BR112014022266A2 - Combinação de um derivado de 6-oxo-1,6-di-hidro-piridazina tendo atividade anticâncer com outros compostos antitumor - Google Patents

Abstract

combinação de um derivado de 6-oxo-1,6-di-hidro-piridazina tendo atividade anticâncer com outros compostos antitumor. a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila ou a um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma em combinação com um composto selecionado do grupo de erlotinib, cetuximab, aflibercept, bevacizumab.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE HIDRATO DE CLORIDRATO DE 3-(1-{3-[5-(1-METIL-PIPERIDIN-4- ILMETÓXI)-PIRIMIDIN-2-IL]-BENZIL}-6-OXO-1,6-DI-HIDRO- PIRIDAZIN-3-IL)-BENZONITRILA PARA PREPARAR MEDICAMENTO PARA TRATAR CÂNCER".

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para câncer a qual compreende um composto tendo atividade anticâncer, ou seja, 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi]- pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um composto tendo atividade anticâncer escolhido do grupo de erlotinib, cetuximab, aflibercept, bevacizumab.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] A invenção tinha o objetivo de encontrar novas composições farmacêuticas tendo propriedades valiosas, em particular aquelas as quais podem ser usadas para o preparo de medicamentos.

[003] Além disso, o objetivo da presente invenção são novas composições para a prevenção e tratamento de malignidades neoplásicas incluindo, porém sem limitações, cânceres de tumores sólidos, cânceres do sistema linfático ou sangue.

[004] Descobriu-se que as composições farmacêuticas de acordo com a invenção e sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis das mesmas têm propriedades farmacológicas muito valiosas, ao mesmo tempo em que são bem toleradas.

[005] Terapias objetivadas inibem seletivamente alvos específicos em tumores. Ao combinar estas terapias objetivadas com padrão de cuidados (Standard of Cares - SoC), a atividade do SoC pode ser aprimorada. Descobriu-se que, através da combinação de 3-(1-{3-[5-(1- metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro- piridazin-3-il)-benzonitrila ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo com erlotinib, cetuximab, aflibercept ou B20-4.1, a versão de murino do bevacizumab (Avastin®), a atividade do erlotinib, cetuximab, aflibercept ou B20-4.1 em xenoenxertos é aprimorada.

[006] A eficácia em modelos de xenoenxerto de câncer de pul- mão de células não pequenas (Non Small Cell Lung Cancer - NSCLC) é aumentada comparado com monoterapias. A eficácia aprimorada no grupo da combinação é observada sem aumento de toxicidade.

TÉCNICA ANTECEDENTE

[007] 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}- 6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila foi descrito no documento WO 2009/006959 A1.

[008] Hidrato de cloridrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4- ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)- benzonitrila foi descrito no documento WO 2009/007074 A1.

[009] O cetuximab (Erbitux) é um anticorpo monoclonal quimérico (camundongo/humano) conhecido, um inibidor do receptor de fator de crescimento epidérmico (Epidermal Growth Factor Receptor - EGFR) fornecido por meio de infusão intravenosa para tratamento de câncer colorretal metastático e câncer de cabeça e pescoço.

[0010] Hidrato de cloridrato de Erlotinib (marca comercial Tarceva) é um medicamento usado para tratar câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pâncreas e vários outros tipos de câncer. Ele é um inibidor reversível de quinase de tirosina, o qual atua sobre o re- ceptor de fator de crescimento epidérmico (Epidermal Growth Factor Receptor - EGFR).

[0011] Aflibercept é uma proteína de fusão aprovada nos Estados Unidos para o tratamento de degeneração macular úmida. Ele está em desenvolvimento para o tratamento de câncer. Ele é um inibidor de fator de crescimento endotelial vascular. Ele é concebido para se ligar ao VEGF-A, VEGF-B e fator de crescimento placentário (Placental

Growth Factor - PlGF).

[0012] B20-4.1 é uma versão de murinho específica do bevacizu- mab. Bevacizumab (marca comercial Avastin, Genentech/Roche) é um fármaco que bloqueia a angiogênese, o crescimento de novos vasos sanguíneos. Ele é comumente usado para tratar vários tipos de cân- cer, incluindo câncer colorretal, de pulmão, de mama, renal e glioblas- tomas.

[0013] O Bevacizumab é um anticorpo monoclonal humanizado que inibe o fator A de crescimento endotelial vascular (Vascular En- dothelial Growth Factor A - VEGF-A). O VEGF-A é um sinal químico que estimula a angiogênese em uma variedade de doenças, especial- mente em câncer. O Bevacizumab foi o primeiro inibidor de angiogê- nese clinicamente disponível nos Estados Unidos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0014] A invenção refere-se a uma composição farmacêutica de 3- (1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di- hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila ou um sal e/ou solvato farmaceutica- mente aceitável do mesmo em combinação com um composto seleci- onado do grupo de erlotinib, cetuximab, aflibercept, bevacizumab.

[0015] Além disso, a invenção refere-se a uma composição farma- cêutica, de acordo com a reivindicação 1, de hidrato de cloridrato de 3- (1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di- hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila em combinação com um composto se- lecionado do grupo de erlotinib, cetuximab, aflibercept, bevacizumab.

[0016] Além disso, a invenção refere-se a uma composição farma- cêutica, de acordo com a reivindicação 1, de 3-(1-{3-[5-(1-metil- piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3- il)-benzonitrila ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com erlotinib.

[0017] Além disso, a invenção refere-se a uma composição farma-

cêutica, de acordo com a reivindicação 1, de 3-(1-{3-[5-(1-metil- piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3- il)-benzonitrila ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com cetuximab.

[0018] Além disso, a invenção refere-se a uma composição farma- cêutica, de acordo com a reivindicação 1, de 3-(1-{3-[5-(1-metil- piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3- il)-benzonitrila ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com aflibercept.

