TW201609102A - 具有抗癌活性之６－側氧基－１，６－二氫嗒衍生物與吉非替尼（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）之組合 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種藥物組合物，其係3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒□-3-基)-苯甲腈或其藥學上可接受之鹽及/或溶劑化物與吉非替尼(Gefitinib)組合。

Description

具有抗癌活性之6-側氧基-1,6-二氫嗒 衍生物與吉非替尼(GEFITINIB)之組合
本發明係關於一種治療癌症之藥物組合物，其包括具有抗癌活性之化合物(即3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈或其藥學上可接受之鹽及/或溶劑化物)與吉非替尼之組合。
本發明之目的係找出具有有價值特性之新穎的藥物組合物，特定言之係彼等可用於製造藥物者。
此外，本發明之目的係用於預防及治療惡性腫瘤之新穎組合物，該等惡性腫瘤包含但不限於實體腫瘤癌症、淋巴或血液系統之癌症。
已發現本發明之藥物組合物及其藥學上可接受之鹽及/或溶劑化物具有極其有價值之藥理學性質同時具有良好的耐受性。
大多數選擇性標靶療法係當作為單一藥劑應用時，僅對高度成癮之患者子群組有效。藉由組合選擇性標靶療法與其他標靶藥物，可藉由干擾交互溝通通路、平行阻斷不同之腫瘤特異性通路或以不同層次抑制相同腫瘤特異性通路來預防或降低疾病進展之風險而加強抗腫 瘤效果。
現有技術
WO 2009/006959 A1中已描述3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈。
WO 2009/007074 A1中已描述3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物。
吉非替尼係一種用於某些乳癌、肺癌及其他癌症之藥物。吉非替尼係一種EGFR抑制劑，其中斷信號發送通過標靶細胞內之表皮生長因子受體(EGFR)。
本發明係關於一種藥物組合物，其係3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈或其藥學上可接受之鹽及/或溶劑化物與吉非替尼之組合。
此外，本發明係關於一種藥物組合物，其係3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物與吉非替尼之組合。
此外，本發明係關於一種藥物組合物，其係3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈或其藥學上可接受之鹽及/或溶劑化物與吉非替尼之組合，用於治療選自以下之癌症群之疾病：頭、頸、眼、口、咽喉、食道、支氣管、喉、咽、胸、骨、肺、結腸、直腸、胃、前列腺、膀胱、子宮、子宮頸、乳房、卵巢、睾丸或其他生殖器官、皮膚、甲狀腺、血液、淋巴結、腎臟、肝臟、胰臟、腦、中樞神經系統、實體腫瘤及血源性腫瘤。
此外，本發明係關於一種藥物組合物，其係3-(1-{3-[5-(1-甲基- 哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物與吉非替尼之組合，用於治療選自以下之群之癌症：小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)。
此外，本發明係關於用於治療癌症之3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈或其藥學上可接受之鹽及/或溶劑化物，其中該藥物係要與吉非替尼組合使用。
此外，本發明係關於3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈或其藥學上可接受之鹽及/或溶劑化物之用途，其係用於製造用來治療癌症之藥物，其中該藥物係要與吉非替尼組合使用。
此外，本發明係關於3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物之用途，其係用於製造用來治療癌症之藥物，其中該藥物係要與吉非替尼組合使用。
