JP6255028B2 - 肝細胞癌（ｈｃｃ）の処置のための使用のための６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン誘導体 - Google Patents

肝細胞癌（ｈｃｃ）の処置のための使用のための６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は肝細胞癌（ＨＣＣ）の処置のための使用のための３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリルまたはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物に関する。
本発明には、有益な特性を有する新規な医薬組成物、特に医薬の調製のために使用することができるものを見出すという目的があった。
また、本発明の目標は、肝細胞癌の予防および処置のための新しい組成物である。
本発明による３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリルまたはその薬学的に許容し得る塩および／または溶媒和物は、良好に耐用性でありながら、非常に有益な薬理学的特性を有することが見出された。
ＨＣＣは世界中で６６７，０００およびアメリカでも１７，５００の新しい症例がある世界で５番目によくみられる悪性腫瘍である。患者の８０％は診断時に進行または切除不能な病気となっている。西洋諸国では、約２０％の患者は化学塞栓術を受けるのに対し、約４０％の患者は将来性がある治療処置（切除、移植、局所切除）を受ける。厳選された患者では切除および移植は７０％の５年生存率を与え、５０％の患者は３年以内に再発する。
ここで我々は、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリルまたはその薬学的に許容し得る塩および／または溶媒和物が、c−Ｍｅｔシグナルが活性である兆候を伴うＨＣＣ腫瘍において有効であることを実証した。
ソラフェニブの承認の前にはＨＣＣの生存者を増やす効果的な全身の処置はなかった：単剤投与としてまたは併用レジメンで与えられた従来の細胞毒性剤は、低い奏効率であり、延命効果に至らなかった(Thomas MB, O'Beirne JP, Furuse J, Chan AT, Abou-Alfa G, Johnson P; Ann Surg Oncol. 2008 Apr;15(4):1008-14)。
しかしながら、無増悪生存期間（PFS rime）はソラフェニブにより改善したが、無増悪生存期間および全生存期間は限定されたままである。第二に、耐性が薬物曝露の数週間後に起こる。進行の後には、現在、治療の選択肢はない。高い未対処の医学的な必要性のため、代替の効果的な処置の選択肢が必要とされている。
先行技術
３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリルは、ＷＯ２００９／００６９５９ Ａ１に記載されている。
３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物はＷＯ２００９／００７０７４ Ａ１に記載されている。
本発明は、肝細胞癌（ＨＣＣ）の処置のための使用のための３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリルまたはその薬学的に許容し得る塩および／または溶媒和物に関する。
さらに、本発明は、肝細胞癌（ＨＣＣ）ののための使用のための３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物に関する。
さらに、本発明は、１日に１００ｍｇ〜８００ｍｇの量を患者に投与される化合物である、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリルまたはその薬学的に許容し得る塩および／または溶媒和物に関する。
さらに、本発明は、経口投与される化合物である、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリルまたはその薬学的に許容し得る塩および／または溶媒和物に関する。
さらに、本発明は、肝細胞癌（ＨＣＣ）の処置のための医薬の製造のための３−（１−｛３−[５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル]−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリルまたはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の使用に関する。
さらに、本発明は、肝細胞癌（ＨＣＣ）の処置のための医薬の製造のための３−（１−｛３−[５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル] −ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物の使用に関する。
さらに、本発明は、化合物が、１日に１００ｍｇ〜８００ｍｇの量、好ましくは１週間に２００ｍｇ〜７００ｍｇの量、特に好ましくは、１日に２５０ｍｇ〜３５０ｍｇの量で患者に投与される、３−（１−｛３−[５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル]−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル、またはその薬学的に許容し得る塩および／または溶媒和物、または３−（１−｛３−[５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル]−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物、である上記に記載されたような使用に関する。
さらに、本発明は、化合物が経口投与される、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリルまたはその薬学的に許容し得る塩および／または溶媒和物、または３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物、である上記に記載されたような使用に関する。
