MX2015005265A - Derivados de 6-oxo-1, 6-dihidro-piridazina para uso en el tratamiento de carcinoma hepatocelular (hcc). - Google Patents

Abstract

3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil} -6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo o una de sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables para usar para el tratamiento de carcinoma hepatocelular (HCC).

Description

DERIVADO DE 6-OXO-l,6-D1HIDRO-PIRIDAZINA PARA USO EN EL TRATAMIENTO DE CARCINOMA HEPATOCELULAR (HCC) CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-l,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo o una de sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables para usar para el tratamiento de carcinoma hepatocelular (HCC, por sus siglas en inglés).

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La invención tenía por objeto hallar novedosas composiciones farmacéuticas provistas de valiosas propiedades, en particular aquellos que pueden utilizarse para la preparación de medicamentos.

Se halló que el 3-(1—{3—[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-l,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo de acuerdo con la invención o una de sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables tiene propiedades farmacológicas muy valiosas, mientras que son bien tolerados.

El HCC es la quinta malignidad más común a nivel mundial, con 667.000 nuevos casos en el mundo y 17.500 en los Estados Unidos. El 80% de los pacientes presentan una enfermedad avanzada o no resecable en la diagnosis. En los países Ref.255355 occidentales, aproximadamente el 40% de los pacientes es seleccionable para un tratamiento curativo potencial (resección, trasplante, ablación local), mientras que aproximadamente el 20% es seleccionable para quimioembolización. En pacientes bien seleccionados, la resección y el trasplante proporcionan tasas de supervivencia de 5 años del 70%, 50% de los pacientes recaen dentro de los 3 años. Aquí demostramos que el 3- (1—{3—[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-l,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo o una de sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables es activo en tumores HCC con signos de señalización activa de c-Met.

Antes de la aprobación de sorafenib, no había un tratamiento sistémico efectivo que aumentara la supervivencia en HCC: los agentes citotóxicos convencionales dados como monoterapia o en un régimen combinado tenían bajas tasas de respuesta y no llevaron a la ventaja de una supervivencia (Thomas MB, O'Beirne JP, Furuse J, Chan AT, Abou-Alf G, Johnson P; Ann Surg Oncol. 2008 Apr;15 (4):1008-14).

Sin embargo, a pesar de que los tiempos de PFS se mejoraron con sorafenib, PFS y la supervivencia general siguen siendo limitadas. Se produce una resistencia secundaria después de varias semanas de exposición al fármaco. Después de la progresión, actualmente no hay otra opción terapéutica. Debido a la alta necesidad médica no cubierta en HCC, se necesitan opciones alternativas de tratamiento efectivas.

ARTE PREVIO El 3-(l-{3-[5-(l-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-l,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo se describió en el documento WO 2009/006959 Al.

El clorhidrato de 3- (1—{3—[5-(l-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-l,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo hidratado se describió en el documento WO 2009/007074 Al.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-l,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo o una de sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables para usarse en el tratamiento de carcinoma hepatocelular (HCC).

Más aún, la invención se refiere a clorhidrato de 3-(l-{3- [5-(l-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-l,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo hidratado para usar para el tratamiento de carcinoma hepatocelular (HCC).

Más aún, la invención se refiere a 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-l,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo o una de sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde el compuesto se administra a un paciente en una cantidad de 100 mg a 800 mg por día.

Más aún, la invención se refiere a 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-l,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo o una de sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde el compuesto se administra por vía oral.

Más aún, la invención se refiere al uso de 3—(1—{3—[5—(1— metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo o una de sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para el tratamiento de carcinoma hepatocelular (HCC).

Más aún, la invención se refiere al uso de clorhidrato de 3- (1—{3—[5-(l-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-l,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo hidratado para la preparación de un medicamento para el tratamiento de carcinoma hepatocelular (HCC).

Más aún, la invención se refiere al uso tal como se describió con anterioridad, en donde 3-(1—{3—[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-l,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo o una de sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables o clorhidrato de 3-(l-{3- [5-(l-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-l,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo hidratado, en donde el compuesto se administra a un paciente en una cantidad de 100 mg a 800 mg por día, con preferencia, en una cantidad de 200 mg a 700 mg por semana, con preferencia particular, en una cantidad de 250 mg a 350 mg por día.

Más aún, la invención se refiere al uso tal como se describió con anterioridad, en donde 3-(1-{3-[5-(l-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-l,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo o una de sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables o clorhidrato de 3-(1—{3—[5-(l-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-l,6-dihidro- iridazin-3-il)-benzonitrilo hidratado, en donde el compuesto se administra por vía oral.