此外，本發明係關於3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物之用途，其係用於製造用來治療選自以下之群之癌症的藥物：結腸直腸、肺、乳房、腎臟及膠質母細胞瘤，其中該藥物係要與吉非替尼組合使用。
此外，本發明係關於3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物之用途，其係用於製造用來治療EGFR依賴性癌症之藥物，其中該藥物係要與吉非替尼組合使用。
此外，本發明係關於3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶- 2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物之用途，其係用於製造用來治療肺癌之藥物，其中該藥物係要與吉非替尼組合使用。
此外，本發明係關於3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物之用途，其係用於製造用來治療選自以下之群之癌症的藥物：小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)，其中該藥物係要與吉非替尼組合使用。
此外，本發明係關於如上所述之用途，其中3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈或其藥學上可接受之鹽及/或溶劑化物或3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物係以250mg至12500mg每週之量投與患者，較佳係以800mg至8000mg每週之量，特佳係以500mg至2000mg每週之量。
根據本發明，亦可透過藥物套組提供治療活性組合物，該藥物套組包括一包裝，該包裝包含存於單一包裝中或存於個別容器內之3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈或其藥學上可接受之鹽及/或溶劑化物，及吉非替尼。
使用此等組合物之療法可視情況包含進一步之放射治療。此外，本發明係關於一種新穎之治療形式，其包括在放射治療前開始投與3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈或其藥學上可接受之鹽及/或溶劑化物。
在此包括在放射治療前開始投與3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈或其藥學上可接受之鹽及/或溶劑化物之新穎治療形式中，一較佳特徵係在 投與吉非替尼前及/或在投與吉非替尼期間投與3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈或其藥學上可接受之鹽及/或溶劑化物，較佳係至少在治療方案之主要部分期間。在此種情況下，根據本發明，放射或放射療法較佳應理解為癌症聯合治療(cotherapeutic)劑。
本發明亦關於此等化合物之光學活性形式(立體異構體)、對映體、消旋體、非對映體及水合物及溶劑化物。
本發明亦關於該等化合物之鹽的溶劑化物，例如鹽酸鹽之單水合物或二水合物。
術語化合物之溶劑化物係指惰性溶劑分子加於化合物上，由於彼等之相互吸引力所形成。溶劑化物係諸如單水合物或二水合物或醇化物。
表述語「有效量」表示藥物或藥物活性成分可在組織、系統、動物或人類內引起例如研究人員或醫師所尋求或所需之生物或醫學反應之量。
此外，表述語「治療有效量」表示與未接受此量之對應個體比較，具有下列結果的量：改進之治療、治癒、預防或消除疾病、症候群、病情、訴苦、異常或副作用亦或降低疾病、訴苦或異常之進展。
表述語「治療有效量」亦包含可有效增加正常生理功能之量。
藥用鹽及其他形式
本發明之該等化合物可以其最終非鹽形式使用。另一方面，本發明亦包含使用此等化合物之藥學上可接受之鹽形式，其可藉由此項技術中已知之程序自各種有機及無機酸及鹼衍生。本發明化合物之藥學上可接受之鹽形式大部分係藉由習知方法製成。若本發明之化合物含有羧基，則可藉由使該化合物與合適鹼反應以產生相應的鹼加成鹽來形成其合適鹽之一。該鹼係例如鹼金屬氫氧化物，包含氫氧化鉀、 氫氧化鈉及氫氧化鋰；鹼土金屬氫氧化物，例如氫氧化鋇及氫氧化鈣；鹼金屬醇鹽，例如乙醇鉀及丙醇鈉；及各種有機鹼，例如哌啶、二乙醇胺及N-甲基麩醯胺酸。亦包含本發明化合物之鋁鹽。