KR20160106147A - 항암 활성을 갖는 6-옥소-1,6-디히드로-피리다진 유도체와 게피티닙의 조합 - Google Patents
항암 활성을 갖는 6-옥소-1,6-디히드로-피리다진 유도체와 게피티닙의 조합 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20160106147A KR20160106147A KR1020167021525A KR20167021525A KR20160106147A KR 20160106147 A KR20160106147 A KR 20160106147A KR 1020167021525 A KR1020167021525 A KR 1020167021525A KR 20167021525 A KR20167021525 A KR 20167021525A KR 20160106147 A KR20160106147 A KR 20160106147A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- dihydro
- oxo
- benzyl
- pyridazin
- benzonitrile
- Prior art date
Links
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 title claims description 20
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 20
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 title claims description 20
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 title description 4
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- -1 (lH-pyrazol-4-ylmethoxy) -Dihydro-pyridazin-3-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 28
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 57
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 39
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 9
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 8
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 7
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000003128 head Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 52
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 4
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZVOMLRKFJUTLK-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[[3-[5-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]pyrimidin-2-yl]phenyl]methyl]-6-oxopyridazin-3-yl]benzonitrile;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1CN(C)CCC1COC1=CN=C(C=2C=C(CN3C(C=CC(=N3)C=3C=C(C=CC=3)C#N)=O)C=CC=2)N=C1 KZVOMLRKFJUTLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 2
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 2
- AHYMHWXQRWRBKT-UHFFFAOYSA-N tepotinib Chemical compound C1CN(C)CCC1COC1=CN=C(C=2C=C(CN3C(C=CC(=N3)C=3C=C(C=CC=3)C#N)=O)C=CC=2)N=C1 AHYMHWXQRWRBKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXTPGZDRLGMRFW-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[[3-[5-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]pyrimidin-2-yl]phenyl]methyl]-6-oxopyridazin-3-yl]benzonitrile Chemical compound CN1CCC(COc2cnc(nc2)-c2cccc(Cn3nc(ccc3=O)-c3ccccc3C#N)c2)CC1 JXTPGZDRLGMRFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical class OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N N(5)-methyl-L-glutamine Chemical compound CNC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000034038 Pathologic Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 1
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- GRHAIIIBVVLADL-UHFFFAOYSA-N benzonitrile hydrate hydrochloride Chemical compound O.Cl.C(C1=CC=CC=C1)#N GRHAIIIBVVLADL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N chloramine T Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-]Cl)C=C1 VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical compound CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 238000005429 filling process Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 201000005264 laryngeal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L persulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])OOS(=O)(=O)[O-] JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 102200048955 rs121434569 Human genes 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- RCOSUMRTSQULBK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-1-olate Chemical compound [Na+].CCC[O-] RCOSUMRTSQULBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl chloride Chemical compound CC(C)(C)Cl NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical class [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
게피티닙과 조합된 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물의 약학적 조성물.
Description
본 발명은 게피티닙 (gefitinib) 과 조합된 항암 활성을 갖는 화합물, 즉 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 암 질병을 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 가치있는 특성을 갖는 신규한 약학 조성물, 특히 약제 제조에 사용될 수 있는 약학 조성물을 발견하는 것을 목표로 하였다.
또한, 본 발명의 목적은 이에 제한되는 것은 아니나 고형 종양 암, 림프계 또는 혈액계의 암을 비롯한 신생물 악성 종양의 예방 및 치료를 위한 신규 조성물이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물은 매우 가치있는 약물학적 특성을 가지면서 잘 용인된다 (tolerated) 는 것이 발견되었다.
가장 선택적인 표적 치료법은 단일 제제로서 적용시 단지 고 상용자 환자 하위집단에서 유효하다. 선택적인 표적 치료요법을 기타 표적제와 조합함으로써, 혼선을 막거나, 평행의 상이한 종양-특이적 경로를 차단하거나 또는 상이한 수준에서 동일한 종양-특이적 경로를 저해해 진행 위험을 방지 또는 감소시켜 항 종양 효과를 강화시킬 수 있다.
선행 기술
3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴이 WO 2009/006959 A1 에 기재되어 있다.
3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 히드레이트가 WO 2009/007074 A1 에 기재되어 있다.
게피티닙은 특정 유방, 폐 및 기타 암에 사용되는 약물이다. 게피티닙은 EGFR 저해제로, 이는 표적 세포에서 표피 생장 인자 수용체 (EGFR) 을 통한 시그널링을 막는다.
본 발명의 개요
본 발명은 게피티닙과 조합된 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물의 약학적 조성물에 관한 것이다.
나아가, 본 발명은 게피티닙과 조합된 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 히드레이트의 약학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 머리, 목, 눈, 구강, 목구멍, 식도, 기관지, 후두, 인두, 흉부, 뼈, 폐, 결장, 직장, 위, 전립선, 방광, 자궁, 자궁경부, 유방, 난소, 고환 또는 기타 생식기, 피부, 갑상선, 혈액, 림프절, 신장, 간, 췌장, 뇌, 중추 신경계, 고형 종양 및 혈인성 종양의 암의 군으로부터 선택되는 질환의 치료에 사용되기 위한 게피티닙과 조합된 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물의 약학적 조성물에 관한 것이다.
나아가, 본 발명은 소세포폐암 (SCLC), 비(非)소세포폐암 (NSCLC), 두경부의 편평세포암 (SCCHN) 군으로부터 선택되는 암의 치료에 사용되는 게피티닙과 조합된 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 히드레이트의 약학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 약제가 게피티닙과 조합되어 사용되는 암 치료를 위해 사용되는 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 암 치료용 약제 제조를 위한 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물의 용도에 관한 것으로서, 이때 상기 약제는 게피티닙과 조합되어 사용된다.
