TW201609103A - 用於治療腎細胞惡性腫瘤（ｒｃｃ）之６－側氧基－１，６－二氫嗒衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於用於治療腎細胞惡性腫瘤(RCC)之3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒□-3-基)-苯甲腈或其藥學可接受之鹽及/或溶劑化物。

Description

用於治療腎細胞惡性腫瘤(RCC)之6-側氧基-1,6-二氫嗒 衍生物
本發明係關於用於治療腎細胞惡性腫瘤(RCC)，較佳用於治療乳頭狀腎細胞惡性腫瘤(pRCC)之3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈或其藥學可接受之鹽及/或溶劑化物。
本發明之目的係找出具有有價值性質之新穎的藥物組合物，特定言之係彼等可用於製造藥物者。
此外，本發明之目的係用於預防及治療肝細胞惡性腫瘤之新穎組合物。
已發現本發明之3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈或其藥學可接受之鹽及/或溶劑化物具有非常有價值之藥理特性，同時具有良好之耐受性。
腎細胞惡性腫瘤(RCC)係成年人腎癌的最常見類型。其約占成人惡性腫瘤之3%及源自腎臟之腫瘤的90-95%。腎細胞惡性腫瘤(RCC，先前稱為腎上腺瘤)係源自於近曲小管內壁之腎癌，近曲小管係腎臟內將GF(腎小球濾液)自腎小球輸送至腎單位之降支的十分小之管。 RCC係成年人腎癌的最常見類型，約占病例之80%。其已被描述為係所有泌尿系統癌症中最致命者。初始治療最通常係根治性或部分腎切除術及其等仍係根治治療之主流。當腫瘤局限於腎實質時，5年存活率係60%至70%，但當已擴散轉移時，此存活率顯著降低。RCC之一特殊類型係pRCC(乳頭狀腎細胞惡性腫瘤)。
c-Met通路之活化發生於包括RCC之一系列惡性腫瘤內。已發佈之研究指出c-Met與RCC及特別係在乳頭狀腎細胞惡性腫瘤(pRCC)中之欠佳之病理學特徵及預後相關。
僅在呈現可切除之早期疾病之患者中可治癒RCC。晚期局部或轉移性疾病具有約15%之5年存活率。但是，轉移性RCC之自然史多樣化，且建議侵襲性姑息治療，特別係針對孤立性轉移灶及表現狀態良好之患者。對細胞激素療法之反應率通常保持低於25%，及鮮有完全反應。為改進此等結果，正研究有細胞毒性化療及無細胞毒性化療之生物製劑的組合。
於本文，吾人展示Met激酶抑制劑3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈或其藥學可接受之鹽及/或溶劑化物在RCC中，較佳在pRCC中具有活性。
現有技術
WO 2009/006959 A1中已描述3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈。
WO 2009/007074 A1中已描述3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物。
本發明係關於用於治療腎細胞惡性腫瘤(RCC)，較佳用於治療乳頭狀腎細胞惡性腫瘤(pRCC)之3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)- 嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈或其藥學可接受之鹽及/或溶劑化物。
此外，本發明係關於用於治療腎細胞惡性腫瘤(RCC)，較佳用於治療乳頭狀腎細胞惡性腫瘤(pRCC)之3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物。
此外，本發明係關於3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈或其藥學可接受之鹽及/或溶劑化物，其中該化合物係以每日100mg至800mg之量投與患者。
此外，本發明係關於3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈或其藥學可接受之鹽及/或溶劑化物，其中該化合物係口服給藥。
此外，本發明係關於3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈或其藥學可接受之鹽及/或溶劑化物之用途，其係用於製造用來治療腎細胞惡性腫瘤(RCC)，較佳用於治療乳頭狀腎細胞惡性腫瘤(pRCC)之藥物。此外，本發明係關於3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物之用途，其係用於製造用來治療腎細胞惡性腫瘤(RCC)，較佳用於治療乳頭狀腎細胞惡性腫瘤(pRCC)之藥物。