在本發明之某些化合物的情況下，可藉由用以下藥學可接受之有機及無機酸處理此等化合物來形成酸加成鹽，例如鹵化氫，諸如氯化氫、溴化氫或碘化氫；其他無機酸及其相應之鹽，例如硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽及類似物；及烷基磺酸鹽及單芳基磺酸鹽，例如乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽及苯磺酸鹽；及其他有機酸及其相應之鹽，例如醋酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽及類似物。因此，化合物之藥學可接受之酸加成鹽包含下列：醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、精胺酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽(camphorate)、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、雙葡萄糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、半乳糖二酸鹽(galacterate)(來自於黏液酸)、半乳糖醛酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽(lactobionate)、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽(palmoate)、果膠酯酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、苯乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二甲酸鹽，但不限於此。
此外，本發明化合物之鹼鹽包括但不限於鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵(III)鹽、鐵(II)鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳(III)鹽、錳(II)鹽、鉀鹽、鈉鹽及鋅 鹽。上述鹽中較佳係銨鹽、鹼金屬鈉鹽及鉀鹽、及鹼土金屬鈣鹽及鎂鹽。衍生自藥學可接受之無毒有機鹼之化合物的鹽包含但不限於第一、第二及第三胺、經取代之胺(亦包含天然存在之經取代之胺)、環胺及鹼性離子交換樹脂之鹽，例如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、N,N'-二苄基乙二胺(苯乍生(benzathine))、二環己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、胺基葡萄糖(glucosamine)、組胺酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、利多卡因、離胺酸、葡甲胺(meglumine)、N-甲基-D-葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺、及叁-(羥甲基)-甲基胺(胺基丁三醇)(tromethamine)之鹽。
含有鹼性含氮基團之本發明化合物可用下列試劑季銨化：諸如(C1-C4)烷基鹵化物，例如甲基、乙基、異丙基及第三丁基之氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二(C1-C4)烷基酯，例如硫酸二甲酯、二乙酯及二戊酯；(C10-C18)烷基鹵化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、十四烷基及硬脂基之氯化物、溴化物及碘化物；及芳基(C1-C4)烷基鹵化物，例如苄基氯及苯乙基溴。使用此類鹽可製造本發明之水溶性及油溶性化合物。
在上述藥學鹽中，較佳者包括但不限於醋酸鹽、三氟醋酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、葡糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙磺酸鹽、杏仁酸鹽、葡甲胺鹽、硝酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、新戊酸鹽、磷酸鈉、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫代蘋果酸鹽(thiomalate)、甲苯磺酸鹽及胺基丁三醇。