또한, 본 발명은 암 치료용 약제 제조를 위한 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 히드레이트의 용도에 관한 것으로서, 이때 상기 약제는 게피티닙과 조합되어 사용된다.
또한, 본 발명은 결장직장, 폐, 유방, 신장, 및 아교모세포종 (glioblastomas) 군으로부터 선택되는 암 치료용 약제 제조를 위한 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 히드레이트의 용도에 관한 것으로서, 이때 상기 약제는 게피티닙의 조합되어 사용된다.
또한, 본 발명은 EGFR-의존 암 치료용 약제 제조를 위한 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 히드레이트의 용도로서, 이때 상기 약제는 게피티닙과 조합되어 사용된다.
또한, 본 발명은 폐암 치료용 약제 제조를 위한 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 히드레이트의 용도에 관한 것으로서, 이때 상기 약제는 게피티닙의 조합으로 사용된다.
나아가, 본 발명은 소세포폐암 (SCLC), 비소세포폐암 (NSCLC), 두경부의 편평세포암 (SCCHN) 군으로부터 선택되는 암 치료용 약제 제조를 위한 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 히드레이트의 용도로서, 이때 상기 약제는 게피티닙과 조합되어 사용된다.
또한, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 용도에 관한 것으로서,
이때 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 또는
3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 히드레이트
는 1 주일 당 250 mg 내지 12500 mg 의 양으로, 바람직하게는 일주일 당 800 mg 내지 8000 mg 의 양으로, 특히 바람직하게는 일주일 당 500 mg 내지 2000 mg 의 양으로 환자에게 투여된다.
본 발명에 따르면, 치료학적으로 활성인 조성물이 또한 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물, 및 게피티닙을 포함하는 패키지를 포함하는 약학적 키트를 단일의 패키지 또는 별개의 용기에서 이용하여 제공될 수도 있다.
이러한 조합물로의 치료요법은 방사선을 이용한 치료를 임의로는 추가로 포함할 수 있다. 본 발명은 나아가 방사선요법 전 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물의 투여 시작을 포함하는 신규한 치료요법 형태에 관한 것이다.
방사선요법 전 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물의 투여 시작을 포함하는 이러한 새로운 치료요법 형태에서, 이의 바람직한 특징은 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물이 게피티닙 투여 이전 및/또는 투여 동안, 바람직하게는 적어도 치료 요법의 중대한 일부 동안에 투여되는 것이다. 이러한 문맥에서, 본 발명에 따르면, 방사선 또는 방사선 요법은 바람직하게 암 공동치료제로서 이해되어진다.
본 발명은 또한 상기 화합물의 광학 활성 형태 (입체이성질체), 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 및 히드레이트 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 화합물의 염의 용매화물, 예를 들어 히드로클로라이드의 모노- 또는 디히드레이트에 관한 것이다.
용어 화합물의 용매화물은 이들의 상호 인력으로 인해 형성되는, 화합물에의 불활성 용매 분자의 부가를 의미하는 것으로 의도된다. 용매화물은 예를 들어 모노- 또는 디히드레이트 또는 알코올레이트이다.
표현 "유효량" 은 예를 들어 연구자 또는 의사가 추구하거나 필요로 하는 생물학적 또는 의학적 반응을 조직, 시스템, 동물 또는 인간에 있어서 일으키는 약제 또는 약학적 활성 성분의 양을 지칭한다.
또한, 표현 "치료적 유효량" 은 이러한 양을 제공받지 않은 상응하는 대상과 비교하여, 하기의 결과를 갖는 양을 지칭한다:
질환, 증후군, 병상, 병, 장애 또는 부작용의 향상된 치료, 치유, 예방 또는 제거, 또는 또한 질환, 병 또는 장애의 진전에 있어서의 감소.
표현 "치료적 유효량" 은 또한 정상 생리학적 기능을 증가시키기 위해 효과적인 양을 포함한다.
약학적 염 및 기타 형태
본 발명에 따른 상기 화합물은 그의 최종 비-염 형태로 사용될 수 있다. 한편 본 발명은 또한, 당업계에서 공지된 절차에 의해 다양한 유기 및 무기 산 및 염기로부터 유래될 수 있는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 형태로의 이들 화합물의 용도를 포함한다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 대부분 종래의 방법에 의해 제조된다. 본 발명의 화합물이 카르복실기를 함유하는 경우, 이의 적합한 염 중 하나는 상기 화합물을 적합한 염기와 반응시켜 상응하는 염기-부가염을 제공함으로써 형성될 수 있다. 이러한 염기는 예를 들어 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬; 알칼리 토금속 수산화물, 예컨대 수산화바륨 및 수산화칼슘; 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들어 칼륨 에톡시드 및 나트륨 프로폭시드; 및 각종 유기 염기, 예컨대 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민이다. 본 발명의 화합물의 알루미늄 염이 마찬가지로 포함된다. 특정 본 발명의 화합물의 경우, 산-부가 염은 이들 화합물을 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기 산, 예를 들어 수소 할라이드, 예컨대 염화수소, 브롬화수소 또는 요오드화수소, 기타 무기산 및 상응하는 이의 염, 예컨대 술페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등, 및 알킬- 및 모노아릴술포네이트, 예컨대 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트, 및 기타 유기산 및 상응하는 이의 염, 예컨대 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등으로 처리함으로써 형성될 수 있다. 따라서, 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 산-부가 염은 하기: 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아르지네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 바이술페이트, 바이술파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 갈락테레이트 (점액산으로부터의), 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 힙푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오디드, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오디드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
추가로, 본 발명에 따른 화합물의 염기 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(III), 철(II), 리튬, 마그네슘, 망간(III), 망간(II), 칼륨, 나트륨 및 아연 염을 포함하나, 이에 제한되는 것으로 의도되지는 않는다. 상기 언급한 염 중에서, 암모늄; 알칼리 금속 염 나트륨 및 칼륨, 및 알칼리 토금속 염 칼슘 및 마그네슘이 바람직하다. 약학적으로 허용가능한 유기 비-독성 염기로부터 유래하는 화합물의 염은 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 치환 아민 (또한 자연 발생적 치환 아민을 포함), 시클릭 아민, 및 염기성 이온 교환체 수지, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민 (벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리도카인, 리신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스(히드록시메틸)메틸아민 (트로메타민) 의 염을 포함하나, 이에 제한되는 것으로 의도되지는 않는다.
