合物搅拌15分钟。然后加入200mg(0.49mmol)2-[3-(5-甲基嘧啶-2-基)苄基]-6-(3，4，5-三氟-苯基)-2H-哒嗪-3-酮。于室温达2小时后，加入2ml 1N HCl终止反应。蒸发溶液，经制备型HPLC纯化。
产量：9mg″A78″，Rt＝2.51min(方法C)，LC-MS：492(M+H)。
实施例30
类似于实施例8获得如下化合物：
Figure G2008800241496D00991
实施例31
类似于实施例10获得如下化合物：
Figure G2008800241496D00992
Figure G2008800241496D01001
Figure G2008800241496D01021
实施例32
类似于实施例10并随后除去Boc，获得如下化合物：
Figure G2008800241496D01031
实施例33
类似于实施例12并随后除去Boc，获得如下化合物：
Figure G2008800241496D01051
Figure G2008800241496D01061
Figure G2008800241496D01071
实施例34
类似于实施例16获得如下化合物：
Figure G2008800241496D01081
实施例35
类似于实施例27获得如下化合物：
Figure G2008800241496D01091
实施例36
类似于以下流程进行化合物3-[6-氧代-1-(3-{5-[1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}苄基)-1，6-二氢哒嗪-3-基]苄腈(″A168″)的制备
Figure G2008800241496D01101
36.1将70.0g(660mmol)碳酸钠在325ml水中的溶液加入在氮气下保持的95.0g(332mmol)5-溴-2-碘嘧啶在325ml甲苯中的溶液中，将混合物加热至80℃。加入2.3g(3.3mmol)双(三苯膦)氯化钯(II)，随后滴加50.0g(329mmol)3-(羟基甲基)苯代硼酸在650ml乙醇中的溶液。将反应混合物于80℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，过滤。将1升乙酸乙酯和1升水加入滤液中。分离出有机相，经硫酸钠干燥，蒸发。将残余物从2-丙醇中重结晶：[3-(5-溴嘧啶-2-基)苯基]甲醇，为苍白-黄色结晶；ESI 265，267.
36.2将116g(438mmol)[3-(5-溴嘧啶-2-基)苯基]甲醇在搅拌下分批加入维持在30℃的159ml(2.19mol)亚硫酰氯中。将反应溶液于室温搅拌18小时。蒸发反应混合物。将残余物加入甲苯中，重蒸发。重复该操作三次。将残余物从甲苯中重结晶：5-溴-2-(3-氯甲基苯基)嘧啶，无色结晶；m.p.148℃；ESI 283，285，286。
36.3将87.9g(310mmol)5-溴-2-(3-氯甲基苯基)嘧啶和111g(341mmol)碳酸铯加入61.1g(310mmol)3-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈在600ml DMF中的混悬液中，将混合物于40℃搅拌24小时。将反应混合物加入600ml水中。抽滤出所得沉淀，用水洗涤，真空干燥：3-{1-[3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基]-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基}苄腈，为浅褐色结晶，ESI 444,446
36.4将10.0g(50.5mmol)吡唑-4-硼酸频哪醇酯溶液溶于100ml乙腈中，加入17.5g(101mmol)N-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐和49.4g(152mmol)碳酸铯。将所得混悬液于室温搅拌18小时。将反应混合物抽滤，用乙腈洗涤。蒸发滤液，在乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液之间分配。将有机相经硫酸钠干燥，蒸发：1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，为苍白-橙色油，其逐渐结晶；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]＝1.25(s，12H)，1.65(m，4H)，2.44(m，4H)，2.79(t，J＝6.8Hz，2H)，4.21(t，J＝6.8Hz，2H)，7.56(s，1H)，7.93(s，1H).
36.5将2.09g(4.71mmol)3-{1-[3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基]-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基}苄腈、1.73g(5.18mmol)1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(含量87％)和2.00g(9.42mmol)磷酸三钾三水合物在20ml 1，2-二甲氧基乙烷中的混悬液在氮气下加热至85℃。然后加入264mg(0.377mmol)双(三苯膦)氯化钯(II)和79μl(0.57mmol)三乙胺，将混合物于85℃搅拌18小时。将30ml二氯甲烷加入反应混合物中，然后将其经硅藻土进行抽滤。向滤液中加入100ml水、20ml 2N NaOH和50ml二氯甲烷。分离出有机相，经硫酸钠干燥，蒸发。残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇进行色谱法：3-[6-氧代-1-(3-{5-[1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}苄基)-1，6-二氢哒嗪-3-基]苄腈，为浅褐色结晶；ESI 529；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]＝1.68(m，4H)，2.49(m，2H)，2.88(m，2H)，3.32(m，2H)，4.28(t，J＝6.8Hz，2H)，5.48(s，2H)，7.17(d，J＝10Hz，1H)，7.52(t，J＝7.3Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.73(t，J＝7.8Hz，1H)，7.94(d，J＝8Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.19(d，J＝10Hz，1H)，8.26(d，J＝8Hz，1H)，8.33(dt，J1＝7.2Hz，J2＝1.8Hz，1H)，8.39(t，J＝1.8Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.48(bs，1H)，9.14(s，2H).
类似地获得如下化合物：
Figure G2008800241496D01121
Figure G2008800241496D01131
Figure G2008800241496D01141
Figure G2008800241496D01151
Figure G2008800241496D01161
实施例37
类似于以下流程进行化合物3-(1-{3-[5-(3-二甲基氨基丙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈(″A189″)的制备
Figure G2008800241496D01171
37.1将1382g(10.0mol)碳酸钾在搅拌下分批加入维持在30℃的500g(3.40mol)3-氰基-苯甲酸在8升甲醇中的混悬液中。随后分小批在40-45℃的内温下加入695g(10.0mol)羟基氯化铵。然后将反应混合物在沸腾下加热15小时。将反应混合物真空蒸发，将残余物溶于水中，用37％盐酸水溶液酸化。抽滤出所得沉淀，用水洗涤，真空干燥：3-(N-羟基甲脒基)苯甲酸，无色结晶；ESI 181.
37.2将614g(3.41mol)3-(N-羟基甲脒基)苯甲酸、756ml(8.0mol)乙酸酐和2升乙酸的混合物在118℃的温度下加热14小时。将反应混合物冷却至6℃，抽滤。将残余物加入2升水中，抽滤，用水充分洗涤。将残余物从乙醇/水中重结晶：3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酸，无色结晶；m.p.225℃；ESI 205.
37.3将7.83ml(147mmol)浓硫酸加入30.0g(147mmol)3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酸在150ml甲醇中的混悬液中，将混合物在沸腾下加热18小时。将反应混合物在冰浴中冷却，加入水，抽滤出固体，用水充分洗涤：3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯，无色结晶；ESI 219.
37.4将150ml乙酸、150ml水和50g水-润湿的阮内镍加入327g(1.47mol)3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯在3升甲醇中的溶液中，将混合物于室温和大气压下氢化18小时。滤除催化剂，蒸发滤液。将残余物加入叔丁基甲基醚中，加热至沸，抽滤。将残余物真空干燥：3-甲氧基羰基苄脒鎓乙酸盐，为无色结晶；ESI 179.
37.5将2.2升新鲜制备的1.5M甲醇钠溶液在搅拌下滴加至259g(1.09mol)3-甲氧基羰基苄脒鎓乙酸盐和528g(1.08mol)({2-二甲基氨基-1-[二甲基亚铵基甲基]乙烯基氨基}亚甲基)二甲基-铵六氟磷酸盐(按照C.B.Dousson等人，Synthesis 2005，1817制得)在1升甲醇中的混悬液中。然后将反应混合物历经40分钟温热至60℃，在此温度下维持30分钟。然后将反应混合物冷却至室温，用10升二氯甲烷稀释，用水洗涤三次、每次5升。有机相经硫酸钠干燥，蒸发。残余物从乙酸乙酯中重结晶：3-[5-(二甲基氨基亚甲基氨基)嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯，为浅褐色结晶；m.p.140℃，ESI285
37.6将160ml(2.88mol)浓硫酸加入103.5g(364mmol)3-[5-(二甲基氨基亚甲基氨基)嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯在1.3升水中的混悬液中，将混合物在沸腾下加热4小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，抽滤。将残余物用水洗涤，真空干燥：3-(5-羟基嘧啶-2-基)苯甲酸，为褐色结晶；ESI 217.
37.7将32.7ml(445mmol)亚硫酰氯加入88.0g(366mmol)3-(5-羟基嘧啶-2-基)苯甲酸在1.4升甲醇中的混悬液中，将混合物于80℃加热2小时。然后加入20ml(276mmol)亚硫酰氯，2小时后接着加入另外10ml(138mmol)亚硫酰氯。每次添加后，将反应混合物于80℃搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩至约300ml的体积。滤出所得沉淀，真空干燥：3-(5-羟基嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯，为褐色结晶；ESI 231.
37.8将在氮气下保持的6.1g(26.5mmol)3-(5-羟基嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯、10.5g(39.8mmol)三苯膦和4.76ml(39.8mmol)3-(二甲基氨基)-1-丙醇在200ml THF中的溶液在冰浴下冷却，在搅拌下缓慢滴加8.21ml(39.8mmol)偶氮二甲酸二异丙酯。将反应混合物于室温搅拌2小时，然后将其真空蒸发。将残余物在二氯甲烷和饱和硫酸氢钾水溶液之间分配。分离出水相，采用饱和氢氧化钠水溶液调节pH为12，用二氯甲烷萃取两次。有机相经硫酸钠干燥，蒸发。残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂进行色谱法：3-[5-(3-二甲基氨基丙氧基)嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯，无色结晶；ESI 316.
37.9将200ml 1M二异丁基氢化铝在THF中的溶液在搅拌下滴加至在氮气下保持的12.6g(40.0mmol)3-[5-(3-二甲基氨基丙氧基)嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯在200ml THF中的溶液。将混合物于室温搅拌1小时，然后滴加10ml饱和硫酸钠水溶液。抽滤出所得沉淀，用二氯甲烷洗涤。将滤液经硫酸钠干燥，蒸发。残余物加入二乙醚和石油醚的混合物中。抽滤出所得沉淀，用石油醚洗涤，真空干燥：{3-[5-(3-二甲基氨基丙氧基)嘧啶-2-基]苯基}-甲醇，无色结晶；m.p.95-97℃；ESI 288.
37.10将3.16g(18.0mmol)3-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈和6.36g(24.0mmol)三苯膦加入5.06g(17.6mmol){3-[5-(3-二甲基氨基丙氧基)嘧啶-2-基]苯基}甲醇在100ml THF中的溶液中。将所得混悬液在冰浴中冷却，缓慢滴加4.96ml(24.0mmol)偶氮二甲酸二异丙酯。将混合物于室温搅拌1小时，然后加入叔丁基甲基醚和1N盐酸水溶液。分离出水相，用叔丁基甲基醚洗涤三次。采用2N氢氧化钠溶液调节水相的pH为14，用二氯甲烷萃取两次。有机相经硫酸钠干燥，蒸发。残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇进行色谱法：3-(1-{3-[5-(3-二甲基氨基丙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈，为无色结晶；m.p.128℃；ESI 467；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]＝1.89(quintett，J＝6.8Hz，2H)，2.15(s，6H)，2.37(t，J＝7Hz，2H)，4.21(t，J＝6.5Hz，2H)，5.44(s，2H)，7.16(d，J＝10Hz，1H)，7.48(m，2H)，7.72(t，J＝7.8Hz，1H)，7.92(dt，J1＝7.5Hz，J2＝1.2Hz，1H)，8.17(d，J＝10Hz，1H)，8.23(m，2H)，8.37(t，J＝1.6Hz，1H)，8.39(bs，1H)，8.63(s，2H).