特佳者係鹽酸鹽、二鹽酸鹽、氫溴酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽及琥珀酸鹽。
可藉由使自由鹼形式之化合物與足量導致成鹽之所需酸以習知方式接觸來製造鹼性化合物之酸加成鹽。藉由使鹽形式以習知方式與鹼接觸及分離自 由鹼，可再生形成自由鹼。自由鹼形式在某些物理性質上在某方面不同於其相應之鹽形式，諸如在極性溶劑中之溶解性；但就本發明之目的而言，該等鹽之其他方面與其相應之自由鹼形式一致。
如所述，化合物之藥學可接受之鹼加成鹽係用金屬或胺(諸如鹼金屬及鹼土金屬或有機胺)形成。較佳之金屬係鈉、鉀、鎂及鈣。較佳之有機胺係N,N’-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺及普魯卡因。
可藉由使自由酸形式之化合物與足量導致成鹽之所需鹼以習知方式接觸而製造本發明之酸性化合物的鹼加成鹽。藉由以習知方式使鹽形式與酸接觸並分離自由酸，可再生形成自由酸。自由酸形式在某些物理性質上在某方面不同於其相應之鹽形式，諸如在極性溶劑中之溶解性；但就本發明之目的而言，該等鹽之其他方面與其相應之自由酸形式一致。
若本發明之化合物含有超過一個可形成此類藥學上可接受之鹽的基團，則本發明亦包含複鹽。典型之複鹽形式包含但不限於，例如，酒石酸氫鹽、二乙酸鹽、富馬酸氫鹽、二葡甲胺鹽、二磷酸鹽、二鈉鹽及三鹽酸鹽。
根據上述可瞭解本文之表述語「藥學可接受之鹽」係指一種活性成分，其包括以其鹽中之其中一種形式存在的本發明化合物，特定言之若相較於自由形式之活性成分或先前使用之活性成分的任何其他鹽形式，此鹽形式賦予活性成分經改進之藥物動力學性質。活性成分之藥學上可接受之鹽形式最初亦可向此活性成分提供其先前不具有之期望藥物動力學性質及甚至可在其體內療效方面對此活性成分之藥物動力學有正面影響。
本發明進一步係關於藥物，其等包括至少一種化合物及/或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、互變異構體及立體異構體，包含其以所有比例混合之混合物，及視情況的賦形劑及/或佐劑。
藥物調配物可以劑量單位之形式投與，其包括預定量之活性成分/劑量單位。此種單位可包括，例如，0.5mg至1g、較佳1mg至700mg、特佳5mg至100mg之本發明化合物，其取決於治療情況、投與方式及患者之年齡、體重及病情，或可以劑量單位之形式投與藥物調配物，其包括預定量之活性成分/劑量單位。較佳之劑量單位調配物係包括如上所述之每日劑量或部分劑量，或其相應分率之活性成分者。此外，可使用製藥技術中普遍已知的方法來製造此類型之藥物調配物。
藥物調配物可適於經由任何期望之合適方法投與，例如經由口服(包含口腔或舌下)、直腸、鼻、外用(包含口腔、舌下或皮膚)、陰道或腸胃外(包含皮下、肌肉、靜脈或皮內)方法。可使用製藥技術中習知之所有方法來製造此類調配物，例如，藉由組合活性成分與賦形劑或佐劑。
適用於口服之藥物調配物可作為獨立單元投與，例如，舉例而言，膠囊或錠劑；粉劑或顆粒劑；在水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；可食用之泡沫或泡沫食品；或水包油乳液或油包水乳液。
因此，例如，就以錠劑或膠囊形式口服給藥的情況而言，活性成分組分可與口服、無毒及藥學可接受之惰性賦形劑(例如，舉例而言，乙醇、甘油、水及類似物)組合。粉劑係藉由將化合物粉碎成合適之細小粒度及將其與以相似方式粉碎之藥物賦形劑(例如，舉例而言，可食用之碳水化合物，例如，舉例而言，澱粉或甘露醇)混合而製得。同樣可存在香料、防腐劑、分散劑及染色劑。
膠囊係藉由如上所述製造粉末混合物及用其填充成形明膠外殼來製得。可在填充操作前將助流劑及潤滑劑(例如，舉例而言，高度分散之矽酸、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固態形式之聚乙二醇)添加至粉末混合物中。同樣地可添加崩解劑或增溶劑，例如，舉例而 言，瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉，以提高服用膠囊後之藥物的有效性。
