MX2014010982A - Combinacion de un derivado de 6-oxo-1,6-dihidro-piridazina que tiene actividad anticancerosa con otros compuestos antitumorales. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de 3-(1-{3- [5- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)- benzonitrilo o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un compuesto seleccionado del grupo de erlotinib, cetuximab, aflibercept, bevacizumab.

Description

COMBINACION DE UN DERIVADO DE 6-OXO-l, 6-DIHIDRO-PIRIDAZINA QUE TIENE ACTIVIDAD ANTICANCEROSA CON OTROS COMPUESTOS ANTI UMORALES Campo de la Invención Esta invención se refiere a una composición farmacéutica para una enfermedad cancerosa, la cual comprende un compuesto que tienen actividad anticancerosa, específicamente el 3- (1- {3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un compuesto que tiene actividad anticancerosa, seleccionado del grupo de erlotinib, cetuximab, aflibercept, bevacizumab.

Antecedentes de la Invención La invención tuvo como objetivo encontrar composiciones farmacéuticas novedosas que tuvieran propiedades valiosas, en particular aquellas las cuales se pueden utilizar para la preparación de medicamentos.

Por otra parte, la meta de esta invención son nuevas composiciones para la prevención y el tratamiento de malignidades neoplásicas que incluyen, pero no están limitadas a, cánceres de tumores sólidos, cánceres del sistema linfático o sanguíneo.

Se ha descubierto que las composiciones REF: 250154 farmacéuticas de acuerdo con la invención y sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de las mismas tienen propiedades farmacológicas muy valiosas mientras que son bien toleradas .

Las terapias seleccionadas como objetivo inhiben selectivamente objetivos específicos en tumores. Al combinar estas terapias seleccionadas como objetivo con el estándar de atención médica (SoC, por sus siglas en inglés) , la actividad del SoC se puede mejorar. Se ha descubierto que al combinar el 3- (1- {3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo con erlotinib, cetuximab, aflibercept o B20-4.1, la versión murina de bevacizumab (avastin" ) , la actividad de erlotinib, cetuximab, aflibercept o B20-4.1 en xenoinjertos se mejora.

La eficiencia en modelos de xenoinjerto de NSCLC (cáncer pulmonar de células no pequeñas) se aumenta en comparación con las monoterapias . La eficacia aumentada en el grupo de combinación se observa sin un incremento en la toxicidad.

El 3- (1- {3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo ha sido descrito en el documento WO 2009/006959 Al.

El hidrato de clorhidrato de 3- (1- {3- [5- (1-metil-piperidin-4 -ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-l, 6- dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo ha sido descrito en el documento WO 2009/007074 Al.

El cetuximab (Erbitux) es un anticuerpo monoclonal quimérico (ratón/humano) conocido, un inhibidor del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés) , administrado por medio de una infusión intravenosa para el tratamiento del cáncer colorrectal metastático y el cáncer de cabeza y cuello.

El clorhidrato de erlotinib (nombre comercial Tarceva) es un fármaco utilizado para tratar el cáncer pulmonar de células no pequeñas, cáncer pancreático y otros diversos tipos de cáncer. Es un inhibidor de tirosina cinasa reversible, el cual actúa sobre el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) .

El aflibercept es una proteína de fusión aprobada en los Estados Unidos para el tratamiento de la degeneración macular húmeda. Está bajo desarrollo para el tratamiento del cáncer. Es un inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular. Está diseñado para unirse al VEGF-A, VEGF-B y factor de crecimiento placentario (PIGF, por sus siglas en inglés) .

El B20-4.1 es una versión específica para murinos de bevacizumab. El bevacizumab (marca comercial Avastin, Genentech/Roche) es un fármaco que bloquea la angiogénesis, el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos. Se utiliza comúnmente para tratar varios cánceres, incluyendo el cáncer colorrectal, pulmonar, de mama, de riñon y glioblastomas .

El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que inhibe el factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A, por sus siglas en inglés) . El VEGF-A es una señal química que estimula la angiogénesis en una variedad de enfermedades, especialmente en el cáncer. El bevacizumab fue el primer inhibidor de angiogénesis clínicamente disponible en los Estados Unidos.

Descripción Detallada de la Invención La invención se refiere a una composición farmacéutica de 3- (1- (3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un compuesto seleccionado del grupo de erlotinib, cetuximab, aflibercept, bevacizumab .

Por otra parte, la invención se refiere a una composición farmacéutica del hidrato de clorhidrato de 3-(l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo del mismo en combinación con un compuesto seleccionado del grupo de erlotinib, cetuximab, aflibercept, bevacizumab.

Por otra parte, la invención se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 del 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con erlotinib.

Por otra parte, la invención se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 de 3- (1- {3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con cetuximab.

Por otra parte, la invención se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 de 3- (1- {3- [5- ( 1-metil-piperidin-4 - ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con aflibercept.

Por otra parte, la invención se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 de 3- (1- {3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con bevacizumab.

Por otra parte, la invención se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 del hidrato de clorhidrato de 3- (1- {3- [5- (1-metil-piperidin- 4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo en combinación con erlotinib.

Por otra parte, la invención se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 del hidrato de clorhidrato de 3- (1- {3- [5- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3 -il) -benzonitrilo en combinación con cetuximab.

Por otra parte, la invención se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 del hidrato de clorhidrato de 3- (1- {3- [5- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3 -il) -benzonitrilo en combinación con aflibercept.

Por otra parte, la invención se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 del hidrato de clorhidrato de 3- (1- {3- [5- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3 -il) -benzonitrilo en combinación con bevacizumab.