此外，本發明係關於如上所述之用途，其中3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈或其藥學可接受之鹽及/或溶劑化物或3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物，其中該化合物係以每日100mg至800mg之量，較佳以每 週200mg至700mg之量，特佳以每日250mg至350mg之量投與患者。
此外，本發明係關於如上所述之用途，其中3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈或其藥學可接受之鹽及/或溶劑化物或3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物，其中該化合物係口服投與。
利用3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈或其藥學可接受之鹽及/或溶劑化物或3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物之療法可視情況包含進一步之放射治療。此外，本發明係關於一種新穎之治療形式，其包括開始時投與3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈或其藥學可接受之鹽及/或溶劑化物，隨後進行用於治療腎細胞惡性腫瘤(RCC)，較佳用於治療乳頭狀腎細胞惡性腫瘤(pRCC)之放射療法。
本發明亦關於該化合物之光學活性形式(立體異構體)、對映體、消旋體、非對映體及水合物及溶劑化物。
本發明亦關於該化合物之鹽之溶劑化物，例如鹽酸鹽之單水合物或二水合物。
術語化合物之溶劑化物係指惰性溶劑分子加於化合物上，由於彼等之相互吸引力而形成。溶劑化物係例如單水合物或二水合物或醇化物。
表述語「有效量」表示藥物或醫藥活性成分在組織、系統、動物或人類中引起例如研究人員或醫師所尋求或所需之生物或醫學反應之量。
此外，表述語「治療有效量」表示與未接受此量之對應個體比 較，具有以下結果的量：改進之治療、治癒、預防或消除疾病、症候群、病情、訴苦、異常或副作用或亦降低疾病、訴苦或異常之進展。
表述語「治療有效量」亦包含可有效增加正常生理功能的量。
藥用鹽及其他形式
本發明之該等化合物可以其最終非鹽形式使用。另一方面，本發明亦包含使用此等化合物之藥學上可接受之鹽形式，其可藉由此項技術中已知之程序自各種有機及無機酸及鹼衍生。3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈及N-((S)-2,3-二羥基-丙基)-3-(2-氟-4-碘-苯胺基)-異菸鹼醯胺之藥學可接受之鹽形式大部分係藉由習知方法製造。
若化合物含有羧基，則可藉由使該化合物與合適之鹼反應以產生對應之鹼加成鹽來形成其合適鹽中之一種。此類鹼係，例如，鹼金屬氫氧化物，包含氫氧化鉀、氫氧化鈉及氫氧化鋰；鹼土金屬氫氧化物，諸如氫氧化鋇及氫氧化鈣；鹼金屬醇鹽，例如，乙醇鉀及丙醇鈉；及各種有機鹼，諸如哌啶、二乙醇胺及N-甲基-麩醯胺酸。同樣包含化合物之鋁鹽。在某些化合物之情況下，可藉由用以下藥學可接受之有機及無機酸處理此等化合物來形成酸加成鹽，例如，鹵化氫，諸如氯化氫、溴化氫或碘化氫，其他無機酸及其相應之鹽，諸如硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽及類似物，及烷基磺酸鹽及單芳基磺酸鹽，諸如乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽及苯磺酸鹽，及其他有機酸及其相應之鹽，諸如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽及類似物。因此，化合物之藥學可接受之酸加成鹽包含但不限於以下物質：乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、精胺酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(besylate))、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽(camphorate)、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸 鹽、雙葡萄糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、半乳糖二酸鹽(galacterate)(來自於黏液酸)、半乳糖醛酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽(palmoate)、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、苯乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二甲酸鹽。