３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリルまたはその薬学的に許容し得る塩および／または溶媒和物、または３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物の治療は、任意に、さらに放射線での処置を含むことができる。本発明は、その上、肝細胞癌（ＨＣＣ）の処置のための放射線治療に先立つ、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリルまたはその薬学的に許容し得る塩および／または溶媒和物の投与の開始を含む新しい治療方法に関する。
本発明はまた、該化合物の光学活性体（立体異性体）、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマーならびに水和物および溶媒和物に関する。
本発明はまた、化合物の塩の溶媒和物、例えば塩酸塩の一水和物または二水和物に関する。
化合物の溶媒和物という用語は、それらの相互引力により形成する化合物への不活性溶媒分子の付加を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一水和物または二水和物またはアルコラートである。
「有効量」という表現は、例えば研究者または医師によって探求されるかまたは所望される、組織、系、動物またはヒトにおいて生物学的または医学的応答を引き起こす医薬または医薬活性成分の量を表す。
さらに、「治療的有効量」という表現は、この量を受けていない対応する対象と比較して、以下の結果：疾患、症候群、状態、愁訴、障害または副作用の改善された処置、治癒、予防または排除または、疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減、を有する量を表す。
「治療的有効量」という表現はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
薬学的塩および他の形態
本発明の前述の化合物を、これらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において知られている手順により、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得る、これらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリルおよびＮ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチンアミドの薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用的な方法により調製される。化合物がカルボキシル基を含む場合には、この好適な塩の１種を、該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることにより、生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびにピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンなどの種々の有機塩基である。該化合物のアルミニウム塩も同様に包含される。
ある化合物の場合において、これらの化合物を、薬学的に許容し得る有機および無機酸類、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素などのハロゲン化水素、硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩および類似物などの他の鉱酸およびこれらの対応する塩、ならびにエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩などのアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩類、ならびに酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩および類似物などの他の有機酸およびこれらの対応する塩で処理することにより、酸付加塩を生成することができる。
したがって、該化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩には、以下のものが含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、制限を表すものではない。
さらに、本発明の化合物の塩基性塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩が含まれるが、これは制限を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩カルシウムおよびマグネシウムである。薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される、化合物の塩には、第一、第二および第三アミン類、天然に存在する置換アミン類をも含む置換アミン類、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩が含まれるが、これは制限を表すことを意図しない。
塩基性窒素含有基を含有する本発明の化合物を、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物などの剤、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを用いて四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性の化合物の両方を、かかる塩を用いて調製することができる。
好ましい前述の薬学的塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが含まれるが、これは制限を表すことを意図しない。
特に好ましいのは、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、リン酸塩、硫酸塩およびコハク酸塩である。
塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を生じることにより、調製する。塩形態を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基を単離することにより、遊離塩基を再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、極性溶媒への溶解性などのいくつかの物理的特性の点で、それらの対応する塩形態と異なるが、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれらのそれぞれの遊離塩基形態に相当する。