类似地获得如下化合物：
″A114″，″A24″，
Figure G2008800241496D01201
Figure G2008800241496D01211
Figure G2008800241496D01221
Figure G2008800241496D01231
Figure G2008800241496D01241
实施例38
类似于以下流程进行如下化合物的制备：
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮(″A229″)，
2-[3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮(″A230″)，和
2-[3-(5-羟基嘧啶-2-基)苄基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮(″A231″)
Figure G2008800241496D01251
38.1将12.4g(43.6mmol)5-溴-2-(3-氯甲基苯基)嘧啶和14.2g(43.6mmol)碳酸铯加入7.68g(43.6mmol)6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮在90ml DMF中的混悬液中，将混合物于室温搅拌24小时。将反应混合物加入400ml水中。抽滤出所得沉淀，用水洗涤，真空干燥；2-[3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮，为黄色-褐色结晶；m.p.184℃；ESI 423，425.
38.2将10.9g(42.9g)双(频哪醇)二硼和9.72g(99.0mmol)乙酸钾加入14.0g(33.0mmol)2-[3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮在65ml DMF中的混悬液中，将混合物在氮气下加热至70℃。将混合物于该温度下搅拌15分钟，然后加入695mg(0.99mmol)双(三苯膦)氯化钯(II)，将反应混合物在氮气下于70℃搅拌18小时。使反应混合物冷却室温，加入水和二氯甲烷，经硅藻土过滤混合物，分离出有机相。将有机相经硫酸钠干燥，蒸发，残余物从2-丙醇中重结晶：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮，为灰色结晶；m.p.204℃；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]＝1.34(s，12H)，3.87(s，3H)，5.35(s，2H)，7.05(d，J＝9.6Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.80(d，J＝9.6Hz，1H)，7.89(s，1H)，8.21(s，1H)，8.35(m，1H)，8.45(bs，1H)，9.01(s，2H).
38.3将8.50g(85.1mmol)过硼酸钠在冰冷却下分批加入13.4g(28.4mmol)6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮在55ml THF和55ml水中的混悬液中，将混合物于室温搅拌2小时。经硅藻土将反应混合物进行抽滤。将滤液真空浓缩至原体积的大约一半，采用2N盐酸调节pH为1。抽滤出所得沉淀，用水洗涤，真空干燥：2-[3-(5-羟基嘧啶-2-基)苄基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮，为苍白-浅褐色结晶；m.p.239℃；ESI 361.
38.4将394mg(1.50mmol)三苯膦和242μl(2.00mmol)4-(2-羟基乙基)吗啉依次加入360mg(1.00mmol)2-[3-(5-羟基嘧啶-2-基)苄基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮在2ml THF中的混悬液中。然后在冰冷却下缓慢滴加294μl(1.50mmol)偶氮二甲酸二异丙酯。将所得溶液于室温搅拌18小时。将反应混合物真空蒸发，将油性残余物溶于2-丙醇中。一段时间后形成固体，抽滤出，用2-丙醇和叔丁基甲基醚洗涤，真空干燥：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮(″A229″)，为无色结晶；m.p.134℃；ESI 474；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]＝2.48(m，4H)，2.73(t，J＝5.5Hz，2H)，3.57(m，4H)，3.87(s，3H)，4.30(t，J＝5.5Hz，2H)，5.33(s，2H)，7.05(d，J＝9.5Hz，1H)，7.43(dt，J1＝7.3Hz，J2＝1.5Hz，1H)，7.47(t，J＝7.5Hz，1H)，7.80(d，J＝9.5Hz，1H)，7.89(s，1H)，8.21(s，1H)，8.22(dt，J1＝7.5Hz，J2＝1.5Hz，1H)，8.28(bs，1H)，8.64(s，2H).
通过形成盐由″A229″获得对甲苯磺酸盐和磷酸盐。
类似地获得如下化合物：
Figure G2008800241496D01271
Figure G2008800241496D01281
Figure G2008800241496D01291
实施例39
″A229″的供选制备
Figure G2008800241496D01301
将360mg(1.00mmol)2-[3-(5-羟基嘧啶-2-基)苄基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮、195mg(1.05mmol)N-(2-氯乙基)吗啉鎓氯化物和521mg(1.60mmol)碳酸铯在2ml DMF中的混悬液在搅拌下加热至80℃，于该温度下搅拌6小时。使反应混合物冷却，加入50ml水。抽滤出所得沉淀，用水洗涤，真空干燥：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮，为无色结晶。
类似地获得如下化合物：
Figure G2008800241496D01302
实施例40
类似于以下流程进行化合物3-(1-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈(″A257″)的制备
Figure G2008800241496D01321
40.1将17.7g(67.8mmol)三苯膦加入13.0g(56.5mmol)3-(5-羟基嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯和13.4g(62.1mmol)N-Boc-哌啶甲醇在115ml THF中的混悬液中，将混合物冷却至5℃。历经45分钟在搅拌下将13.3ml(67.8mmol)偶氮二甲酸二异丙酯滴加至维持在该温度下的混悬液中。将反应混合物于室温搅拌1小时。随后加入另外的22.2g(84.7mmol)三苯膦和16.6ml(84.7mmol)偶氮二甲酸二异丙酯。将反应混合物于室温搅拌18小时，在真空中蒸发。抽滤出所得固体，用二乙醚洗涤，在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂进行色谱法：4-[2-(3-甲氧基羰基苯基)嘧啶-5-基氧基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，柠檬黄色结晶；m.p.166℃；ESI 428.
40.2将25ml(25mmol)1M二异丁基氢化铝在THF中的溶液在氮气下滴加至1.71g(3.99mmol)4-[2-(3-甲氧基羰基苯基)嘧啶-5-基氧基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯在20ml THF中的混悬液中。将反应混合物于室温搅拌1小时，加入1ml饱和硫酸钠溶液。抽滤出所得沉淀，用THF和热的2-丙醇洗涤。蒸发滤液，从叔丁基甲基醚中重结晶：{3-[5-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]苯基}甲醇，为浅褐色结晶；m.p.175℃；ESI 314.
40.3将264mg(1.30mmol)3-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈和397mg(1.5mmol)三苯膦依次加入313mg(1.00mmol){3-[5-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]苯基}甲醇在2ml THF中的溶液中。将反应混合物在冰浴中冷却，在搅拌下滴加294μl(1.5mmol)偶氮二甲酸二异丙酯。将反应混合物于室温搅拌18小时，蒸发。将残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇进行色谱法。合并含有产物的级分，蒸发，将残余物加入叔丁基甲基醚中，抽滤，真空干燥：3-(1-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈，为无色结晶；m.p.177℃；ESI 493；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]＝1.33(m，2H)，1.75(m，3H)，1.89(m，2H)，2.17(s，3H)，2.80(m，2H)，4.05(d，J＝6.1Hz，2H)，5.45(s，2H)，7.16(d，J＝10Hz，1H)，7.49(m，2H)，7.73(t，J＝7.8Hz，1H)，7.93(d，J＝7.8Hz，1H)，8.17(d，J＝10Hz，1H)，8.24(m，2H)，8.38(m，2H)，8.64(s，2H).
通过形成盐由″A257″获得半硫酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、硫酸盐、琥珀酸盐和盐酸盐。
实施例41
类似于以下流程进行如下化合物的制备：
2-[3-(5-溴吡啶-2-基)苄基]-6-(3，5-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮(″A258″)和
6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮(″A259″)
Figure G2008800241496D01341
41.1将695mg(1.64mmol)6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮(制备参见实施例11)、427mg(1.80mmol)2，5-二溴吡啶和695mg(3.28mmol)磷酸三钾三水合物在10ml 1，2-二甲氧基乙烷中的混悬液在氮气下加热至80℃。然后加入92mg(0.13mmol)双(三苯膦)氯化钯(II)，将反应混合物于80℃搅拌18小时。使反应混合物冷却，加入水。抽滤出所得沉淀，用水洗涤，干燥：2-[3-(5-溴吡啶-2-基)苄基]-6-(3，5-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮，为浅黄色结晶；ESI 453，455.
41.2将333mg(0.732mmol)2-[3-(5-溴吡啶-2-基)苄基]-6-(3，5-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮、304mg(0.805mmol)4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯和311mg(1.46mmol)磷酸三钾三水合物在2ml 1，2-二甲氧基乙烷中的混悬液在氮气下加热至80℃。然后加入43mg(0.06mmol)双(三苯膦)氯化钯(II)，将反应混合物于80℃搅拌2小时。使反应混合物冷却，加入水。抽滤出所得沉淀，用水洗涤。残余物从2-丙醇中重结晶：4-[4-(6-{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}吡啶-3-基)吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为灰色结晶；ESI 625.
41.3将5ml 4N HCl在二噁烷中的溶液加入347mg (0.556mmol)4-[4-(6-{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}吡啶-3-基)吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯中。过滤出所得沉淀，溶于2N氢氧化钠溶液和二氯甲烷的混合物中。分离出有机相，经硫酸钠干燥，蒸发。残余物从2-丙醇中重结晶：6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮，为苍白-黄色结晶；ESI 525；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]＝1.82(m，2H)，2.00(m，2H)，2.07(bs，1H)，2.61(m，2H)，3.06(m，2H)，4.22(m，1H)，5.45(s，2H)，7.15(d，J＝9.5Hz，1H)，7.35(m，1H)，7.42(d，J＝7.5Hz，1H)，7.48(t，J＝7.8Hz，1H)，7.67(m，2H)，7.93(d，J＝8Hz，1H)，8.02(m，2H)，8.06(d，J＝8Hz，1H)，8.15(d，J＝9.5Hz，1H)，8.19(bs，1H)，8.39(s，1H)，8.93(bs，1H).