La terapia con 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-l,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo o una de sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables o clorhidrato de 3-(l-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo puede incluir opcionalmente otro tratamiento con radiación. La invención se refiere también a una nueva forma terapéutica que comprende el inicio de la administración de 3- (1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-l,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo o una de sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables antes de radioterapia para el tratamiento de carcinoma hepatocelular (HCC).

La invención también se refiere a las formas ópticamente activas (estereoisómeros), los enantiómeros, los racematos, los diastereómeros, y los hidratos y los solvatos del compuesto.

La invención también se refiere a los solvatos de las sales del compuesto, por ejemplo, el mono- o dihidrato del clorhidrato.

Por solvatos del compuesto se entienden aducciones de moléculas de solventes inertes a los compuestos que se forman por su fuerza de atracción mutua. Solvatos son, por ejemplo, mono- o dihidratos o alcoholatos.

La expresión "cantidad efectiva" significa la cantidad de un medicamento o un principio activo farmacéutico que provoca una respuesta biológica o médica en un tejido, un sistema, un animal o en el ser humano buscada o pretendida, por ejemplo, por un investigador o un médico.

Más allá de ello, la expresión "cantidad de terapéuticamente efectiva" es una cantidad que, en comparación con el sujeto correspondiente que no recibió esta cantidad, tiene como consecuencia lo siguiente: mejor tratamiento curativo, curación, prevención o eliminación de una enfermedad, de una sintomatología, de un estado patológico, de una dolencia, de un trastorno o de efectos colaterales o también la disminución del avance de una enfermedad, de una dolencia o de un trastorno.

La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" también comprende las cantidades que son efectivas para elevar la función fisiológica normal.

SALES FARMACÉUTICAS Y OTRAS FORMAS Los compuestos según la invención mencionados pueden usarse en su forma final no salina. Por otra parte, la presente invención comprende también el uso de estos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente inocuas que pueden derivarse de distintos ácidos y bases orgánicos e inorgánicos según formas de proceder conocidas en el arte. Las formas salinas farmacéuticamente aceptables de 3-(l-{3-[5-(l-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo y N-((S)-2,3-dihidroxi-propil)-3-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-isonicotinamida se preparan en su gran mayoría de manera convencional.

Siempre que un compuesto contenga un grupo ácido carboxílico, una de sus sales apropiadas puede formarse haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada en la sal por adición de bases correspondiente. Bases de este tipo son, por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino, entre ellos hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; hidróxidos de metal alcalinotérreo tales como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcoholatos de metal alcalino, por ejemplo etanolato de potasio y propanolato de sodio; así como distintas bases orgánicas tales como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. Las sales de aluminio de los compuestos también se cuentan aquí. En determinados compuestos, se forman sales por adición de ácidos tratando estos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente inocuos, por ejemplo, haluros de hidrógeno, tales como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno o yoduro de hidrógeno, otros ácidos minerales y sus correspondientes sales tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares, así como alquil- y monoarilsulfonatos tales como etansulfonato, toluensulfonato y bencensulfonato, así como otros ácidos orgánicos y sus correspondientes .sales tales como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Conforme a ello, entre las sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos se cuentan las siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canforato, canforsulfonato , caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentan-propionato, digluconato, dihidrógeno-fosfato, dinitro-benzoato, dodecilsulfato, etansulfonato, fumarato, galacterato (de ácido múcico), galacturonato, gluco-heptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemi- succinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metansulfonato, metilbenzoato, monohidrógeno-fosfato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pal-moato, pectinato, persulfato, acetato de fenilo, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, pero esto no representa una restricción.

Además, se cuentan entre las sales básicas de los compuestos según la invención sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, de hierro (III), de hierro (II), de litio, de magnesio, de manganeso (III), de manganeso (II), de potasio, de sodio y de cinc, lo cual no debe representar ninguna limitación. Entre las sales precedentemente mencionadas se prefieren amonio; las sales de metales alcalinos sodio y potasio, así como las sales de metales alcalinotérreos calcio y magnesio. Entre las sales de los compuestos que derivan de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente inocuas, se cuentan sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, entre ellas también aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas así como resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina (benzatina), diciclohexilamina. dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaina, lisina, meglumina, N-met il-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaina, purina, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, así como tris- (hidroximetil)-metilamina (trometamina), lo cual no debe representar ninguna limitación.