염기성 질소-함유 기를 함유하는 본 발명의 화합물은 (C1-C4)-알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오디드; 디(C1-C4)알킬 술페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀 술페이트; (C10-C18)알킬 할라이드, 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오디드; 및 아릴-(C1-C4)알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 클로라이드 및 페네틸 브로마이드와 같은 작용제를 사용하여 사차화될 수 있다. 본 발명에 따른 수용성 및 유용성 화합물 모두 이러한 염을 사용하여 제조될 수 있다.
상기 언급한 바람직한 약학적 염은 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 힙푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올레에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 인산나트륨, 스테아레이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민을 포함하나, 이에 제한되는 것으로 의도되지는 않는다.
히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 말레에이트, 메실레이트, 포스페이트, 술페이트 및 숙시네이트가 특히 바람직하다.
염기성 화합물의 산-부가염은 유리 염기 형태를 충분량의 바람직한 산과 접촉시켜, 종래의 방식으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 유리 염기는 상기 염 형태를 염기와 접촉시키고 종래의 방식으로 유리 염기를 단리함으로써 재생성될 수 있다. 유리 염기 형태는 극성 용매 중에서의 용해도와 같은 특정 물리적 특성에 관해 상응하는 이의 염 형태와 특정 양상에 있어서 상이하나; 본 발명의 목적을 위해서, 상기 염은 다르게는 이의 각각의 유리 염기 형태에 상응한다.
언급한 바와 같이, 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기-부가 염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민으로 형성된다. 바람직한 금속은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.
본 발명에 따른 산성 화합물의 염기-부가 염은 유리 산 형태를 충분량의 바람직한 염기와 접촉시켜, 종래의 방식으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 유리 산은 상기 염 형태를 산과 접촉시키고 종래의 방식으로 유리 산을 단리함으로써 재생성될 수 있다. 유리 산 형태는 극성 용매 중에서의 용해도와 같은 특정 물리적 특성에 관해 상응하는 이의 염 형태와 특정 양상에 있어서 상이하나; 본 발명의 목적을 위해서, 상기 염은 다르게는 이의 각각의 유리 산 형태에 상응한다.
본 발명에 따른 화합물이 이러한 유형의 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 1 개 초과의 기를 함유하는 경우, 본 발명은 또한 다중 염을 포함한다. 전형적인 다중 염은 예를 들어 바이타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메굴루민, 디포스페이트, 디소듐 및 트리히드로클로라이드을 들 수 있으나, 이것이 제한을 나타내는 것으로 의도되는 것이 아니다.
상기 언급한 바에 관해, 본 발명과 관련된 표현 "약학적으로 허용가능한 염" 은 본 발명의 화합물을 이의 염 중 하나의 형태로 포함하는 활성 성분을 의미하는 것으로 (특히 상기 염 형태가 활성 성분의 유리 형태 또는 이전에 사용된 활성 성분의 임의의 기타 염 형태와 비교하여 향상된 약동학적 특성을 활성 성분에 부여하는 경우) 의도되는 것을 볼 수 있다. 활성 성분의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 또한 이전에는 갖지 못했던 바람직한 약동학적 특성을 갖는 상기 활성 성분을 최초로 제공할 수 있으며, 신체 내 이의 치료적 효능에 대해 상기 활성 성분의 약동학에 긍정적 영향을 가질 수 있다.
본 발명은 또한 모든 비율로 그의 혼합물을 포함하는, 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 임의로는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제에 관한 것이다.
약학 제형은 투약 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투약 단위 형태로 투여될 수 있다. 이러한 단위는 치료 병상, 투여 방법 및 환자의 연령, 체중 및 병상에 따라 예를 들어 0.5 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 특히 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg 의 본 발명에 따른 화합물을 포함할 수 있거나, 약학 제형은 투약 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투약 단위 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투약 단위 제형은 상기 나타낸 바와 같이 1 일 용량 또는 부분-용량, 또는 상응하는 이의 분율의 활성 성분을 포함하는 것들이다. 또한, 이러한 유형의 약학 제형은 약학 업계에 일반적으로 공지되어 있는 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
약학 제형은 임의의 바람직한 적합한 방법, 예를 들어 경구 (구강 또는 설하 포함), 직장, 비강, 국소 (구강, 설하 또는 경피 포함), 질내 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 방법을 통한 투여용으로 조정될 수 있다. 이러한 제형은 예를 들어 상기 활성 성분을 부형제(들) 또는 보조제(들) 와 조합하여, 약학 업계에 공지되어 있는 모든 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
경구 투여용으로 조정된 약학 제형은 별개의 단위로서, 예를 들어 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중의 현탁액 또는 용액; 식용 발포 또는 발포 식품; 또는 수중유 액체 유액 또는 유중수 액체 유액으로서 투여될 수 있다.