此外，若需要或必要，同樣可將合適之黏合劑、潤滑劑及崩解劑及染色劑合併至混合物中。合適之黏合劑包含澱粉、明膠、天然糖(例如，舉例而言，葡萄糖或β-乳糖)、由玉米製成之甜味劑、天然橡膠及合成橡膠(例如，舉例而言，阿拉伯樹膠、黃蓍膠或海藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟及類似物。用於此等劑型之潤滑劑包含油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉及類似物。崩解劑包含，但不限於，澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠及類似物。錠劑係，例如，藉由製備粉末混合物；將混合物顆粒化或乾壓成型；添加潤滑劑及崩解劑並壓製全部混合物以形成錠劑而調配得。粉末混合物係藉由將以合適方式粉碎之化合物與下列物質混合而製得：如上所述之稀釋劑或鹼；及視情況之黏合劑，例如，舉例而言，羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯啶酮；溶解延遲劑，例如，舉例而言，石蠟；吸收加速劑，例如，舉例而言，四級鹽及/或吸收劑，例如，舉例而言，膨潤土、高嶺土或磷酸氫鈣。該粉末混合物可藉由用黏合劑(例如，舉例而言，糖漿、澱粉糊、阿卡迪亞黏液(acadia mucilage)或纖維素或聚合物材料之溶液)潤濕及將其壓過篩而形成顆粒。作為顆粒化之一替代方法，可使該粉末混合物透過壓片機形成非均勻形狀之結塊，將其破碎形成顆粒。藉由添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物油可潤滑該等顆粒以防止其黏著於錠劑壓鑄模具。然後壓製經潤滑之混合物以形成錠劑。本發明之化合物亦可與自由流動之惰性賦形劑組合，然後不進行顆粒化或乾壓成型步驟而直接壓製形成錠劑。可存在由蟲膠密封層、糖或聚合物材料層及蠟光層所組成之透明或不透明防護層。可向此等塗層中添加染色劑以能夠在不同劑量單位間作區分。
口服液(例如溶液、糖漿及酏劑)可製備呈劑量單位之形式，以便 給予量包括預定量化合物。糖漿可藉由化合物溶解於具有合適風味之水溶液中製備，而酏劑係使用無毒之酒精媒劑製備。懸浮液可藉由化合物分散於無毒之媒劑中調配。同樣可添加增溶劑及乳化劑，例如乙氧基化異硬脂醇及聚氧乙烯山梨醇醚；防腐劑；香料添加劑，例如薄荷油或天然甜味劑或糖精，或其他人工甜味劑及類似物。
若需要，可將口服給藥之單位劑量調配物封裝於微膠囊中。該調配物亦可以延長或減緩釋放的方式，例如藉由將微粒狀材料塗布或嵌入聚合物、蠟及類似物中製備。
化合物及其鹽、溶劑化物、互變異構體及立體異構體亦可以脂質體傳遞系統之形式(例如小型單層囊泡、大型單層囊泡及多層囊泡)投與。脂質體可自各種磷脂質(例如膽固醇、硬脂醯胺或磷脂醯膽鹼)形成。
化合物及其鹽、溶劑化物、互變異構體及立體異構體亦可使用單株抗體作為偶合化合物分子之個別載體來傳遞。亦可將化合物偶合至作為標靶藥物載體之可溶解聚合物。此類聚合物可包含聚乙烯基吡咯啶酮、哌喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺基苯酚、聚羥基乙基天門冬醯胺基苯酚或經棕櫚醯基取代之聚氧化乙烯聚離胺酸。該等化合物可進一步偶合至一類適於達成藥物之控制釋放的生物可降解之聚合物，例如聚乳酸、聚ε-己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二羥基哌喃、聚氰基丙烯酸酯及交聯或兩親性之水凝膠的嵌段共聚物。
適於經皮投與之藥物調配物可作為獨立膏藥投與用於與接受者之表皮長期、緊密接觸。因此，例如，如Pharmaceutical Research,3(6),318(1986)中之概括敘述，活性成分可藉由離子電滲療法自膏藥傳遞。
適於外用之藥物化合物可調配成為軟膏、乳膏、懸浮液、洗 劑、粉劑、溶液、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣溶膠或油類。
為治療眼睛或其他外部組織，例如口及皮膚，較佳將該等調配物作為外用軟膏或乳膏應用。就產生軟膏之調配物而言，活性成分可與石蠟或水混溶性乳膏基質共同採用。或者，可調配活性成分以得到具有水包油乳膏基質或油包水基質的乳膏。
適於對眼睛局部使用之藥物調配物包含滴眼液，其中活性成分係溶於或懸浮於合適載體(特定言之水性溶劑)中。
適於在口腔局部使用之藥物調配物包含口含片、錠劑及漱口水。