Por otra parte, la invención se refiere a una composición farmacéutica de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin- -ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un compuesto seleccionado del grupo de erlotinib, cetuximab, aflibercept, bevacizumab para el uso para el tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo de cáncer de la cabeza, cuello, ojos, boca, garganta, esófago, bronquios, laringe, faringe, pecho, huesos, pulmones, colon, recto, estómago, próstata, vejiga urinaria, útero, cérvix, mamas, ovarios, testículos u otros órganos reproductivos, piel, tiroides, sangre, nodulos linfáticos, ríñones, hígado, páncreas, cerebro, sistema nervioso central, tumores sólidos y tumores transmisibles por la sangre.

Por otra parte, la invención se refiere a 3-(l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-1, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso para el tratamiento del cáncer, en donde el medicamento se debe utilizar en combinación con un compuesto que tiene actividad anticancerosa, seleccionado del grupo de erlotinib, cetuximab, aflibercept, bevacizumab.

Por otra parte, la invención se refiere al uso de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento del cáncer, en donde el medicamento se debe utilizar en combinación con un compuesto seleccionado del grupo de erlotinib, cetuximab, aflibercept, bevacizumab.

Por otra parte, la invención se refiere al uso del hidrato de clorhidrato de 3- (1- {3- [5- (l-metil-piperidin-4- ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento del cáncer, en donde el medicamento se debe utilizar en combinación con un compuesto seleccionado del grupo de erlotinib, cetuximab, aflibercept, be acizumab.

Por otra parte, la invención se refiere al uso del hidrato de clorhidrato de 3- (1- {3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2 - il] -bencil} -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento del cáncer, seleccionado del grupo de cáncer colorrectal, de pulmones, mamas, ríñones y glioblastomas, en donde el medicamento se debe utilizar en combinación con un compuesto seleccionado del grupo de erlotinib, cetuximab, aflibercept, bevacizumab.

Por otra parte, la invención se refiere al uso del hidrato de clorhidrato de 3- (1- {3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2 - il] -bencil} -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un cáncer dependiente del EGFR, en donde el medicamento se debe utilizar en combinación con un compuesto seleccionado del grupo de erlotinib, cetuximab, aflibercept, bevacizumab.

Por otra parte, la invención se refiere al uso del hidrato de clorhidrato de 3 - (1- { 3 - [5 - ( l-metil-piperidin-4- ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento del cáncer pulmonar, en donde el medicamento se debe utilizar en combinación con un compuesto seleccionado del grupo de erlotinib, cetuximab, aflibercept, bevacizumab.

Por otra parte, la invención se refiere al uso del hidrato de clorhidrato de 3- (1- {3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2 -il] -bencil} -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3 -il) -benzonitrilo del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento del cáncer, seleccionado del grupo de cáncer pulmonar de células pequeñas (SCLC, por sus siglas en inglés) , cáncer pulmonar de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) , cáncer de células escamosas de la cabeza y cuello (SCCHN, por sus siglas en inglés) , en donde el medicamento se debe utilizar en combinación con un compuesto seleccionado del grupo de erlotinib, cetuximab, aflibercept, bevacizumab.

Por otra parte, la invención se refiere al uso descrito anteriormente, en donde el 3- (1- {3- [5- (1-metil-piperidin-4 - ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o el hidrato de clorhidrato de 3- (1- {3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3 -il) - benzonitrilo se administra a un paciente en una cantidad de 250 mg a 12500 mg por semana, preferiblemente en una cantidad de 800 mg a 8000 mg por semana, de manera particularmente preferible en una cantidad de 500 mg a 2000 mg por semana.

De acuerdo con la presente invención, las composiciones terapéuticamente activas también se pueden proporcionar por medio de un kit farmacéutico que comprende un paquete que comprende el 3- (1- {3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3 -il) -benzonitrilo o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y un compuesto que tiene actividad anticancerosa, seleccionado del grupo de erlotinib, cetuximab, aflibercept, bevacizumab, en paquetes individuales o en envases separados . La terapia con estas combinaciones puede incluir un tratamiento opcionalmente adicional con radiación. La invención se refiere adicionalmente a una nueva forma de terapia que comprende el inicio de la administración del 3- (1- {3- [5- (1-metil-piperidin-4- ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo antes de la radioterapia .

En esta nueva forma de terapia que comprende el inicio de la administración del 3- (1- {3- [5- (1-metil-piperidin- - ilmetoxi) -pirimidin-2 -il] -bencil } -6-oxo-l , 6- dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo antes de la radioterapia, es una cualidad preferida que el 3- (1- {3- [5- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-1, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se administre antes y/o durante la administración del agente co-terapéutico contra el cáncer adicional, preferiblemente por lo menos durante una parte significativa del régimen de tratamiento. En este contexto, de acuerdo con la presente invención la radiación o la radioterapia se tienen que entender preferiblemente como un agente co-terapéutico contra el cáncer .

La invención también se refiere a las formas ópticamente activas (estereoisómeros) , los enantiómeros , los racematos, los diastereómeros y los hidratos y solvatos de estos compuestos.

La invención también se refiere a los solvatos de las sales de los compuestos por ejemplo el mono- o dihidrato del clorhidrato.

El término solvatos de los compuestos se toma para dar a entender aducciones de moléculas de solvente inerte sobre los compuestos los cuales forman debido a su fuerza atractiva mutua. Los solvatos son, por ejemplo, mono- o dihidratos o alcoholatos.