述べたように、該化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩を、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン類などの金属またはアミン類を用いて生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
本発明の酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を生じることにより、調製する。塩形態を酸と接触させ、慣用的な方法で遊離酸を単離することにより、遊離酸を再生することができる。遊離酸形態は、ある観点において、極性溶媒への溶解性などのいくつかの物理的特性の点で、それらの対応する塩形態と異なるが、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれらのそれぞれの遊離酸形態に相当する。
上記で述べたことに関して、本文脈における表現「薬学的に許容し得る塩」は、化合物をこの塩の１種の形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることが明らかであり、特に、この塩形態が、活性成分に対して、前に用いられた活性成分の遊離形態または活性成分のすべての他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合には、このように解釈されることが明らかである。活性成分の薬学的に許容し得る塩形態はまた、前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を活性成分に初めて提供することができ、さらに、この活性成分の薬力学へ、身体における治療的有効性に関して、正の影響を有することができる。
本発明はさらに、少なくとも１種の化合物および／または、これらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物、ならびに任意に賦形剤および／または補助剤を含む医薬に関する。
医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で、投与することができる。かかる単位は、処置される状態、投与の方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含むことができ、または医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で投与することができる。好ましい投与単位処方物は、前に示したように、一日用量もしくは部分的用量を含むもの、または活性成分のこの対応するフラクションである。さらに、このタイプの医薬処方物を、薬学分野において一般的に知られている方法を用いて製造することができる。
医薬処方物を、如何なる所望の好適な方法による、例えば経口（口腔内もしくは舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的（口腔内、舌下もしくは経皮的を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）方法による投与のために適合させることができる。かかる処方物を、薬学分野において知られているすべての方法を用いて、例えば活性成分を賦形剤（１種もしくは２種以上）または補助剤（１種もしくは２種以上）と組み合わせることにより、製造することができる。
経口投与のために適合された医薬処方物を、例えばカプセルもしくは錠剤；散剤もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用発泡体もしくは発泡体食品；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンなどの、別個の単位として投与することができる。
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合において、活性成分要素を、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。散剤を、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、これを同様にして粉砕した薬学的賦形剤、例えば食用炭水化物など、例えばデンプンまたはマンニトールなどと混合することにより、調製する。風味剤、保存剤、分散剤および色素が、同様に存在してもよい。
カプセルを、上記のように散剤混合物を調製し、成形したゼラチン殻をこれで充填することにより、製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態での高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールなどを、充填操作の前に散剤混合物に加えることができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどを、同様に加えて、カプセルを服用した後の医薬の有効性を改善することができる。
さらに、所望により、または所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料を、同様に混合物中に包含させることができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから作られた甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうおよび類似物が含まれる。これらの投与形態において用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよび類似物が含まれる。崩壊剤には、制限されずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムおよび類似物が含まれる。錠剤を、例えば散剤混合物を調製し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を加え、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることにより、処方する。