따라서 예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로의 경구 투여의 경우, 상기 활성 성분은 경구, 비-독성 및 약학적으로 허용가능한 불활성 부형제, 예를 들어 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 분말은 상기 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고 이를 유사한 방식으로 분쇄된 약학적 부형제, 예를 들어 식용 탄수화물, 예컨대 전분 또는 만니톨과 혼합함으로써 제조된다. 풍미제, 보존제, 분산제 및 염료가 마찬가지로 존재할 수 있다.
캡슐은 상기 기재한 바와 같은 분말 혼합물을 제조하고 그와 함께 성형 젤라틴 외피를 충전함으로써 생성된다. 활택제 및 윤활제, 예를 들어 고체 형태의 고도 분산 규산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜이 충전 공정 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 붕해제 또는 가용화제, 예를 들어 한천-한천, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨이 마찬가지로 첨가되어, 캡슐이 취해진 후 약제의 유용성을 향상시킬 수 있다.
또한, 바람직하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제 및 붕해제 뿐 아니라 염료가 마찬가지로 상기 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수로 만들어진 감미료, 천연 및 합성 고무, 예컨대 아카시아, 트래거캔스 또는 나트륨 알지네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투약 형태로 사용된 윤활제는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 이에 제한됨이 없이, 전분, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검 등을 포함한다. 정제는 예를 들어, 분말 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물을 과립화하거나 건조-압축하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제가 수득되도록 전체 혼합물을 압축함으로써 제형화된다. 분말 혼합물은 상기 기재한 바와 같이, 적합한 방식으로 분쇄된 혼합물을 희석제 또는 염기, 및 임의로는 결합제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 알지네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈, 용해 지연제, 예를 들어 파라핀, 흡수 가속제, 예를 들어 제 4 급 염, 및/또는 흡수제, 예를 들어 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 혼합함으로써 제조된다. 상기 분말 혼합물은 이를 결합제, 예를 들어 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 (acadia) 점액, 또는 셀룰로오스 또는 중합체 물질의 용액으로 습윤화시키고 이를 체를 통해 압축함으로써 과립화될 수 있다. 과립화의 대체물로서, 분말 혼합물은 타정 기계를 통과할 수 있어, 균질하지 않은 형상의 덩어리를 산출해내는데, 이는 파쇄되어 과립을 형성한다. 상기 과립을 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 미네랄 오일 첨가에 의해 윤활시켜 정제 주형틀에 부착되는 것을 방지할 수 있다. 윤활시킨 혼합물은 이후 압축되어 정제가 수득된다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 자유-유동성 불활성 부형제와 조합된 후 직접 압축되어, 과립화나 건조-압축 단계를 실행하지 않고 정제가 수득될 수 있다. 쉘락 밀봉층, 당 또는 중합체 물질의 층 및 왁스의 광택층으로 이루어지는 투명 또는 불투명 보호층이 존재할 수 있다. 염료가 이들 코팅에 첨가되어 상이한 투약 단위 사이를 구별시킬 수 있다.
경구 액체, 예를 들어 용액, 시럽 및 엘릭시르는 주어진 수량이 사전명시량의 화합물을 포함하도록 투약 단위의 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 적합한 풍미제와 함께 수용액 중에서 화합물을 용해시켜 제조될 수 있는 한편, 엘릭시르는 비-독성의 알코올성 비히클을 사용하여 제조된다. 현탁액은 비-독성 비히클 중 화합물의 분산에 의해 제형화될 수 있다. 가용화제 및 유화제, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 풍미 첨가제, 예컨대 페퍼민트 오일 또는 천연 감미료 또는 사카린, 또는 기타 인공 감미료 등을 마찬가지로 첨가할 수 있다.
필요시, 경구 투여용의 투약 단위 제형은 마이크로캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 상기 제형은 또한, 예를 들어 중합체, 왁스 등 중의 미립자 물질의 포매 또는 코팅에 의해 방출이 연장되거나 지연되는 방식으로 제조될 수 있다.
화합물 및 이의 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체는 또한 리포솜 전달 시스템, 예컨대 소 단일층 소포체, 대 단일층 소포체 및 다중층 소포체의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예를 들어 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
화합물 및 이의 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체는 또한 화합물 분자가 이와 커플링되는 개별 담체로서 단일클론 항체를 사용하여 전달될 수 있다. 화합물은 또한 표적화된 약제 담체로서 가용성 중합체에 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 팔미토일 라디칼에 의해 치환된 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미도페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미도페놀 또는 폴리에틸렌 옥시드 폴리리신을 포함할 수 있다. 상기 화합물은 또한 약제를 제어 방출하기에 적합한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
경피 투여용으로 조정된 약학 제형은 수령자의 상피와 연장된, 밀접한 접촉을 위해 독립적인 플라스터로서 투여될 수 있다. 따라서 예를 들어, 활성 성분은 [Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)] 에서 개괄적 용어로 기재된 바와 같이, 이온도입법 (iontophoresis) 에 의해 플라스터로부터 전달될 수 있다.
국소 투여용으로 조정된 약학 화합물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 젤, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다.
눈 또는 기타 외부 조직, 예를 들어 구강 및 피부의 치료를 위해, 제형물은 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고로 제공되는 제형의 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 크림 기재 중 어느 하나와 함께 이용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 기재 또는 유중수 기재를 갖는 크림이 수득되도록 제형화될 수 있다.
눈에 국소 적용하기에 적합한 약학적 제형에는, 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매 중에 용해 또는 현탁된 점안액이 포함된다.
