KR20140138984A - 항암 활성을 갖는 6-옥소-1,6-디히드로-피리다진 유도체와 기타 항종양 화합물과의 조합 - Google Patents

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Abstract

엘로티닙, 세툭시맙, 아플리버셉트, 베바시주맙의 군에서 선택되는 화합물과 조합된 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시) 피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물의 약학 조성물.

Description

항암 활성을 갖는 6-옥소-1,6-디히드로-피리다진 유도체와 기타 항종양 화합물과의 조합 {COMBINATION OF A 6-OXO-1,6-DIHYDRO-PYRIDAZINE DERIVATIVE HAVING ANTI-CANCER ACTIVITY WITH OTHER ANTI-TUMOR COMPOUNDS}
본 발명은 항암 활성을 갖는 화합물, 즉 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물을 엘로티닙, 세툭시맙, 아플리버셉트, 베바시주맙의 군에서 선택되는 항암 활성을 갖는 화합물과 조합으로 포함하는, 암 질환용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 가치있는 특성을 갖는 신규한 약학 조성물, 특히 약제 제조에 사용될 수 있는 약학 조성물을 발견하는 것을 목표로 하였다.
또한, 본 발명의 목적은 고형 종양 암, 림프계 또는 혈액계의 암을 비제한적으로 포함하는 신생물성 악성 종양의 예방 및 치료용 신규 조성물이다.
본 발명에 따른 약학 조성물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물은 매우 가치있는 약물학적 특성을 가지면서 잘 용인된다는 것이 발견되었다.
표적화 치료요법은 종양에서의 특정 표적을 선택적으로 저해한다. 이들 표적화 치료요법을 관리 표준 (SoC) 과 조합함으로써, SoC 의 활성이 향상될 수 있다. 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물을 엘로티닙, 세툭시맙, 아플리버셉트 또는 B20-4.1 (베바시주맙 (avastin®) 의 쥐과 버전) 과 조합함으로써, 이종이식편에서의 엘로티닙, 세툭시맙, 아플리버셉트 또는 B20-4.1 의 활성이 향상된다는 것이 발견되었다.
NSCLC (비-소세포 폐암) 이종이식편 모델에서의 효능은 단일치료요법에 비해 증진된다. 조합 군에서의 증진된 효능이 독성 증가 없이 관찰된다.
선행 기술
3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴은 WO 2009/006959 A1 에 기재되어 있다.
3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 히드레이트는 WO 2009/007074 A1 에 기재되어 있다.
세툭시맙 (Erbitux) 은 전이성 대장암 및 두경부 암의 치료를 위해 정맥내 주입에 의해 제공된, 공지된 키메라 (마우스/인간) 단일클론 항체, 상피 성장 인자 수용체 (EGFR) 저해제이다.
엘로티닙 히드로클로라이드 (상품명 Tarceva) 는 비-소세포 폐암, 췌장암 및 여러 기타 유형의 암을 치료하는데 사용되는 약물이다. 이는 상피 성장 인자 수용체 (EGFR) 에 작용하는 가역성 티로신 키나아제 저해제이다.
아플리버셉트는 습성 황반 변성 치료용으로 미국에서 승인된 융합 단백질이다. 이는 암 치료를 위해 개발 중에 있다. 이는 혈관 내피 성장 인자의 저해제이다. 이는 VEGF-A, VEGF-B, 및 태반 성장 인자 (PIGF) 에 결합하는 것으로 설계된다.
B20-4.1 은 베바시주맙의 쥐과 특이적 버전이다. 베바시주맙 (상품명 Avastin, Genentech/Roche) 은 신생혈관생성, 새로운 혈관 성장을 차단하는 약물이다. 이는 대장, 폐, 유방, 신장, 및 교모세포종을 포함하는 다양한 암을 치료하는데 흔히 사용된다.
베바시주맙은 혈관 내피 성장 인자 A (VEGF-A) 를 저해하는 인간화 단일클론 항체이다. VEGF-A 는 다양한 질환, 특히 암에서의 신생혈관생성을 자극하는 화학적 신호이다. 베바시주맙은 미국에서 최초로 임상적으로 이용가능한 신생혈관생성 저해제였다.