散剤混合物を、好適な方法で粉砕した化合物を上記のように希釈剤または塩基と、および随意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することにより、調製する。散剤混合物を、これを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロースの溶液またはポリマー材料で湿潤させ、これをふるいを通して押圧することにより、顆粒化することができる。顆粒化の代替として、散剤混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、これを崩壊させて、顆粒を形成することができる。顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることにより潤滑化し、錠剤流延型への粘着を防止することができる。次に、潤滑化した混合物を圧縮して、錠剤を得る。本発明の化合物をまた、自由流動の不活性賦形剤と混ぜ合わせ、次に直接圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮工程を行わずに錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が、存在してもよい。色素を、これらのコーティングに加えて、異なる投与単位間を区別することができるようにすることができる。
経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤などを、所定量が予め特定された量の該化合物を含むように、投与単位の形態で調製することができる。シロップを、該化合物を水性溶液に好適な風味剤と共に溶解することにより調製することができ、一方エリキシル剤を、無毒性アルコール性ビヒクルを用いて調製する。懸濁液を、該化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることにより、処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類など、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味剤もしくはサッカリンなど、または他の人工甘味料および類似物を、同様に加えることができる。
経口投与用の投与単位処方物を、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入することができる。処方物をまた、放出が延長されるかまたは遅延されるような方法で、例えば粒子状材料をポリマー、ろうおよび類似物の中にコーティングするかまたは包埋することなどにより、調製することができる。
該化合物およびこれらの塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体をまた、リポソーム送達系、例えば小さい単層の小胞、大きい単層の小胞、および多層の小胞などの形態で、投与することができる。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類などから形成することができる。
該化合物およびこれらの塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体をまた、化合物分子が結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することができる。該化合物をまた、標的化された医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。かかるポリマーは、パルミトイルラジカルにより置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラタミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリジンを包含してもよい。該化合物をさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−エプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリレート類、およびヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーまたは両親媒性のブロックコポリマーに結合させてもよい。
経皮的投与用に適合された医薬処方物を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性成分を、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般的に記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
局所的投与用に適合された医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
直腸内投与のために適合された医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
担体物質が固体である鼻腔内投与のために適合された医薬処方物は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子の大きさを有する粗末を含み、これを、嗅ぎタバコを服用する方法で、即ち鼻に近接して保持した散剤を含有する容器からの鼻の経路を介しての迅速な吸入により、投与する。担体物質としての液体を有する鼻腔内スプレーまたは点鼻剤としての投与に適する処方物は、水または油に溶解した活性成分溶液を包含する。
吸入による投与のために適合された医薬処方物は、微細な粒子状ダストまたはミストを包含し、これは、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーにより発生することができる。