구강에 국소 적용하기에 적합한 약학적 제형에는, 로젠지 (lozenge), 향정 및 구강세정제가 포함된다.
직장 투여용으로 조정된 약학 제형은 좌제 또는 관장제의 형태로 투여될 수 있다.
담체 물질이 고체인 비강 투여용으로 조정된 약학 제형은 예를 들어 20-500 마이크론 범위의 입자 크기를 갖는 조분말 (coarse powder) 을 포함하는데, 이는 코담배를 피우는 방식으로, 즉 코에 가깝게 고정된 분말 함유 용기로부터 비강을 통한 빠른 흡입에 의해 투여된다. 담체 물질로서 액체를 갖는 비강 스프레이 또는 점비액으로서 투여하기에 적합한 제형은 물 또는 오일 중 활성 성분 용액을 포함한다.
흡입 투여용으로 조정된 약학 제형은 에어로졸을 포함하는 가압 디스펜서, 분무기 또는 취입기의 다양한 유형에 의해 생성될 수 있는 미세입자 분진 또는 미스트를 포함한다.
질 투여에 적합된 약학 제형은 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제형물로서 투여될 수 있다.
비경구 투여용으로 조정된 약학 제형은 이에 의해 제형이 치료할 수령자의 혈액과 등장성이 되는 산화방지제, 완충액, 세균발육저지제 및 용질을 포함하는 수성 및 비-수성 멸균 주사액; 및 현탁액 매질 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 상기 제형은 단일 용량 또는 다용량 용기, 예를 들어 밀봉 앰플 및 바이알로 투여될 수 있고, 냉동-건조 (동결건조) 상태로 보관될 수 있어, 단지 사용 직전에 멸균 담체 액체, 예를 들어 주사용수를 첨가하는 것이 필요하다. 처리법에 따라 제조된 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기 특히 언급한 구성요소에 추가로, 상기 제형이 또한 특정 유형의 제형에 대해 당업계에서 통상적인 기타 작용제를 포함할 수 있다는 것은 당연한 것이며; 따라서 예를 들어, 경구 투여에 적합한 제형은 풍미제를 포함할 수 있다.
화합물의 치료적 유효량은 예를 들어 동물의 연령 및 체중, 치료를 필요로 하는 정확한 병상, 및 이의 중증도, 제형의 성질 및 투여 방법을 포함하는 수많은 인자에 따라 좌우되며, 궁극적으로 치료 의사 또는 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 일반적으로 1 일 당 0.1 내지 100 mg/kg (수령자 (포유동물) 의 체중) 의 범위, 특히 통상 1 일 당 1 내지 10 mg/kg (체중) 의 범위 내에 있다. 따라서, 체중 70 kg 의 성인 포유동물에 대한 1 일 당 실제량은 통상 70 내지 700 mg 이고, 이때 상기 양은 총 1 일 용량이 동일하도록 1 일 당 단일 용량 또는 통상 1 일 당 연속적인 부분-용량 (예를 들어 2, 3, 4, 5 또는 6) 으로서 투여될 수 있다. 유효량의 이의 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체는 자체적으로 본 발명에 따른 유효량의 화합물의 분율로서 결정될 수 있다. 유사한 용량이 상기 언급한 기타 병상의 치료에 적합하다는 것을 추정할 수 있다.
이러한 유형의 조합 치료는 치료의 각 성분들의 동시, 연속 또는 개별 분배의 보조로 달성될 수 있다. 이러한 유형의 조합 생성물은 본 발명의 화합물을 활용한다.
본원에서 정의된 항암 치료는 단독 치료요법으로서 적용될 수 있거나, 본 발명의 조성물에 추가로, 종래의 수술 또는 방사선치료요법을 포함할 수 있다.
본원에서 사용하는 바와 같은 "치료" 는 장애 또는 질환과 관련된 증상 전체 또는 일부를 완화시키거나, 이들 증상의 추가적 진전 또는 악화를 둔화 또는 중단시키거나, 질환 또는 장애를 발전시킬 위험이 있는 대상에서의 상기 질환 또는 장애를 방지 또는 예방하는 것을 의미한다.
화합물과 관련된 용어 "유효량" 은 장애 또는 질환과 관련된 증상 전체 또는 일부를 완화시키거나, 이들 증상의 추가적 진전 또는 악화를 둔화 또는 중단시키거나, 본원에서 개시된 질환, 예컨대 암을 발전시킬 위험이 있거나 암에 걸린 대상에서의 상기 질환 또는 장애를 방지하거나 이에 대한 예방을 제공할 수 있는 양을 의미할 수 있다.
용어 "치료적으로 유효한" 또는 "치료적 유효량" 은 포유동물에서의 질환 또는 장애를 치료하기에 유효한 약물의 양을 지칭한다. 암의 경우, 치료적 유효량의 약물은 암 세포의 수를 감소시키고; 종양 크기를 감소시키고; 말초 기관으로의 암 세포 침윤을 저해 (즉, 어느 정도로 둔화시키고, 바람직하게는 중단시킴) 하고; 종양 전이를 저해 (즉, 어느 정도로 둔화시키고, 바람직하게는 중단시킴) 하고; 종양 성장을 어느 정도로 저해하고; 및/또는 암과 관련된 하나 이상의 증상을 어느 정도로 경감시킬 수 있다. 약물이 존재하는 암 세포의 성장을 방지하고/하거나 사멸시킬 수 있는 정도까지, 이는 세포분열을 억제하고/하거나 세포독성일 수 있다. 암 치료요법에 대해서, 효능은 예를 들어 질병 진전까지 걸리는 시간 (time to disease progression (TTP)) 및/또는 응답률 (response rate (RR)) 을 평가함으로써 측정될 수 있다.