適於直腸投與的藥物調配物可以栓劑或灌腸劑之形式投與。
適於經鼻投與之藥物調配物(其中載體物質係固體)包括具有(例如)粒度範圍在20-500微米中之粗粉，其係以鼻吸方式投與，即經由鼻道自靠近鼻子之含有粉末之容器快速吸入藥劑。具有液體作為載體物質之用於作為噴鼻劑或滴鼻劑給藥之合適調配物包含在水或油中之活性成分溶液。
適於藉由吸入投與之藥物調配物包含細微粒粉劑或霧劑，其等可藉由各種類型之加壓分配器以氣溶膠、噴霧器或吹藥器產生。
適於陰道投與之藥物調配物可作為陰道栓劑、衛生棉條、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧調配物投與。
適於腸胃外投與之藥物調配物包括含抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及溶質(藉助該等成分使調配物與待治療之接受者的血液成為等滲)之水性及非水性無菌注射溶液；及水性及非水性無菌懸浮液，其等可包括懸浮介質及增稠劑。可以單劑量或多劑量容器(例如密封之安瓶及玻璃小瓶)投與調配物，及以冷凍乾燥(凍乾)狀態儲存，以便在使用前僅需添加無菌載體液體，例如注射用水。可自無菌粉末、顆粒及錠劑製備得根據處方製備的注射溶液及懸浮液。
不言而喻，除上述特別提及之成分外，調配物亦可包括該項技術中針對特定類型調配物常用之其他試劑；因此，例如，適用於口服之調配物可包括香料。
化合物之治療有效量取決於許多因素，包含，例如，動物之年齡及體重、需要治療之確切病情、及其嚴重度、調配物之性質及投與方法，及最終由主治醫師或獸醫做決定。然而，本發明化合物之有效量通常係在0.1至100mg/kg接受者(哺乳動物)體重每天之範圍內及特別典型地係在1至10mg/kg體重每天的範圍內。因此，用於重70kg之成年哺乳動物之每天的實際量通常係在70與700mg之間，其中此量可作為每日單劑量投與或通常以一系列每日之部分劑量投與(例如，舉例而言，二、三、四、五或六次)，以致每日總劑量相等。可按本發明化合物本身之有效量的分率確定其鹽、溶劑化物、互變異構體及立體異構體之有效量。可假定相似之劑量適用於治療上文提及之其他病情。
藉助於同時、連續或個別分配個別治療組分可達成此類型之組合治療。此類型之組合產品採用本發明之化合物。
本文定義之抗癌治療可作為單獨療法應用或其除本發明之組合物外可再涉及習知的外科手術或放射療法。
如本文所使用之「治療」意指全部或部分減輕與異常或疾病相關之症狀，或減緩或阻止彼等症狀之進一步發展或惡化，或防範或預防面臨疾病或異常發展風險之個體的疾病或異常。
與化合物相關連的術語「有效量」可意指能夠全部或部分減輕與異常或疾病相關之症狀，或減緩或阻止彼等症狀之進一步發展或惡化，或防範或預防具有或處於發展出本文揭示之疾病(諸如癌症)之風險之個體之疾病或異常的量。
術語「有效治療」或「治療有效量」係指可有效治療哺乳動物 中之疾病或異常的藥物量。在癌症之情況下，治療有效量之藥物可減少癌細胞數量；減小腫瘤尺寸；抑制(即，減緩至某種程度及較佳係停止)癌細胞滲透至周邊器官中；抑制(即，減緩至某種程度及較佳係停止)腫瘤轉移；抑制(至某種程度)腫瘤生長；及/或某種程度上緩解一或多個與癌症相關之症狀。在藥物可阻止癌細胞生長及/或殺死既有癌細胞之程度上，其可係細胞生長抑制劑及/或細胞毒性劑。關於癌症治療，療效可，例如，藉由評估疾病進展時間(TTP)及/或確定反應率(RR)來測量。
較佳係每週一次投與埃羅替尼(erlotinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、阿柏西普(aflibercept)、貝伐單抗(bevacizumab)，較佳係作為輸液經靜脈投與。較佳之初始劑量係100至1000mg每m2體表，特佳係在200與600mg每m2體表之間。隨後之劑量係50至600mg每m2體表，特佳係在100與400mg每m2體表之間。
用途
本發明化合物適合作為用於哺乳動物(尤其用於人類)之藥物活性成分，用來治療免疫調節及壓力反應激酶所誘發之疾病。此等疾病包含惡性腫瘤，其包含但不限於，實體腫瘤癌症、淋巴或血液系統癌症、腫瘤細胞增生、病理性新血管形成(或血管形成)(其促進實體腫瘤生長)、神經變性疾病(阿茲海默症(Alzheimer)、脫髓鞘核心異常多發性硬化症及類似病症)、免疫相關疾病諸如關節炎、牛皮癬、狼瘡或其他自身免疫性疾病以及慢性感染。