발명의 개요
본 발명은 엘로티닙, 세툭시맙, 아플리버셉트, 베바시주맙의 군에서 선택되는 화합물과 조합된 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물의 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 엘로티닙, 세툭시맙, 아플리버셉트, 베바시주맙의 군에서 선택되는 화합물과 조합된 이의 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 히드레이트의 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 엘로티닙과 조합된 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물의 청구항 제 1 항에 따른 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 세툭시맙과 조합된 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물의 청구항 제 1 항에 따른 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 아플리버셉트와 조합된 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물의 청구항 제 1 항에 따른 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 베바시주맙과 조합된 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물의 청구항 제 1 항에 따른 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 엘로티닙과 조합된 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 히드레이트의 청구항 제 1 항에 따른 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 세툭시맙과 조합된 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 히드레이트의 청구항 제 1 항에 따른 약학 조성물에 관한 것이다
또한, 본 발명은 아플리버셉트와 조합된 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 히드레이트의 청구항 제 1 항에 따른 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 베바시주맙과 조합된 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 히드레이트의 청구항 제 1 항에 따른 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 머리, 목, 눈, 입, 목구멍, 식도, 기관지, 후두, 인두, 흉부, 뼈, 폐, 결장, 직장, 위, 전립선, 방광, 자궁, 자궁경부, 유방, 난소, 고환 또는 기타 생식 기관, 피부, 갑상선, 혈액, 림프절, 신장, 간, 췌장, 뇌, 중추신경계, 고형 종양 및 혈액 감염성 종양의 암의 군에서 선택되는 질환의 치료에 사용되는, 엘로티닙, 세툭시맙, 아플리버셉트, 베바시주맙의 군에서 선택되는 화합물과 조합된 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물의 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 암 치료를 위해 사용되는 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물에 관한 것이며, 이때 약제는 엘로티닙, 세툭시맙, 아플리버셉트, 베바시주맙의 군에서 선택되는, 항암 활성을 갖는 화합물과 조합으로 사용될 것이다.
또한, 본 발명은 암 치료용 약제의 제조를 위한 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물의 용도에 관한 것이며, 이때 약제는 엘로티닙, 세툭시맙, 아플리버셉트, 베바시주맙의 군에서 선택되는 화합물과 조합으로 사용될 것이다.
또한, 본 발명은 암 치료용 약제의 제조를 위한 이의 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 히드레이트의 용도에 관한 것이며, 이때 약제는 엘로티닙, 세툭시맙, 아플리버셉트, 베바시주맙의 군에서 선택되는 화합물과 조합으로 사용될 것이다.
또한, 본 발명은 대장, 폐, 유방, 신장, 및 교모세포종의 군에서 선택되는 암의 치료용 약제의 제조를 위한 이의 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 히드레이트의 용도에 관한 것이며, 이때 약제는 엘로티닙, 세툭시맙, 아플리버셉트, 베바시주맙의 군에서 선택되는 화합물과 조합으로 사용될 것이다.
또한, 본 발명은 EGFR-의존성 암의 치료용 약제의 제조를 위한 이의 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 히드레이트의 용도에 관한 것이며, 이때 약제는 엘로티닙, 세툭시맙, 아플리버셉트, 베바시주맙의 군에서 선택되는 화합물과 조합으로 사용될 것이다.
또한, 본 발명은 폐암 치료용 약제의 제조를 위한 이의 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 히드레이트의 용도에 관한 것이며, 이때 약제는 엘로티닙, 세툭시맙, 아플리버셉트, 베바시주맙의 군에서 선택되는 화합물과 조합으로 사용될 것이다.
또한, 본 발명은 소세포 폐암 (SCLC), 비-소세포 폐암 (NSCLC), 두경부의 편평 세포암 (SCCHN) 의 군에서 선택되는 암의 치료용 약제의 제조를 위한 이의 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 히드레이트의 용도에 관한 것이며, 이때 약제는 엘로티닙, 세툭시맙, 아플리버셉트, 베바시주맙의 군에서 선택되는 화합물과 조합으로 사용될 것이다.
또한, 본 발명은 상기 기재한 바와 같은 용도에 관한 것이며, 이때 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 또는 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 히드레이트는 1 주 당 250 mg 내지 12500 mg 의 양, 바람직하게는 1 주 당 800 mg 내지 8000 mg 의 양, 특히 바람직하게는 1 주 당 500 mg 내지 2000 mg 의 양으로 환자에게 투여된다.