[0019] Além disso, a invenção refere-se a uma composição farma- cêutica, de acordo com a reivindicação 1, de 3-(1-{3-[5-(1-metil- piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3- il)-benzonitrila ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com bevacizumab.

[0020] Além disso, a invenção refere-se a uma composição farma- cêutica, de acordo com a reivindicação 1, de hidrato de cloridrato de 3- (1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di- hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila em combinação com erlotinib.

[0021] Além disso, a invenção refere-se a uma composição farma- cêutica, de acordo com a reivindicação 1, de hidrato de cloridrato de 3- (1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di- hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila em combinação com cetuximab.

[0022] Além disso, a invenção refere-se a uma composição farma- cêutica, de acordo com a reivindicação 1, de hidrato de cloridrato de 3- (1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di- hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila em combinação com aflibercept.

[0023] Além disso, a invenção refere-se a uma composição farma- cêutica, de acordo com a reivindicação 1, de hidrato de cloridrato de 3- (1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di- hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila em combinação com bevacizumab.

[0024] Além disso, a invenção refere-se a uma composição farma- cêutica de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}- 6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um com- posto selecionado do grupo de erlotinib, cetuximab, aflibercept, be- vacizumab para uso para o tratamento de doenças selecionadas do grupo de câncer de cabeça, pescoço, olhos, boca, garganta, esôfago, brônquios, laringe, faringe, peito, osso, pulmão, cólon, reto, estômago, próstata, bexiga urinária, uterino, colo do útero, mama, ovários, testí- culos e outros órgãos reprodutivos, pele, tiroide, sangue, nódulos linfá- ticos, fígado, rim, pâncreas, cérebro, sistema nervoso central, tumores sólidos e tumores sanguíneos.

[0025] Além disso, a invenção refere-se a 3-(1-{3-[5-(1-metil- piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3- il)-benzonitrila ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso para o tratamento de câncer, em que o medica- mento deve ser usado em combinação com um composto tendo ativi- dade anticâncer escolhido do grupo de erlotinib, cetuximab, aflibercept, bevacizumab.

[0026] Além disso, a invenção refere-se ao uso de 3-(1-{3-[5-(1- metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro- piridazin-3-il)-benzonitrila ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento para o tra- tamento de câncer, em que o medicamento deve ser usado em combi- nação com um composto selecionado do grupo de erlotinib, cetuximab, aflibercept, bevacizumab.

[0027] Além disso, a invenção refere-se ao uso de hidrato de clori- drato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6- oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer, em que o medicamento deve ser usado em combinação com um composto selecionado do grupo de erlotinib, cetuximab, aflibercept, bevacizumab.

[0028] Além disso, a invenção refere-se ao uso de hidrato de clori- drato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6- oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer escolhido do grupo de cân- cer colorretal, de pulmão, de mama, renal e glioblastomas, em que o medicamento deve ser usado em combinação com um composto sele- cionado do grupo de erlotinib, cetuximab, aflibercept, bevacizumab.

[0029] Além disso, a invenção refere-se ao uso de hidrato de clori- drato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6- oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um câncer dependente de EGFR, em que o medicamento deve ser usado em combinação com um com- posto selecionado do grupo de erlotinib, cetuximab, aflibercept, be- vacizumab.

[0030] Além disso, a invenção refere-se ao uso de hidrato de clori- drato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6- oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer de pulmão, em que o medi- camento deve ser usado em combinação com um composto selecio- nado do grupo de erlotinib, cetuximab, aflibercept, bevacizumab.

[0031] Além disso, a invenção refere-se ao uso de hidrato de clori- drato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6- oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer escolhido do grupo de cân- cer de pulmão de pequenas células (Small Cell Lung Cancer - SCLC), câncer de pulmão de células não pequenas (Non Small Cell Lung Cancer - NSCLC), câncer de células escamosas de cabeça e pescoço (Squamous Cell Cancer of the Head and Neck - SCCHN), em que o medicamento deve ser usado em combinação com um composto sele- cionado do grupo de erlotinib, cetuximab, aflibercept, bevacizumab.

[0032] Além disso, a invenção refere-se ao uso conforme descrito acima, em que 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]- benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila ou um sal e/ou sol- vato farmaceuticamente aceitável do mesmo ou hidrato de cloridrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo- 1,6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila é administrado a um paciente em uma quantidade de 250 mg a 12500 mg por semana, de preferên- cia em uma quantidade de 800 mg a 8000 mg por semana, particular- mente de preferência em uma quantidade de 500 mg a 2000 mg por semana.

[0033] De acordo com a presente invenção, composições terapeu- ticamente ativas podem também ser fornecidas por meio de um kit farmacêutico compreendendo um pacote que compreende 3-(1-{3-[5- (1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro- piridazin-3-il)-benzonitrila ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo e um composto tendo atividade anticâncer seleci- onado do grupo de erlotinib, cetuximab, aflibercept, bevacizumab, em embalagens individuais ou em recipientes separados.

[0034] A terapia com estas combinações pode incluir ainda opcio- nalmente tratamento com radiação. A invenção refere-se ainda a uma nova forma de terapia compreendendo o início de administração de 3- (1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di- hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila ou um sal e/ou solvato farmaceutica- mente aceitável do mesmo antes de radioterapia.

[0035] Nesta nova forma de terapia compreendendo o início de administração de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]- benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila ou um sal e/ou sol- vato farmaceuticamente aceitável do mesmo antes de radioterapia, é uma característica preferida que o 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4- ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)- benzonitrila ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo seja administrado antes e/ou durante administração do agente coterapêutico adicional para câncer, de preferência pelo menos duran- te uma parte significativa do regime de tratamento. Neste contexto, de acordo com a presente invenção, a radiação ou radioterapia deve, de preferência, ser entendida como um agente coterapêutico para câncer.

[0036] A invenção refere-se também à formas opticamente ativas (estereoisômeros), aos enantiômeros, aos racematos, aos diastereô- meros e aos hidratos e solvatos destes compostos.