此外，本發明化合物之鹼鹽包括但不限於鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵(III)鹽、鐵(II)鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳(III)鹽、錳(II)鹽、鉀鹽、鈉鹽及鋅鹽。上述鹽中較佳係銨鹽、鹼金屬鈉鹽及鉀鹽、及鹼土金屬鈣鹽及鎂鹽。衍生自藥學可接受之無毒有機鹼之化合物的鹽包含但不限於第一、第二及第三胺、經取代之胺(亦包含天然存在之經取代之胺)、環胺及鹼性離子交換樹脂之鹽，例如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、N,N'-二苄基乙二胺(苯乍生(benzathine))、二環己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、胺基葡萄糖(glucosamine)、組胺酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、利多卡因、離胺酸、葡甲胺(meglumine)、N-甲基-D-葡糖胺、嗎啉、呱嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺、及叁-(羥甲基)-甲基胺(胺基丁三醇)(tromethamine)之鹽。
含有鹼性含氮基團之本發明化合物可用下列試劑季銨化：諸如(C1-C4)烷基鹵化物，例如甲基、乙基、異丙基及第三丁基之氯化物、 溴化物及碘化物；硫酸二(C1-C4)烷基酯，例如硫酸二甲酯、二乙酯及二戊酯；(C10-C18)烷基鹵化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、十四烷基及硬脂基之氯化物、溴化物及碘化物；及芳基(C1-C4)烷基鹵化物，例如苄基氯及苯乙基溴。使用此類鹽可製造本發明之水溶性及油溶性化合物。
在上述藥學鹽中，較佳者包括但不限於醋酸鹽、三氟醋酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、葡糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙磺酸鹽、杏仁酸鹽、葡甲胺鹽、硝酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、新戊酸鹽、磷酸鈉、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫代蘋果酸鹽(thiomalate)、甲苯磺酸鹽及胺基丁三醇。
特佳者係鹽酸鹽、二鹽酸鹽、氫溴酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽及琥珀酸鹽。
可藉由使自由鹼形式之化合物與足量導致成鹽之所需酸以習知方式接觸來製造鹼性化合物之酸加成鹽。藉由使鹽形式以習知方式與鹼接觸及分離自由鹼，可再生形成自由鹼。自由鹼形式在某些物理性質上多少不同於其相應之鹽形式，諸如在極性溶劑中之溶解性；但就本發明之目的而言，該等鹽之其他方面與其相應之自由鹼形式一致。
如所述，化合物之藥學可接受之鹼加成鹽係用金屬或胺(諸如鹼金屬及鹼土金屬或有機胺)形成。較佳之金屬係鈉、鉀、鎂及鈣。較佳之有機胺係N,N’-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺及普魯卡因。
本發明酸性化合物之鹼加成鹽係以習知方式藉由使自由酸形式與足量所需鹼接觸導致鹽形成而製造。自由酸可以習知方式藉由使鹽形式與酸接觸並分離自由酸而再生。自由酸形式在某些物理性質上在某方面不同於其相應之鹽形式，諸如在極性溶劑中之溶解性；但就本 發明之目的而言，該等鹽之其他方面與其相應之自由酸形式一致。
針對上述內容，可瞭解本文中之表述語「藥學可接受之鹽」係指一種活性成分，其包括化合物之一種鹽形式，特別若相較於活性成分之自由形式或先前使用之活性成分的任何其他鹽形式，此鹽形式賦予活性成分改進之藥物動力性質。活性成分之藥學上可接受之鹽形式最初亦可提供此活性成分先前沒有之期望藥物動力性質且甚至可在體內療效方面對此活性成分之藥物動力學有正面影響。
本發明進一步關於藥物，包括至少一種化合物及/或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、互變異構體及立體異構體，包含其所有比例之混合物，及視情況賦形劑及/或佐劑。
藥物調配物可以劑量單位之形式投與，其包括預定量之活性成分/劑量單位。此單位可包括例如0.5mg至1g、較佳1mg至700mg、特佳5mg至100mg之本發明化合物，取決於治療情況、投與方式及患者之年齡、體重及病情，或藥物調配物可以劑量單位之形式投與，其包括預定量之活性成分/劑量單位。較佳之劑量單位調配物係包括如上所述之每日劑量或部分劑量，或其相應分率之活性成分者。此外，可使用製藥技術中普遍已知的方法來製造此類型之藥物調配物。
