CN104768553A - 用于治疗肝细胞癌(hcc)的6-氧代-1,6-二氢-哒嗪衍生物 - Google Patents

用于治疗肝细胞癌(hcc)的6-氧代-1,6-二氢-哒嗪衍生物 Download PDF

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Abstract

用于治疗肝细胞癌（HCC）的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其可药用盐和/或溶剂合物。

Description

用于治疗肝细胞癌（HCC）的6-氧代-1,6-二氢-哒嗪衍生物
发明领域
本发明涉及用于治疗肝细胞癌（HCC）的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其可药用盐和/或溶剂合物。
发明背景
本发明的目的是找出具有有价值的性质的新型药物组合物，特别是可用于制备药物的那些。
此外，本发明的目标是用于预防和治疗肝细胞癌的新型组合物。
已经发现，本发明的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其可药用盐和/或溶剂合物在耐受良好的同时具有非常有价值的药理性质。
HCC是世界上第五常见的恶性肿瘤，全世界有667,000例新病例，在美国有17,500例。80%的患者在诊断时呈现晚期或不可切除的疾病。在西方国家，大约40%的患者适合潜在根治疗法（切除、移植、局部消融），而大约20%适合化疗栓塞术。在精心挑选的患者中，切除和移植提供70%的5年存活率，50%的患者在3年内复发。在此，我们证实3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其可药用盐和/或溶剂合物在具有活跃c-Met信号传导迹象的HCC肿瘤中有活性。
在索拉非尼获批之前，没有有效的提高HCC存活率的全身疗法：作为单一疗法或在联合方案中给予的传统细胞毒剂具有低响应率并且没有带来存活优势（Thomas MB, O'Beirne JP, Furuse J, Chan AT, Abou-Alfa G, Johnson P；Ann Surg Oncol. 2008 Apr；15(4):1008-14）。
但是，尽管索拉非尼已经改善PFS时间，但PFS和总存活率仍有限。在药物暴露数周后出现继发耐药性。在进展后，目前没有其它治疗选择。由于HCC中高度未满足的医疗需求，需要替代性的有效治疗选择。
现有技术
在WO 2009/006959 A1中已经描述了3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈。
在WO 2009/007074 A1中已经描述了3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物。
发明概述
本发明涉及用于治疗肝细胞癌（HCC）的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其可药用盐和/或溶剂合物。
此外，本发明涉及用于治疗肝细胞癌（HCC）的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物。
此外，本发明涉及3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其可药用盐和/或溶剂合物，其中该化合物以每天100毫克至800毫克的量给药于患者。
此外，本发明涉及3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其可药用盐和/或溶剂合物，其中该化合物口服给药。
此外，本发明涉及3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其可药用盐和/或溶剂合物用于制备用于治疗肝细胞癌（HCC）的药物的用途。
此外，本发明涉及3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物用于制备用于治疗肝细胞癌（HCC）的药物的用途。
此外，本发明涉及如上所述的用途，
其中3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其可药用盐和/或溶剂合物或3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物，
其中所述化合物以每天100毫克至800毫克的量，优选以每周200毫克至700毫克的量，特别优选以每天250毫克至350毫克的量给药于患者。
此外，本发明涉及如上所述的用途，
其中3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其可药用盐和/或溶剂合物或3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物，
其中所述化合物口服给药。
用3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其可药用盐和/或溶剂合物或3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物治疗可包括任选进一步放射治疗。本发明还涉及一种用于治疗肝细胞癌（HCC）的新治疗形式，其包括在放射疗法之前开始给予3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其可药用盐和/或溶剂合物。
本发明还涉及该化合物的旋光形式（立体异构体）、对映体、外消旋物、非对映体和水合物和溶剂合物。
本发明还涉及该化合物的盐的溶剂合物，例如盐酸盐的一水合物或二水合物。