[0037] A invenção refere-se também aos solvatos dos sais dos compostos, por exemplo, mono- ou di-hidrato do cloridrato.

[0038] O termo solvatos dos compostos é tomado para significar adutos de moléculas de solvente inertes sobre os compostos as quais se formam em virtude de sua força atrativa mútua. Solvatos são, por exemplo, mono- ou di-hidratos ou alcoolatos.

[0039] A expressão "quantidade eficaz" significa a quantidade de um medicamento ou um ingrediente farmacêutico ativo a qual provoca, em um tecido, sistema, animal ou ser humano, uma resposta biológica ou médica a qual é buscada ou desejada, por exemplo, por um pes- quisador ou clínico.

[0040] Além disso, a expressão "quantidade terapeuticamente efi- caz" designa uma quantidade que, comparado com um indivíduo cor- respondente que não tenha recebido essa quantidade, tem a seguinte consequência: tratamento, cura, prevenção ou eliminação aprimorada de uma doença, síndrome, condição, queixa, distúrbio ou efeitos se- cundários ou também uma redução no avanço de uma doença, queixa ou distúrbio.

[0041] A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" também abrange quantidades que são eficazes para aumentar a função fisioló- gica normal. Sais Farmacêuticos e Outras Formas

[0042] Os ditos compostos de acordo com a invenção podem ser usados em sua forma que não sal final. Por outro lado, a presente in- venção também abrange o uso destes compostos na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os quais podem ser derivados de várias bases e ácidos orgânicos e inorgânicos por meio de procedi- mentos conhecidos na técnica. Formas de sal farmaceuticamente acei- táveis de compostos da fórmula I são, em sua maioria, preparadas por meio de métodos convencionais. Se o composto de fórmula I contém um grupo carboxila, um de seus sais adequados pode ser formado através de reação do composto com uma base apropriada para pro- porcionar o sal de adição de base correspondente. Tais bases são, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos, incluindo hidróxido de potás- sio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio; hidróxidos de metais alcali- nos terrosos, tais como hidróxido de bário e hidróxido de cálcio; alcó- xidos de metais alcalinos, por exemplo, etóxido de potássio e propóxi- do de sódio; e várias bases orgânicas, tais como piperidina, dietano- lamina e N-metilglutamina. Os sais de alumínio dos compostos de fór- mula I também estão, da mesma forma, incluídos. No caso de deter- minados compostos de fórmula I, sais de adição de ácido podem ser formados por meio de tratamento destes compostos com bases e áci- dos inorgânicos e orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, por exem- plo, halogenetos de hidrogênio, tais como cloreto de hidrogênio, bro- meto de hidrogênio ou iodeto de hidrogênio, outros ácidos minerais e sais correspondentes dos mesmos, tais como sulfato, nitrato ou fosfato e similares, e alquil- e monoaril sulfonatos, tais como etanossulfonato, toluenossulfonato e benzenossulfonato, e outros ácidos orgânicos e seus sais correspondentes, tais como acetato, trifluoroacetato, tartara-

to, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato e simila- res. consequentemente, sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos incluem os seguintes: acetato, adipato, algi- nato, arginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato (besilato), bis- sulfato, bissulfito, brometo, butirato, canforato, cânfor-sulfonato, capri- lato, cloreto, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, diglucona- to, di-hidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecil sulfato, etanossulfona- to, fumarato, galacterato (de ácido múcico), galacturonato, gluco- heptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemissuccinato, he- missulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2-hidroxietanossulfonato, iodeto, isetionato, isobutirato, lacta- to, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanossulfonato, metilbenzoato, mono-hidrogenofosfato, 2- naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pecti- nato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftala- to, os quais não representam uma limitação.

[0043] Além disso, os sais de bases dos compostos de acordo com a invenção incluem sais de alumínio, amônio, cálcio, cobre, ferro (III), ferro (II), lítio, magnésio, manganês (III), manganês (II), potássio, sódio e zinco, mas isto não tem a intenção de representar qualquer restrição. Dos sais mencionados acima, preferencia é dada a sais de amônio; os sais de metais alcalinos sódio e potássio e os sais de me- tais alcalinos terrosos cálcio e magnésio. Sais dos compostos os quais são derivados de bases orgânicas não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, incluindo também aminas substituídas que ocor- rem naturalmente, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básicas, por exemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N'- dibenziletilenodiamina (benzatina), diciclo-hexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietil-aminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina,

etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosami- na, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poli- amina, procaína, purinas, teobromo, trietanolamina, trietilamina, trime- tilamina, tripropilamina e tris(hidroximetil)metilamina (trometamina), mas isto não tem a intenção de representar qualquer restrição.

[0044] Os compostos da presente invenção os quais contêm gru- pos contendo nitrogênio básico podem ser quaternizados usando agentes tais como (C1-C4) halogenetos de alquila, por exemplo, clore- to, brometo e iodeto de metila, etila, isopropila e terc-butila; sulfatos de di(C1-C4) alquila, por exemplo, sulfato de (C10-C18) dimetila, dietila e diamila; halogenetos de alquila, por exemplo, cloreto, brometo e iodeto de decila, dodecila, laurila, miristila e estearila; e halogenetos de (C1- C4) arila, por exemplo, cloreto de benzila e brometo de fenetila. Tanto compostos solúveis em água quanto em óleo de acordo com a inven- ção podem ser preparados usando tais sais.

[0045] Sais farmacêuticos mencionados acima e que são preferi- dos incluem acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluco- nato, hemissuccinato, hipurato, hidrato de cloridrato, bromidrato, iseti- onato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonatos, pivalato, fos- fato, estearato, sulfato, sulfossalicilato, tartarato, tiomalato, tosilato e trometamina, mas isto não tem a intenção de representar qualquer res- trição.

[0046] Preferência particular é dada ao cloridrato, dicloridrato, bromidrato, maleato, mesilato, fosfato, sulfato e succinato.