Pueden cuaternizarse compuestos de la presente invención que contienen grupos básicos con nitrógeno, con agentes tales como halogenuros de alquilo (C1-C4), por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y tere-butilo; dialquil (C1-C4)-sulfatos, por ejemplo dimetil-, dietil- y diamilsulfato; halogenuros de alquilo (Cio-Ci8), por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; así como halogenuros de aril-alquilo (C1-C4), por ejemplo cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Con sales de este tipo pueden prepararse compuestos según la invención solubles tanto en agua como en aceite.

Entre las sales farmacéuticas precedentemente mencionadas preferidas, se cuentan acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, lo cual no debe representar ninguna limitación.

Se da particular preferencia al clorhidrato, diclorhidrato, bromhidrato, maleato, mesilato, fosfato, sulfato y succinato.

Las sales por adición de ácidos de compuestos básicos se preparan poniendo en contacto la forma básica libre con una cantidad suficiente del ácido deseado, obteniéndose la sal de manera usual. La base libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con una base y aislando la base libre de manera usual. Las formas básicas libres se distinguen en cierto sentido de sus correspondientes formas salinas en cuanto a determinadas propiedades físicas, tal como solubilidad en solventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden por lo demás a sus correspondientes formas básicas libres.

Tal como se mencionó, las sales por adición de bases farmacéuticamente inocuas de los compuestos se forman con metales o aminas tales como metales alcalinos y alcalinotérreos o aminas orgánicas. Metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Aminas orgánicas preferidas son N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procaína.

Las sales por adición de bases de los compuestos ácidos según la invención se preparan poniendo en contacto la forma ácida libre con una cantidad suficiente de la base deseada, obteniéndose la sal de manera usual. El ácido libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con un ácido y aislando del ácido libre de manera usual. Las formas ácidas libres se distinguen en cierto sentido de sus formas salinas correspondientes con respecto a determinadas propiedades físicas tal como solubilidad en solventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden por lo demás a sus formas ácidas libres pertinentes.

En cuanto a lo anteriormente dicho, se ve que, por "sal farmacéuticamente aceptable" en el presente contexto se entiende un principio activo que contiene un compuesto en forma de una de sus sales, en especial cuando esta forma salina le confiere al principio activo propiedades farmacocinéticas mejoradas, en comparación con la forma libre del principio activo u otra forma salina del principio activo que se utilizó con anterioridad. La forma salina farmacéuticamente inocua del principio activo también puede otorgarle a este principio activo sólo una propiedad farmacocinética deseada de la que antes no disponía, e incluso puede afectar positivamente la farmacodinamia de este principio activo respecto de su eficacia terapéutica en el organismo.

La invención también se refiere a medicamentos que comprenden al menos un compuesto y/o sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como eventualmente excipientes y/o adyuvantes.

Las formulaciones farmacéuticas se pueden administrar en forma de unidades de dosis que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Una unidad de este tipo puede contener, por ejemplo, 0,5 mg a 1 g, preferentemente 1 mg a 700 mg, con preferencia especial, 5 mg a 100 mg de un compuesto según la invención, de acuerdo con el estado patológico tratado, la vía de administración y la edad, el peso y el estado del paciente, o bien se pueden administrar formulaciones farmacéuticas en forma de unidades de dosis que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Las formulaciones de unidad de dosis preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o una subdosis, tal como se indicó con anterioridad, o una fracción correspondiente de ella de un principio activo. Por otra parte, las formulaciones farmacéuticas de este tipo pueden prepararse con un procedimiento de conocimiento general en la téenica farmacéutica.

Las formulaciones farmacéuticas se pueden adaptar para ser administradas por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral (incluyendo la vía bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo la vía bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral (incluyendo la vía subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Formulaciones de este tipo pueden prepararse con todos los procedimientos conocidos en la téenica farmacéutica, reuniendo por ejemplo el principio activo con el o los excipientes o coadyuvantes.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración oral pueden ser administradas como unidades separadas como, por ejemplo, cápsulas o comprimidos; polvos o granulados; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o mousses; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.

De esta manera, se puede combinar, por ejemplo, en la administración oral en forma de un comprimido o cápsula el componente activo con un excipiente inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente inocuo como, por ejemplo, etanol, glicerina, agua, y similares. Se preparan polvos triturando el compuesto hasta un tamaño fino apropiado y mezclándolo con un excipiente farmacéutico triturado de igual manera como, por ejemplo, un carbohidrato comestible como, por ejemplo, almidón o manitol. Asimismo puede haber un saborizante, un conservante, un dispersante y un colorante.