术语“该化合物的溶剂合物”是指由于惰性溶剂分子与该化合物的相互吸引力而形成的惰性溶剂分子加合到该化合物上的加合物。溶剂合物是例如一水合物或二水合物或醇化物。
表述“有效量”是指在组织、系统、动物或人体中造成例如研究人员或医师追求或想要的生物或医疗响应的药物或药物活性成分的量。
此外，表述“治疗有效量”是指与尚未接受这种量的相应对象相比具有下列后果的量：疾病、综合征、病症、不适、障碍或副作用的改善的治疗、治愈、预防或消除，或还减轻疾病、不适或障碍的进展。
表述“治疗有效量”还包括有效提高正常生理机能的量。
药用盐和其它形式
本发明的所述化合物可以以它们的最终非盐形式使用。另一方面，本发明还包括以可由各种有机和无机酸和碱通过本领域中已知的程序生成的它们的可药用盐形式使用这些化合物。主要通过常规方法制备3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈和N-((S)-2,3-二羟基-丙基)-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺的可药用盐形式。
如果化合物含有羧基，可通过使该化合物与合适的碱反应产生相应的碱加成盐来形成其合适的盐之一。这样的碱是例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。还包括该化合物的铝盐。在某些化合物的情况中，可通过用可药用的有机和无机酸，例如氢卤酸，如盐酸、氢溴酸或氢碘酸，其它无机酸及其相应的盐，如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等，和烷基-和单芳基磺酸盐，如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐，和其它有机酸及其相应的盐，如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等处理这些化合物来形成酸加成盐。相应地，该化合物的可药用酸加成盐包括下列：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环­戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、二氢磷酸盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐（galacterate）（来自粘酸）、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基­乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基­苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、palmoate、果胶酯酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这不代表限制。
此外，本发明的化合物的碱式盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁(III)盐、铁(II)盐、锂盐、镁盐、锰(III)盐、锰(II)盐、钾盐、钠盐和锌盐，但这无意代表限制。在上述盐中，优选的是铵盐；碱金属盐钠盐和钾盐，和碱土金属盐钙盐和镁盐。衍生自可药用的有机无毒碱的化合物的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、取代胺，也包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N,N'-二苄基­乙二胺（苄星青霉素）、二环己基­胺、二乙醇­胺、二乙­胺、2-二乙基氨基­乙醇、2-二甲基­氨基­乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基­哌啶、还原葡糖胺（glucamine）、氨基葡萄糖（glucosamine）、组氨酸、哈胺（hydrabamine）、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇­胺、三乙­胺、三甲胺、三丙­胺和三­(羟­甲基)­­甲基胺（氨丁三醇）的盐，但这无意代表限制。
含有碱性含氮基团的本发明的化合物可以用例如以下试剂季铵化：(C1-C4)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二(C1-C4)烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二戊酯；(C10-C18)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；和芳基(C1-C4)烷基卤化物，例如苄基氯化物和苯乙基溴化物。本发明的水溶性和油溶性化合物都可以使用这样的盐制备。
优选的上述可药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、特戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨丁三醇，但这无意代表限制。
特别优选的是盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐和琥珀酸盐。
通过使游离碱形式与足量的所需酸接触以致以常规方式形成盐来制备碱性化合物的酸加成盐。可通过使该盐形式与碱接触并以常规方式分离游离碱来再生游离碱。游离碱形式在某些方面，在某些物理性质，如在极性溶剂中的溶解度方面不同于其相应的盐形式；但对本发明的目的而言，该盐在其它方面相当于其各自的游离碱形式。