[0047] Os sais de adição de ácido de compostos básicos são pre- parados mantendo a forma de base livre em contato com uma quanti- dade suficiente do ácido desejado, causando a formação do sal de uma maneira convencional. A base livre pode ser regenerada manten- do a forma de sal em contato com uma base e isolando a base livre de um modo convencional. As formas de base livre diferem até certo pon- to das formas de sal das mesmas correspondentes em relação à de- terminadas propriedades físicas, tal como solubilidade em solventes polares; para fins da invenção, no entanto, os sais corresponde, de outro modo, à respectiva formas de base livre dos mesmos.

[0048] Conforme mencionado, os sais de adição de base farma- ceuticamente aceitáveis dos compostos são formados com metais ou aminas, tais como metais alcalinos e metais alcalinos terrosos ou ami- nas orgânicas. Metais preferidos são sódio, potássio, magnésio e cál- cio. Aminas orgânicas preferidas são N,N'-dibenziletilenodiamina, clo- roprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metil-D-glucamina e procaína.

[0049] Os sais de adição de base de compostos ácidos de acordo com a invenção são preparados mantendo a forma de ácido livre em contato com uma quantidade suficiente da base desejada, causando a formação de sal de um modo convencional. O ácido livre pode ser re- generado colocando a forma de sal em contato com um ácido e iso- lando o ácido livre de uma maneira convencional. As formas de ácido livre diferem até certo ponto das formas de sal correspondentes do mesmo em relação à determinadas propriedades físicas, tal como so- lubilidade em solventes polares; para fins da invenção, no entanto, os sais correspondem, de outro modo, às respectivas formas de ácido livre dos mesmos.

[0050] Se um composto de acordo com a invenção contém mais de um grupo que é capaz de formar sais farmaceuticamente aceitáveis deste tipo, a invenção também abrange vários sais. Formas de sais múltiplas típicas incluem, por exemplo, bitartarato, diacetato, difumara- to, dimeglumina, difosfato, dissódio e tricloridrato, mas isto não tem a intenção de representar uma restrição.

[0051] Em relação àquilo afirmado acima, pode ser observado que a expressão "sal farmaceuticamente aceitável", no presente contexto, é usada para significar um ingrediente ativo que compreende um com- posto de fórmula I na forma de um de seus sais, em particular se esta forma de sal confere propriedades farmacocinéticas aprimoradas ao ingrediente ativo comparado com a forma livre do ingrediente ativo ou qualquer outra forma de sal do ingrediente ativo usado anteriormente. A forma de sal farmaceuticamente aceitável do ingrediente ativo pode também proporcionar esse ingrediente ativo pela primeira vez com uma propriedade farmacocinética desejada a qual ele não tinha anteri- ormente e pode até mesmo ter uma influência positiva sobre a farma- codinâmica deste ingrediente ativo em relação à sua eficácia terapêu- tica no organismo.

[0052] A invenção refere-se ainda a medicamentos que compre- endem pelo menos um composto e/ou sais, solvatos, tautômeros e es- tereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções, e opcionalmente exci- pientes e/ou adjuvantes.

[0053] Formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem, as quais compreendem uma quanti- dade predeterminada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Tal unidade pode compreender, por exemplo, 0,5 mg a 1 g, de prefe- rência 1 mg a 700 mg, particularmente de preferência 5 mg a 100 mg de um composto de acordo com a invenção, dependendo da condição tratada, do método de administração e da idade, peso e condição do paciente, ou as formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Formu- lações de unidade de dosagem preferidas são aquelas as quais com- preendem uma dose diária ou uma dose parcial, conforme indicado acima, ou uma fração correspondente de um ingrediente ativo. Além disso, formulações farmacêuticas deste tipo podem ser preparadas usando um processo que é geralmente conhecido na técnica farma- cêutica.

[0054] As formulações farmacêuticas podem ser adaptadas para administração através de qualquer método adequado desejado, por exemplo, através de métodos oral (incluindo bucal ou sublingual), retal, nasal, tópico (incluindo bucal, sublingual ou transdérmica), vaginal ou parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa ou intra- dérmica). Tais formulações podem ser preparadas usando todos os processos conhecidos na técnica farmacêutica, por exemplo, combi- nando o ingrediente ativo com o(s) excipiente(s) ou adjuvante(s).

[0055] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração oral podem ser administradas como unidades distintas tal como, por exemplo, cápsulas ou comprimidos; pós ou grânulos; soluções ou sus- pensões em líquidos aquosos ou não aquosos; espumas comestíveis ou alimentos em espuma; ou emulsões líquidas óleo-em-água ou emulsões líquidas água-em-óleo.

[0056] Assim, por exemplo, no caso da administração oral na for- ma de um comprimido ou cápsula, o componente ingrediente ativo po- de ser combinado com um excipiente inerte oral não tóxico e farma- ceuticamente aceitável tal como, por exemplo, etanol, glicerol, água e similares. Pós são preparados triturando o composto em um tamanho fino adequado e misturando-o com um excipiente farmacêutico tritura- do de maneira similar tal como, por exemplo, um carboidrato comestí- vel tal como, por exemplo, amido ou manitol. Um flavorizante, conser- vante, dispersante e corante podem, da mesma forma, estar presen- tes.

[0057] Cápsulas são produzidas preparando uma mistura em pó conforme descrito acima e enchendo envoltórios de gelatina moldados com a mesma. Glidantes e lubrificantes tais como, por exemplo, ácido silícico altamente disperso, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietileno glicol no estado sólido, podem ser adicionado à mistura em pó antes da operação de enchimento. Um desintegrante ou solubilizante tal como, por exemplo, ágar-ágar, carbonato de cálcio ou carbonato de sódio, podem também ser adicionados para melhorar a disponibilidade do medicamento após a cápsula ter sido tomada.