本發明包含使用化合物及/或其生理學可接受之鹽及溶劑化物來製造用於治療或預防癌症的藥物。用於治療之較佳癌症係源自腦癌、泌尿生殖道癌、淋巴系統癌、胃癌、喉癌及肺癌之群組。癌症之較佳形式之另一群組係單核細胞白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、胰臟癌、膠質母細胞瘤、黑素瘤及乳癌。癌症之較佳形式之另一群組包含但不 限於，子宮頸癌、神經母細胞瘤、睾丸癌、巨球蛋白血症及肉瘤。
本發明特別係關於用於治療惡性腫瘤(實體腫瘤癌症、淋巴或血液系統之癌症及類似病症)、神經變性疾病、免疫相關疾病(如關節炎、牛皮癬、狼瘡、多發性硬化或其他自體免疫疾病)以及慢性感染的化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、互變異構體及立體異構體，包含其以所有比例之混合物。
特佳係用於治療疾病，其中該疾病係惡性腫瘤。
惡性腫瘤較佳係選自以下之腫瘤群組：肺、鱗狀上皮、膀胱、胃、腎、頭頸部、食道、子宮頸、甲狀腺、腸、肝、腦、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系統、胃及/或喉部。
該惡性腫瘤進一步較佳係選自以下之群：肺腺癌、小細胞肺癌、胰臟癌、膠質母細胞瘤、結腸癌及乳癌。
較佳係進一步用於治療血液及免疫系統之惡性腫瘤，較佳係用於治療選自急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病及/或慢性淋巴性白血病之群的腫瘤。
化合物可有效治療或預防之典型的癌症包含但不限於，頭、頸、眼、口、喉、食道、支氣管、喉、咽、胸、骨、肺、結腸、直腸、胃、前列腺、膀胱、子宮、子宮頸、乳房、卵巢、睾丸或其他生殖器官、皮膚、甲狀腺、血液、淋巴結、腎、肝、胰、腦、中樞神經系統之癌症、實體腫瘤及血源性腫瘤。
此外，本發明特別係關於用於治療及/或預防癌症之化合物，其中待治療之癌症係實體腫瘤或血液及免疫系統之腫瘤。
此外，本發明特別係關於用於治療及/或預防癌症之化合物，其中該腫瘤係源自以下之群：急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病及/或慢性淋巴性白血病。
此外，本發明特別係關於用於治療及/或預防癌症之化合物，其 中實體腫瘤係源自以下腫瘤之群：上皮細胞、膀胱、胃、腎、頭頸部、食道、子宮頸、甲狀腺、腸、肝、腦、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系統、胃、喉、骨(包含軟骨肉瘤及尤因氏肉瘤(Ewing sarcoma))、生殖細胞(包含胚胎組織腫瘤)、及/或肺，其來自單核細胞白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、胰臟癌、膠質母細胞瘤、神經纖維瘤、血管肉瘤、乳癌及/或惡性黑素瘤之群。
所揭示之化合物可與其他已知的治療藥劑(包含抗癌藥劑)組合投與。如本文所使用之術語「抗癌藥劑」係指任何為治療癌症而向罹患癌症之病人投與之藥劑。
藉由將3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物與吉非替尼組合證實最具活性之單一藥劑的抗腫瘤活性經提高。可在人類異種移植模型及源自病患之腫瘤模型中證實此組合治療之經提高的活性。
在人類肺癌模型LU0858中與EGFR抑制劑吉非替尼組合：
背景：肺癌模型LU0858係建立自患者之腫瘤。此模型帶有活化EGFR突變(L858R)且過度表現c-Met受體。
方法：雌性BalB/c裸小鼠(6-8周大)，其中以人類LU0858肺腫瘤片段進行皮下移植及於建立腫瘤後將其等分為治療組(一組十隻動物)。各組以單一療法或以組合形式經口投與3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物(100mg/kg)或吉非替尼(150mg/kg)5天及停止投與2天。在治療結束時，計算T/C值並觀察腫瘤之再生長。以雙因子重複測量方差分析(Two-way RM ANOVA)進行統計分析。
結果：3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物顯示抗腫瘤活性，其導致腫瘤以3%之T/C值停滯，而吉非替尼單一療法無活性(T/C 100%)。組合該兩種藥劑導致顯著提高抗腫瘤活性，使得腫瘤以-84%(P<0.0001)之T/C衰退。所有治療的耐受性良好。