非経口投与のために適合された医薬処方物には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性の無菌注射溶液であって、これにより処方物が処置されるべきレシピエントの血液と等張になるもの；ならびに水性および非水性の無菌懸濁液であって、懸濁媒体および増粘剤を含み得るもの、が含まれる。処方物を、単一用量または複数用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルにおいて投与することができ、使用の直前に無菌の担体液体、例えば注射用水、を添加することしか必要としないようにフリーズドライした(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態において貯蔵することができる。処方により調製される注射溶液および懸濁液を、無菌の散剤、顆粒および錠剤から調製することができる。
言うまでもなく、上記で特定的に述べた構成成分に加えて、処方物はまた、処方物の特定のタイプに関して当該分野において普通である他の剤を含んでもよいので、例えば、経口投与に適する処方物は、風味剤を含んでいてもよい。
化合物の治療的有効量は、例えば、動物の年齢および体重、処置が必要である正確な状態およびその重篤度、処方物の性質および投与方法を含む数々の要因に依存し、最終的には、処置する医師または獣医師により決定される。しかし、本発明の化合物の有効量は、一般的に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳類）の体重１ｋｇの範囲内、特に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。したがって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳類についての１日あたりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日あたり単一の用量として、または通常１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分または６回分）において投与し、したがって合計の日用量が同一であるようにすることができる。これらの塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の比として決定することができる。同様の用量が上述の他の状態の処置に適すると、推測することができる。
本明細書で定義した抗がん処置は、単独療法として適用してもよく、または、本発明の組成物に加えて、従来の外科手術または放射線療法を伴ってもよい。
本明細書で用いられる「処置」は、疾患または障害を発症する危険性のある対象において、障害または疾患に関連する症状の全体的または部分的な軽減、または減速、またはこれらの症状のさらなる進行または悪化の停止、または疾患もしくは障害の予防もしくは予防法を意味する。
化合物に関連する用語「有効量」は、本明細書において開示されるがんなどの疾患を発症する危険性のある対象において、障害または疾患に関連する症状の、全体的または部分的に軽減、または減速、またはこれらの症状のさらなる進行または悪化の停止、または疾患もしくは障害の予防もしくは予防法を提供することができる量を意味することができる。
用語「治療的に有効」または「治療的有効量」は、哺乳動物における疾患または障害を処置するのに有効な薬物の量を指す。がんの場合、薬物の治療的有効量は、がん細胞の数を減少させ得、腫瘍サイズを小さくし得、末梢臓器へのがん細胞浸潤を阻害し（すなわち、ある程度の減速および好ましくは停止させ）得、腫瘍転移を阻害し（ある程度の減速および好ましくは停止させ）得、腫瘍増殖をある程度阻害し得、および／または１または２以上のがんに関連する症状をある程度緩和し得る。薬物が現存するがん細胞の成長を妨げ得るおよび／または死滅させ得る程度に、それは細胞増殖抑制性および／または細胞傷害性であり得る。がん治療のために、有効性は、例えば、疾患が進行するまでの時間（ＴＴＰ）を評価することおよび／または応答速度（ＲＲ）を決定することにより測定することができる。
使用
３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物は、肝細胞癌の処置でほ乳類、特にヒトにおいて薬学的に活性な構成要素として適当である。
ＨＣＣ異種移植モデルＭＨＣＣ９７Ｈにおける３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物の評価
要約：３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物は、全てが高いＣ−Ｍｅｔおよび／またはＨＧＦ提示により特徴づけられる肝細胞異種移植モデルおよびＨＣＣ原発移植体でソラフェニブより強い活性を示した。ソラフェニブは全ての投与量の試験（５０ｍｇ／ｋｇ／７日のうち５日および６０ｍｇ／ｋｇ／ｑｄ）において、ほとんどのＨＣＣ移植モデル（８／９）で相当な体重減少を誘引するが、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物は動物の相当な体重減少の欠如により示唆されるように全てのマウスでよい耐用性を示した。
社内研究の前臨床データではＨＣＣの維持および進行でｃ−Ｍｅｔの役割が脚光を浴び、ｃ−Ｍｅｔ阻害はＨＣＣの魅力的な処置の選択肢になりうるということを示した。ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞株はヌードマウス（ＬＣＩ−Ｄ２０）にヒトＨＣＣの遠隔転移を有するモデルの皮下異種移植から樹立され、肺に転移する傾向がある（Wu FS, Zheng SS, Wu LJ, Teng LS, Ma ZM, Zhao WH, Wu W; Liver Int. 2007 Jun; 27(5):700-7）。
ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞はｃ−ＭｅｔおよびＨＧＦを同時発現し、ＨＣＣの患者を管理する腫瘍マーカーとして使われている胎児に特有の糖たんぱく質抗原である、アルファフェトプロテイン(ＡＦＰ)を分泌する。
３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物を用いた樹立された急速に成長する皮下のＭＨＣＣ９７Ｈ腫瘍の処置は完全に成長を阻害し、退縮を誘引する。
皮下のＭＨＣＣ９７Ｈ異種移植の３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物処理と比較して、ソラフェニブの投与は、腫瘍の退縮が無い不十分な抗腫瘍活性のみの結果となった。より生理学的な条件下でｃ−Ｍｅｔ阻害剤の効果を評価するため、ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞はマウスの肝臓で同所に移植された。