[0058] Além disso, se desejado ou necessário, aglutinantes, lubri- ficantes e desintegrantes adequados, bem como corantes podem, da mesma forma, ser incorporados na mistura. Aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais tais como, por exemplo, glicose ou beta-lactose, adoçantes feitos de milho, borracha natural e sintética tais como, por exemplo, acácia, tragacanto ou alginato de só- dio, carbóxi metil celulose, polietileno glicol, ceras e similares. Lubrifi- cantes usados nestas formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similares. Desintegrantes incluem, porém sem limitações, amido, metil celulose, ágar, bentonita, goma xantana e similares. Os comprimidos são formulados, por exemplo, preparando uma mistura em pó, granulando ou comprimindo a seco a mistura, adi- cionando um lubrificante e desintegrante e comprimindo toda a mistura para se obter comprimidos. Uma mistura em pó é preparada misturan- do-se o composto triturado de uma maneira adequada com um diluen- te ou uma base, conforme descrito acima, e opcionalmente com um aglutinante tal como, por exemplo, carbóxi metil celulose, um alginato, gelatina ou polivinilpirrolidona, um retardante de dissolução tal como, por exemplo, parafina, um acelerador de absorção tal como, por exemplo, um sal quaternário e/ou um absorvente tal como, por exem- plo, bentonita, caulim ou fosfato dicálcico. A mistura em pó pode ser granulada umedecendo-a com um aglutinante tal como, por exemplo, xarope, pasta de amido, mucilagem ou soluções de celulose ou mate-

riais poliméricos e comprimindo-a através de uma peneira. Como uma alternativa à granulação, a mistura em pó pode ser obtida através de um dispositivo de compressão que proporciona pedaços de forma não uniforme, os quais são quebrados até formar grânulos. Os grânulos podem ser lubrificados mediante a adição de ácido esteárico, um sal estearato, talco ou óleo mineral a fim de evitar aderência aos moldes de moldagem de comprimidos. A mistura lubrificada é, então, prensa- da para proporcionar comprimidos. Os compostos de acordo com a invenção também podem ser combinados com um excipiente inerte de fluxo livre e, então, diretamente comprimidos para proporcionar com- primidos sem realizar as etapas de granulação ou compressão a seco. Uma camada de proteção transparente ou opaca que consiste em uma camada de selagem de goma-laca, uma camada de açúcar ou material polimérico e uma camada brilhante de cera podem estar presentes. Corantes podem ser adicionados a estes revestimentos para ser capaz de distinguir entre diferentes unidades de dosagem.

[0059] Líquidos orais tais como, por exemplo, solução, xaropes e elixires, podem ser preparados na forma de unidades de dosagem, de modo que uma determinada quantidade compreenda uma quantidade pré-especificada do composto. Xaropes podem ser preparados dissol- vendo o composto em uma solução aquosa com um flavorizante ade- quado, enquanto que elixires são preparados usando um veículo al- coólico não tóxico. Suspensões podem ser formuladas dispersando o composto em um veículo não tóxico. Solubilizantes e emulsificantes tais como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados e sorbitol éteres de polioxietileno, conservantes, aditivos de sabor tais como, por exemplo, óleo de hortelã-pimenta ou adoçantes naturais ou sacarina, ou outros adoçantes artificiais, e similares podem, da mesma maneira, ser adicionados.

[0060] As formulações de unidade de dosagem para administração oral podem, se desejado, ser encapsuladas em microcápsulas. A for- mulação também pode ser preparada de forma tal que a liberação seja prolongada ou retardada tal como, por exemplo, por meio de revesti- mento ou incorporação de material em partícula em polímeros, ceras e similares.

[0061] Os compostos e sais, solvatos, tautômeros e estereoisôme- ros dos mesmos podem também ser administrados na forma de siste- mas de distribuição lipossômicos tais como, por exemplo, pequenas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares e vesículas multilamelares. Lipossomas podem ser formados a partir de vários fos- folipídios tais como, por exemplo, colesterol, estearilamina ou fosfati- dilcolinas.

[0062] Os compostos e os sais, solvatos, tautômeros e estereoi- sômeros dos mesmos também podem ser distribuídos usando anticor- pos monoclonais como veículos individuais aos quais as moléculas do composto são acopladas. Os compostos também podem ser acopla- dos a polímeros solúveis como veículos para medicamento objetiva- dos. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poli-hidroxipropil-metacrilamidofenol, poli- hidroxietilaspartamidofenol ou óxido de polietileno polilisina, substituí- do por radicais palmitoíla. Os compostos podem, além disso, ser aco- plados a uma classe de polímeros biodegradáveis os quais são apro- priados para obter liberação controlada de um medicamento, por exemplo, ácido poliláctico, poli-epsilon-caprolactona, ácido poli- hidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polidi-hidroxipiranos, polici- anoacrilatos e copolímeros de bloco reticulados ou anfifáticos de hi- drogéis.

[0063] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração transdérmica podem ser administradas como emplastros independen- tes para contanto íntimo prolongado com a epiderme do recipiente.

Assim, por exemplo, o ingrediente ativo pode ser distribuído a partir do emplastro por meio de iontoforese, conforme descrito em termos ge- rais em Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

[0064] Compostos farmacêuticos adequados para administração tópica podem ser formulados como pomadas, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, sprays, aerossóis ou óleos.

[0065] Para o tratamento do olho ou outros tecidos externos, por exemplo, a boca e a pele, as formulações são, de preferência, aplica- das como pomada tópica ou creme. No caso de uma formulação para proporcionar uma pomada, o ingrediente ativo pode ser empregado com uma base para creme parafínica ou miscível com água. Alternati- vamente, o ingrediente ativo pode ser formulado para se obter um creme com uma base para creme água-em-óleo ou uma base óleo- em-água.

[0066] Formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópi- ca ao olho incluem colírios, nos quais o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso em um veículo adequado, em particular um solvente aquoso.

[0067] Formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópi- ca na boca abrangem pastilhas, balas e colutórios.

[0068] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração retal podem ser administradas na forma de supositórios ou enemas.