La expresión "cantidad efectiva" indica la cantidad de un medicamento o de un ingrediente activo farmacéutico la cual causa en un tejido, sistema, animal o humano una respuesta biológica o médica la cual es buscada o deseada, por ejemplo, por un investigador o un médico.

Además, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad la cual, en comparación con un sujeto correspondiente quien no ha recibido esta cantidad tiene la siguiente consecuencia: tratamiento mejorado, curación, prevención o eliminación de una enfermedad, síndrome, condición, padecimiento, trastorno o efectos colaterales o también la reducción en el avance de una enfermedad, padecimiento o trastorno .

La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" también comprende las cantidades las cuales son efectivas para incrementar la función fisiológica normal.

Sales farmacéuticas y otras formas Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden utilizar en su forma que no es sal final. Por otra parte, la presente invención también comprende el uso de esos compuestos en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, las cuales se pueden derivar de varios ácidos y bases orgánicos e inorgánicos por medio de procedimientos conocidos en el campo. Las formas de sal farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I se preparan en un su mayoría por medio de métodos convencionales. Si el compuesto de la fórmula I contiene un grupo carboxilo, una de sus sales adecuadas se puede formar al hacer reaccionar el compuesto con una base adecuada para proporcionar la sal de adición de bases correspondiente. Estas bases son, por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos, que incluyen hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; hidróxidos de metales alcalinotérreos , tales como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcóxidos de metales alcalinos, por ejemplo etóxido de potasio y propóxido de sodio; y varias bases orgánicas, tales como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. Del mismo modo se incluyen las sales de aluminio de los compuestos de la fórmula I. En el caso de ciertos compuestos de la fórmula I, las sales de adición de ácido se pueden formar mediante el tratamiento de estos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo haluros de hidrógeno, tal como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno o yoduro de hidrógeno, otros ácidos minerales y sales correspondientes de los mismos, tal como sulfato, nitrato o fosfato y similares, y alquil- y monoarilsulfonatos , tales como etanosulfonato, toluensulfonato y bencensulfonato, y otros ácidos orgánicos y sales correspondientes de los mismos, tales como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Por consiguiente, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos incluyen los siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato (besilato) , bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canforato, canforsulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dihidrogenfosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, galacterato (de ácido múcico) , galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, pero esto no representa una restricción.

Adicionalmente, las sales base de los compuestos de acuerdo con la invención incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro(III), hierro(II), litio, magnesio, manganeso (III) , manganeso (II) , potasio, sodio y zinc, pero no se pretende que esto represente una restricción. De las sales mencionadas anteriormente, se da preferencia al amonio; las sales de metales alcalinos de sodio y potasio y las sales de metales alcalinotérreos de calcio y magnesio. Las sales de los compuestos los cuales se derivan de bases no tóxicas, orgánicas, farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, también incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, y resinas básicas de intercambio iónico, por ejemplo arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, ?,?' -dibenciletilendiamina (benzatina) , diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietil-aminoetanol, 2-dimetilaminoetanol , etanolamina, etílendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropil-amina y tris (hidroximetil) metilamina (trometamina) , pero no se pretende que esto represente una restricción.

Los compuesto de la presente invención los cuales contienen grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados utilizando agentes tales como haluros de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y tere-butilo; sulfatos de di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo sulfato de dimetilo, dietilo y diamilo; haluros de alquilo de 10 a 18 átomos de carbono, por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; y haluros de aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Los compuestos solubles tanto en agua como en aceite de acuerdo con la invención se pueden preparar utilizando estas sales.

Las sales farmacéuticas mencionadas anteriormente las cuales se prefieren incluyen acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, pero no se pretende que esto represente una restricción.

Se da preferencia particular al clorhidrato, diclorhidrato, bromhidrato, maleato, mesilato, fosfato, sulfato y succinato.

Las sales de adición de ácido de compuestos básicos se preparan al poner en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado, causando la formación de la sal de una manera convencional. La base libre se puede regenerar al poner en contacto la forma de sal con una base y aislar la base libre de una manera convencional. Las formas de base libre difieren en un cierto respecto de las formas de sal correspondientes de las mismas con respecto a ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad y solventes polares; para los propósitos de la invención, sin embargo, las sales corresponden de otra manera a las formas de base libre respectivas de las mismas.

Como se mencionara anteriormente, las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables de los compuestos se forman con metales o aminas, tales como metales alcalinos y metales alcalinotérreos o aminas orgánicas. Los metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Las aminas orgánicas preferidas son N, ' -dibenciletilendiamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procaína.

Las sales de adición de bases de los compuestos ácidos de acuerdo con la invención se preparan al poner en contacto la forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada, causando la formación de la sal de una manera convencional. El ácido libre se puede regenerar al poner en contacto la forma de sal con un ácido y aislar el ácido libre de una manera convencional. Las formas de ácido libre difieren en cierto respecto de las formas de sal correspondientes de las mismas con respecto a ciertas propiedades físicas, tal como la solubilidad en solventes polares; para propósitos de la invención, sin embargo, las sales corresponden de otra manera a las formas de ácido libre respectivas de las mismas.

Si un compuesto de acuerdo con la invención contiene más de un grupo el cual es capaz de formar sales farmacéuticamente aceptables de este tipo, la invención también comprende múltiples sales. Las múltiples formas de sal típicas incluyen, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato, pero no se pretende que esto represente una restricción.