实施例42
类似于以下流程进行如下化合物的制备：
3-(1-{3-[5-(3-二甲基氨基丙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苯甲酰胺(″A260″)和″A261″
Figure G2008800241496D01361
实施例43
类似于以下流程进行如下化合物的制备：
3-{1-[3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基]-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基}苄腈(″A262″)，
3-{1-[3-(5-羟基嘧啶-2-基)苄基]-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基}苄腈(″A263″)，
3-(6-氧代-1-{3-[5-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈(″A264″)，
4-(2-{3-[3-(3-氰基苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-基氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(″A265″)和
″A257″的供选制备
Figure G2008800241496D01371
43.1将6.00g(21mmol)5-溴-2-(3-氯甲基苯基)嘧啶和2.76g(341mmol)碳酸钾加入4.15g(20mmol)3-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈在40ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混悬液中，混合物于80℃搅拌18小时。将反应混合物加入200ml水中。抽滤出所得沉淀，用水洗涤，真空干燥：3-{1-[3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基]-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基}苄腈(″A262″)，为浅褐色结晶，ESI 444，446。
43.2将11.8g(47mmol)双(频哪醇)二硼和11.9g(122mmol)乙酸钾加入18.0g(41.0mmol)3-{1-[3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基]-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基}苄腈在85ml DMF中的溶液中，混合物在氮气下加热至80℃。将混合物在此温度下搅拌15分钟，然后加入273mg(1.22mmol)乙酸钯(II)，将反应混合物在氮气下于80℃搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温，加入水和二氯甲烷，将混合物经硅藻土过滤，分离出有机相。有机相经硫酸钠干燥，蒸发：3-(6-氧代-1-{3-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]苄基}-1，6-氢哒嗪-3-基)苄腈，为灰色固体，将其未经进一步纯化用于随后的反应。
43.3在冰冷却下，将4.93g(49.4mmol)过硼酸钠分批加入5.33g(10.9mmol)3-(6-氧代-1-{3-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基]苄基}-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈在35ml THF和35ml水中的混悬液中，混合物于室温搅拌2小时。将300ml二氯甲烷和100ml饱和氯化铵溶液加入反应混合物中。分离出有机相，经硫酸钠干燥，蒸发。残余物从甲醇中重结晶：3-{1-[3-(5-羟基嘧啶-2-基)苄基]-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基}苄腈(″A263″)，为呈褐色固体；m.p.248℃；ESI 382。
43.4将15.6g(68.8mmol)N-Boc-4-哌啶甲醇和19.1g(72.1mmol)三苯膦依次加入25g(65.6mmol)3-{1-[3-(5-羟基嘧啶-2-基)苄基]-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基}苄腈在250ml THF中的混悬液中。然后在冰冷却下缓慢滴加14.9ml(72.1mmol)偶氮二甲酸二异丙酯。将所得溶液于室温搅拌另外2小时。将750ml 2-丙醇和13.1ml 0.5M氢氧化钾在乙醇中的溶液加入反应混合物中。抽滤出所得沉淀，用二乙醚洗涤，真空干燥：4-(2-{3-[3-(3-氰基苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-基氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(″A265″)，为无色结晶；m.p.178℃；ESI 579。
43.5将1.22g(2.10mmol)4-(2-{3-[3-(3-氰基苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-基氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在12ml 4N氯化氢在在二噁烷中的溶液中的溶液于室温搅拌16小时，在此期间形成不溶性沉淀。倒出上清溶液。向残余物中加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液。分离出有机相，经硫酸钠干燥，真空蒸发。将残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇进行色谱法：3-(6-氧代-1-{3-[5-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈(″A264″)，为无色结晶；ESI 479。
43.6将6.60ml 35％甲醛水溶液加入16.0g(28.0mmol)4-(2-{3-[3-(3-氰基苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-基氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在80ml甲酸中的溶液中，混合物于110℃搅拌2小时。将300ml水加入反应混合物中，然后在真空中浓缩至150ml的体积。将混合物用200ml二氯甲烷萃取。将有机相用碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发。残余物从2-丙醇中重结晶：3-(1-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈(″A257″)，为无色结晶；m.p.177℃，ESI 493。
类似地获得如下化合物：
Figure G2008800241496D01391
实施例44
44.15-(1-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-基氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)噻吩-2-甲酸(″A277″)的制备
将2g(3.85mmol)5-(1-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-基氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯(″A225″)溶于50ml THF和5ml水中，加入283mg(11.6mmol)氢氧化锂。将溶液于室温搅拌15小时。蒸发反应混合物，残余物溶于200ml水中，用200ml乙酸乙酯通过振摇进行萃取。将水相用2×200ml乙酸乙酯洗涤。弃去有机相，水相用1N HCl调节至pH7-8，用2×300ml乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥，蒸发至干；产量：1.2g″A277″；HPLC：Rt＝2.27min；LC-MS：504(M+H)。
44.25-(1-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-基氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)噻吩-2-甲酰胺(″A278″)的制备
将150mg(0.30mmol)5-(1-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-基氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)噻吩-2-甲酸(″A277″)混悬于2ml DMF中，加入1ml(5.9mmol)10％氨在THF中的溶液、67μl(0.60mmol)N-甲基吗啉、115mg(0.60mmol)EDCI和41mg(0.30mmol)HOBt，将混合物于室温搅拌15小时。蒸发反应混合物，经制备型HPLC纯化；产量：10mg″A278″三氟乙酸盐，白色固体；HPLC：Rt＝2.15min；LC-MS：503(M+H)。
44.3N-甲基-5-(1-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-基氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)噻吩-2-甲酰胺(″A279″)的制备
将150mg(0.30mmol)5-(1-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-基氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)噻吩-2-甲酸(″A277″)混悬于2ml DMF中，加入205mg(2.98mmol)甲胺盐酸盐、67μl(0.60mmol)N-甲基吗啉、115mg(0.60mmol)EDCI、41mg(0.30mmol)HOBt和1.01ml(5.96mmol)N-乙基二异丙基胺，混合物于室温搅拌15小时。加入另外的205mg(2.98mmol)甲胺盐酸盐、67μl(0.60mmol)N-甲基吗啉、115mg(0.60mmol)EDCI、41mg(0.30mmol)HOBt和1.01ml(5.96mmol)N-乙基二异丙基胺，混合物于室温搅拌15小时。蒸发反应混合物，残余物经制备型HPLC纯化；产量：99mg″A279″三氟乙酸盐，白色固体；HPLC：Rt＝2.22min；LC-MS：517(M+H)。
实施例45
2-{3-[5-(3-二甲基氨基丙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-2H-哒嗪-3-酮(″A227″)的制备
Figure G2008800241496D01421
将500mg(1.18mmol)1-{3-[5-(3-二甲基氨基丙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-N-羟基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲脒溶于15ml DMF中，加入286μl(3.54mmol)吡啶。随后在搅拌下加入124μl(1.30mmol)氯甲酸乙基酯，将溶液于80℃搅拌15小时，随后于100℃搅拌72小时。蒸发反应混合物，残余物经制备型HPLC纯化；产量：21.2mg″A227″三氟乙酸盐；HPLC：Rt＝2.07min；LC-MS：450(M+H)。
实施例46
2-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)苄基]-6-(3，5-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮(″A280″)的制备
Figure G2008800241496D01422
将5ml水和5ml乙腈加入150mg(0.35mmol)6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基]-2H-哒-嗪-3-酮、63mg(0.35mmol)5-溴吡嗪-2-基胺和167mg(1.99mmol)碳酸氢钠中，混合物脱气数次。在氩气氛围下加入20mg(0.017mmol)四(三苯膦)钯(0)，随后将混合物在搅拌下于80℃加热15小时。随后加入另外20mg(0.017mmol)四(三苯膦)钯(0)，混合物于80℃搅拌另外24小时。过滤热的混悬液。将滤液浓缩至半。冷却至室温后，抽滤出所得沉淀，用少量水洗涤。残余物经制备型HPLC纯化；产量：21mg″A280″；HPLC：Rt＝2.68min(方法C)；LC-MS：392(M+H)。
类似地获得如下化合物：
  化合物编号   名称和/或结构   ESI[M+H]+
″A281″   6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(6-甲基哒嗪-3-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮 391
  ″A282″   2-[3-(6-氨基哒嗪-3-基)苄基]-6-(3，5-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮 392
实施例47
(E)-3-(2-{3-[6-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-基)-丙烯酸甲酯(″A283″)的制备
47.1将100mg(0.38mmol)[3-(5-溴嘧啶-2-基)苯基]甲醇和51μl(0.56mmol)丙烯酸甲酯混悬于2ml DMF中，加入20mg(0.075mmol)三苯膦、222mg(2.26mmol)乙酸钾和157mg(0.57mmol)四正丁基氯化铵。将反应混合物脱气，通入氩气，在氩气氛围下加入17mg(0.075mmol)乙酸钯(II)。将混合物于80℃加热2小时。冷却后，加入水，在此期间形成苍白-灰色沉淀。将其抽滤出，用水洗涤，真空干燥。产物未经进一步纯化进行反应；产量：111mg：HPLC：Rt＝2.42min(方法C)；LC-MS：271(M+H)。