Las cápsulas se obtienen preparando una mezcla en polvo tal como se describió con anterioridad y llenando con ella vainas de gelatina moldeadas. Los lubricantes tales como, por ejemplo, ácido silícico de alta dispersión, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma sólida se pueden adicionar a la mezcla en polvo antes del proceso de llenado. Asimismo, se puede agregar un desintegrante o un solubilizante como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, a fin de mejorar la disponibilidad del medicamento después de la ingesta de la cápsula.

Además, en caso de ser deseado o necesario, se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes, lubricantes y desintegrantes apropiados, así como colorantes. A los aglutinantes apropiados corresponden almidón, gelatina, azúcares naturales tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, endulzantes de maíz, goma natural y goma sintética como, por ejemplo, acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. A los lubricantes utilizados en estas formas posológicas pertenecen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y similares. A los desintegrantes pertenecen, sin limitarse a ellos, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantán, y similares Los comprimidos se formulan preparando, por ejemplo, una mezcla pulverulenta, granulándola o comprimiéndola en seco, agregando un lubricante y un desintegrante y comprimiendo todo en tabletas. Se prepara una mezcla pulverulenta mezclando un compuesto triturado de una manera apropiada con un diluyente o una base, tal como se describió con anterioridad, y opcionalmente con un aglutinante tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardador de la solución como, por ejemplo, parafina, un acelerador de la resorción como, por ejemplo, una sal cuaternaria y/o un agente de absorción como, por ejemplo, bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo puede granularse humectándola con un aglutinante como, por ejemplo, jarabe, almidón, pasta, acadia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos, y presionándola a través de un tamiz. Como alternativa para la granulación se deja pasar la mezcla en polvo por una máquina tableteadora, donde se forman grumos moldeados no homogéneos que se parten en granulados. Los granulados pueden lubricarse por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral, a fin de evitar que se peguen a los moldes fundidos para comprimidos. La mezcla lubricada se comprime luego para formar tabletas. Los compuestos según la invención se pueden combinar también con un excipiente inerte fluido y luego comprimir directamente en tabletas sin realizar etapas de granulación o compresión en seco. También puede haber una capa de protección transparente o no transparente compuesta por una cubierta de goma laca, una capa de azúcar o material polimérico y una capa brillante de cera. A estos revestimientos se pueden agregar colorantes para poder diferenciar las diversas unidades de dosis.

Los líquidos orales como, por ejemplo, soluciones, jarabes y elíxires, pueden prepararse en forma de unidades de dosis, de modo que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada de compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solución acuosa con sabor apropiado, mientras que los elíxires se preparan usando un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse por dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. Además, se pueden agregar solubilizantes y emulsionantes como, por ejemplo, alcoholes isoesteáricos etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol, conservantes, aditivos saborizantes como, por ejemplo, aceite de menta o endulzantes naturales o sacarina u otros endulzantes artificiales, etc.

Las formulaciones de unidades de dosis para la administración oral se pueden incluir opcionalmente en microcápsulas. La formulación se puede preparar así de modo que se prolongue o retrase la liberación como, por ejemplo, por revestimiento o inclusión de material particulado en polímeros, ceras, y similares.

Los compuestos y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros también se pueden administrar en forma de sistemas de suministro de liposomas como, por ejemplo, vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas se pueden formar a partir de diversos fosfolípidos como, por ejemplo, colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Los compuestos y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros también pueden ser suministrados usando anticuerpos monoclonales como soportes individuales, a los que se acoplan las moléculas de unión. Los compuestos también se pueden acoplar con polímeros solubles como portadores medicamentosos dirigidos. Polímeros de este tipo pueden comprender polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, fenol de polihidroxipropilmetacrilamida, fenol de polihidroxietilaspartamida o polilisina de óxido de polietileno, sustituidos con radicales palmitoílo. Además, los compuestos pueden estar acoplados a una clase de polímeros biodegradables que son apropiados para lograr una liberación controlada de un medicamento, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copolímeros en bloque reticulados o antipáticos de hidrogeles.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración transdérmica se pueden administrar como parches independientes para un contacto estrecho prolongado con la epidermis del receptor. De esta manera, el principio activo del parche se puede administrar, por ejemplo, por medio de iontoforesis, tal como se describe en general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