Con respecto a aquello establecido anteriormente, se puede observar que la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" en la presente relación se toma para dar a entender un ingrediente activo el cual comprende un compuesto de la fórmula I en la forma de una de sus sales, en particular si esta forma de sal confiere propiedades farmacocinéticas mejoradas sobre el ingrediente activo en comparación en la forma libre del ingrediente activo o cualquier otra forma de sal del ingrediente activo utilizado al principio. La forma de sal farmacéuticamente aceptable del ingrediente activo también puede proveer a este ingrediente activo por primera vez con una propiedad farmacocinética deseada la cual no tenia al principio e incluso puede tener una influencia positiva sobre la farmacodinámica de este ingrediente activo con respecto a su eficacia terapéutica en el cuerpo.

Adicionalmente, la invención se refiere a medicamentos que comprenden por lo menos un compuesto y/o sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, que incluyen mezclas de los mismos en todas las relaciones y opcionalmente excipientes y/o adyuvantes.

Las formulaciones farmacéuticas se pueden administrar en la forma de unidades de dosificación las cuales comprenden una cantidad predeterminada de ingrediente activo por unidad de dosificación. Esta unidad puede comprender, por ejemplo, de 0.5 mg a 1 g, preferiblemente de 1 mg a 700 mg, de manera particularmente preferible de 5 mg a 100 mg, de un compuesto de acuerdo con la invención, dependiendo de la condición tratada, el método de administración y la edad, peso y condición del paciente, o las formulaciones farmacéuticas se pueden administrar en la forma de unidades de dosificación las cuales comprenden una cantidad predeterminada de ingrediente activo por unidad de dosificación. Las formulaciones de unidades de dosificación preferidas son aquellas las cuales comprenden una dosis diaria o una dosis parcial, como se indicara anteriormente, o una fracción correspondiente de la misma de un ingrediente activo. Adicionalmente, las formulaciones farmacéuticas de este tipo se pueden preparar utilizando un proceso el cual es conocido generalmente en el campo farmacéutico.

Las formulaciones farmacéuticas se pueden adaptar para la administración por vía de cualquier método adecuado, deseado, por ejemplo por medio de los métodos oral (que incluye bucal o sublingual) , rectal, nasal, tópico (que incluye bucal, sublingual o transdérmico) , vaginal o parenteral (que incluye subcutáneo, intramuscular, intravenoso o intradérmico) . Estas formulaciones se pueden preparar utilizando todos los procesos conocidos en el campo farmacéutico al combinar, por ejemplo, el ingrediente activo con el (los) excipiente (s) o adyuvante (s) .

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración oral se pueden administrar como unidades separadas, tales como, por ejemplo, cápsulas o tabletas; polvos o granulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o alimentos espumosos; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.

De esta manera, por ejemplo, en el caso de la administración oral en la forma de una tableta o una cápsula, el componente de ingrediente activo se puede combinar con un excipiente inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente aceptable tal como, por ejemplo, etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan al triturar el compuesto a un tamaño fino adecuado y mezclarlo con un excipiente farmacéutico triturado de manera similar tal como, por ejemplo, un carbohidrato comestible tal como, por ejemplo, almidón o manitol. Del mismo modo puede estar presente un saborizante, conservador, dispersante y tinte.

Las cápsulas se producen al preparar una mezcla en polvo como se describiera anteriormente y llenar cubiertas configuradas de gelatina con la misma. Las sustancias deslizantes y lubricantes, tales como, por ejemplo, ácido silílico sumamente disperso, talco, estearato magnesio, estearato calcio o polietilenglicol en forma sólida, se pueden agregar a la mezcla en polvo antes de la operación de llenado. Un desintegrante o solubilizador tal como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio se pueden agregar del mismo modo con el propósito de mejorar la disponibilidad del medicamento después de que la cápsula ha sido ingerida.

Además, si se desea o si es necesario sustancias aglutinantes, lubricantes y desintegrantes adecuados asi como también tintes se pueden incorporar del mismo modo en la mezcla. Las sustancias aglutinantes adecuadas incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, edulcorantes hechos de maíz, caucho natural y sintético, tales como, por ejemplo, goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetil-celulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Los lubricantes utilizados en esas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegrantes incluyen, sin restricción a los mismos, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares. Las tabletas se formulan al preparar, por ejemplo, una mezcla en polvo, granular o prensar en seco la mezcla, agregar un lubricante y un desintegrante y prensar la mezcla completa para proporcionar tabletas. Una mezcla en polvo se prepara al mezclar el compuesto triturado de manera adecuada con un diluyente o una base, como se describiera anteriormente, y opcionalmente con una sustancia aglutinante tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardante de disolución tal como, por ejemplo, parafina, un acelerador de absorción tal como, por ejemplo, sal cuaternaria y/o un absorbente tal como, por ejemplo, bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo se puede granular al humedecerla con una sustancia aglutinante tal como, por ejemplo, jarabe, pasta de almidón, mucílago de acadia o soluciones de celulosa y materiales poliméricos y prensarlo a través de un tamiz. Como una alternativa a la granulación, la mezcla en polvo se puede conducir a través de una máquina de fabricación de tabletas, proporcionando conglomerados de configuración no uniforme, los cuales se rompen para formar granulos. Los gránulos se pueden fabricar mediante la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral con el propósito de impedir que se peguen a los moldes de vaciado de tabletas. La mezcla lubricada luego se presiona para proporcionar tabletas. Los compuestos de acuerdo con la invención también se pueden combinar con un excipiente inerte de flujo libre y luego se prensan directamente para proporcionar tabletas sin llevar a cabo la granulación o pasos de prensados en seco. Una capa protectora transparente u opaca que consiste de una capa selladora de goma laca, una capa de azúcar o material polimérico y una capa brillante de cera puede estar presente. Los tintes se pueden agregar a esos recubrimientos con el propósito de tener la capacidad de diferenciar entre diversas unidades de dosificación.