47.2将90mg(0.4mmol)6-(3，4，5-三氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮和111mg(0.41mmol)(E)-3-[2-(3-羟基甲基苯基)嘧啶-5-基]丙烯酸甲基酯和200mg(0.6mmol)与聚合物结合的三苯膦(每克约3mmol三苯膦)混悬于3ml THF中，混合物于室温振摇30分钟。将混合物冷却至0℃，加入95μl(0.6mmol)偶氮二甲酸二乙酯。将反应混合物于室温振摇24小时。通过制备型HPLC纯化反应混合物；产量：7mg″A283″；HPLC：Rt＝3.41min(方法C)；LC-MS：479(M+H)。
实施例48
2-{3-[5-((E)-3-氨基丙烯基)嘧啶-2-基]苄基}-6-(3，4，5-三氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮(″A284″)的制备
Figure G2008800241496D01451
48.1将812mg(3.06mmol)[3-(5-溴嘧啶-2-基)苯基]甲醇和722mg(4.59mmol)N-烯丙基氨甲酸叔丁酯混悬于16ml DMF中，加入160mg(0.61mmol)三苯膦、1.8g(4.6mmol)乙酸钾和1.28g(4.59mmol)四正丁基氯化铵。将反应混合物脱气，充入氩气，在氩气氛围下加入137mg(0.0.61mmol)乙酸钯(II)。将混合物于80℃加热2小时。冷却后，将混合物经硅藻土抽滤，将滤液加入水中，用2×100ml乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥，蒸发。产物未经进一步纯化进行反应；产量：380mg；HPLC：Rt＝2.66min(方法C)；LC-MS：342(M+H)。
48.2将66mg(0.29mmol)6-(3，4，5-三氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮和142mg(0.29mmol){(E)-3-[2-(3-羟基甲基苯基)嘧啶-5-基]烯丙基}氨甲酸叔丁基酯和145mg(0.44mmol)与聚合物结合的三苯膦(每克约3mmol三苯膦)混悬于3ml THF中，混合物于室温振摇30分钟。混合物冷却至0℃，加入69μl(0.44mmol)偶氮二甲酸二乙酯。将反应混合物于室温振摇24小时。反应混合物通过制备型HPLC纯化：产量：28mg；HPLC：Rt＝3.50min(方法C)；LC-MS：550(M+H)。
48.3将28mg(0.051mmol)[(Z)-3-(2-{3-[6-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-基)烯丙基]氨甲酸叔丁基酯溶于4ml二氯甲烷中，加入79μl(1.02mmol)三氟乙酸。将反应混合物于室温搅拌15小时，蒸发。残余物经制备型HPLC纯化；产量：11mg″A284″三氟乙酸盐；HPLC：Rt＝2.64min(方法C)；LC-MS：450(M+H)。
实施例49
2-{3-[5-(3-氨基丙基)嘧啶-2-基]苄基}-6-(3，4，5-三氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮(″A285″)的制备
Figure G2008800241496D01461
49.1将280mg(0.82mmol){(E)-3-[2-(3-羟基甲基苯基)嘧啶-5-基]烯丙基}氨甲酸叔丁基酯溶于10ml THF中，与300mg铂/活性炭(5％，含有56％水)一起在氢气氛围下于室温振摇17小时。抽滤出催化剂，将滤液蒸发至干；产量：289mg；HPLC：Rt＝2.60min(方法C)LC-MS：344(M+H)。
49.2将195mg(0.86mmol)6-(3，4，5-三氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮和369mg(0.86mmol){3-[2-(3-羟基甲基苯基)嘧啶-5-基]丙基}氨甲酸叔丁基酯与430mg(1.29mmol)与聚合物结合的三苯膦(每克约3mmol三苯膦)一起混悬于10ml THF中，于室温振摇30分钟。将混合物冷却至0℃，加入297mg(0.1.29mmol)偶氮二甲酸二叔丁酯。将反应混合物于室温振摇24小时。加入另外的430mg(1.29mmol)与聚合物结合的三苯膦(每克约3mmol三苯膦)和297mg(1.29mmol)偶氮二甲酸二叔丁酯，将反应混合物于室温振摇24小时。将反应混合物过滤，蒸发残余物，残余物经制备型HPLC纯化；产量：333mg；HPLC：Rt＝3.45min；LC-MS：552(M+H)。
49.3将70mg(0.127mmol)[3-(2-{3-[6-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-基)丙基]氨甲酸叔丁基酯溶于3ml二氯甲烷中，加入195μl(2.54mmol)三氟乙酸。反应混合物于室温搅拌15小时，蒸发。残余物加入二乙醚中，真空干燥；产量：74mg″A285″；HPLC：Rt＝2.63min(方法C)；LC-MS：452(M+H)。
实施例50
2-{3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]苄基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮(″A286″)的制备
50.13-(5-氨基嘧啶-2-基)苯甲酸甲基酯的制备
将65.4g(274mmol)3-甲脒基苯甲酸甲基酯混悬于800ml甲醇中，加入134g(274mmol)({2-二甲基氨基-1-[二甲基亚铵基甲基]乙烯基氨基}亚甲基)二甲基铵六氟磷酸盐。向该混悬液中滴加102ml(548mmol)30％甲醇钠在甲醇中的溶液。形成溶液。将其在60℃的内温下搅拌1小时。冷却至室温后，滴加另外20ml 30％甲醇钠在甲醇中的溶液，将混合物于60℃搅拌1小时。冷却至室温后，抽滤出所得沉淀，将残余物混悬于1升水中，于室温搅拌30分钟。抽滤出沉淀，在真空干燥箱中于80℃干燥；产量：68.5g；HPLC：Rt＝2.03min(方法C)；LC-MS：285(M+H)。
将10.2g(35.9mmol)3-[5-(二甲基氨基亚甲基氨基)嘧啶-2-基]苯甲酸甲基酯混悬于1升甲醇中。在轻微搅拌下滴加5.3ml(107.3mmol)发烟硫酸(约5-10℃)(注意，高度放热反应)。当加入完全后，将混合物首先于RT搅拌30分钟，随后在88℃的油浴中搅拌。通过HPLC监测反应。20小时后，将澄清的暗黄色溶液蒸发至干。将残余物溶于600ml乙酸乙酯中，用2×150ml 1NNaOH和2×1N HCl洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发；产量：3g；HPLC：Rt＝2.17min(方法C)；LC-MS：300(M+H)。
50.2{3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]苯基}甲醇的制备
Figure G2008800241496D01481
将2.5g(10.9mmol)3-(5-氨基嘧啶-2-基)苯甲酸甲基酯溶于10ml NMP中，加入2.59g(18.5mmol)碳酸钾和3.6g(18.5mmol)双(2-氯乙基)乙基胺盐酸盐。将混悬液在氩气氛围中于120℃搅拌15小时。随后将混合物于140℃搅拌另外12小时。冷却至室温后，将反应混合物搅拌入150ml水中。经硅藻土抽滤出所得沉淀，弃去。用32％NaOH调节滤液至pH＝14。将微浑浊的溶液用2×200ml乙酸乙酯萃取。将所合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发至干，真空干燥。产物未经进一步纯化进行进一步反应；产量：860mg；HPLC：Rt＝2.11min(方法C)；LC-MS：313(M+H)。
将860mg(2.75mmol)3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]苯甲酸甲基酯溶于16ml THF中，于室温滴加13.8ml(13.8mmol)1M二异丁基氢化铝在THF中的溶液，将反应混合物于室温搅拌1小时。滴加另外13.8ml(13.8mmol)1M二异丁基氢化铝在THF中的溶液，将反应混合物于室温搅拌1小时。在冰冷却下将3ml饱和硫酸钠溶液加入反应混合物中。将二氯甲烷加入凝胶状的混合物中，然后将其搅拌30分钟，过滤。滤液经硫酸钠干燥，蒸发。产量：300mg，黄色固体。产物未经进一步纯化进行进一步反应；HPLC：1.68min(方法C)；LC-MS：285(M+H)。
将71mg(0.40mmol)6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮和163mg(0.40mmol){3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]苯基}甲醇与200mg(0.60mmol)与聚合物结合的三苯膦(每克约3mmol三苯膦)一起混悬于3mlTHF和1ml DMF中，于室温振摇30分钟。加入139mg(0.60mmol)偶氮二甲酸二叔丁酯。将反应混合物于室温振摇1小时。加入另外的200mg(0.6mmol)与聚合物结合的三苯膦(每克约3mmol三苯膦)和139mg(0.60mmol)偶氮二甲酸二叔丁酯，将反应混合物于室温振摇2小时。将反应混合物过滤，蒸发残余物，残余物经制备型HPLC纯化；产量：18mg″A286″；HPLC：Rt＝2.08min (方法C)；LC-MS：443(M+H)。
实施例51
3-(1-{3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈(″A287″)的制备
Figure G2008800241496D01501
将149mg(0.76mmol)3-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈和256mg(0.76mmol){3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]苯基}甲醇与378mg(1.13mmol)与聚合物结合的三苯膦(每克约3mmol三苯膦)一起混悬于5mlDMF中，于室温振摇30分钟。加入266mg(1.134mmol)偶氮二甲酸二叔丁酯。将反应混合物于室温振摇2小时。加入另外的378mg(1.13mmol)与聚合物结合的三苯膦(每克约3mmol三苯膦)和266mg(1.134mmol)偶氮二甲酸二叔丁酯，将反应混合物于室温振摇2小时。将反应混合物过滤，蒸发滤液，经硅胶柱色谱法纯化残余物；产量：59mg″A287″；HPLC：Rt＝2.38min(方法C)；LC-MS：464(M+H)。
实施例52
3-{6-氧代-1-[3-(5-哌嗪-1-基嘧啶-2-基)苄基]-1，6-二氢哒嗪-3-基}苄腈(″A288″)的制备
52.14-[2-(3-羟基甲基苯基)嘧啶-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure G2008800241496D01511
将3.2g(13.95mmol)3-(5-氨基嘧啶-2-基)苯甲酸甲基酯溶于80ml NMP中，加入4.73g(25.96mmol)双(2-氯乙基)氯化铵和3.13g(23.73mmol)碳酸钾。将混悬液在氩气氛围下于130℃搅拌7天。将反应混合物过滤，将滤液搅拌入1升二乙醚中。在此过程中沉积出油状残余物。分离出有机相并弃去。向残余物中加入500ml乙酸乙酯和200ml饱和碳酸氢钠溶液，分离出有机相，将水相再次用500ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，经硫酸钠干燥，蒸发。残余物未经进一步后处理进行反应；产量：2.4g；HPLC：Rt＝2.07min(方法C)；LC-MS：299(M+H)。
将2.4g(5.4mmol)3-(5-哌嗪-1-基嘧啶-2-基)苯甲酸甲基酯溶于15mlDMF中，加入2.98g(21.6mmol)碳酸钾和1.5ml(7.0mmol)二碳酸二叔丁酯，将混合物于室温搅拌30分钟。将反应混合物过滤，蒸发滤液。将残余物加入200ml乙酸乙酯和50ml饱和碳酸氢钠溶液中，分离出有机相，用50ml 1NHCl洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发。产物未经进一步纯化进行进一步反应；产量：1.1g；HPLC：3.18min(方法C)；LC-MS：399(M+H)。
将862mg(2.16mmol)4-[2-(3-甲氧基羰基苯基)嘧啶-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶于15ml THF中，于室温加入10.8ml(10.8mmol)1M二异丁基氢化铝在THF中的溶液中。将反应混合物于室温搅拌1小时。将3ml饱和硫酸钠溶液在冰冷却下加入反应混合物中。将30ml二氯甲烷和5ml甲醇加入凝胶状混合物中，然后将其搅拌20分钟，经硅藻土抽滤。将滤液经硫酸钠干燥，蒸发。将残余物溶于二氯甲烷中，过滤，蒸发滤液。产物未经进一步纯化进行进一步反应；产量：677mg；HPLC：2.66min(方法C)；LC-MS：371(M+H)。
Figure G2008800241496D01521
将94mg(0.48mmol)3-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈和177mg(0.48mmol)4-[2-(3-羟基甲基苯基)嘧啶-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯与240mg(0.72mmol)与聚合物结合的三苯膦(每克约3mmol三苯膦)一起混悬于4mlTHF和1ml DMF中，于室温振摇30分钟。加入168mg(0.72mmol)偶氮二甲酸二叔丁酯。将反应混合物过滤，蒸发滤液，经硅胶柱色谱法纯化残余物；产量：143mg；HPLC：Rt＝3.24min(方法C)；LC-MS：550(M+H)。
将143mg(0.26mmol)4-(2-{3-[3-(3-氰基苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-基)哌嗪-1-氨甲酸叔丁酯溶于6ml乙腈中，加入6ml 4MHCl在二噁烷中的溶液。将反应混合物于室温搅拌1小时，蒸发。将残余物加入水和乙酸乙酯中，用NaOH将水相调节至pH 12，用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取。合并有机相，经硫酸钠干燥，经柱色谱法纯化。
产量：117mg″A288″HPLC：Rt＝2.36min(方法C)；LC-MS：450(M+H)。
用于制备″A289″和″A290″的前体的制备