如所提到的，用金属或胺，如碱金属和碱土金属或有机胺形成该化合物的可药用碱加成盐。优选的金属是钠、钾、镁和钙。优选的有机胺是N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二­乙醇­胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
通过使游离酸形式与足量的所需碱接触以致以常规方式形成盐来制备本发明的酸性化合物的碱加成盐。可以通过使该盐形式与酸接触并以常规方式分离游离酸来再生游离酸。游离酸形式在某些方面，在某些物理性质，如在极性溶剂中的溶解度方面不同于其相应的盐形式；但对本发明的目的而言，该盐在其它方面相当于其各自的游离酸形式。
根据上文可以看出，表述“可药用盐”在本文中是指包含其盐之一的形式的化合物的活性成分，特别是如果这种盐形式与该活性成分的游离形式或之前使用的该活性成分的任何其它盐形式相比为该活性成分提供改进的药代动力学性质的话。该活性成分的可药用盐形式还可首次为这种活性成分提供之前没有的并甚至就其体内治疗效力而言对这种活性成分的药效学具有积极影响的所需药代动力学性质。
本发明还涉及包含至少一种化合物和/或其可药用盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括它们的所有比率的混合物，和任选赋形剂和/或辅助剂的药剂。
药物制剂可以以每剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式给药。这种单位可根据治疗的病症、给药方法和患者的年龄、体重和状况包含例如0.5毫克至1克，优选1毫克至700毫克，特别优选5毫克至100毫克的本发明的化合物，或药物制剂可以以每剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式给药。优选剂量单位制剂是包含如上指示的日剂量或分剂量或其相应分数的活性成分的那些。此外，可以使用制药领域中公知的方法制备这种类型的药物制剂。
药物制剂可适于通过任何所需的合适方法给药，例如通过经口（包括口腔或舌下）、直肠、经鼻、局部（包括口腔、舌下或经皮）、阴道或肠道外（包括皮下、肌内、静脉内或皮内）方法给药。可以使用制药领域中已知的所有方法通过例如将活性成分与一种或多种赋形剂或一种或多种辅助剂合并来制备这样的制剂。
适合口服给药的药物制剂可作为独立单位，例如胶囊或片剂；粉剂或颗粒剂；在水性或非水液体中的溶液或悬浮液；可食用泡沫或泡沫食品；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂给药。
因此，例如，在以片剂或胶囊形式口服给药的情况下，可以将活性成分组分与口服、无毒和可药用的惰性赋形剂，例如乙醇、甘油、水等合并。通过将该化合物研碎至合适的细粒度并将其与以类似方式研碎的药物赋形剂，例如可食用的碳水化合物，例如淀粉或甘露醇混合，制备粉剂。还可能存在香料、防腐剂、分散剂和染料。
通过如上所述制备粉末混合物并用其填充成形明胶壳，制造胶囊。在填充操作之前，可以将助流剂和润滑剂，例如固体形式的高分散硅酸、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或聚乙二醇添加到该粉末混合物中。也可以添加崩解剂或增溶剂，例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以改进服用胶囊后药剂的利用率。
此外，如果需要或必要，也可以将合适的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料掺入该混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖，例如葡萄糖或β-乳糖，由玉米制成的甜味剂、天然和合成橡胶，例如阿拉伯树胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括，但不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。例如通过制备粉末混合物、粒化或干压该混合物、添加润滑剂和崩解剂并将整个混合物压成片剂来配制片剂。通过将以合适方式粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基料和任选与粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯基吡咯烷酮，溶出阻滞剂，例如石蜡，吸收促进剂，例如季铵盐，和/或吸收剂，例如膨润土、高岭土或磷酸二钙混合，制备粉末混合物。可通过用粘合剂，例如糖浆、淀粉糊、acadia mucilage或纤维素或聚合物材料的溶液润湿粉末混合物并将其压过筛子来粒化该粉末混合物。代替粒化，可以使该粉末混合物经过压片机，以产生形状不均匀的团块，将其打碎形成颗粒。可以通过添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油来润滑颗粒以防止粘着到铸片模具上。然后将润滑的混合物压成片剂。本发明的化合物也可以与自由流动的惰性赋形剂合并，然后在不进行造粒或干压步骤的情况下直接压成片剂。可以存在由虫胶密封层、糖或聚合物材料层和蜡光泽层构成的透明或不透明保护层。可以将染料添加到这些涂层中以便能区分不同的剂量单位。
口服液，例如溶液、糖浆和酏剂，可以以剂量单位形式制备以使所给的量包含预定量的该化合物。可以通过将该化合物溶解在含有合适香料的水溶液中来制备糖浆，而酏剂使用无毒醇类媒介物制备。可以通过将该化合物分散在无毒媒介物中来配制悬浮液。也可以加入增溶剂和乳化剂，例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚，防腐剂，香料添加剂，例如薄荷油，或天然甜味剂或糖精，或其它人工甜味剂等。
如果需要，用于口服给药的剂量单位制剂可包封在微囊中。也可以以延长或延迟释放的方式制备该制剂，例如通过将微粒材料包衣或包埋在聚合物、蜡等中。