腫瘍断片の移植後一週間で開始した３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物の経口投与は、有意な抗癌活性を示し、３５日目の処置の最後には全てのマウスで完全に退縮する結果となった。
サロゲートエンドポイントとして体重は試験中を通して追跡された。おそらく肝臓および／または肺転移で腫瘍の重さが増すことに起因する、担体群（vehicle group）の体重減少は１８日目以降現れることもあった。その一方、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤で処理したマウスは体重減少が検知されなかった。処置期間の最後で循環血液中のＡＦＰ量を分析した。対照群では高いＡＦＰ量が検出されたのに対し、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物で処置されたマウスでは、ＡＦＰは観測されなかった。
皮下のＭＨＣＣ９７Ｈ腫瘍モデル−３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物およびソラフェニブ単独療法の比較：
方法：ヒトＭＨＣＣ９７Ｈ肝腫瘍細胞を皮下注射され、腫瘍が樹立された（約５００ｍｍ３）後処置群に分けられた（１群あたり１０匹の動物）オスＢａｌＢ／ｃヌードマウス（６−８週齢）。各群は５日間および２日間続けて３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物を異なる投与量（１０、３０および１００ｍｇ／ｋｇ）、またはソラフェニブ（５０ｍｇ／ｋｇ）を毎日、経口投与された。処置の終わりにＴ／Ｃ値が計算され、腫瘍の再増殖が観測された。
結果：３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物の全ての投与量でＴ／Ｃ比がそれぞれ−５７％、−９３％、および−９３％である腫瘍退縮を誘引する有意な抗腫瘍活性および、それぞれ２４日、５３日、および５３日より長く、腫瘍増殖遅延（ＴＧＤ、腫瘍堆積が１０００ｍｍ３に達する時間）を示した。ソラフェニブ処置はＭＳＣ２１５６１１９Ｊと比較してＴ／Ｃ値２７％で抗腫瘍活性を低く示した。
同所ＭＨＣＣ９７Ｈ腫瘍モデル３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物単剤療法：
方法：オスＢａｌＢ／ｃヌードマウス（７−８週齢）で肝臓左葉に同所移植されたＭＨＣＣ９７Ｈ腫瘍断片(２−３ｍｍ３)。肝臓内移植の一週間後に動物は処置群に分けられた（１群は１０の動物）。各群は３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物の１００ｍｇ／ｋｇ／５日継続投与および２日不投与で５週間の間、経口投与された。処置の終わりに腫瘍の大きさおよび腫瘍の重さが測定され、血漿ＡＦＰ量および肺転移が分析された。
結果：３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物での処置は、有意な抗腫瘍活性を誘引し、原発腫瘍退縮（ｐ＜０．００１）および肺転移の減少という結果となった。処置の終わりに分析されたマウスの血漿中のＡＦＰ量もまた有意に減少した（ｐ＜０．００１）。３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物での処置は、よい耐用性を示した。
原発ＨＣＣ移植体での３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物の評価
要約：ＨＣＣ患者における３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物の治療可能性を調べるために３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物の活性は、ヒト原発ＨＣＣ移植体での前臨床の第２相型試験（ＰＰ２Ｔ試験）において評価された。９つの皮下の、樹立された原発移植体の処置は１／９で完全寛解（ＣＲ）、２／９で安定した疾患（ＳＤ）、および一つの追加モデルで不十分な活性を有するという結果となった。
ｃ−ＭｅｔおよびＨＧＦ提示量により示されているように３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物の活性は、これらのモデルで発現されたｃ−Ｍｅｔ受容体の活性化状態にポジティブに相関する。感知できるｃ−Ｍｅｔシグナル（ｃ−Ｍｅｔ、リン酸ｃ−Ｍｅｔ、および/ＨＧＦ量）が無いまたは低いサインだけがあるモデルは、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物の単剤投与に応答するものはなく、ソラフェニブとの併用での活性の増大も観測されなかった。
方法：原発肝細胞癌腫瘍断片を皮下移植したオスＢａｌＢ／ｃヌードマウス（６−８週齢）。動物は腫瘍が樹立した後、処置群（１群に１２匹の動物）に分けられた。各群は７日のうち５日、１００ｍｇ／ｋｇで３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物を経口投与された。処置の終わりにＴ／Ｃ値は計算され、腫瘍再増殖が観測された。
結果：３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物（１００ｍｇ／ｋｇ／７日中５日）は９モデルのうち４モデルで有意に成長を阻害した（ＬＩＭ６１２、ＬＩＭ８０１、ＬＩＭ１０９８、ＬＩＭ９４１；Ｔ／Ｃ値４９％から−９７％）。ソラフェニブ（５０ｍｇ／ｋｇ／７日中５日）は９モデルのうち７モデルで抗腫瘍活性を示した（ＬＩＭ３４８、ＬＩＭ６１２、ＬＩＭ９４１、ＬＩＭ７５２、ＬＩＭ１０９８、ＬＩＭ８０１、ＬＩＭ１０８１でＴ／Ｃ値４５％から−８％）。３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物は、ｃ−Ｍｅｔシグナル伝達の強い信号のある２つのモデル、ＬＩＭ８０１およびＬＩＭ６１２でソラフェニブ単剤療法より強い抗腫瘍活性を示した。ソラフェニブと３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物との併用は９モデル中２モデルで最良の単剤療法の抗腫瘍活性を増強した。
原発移植体でのｃ−Ｍｅｔ、リン酸ｃ−Ｍｅｔ、およびＨＧＦタンパク量の定量：