바람직하게, 에르로티닙 (erlotinib), 세툭시마브 (cetuximab), 아플리베르셉트 (aflibercept), 베바시주마브 (bevacizumab) 가 1 주일에 1 회, 바람직하게는 정맥내 주입으로서 투여된다. 바람직하게 초기 용량은 ㎡ 체표면당 100 내지 1000 mg, 특히 바람직하게 ㎡ 체표면당 200 내지 600 mg 이다. 후속의 용량은 ㎡ 체표면당 50 내지 600 mg, 특히 바람직하게 ㎡ 체표면당 100 내지 400 mg 이다.
용도
본 발명의 화합물은 면역 조절 및 스트레스 응답 키나아제-유도 질환 치료에 있어서, 포유동물, 특히 인간을 위한 약학적 활성 성분으로서 적합하다. 이러한 질환에는 이에 제한되는 것은 아니나, 고형 종양 암, 림프계 또는 혈액계의 암, 종양 세포의 증식, 종양 세포의 성장을 촉진하는 병리학적 혈관신생 (또는 혈관형성), 신경변성 질환 (알츠하이머, 탈수초 핵심장애, 다발경화증 등), 면역 관련 장애, 예컨대 관절염, 건선, 루푸스, 또는 기타 자가면역 질환, 및 만성 감염을 비롯한 신생물 악성 종양이 포함된다.
본 발명은 암의 치료 또는 예방용 약제 제조를 위한 상기 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도를 포함한다. 치료를 위한 바람직한 암종은 대뇌 암종, 비뇨생식기 암종, 림프계 암종, 위 암종, 후두 암종 및 폐 암종 군에서 비롯된다. 바람직한 형태의 암의 추가 군은 단핵구 백혈병, 폐 선암종, 소세포폐 암종, 췌장암, 아교모세포종, 흑색종 및 유방 암종이다. 바람직한 형태의 암의 추가 군은 이에 제한되는 것은 아니나, 자궁경부 암, 신경모세포종, 고환암, 고분자글로불린혈증 및 육종을 포함한다.
본 발명은 구체적으로 신생물 악성 종양 (고형 종양 암, 림프계 또는 혈액계의 암, 등), 신경퇴행 질환, 면역관련 질환, 예컨대 관절염, 건선, 루푸스, 다발경화증 또는 기타 자가면역질환뿐 아니라 만성 감염 치료를 위해 이용되는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변성질체 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물 포함) 에 관한 것이다.
신생물 악성 종양인 질환의 치료를 위한 용도가 특히 바람직하다.
신생물 악성 종양은 폐, 편평 상피, 방광, 위, 신장, 두경부, 식도, 자궁경부, 갑상선, 장, 간, 뇌, 전립선, 비뇨생식도, 림프계, 위 및/또는 후두의 종양 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
신생물 악성 종양은 추가 바람직하게 폐 선암종, 소세포폐 암종, 췌장암, 아교모세포종, 결장 암종 및 유방 암종 군으로부터 선택된다.
바람직한 것은 또한 혈액 및 면역체계의 신생물 악성 종양의 치료를 위한, 바람직하게는 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈벙 및/또는 만성 림프성 백혈병의 군으로부터 선택되는 종양 치료를 위한 용도이다.
화합물이 치료 또는 예방에 유용한 대표적인 암에는 이에 제한되는 것은 아니나, 머리, 목, 눈, 구강, 목구멍, 식도, 기관지, 후두, 인두, 흉부, 뼈, 폐, 결장, 직장, 위, 전립선, 방광, 자궁, 자궁경부, 유방, 난소, 고환 또는 기타 생식기, 피부, 갑상선, 혈액, 림프절, 신장, 간, 췌장, 뇌, 중추 신경계, 고형 종양 및 혈인성 종양의 암이 포함된다.
또한, 본 발명은 구체적으로 암의 치료 및/또는 예방에 사용되기 위한 화합물에 관한 것으로, 이때 치료될 암은 고형 종양 또는 혈액 및 면역계의 종양이다.
또한, 본 발명은 구체적으로, 종양이 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 및/또는 만성 림프성 백혈병의 군에서 비롯되는 암의 치료 및/또는 예방에 이용되기 위한 화합물에 관한 것이다.
나아가, 본 발명은 구체적으로 암의 치료 및/또는 예방을 위해 사용되는 화합물에 관한 것으로서, 이때 고형 종양은 상피, 방광, 위, 신장, 두경부, 식도, 자궁경부, 갑상선, 장, 간, 뇌, 전립선, 비뇨생식도, 림프계, 위, 후두, 뼈, 연골육종 및 유잉 육종 포함, 생식 세포, 배아 조직 종양 및/또는 폐의 종양 군, 단핵구 백혈병, 폐선암종, 소세포 폐 암종, 췌장암, 아교모세포종, 신경섬유종증, 혈관육종, 유방 암종 및/또는 악성 흑색종의 군에서 비롯된다.
개시된 화합물은 항암제를 비롯한 기타 공지의 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. 여기에서 이용되는 바, 용어 "항암제"는 암 치료 목적을 위해 암 환자에 투여되는 임의의 제제와 관련된다.
3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 히드레이트를 게피티닙과 조합에 의한, 가장 활성적인 단일 제제의 항종양 활성의 증강 입증. 조합 치료의 이러한 증강된 활성은 인간 이종이식 모델에서 및 환자 유래 종양 모델에서 입증될 수 있다.