该化合物及其盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体也可以以脂质体递送体系，例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡的形式给药。脂质体可以由各种磷脂，例如胆固醇、十八烷基胺或磷脂酰胆碱形成。
该化合物及其盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体也可以使用单克隆抗体作为独立载体（该化合物分子偶联到其上）递送。该化合物也可以偶联到作为靶向药剂载体的可溶聚合物上。这样的聚合物可包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺基酚、聚羟乙基天冬酰胺基酚或聚环氧乙烷聚­赖氨酸，其被棕榈酰基取代。该化合物还可偶联到适合实现药剂控释的一类可生物降解的聚合物上，例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
适合经皮给药的药物制剂可作为独立的膏药给药以与接受者的表皮长时间密切接触。因此，例如，可以一般而言如Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)中所述通过离子电渗从膏药递送活性成分。
适合局部给药的药物化合物可配制为软膏、乳膏、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油。
适合直肠给药的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式给药。
其中载体物质是固体的适合经鼻给药的药物制剂包括粒度为例如20-500微米的粗粉，其以鼻吸的方式给药，即通过经鼻腔通道从靠近鼻子放置的含有粉剂的容器中快速吸入。以液体作为载体物质的适合作为鼻喷剂或鼻滴剂给药的制剂包括在水或油中的活性成分溶液。
适合通过吸入给药的药物制剂包含可由各种类型的含气雾剂的加压分配器、喷雾器或吹入器生成的细粒状粉或雾。
适合肠道外给药的药物制剂包括包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质的水性和非水无菌注射液，借此使该制剂与被治疗的接受者的血液等渗；和可包含悬浮介质和增稠剂的水性和非水无菌悬浮液。该制剂可以在单剂或多剂容器，例如密封安瓿和管瓶中给药并以冷冻干燥（冻干）状态储存，以致只需在临使用前添加无菌载液，例如注射用水。可以由无菌粉剂、颗粒剂和片剂根据配方制备注射溶液和悬浮液。
无需说明，除上文特别提到的成分外，该制剂还可包含本领域中根据制剂的特定类型常见的其它试剂；因此，例如，适合口服给药的制剂可包含香料。
化合物的治疗有效量取决于许多因素，包括例如动物的年龄和体重、需要治疗的确切病症及其严重程度、制剂的性质和给药方法，并最终由治疗医生或兽医决定。但是，本发明的化合物的有效量通常为0.1至100毫克/公斤接受者（哺乳动物）体重/天，特别通常为1至10毫克/公斤体重/天。因此，体重70公斤的成年哺乳动物每天的实际量通常为70至700毫克，其中这种量可作为每天单剂给药或通常以每天一系列分剂量（例如2、3、4、5或6）给药，以使总日剂量相同。可作为本发明的化合物本身的有效量的分数确定其盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体的有效量。类似剂量被认为适用于治疗上文提到的其它病症。
本文中定义的抗癌疗法可作为唯一疗法施用或除本发明的组合物外还可包括传统外科手术或放射疗法。
本文所用的“治疗”是指完全或部分减轻与障碍或疾病有关的症状，或减慢或暂停这些症状的进一步发展或恶化，或在有发生该疾病或障碍的风险的对象中预防或防止该疾病或障碍。
关于化合物的术语“有效量”是指能够完全或部分减轻与障碍或疾病有关的症状，或减慢或暂停这些症状的进一步发展或恶化，或在患有或有风险发生本文中公开的疾病，如癌症的对象中预防或防止该疾病或障碍的量。
术语“治疗有效”或“治疗有效量”是指有效治疗哺乳动物的疾病或障碍的药物量。就癌症而言，治疗有效量的该药物可减少癌细胞的数量；降低肿瘤尺寸；抑制（即在一定程度上减慢并优选停止）癌细胞浸润到外周器官中；抑制（即在一定程度上减慢并优选停止）肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上减轻与癌症有关的一个或多个症状。就该药物可能阻止癌细胞生长和/或杀灭现有癌细胞而言，其可能是抑制细胞生长的和/或细胞毒性的。对于癌症疗法，可以例如通过评估疾病进展时间（TTP）和/或测定响应率（RR）来测量效力。
用途
3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物适合作为哺乳动物，尤其是人类的肝细胞癌的治疗中的药物活性成分。
实验
在 HCC 异种移植瘤模型 MHCC97H 中评估 3-(1-{3-[5-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基甲氧基 )- 嘧啶 -2- 基 ]- 苄基 }-6- 氧代 -1,6- 二氢 - 哒嗪 -3- 基 )- 苄腈盐酸盐水合物
概述：3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物在肝癌异种移植瘤模型中和在HCC初代外植体（primary explants）中（它们都以高c-Met和/或HGF表达为特征）表现出比索拉非尼更高的活性。索拉非尼在所有受试剂量（50mg/kg/一周5天，和60mg/kg/qd）下在大多数HCC外植体模型(8/9)中造成显著的体重减轻，而3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物如动物体重没有显著减轻所示在所有小鼠中都耐受良好。