方法：ｃ−Ｍｅｔ、リン酸ｃ−Ｍｅｔ、およびＨＧＦアルファの発現はヒト原発腫瘍移植および異種移植した衛星動物でＩＨＣを用いて調べられた（表１）。異種移植は切除され、いくつかの（few）断片に切開され、４％ホルムアルデヒド緩衝溶液中４８時間、室温で修復され、パラフィンで包埋した。ホルムアルデヒド修復パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）された組織の３μｍの切片は、正電荷に帯電したSuperFrost（登録商標）Plus slides (Menzel-Glaeser, Braunschweig, Germany)に接着される。切片の脱パラフィンで始まる免疫組織化学的な染色方法は、染色装置Discovery（商標）または Discovery （登録商標）XT (Ventana Medical Systems, Inc., Tucson, USA)で行われた。脱パラフィン化の後、切片はｐＨ８のＴｒｉｓ−ＥＤＴＡバッファ中でエピトープ回復のため加熱された。内因性のペルオキシダーゼ(OmniMap（商標) Kit, Ventana Medical Systemsの部分)は３％過酸化水素水で培養することで阻害された。
切片はＰＢＳ希釈された抗体を用いて培養され、それから二次抗体、OmniMap Kitの結合ポリマーであるＨＲＰ、を用いて３７℃で１６分間培養された。西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）は可視化され得る不溶性の暗褐色沈殿物を生産するための‘３、３’−ジアミノベンジジンテトラヒドル塩化物（ＤＡＢ）／Ｈ２Ｏ２反応を触媒する。切片はヘマトキシリンで対比染色された。スライドは水道水で洗浄し、乾燥し、永久接着媒体であるEntellan（登録商標）Neu (VWR, Germany)でガラスのカバースリップで接着した。染色装置によって生じる、詳細な実施方法はMerck Serono, Darmstadt, Germanyに保管されている。
免疫組織化学的な染色は解像度ｘ／ｙ：１画素=０．２３ｘ０．２３μｍ２であるMiraxSCAN(Zeiss)の助力で撮像した。撮像はイメージ分析ソフトウェアVisiopharm Integrator System (VIS; V 4.0.3.0; Visiopharm A/S, Denmark)で分析された。生存組織領域は、明らかな塊死領域や結合組織を避けて概説された。存在する抗原の量の定量のために、ポジティブ茶染色された領域は生存能力のある組織領域の割合領域として計算された。抗体染色(任意の単位)は抗体染色（ＡＵ）=ポジティブ染色（％）＊（２５５−強度）／茶色１００のように計算された。
結果：ヒト肝細胞癌（ＨＣＣ）の移植体において、高いｃ−Ｍｅｔ、リン酸ｃ−Ｍｅｔおよび適度のＨＧＦアルファ発現は免疫組織化学（ＩＨＣ）の助力で単一の移植体を検出し得る。９のＨＣＣ移植組織のうち８はｃ−Ｍｅｔ陽性であった。その移植組織のうち２（ＬＩＭ１０９８およびＬＩＭ６１２）は高いｐＴｙｒ１２３４／１２３５ＭｅｔおよびｐＴｙｒ１３４９Ｍｅｔ発現を示した。追加の３移植組織腫瘍は低、中程度のｐＴｙｒ１３４９Ｍｅｔ発現を示した。
いくつかの外植異種移植体でのＨＧＦ抗体クローンＢ−３(マウスＩｇＧ)の検知システムでの高いバックグラウンドのために、腫瘍はイメージ分析の助力で分析され得ない。半定量的な数値化は、特異的な抗ＨＧＦ染色とマウスＩｇＧアイソタイプ対照染色を比較することにより成し遂げられた(C. Wilm)。
点数化は：
０=負の
１=低い
２=中間
３=高い
９のＨＣＣ移植体のうち２つはＨＧＦアルファ発現を低く提示した。低いＨＧＦ発現のＬＩＭ６１２はリン酸−Ｍｅｔが高度に陽性であった。適度なＨＧＦ発現のＬＩＭ８０１はリン酸Ｍｅｔが陰性であった。

Claims (8)

  1. ３−（１−｛３−[５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル]−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリルまたはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を含む、c−Ｍｅｔシグナルが活性である兆候を伴う肝細胞癌（ＨＣＣ）の処置に使用するための医薬。
  2. ３−（１−｛３−[５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル]−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物を含む、c−Ｍｅｔシグナルが活性である兆候を伴う肝細胞癌（ＨＣＣ）の処置に使用するための医薬。
  3. ３−（１−｛３−[５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル]−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリルが１日に１００ｍｇ〜８００ｍｇの量で患者に投与される、請求項１または２に記載の医薬。
  4. 経口投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬。
  5. c−Ｍｅｔシグナルが活性である兆候を伴う肝細胞癌（ＨＣＣ）の処置のための医薬の製造のための３−（１−｛３−[５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル]−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリルまたはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の使用。
  6. c−Ｍｅｔシグナルが活性である兆候を伴う肝細胞癌（ＨＣＣ）の処置のための医薬の製造のための３−（１−｛３−[５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル] −ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物の使用。
  7. 化合物が、１日に１００ｍｇ〜８００ｍｇの量で患者に投与される、請求項５または６に記載の使用。
  8. 化合物が、経口投与される、請求項５〜７のいずれか一項に記載の使用。
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