인간 폐 암 모델, LU0858 에서 EGFR 저해제 게피티닙과의 조합:
배경: 폐 암 모델, LU0858 는 환자의 종양으로부터 확립되었다. 이 모델은 활성화 EGFR 돌연변이 (L858R) 을 갖고, c-Met 수용체를 과발현한다.
방법: 암컷 BalB/c 누드 마우스 (6-8 주령) 에 인간 LU0858 폐 종양 단편을 피하 이식하고, 종양이 확립된 후 치료군 (1 군 당 10 마리의 동물) 으로 나누었다. 각 군에, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 히드레이트 (100 mg/kg) 또는 게피티닙 (150 mg/kg) 을, 단일치료 또는 조합치료로, 5 일 동안은 계속 경구 투여하고 2 일간 휴지기를 가졌다. 치료 종료시 T/C 값을 산출하고, 종양 재성장을 관찰했다. 통계학적 분석은 2-방식 (two-way) RM ANOVA 로 행했다.
결과: 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 히드레이트는 T/C 값이 3% 로 종양 정체 (stasis) 를 도모하는 항-종양 활성을 보이는 반면, 게피티닙 단일치료요법은 불활성이었다 (T/C 100%). 두 제제의 조합은 종양 퇴화를 초래하는 현저히 증강된 항암 활성을 도모하며, T/C 는 -84 % 였다 (P<0.0001). 모든 치료는 잘 용인되었다
인간 폐 암 모델, LU1868 에서 EGFR 저해제 게피티닙과의 조합:
배경: 폐 암 모델 LU1868 를, 환자 종양으로부터 확립했다. 이 모델은 활성화 EGFR 돌연변이 (L858R), EGFR T790M 돌연변이를 포함하고, c-Met 수용체를 발현한다.
방법: 암컷의 BalB/c 누드 마우스 (6-8 주령) 에 인간 LU1868 폐 종양 단편을 피하 이식하고 종양이 확립된 후 치료군 (1 군 당 10 마리의 동물) 으로 나누었다. 각 군에, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 히드레이트 (100 mg/kg) 또는 게피티닙 (150 mg/kg) 을, 단일치료요법 또는 조합요법으로, 5 일간 지속 경구 투여하고 2 일간 휴지기를 가졌다. 치료 말미에, T/C 값을 산출했다. 통계학적 분석은 2-방식 RM ANOVA 로 행했다.
결과: 단일치료요법, 즉 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 히드레이트 및 게피티닙 양자 모두는 상기 종양 모델에 있어서 불활성적이고, T/C 값은 각각 65% 및 71% 였다. 두 제제를 조합하면, 항종양 활성이 증강되고, T/C 는 42% 였다. 모든 치료는 잘 용인되었다.
Claims (9)
- 게피티닙과 조합된 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물의 약학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 게피티닙과 조합된 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 히드레이트의 약학적 조성물.
- 머리, 목, 눈, 구강, 목구멍, 식도, 기관지, 후두, 인두, 흉부, 뼈, 폐, 결장, 직장, 위, 전립선, 방광, 자궁, 자궁경부, 유방, 난소, 고환 또는 기타 생식기, 피부, 갑상선, 혈액, 림프절, 신장, 간, 췌장, 뇌, 중추 신경계, 고형 종양 및 혈인성 종양의 암의 군으로부터 선택되는 질환의 치료를 위해 사용되는,
게피티닙과 조합된 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물의 약학적 조성물. - 제 3 항에 있어서, 소세포폐암 (SCLC), 비소세포폐암 (NSCLC), 두경부의 편평세포암 (SCCHN) 의 군으로부터 선택되는 암의 치료를 위해 사용되는, 게피티닙과 조합된 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 히드레이트의 약학적 조성물.
- 암 치료용 약제의 제조를 위한 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물의 용도로서, 이때 약제는 게피티닙과 조합되어 사용되는 용도.
- 제 5 항에 있어서, 암 치료용 약제의 제조를 위한 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 히드레이트의 용도로서, 이때 약제는 게피티닙과 조합되어 사용되는 용도.
- 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 결장직장, 폐, 유방, 신장, 및 아교모세포종의 군으로부터 선택되는 암의 치료용 약제의 제조를 위한 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 히드레이트의 용도로서, 이때 약제는 게피티닙과 조합되어 사용되는 용도.
- 제 5 항, 제 6 항 및 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 소세포폐암 (SCLC), 비소세포폐암 (NSCLC), 두경부의 편평세포암 (SCCHN) 의 군으로부터 선택되는 암의 치료용 약제의 제조를 위한 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 히드레이트의 용도로서, 이때 약제는 게피티닙과 조합되어 사용되는 용도.