在人類肺癌模型LU1868中與EGFR抑制劑吉非替尼組合：
背景：肺癌模型LU1868係建立自患者之腫瘤。此模型帶有活化EGFR突變(L858R)、EGFR T790M突變且表現c-Met受體。
方法：雌性BalB/c裸小鼠(6-8周大)，其中以人類LU1868肺腫瘤片段進行皮下移植及於建立腫瘤後將其等分為治療組(一組十隻動物)。各組以單一療法或以組合形式經口投與3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物(100mg/kg)或吉非替尼(150mg/kg)5天及停止投與2天。在治療結束時，計算T/C值。以雙因子重複測量方差分析進行統計分析。
結果：在此腫瘤模型中，3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物之單一治療及吉非替尼之單一治療皆無活性，其等之T/C分別係65%及71%。組合該兩種藥劑導致提高抗腫瘤活性，其T/C為42%。所有治療的耐受性良好。

Claims (9)

  1. 一種藥物組合物，其係3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈或其藥學上可接受之鹽及/或溶劑化物與吉非替尼(gefitinib)組合。
  2. 如請求項1之藥物組合物，其係3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物與吉非替尼組合。
  3. 一種藥物組合物，其係3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈或其藥學上可接受之鹽及/或溶劑化物與吉非替尼組合，用於治療選自以下癌症群的疾病：頭、頸、眼、口、咽喉、食道、支氣管、喉、咽、胸、骨、肺、結腸、直腸、胃、前列腺、膀胱、子宮、子宮頸、乳房、卵巢、睾丸或其他生殖器官、皮膚、甲狀腺、血液、淋巴結、腎臟、肝臟、胰臟、腦、中樞神經系統、實體腫瘤及血源性(blood-borne)腫瘤。
  4. 如請求項3之藥物組合物，其係3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物與吉非替尼組合，用於治療選自以下之群之癌症：小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、頭頸部之鱗狀細胞癌(SCCHN)。
  5. 一種3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈或其藥學上可接受之鹽及/或溶劑化物之用途，其係用於製造用來治療癌症之藥物，其中該藥物係與吉非替尼組合使用。
  6. 如請求項5之3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄 基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物之用途，其係用於製造用來治療癌症之藥物，其中該藥物係與吉非替尼組合使用。
  7. 如請求項5或6之3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物之用途，其係用於製造用來治療選自以下之群之癌症的藥物：結腸直腸(colorectal)、肺、乳房、腎臟及膠質母細胞瘤，其中該藥物係與吉非替尼組合使用。
  8. 如請求項5、6或7之3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物之用途，其係用於製造用來治療選自以下之群之癌症的藥物：小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、頭頸部之鱗狀細胞癌(SCCHN)，其中該藥物係與吉非替尼組合使用。
  9. 如請求項5、6、7或8之用途，其中3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈或其藥學上可接受之鹽及/或溶劑化物或3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物係以每週250mg至12500mg之量投與患者。
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