藥物調配物可適於經由任何期望之合適方法投與，例如經由口服(包含口腔或舌下)、直腸、鼻、外用(包含口腔、舌下或皮膚)、陰道或腸胃外(包含皮下、肌肉、靜脈或皮內)方法。可使用製藥技術中習知之所有方法來製造此類調配物，例如，藉由組合活性成分與賦形劑或佐劑。
適用於口服之藥物調配物可作為獨立單元投與，例如，舉例而言，膠囊或錠劑；粉劑或顆粒劑；在水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；可食用之泡沫或泡沫食品；或水包油乳液或油包水乳液。
因此，例如，就以錠劑或膠囊形式口服給藥的情況而言，活性成分組分可與口服、無毒及藥學可接受之惰性賦形劑(例如，舉例而言，乙醇、甘油、水及類似物)組合。粉劑係藉由將化合物粉碎成合適之細小粒度及將其與以相似方式粉碎之藥物賦形劑(例如，舉例而言，可食用之碳水化合物，例如，舉例而言，澱粉或甘露醇)混合而製得。同樣可存在香料、防腐劑、分散劑及染色劑。
膠囊係藉由如上所述製造粉末混合物及用其填充成形明膠外殼來製得。可在填充操作前將助流劑及潤滑劑(例如，舉例而言，高度分散之矽酸、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固態形式之聚乙二醇)添加至粉末混合物中。同樣地可添加崩解劑或增溶劑，例如，舉例而言，瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉，以提高服用膠囊後之藥物的有效性。
此外，若需要或必要，同樣可將合適之黏合劑、潤滑劑及崩解劑及染色劑合併至混合物中。合適之黏合劑包含澱粉、明膠、天然糖(例如，舉例而言，葡萄糖或β-乳糖)、由玉米製成之甜味劑、天然橡膠及合成橡膠(例如，舉例而言，阿拉伯樹膠、黃蓍膠或海藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟及類似物。用於此等劑型之潤滑劑包含油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉及類似物。崩解劑包含，但不限於，澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠及類似物。錠劑係，例如，藉由製備粉末混合物；將混合物顆粒化或乾壓成型；添加潤滑劑及崩解劑並壓製全部混合物以形成錠劑而調配得。粉末混合物係藉由將以合適方式粉碎之化合物與下列物質混合而製得：如上所述之稀釋劑或鹼；及視情況之黏合劑，例如，舉例而言，羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯啶酮；溶解延遲劑，例如，舉例而言，石蠟；吸收加速劑，例如，舉例而言，四級鹽及/或吸收劑，例如，舉例而言，膨潤土、高嶺土或磷酸氫鈣。該粉末混合物可藉由用黏合劑(例如，舉例而言，糖漿、澱粉糊、阿卡迪 亞黏液(acadia mucilage)或纖維素或聚合物材料之溶液)潤濕及將其壓過篩而形成顆粒。作為顆粒化之一替代方法，可使該粉末混合物透過壓片機形成非均勻形狀之結塊，將其破碎形成顆粒。藉由添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物油可潤滑該等顆粒以防止其黏著於錠劑壓鑄模具。然後壓製經潤滑之混合物以形成錠劑。本發明之化合物亦可與自由流動之惰性賦形劑組合，然後不進行顆粒化或乾壓成型步驟而直接壓製形成錠劑。可存在由蟲膠密封層、糖或聚合物材料層及蠟光層所組成之透明或不透明防護層。可向此等塗層中添加染色劑以能夠在不同劑量單位間作區分。
口服液(例如，舉例而言，溶液、糖漿及酏劑)可以劑量單位之形式製備，以便給予量出包括預定量化合物。糖漿可藉由將化合物溶解於具有合適風味之水溶液中來製備，而酏劑係使用無毒之酒精媒劑來製備。懸浮液可藉由將化合物分散於無毒之媒劑中來調配。同樣可添加增溶劑及乳化劑，例如，舉例而言，乙氧基化異硬脂醇及聚氧乙烯山梨醇醚；防腐劑；香料添加劑，例如，舉例而言，薄荷油或天然甜味劑或糖精，或其他人工甜味劑及類似物。
若需要，可將口服給藥用之單位劑量調配物封裝於微膠囊中。亦可以延長或減緩釋放的方式製備該調配物，例如，舉例而言，藉由將微粒狀材料塗布或嵌入聚合物、蠟及類似物中。
亦可以脂質體傳遞系統之形式(例如，舉例而言，小型單層囊泡、大型單層囊泡及多層囊泡)投與化合物及其鹽、溶劑化物、互變異構體及立體異構體。脂質體可自各種磷脂質(例如，舉例而言，膽固醇、硬脂醯胺或磷脂醯膽鹼)形成。