Figure G2008800241496D01531
1.[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]甲醇的制备
在250ml三颈烧瓶中，将3.46g 3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲基酯(15.86mmol)溶于50ml绝对THF中，随后于0℃在氮气氛围下分批加入0.691g LiBH4(31.71mmol)，将混合物未经冷却进一步搅拌20小时。对于后处理，通过缓慢滴加1N HCl并搅拌将反应混合物调节至pH 7，用100ml水稀释，用50ml二氯甲烷萃取3次。将所合并的有机相用1x100ml水洗涤，经硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸发至干。经色谱法进行纯化(50g硅胶/DCM+0-1％MeOH)。将产物从二乙醚/石油醚中结晶；m.p.57-58℃。
2.3-羟基甲基苄脒鎓乙酸盐的制备
将40g阮内镍(水润湿的)加入124.84g[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]甲醇(569.39mmol)在1300ml甲醇、100ml冰乙酸和100ml水的混合物中，将混合物于室温和大气压下氢化直至已经吸收14.7升氢气(45小时)。对于后处理，过滤出催化剂，将剩余的溶液蒸发至干，将残余物在甲基叔丁基醚中沸腾，过滤。将结晶真空干燥过夜。
3.N′-[2-(3-羟基甲基苯基)嘧啶-5-基]-N，N-二甲基甲脒的制备
在带有CaCl2保护的充入N2的1000ml三颈烧瓶中，将716mg 3-羟基甲基苄脒鎓乙酸盐(3.41mmol)和1.66g({2-二甲基氨基-1-[二甲基亚铵基甲基]乙烯基氨基}亚甲基)二甲基铵六氟磷酸盐(氨基-还原前体)(3.41mmol)混悬于15ml绝对甲醇中，在搅拌下滴加新鲜制备的0.235g Na在5ml绝对甲醇中的溶液。将反应混合物于60℃搅拌30分钟，在此期间形成澄清溶液。对于后处理，将反应物批料用50ml二氯甲烷稀释，用2x20ml水洗涤，蒸发至干，经色谱法纯化(硅胶DCM+0-5％MeOH)；m.p.105-6℃。
实施例53
6-(4-甲磺酰基苯基)-2-[3-(5-哌嗪-1-基嘧啶-2-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮(″A289″)的制备
Figure G2008800241496D01541
53.1将1.95g(7.8mmol)6-(4-甲磺酰基苯基)-2H-哒嗪-3-酮和2g(7.8mmol)N′-[2-(3-羟基甲基苯基)嘧啶-5-基]-N，N二甲基甲脒与3.9g(11.7mmol)与聚合物结合的三苯膦(每克约3mmol三苯膦)一起混悬于50mlTHF和15ml DMF中，于室温振摇30分钟。加入2.75g(11.7mmol)偶氮二甲酸二叔丁酯。将反应混合物于室温振摇15小时。加入另外2.6g(7.8mmol)与聚合物结合的三苯膦(每克约3mmol三苯膦)和1.80g(7.8mmol)偶氮二甲酸二叔丁酯。将反应混合物于室温振摇15小时。将反应混合物过滤，蒸发滤液。将1N HCl(100ml)加入油状残余物中，然后将其用乙酸乙酯(100ml)萃取。将酸性水相再次用乙酸乙酯洗涤，然后用固体碳酸氢钠调节至pH7。将混合物用2×乙酸乙酯萃取。蒸发有机相，将残余物真空干燥；产量：1g；HPLC：Rt＝2.19min(方法C)；LC-MS：489(M+H)。
53.2将1.7g(3.48mmol)N′-(2-{3-[3-(4-甲磺酰基苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-基)-N，N-二甲基甲脒溶于30ml二噁烷和30ml水中，加入1.68g(12.2mmol)碳酸钾。将反应混合物回流15小时。冷却至室温后，将反应混合物浓缩至约30ml，抽滤出所得沉淀，用水洗涤，真空干燥。
产量：1.5g HPLC：2.30min(方法C)；LC-MS：434(M+H)。
53.3将1.4g(3.23mmol)2-[3-(5-氨基嘧啶-2-基)苄基]-6-(4-甲磺酰基-苯基)-2H-哒嗪-3-酮溶于30ml NMP中，加入1.59g(8.72mmol)双(2-氯乙基)乙基胺盐酸盐和1.22g(8.72mmol)碳酸钾。将混悬液在氩气氛围下于130℃搅拌5天。将反应混合物过滤，滤液搅拌入200ml二乙醚中。在此过程中沉积出油状残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化。将所得产物通过制备型HPLC纯化；产量：41mg″A289″三氟乙酸盐；HPLC：Rt＝2.19min(方法C)；LC-MS：503(M+H)。
实施例54
4-{1-[3-(5-氨基嘧啶-2-基)苄基]-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基}苄腈(″A290″)的制备
54.1将1.5g(7.8mmol)6-(4-氰基苯基)-2H-哒嗪-3-酮和2g(7.8mmol)N′-[2-(3-羟基甲基苯基)嘧啶-5-基]-N，N-二甲基甲脒与3.9g(11.7mmol)与聚合物结合的三苯膦(每克约3mmol三苯膦)一起混悬于50ml THF和15mlDMF中，于室温振摇30分钟。加入2.75g(11.7mmol)偶氮二甲酸二叔丁酯。将反应混合物于室温振摇15小时。加入另外的2.6g(7.8mmol)与聚合物结合的三苯膦(每克约3mmol三苯膦)和1.80g(7.8mmol)偶氮二甲酸二叔丁酯。将反应混合物于室温振摇15小时。将反应混合物过滤，蒸发滤液。将1N HCl(100ml)加入油状残余物中，然后将其用乙酸乙酯(100ml)萃取。酸性水相再次用乙酸乙酯洗涤，然后用固体碳酸氢钠调节至pH7。将混合物用2×乙酸乙酯萃取。蒸发有机相，将残余物真空干燥；产量：1.2g；HPLC：Rt＝1.59min(方法C)；LC-MS：436(M+H)。
54.2将1.2g(3.48mmol)N′-(2-{3-[3-(4-氰基苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-基)-N，N-二甲基甲脒溶于50ml二噁烷和50ml水中，加入1.2g(8.7mmol)碳酸钾。将反应混合物回流15小时。冷却至室温后，将反应混合物浓缩至30ml，抽滤出所得沉淀，用水洗涤，真空干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化；产量：145mg″A290″；HPLC：2.49min(方法C)；LC-MS：381(M+H)。
类似地获得化合物3-{1-[3-(5-氨基嘧啶-2-基)苄基]-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基}苄腈(″A291″)；ESI 381。
实施例55
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[3-(5-哌嗪-1-基嘧啶-2-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮(″A292″)和2-[3-(5-氨基嘧啶-2-基)苄基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮(″A293″)的制备
55.1N，N-二甲基-N′-(2-{3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-基)甲脒的制备
Figure G2008800241496D01571
将3.33g(24.1mmol)碳酸钾加入1.7g(4.8mmol)6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮和1.22g(4.8mmol)3-(3-溴甲基苯基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑(通过W.W.K.R.Mederski等人，Terahedron 55，1999，12757-12770)在50ml DMF中的溶液中，将所得混悬液于室温搅拌5天。将水加入反应混合物中，然后将其用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发。将异丙醇加入残余物中，将混合物搅拌15分钟，过滤，将残余物用异丙醇和二乙醚冲洗，真空干燥。
产量：740mg；HPLC：Rt＝2.42min(方法C)；LC-MS：349(M+H)。
将2ml乙酸、2ml水和6g阮内镍加入6.77g(19.4mmol)6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮在300ml甲醇中的溶液中，将混合物于室温和在氢气氛围下氢化2天。将反应混合物过滤，蒸发滤液，真空干燥。产物未经进一步纯化进行反应；产量：6g；HPLC：1.74min(方法C)；LC-MS：309(M+H)。
将7.5g(20.4mmol)3-[6-氧代-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6H-哒嗪-1-基甲基]苄脒鎓乙酸盐和9.94g(20.4mmol)({2-二甲基氨基-1-[二甲基亚铵基甲基]乙烯基氨基}亚甲基)二甲基铵二六氟磷酸盐的混悬液溶于70ml甲醇中，滴加7.6ml(40.7mmol)30％甲醇钠在甲醇中的溶液。将反应混合物缓慢温热至60℃，于该温度下搅拌60分钟。待混合物冷却至室温后，滴加另外的5.6ml(30.0mmol)30％甲醇钠在甲醇中的溶液，将混合物于60℃搅拌2小时。冷却后，通过蒸馏除去溶剂，向残余物中加入水。滗析出水相，向残余物中加入乙酸乙酯，将混合物于室温搅拌15分钟。抽滤出沉淀，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥；产量：6.8g浅褐色固体；HPLC：2.05min(方法C)；LC-MS：415(M+H)。
55.2
Figure G2008800241496D01591
将130ml二噁烷和5g(11.4mmol)N，N-二甲基-N′-(2-{3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-基)甲脒加入5.5g(40mmol)碳酸钾在130ml水中的溶液中。将反应混合物在沸腾下加热15小时，随后冷却至室温。蒸馏除去二噁烷，抽滤出所得沉淀，用水洗涤，真空干燥；产量：3.6g″A293″；HPLC：2.11min(方法C)；LC-MS：360(M+H)。
将1.4g(7.5mmol)双(2-氯乙基)甲基氯化铵加入在氮气下保持的1g(2.78mmol)2-[3-(5-氨基嘧啶-2-基)苄基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮(″A293″)在25ml 1-甲基吡咯烷酮中的溶液中，将反应混合物于130℃加热5天。将反应混合物冷却，过滤，将滤液加入200ml二乙醚中。将沉积出油状残余物。向其中加入100ml饱和碳酸氢钠溶液，将混合物用3×150ml二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸钠干燥，蒸发。将300mg该残余物溶于5mlDMF中，加入387mg碳酸钾和195μl(0.91mmol)二碳酸二叔丁酯，将混合物于室温搅拌1小时。将反应混合物过滤，蒸发滤液。将残余物混悬于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠洗涤。有机相经硫酸钠干燥，随后蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化；产量：36mg；HPLC：2.89min(方法C)；LC-MS：529(M+H)。
将90mg(0.17mmol)4-(2-{3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶于10ml二噁烷中，加入1ml4N HCl在二噁烷中的溶液。将反应混合物于室温搅拌15小时，随后蒸发至干；产量：80mg″A292″盐酸盐；HPLC：2.05min(方法C)；LC-MS：429(M+H)。
实施例56
3-{1-[3-(5-羟基嘧啶-2-基)苄基]-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基}苄腈(″A263″)的供选制备
Figure G2008800241496D01601
1.3-{1-[3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基]-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基}苄腈的制备
在1000ml单颈烧瓶中，在惰性气体氛围下，将61.13g 3-氰基苯基哒嗪酮(0.31mol)和87.9g 5-溴-2-(3-氯甲基苯基)嘧啶(0.31mol)溶于610ml DMF中，随后加入111.11g碳酸铯(0.34mol)。将反应混合物于40℃搅拌72小时。对于后处理，将混合物在搅拌下用600ml水稀释，将所得沉淀用大量水和少量甲醇洗涤，经1kg硅胶进行色谱法。合并产物级分，在旋转蒸发仪上蒸发至干，将产物用少量甲醇制成浆状，抽滤，于70℃真空干燥；m.p.178-9℃。
2.3-(6-氧代-1-{3-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基]苄基}-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈的制备
在氮气氛围下，在500ml三颈烧瓶中，将35.57g 3-{1-[3-(5-溴嘧啶-2-基)-苄基]-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基}苄腈(0.08mol)、26.43g双(频哪醇)二硼(0.104mol)和23.75g乙酸钾(0.240mol)混悬于165ml绝对DMF中，在搅拌下加热至70℃，随后加入1.686g(PPh3)2PdCl2(2.4mmol)，将反应物批料于70℃搅拌6小时，在此期间形成暗褐色溶液。对于后处理，在搅拌下于室温将反应混合物用600ml水稀释，抽滤出所得沉淀。将所得沉淀加入500ml二氯甲烷中，用2x200ml水振摇，经硫酸钠干燥，蒸发至干。残余物在200ml丙酮中制成浆状，抽滤，用少量丙酮洗涤，m.p.203-5℃。
3.3-{1-[3-(5-羟基嘧啶-2-基)苄基]-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基}苄腈(″A263″)的制备