Los compuestos farmacéuticos adaptados a la administración tópica pueden estar formulados en forma de ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, esprays, aerosoles o aceites.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación rectal pueden administrarse en forma de óvulos o enemas.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración nasal, en las cuales la sustancia soporte es una sustancia sólida, contienen un polvo grueso con una granulometría dentro del intervalo, por ejemplo, de 20-500 micrones, que se administra de la manera en que se aspira rapé, es decir inhalándolo rápidamente por las vías nasales desde un recipiente con el polvo sostenido cerca de la nariz. Las formulaciones apropiadas para administrar como espray nasal o gotas nasales con un líquido como sustancia soporte comprenden soluciones de principio activo en agua o aceite.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración por inhalación comprenden polvos de partículas finas o neblinas que pueden ser generados por medio de distintos tipos de dosificadores a presión con aerosoles, nebulizadores o insufladores.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración parenteral incluyen las soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas, que contienen antioxidantes, buffers, bacteriostáticos y solutos, a través de los cuales la formulación se vuelve isotónica con la sangre del paciente a ser tratado; así como suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden contener agentes de suspensión y espesantes. Las formulaciones se pueden administrar en recipientes de dosis únicas o múltiples, por ejemplo, ampollas selladas y viales y almacenar en estado liofilizado, de modo que solamente se requiere la adición del líquido soporte estéril, por ejemplo, agua para fines inyectables, inmediatamente antes de usar.

Se entiende que las formulaciones, además de los componentes mencionados en especial con anterioridad, pueden contener otros agentes usuales en el campo especializado respecto del correspondiente tipo de formulación; de esta manera, las formulaciones apropiadas para la administración oral pueden contener saborizantes.

Una cantidad de eficacia terapéutica de un compuesto depende de una serie de factores, incluyendo por ejemplo la edad y el peso del animal, el estado de salud exacto que requiere de tratamiento, así como su gravedad, la naturaleza de la formulación, así como la vía de administración, y en última instancia es determinada por el médico o veterinario tratante. Sin embargo, una cantidad efectiva de un compuesto según la invención varía en general en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y en especial, típicamente, en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. De esta manera, para un mamífero adulto de 70 kg la cantidad efectiva por día sería usualmente de 70 a 700 mg, en donde esta cantidad se puede administrar como dosis única por día o usualmente en una serie de subdosis (como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, de modo que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad eficaz de una de sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros se puede determinar per se como fracción de la cantidad eficaz del compuesto según la invención. Se puede suponer que son apropiadas dosis similares para el tratamiento de los otros estados patológicos mencionados con anterioridad.

El tratamiento anticáncer definido en la presente se puede aplicar como monoterapia o puede incluir, además de la composición de la invención, cirugía convencional o radioterapia.

"Tratamiento" tal como se usa en la presente implica un alivio, total o parcial, de los síntomas asociados con un trastorno o enfermedad o una lentificación o conservación de posterior progresión o empeoramiento de esos síntomas o prevención o profilaxis de la enfermedad o el trastorno en un sujeto en riesgo de desarrollar la enfermedad o el trastorno.

La expresión "cantidad efectiva" en conexión con un compuesto de la fórmula (I) puede significar una cantidad capaz de aliviar, por completo o en parte, los síntomas asociados con un trastorno o enfermedad o lentificar o conservar la posterior progresión o empeoramiento de esos síntomas o prevención o profilaxis de la enfermedad o el trastorno en un sujeto que tiene o que está en riesgo de desarrollar una enfermedad de la presente, tales como cáncer.

La frase "terapéuticamente efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de un fármaco efectivo para tratar una enfermedad o trastorno en un mamífero. En el caso del cáncer, la cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco puede reducir la cantidad de células cancerosas; reducir el tamaño del tumor; inhibir (es decir, lentificar en cierta medida y con preferencia detener) la infiltración de células cancerosas en órganos periféricos; inhibir (es decir, lentificar en cierta medida y con preferencia detener) la metástasis tumoral; inhibir, en cierta medida, el crecimiento tumoral y/o aliviar en cierta medida uno o varios de los síntomas asociados con el cáncer.

En la medida en que el fármaco pueda evitar el crecimiento y/o matar las células cancerosas existentes, puede ser citostáticos y/o citotóxicos. Para la terapia del cáncer, la eficacia se puede medir, por ejemplo, evaluando el tiempo del avance de la enfermedad (TTP) y/o determinando la tasa de respuesta (RR).

USO El clorhidrato de 3- (1—{3—[5-(l-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-l,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo hidratado es apropiado como ingrediente activo farmacéutico para mamíferos, en especial para seres humanos, en el tratamiento de carcinoma hepatocelular.