Los líquidos orales tales como, por ejemplo, solución, jarabes y elixires se pueden preparar en la forma de unidades de dosificación de modo que una cantidad determinada comprenda una cantidad pre-especificada del compuesto. Los jarabes se pueden preparar al disolver el compuesto en una solución acuosa con un sabor adecuado, mientras que los elíxires se preparan utilizando un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones se pueden formular por medio de la dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. Los solubilizadores y emulsionantes tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearílieos etoxilados y éteres de polioxietilen-sorbítol, conservadores, aditivos saborizantes tales como, por ejemplo, aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales y similares, se pueden agregar del mismo modo.

Las formulaciones de unidades de dosificación para la administración oral se pueden encapsular, si se desea, en microcápsulas . La formulación también se puede preparar de tal manera que la liberación se extienda o se retarde tal como, por ejemplo, mediante el revestimiento o la integración del material particulado en polímeros, cera y similares.

Los compuestos y las sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de los mismos también se pueden administrar en la forma de sistemas de suministro de liposomas tales como, por ejemplo, vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares . Los liposomas se pueden formar a partir de varios fosfolípidos tales como, por ejemplo, colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas .

Los compuestos y las sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de los mismos también se pueden suministrar utilizando anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los cuales se acoplan las moléculas de los compuestos . Los compuestos también se pueden acoplar a polímeros solubles como portadores de medicamento seleccionados como objetivo. Estos polímeros pueden comprender polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropil-metacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamidofenol u óxido de polietileno-polilisina, sustituidos por radicales de palmitoilo. Los compuestos se pueden acoplar adicionalmente a una clase de polímeros biodegradables los cuales son adecuados para lograr la liberación controlada de un medicamento, por ejemplo ácido poliláctico, poli-épsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poli-ortoésteres , poliacetales, polidihidroxipiranos , policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o antipáticos de hidrogeles.

Las formulaciones farmacéuticas que están adaptadas para la administración transdérmica se pueden administrar como emplastos independientes para el contacto estrecho prolongado con la epidermis del paciente. De esta manera, por ejemplo el ingrediente activo se puede suministrar a partir del emplasto por medio de la iontoforesis , como se describe en términos generales en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) .

Los compuestos farmacéuticos que están adaptados para la administración tópica se pueden formular como ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles o aceites.

Para el tratamiento del ojo u otro tejido externo, por ejemplo la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferiblemente como un ungüento o crema tópica. En el caso de que la formulación se administre como un ungüento, el ingrediente activo se puede emplear ya sea con una base de crema parafínica o miscible en agua. Alternativamente, el ingrediente activo se puede formular para proporcionar una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.

Las formulaciones farmacéuticas que están adaptadas para la aplicación tópica al ojo incluyen colirio, en el cual el ingrediente activo se disuelve o se suspende en un portador adecuado, en particular un solvente acuoso.

Las formulaciones farmacéuticas que están adaptadas para la aplicación tópica en la boca comprenden pastillas rombóticas, pastillas y enjuagues bucales.

Las formulaciones farmacéuticas que están adaptadas para la administración rectal se pueden administrar en la forma de supositorios o enemas.

Las formulaciones farmacéuticas que están adaptadas para la administración nasal en las cuales la sustancia portadora es un sólido comprenden un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el rango de 20-500 micrómetros, el cual se administra de la manera en la cual se toma el tabaco rapé, es decir mediante la inhalación rápida por vía de los pasajes nasales desde un envase que contiene el polvo mantenido cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas para la administración como una pulverización nasal o gotas para la nariz con un líquido como sustancia portadora comprenden soluciones del ingrediente activo en agua o aceite .

Las formulaciones farmacéuticas que están adaptadas para la administración mediante la inhalación comprenden polvos o neblinas finamente particuladas, los cuales se pueden generar por medio de diversos tipos de dispensadores presurizados con aerosoles, nebulizadores o insufladores .

Las formulaciones farmacéuticas que están adaptadas para la administración vaginal se pueden administrar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverización.

Las formulaciones farmacéuticas que están adaptadas para la administración parenteral incluyen soluciones para inyección estériles acuosas y no acuosas que comprenden antioxidantes, amortiguadores, bacteriostáticos y solutos, por medio de los cuales la formulación se vuelve isotónica con la sangre del receptor que es tratado; y suspensiones estériles, acuosas y no acuosas las cuales pueden comprender medios de suspensión y sustancias espesadoras. Las formulaciones se pueden administrar en envases de dosis individuales o múltiples dosis, por ejemplo ampolletas y frasquitos sellados, y se pueden almacenar en un estado secado por congelamiento (liofilizado) , de modo que solo es necesaria la adición del líquido portador estéril, por ejemplo agua para propósitos de inyección, inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones para inyección preparadas de acuerdo con la receta se pueden preparar a partir de polvos estériles, granulos y tabletas.

No hace falta decir que, además de los constituyentes mencionados anteriormente en particular, las formulaciones también pueden comprender otros agentes usuales en el campo con respecto al tipo particular de formulación; de esta manera, por ejemplo, las formulaciones las cuales son adecuadas para la administración oral pueden comprender saborizantes .

Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto depende de una variedad de factores que incluyen, por ejemplo, la edad y peso del animal, la condición precisa que requiere tratamiento y su gravedad, el carácter de la formulación y el método de administración y es determinado finalmente por el doctor o veterinario que trata el caso. Sin embargo, una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención está generalmente en el rango de 0.1 a 100 mg/kg del peso corporal del receptor (mamífero) al día y de manera particularmente típica en el rango de 1 a 10 mg/kg de peso corporal al día. De esta manera, la cantidad real al día para un mamífero adulto que pesa 70 kg está usualmente entre 70 y 700 mg, donde esta cantidad se puede administra como una dosis individual al día o usualmente en una serie de dosis parciales (tal como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) al día, de modo que la dosis diaria total sea la misma. La cantidad efectiva de una sal, solvato, tautómero y estereoisómero del mismo se puede determinar como la fracción de la cantidad efectiva del compuesto de acuerdo con la invención per se. Se puede asumir que dosis son similares son adecuadas para el tratamiento de otras condiciones mencionadas anteriormente.

Un tratamiento combinado de este tipo se puede lograr con la ayuda de la dispensación simultánea, consecutiva o separada de los componentes individuales del tratamiento. Los productos de combinación de este tipo emplean los compuestos de acuerdo con la invención.

El tratamiento anticanceroso definido en este documento se puede aplicar como una terapia única o puede involucrar, además de la composición de la invención, la cirugía o radioterapia convencional.

"Tratar" como se utiliza en este documento significa un alivio por completo o en parte, de síntomas asociados con un trastorno o una enfermedad, o la disminución de la velocidad o detención del progreso o empeoramiento adicional de esos síntomas, o la prevención o profilaxis de la enfermedad o trastorno en un sujeto que está en riesgo de desarrollar la enfermedad o el trastorno.

El término "cantidad efectiva" en relación con un compuesto puede significar una cantidad capaz de aliviar, por completo o en parte, los síntomas asociados con un trastorno o enfermedad o disminuir la velocidad o detener el progreso o empeoramiento adicional de esos síntomas o prevenir o proporcionar una profilaxis para la enfermedad o el trastorno en un sujeto que tiene o que está en riesgo de desarrollar una enfermedad dada a conocer en este documento, tal como el cáncer .

El término "terapéuticamente efectivo" o "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de un fármaco que es efectiva para tratar una enfermedad o trastorno en un mamífero. En el caso del cáncer, la cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco puede reducir el número de células cancerosas; puede reducir el tamaño del tumor; puede inhibir (es decir, puede disminuir la velocidad en algún grado y preferiblemente detener) la infiltración de células cancerosas en órganos periféricos; puede inhibir (es decir, puede disminuir la velocidad en algún grado y preferiblemente detener) la metástasis del tumor; puede inhibir, en algún grado, el crecimiento del tumor; y/o puede aliviar en algún grado uno o más de los síntomas asociados con el cáncer. Al grado en el cual el fármaco puede prevenir el crecimiento y/o puede aniquilar las células cancerosas existentes, puede ser citostático y/o citotóxico. Para la terapia contra el cáncer, la eficacia se puede medir, por ejemplo, al evaluar el tiempo para el progreso de la enfermedad ( TP, por sus siglas en inglés) y/o al determinar la tasa de respuesta (RR, por sus siglas en inglés) .

Preferiblemente, el erlotinib, cetuximab, aflibercept, bevacizumab se administran una vez a la semana, preferiblemente como una infusión intravenosa. Preferiblemente, la dosis inicial es de 100 a 1000 mg por m2 de superficie corporal, de manera particularmente preferible entre 200 y 600 mg por m2 de superficie corporal. Las dosis subsecuentes son de 50 a 600 mg por m2 de superficie corporal, de manera particularmente preferible entre 100 y 400 mg por m2 de superficie corporal.

USO Los presentes compuestos son adecuados como ingredientes farmacéuticamente activos para mamíferos, especialmente para humanos, en el tratamiento de enfermedades inducidas por cinasas inmunomoduladoras y de respuesta al estrés. Estas enfermedades incluyen malignidades neoplásicas que incluyen, pero no están limitadas a, cánceres de tumores sólido, cánceres del sistema linfático o sanguíneo, la proliferación de células tumorales, neovascularización patológica (o angiogénesis) la cual promueve el crecimiento de tumores sólidos, enfermedades neurodegenerativas (Alzheimer, enfermedades de núcleos desmielinizantes, esclerosis múltiple y similares) , trastornos relacionados con el sistema inmune como artritis, psoriasis, lupus u otras enfermedades autoinmunes así como también infecciones crónicas .

La presente invención comprende el uso de los compuestos y/o sales y solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención del cáncer. Los carcinomas preferidos para el tratamiento se originan del grupo de carcinoma cerebral, carcinoma del tracto urogenital, carcinoma del sistema linfático, carcinoma de estómago, carcinoma de laringe y carcinoma pulmonar. Un grupo adicional de formas preferidas de cáncer son leucemia monocítica, adenocarcinoma pulmonar, carcinomas pulmonares de células pequeñas, cáncer pancreático, glioblastomas , melanomas y carcinoma de mama. Un grupo adicional de formas preferidas de cáncer incluyen, pero no está limitado a, cáncer cervical, neuroblastoma, cáncer testicular, macroglobulinemia y sarcomas .

La presente invención se refiere específicamente a compuestos y sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, que incluyen mezclas de los mismos en todas las relaciones, para el uso para el tratamiento de malignidades neoplásicas (cánceres de tumores sólidos, cánceres del sistema linfático o sanguíneo y similares) , de enfermedades neurodegenerativas, trastornos relacionados con el sistema inmune como artritis, psoriasis, lupus, esclerosis múltiple u otras enfermedades autoinmunes así como también infecciones crónicas.