[0069] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração nasal nas quais a substância veículo é um sólido compreendem um pó grosseiro tendo um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de 20- 500 mícrons, o qual é administrado conforme um rapé, isto é, por meio de inalação rápida através das vias nasais a partir de um recipiente que contém o pó mantido próximo do nariz. Formulações adequadas para administração como spray nasal ou gotas nasais com um líquido como substância veículo abrangem soluções do ingrediente ativo em água ou óleo.

[0070] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração por inalação abrangem pós ou nebulizações em partículas finas, os quais podem ser gerados por diversos tipos de distribuidores pressuri- zados com aerossóis, nebulizadores ou insufladores.

[0071] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração vaginal podem ser administradas na forma de formulações em pessá- rios, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou spray.

[0072] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração parenteral incluem soluções injetáveis estéreis aquosas e não aquosas que compreendem antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos, por meio dos quais a formulação é tornada isotônica com o sangue do recipiente a ser tratado; e suspensões estéreis aquosas e não aquo- sas, as quais podem incluir meios de suspensão e espessantes. As formulações podem ser administradas em recipientes com uma dose única ou doses múltiplas, por exemplo, ampolas e frascos selados, e armazenadas no estado liofilizado (secas por congelamento), de modo que apenas adição do veículo líquido estéril, por exemplo, água para injeção, imediatamente antes de uso seja necessária. Soluções e sus- pensões para injeção preparadas de acordo com a receita podem ser feitas a partir de pós estéreis, grânulos e comprimidos.

[0073] É desnecessário dizer que, além dos constituintes particu- larmente mencionados acima, as formulações podem também conter outros agentes usuais na técnica em relação ao tipo particular de for- mulação; assim, por exemplo, formulações as quais são adequadas para administração oral podem incluir flavorizantes.

[0074] Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto depende de uma série de fatores incluindo, por exemplo, a idade e pe- so do animal, a condição exata que requer tratamento e sua gravida- de, a natureza da formulação e o método de administração e, em últi-

ma análise, é determinada pelo médico ou veterinário que faz o trata- mento. No entanto, uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção está, em geral, na faixa de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal do recipiente (mamífero) por dia e, em particular, tipicamente na faixa de 1 a 10 mg/kg de peso corporal peso por dia. Assim, a quantidade real por dia para um mamífero adulto que pesa 70 kg está, usualmente, entre 70 e 700 mg, onde esta quantidade pode ser admi- nistrada como uma dose única por dia ou usualmente em uma série de doses parciais (tal como, por exemplo, duas, três, quatro, cinco ou seis) por dia, de modo que a dose diária total seja a mesma. Uma quantidade eficaz de um sal, solvato, tautômero e estereoisômero po- de ser determinada como a fração da quantidade efetiva do composto de acordo com a invenção per se. Supõe-se que doses similares se- jam adequadas para o tratamento de outras condições mencionadas acima.

[0075] Um tratamento combinado deste tipo pode ser obtido com o auxílio de distribuição simultânea, consecutiva ou separada dos com- ponentes individuais do tratamento. Produtos combinados deste tipo empregam os compostos de acordo com a invenção.

[0076] O tratamento anticâncer definido aqui pode ser aplicado como uma única terapia ou pode envolver, além da composição da invenção, cirurgia ou radioterapia convencional.

[0077] "Tratamento", conforme usado aqui, significa um alívio, no todo ou em parte, de sintomas associados a um distúrbio ou doença ou diminuição ou interrupção da progressão ou agravamento destes sintomas ou prevenção ou profilaxia da doença ou distúrbio em um indivíduo em risco de desenvolver a doença ou distúrbio.

[0078] O termo "quantidade eficaz", no contexto de um composto, pode significar uma quantidade capaz de aliviar, no todo ou em parte, os sintomas associados a um distúrbio ou doença ou retardar ou inter-

romper a progressão ou agravamento desses sintomas ou prevenir ou conferir profilaxia para a doença ou distúrbio em um indivíduo com ou em risco de desenvolver uma doença descrita aqui, tal como câncer.

[0079] O termo "terapeuticamente eficaz" ou "quantidade terapeu- ticamente eficaz" refere-se a uma quantidade de um fármaco eficaz para tratar uma doença ou distúrbio em um mamífero. No caso de câncer, a quantidade terapeuticamente eficaz do fármaco pode reduzir o número de células cancerosas; reduzir o tamanho do tumor; inibir (ou seja, diminuir até certo ponto e, de preferência, interromper) a infil- tração de células cancerosas em órgãos periféricos; inibir (ou seja, di- minuir até certo ponto e, de preferência, interromper) a metástase do tumor; inibir, até certo ponto, o crescimento do tumor; e/ou aliviar, até certo ponto, um ou mais dos sintomas associados ao câncer. Até o ponto em que o fármaco pode prevenir o crescimento e/ou matar célu- las cancerosas existentes, ele pode ser citostático e/ou citotóxico.

[0080] Para a terapia de câncer, a eficácia pode, por exemplo, ser medida avaliando o tempo para progressão da doença (Time To Pro- gression - TTP) e/ou determinando-se a taxa de resposta (Response Rate - RR).

[0081] De preferência, erlotinib, cetuximab, aflibercept, bevacizu- mab são administrados uma vez por semana, de preferência por via intravenosa como uma infusão. De preferência, a dose inicial é de 100 a 1000 mg por m2 de superfície corporal, particularmente de preferên- cia entre 200 e 600 mg por m2 de superfície corporal. As doses subse- quentes são de 50 a 600 mg por m2 de superfície corporal, particular- mente de preferência entre 100 e 400 mg por m2 de superfície corpo- ral.