Parte experimental Evaluación de clorhidrato de 3- (l- {3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi ) -pirimidin-2-il ] -bencil } -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidratado en el modelo de xenoinjerto de HCC MHCC97H Síntesis: el clorhidrato de 3-(l-{3-[5-(l-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-l,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo hidratado despliega mayor actividad que el sorafenib en un modelo de xenoinjerto de hepatocarcinoma y en explantes primarios de HCC, todos los cuales están caracterizados por alta expresión de c-Met y/o HGF. Si bien el sorafenib llevaba a una pérdida sustancial de peso corporal en la mayoría de los modelos de explante de HCC (8/9) en todas las dosis ensayadas (50 mg/kg/5 de 7 días y 60 mg/kg/qd), el clorhidrato de 3-(l-{3-(5-(l-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-l,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo hidratado era bien tolerado en todos los ratones, tal como se indicó por la falta de pérdida de peso sustancial de animales.

Los datos de estudios preclínicos de la casa destacan el papel de c-Met en el mantenimiento y la progresión de HCC e indican que la inhibición de c-Met podría ser una atractiva opción de tratamiento para HCC. La línea celular MHCC97H se estableció de xenoinjerto subcutáneo de un modelo metastásico de HCC humano en ratones desnudos (LCI-D20) y tiene una tendencia a provocar metástasis en los pulmones (Wu FS, Zheng SS, Wu LJ, Teng LS, Ma ZM, Zhao WH, Wu W; Liver Int.2007 Jun; 27(5):700-7).

Las células de MHCC97H coexpresan c-Met y HGF y también segregan alfa feto-proteína (AFP), un antígeno de glucoproteína específica fetal que se usa como un marcador tumoral en el control de pacientes con HCC.

El tratamiento de tumores MHCC97H subcutáneos establecidos de gran velocidad con clorhidrato de 3—(1—{3—[5— (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo hidratado inhibían completamente el crecimiento e indujeron las regresiones. En comparación con el tratamiento con clorhidrato de 3—(1—{3—[5— (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo de xenoinjertos de MHCC97H subcutáneos, la administración de sorafenib dio como resultado sólo una actividad antitumoral marginal sin regresiones del tumor. Para evaluar el efecto de la inhibición de c-Met en condiciones más fisiológicas, las células MHCC97H se injertaron por vía ortotópica en el hígado de los ratones.

La administración oral de clorhidrato de 3-(l-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo hidratado comenzando una semana después de la implantación de un fragmento tumoral exhibió una significativa actividad antitumoral, dando como resultado la regresión completa en todos los ratones al fin del tratamiento el día 35. Como punto final alternativo, el peso corporal fue seguido a lo largo del estudio. La pérdida del peso corporal en el grupo de vehículo se pudo observar a partir del día 18 en adelante, probablemente causada por mayor carga tumoral en la metástasis de hígado y/o pulmón. Por el contrario, para ratones tratados con el inhibidor de c-Met, no se pudo detectar una pérdida de peso corporal. Al final del período de tratamiento, se analizaron los niveles de AFP en la circulación. Mientras que en el grupo de control eran detectables altos niveles de AFP, no se podía medir AFP en los ratones tratados con clorhidrato de 3-(l-{3-[5-(l-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo hidratado.

Modelo tumoral de MHCC97H subcutáneo - comparación de clorhidrato de 3- (l-{3-[5-(l-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-l,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo hidratado y monoterapia con sorafenib: Método: se inyectaron ratones desnudos machos BalB/c (6-8 semanas de edad) por vía subcutánea con células de tumor hepático humano MHCC97H y se dividieron en grupos de tratamiento (diez animales en un grupo) después de establecer los tumores (aproximadamente 500 mm3). A los respectivos grupos se administró por vía oral el clorhidrato de 3-(l-{3- [5-(l-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo hidratado en diferentes dosis (10, 30 y 100 mg/kg) durante 5 días y 2 días o diariamente con sorafenib (50 mg/kg). Al final del tratamiento, se calcularon los valores T/C y se observó el recrecimiento del tumor.

Resultados: Todas las dosis de clorhidrato de 3-(l-{3-[5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo hidratado mostraron una significativa actividad antitumoral que induce la regresión del con relaciones T/C de -57%, -93% y -93%, respectivamente, y un retraso del crecimiento del tumor (TGD, tiempo para alcanzar un volumen tumoral de 1000 mm3) de 24, 53 y más de 53 días, respectivamente. El tratamiento de sorafenib mostró menos actividad antitumoral en comparación con MSC2156119J con un valor T/C del 27%.