Se da preferencia especial al uso para el tratamiento de una enfermedad donde la enfermedad es una malignidad neoplásica.

Las malignidades neoplásicas se seleccionan preferiblemente del grupo de tumores del pulmón, epitelio escamoso, la vejiga, el estómago, los ríñones, de la cabeza y cuello, el esófago, la cerviz, la tiroides, el intestino, el hígado, el cerebro, la próstata, el tracto urogenital, el sistema linfático, el estómago y/o la laringe.

Las malignidades neoplásicas se seleccionan preferiblemente además del grupo de adenocarcinoma pulmonar, carcinomas pulmonares de células pequeñas, cáncer pancreático, glioblastomas, carcinoma de colon y carcinoma de mama .

Se- da preferencia adicionalmente al uso para el tratamiento de malignidades neoplásicas del sistema sanguíneo e inmune, preferiblemente para el tratamiento de un tumor seleccionado del grupo de leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica.

Los cánceres representativos para los cuales los compuestos son útiles para tratar o prevenir incluyen, pero no están limitados a, cáncer de la cabeza, cuello, ojos, boca, garganta, esófago, bronquios, laringe, faringe, pecho, huesos, pulmón, colon, recto, estómago, próstata, vejiga urinaria, uterino, cérvix, mama, ovarios, testículos u otros órganos reproductivos, piel, tiroides, sangre, nodulos linfáticos, riñon, hígado, páncreas, cerebro, sistema nervioso central, tumores sólidos y tumores transmisibles por la sangre .

Por otra parte, la presente invención se refiere específicamente a compuestos para el uso para el tratamiento y/o prevención del cáncer, donde el cáncer a ser tratado es un tumor sólido o un tumor de la sangre o sistema inmune.

Por otra parte, la presente invención se refiere específicamente a compuestos para el uso para el tratamiento y/o prevención del cáncer, donde el tumor se origina del grupo de leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica.

Por otra parte, la presente invención se refiere específicamente a compuestos para el uso para el tratamiento y/o prevención del cáncer, donde el tumor sólido se origina del grupo de tumores del epitelio, la vejiga, el estómago, los ríñones, de la cabeza y cuello, el esófago, la cerviz, la tiroides, el intestino, el hígado, el cerebro, la próstata, el tracto urogenital, el sistema linfático, el estómago, la laringe, los huesos, que incluyen condosarcoma y sarcoma de Ewing, células germinales, que incluyen tumores de tejido embriónico, y/o el pulmón, del grupo de leucemia monocítica, adenocarcinoma pulmonar, carcinomas pulmonares de células pequeñas, cáncer pancreático, glioblastomas , neurofibroma, angiosarcoma, carcinoma de mama y/o melanoma maligno.

Los compuestos dados a conocer se pueden administrar en combinación con otros agentes terapéuticos conocidos que incluyen agentes anticancerosos. Como se utiliza en este documento, el término "agente anticanceroso" se refiere a cualquier agente el cual se administra a un paciente con cáncer con el propósito de tratar el cáncer.

La eficacia en modelos de xenoinjerto de NSCLC se aumenta en comparación con las monoterapias . La eficacia aumentada en el grupo de combinación se observa sin incremento en la toxicidad como se indica por la falta de pérdida de peso significativa de los animales.

Combinación con cetuximab: Método: Las ratonas desnudas CD-1 (6-8 semanas de edad) se inyectaron por la ruta subcutánea con células tumorales H1975 de NSCLC de humano y se dividieron en 4 grupos (nueve animales en un grupo) después de que los tumores se establecieron. Los grupos respectivos fueron administrados por la ruta oral diariamente con el hidrato de clorhidrato de 3- (1- {3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3 -il) -benzonitrilo (100 mg/kg) o por la ruta intraperitoneal una vez a la semana con cetuximab (15 mg/kg) solo o ambos fármacos simultáneamente durante tres semanas. Al final del tratamiento los valores T/C se calcularon y el crecimiento de nuevo de los tumores se observó. Resultados: La dosis individual del hidrato de clorhidrato de 3- (1- {3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3 -il) -benzonitrilo fue inactiva donde el cetuximab fue activo con un valor T/C de 13% que inducía un retraso de crecimiento de tumores (TGD) de 21 días. La combinación de ambos agentes fue activa con un valor T/C de -1% y un TGD de 42 días. Todos los tratamientos fueron bien tolerados.

Combinación con erlotinib: Método: Las ratonas desnudas CD-1 (6-8 semanas de edad) se inyectaron por la ruta subcutánea con células tumorales NCI-H441 de NSCLC de humano y se dividieron en 4 grupos (diez animales en un grupo) después de que los tumores se establecieron.

Los grupos respectivos fueron administrados por la ruta oral con el hidrato de clorhidrato de 3- (l- {3- [5- (1-metil-piperidin-4 -ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-1, 6-dihidro-piridazin-3 -il) -benzonitrilo (100 mg/kg - 5 días con tratamiento y 2 días sin tratamiento) o con erlotinib (40 mg/kg inicial seguido por 30 mg/kg (MTD) - 4 días con tratamiento y 4 días sin tratamiento seguido por 3 días con tratamiento y 4 días sin tratamiento) solos o ambos fármacos simultáneamente durante 18 días. Al final del tratamiento, los valores T/C se calcularon y el crecimiento de nuevo de los tumores se observó. Resultados: La dosis individual del hidrato de clorhidrato de 3- (1- {3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3 -il) -benzonitrilo fue activa con un valor T/C de 20% y TGD de 16 días. El erlotinib fue inactivo (valor T/C de 82%) . La combinación de ambos agentes condujo a una actividad antitumoral aumentada con un valor T/C de -36% y un TGD de 27 días . La combinación de ambos agentes fue bien tolerada ya que no se observó una pérdida significativa de peso corporal en el grupo de combinación en comparación con el grupo de monoterapia de erlotinib. El cálculo estadístico se ha realizado en el día 7, el día con la mayor diferencia de peso corporal en los grupos de monoterapia de erlotinib contra los grupos de combinación.