来自临床前内部研究的数据强调c-Met在HCC的维持和进展中的作用并表明c-Met抑制可能是有吸引力的HCC治疗选择。已经由人HCC的转移模型在裸鼠中的皮下异种移植瘤（LCI-D20）建立MHCC97H细胞系并具有转移至肺部的倾向（Wu FS, Zheng SS, Wu LJ, Teng LS, Ma ZM, Zhao WH, Wu W；Liver Int. 2007 Jun；27(5):700-7）。
MHCC97H细胞共同表达c-Met和HGF并也分泌甲胎蛋白（AFP）——用作HCC患者管理中的肿瘤标记物的一种胎儿特异性糖蛋白抗原。
用3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物治疗已建立的快速生长的皮下MHCC97H肿瘤完全抑制了生长并引发消退。与皮下MHCC97H异种移植瘤的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物治疗相比，索拉非尼的给药仅带来微弱的抗肿瘤活性而没有肿瘤消退。为了评估c-Met抑制在更多生理状况下的作用，将MHCC97H细胞原位移植到小鼠的肝中。
在肿瘤片段植入后一周开始口服给药3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物表现出显著的抗肿瘤活性，在所有小鼠中在第35天治疗结束时造成完全消退。作为替代性终点，在研究全程追踪体重。从第18天起可观察到媒介物组中的体重减轻，可能由肝和/或肺转移中增加的肿瘤负荷造成。相反，对该c-Met抑制剂治疗的小鼠而言，没有检测到体重减轻。在治疗期结束时，分析循环中的AFP水平。在对照组中，可检测到高AFP水平，而在用3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物治疗的小鼠中不可测得AFP。
皮下MHCC97H肿瘤模型 - 比较3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物和索拉非尼单一疗法:
方法：雄性BalB/c裸鼠（6-8周龄）皮下注入人MHCC97H肝肿瘤细胞并在肿瘤建立（大约500立方毫米）后分入治疗组（一组10只动物）。各组口服给药不同剂量（10、30和100毫克/公斤）的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物5天，停2天（5 days on and 2 days on），或每天口服索拉非尼（50mg/kg）。在治疗结束时，计算T/C值并观察肿瘤再生。
结果：所有剂量的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物表现出显著的抗肿瘤活性，诱发肿瘤消退，T/C比分别为-57%、-93%和-93%以及肿瘤生长延迟（TGD，达到1000立方毫米肿瘤体积的时间）分别24、53和多于53天。索拉非尼治疗表现出比MSC2156119J低的抗肿瘤活性，具有27%的T/C值。
原位MHCC97H肿瘤模型 - 3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物单一疗法:
方法：在雄性BalB/c裸鼠（7-8周龄）中，将MHCC97H肿瘤片段（2-3立方毫米）原位植入肝左叶中。在肝内移植1周后，将动物分入治疗组（一组10只动物）。各组口服给药100毫克/公斤的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物5天，停2天，持续5周。在治疗结束时，测量肿瘤尺寸和肿瘤重量，分析血浆AFP水平和肺转移。
结果：用3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物治疗诱发显著的抗肿瘤活性，造成原发肿瘤消退（p<0.001）和减轻肺转移（p<0.01）。在治疗结束时分析的小鼠血浆中的AFP水平也明显降低（p<0.001）。良好耐受3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物的治疗。
在初代 HCC 外植体中评估 3-(1-{3-[5-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基甲氧基 )- 嘧啶 -2- 基 ]- 苄基 }-6- 氧代 -1,6- 二氢 - 哒嗪 -3- 基 )- 苄腈盐酸盐水合物：
概述：为了研究3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物在HCC患者中的治疗潜力，在临床前II期型试验（PP2T试验）中用人初代HCC外植体评估3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物的活性。九个皮下、已建立的初代外植体的治疗导致1/9完全响应（CR）、2/9病情稳定（SD）和在另一模型中的微弱活性。3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物的活性与这些模型中表达的c-Met受体的活化状态（如c-Met和HGF表达水平所示）正相关。没有或只有低的可检出c-Met信号传导（c-Met、phospho c-Met和/HGF水平）迹象的模型无一响应3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物单一疗法，并且在与索拉非尼联合时没有观察到增强的活性。
方法：雄性BalB/c裸鼠（6-8周龄）皮下植入初代HCC肿瘤片段。在肿瘤建立后将动物分入治疗组（一组12只动物）。各组一周5天口服给药100毫克/公斤的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物。在治疗结束时，计算T/C值并观察肿瘤再生。