Modelo de tumor MHCC97H ortotópico - monoterapia con clorhidrato de 3- (1—{3—[5-(l-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-l,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo hidratado: Método: En ratones desnudos machos BalB/c (7-8 semanas de edad) se implantaron ortotópicamente fragmentos de tumor MHCC97H (2-3 mm3) en el lóbulo izquierdo del hígado. Después de 1 semana de la implantación intrahepática, los animales se dividieron en grupos de tratamiento (diez animales en un grupo). A los grupos respectivos se administró por vía oral clorhidrato de 3- (1—{3—[5-(l-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-l,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo hidratado a 100 mg/kg/5 días sí y 2 días no durante 5 semanas. Al final del tratamiento, se midieron el tamaño del tumor y el peso del tumor, se analizaron los niveles de AFP en plasma y las metástasis de pulmón.

Resultados: El tratamiento con clorhidrato de 3-(l-{3-[5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo hidratado indujo una significativa actividad antitumoral que resultó en la regresión del tumor primario (p < 0,001) y la reducción de las metástasis de pulmón (p < 0,01). Los niveles de AFP en plasma de ratones analizados al final del tratamiento también se redujeron de forma significativa (p < 0,001). El tratamiento con clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-l,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo hidratado fue bien tolerado. Evaluación del clorhidrato de 3- (l- {3- [5- ( 1-met il-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il ) -benzonitrilo hidratado en explantes de HCC primario : Síntesis: Para estudiar el potencial terapéutico de clorhidrato de 3- (l-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-l,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo hidratado en pacientes con HCC, se evaluó la actividad de clorhidrato de 3-(1—{3—[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-l,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo hidratado en un ensayo de tipo fase II preclínico (ensayo PP2T) con explantes de HCC primario humano. El tratamiento de nueve explantes primarios establecidos subcutáneos dieron como resultado 1/9 respuestas completas (CR), 2/9 enfermedades estables (SD) y actividad marginal en un modelo adicional. La actividad de clorhidrato de 3-(l-{3-[5-(l-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-l,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo hidratado dio una correlación positiva con el estado de activación del receptor de c-Met expresado en estos modelos, tal como se indicó por los niveles de expresión de c-Met y HGF. Ninguno de los modelos sin o con sólo bajos signos de señalización detectable de c-Met (niveles de c-Met, fosfo c-Met y/o HGF) respondió al clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-l,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo hidratado en monoterapia y no se observó una mejor actividad en combinación con sorafenib.

Método: Los ratones desnudos machos BalB/c (6-8 semanas de edad) fueron trasplantados por vía subcutánea con un fragmento de tumor primario de HCC. Los animales se dividieron en grupos de tratamiento (12 animales en un grupo) después de establecer los tumores. A los respectivos grupos se administró por vía oral el clorhidrato de 3-(l-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo hidratado a 100 mg/kg durante 5 de 7 días. Al final del tratamiento, se calcularon los valores T/C y se observó un recrecimiento del tumor.

Resultados: el clorhidrato de 3- (1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-l,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo hidratado (100 mg/kg/5 de 7 días) inhibió de forma significativa el crecimiento de 4 de 9 modelos (LIM612, LIM801, LIM1098, LIM941; valores T/C del 49% al -97%). Sorafenib (50 mg/kg/5 de 7 días) mostraron una actividad antitumoral en 7 de 9 modelos (LIM348, LIM612, LIM941, LIM752, LIM1098, LIM801, LIM1081 con valores T/C del 45% al -8%). El clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-l,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo hidratado exhibió mejor actividad antitumoral que la monoterapia con sorafenib en LIM801 y LIM612, dos modelos con fuertes signos de señalización c-Met. La combinación de sorafenib con clorhidrato de 3- (l-{3-[5-(l-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-l,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo hidratado mejoró la actividad antitumoral de la mejor monoterapia en 2 de 9 modelos (LIM1098 y LIM752 con valores T/C del -32% y el 4%, respectivamente).