- 제 5 항, 제 6 항, 제 7 항 및 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물, 또는
3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 히드레이트
가 1 주일 당 250 mg 내지 12500 mg 의 양으로 환자에게 투여되는 용도.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP14000035 | 2014-01-07 | ||
| EP14000035.7 | 2014-01-07 | ||
| PCT/EP2014/003366 WO2015104043A1 (en) | 2014-01-07 | 2014-12-16 | Combination of a 6-oxo- 1,6-dihydro-pyridazine derivate having anti-cancer activity with gefitinib |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20160106147A true KR20160106147A (ko) | 2016-09-09 |
Family
ID=49916968
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020167021525A KR20160106147A (ko) | 2014-01-07 | 2014-12-16 | 항암 활성을 갖는 6-옥소-1,6-디히드로-피리다진 유도체와 게피티닙의 조합 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20160324855A1 (ko) |
| EP (1) | EP3091979A1 (ko) |
| JP (1) | JP2017502055A (ko) |
| KR (1) | KR20160106147A (ko) |
| CN (1) | CN105848658A (ko) |
| AR (1) | AR099036A1 (ko) |
| AU (1) | AU2014377080A1 (ko) |
| CA (1) | CA2935892C (ko) |
| CL (1) | CL2016001727A1 (ko) |
| IL (1) | IL246629A0 (ko) |
| MX (1) | MX2016008816A (ko) |
| PH (1) | PH12016500948A1 (ko) |
| RU (1) | RU2016132400A (ko) |
| SG (1) | SG11201605498VA (ko) |
| TW (1) | TW201609102A (ko) |
| WO (1) | WO2015104043A1 (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20200077193A (ko) | 2018-12-20 | 2020-06-30 | 노수민 | 드론의 항공사진촬영을 활용한 농지법 위반 단속 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR3039401B1 (fr) * | 2015-07-31 | 2018-07-13 | Les Laboratoires Servier | Nouvelle association entre le 3-[(3-{[4-(4-morpholinylmethyl)-1h-pyrrol-2-yl]methylene}-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione et un inhibiteur de la tyr kinase du egfr |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102007032507A1 (de) * | 2007-07-12 | 2009-04-02 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
| BR112014022266A2 (pt) * | 2012-03-19 | 2021-09-08 | Merck Patent Gmbh | Combinação de um derivado de 6-oxo-1,6-di-hidro-piridazina tendo atividade anticâncer com outros compostos antitumor |
| CN110507654A (zh) * | 2012-04-03 | 2019-11-29 | 诺华有限公司 | 有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用 |
-
2014
- 2014-12-16 CA CA2935892A patent/CA2935892C/en active Active
- 2014-12-16 JP JP2016544799A patent/JP2017502055A/ja active Pending
- 2014-12-16 SG SG11201605498VA patent/SG11201605498VA/en unknown
- 2014-12-16 RU RU2016132400A patent/RU2016132400A/ru not_active Application Discontinuation
- 2014-12-16 EP EP14812713.7A patent/EP3091979A1/en not_active Withdrawn
- 2014-12-16 WO PCT/EP2014/003366 patent/WO2015104043A1/en active Application Filing
- 2014-12-16 MX MX2016008816A patent/MX2016008816A/es unknown
- 2014-12-16 US US15/109,922 patent/US20160324855A1/en not_active Abandoned
- 2014-12-16 AU AU2014377080A patent/AU2014377080A1/en not_active Abandoned
- 2014-12-16 CN CN201480072414.3A patent/CN105848658A/zh active Pending
- 2014-12-16 KR KR1020167021525A patent/KR20160106147A/ko not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-01-06 TW TW104100320A patent/TW201609102A/zh unknown
- 2015-01-07 AR ARP150100024A patent/AR099036A1/es unknown
-
2016
- 2016-05-23 PH PH12016500948A patent/PH12016500948A1/en unknown
- 2016-07-06 CL CL2016001727A patent/CL2016001727A1/es unknown
- 2016-07-06 IL IL246629A patent/IL246629A0/en unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20200077193A (ko) | 2018-12-20 | 2020-06-30 | 노수민 | 드론의 항공사진촬영을 활용한 농지법 위반 단속 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105848658A (zh) | 2016-08-10 |
| AR099036A1 (es) | 2016-06-22 |
| CL2016001727A1 (es) | 2016-12-16 |
| CA2935892A1 (en) | 2015-07-16 |
| EP3091979A1 (en) | 2016-11-16 |
| WO2015104043A1 (en) | 2015-07-16 |
| US20160324855A1 (en) | 2016-11-10 |
| SG11201605498VA (en) | 2016-08-30 |
| CA2935892C (en) | 2022-08-02 |
| TW201609102A (zh) | 2016-03-16 |
| PH12016500948A1 (en) | 2016-06-27 |
| MX2016008816A (es) | 2016-09-08 |
| AU2014377080A1 (en) | 2016-08-18 |
| IL246629A0 (en) | 2016-08-31 |
| RU2016132400A3 (ko) | 2018-07-04 |
| RU2016132400A (ru) | 2018-02-13 |
| JP2017502055A (ja) | 2017-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20140138984A (ko) | 항암 활성을 갖는 6-옥소-1,6-디히드로-피리다진 유도체와 기타 항종양 화합물과의 조합 | |
| US20190388423A1 (en) | Combination of a 6-oxo-1,6-dihydro-pyridazine derivative having anti-cancer activity with an EGFR inhibitor | |
| EP3229796B1 (en) | Combination of a 6-oxo-1,6-dihydro-pyridazine derivative having anti-cancer activity with a quinazoline derivative | |
| EP2906294B1 (en) | Combination of a 6-oxo-1,6-dihydro-pyridazine derivative having anti-cancer activity with a mek inhibitor | |
| KR20160106147A (ko) | 항암 활성을 갖는 6-옥소-1,6-디히드로-피리다진 유도체와 게피티닙의 조합 | |
| KR20150079942A (ko) | 간세포 암종 (hcc) 의 치료를 위해 사용되는 6-옥소-1,6-디히드로-피리다진 유도체 | |
| KR20160099724A (ko) | 신장 세포 암종 (rcc) 치료를 위해 사용되는 6-옥소-1,6-디히드로-피리다진 유도체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AMND | Amendment | ||
| AMND | Amendment | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| AMND | Amendment | ||
| X601 | Decision of rejection after re-examination | ||
| J201 | Request for trial against refusal decision | ||
| J301 | Trial decision |
Free format text: TRIAL NUMBER: 2022101001467; TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20220816 Effective date: 20231031 |