结果：3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物（100毫克/公斤/一周5天）显著抑制9个模型中的4个的生长（LIM612、LIM801、LIM1098、LIM941；49%至-97%的T/C值）。索拉非尼（50毫克/公斤/一周5天）在9个模型中的7个中表现出抗肿瘤活性（LIM348、LIM612、LIM941、LIM752、LIM1098、LIM801、LIM1081，45%至-8%的T/C值）。3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物在LIM801和LIM612（两个具有强c-Met信号传导迹象的模型）中表现出比索拉非尼单一疗法更好的抗肿瘤活性。索拉非尼与3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物的联合在9个模型中的2个（LIM1098和LIM752，T/C值分别为-32%和4%）中增强最佳单一疗法的抗肿瘤活性。
初代外植体中的 c-Met 、 phospho c-Met 和 HGF 蛋白质水平的测定：
方法：在人原发肿瘤外植体和异种移植瘤的伴生动物（satellite animal）中用IHC研究c-Met、phospho c-Met和HGFα表达（表1）。切除异种移植瘤，切成几片，在室温下在4%缓冲甲醛溶液中固定48小时并包埋在石蜡中。将3微米的甲醛固定石蜡包埋（FFPE）组织切片安置在带正电荷的SuperFrost®Plus载玻片（Menzel-Gläser, Braunschweig, Germany）上。用染色仪器Discovery™或Discovery® XT（Ventana Medical Systems, Inc., Tucson, USA）进行由切片的去石蜡化开始的免疫组织化学染色程序。在去石蜡化后，切片在Tris-EDTA缓冲剂pH 8中加热以修复抗原表位。通过在3%过氧化氢（OmniMap™ Kit的一部分, Ventana Medical Systems）中孵育，阻断内源性过氧化物酶。用PBS稀释的抗体、然后用二抗（OmniMap Kit的HRP缀合聚合物）在37℃下孵育切片16分钟。辣根过氧化物酶（HRP）催化3,3'-二氨基联苯胺四盐酸盐（DAB）/H2O2反应以产生可见的不可溶深褐色沉淀物。切片用苏木精复染。载玻片在自来水中洗涤，脱水并在永久封固剂（permanent mounting media）Entellan® Neu (VWR, Germany)中用盖玻片封固。染色仪器生成的详细运行程序储存于Merck Serono, Darmstadt, Germany。借助MiraxSCAN (Zeiss)以分辨率x/y: 1 像素 = 0.23 x 0.23 μm2扫描免疫组织化学染色。借助图像分析软件Visiopharm Integrator System (VIS；V 4.0.3.0；Visiopharm A/S, Denmark)分析扫描结果。描画活组织区，避开明显坏死区和结缔组织。为了测定所存在的抗原量，以活组织区的面积百分比计算阳性的染成褐色的面积。如下计算抗体染色（任意单位）：抗体染色(AU) = 褐色的阳性面积(%) * (255-强度)/100。
结果：在人肝细胞癌（HCC）的外植体中，可以借助免疫组织化学（IHC）在单一外植体中检测到高c-Met、phospho-Met和中等HGFα表达。在9个HCC外植体中，8个为c-Met阳性。2个外植体（LIM1098和LIM612）表现出高pTyr 1234/1235 Met和pTyr 1349 Met表达。另外3个外植体肿瘤表现出低至中等的pTyr1349-Met表达。由于在几个外植体异种移植瘤中由HGF抗体克隆B-3（小鼠IgG）的检测体系造成的高背景染色，借助图像分析无法分析肿瘤。通过将特异性抗-HGF染色与小鼠IgG同种型对照染色比较，进行半定量计分（C. Wilm）。
分数为：
0 = 阴性
1 = 低
2 = 中等
3 = 高
9个HCC外植体中的2个表现出低至中等的HGF α表达。具有低HGF表达的LIM612为phospho-Met高度阳性。具有中等HGF表达的LIM801为phospho-Met阴性。

Claims (8)

1.3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其可药用盐和/或溶剂合物，其用于治疗肝细胞癌（HCC）。
2.3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物，其用于治疗肝细胞癌（HCC）。
3.根据权利要求1或2的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈，其中所述化合物以每天100毫克至800毫克的量给药于患者。
4.根据权利要求1、2或3的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈，其中所述化合物口服给药。
5.3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其可药用盐和/或溶剂合物用于制备用于治疗肝细胞癌（HCC）的药物的用途。
6.3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物用于制备用于治疗肝细胞癌（HCC）的药物的用途。
7.根据权利要求5或6的用途，其中所述化合物以每天100毫克至800毫克的量给药于患者。
8.根据权利要求5、6或7的用途，其中所述化合物口服给药。
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