Determinación de niveles proteicos de c-Met fosfo c-Met y HGF en explantes primarios : Método: se estudió la expresión de c-Met, fosfo c-Met y HGFalfa con IHC en animales satélite de explantes tumorales primarios humanos y xenoinjertos (Tabla 1). Los xenoinjertos se extirparon, se seccionaron en algunas partes, se fijaron en solución de formaldehído tamponada al 4% durante 48 hrs a temperatura ambiente y se embutieron en parafina. Se montaron secciones de 3 ym de tejido embutido en formaldehído fijo (FFPE) en portaobjetos SuperFrost®Plus de carga positiva (Menzel-Gláser, Braunschweig, Alemania). El procedimiento de tinción inmunohistoquímica que partía con la desparafinación de las secciones se realizó con el instrumento de tinción Discovery™ o Discovery® XT (Ventana Medical Systems, Inc., Tucson, Estados Unidos). Después de la desparafinación, las secciones se calentaron para la recuperación del epítope en tampón Tris-EDTA pH 8. La peroxidasa endógena se bloqueó por incubación en peróxido de hidrógeno al 3% (parte de OmniMap™ Kit, Ventana Medical Systems). Las secciones se incubaron con anticuerpos diluidos en PBS y luego con el anticuerpo secundario, los polímeros conjugados con HRP del OmniMap Kit, durante 16 min a 37 °C. La peroxidasa de rábano picante (HRP) cataliza la reacción de tetraclorhidrato de 3,3'-diaminobencidina (DAB)/H202 para producir u precipitado marrón oscuro insoluble que se puede visualizar. Las secciones se contratiñeron con hematoxilina. Los portaobjetos se lavaron en agua corriente, se deshidrataron y se montaron con cubreobjetos de vidrio en medio de montaje permanente Entellan® Neu (VWR, Alemania). Los protocolos detallados realizados, generados por los instrumentos de tinción, se almacenan en Merck Serono, Darmstadt, Alemania. Las tinciones inmunohistoquímicas se escanearon con ayuda de MiraxSCAN (Zeiss) con una resolución x/y: 1 píxel = 0,23 x 0,23 mm2. Los barridos se analizaron con el software de análisis de imágenes Visiopharm Integrator System (VIS; V 4.0.3.0; Visiofarm A/S, Dinamarca). El área tisular viable se destacó evitando las áreas necróticas obvias y el tejido conectivo. Para la determinación de la cantidad de antígeno presente, se calculó el área positiva teñida de marrón como área en porcentaje del área tisular viable. La tinción del anticuerpo (unidades arbitrarias) se calcula como tinción de anticuerpo (AU) = área positiva (%) * (255-Intensidad)/100 del color marrón.

Resultados: En explantes de carcinoma hepatocelular humano (HCC), se pudo detectar alta expresión de c-Met, fosfo-Met y moderada expresión de HGFalfa en explantes individuales con la ayuda de la inmunohistoquímica (IHC). Fuera de 9 explantes de HCC, 8 fueron positivos para c-Met. Dos de los explantes (LIM1098 y LIM612) mostraron alta expresión de pTyr 1234/1235 Met y pTyr 1349 Met.3 explantes de tumores adicionales mostraron una expresión de pTyrl349-Met baja a moderada. Debido a alta tinción de fondo con el sistema de detección para el clon de anticuerpo HGF B-3 (IgG de ratón) en varios xenoinjertos de explante, los tumores no se pudieron analizar con la ayuda de análisis por imágenes. Se realizó un puntaje semicuantitativo (C. Wilm) al comparar la tinción específica de anti-HGF con la tinción de control del isotipo de IgG de ratón.

Los puntajes son: 0 = negativo 1 = bajo 2 = medio 3 = alto Dos de 9 explantes de HCC exhibieron una expresión de HGF alfa baja a moderada. LIM612 con baja expresión de HGF era altamente positiva para fosfo-Met. LIM801 con expresión moderada de HGF era negativo para fosfo-Met.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (8)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. 3-(1—{3—[5-(l-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-l,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo o una de sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables para usarse en el tratamiento de carcinoma hepatocelular (HCC).

2. Clorhidrato de 3- (l-{3-[5-(l-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-l,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo hidratado para usarse en el tratamiento de carcinoma hepatocelular (HCC).

3. 3-(l-{3-[5-(l-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-l,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el compuesto se administra a un paciente en una cantidad de 100 mg a 800 mg por día.

4. 3-(l-{3-[5-(l-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin- 2—i1]-bencil}-6-oxo-l,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizado porque el compuesto se administra por vía oral.

5. Uso de 3-(l-{3-[5-(l-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-l,6-dihidro-piridazin-3-il)- benzonitrilo o una de sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de carcinoma hepatocelular (HCC).

6. Uso de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin- 4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-l,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo hidratado para la preparación de un medicamento para el tratamiento de carcinoma hepatocelular (HCC).

7. Uso de conformidad con la reivindicación 5 ó 6, en donde el compuesto se administra a un paciente en una cantidad de 100 mg a 800 mg por día.

8. Uso de conformidad con la reivindicación 5, 6 ó 7, en donde el compuesto se administra por vía oral.