在1000ml单颈烧瓶中，将50.46g 3-(6-氧代-1-{3-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基]苄基}-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈(102.7mmol)和33.81g过硼酸钠四水合物(339mmol)在220ml THF和220ml水的混合物中混合，于室温搅拌2小时，在此期间沉积出苍白色沉淀。将反应混合物用800ml二氯甲烷稀释，与500ml饱和氯化铵水溶液一起振摇，经硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸发至干。将残余物在甲醇中制成浆状，抽滤，用二乙醚洗涤，m.p.245-8℃。
实施例57
2-{3-[5-(2-羟基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮(″A294″)的制备
在保护性气体氛围下，在25ml三颈烧瓶中将252mg 2-[3-(5-羟基嘧啶-2-基)苄基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮(0.7mmol)混悬于绝对THF中，加入0.19ml 2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙醇(1.4mmol)和367mg三苯膦(1.4mmol)，混合物于室温搅拌30分钟。随后滴加275μl偶氮二甲酸二异丙酯(1.4mmol)，反应混合物于室温搅拌另外2小时。对于后处理，将反应混合物用20ml二氯甲烷稀释，用10ml水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发至干，经色谱法纯化(硅胶：MTB醚-＞DCM-＞DCM：30％MeOH)。将THP-保护的产物在5ml 4N HCl的二噁烷溶液中于室温搅拌20小时。将反应溶液蒸发至干，从甲醇/二乙醚中结晶，得到″A294″；ESI 405；m.p.182-3℃。
类似地获得如下化合物：
  化合物编号   名称和/或结构   ESI[M+H]+
″A295″   3-(1-{3-[5-(3-羟基丙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈 440
″A296″   3-(1-{3-[5-(2-羟基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈 426
″A297″   2-{3-[5-(3-羟基丙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮 419
实施例58
1-{3-[5-(3-二甲基氨基丙氧基)嘧啶-2-基]苯基}乙醇(″A298″的前体)的制备
Figure G2008800241496D01631
1.3-乙酰基苯甲亚胺酸乙基酯的制备
将30g 3-氰基苯乙酮(207mmol)混悬于在500ml单颈烧瓶中和冷却至0℃的170ml 10％HCl在二乙醚中的溶液中，加入18.68ml绝对乙醇。将反应混合物于室温搅拌14天。对于后处理，将反应混合物用500ml二乙醚稀释，抽滤出沉淀，用大量二乙醚冲洗，将残余物在真空干燥箱中于50℃干燥；m.p.122-4℃。
2.3-乙酰基苄脒的制备
在1000ml单颈烧瓶中，将17.453g3-乙酰基苯甲亚胺酸乙基酯混悬于190ml绝对乙醇中，随后加入190ml 10％氨在乙醇中的溶液，将反应物批料回流3小时。将反应物批料在旋转蒸发仪上蒸发至干，以粗品形式用于下一步骤；LC-MS：0.886min/M+H+：163.2g/mol。
3.N′-[2-(3-乙酰基苯基)嘧啶-5-基]-N，N-二甲基甲脒的制备
在带有CaCl2保护的充入N2的1000ml三颈烧瓶中，将16.18g 3-乙酰基苄脒(含量77％)(76.62mmol)和37.41g({2-二甲基氨基-1-[二甲基亚铵基甲基]乙烯基氨基}亚甲基)二甲基铵六氟磷酸盐(氨基-还原前体)(76.62mmol)混悬于200ml绝对甲醇中，在搅拌下滴加新鲜制备的1.5M甲醇钠在甲醇中的溶液。将反应混合物于60℃搅拌30分钟，在此期间形成澄清溶液。对于后处理，在旋转蒸发仪上除去约90％甲醇，剩余的残余物用300ml二氯甲烷稀释，用2x100ml水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发至干。经色谱法纯化(硅胶DCM+1-5％MeOH)。合并产物级分，蒸发至干，与i-PrOH一起搅拌；m.p.146-8℃。
4.1-[3-(5-羟基嘧啶-2-基)苯基]乙酮的制备
在装配有磁力搅拌棒和冷凝器的250ml单颈烧瓶中，将5.10g N′-[2-(3-乙酰基苯基)嘧啶-5-基]-N，N-二甲基甲脒(19mmol)混悬于65ml水中，加入8.44ml 95-97％硫酸(152mmol)，将混合物于130℃的浴温度搅拌2小时。将混合物用冰-水稀释，在此期间沉积出暗褐色树脂状物。滗析出水溶液，用二氯甲烷萃取。将所合并的二氯甲烷相干燥，过滤，蒸发至干，将残余物用乙醚研制，抽滤，干燥(＝K1)。将所沉积的暗褐色树脂状物在搅拌下用四氢呋喃萃取，抽滤，弃去结晶，将母液蒸发至干(＝R1)。将来自二氯甲烷萃取的水相蒸发至干，将残余物通过搅拌用2×四氢呋喃萃取，将所合并的滗析溶液用二氯甲烷稀释，干燥，过滤，蒸发至干(＝R2)。将R1和R2合并，吸附到硅胶上，通过色谱法纯化(硅胶/二氯甲烷+0-5％甲醇)。将色谱残余物用乙醚研制，抽滤，用乙醚洗涤，干燥(＝K2)。合并K1和K2；m.p.199-200℃。
5.1-{3-[5-(3-二甲基氨基丙氧基)嘧啶-2-基]苯基}乙酮的制备
在具有CaCl2保护的充入N2的装置中，将2.4g 1-[3-(5-羟基嘧啶-2-基)-苯基]乙酮(11.2mmol)混悬于40ml绝对THF中，加入1.576ml 3-(二甲基氨基)-1-丙醇(13.44mmol)和5.602g与聚合物结合的三苯膦(16.81mmol)，将混合物于室温搅拌30分钟。在冰/H2O冷却和搅拌下加入3.87g偶氮二甲酸二叔丁酯(16.81mmol)，将混合物于室温搅拌另外2小时。对于后处理，过滤出聚合物，用大量二氯甲烷冲洗，将滤液用1×水和2×1N HCl水溶液萃取。将所合并的HCl萃取液用NaOH调成碱性，用3×50ml二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷萃取液，经硫酸钠干燥，蒸发至干，从石油醚40-60中结晶；m.p.61-2℃。
6.1-{3-[5-(3-二甲基氨基丙氧基)嘧啶-2-基]苯基}乙醇的制备
在100ml单颈烧瓶中将3.114g 1-{3-[5-(3-二甲基氨基丙氧基)嘧啶-2-基]苯基}乙酮(10.4mmol)溶于30ml绝对乙醇中，随后在冰/水冷却和搅拌下分批加入0.394g硼氢化钠(10.4mmol)，将反应物批料于室温搅拌另外20小时。对于后处理，将反应混合物用50ml二氯甲烷稀释，于水一起振摇两次，将二氯甲烷相蒸发至干，经色谱法纯化(硅胶/DCM/MeOH 9∶1)；HPLC：RT：2.40min；
LC-MS：1.330min/M+H+：302.2g/mol。
实施例59
3-[1-(1-{3-[5-(3-二甲基氨基丙氧基)嘧啶-2-基]苯基}乙基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]苄腈(″A298″)的制备
Figure G2008800241496D01651
在带有CaCl2保护的N2净化的装置中，将197mg 3-氰基苯基哒嗪酮(1.00mmol)混悬于5ml无水THF和1ml无水DMF的混合物中，加入301mg1-{3-[5-(3-二甲基氨基丙氧基)嘧啶-2-基]苯基}乙醇(1.00mmol)和500mg与聚合物结合的三苯膦(1.5mmol)，将混合物于室温搅拌30分钟，随后在冰/H2O冷却和搅拌下加入345mg偶氮二甲酸二叔丁酯(1.5mmol)，将混合物于室温另外搅拌2小时。对于后处理，将反应混合物用10ml甲醇稀释，过滤出聚合物。将残余物用二氯甲烷洗涤，所合并的滤液在旋转蒸发仪上蒸发至干，经色谱法纯化(硅胶：DCM+0-30％MeOHF)，得到″A298″，m.p.105-7℃。
类似地获得如下化合物：
  化合物编号   名称和/或结构  ESI[M+H]+
″A299″   6-(3，5-二氟苯基)-2-(1-{3-[5-(3-二甲基氨基丙氧基)嘧啶-2-基]苯基}乙基)-2H-哒嗪-3-酮 492
″A300″   6-(3，5-二氟苯基)-2-((R)-1-{3-[5-(3-二甲基氨基-丙氧基)嘧啶-2-基]苯基}乙基)-2H-哒嗪-3-酮，盐酸盐 492
″A301″   6-(3，5-二氟苯基)-2-((S)-1-{3-[5-(3-二甲基氨基-丙氧基)嘧啶-2-基]苯基}乙基)-2H-哒嗪-3-酮，盐酸盐 492
实施例60
3-(1-{3-[5-(1-甲基-1-氧基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈(″A302″)的制备
Figure G2008800241496D01671
在配有磁力搅拌器的反应小瓶中将100mg 3-(1-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈(0.203mmol)混悬于5ml水和5ml乙腈中，加入100μl强双氧水(0.979mmol)，将混合物于室温搅拌24小时。然后将混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取，将所合并的二氯甲烷相干燥，过滤，蒸发至干。将残余物吸收在硅胶上，进行色谱法(二氯甲烷+0-50％甲醇)。将色谱残余物冷冻干燥；ESI 509；m.p.85℃(分解)。
实施例61
3-(1-{3-[5-(1-甲酰基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈的制备，ESI 409：
Figure G2008800241496D01672
实施例62
3-(6-氧代-1-{3-[5-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈与二甲基氨基乙基氯盐酸盐和碳酸铯在DMF中反应，然后进行色谱法分离，得到：
Figure G2008800241496D01681
(″A308″)，ESI 550；
和
Figure G2008800241496D01682
三氟乙酸盐(″A 309″)，ESI 594。
实施例63
3-(6-氧代-1-{3-[5-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈与β-溴乙基甲基醚和碳酸铯在DMF反应，得到如下化合物：
Figure G2008800241496D01683
三氟乙酸盐(″A311″)，ESI 537。
实施例64
3-(6-氧代-1-{3-[5-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈与溴乙烷和碳酸铯在DMF中反应，得到如下化合物：
Figure G2008800241496D01691
三氟乙酸盐(″A313″)，ESI 507。
药理学数据
表1：一些代表性式I化合物的Met激酶抑制
  化合物编号   IC50(细胞分析)   IC50(酶分析)
  ″A1″   A   A
  ″A2″   A   A
  ″A6″   A
  ″A8″   A
  ″A9″   A
  ″A13″   B
  ″A14″   A
  ″A15″   A
  ″A16″   A
  ″A17″   A
  ″A18″   A
  ″A19″   A
  ″A20″   A
  ″A22″   A
  ″A23″   A
  ″A25″   A
  ″A26″   A
  ″A35″   A
  ″A57″   A
  ″A63″   A
  ″A64″   A
  ″A66″   A
  ″A79″   A
  ″A102″   A
  ″A168″   A
  ″A169″   A
  ″A189″   A
  ″A209″   A
  ″A226″   A
  ″A229″   A
  ″A237″   A
  ″A257″   A
  ″A287″   A
  ″A288″   A
IC50：1nM-1μM＝A    1μM-10μM＝B    ＞10μM＝C
表1所示的化合物是特别优选的本发明的化合物。
下列实施例涉及药剂：
实施例A：注射小瓶剂
使用2N盐酸将100g式I的活性成分和5g磷酸氢二钠在3升重蒸馏水中的溶液调节至pH 6.5，无菌过滤，转入注射小瓶中，在无菌条件下冷冻干燥，在无菌条件下密封。每支注射小瓶剂含有5mg活性成分。
实施例B：栓剂
将20g式I的活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倾入模具中，使其冷却。每粒栓剂含有20mg活性成分。
实施例C：溶液剂
由1g式I的活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵在940ml重蒸馏水中制备溶液剂。将pH调节至6.8，将该溶液补足至1升，通过照射灭菌。该溶液剂可以以滴眼液形式使用。
实施例D：软膏剂
将500mg式I的活性成分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E：片剂
按照常规方式将1kg式I的活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物压制成片剂，使得每片含有10mg活性成分。
实施例F：糖锭剂
按照与实施例E类似的方式压制片剂，随后按照常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、西黄蓍胶和染料的包衣料包衣。
实施例G：胶囊剂
按照常规方式将2kg式I的活性成分导入硬明胶胶囊，使得每粒胶囊含有20mg活性成分。
实施例H：安瓿剂
将1kg式I的活性成分在60升重蒸馏水中的溶液过滤灭菌，转入安瓿中，在无菌条件下冷冻干燥，在无菌条件下密封。每支安瓿剂含有10mg活性成分。

Claims (13)

1.化合物，选自：
Figure FFW0000008467170000021
及其可药用的盐或互变异构体。
2.药剂，包含至少一种权利要求1的化合物和/或其可药用的盐或互变异构体以及任选地包含赋形剂和/或佐剂。
3.权利要求1的化合物及其可药用的盐或互变异构体在制备药剂中的应用，所述药剂用于治疗激酶信号转导的抑制、调节和/或调控在其中发挥作用的疾病。
4.根据权利要求3的权利要求1的化合物及其可药用的盐或互变异构体在制备药剂中的应用，所述药剂用于治疗由于权利要求1的化合物抑制酪氨酸激酶而受到影响的疾病。