"A" = hidrato de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } - 6-oxo- 1 , 6-dihidro-piridazin-3 -il) -benzonitrilo Combinación con B20.4-1 (versión específica para murinos de bevacizumab [avastinMR] ) : Método: Las ratonas sin pelo SCID ( 6 - 8 ocho semanas de edad) se inyectaron por la ruta subcutánea con células tumorales EBC-1 de NSCLC de humano transfectadas con luciferasa y se dividieron en 4 grupos (diez animales en un grupo) después de que los tumores se establecieron. Los grupos respectivos fueron administrados por la ruta oral diariamente con el hidrato de clorhidrato de 3- (1- {3- [5- (1-metil-piperidin-4 -ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-1, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo (10 mg/kg) o por la ruta intraperitoneal cada dos semanas con B20.4-1 (20 mg/kg) solos o ambos fármacos simultáneamente durante 20 días. Al final del tratamiento, los valores T/C se calcularon y se tomaron imágenes de tumores y pulmones ex vivo. Resultados: La dosis individual del hidrato de clorhidrato de 3-(l-{3-[5-(l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2 -il] -bencil} -6-oxo-1, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo fue activa con un valor T/C de -20% que inducía una regresión parcial en 1/10 ratones. La formación de metástasis pulmonares se redujo y solo pudo ser detectada al final del tratamiento en 3/10 ratones. El B20.4-1 fue activo con un valor T/C de 19% de las metástasis pulmonares en 4/10 ratones se pudieron detectar al final del tratamiento. La combinación de ambos agentes condujo a una actividad antitumoral aumentada con un valor T/C de -72% e indujo la regresión parcial en 10/10 ratones. La formación detectable de metástasis pulmonares pudo ser suprimida en 10/10 ratones. Todos los tratamientos fueron bien tolerados.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Una composición farmacéutica de 3- (1- {3- [5- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo- 1, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizada porque se administra en combinación con un compuesto seleccionado del grupo de erlotinib, cetuximab, aflibercept, bevacizumab.

2. Una composición farmacéutica de hidrato de clorhidrato de 3- (1- {3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo del mismo, caracterizada porque se administra en combinación con un compuesto seleccionado del grupo de erlotinib, cetuximab, aflibercept, bevacizumab.

3. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, de 3- (1- {3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3 -il) -benzonitrilo o una sal y/o solvato f rmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizada porque se administra en combinación con erlotinib.

4. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, de 3- (1- {3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -piriraidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizada porque se administra en combinación con cetuximab.

5. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, de 3- (1- {3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizada porque se administra en combinación con aflibercept.

6. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, de 3- (1- {3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizada porque se administra en combinación con bevacizumab.

7. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, de hidrato de clorhidrato de 3- (1-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo, caracterizada porque se administra en combinación con erlotinib.

8. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, de hidrato de clorhidrato de 3- (1-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}- 6-oxo-l, 6-di idro-piridazin-3-il) -benzonitrilo, caracterizada porque se administra en combinación con cetuximab.

9. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, de hidrato de clorhidrato de 3-(l-{3-[5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-1, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilohidrato, caracterizada porque se administra en combinación con aflibercept .

10. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, de hidrato de clorhidrato de 3-(l- {3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo, caracterizada porque se administra en combinación con bevacizumab .

11. Una composición farmacéutica de 3- (1- {3- [5- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo- 1, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizada porque se administra en combinación con un compuesto seleccionado del grupo de erlotinib, cetuximab, aflibercept, bevacizumab para el uso en el tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste de cáncer de cabeza, cuello, ojos, boca, garganta, esófago, bronquios, laringe, faringe, pecho, huesos, pulmones, colon, recto, estómago, próstata, vejiga urinaria, útero, cérvix, mamas, ovarios, testículos u otros órganos reproductivos, piel, tiroides, sangre, nodos linfáticos, ríñones, hígado, páncreas, cerebro, sistema nervioso central, tumores sólidos y tumores transmisibles por la sangre.

12. El uso de 3- (1- {3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento del cáncer, en donde el medicamento se debe utilizar en combinación con un compuesto seleccionado del grupo de erlotinib, cetuximab, aflibercept, bevacizumab .

13. El uso de hidrato de clorhidrato de 3-(l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-1, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento del cáncer, en donde el medicamento se debe utilizar en combinación con un compuesto seleccionado del grupo de erlotinib, cetuximab, aflibercept, bevacizumab.

14. El uso de hidrato de clorhidrato de 3-(l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-1, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento del cáncer, seleccionado del grupo de cáncer colorrectal, de pulmones, mamas, ríñones y glioblastomas, en donde el medicamento se debe utilizar en combinación con un compuesto seleccionado del grupo de erlotinib, cetuximab, aflibercept, bevacizumab.

15. El uso de conformidad con la reivindicación 12, 13 o 14, en donde el 3- (1- {3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o el hidrato de clorhidrato de 3- (1- {3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2 - il] -bencil} -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo se administra a un paciente en una cantidad de 250 mg a 12500 mg a la semana.