USO

[0082] Os presentes compostos são adequados como ingredientes ativos farmacêuticos para mamíferos, especialmente para seres hu-

manos, no tratamento de doenças induzidas por quinase em resposta ao estresse e imunomoduladas. Estas doenças incluem malignidades neoplásicas incluindo, porém sem limitações, cânceres de tumores só- lidos, cânceres do sistema linfático ou sanguíneo, proliferação de célu- las tumorosas, neovascularização patológica (ou angiogênese) a qual promove o crescimento de tumores sólidos, doenças neurodegenerati- vas (Alzheimer, distúrbios de núcleo desmielinizante, tal como esclero- se múltipla e similares), distúrbios relacionados ao sistema imune, tais como artrite, psoríase, lúpus ou outras doenças autoimunes, bem co- mo infecções crônicas.

[0083] A presente invenção abrange o uso dos compostos e/ou sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis dos mesmos para o preparo de um medicamento para o tratamento ou prevenção de câncer. Car- cinomas preferidos para tratamento são aqueles do grupo de carcino- ma cerebral, carcinoma do trato urogenital, carcinoma do sistema linfá- tico, carcinoma de estômago, carcinoma da laringe e carcinoma de pulmão. Outro grupo de formas preferidas de câncer é leucemia mo- nocítica, adenocarcinoma de pulmão, carcinomas de pulmão de pe- quenas células, câncer de pâncreas, glioblastoma, melanoma e carci- noma de mama. Outro grupo de formas preferidas de câncer inclui, porém sem limitações, câncer de colo do útero, neuroblastoma, câncer testicular, macroglobulinemia e sarcomas.

[0084] A presente invenção refere-se especificamente a compos- tos e sais, solvatos, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções, para uso para o tratamento de malignidades neoplásicas (cânceres de tumor sólido, cânceres do sistema linfático ou sanguíneo e similares), doenças neurodegenerativas, distúrbios relacionados ao sistema imune, tais como artrite, psoríase, lúpus, esclerose múltipla ou outras doenças autoimunes, bem como infecções crônicas.

[0085] Preferência especial é dada ao uso para o tratamento de uma doença onde a doença é uma malignidade neoplásica.

[0086] As malignidades neoplásicas são, de preferência, selecio- nadas do grupo de tumores de pulmão, epitélio escamoso, bexiga, es- tômago, rins, cabeça e pescoço, esôfago, colo do útero, tiroide, intesti- no, fígado, cérebro, próstata, trato urogenital, sistema linfático, estô- mago e/ou laringe.

[0087] As malignidades neoplásicas são, além disso, de preferên- cia selecionadas do grupo de adenocarcinoma de pulmão, carcinoma de pulmão de pequenas células, câncer pancreático, glioblastomas, carcinoma de cólon e carcinoma de mama.

[0088] Preferência é dada, além disso, ao uso para o tratamento de uma malignidade neoplásica do sistema imune e sanguíneo, de preferência para o tratamento de um tumor selecionado do grupo de leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica, leucemia linfática aguda e/ou leucemia linfocítica crônica.

[0089] Cânceres representativos para os quais os compostos são úteis para tratamento ou prevenção incluem, porém sem limitações, câncer da cabeça, pescoço, olhos, boca, garganta, esófago, brôn- quios, laringe, faringe, peito, osso, pulmão, cólon, reto, estômago, próstata, bexiga urinária, útero, colo do útero, mama, ovários, testícu- los ou outros órgãos reprodutivos, pele, tiroide, sangue, nódulos linfáti- cos, fígado, rim, pâncreas, cérebro, sistema nervoso central, tumores sólidos e tumores sanguíneos.

[0090] Além disso, a presente invenção refere-se especificamente a compostos para uso para o tratamento e/ou prevenção de câncer, em que o câncer a ser tratado é um tumor sólido ou um tumor do sis- tema imune e sanguíneo.

[0091] Além disso, a presente invenção refere-se especificamente a compostos para uso para o tratamento e/ou prevenção de câncer,

em que o tumor é selecionado do grupo de leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica, leucemia linfática aguda e/ou leucemia lin- fática crônica.

[0092] Além disso, a presente invenção refere-se especificamente a compostos para uso para o tratamento e/ou prevenção de câncer, em que o tumor sólido é selecionado do grupo de tumores do epitélio, bexiga, estômago, rins, cabeça e pescoço, esôfago, colo do útero, ti- roide, intestino, fígado, cérebro, próstata, trato urogenital, sistema lin- fático, estômago, laringe, ossos, incluindo condrossarcoma e sarcoma de Ewing, células germinativas, incluindo tumores de tecido embriôni- co e/ou do pulmão, do grupo de leucemia monocítica, adenocarcinoma de pulmão, carcinoma de pulmão de pequenas células, câncer de pâncreas, gliobiastomas, neurofibroma, angiossarcoma, carcinoma de mama e/ou melanoma maligno.

[0093] Os compostos descritos podem ser administrados em com- binação com outros agentes terapêuticos conhecidos, incluindo agen- tes anticâncer. Conforme usado aqui, o termo "agente anticâncer" refe- re-se a qualquer agente que é administrado a um paciente com câncer para fins de tratamento do câncer.

[0094] A eficácia em modelos de xenoenxerto de NSCLC é apri- morada comparada com monoterapias. Eficácia aumentada no grupo com a combinação é observada sem aumento de toxicidade, conforme indicado pela ausência de perda de peso significativa dos animais. Combinação com cetuximab:

[0095] Método: camundongos nus CD-1 fêmeas (6-8 semanas de idade) foram injetados por via subcutânea com células de tumor NSCLC H1975 humano e foram divididos em 4 grupos (nove animais em um grupo) após os tumores terem se estabelecido. Os respectivos grupos foram administrados diariamente por via oral com o hidrato de cloridrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-

benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila (100 mg/kg) ou in- traperitonealmente uma vez por semana com cetuximab (15 mg/kg) isoladamente ou ambos os fármacos simultaneamente durante três semanas. Ao final do tratamento, valores de T/C foram calculados e o crescimento do tumor foi observado. Resultados: Uma única dose de hidrato de cloridrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)- pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila era inativa, enquanto que o cetuximab era ativo com um T/C de 13%, in- duzindo a um retardo de crescimento de tumor (Tumor Growth Delay - TGD) de 21 dias. Combinação de ambos os agentes era ativa, com um T/C de -1% e um TGD de 42 dias. Todos os tratamentos foram bem tolerados. Combinação com erlotinib:

[0096] Método: camundongos nus CD-1 fêmeas (6-8 semanas de idade) foram injetados por via subcutânea com células de tumor NSCLC NCI-H441 humano e foram divididos em 4 grupos (nove ani- mais em um grupo) após os tumores terem se estabelecido. Os res- pectivos grupos foram administrados diariamente por via oral com o hidrato de cloridrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)- pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila (100 mg/kg 5 dias e 2 dias de pausa) ou intraperitonealmente uma vez por semana com erlotinib (início 40 mg/kg, seguido por 30 mg/kg (MTD) - 4 dias sim e 4 dias não, seguido por 3 dias sim e 4 dias não) isolada- mente ou ambos os fármacos simultaneamente durante 18 dias. Ao final do tratamento, valores de T/C foram calculados e o crescimento do tumor foi observado. Resultados: Uma única dose de hidrato de clo- ridrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}- 6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila era ativa, com um T/C de 20% e TGD de 16 dias. Erlotinib era inativo (T/C de 82%). Combinação de ambos os agentes levou a uma atividade antitumor aprimorada,

com um T/C de -36% e um TGD de 27 dias.

Combinação dos dois agentes foi bem tolerada, uma vez que nenhuma perda de peso corpo- ral significativa foi observada no grupo com a combinação comparado com o grupo com monoterapia com erlotinib.

Cálculo estatístico foi fei- to no dia 7, o dia com mais diferença no peso corporal nos grupos com monoterapia com erlotinib versus combinação.

ANOVA de 1 via (progra- ma estatístico conhecido) Dia 7 Tabela analisada Alteração % em peso cor- poral

Teste de Kruskal-Wallis Valor de P 0,1293 Valor de P exato ou apro- Aproximação ximado? Gaussiana Sumário de Valor de P ns As medianas variam sig- Não nificativamente (P < 0,05)? Número de grupos 4 Estatística pelo Kruskal- 5,661 Wallis

Teste de comparação Diferença em Significativo? Sumário múltipla de Dunnett "rank sum" P < 0,05? Veículo vs erlotinib 30 6,333 Não ns mg/kg Veículo vs "A" 100 mg/kg 2,000 Não ns

Veículo vs erlotinib / 8,667 Não ns comb. "A" erlotinib 30 mg/kg vs "A" -4,333 Não ns 100 mg/kg erlotinib 30 mg/kg vs erlo- 2,333 Não ns tinib / comb. "A" "A" 100 mg/kg vs erlotinib 6,667 Não ns / comb. "A" "A" = Hidrato de cloridrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)- pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila Combinação com B20.4-1 (versão de murino específica de bevacizu- mab [Avastin]):

[0097] Método: camundongos nus SCID fêmeas (6-8 semanas de idade) foram injetados por via subcutânea com células de tumor NSCLC EBC-1 humano transfectadas com luciferase e foram divididos em 4 grupos (dez animais em um grupo) após os tumores terem se estabelecido. Os respectivos grupos foram administrados diariamente por via oral com hidrato de cloridrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4- ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)- benzonitrila (10 mg/kg) ou intraperitonealmente de quinze em quinze dias com B20.4-1 (20mg/kg) isoladamente ou ambos os fármacos si- multaneamente durante 20 dias. Ao final do tratamento, os valores de T/C foram calculados e imagens do pulmão e tumor ex vivo feitas. Re- sultados: dose única de hidrato de cloridrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil- piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3- il)-benzonitrila era ativa, com um T/C de - 20%, induzindo à regressão parcial em 1/10 camundongos. A formação de metástases no pulmão foi reduzida e só pôde ser detectada ao final do tratamento em 3/10 camundongos. B20.4-1 foi ativo, com um T/C de 19% e metástases no pulmão em 4/10 camundongos puderam ser detectadas ao final do tra-

tamento.

Combinação de ambos os agentes levou à atividade antitu- mor aprimorada, com um T/C de -72% e regressão parcial induzida em 10/10 camundongos.

Formação detectável de metástases no pulmão pode ser suprimida em 10/10 camundongos.

Todos os tratamentos foram bem tolerados.

Claims (10)

REIVINDICAÇÕES

1. Uso de hidrato de cloridrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil- piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3- il)-benzonitrila, caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento para tratar e/ou prevenir câncer colorretal ou de pulmão, em que o medicamento é para ser usado em combinação com cetuximabe ou erlotinibe.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o hidrato de cloridrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4- ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)- benzonitrila é administrado a um paciente em uma quantidade de 250 mg a 12.500 mg por semana.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que as formas de hidrato de cloridrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil- piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3- il)-benzonitrila distintos da modificação cristalina H2 do monohidrato estão excluídas.

4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o câncer colorretal é câncer colorretal metastático e o câncer de pulmão é o câncer de pulmão de células não pequenas.

5. Uso de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas.

6. Uso de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que o medicamento se destina a ser utilizado em combinação com cetuximabe.

7. Uso de acordo com a reivindicação 4 ou 5 caracterizado pelo fato de que o medicamento é adaptado para ser administrado em combinação com cetuximabe.

8. Uso de hidrato de cloridrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil- piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3- il)-benzonitrila em combinação com cetuximabe, caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas.

9. Uso de hidrato de cloridrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil- piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3- il)-benzonitrila, caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas, em que o medicamento é adaptado para ser administrado em combinação com cetuximabe.

10. Uso de cetuximabe, caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas, em que o medicamento é adaptado para ser administrado em combinação com hidrato de cloridrato de 3-(1-{3-[5-(1- metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro- piridazin-3-il)-benzonitrila.