亦可使用單株抗體作為偶合化合物分子之個別載體來傳遞化合物及其鹽、溶劑化物、互變異構體及立體異構體。亦可將化合物偶合至作為標靶藥物載體之可溶解聚合物。此類聚合物可包含聚乙烯基吡 咯啶酮、哌喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺基苯酚、聚羥基乙基天門冬醯胺基苯酚或經棕櫚醯基取代之聚氧化乙烯聚離胺酸。該等化合物可進一步偶合至一類適於達成藥物之控制釋放的生物可降解之聚合物，例如，聚乳酸、聚ε-己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二羥基哌喃、聚氰基丙烯酸酯及交聯或兩親性之水凝膠的嵌段共聚物。
適於經皮投與之藥物調配物可作為獨立膏藥投與用於與接受者之表皮長期、緊密接觸。因此，例如，如Pharmaceutical Research,3(6),318(1986)中之概括敘述，活性成分可藉由離子電滲療法自膏藥傳遞。
適於外用之藥物化合物可調配成為軟膏、乳膏、懸浮液、洗劑、粉劑、溶液、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣溶膠或油類。
適於直腸投與的藥物調配物可以栓劑或灌腸劑之形式投與。
適於經鼻投與之藥物調配物(其中載體物質係固體)包括具有(例如)粒度範圍在20-500微米中之粗粉，其係以鼻吸方式投與，即經由鼻道自靠近鼻子之含有粉末之容器快速吸入藥劑。具有液體作為載體物質之用於作為噴鼻劑或滴鼻劑給藥之合適調配物包含在水或油中之活性成分溶液。
適於藉由吸入投與之藥物調配物包含細微粒粉劑或霧劑，其等可藉由各種類型之加壓分配器以氣溶膠、噴霧器或吹藥器產生。
適於腸胃外投與之藥物調配物包括含抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及溶質(藉助該等成分使調配物與待治療之接受者的血液成為等滲)之水性及非水性無菌注射溶液；及水性及非水性無菌懸浮液，其等可包括懸浮介質及增稠劑。可以單劑量或多劑量容器(例如密封之安瓶及玻璃小瓶)投與調配物，及以冷凍乾燥(凍乾)狀態儲存，以便在使用前僅需添加無菌載體液體，例如注射用水。可自無菌粉末、顆粒及錠 劑製備得根據處方製備的注射溶液及懸浮液。
不言而喻，除上述特別提及之成分外，調配物亦可包括該項技術中針對特定類型調配物常用之其他試劑；因此，例如，適用於口服之調配物可包括香料。
化合物之治療有效量取決於許多因素，包含，例如，動物之年齡及體重、需要治療之確切病情、及其嚴重度、調配物之性質及投與方法，及最終由主治醫師或獸醫做決定。然而，本發明化合物之有效量通常係在0.1至100mg/kg接受者(哺乳動物)體重每天之範圍內及特別典型地係在1至10mg/kg體重每天的範圍內。因此，用於重70kg之成年哺乳動物之每天的實際量通常係在70與700mg之間，其中此量可作為每日單劑量投與或通常以一系列每日之部分劑量投與(例如，舉例而言，二、三、四、五或六次)，以致每日總劑量相等。可按本發明化合物本身之有效量的分率確定其鹽、溶劑化物、互變異構體及其立體異構體之有效量。可假定相似之劑量適用於治療上文提及之其他病情。
本文定義之抗癌治療可作為單獨療法應用或其除本發明之組合物外可再涉及習知的外科手術或放射療法。
如本文所使用之「治療」意指全部或部分減輕與異常或疾病相關之症狀，或減緩或阻止彼等症狀之進一步發展或惡化，或防範或預防面臨疾病或異常發展風險之個體的疾病或異常。
與化合物相關連的術語「有效量」可意指能夠全部或部分減輕與異常或疾病相關之症狀，或減緩或阻止彼等症狀之進行或惡化，或防範或預防具有或處於發展出本文揭示之疾病(諸如癌症)風險之個體之疾病或異常的量。
術語「有效治療」或「治療有效量」係指可有效治療哺乳動物中之疾病或異常的藥物量。在癌症之情況下，治療有效量之藥物可減 少癌細胞數量；減小腫瘤尺寸；抑制(即，減緩至某種程度及較佳係停止)癌細胞滲透至周邊器官中；抑制(即，減緩至某種程度及較佳係停止)腫瘤轉移；抑制(至某種程度)腫瘤生長；及/或某種程度上緩解一或多個與癌症相關之症狀。在藥物可阻止癌細胞生長及/或殺死既有癌細胞之程度上，其可係細胞生長抑制劑及/或細胞毒性劑。關於癌症治療，療效可，例如，藉由評估疾病進展時間(TTP)及/或確定反應率(RR)來測量。
用途
3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物適合用於哺乳動物(特別係人類)，作為用來治療腎細胞惡性腫瘤(RCC)，較佳用於治療乳頭狀腎細胞惡性腫瘤(pRCC)的藥物活性成分。
試驗
在潛伏期RCC模型中，評估3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物。為此，獲取數個源自患者之腫瘤模型：
786-0(ATCC CRL-1932) 人類原發性腎細胞腺惡性腫瘤
A-498(ATCC HTB-44) 人類乳頭狀，表皮樣腎臟惡性腫瘤
Caki-1(ATCC HTB-46) 人類腎臟惡性腫瘤
CAKI-2(DSM ACC 54) 人類腎臟惡性腫瘤
G-401(ATCC CRL 1441) 人類腎臟橫紋肌樣瘤