5.权利要求3的在制备药剂中的应用，所述药剂用于治疗由于权利要求1的化合物抑制Met激酶而受到影响的疾病。
6.权利要求4或5的应用，其中所治疗的疾病为实体瘤。
7.权利要求6的应用，其中所述实体瘤来源于鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头和颈、食道、宫颈、甲状腺、肠、肝、脑、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系统、胃、喉和/或肺的肿瘤。
8.权利要求6的应用，其中所述实体瘤来源于单核细胞白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤和乳癌。
9.权利要求6的应用，其中所述实体瘤来源于肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、结肠癌和乳癌。
10.权利要求4或5的应用，其中所治疗的疾病为血液和免疫系统的肿瘤。
11.权利要求10的应用，其中所述肿瘤来源于急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病。
12.药剂，包含至少一种权利要求1的化合物和/或其可药用的盐或互变异构体以及包含至少一种其它药物活性成分。
13.由如下的单独药包组成的套盒(药盒)：
(a)有效量的权利要求1的化合物和/或其可药用的盐或互变异构体；和
(b)有效量的其它药物活性成分。
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Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007026341A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Benzoxazolonderivate
DE102007032507A1 (de) 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007038957A1 (de) * 2007-08-17 2009-02-19 Merck Patent Gmbh 6-Thioxo-pyridazinderivate
DE102007041115A1 (de) * 2007-08-30 2009-03-05 Merck Patent Gmbh Thiadiazinonderivate
DE102007061963A1 (de) 2007-12-21 2009-06-25 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102008019907A1 (de) * 2008-04-21 2009-10-22 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102008028905A1 (de) * 2008-06-18 2009-12-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinderivate
DE102008037790A1 (de) * 2008-08-14 2010-02-18 Merck Patent Gmbh Bicyclische Triazolderivate
ES2434247T3 (es) * 2008-12-22 2013-12-16 Merck Patent Gmbh Formas polimórficas novedosas de dihidrogenofosfato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona y procesos de fabricación de las mismas
DE102008062826A1 (de) * 2008-12-23 2010-07-01 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102009003954A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
US8710058B2 (en) * 2009-01-08 2014-04-29 Merck Patent Gmbh Polymorphic forms of 3-(1-{3-[5-(1-methyl-piperidin-4-ylmethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-benzonitrile hydrochloride salt and processes of manufacturing thereof
EP2221053A1 (de) * 2009-02-20 2010-08-25 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Hemmstoffe der Proteinmethyltransferase I und deren Verwendung zur Behandlung von Tumorerkrankungen
US20130315895A1 (en) 2010-07-01 2013-11-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited COMBINATION OF A cMET INHIBITOR AND AN ANTIBODY TO HGF AND/OR cMET
DE102011101482B4 (de) 2011-05-13 2017-05-11 Thyssenkrupp Presta Aktiengesellschaft Sensoranordnung für eine drehbare Welle
US20150044211A1 (en) * 2012-03-19 2015-02-12 Merck Patent Gmbh Combination of a 6-oxo-1,6-dihydro-pyridazine derivative having anti-cancer activity with other anti-tumor compounds
KR101842645B1 (ko) 2012-04-12 2018-03-29 한국화학연구원 신규한 히드라진온이 치환된 피리미딘 유도체 및 그의 용도
RU2684407C2 (ru) * 2012-10-11 2019-04-09 Мерк Патент Гмбх Комбинация производного 6-оксо-1,6-дигидро-пиридазина, имеющего противораковую активность, с мек ингибитором
PL2914264T3 (pl) * 2012-11-02 2017-12-29 Merck Patent Gmbh Pochodna 6-okso-1,6-dihydropirydazyny do zastosowania w leczeniu raka wątrobowokomórkowego (hcc)
WO2014080290A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
WO2014080291A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
CA2895905A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Zenith Epigenetics Corp. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
LT2953944T (lt) * 2013-02-07 2017-07-10 Merck Patent Gmbh Piridazinono amidų dariniai
NZ714669A (en) 2013-06-21 2021-07-30 Zenith Epigenetics Ltd Novel bicyclic bromodomain inhibitors
JP6461118B2 (ja) 2013-06-21 2019-01-30 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッドＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｌｔｄ． ブロモドメイン阻害剤としての新規の置換された二環式化合物
EA201690087A1 (ru) 2013-07-31 2016-08-31 Зенит Эпидженетикс Корп. Новые квиназолиноны как ингибиторы бромодомена
FI3640241T3 (fi) 2013-10-18 2023-01-13 Bromodomeeni-inhibiittorit
US20160304553A1 (en) * 2013-12-04 2016-10-20 Galmed Research & Development Ltd. Aramchol salts
KR20160106147A (ko) * 2014-01-07 2016-09-09 메르크 파텐트 게엠베하 항암 활성을 갖는 6-옥소-1,6-디히드로-피리다진 유도체와 게피티닙의 조합
CA2935889C (en) * 2014-01-07 2022-08-16 Merck Patent Gmbh A 6-oxo-1,6-dihydro-pyridazine derivative for the use for the treatment of renal cell carcinoma (rcc)
US9919034B2 (en) 2014-03-28 2018-03-20 Tamir Biotechnology, Inc. Methods of treating and prophylactically protecting mammalian patients infected by viruses classified in Baltimore group V
BR112016022722B8 (pt) * 2014-04-01 2023-11-21 Merck Sharp & Dohme Composto, composição farmacêutica que o comprende e uso do mesmo
US9642794B2 (en) * 2014-08-18 2017-05-09 Tamir Biotechnology, Inc. Antiviral pharmaceutical for topical administration
US10835598B2 (en) 2014-08-18 2020-11-17 Orgenesis Inc. Prophylactic protection against viral infections, particularly HIV
CA2966303A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridines as bromodomain inhibitors
WO2016087936A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Corp. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
TWI695837B (zh) 2014-12-04 2020-06-11 比利時商健生藥品公司 作為激酶調節劑之三唑並嗒
JP6864953B2 (ja) 2014-12-09 2021-04-28 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル Ａｘｌに対するヒトモノクローナル抗体
CA2966449A1 (en) 2014-12-11 2016-06-16 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
EP3229796B1 (en) * 2014-12-11 2023-03-01 Merck Patent GmbH Combination of a 6-oxo-1,6-dihydro-pyridazine derivative having anti-cancer activity with a quinazoline derivative
KR20170090499A (ko) * 2014-12-12 2017-08-07 메르크 파텐트 게엠베하 Ｅｇｆｒ 억제제와 항암 활성을 갖는 6-옥소-1,6-디히드로-피리다진 유도체의 조합
CN107406438B (zh) 2014-12-17 2021-05-14 恒翼生物医药科技(上海)有限公司 溴结构域的抑制剂
WO2016135041A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis
WO2016192831A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Merck Patent Gmbh Compositions of anions and cations with pharmacological activity
RU2739392C2 (ru) 2015-06-15 2020-12-23 Ордженезис Инк. Фармацевтические препараты для лечения вирусных инфекций глаза
BR112019008415B1 (pt) * 2016-10-27 2020-09-29 Fujian Cosunter Pharmaceutical Co., Ltd Composto de piridona e inibidor de c-met, composição farmacêutica e uso dos mesmos
BR112019010164A2 (pt) * 2016-11-18 2019-09-17 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar aterosclerose, esteatose hepática, aterosclerose, diabetes mellitus tipo 2, obesidade, hiperlipidemia ou hipercolesterolemia.