G-402(ATCC CRL 1440) 人類腎臟平滑肌瘤
SK-NEP-1(ATCC HTB-48) 人類尤因氏肉瘤(Ewing sarcoma)
SN12A1(NCI vial 0502750) 人類腎惡性腫瘤
786-0：腎惡性腫瘤細胞株786-0係建立自58歲男性白種人患者之 原發性腎細胞腺惡性腫瘤。該等細胞呈現微絨毛及細胞橋粒，及其等可在軟瓊脂中生長。先前研究已顯示786-O細胞株在希佩爾-林道(von-Hippel Lindau)(VHL)基因中具有一失活突變。
A-498：腎臟惡性腫瘤A-498係建立自52歲男性之腎臟惡性腫瘤，其在1973年被證實係具有AST、MDH、NP之IEF的人類。
Caki-1：Caki-1細胞株係於1971年建立自患有腎之透明細胞惡性腫瘤之49歲男性白種人的轉移灶(皮膚)。Caki-1係人類透明細胞腎細胞惡性腫瘤(ccRCC)株，其顯示上皮細胞之形態及以貼壁培養法生長。當在細胞小室(transwell)過濾器上生長時，此等細胞形成上表面上具有微絨毛之極化單層及展現近端小管上皮細胞之特徵。此外，Caki-1細胞亦係研究腎癌之有效模型。其等相較於Caki-2細胞，對5-氟尿嘧啶及蕾莎瓦(sorafenib)(VEGFRs 1-3、PDGFR-b及Raf-1之多激酶抑制劑)更為敏感。Caki-1細胞表現野生型希佩爾-林道(VHL)腫瘤抑制蛋白及已知在免疫缺陷小鼠體內形成腫瘤。
Caki-2：此細胞株源自患有腎臟惡性腫瘤之69歲男性白種人。該等細胞含有微絲及多層體。其等亦呈現微絨毛。根據Kovacs等人之標準，近來對於原位及皮下移植中由此細胞株形成之裸鼠腫瘤的評估(K.Pulkkanen及J.Parkinen，個人通訊)與囊性乳頭狀腎細胞惡性腫瘤一致。
G-401：源自3個月大之男性白種人之腫瘤。經高度轉化及在軟瓊脂內生長。高度未分化。G401最初被描述為源自威爾姆氏腫瘤(Wilms Tumor)之細胞株。因為此類腫瘤之分類改變，所以1993年Garvin等人對該細胞株進行檢查，並認為其更適合歸類於源自腎臟之橫紋肌樣腫瘤。
G-402：此細胞株係建立自9個月大女性白種人的腫瘤。經高度轉化及在軟瓊脂內生長。由在免疫缺陷小鼠體內之此細胞株形成之腫 瘤被歸類為源自白種人之腎臟腎平滑肌瘤。
SK-NEP-1：藉由基因表現圖譜，證實先前據認為呈現未分化威爾姆氏腫瘤的細胞株SK-NEP-1反而係與尤因氏肉瘤相關。RT-PCR確證SK-NEP-1表現尤因氏肉瘤之EWS-FLI1基因融合轉錄特徵，及DNA定序證實針對此等轉錄，EWS之外顯子7與FLI1之外顯子5接合。
SN12A1：此腫瘤細胞株係源自獲自接受根治性腎切除術後之43歲男性之原發性腎腫瘤的腫瘤組織。該腫瘤被診斷為腎周圍脂肪廣泛入侵之腎細胞惡性腫瘤。
在免疫缺陷小鼠體內複製此等腫瘤模型之生長後，在具有可接受取用率(take rate)的模型中評估3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物。

Claims (9)

  1. 一種用於治療腎細胞惡性腫瘤(RCC)之3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈或其藥學可接受之鹽及/或溶劑化物。
  2. 一種用於治療腎細胞惡性腫瘤(RCC)之3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物。
  3. 如請求項1或2之3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈，其中該化合物係以每日100mg至800mg之量投與患者。
  4. 如請求項1、2或3之3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈，其中該化合物係口服投與。
  5. 一種3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈或其藥學可接受之鹽及/或溶劑化物之用途，其係用於製造用來治療腎細胞惡性腫瘤(RCC)之藥物。
  6. 一種3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物之用途，其係用於製造用來治療腎細胞惡性腫瘤(RCC)之藥物。
  7. 如請求項5或6之用途，其中該化合物係以每日100mg至800mg之量投與患者。
  8. 如請求項5、6或7之用途，其中該化合物係口服投與。
  9. 如請求項1至4之3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-苯甲腈或其藥學可接受 之鹽及/或溶劑化物，其中腎細胞惡性腫瘤(RCC)係乳頭狀腎細胞惡性腫瘤(pRCC)。
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