CN111499615B (zh) 2017-08-04 2024-02-02 斯基霍克疗法公司 用于调节剪接的方法和组合物
CN111465602B (zh) 2017-10-17 2023-05-23 帕劳制药有限公司 4-氨基嘧啶化合物的合成
CN111372925B (zh) 2017-11-24 2022-09-02 南京明德新药研发有限公司 作为c-MET/AXL抑制剂的尿嘧啶类化合物
US11465986B2 (en) * 2018-04-26 2022-10-11 Fujian Akeylink Biotechnology Co., Ltd. Crystal form of c-MET inhibitor and salt form thereof and preparation method therefor
CN108752322A (zh) * 2018-09-12 2018-11-06 广州新民培林医药科技有限公司 一种新型Tepotinib衍生物和制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用
AU2019376647A1 (en) 2018-11-06 2021-05-27 Edgewise Therapeutics, Inc. Pyridazinone compounds and uses thereof
AU2019374812A1 (en) 2018-11-06 2021-06-10 Edgewise Therapeutics, Inc. Pyridazinone compounds and uses thereof
EP3877376B1 (en) 2018-11-06 2023-08-23 Edgewise Therapeutics, Inc. Pyridazinone compounds and uses thereof
US20220040324A1 (en) 2018-12-21 2022-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
CN113365997B (zh) * 2019-02-01 2022-06-07 南京明德新药研发有限公司 作为c-Met抑制剂的含嘧啶基团的三并环类化合物
EP3920915A4 (en) 2019-02-05 2022-10-05 Skyhawk Therapeutics, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING SPLICE
EP3920928A4 (en) 2019-02-06 2022-09-28 Skyhawk Therapeutics, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATION OF SPLICING
US20220152031A1 (en) * 2019-03-20 2022-05-19 Goldfinch Bio, Inc. Pyridazinones and methods of use thereof
PT3996688T (pt) 2019-07-10 2023-11-29 Merck Patent Gmbh Preparação farmacêutica
WO2021027943A1 (zh) * 2019-08-14 2021-02-18 正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司 哒嗪酮并嘧啶类衍生物及其医药用途
WO2022063869A2 (en) 2020-09-24 2022-03-31 Merck Patent Gmbh Compounds for the treatment of viral infections
KR102489160B1 (ko) * 2021-05-26 2023-01-18 주식회사 이노큐어테라퓨틱스 피페리딘디온 유도체
WO2022250350A1 (ko) * 2021-05-26 2022-12-01 주식회사 이노큐어테라퓨틱스 피페리딘디온 유도체
EP4346829A1 (en) 2021-06-04 2024-04-10 Merck Patent GmbH Compounds for the treatment of glioblastoma
WO2023091606A1 (en) * 2021-11-17 2023-05-25 Edgewise Therapeutics, Inc. Pyridazinone compounds and uses thereof
CN114394957B (zh) * 2021-12-24 2023-05-09 武汉九州钰民医药科技有限公司 Met抑制剂盐酸特泊替尼的制备方法
TW202421146A (zh) 2022-07-08 2024-06-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 用於治療癌症的上皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑與ｈｇｆ受體抑制劑的組合
CN116496253B (zh) * 2022-08-19 2024-10-11 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 c-MET蛋白靶向降解剂及其医药应用
CN115583939A (zh) * 2022-11-04 2023-01-10 苏州莱安医药化学技术有限公司 一种特泊替尼中间体的合成方法
WO2024112119A1 (ko) * 2022-11-22 2024-05-30 주식회사 이노큐어테라퓨틱스 cMET 단백질을 분해하는 디그레이더 및 이를 포함하는 약학 조성물
WO2024112120A1 (ko) * 2022-11-22 2024-05-30 주식회사 이노큐어테라퓨틱스 신규한 c-MET 단백질 리간드를 포함하는 디그레이더 및 이를 포함하는 약학 조성물
CN116082309B (zh) * 2023-01-04 2023-10-24 广东莱恩医药研究院有限公司 嘧啶衍生物1d228盐酸盐晶型及其制备方法和应用
CN116768868B (zh) * 2023-08-15 2023-12-08 云南省药物研究所 一种哒嗪酮硫代衍生物及其制备方法和应用
CN118084871B (zh) * 2024-04-29 2024-07-09 中国药科大学 一种靶向降解c-Met蛋白的化合物及其制法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007065518A1 (de) * 2005-12-05 2007-06-14 Merck Patent Gmbh Pyridiazinonderivate zur behandlung von tumoren

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3853946A (en) 1971-11-11 1974-12-10 Hoffmann La Roche Process for the preparation of aminomethylene malononitrile
JPS5795964A (en) 1980-12-04 1982-06-15 Morishita Seiyaku Kk Preparation of 2-substituted-3(2h)-pyridazinone derivative
US4397854A (en) 1981-05-14 1983-08-09 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
AU691673B2 (en) 1994-11-14 1998-05-21 Dow Agrosciences Llc Pyridazinones and their use as fungicides
US5635494A (en) 1995-04-21 1997-06-03 Rohm And Haas Company Dihydropyridazinones and pyridazinones and their use as fungicides and insecticides
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
DE19604388A1 (de) 1996-02-07 1997-08-14 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-diazinone
KR19990082463A (ko) 1996-02-13 1999-11-25 돈 리사 로얄 혈관 내피 성장 인자 억제제로서의 퀴나졸린유도체
CN1116286C (zh) 1996-03-05 2003-07-30 曾尼卡有限公司 4－苯胺基喹唑啉衍生物
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
JPH10259176A (ja) 1997-03-17 1998-09-29 Japan Tobacco Inc 血管新生阻害作用を有する新規アミド誘導体及びその用途
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
CA2307111C (en) 1997-11-19 2009-06-30 Kowa Co., Ltd. Novel pyridazine derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
TWI241295B (en) 1998-03-02 2005-10-11 Kowa Co Pyridazine derivative and medicine containing the same as effect component
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
AUPQ462299A0 (en) 1999-12-13 2000-01-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyridine compound and pharmaceutical use thereof
US6242461B1 (en) 2000-01-25 2001-06-05 Pfizer Inc. Use of aryl substituted azabenzimidazoles in the treatment of HIV and AIDS related diseases
DE10010422A1 (de) 2000-03-03 2001-09-06 Bayer Ag 6-Carboxyphenylpyridazinon-Derivate und ihre Verwendung
IL152682A0 (en) 2000-05-31 2003-06-24 Astrazeneca Ab Indole derivatives with vascular damaging activity
PL359181A1 (en) 2000-07-07 2004-08-23 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
CN1255391C (zh) 2000-07-07 2006-05-10 安吉奥金尼药品有限公司 作为血管破坏剂的colchinol衍生物
SK1862004A3 (en) 2001-10-31 2004-08-03 Type 4 phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
CA2474239A1 (en) * 2002-01-18 2003-07-24 Pharmacia Corporation Substituted pyridazinones as inhibitors of p38
UA77526C2 (en) 2002-06-07 2006-12-15 Sanofi Aventis Substituted derivatives of 1-piperazineacylpiperidine, a method for the preparation thereof and their use in therapy
AU2003301226A1 (en) 2002-12-20 2004-07-22 Pharmacia Corp Acyclic pyrazole compounds for the inhibition of mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2
WO2005004607A1 (en) 2003-07-02 2005-01-20 Sugen, Inc. Arylmethyl triazolo and imidazopyrazines as c-met inhibitors
US7959919B2 (en) * 2003-11-19 2011-06-14 Novelmed Therapeutics, Inc. Method of inhibiting factor B-mediated complement activation
WO2006015263A2 (en) 2004-07-29 2006-02-09 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Lonidamine analogs
US20070043057A1 (en) 2005-02-09 2007-02-22 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Lonidamine analogs
US20070015771A1 (en) 2004-07-29 2007-01-18 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Lonidamine analogs
WO2007044796A2 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Nps Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinone compounds as calcilytics
DE102005055354A1 (de) 2005-11-21 2007-10-31 Merck Patent Gmbh Substituierte 5-Phenyl-3,6-dihydro-2-oxo-6H-[1,3,4]thiadiazine
DE102005055355A1 (de) 2005-11-21 2007-10-31 Merck Patent Gmbh 3,6-Dihydro-2-oxo-6H-[1,3,4]thiadiazinderivate
WO2007064797A2 (en) 2005-11-30 2007-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-met and uses thereof
BRPI0620292B1 (pt) 2005-12-21 2021-08-24 Janssen Pharmaceutica N. V. Compostos de triazolopiridazinas como moduladores da cinase, composição, uso, combinação e processo de preparo do referido composto
WO2007130383A2 (en) 2006-04-28 2007-11-15 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and secretases
NL2000613C2 (nl) 2006-05-11 2007-11-20 Pfizer Prod Inc Triazoolpyrazinederivaten.
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
US7737149B2 (en) 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
DE102007026341A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Benzoxazolonderivate
DE102007032507A1 (de) 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
PE20091079A1 (es) 2007-10-16 2009-08-24 Novartis Ag Compuestos heterociclicos como moduladores npy y2
AU2008315746A1 (en) 2007-10-25 2009-04-30 Astrazeneca Ab Pyridine and pyrazine derivatives useful in the treatment of cell proliferative disorders
MX2010004705A (es) 2007-10-31 2010-05-27 Nissan Chemical Ind Ltd Derivados de piridazinona y uso de los mismos como inhibidores del receptor p2x7.
CA2704628C (en) 2007-11-16 2016-11-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aryl- and heteroarylcarbonyl derivatives of benzomorphanes and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use
US8003649B2 (en) 2007-12-21 2011-08-23 Astrazeneca Ab Bicyclic derivatives for use in the treatment of androgen receptor associated conditions-155
EP2072506A1 (de) 2007-12-21 2009-06-24 Bayer CropScience AG Thiazolyloxyphenylamidine oder Thiadiazolyloxyphenylamidine und deren Verwendung als Fungizide
EP2242483B1 (en) 2007-12-21 2013-02-20 Synthon B.V. Raloxifene composition
AR069869A1 (es) 2007-12-21 2010-02-24 Exelixis Inc Derivados de benzofuro[3,2-d]pirimidinas inhibidores de proteinquinasas,composiciones farmaceuticas que los comprenden y usos de los mismos en el tratamiento del cancer.
PE20091339A1 (es) 2007-12-21 2009-09-26 Glaxo Group Ltd Derivados de oxadiazol con actividad sobre receptores s1p1
US7816540B2 (en) 2007-12-21 2010-10-19 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxyl- or hydroxyl-substituted benzimidazole derivatives
US8202996B2 (en) 2007-12-21 2012-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
CL2008003785A1 (es) 2007-12-21 2009-10-09 Du Pont Compuestos derivados de piridazina; composiciones herbicidas que comprenden a dichos compuestos; y método para controlar el crecimiento de la vegetación indeseada.
DE102007061963A1 (de) 2007-12-21 2009-06-25 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
ES2430210T3 (es) 2007-12-21 2013-11-19 Palau Pharma, S.A. Derivados de 4-aminopirimidina como antagonistas del receptor de histamina H4
AU2008340422B2 (en) 2007-12-21 2014-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
GB0725059D0 (en) 2007-12-21 2008-01-30 Syngenta Participations Ag Novel pyridazine derivatives
JP5395808B2 (ja) 2007-12-21 2014-01-22 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー オレキシン受容体アンタゴニストとしてのヘテロアリール誘導体
CN101538245B (zh) * 2008-03-18 2011-02-16 中国科学院上海药物研究所 一类哒嗪酮类化合物及其制备方法和制备药物的用途
DE102008019907A1 (de) 2008-04-21 2009-10-22 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
EP2328586A2 (en) * 2008-05-20 2011-06-08 Cephalon, Inc. Substituted pyridazinone derivatives as histamine-3 (h3) receptor ligands
DE102008028905A1 (de) 2008-06-18 2009-12-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinderivate
CA2729993A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Synthesis of inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
US20120028988A1 (en) * 2009-03-30 2012-02-02 Sumitomo Chemical Company, Limited Use of pyridazinone compound for control of harmful arthropod pests
AR082590A1 (es) * 2010-08-12 2012-12-19 Hoffmann La Roche Inhibidores de la tirosina-quinasa de bruton

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007065518A1 (de) * 2005-12-05 2007-06-14 Merck Patent Gmbh Pyridiazinonderivate zur behandlung von tumoren

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KR20100031771A (ko) 2010-03-24
JP2010532774A (ja) 2010-10-14
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