본 발명에 따라서, 치료적 활성 조성물은 또한 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물, 및 엘로티닙, 세툭시맙, 아플리버셉트, 베바시주맙의 군에서 선택되는 항암 활성을 갖는 화합물을 포함하는 패키지를, 단일 패키지 또는 별개의 용기에 포함하는 약학 키트에 의해 제공될 수 있다.
이들 조합으로의 치료요법은 방사선요법으로의 추가 치료를 임의로 포함할 수 있다. 본 발명은 또한 방사선치료요법 전에 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물의 투여 시작을 포함하는 새로운 치료요법 형태에 관한 것이다.
방사선치료요법 전에 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물의 투여 시작을 포함하는 이러한 새로운 치료요법에서, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물을 추가의 암 보조치료제 투여 전 및/또는 투여 동안에, 바람직하게는 적어도 치료 계획의 유의한 부분 동안에 투여하는 것이 바람직한 특징이다. 이러한 맥락에서, 본 발명에 따라서, 방사선요법 또는 방사선치료요법은 바람직하게는 암 보조치료제로서 이해되어야 한다.
본 발명은 또한 이들 화합물의 광학 활성 형태 (입체이성질체), 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 및 히드레이트 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화합물의 염의 용매화물, 예를 들어 히드로클로라이드의 모노- 또는 디히드레이트에 관한 것이다.
용어 화합물의 용매화물은 이들의 상호 인력으로 인해 형성되는, 화합물 에의 불활성 용매 분자의 부가를 의미하는 것으로 의도된다. 용매화물은 예를 들어 모노- 또는 디히드레이트 또는 알코올레이트이다.
표현 "유효량" 은 예를 들어 연구자 또는 의사가 추구하거나 필요로 하는 생물학적 또는 의학적 반응을 조직, 시스템, 동물 또는 인간에 있어서 일으키는 약제 또는 약학적 활성 성분의 양을 지칭한다.
또한, 표현 "치료적 유효량" 은 이러한 양을 제공받지 않은 상응하는 대상과 비교하여, 하기의 결과를 갖는 양을 지칭한다:
질환, 증후군, 병상, 병, 장애 또는 부작용의 향상된 치료, 치유, 예방 또는 제거, 또는 또한 질환, 병 또는 장애의 진전에 있어서의 감소.
표현 "치료적 유효량" 은 또한 정상 생리학적 기능을 증가시키기 위해 효과적인 양을 포함한다.
약학적 염 및 기타 형태
본 발명에 따른 상기 화합물은 그의 최종 비-염 형태로 사용될 수 있다. 한편 본 발명은 또한, 당업계에서 공지된 절차에 의해 다양한 유기 및 무기 산 및 염기로부터 유래될 수 있는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 형태로의 이들 화합물의 용도를 포함한다. 식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 대개 통상적인 방법에 의해 제조된다. 식 I 의 화합물이 카르복실기를 함유하는 경우, 이의 적합한 염 중 하나는 상기 화합물을 적합한 염기와 반응시켜 상응하는 염기-부가 염을 제공함으로써 형성될 수 있다. 이러한 염기는 예를 들어, 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬; 알칼리 토금속 수산화물, 예컨대 수산화바륨 및 수산화칼슘; 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들어 칼륨 에톡시드 및 나트륨 프로폭시드; 및 각종 유기 염기, 예컨대 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민이다. 식 I 의 화합물의 알루미늄 염이 마찬가지로 포함된다. 식 I 의 특정 화합물의 경우, 산-부가 염은 이들 화합물을 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기 산, 예를 들어 수소 할라이드, 예컨대 염화수소, 브롬화수소 또는 요오드화수소, 기타 무기산 및 상응하는 이의 염, 예컨대 술페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등, 및 알킬- 및 모노아릴술포네이트, 예컨대 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트, 및 기타 유기산 및 상응하는 이의 염, 예컨대 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등으로 처리함으로써 형성될 수 있다. 따라서, 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 산-부가 염은 하기: 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아르지네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 바이술페이트, 바이술파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 갈락테레이트 (점액산으로부터의), 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 힙푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오디드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 요오디드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
추가로, 본 발명에 따른 화합물의 염기 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(III), 철(II), 리튬, 마그네슘, 망간(III), 망간(II), 칼륨, 나트륨 및 아연 염을 포함하나, 이에 제한되는 것으로 의도되지는 않는다. 상기 언급한 염 중에서, 암모늄; 알칼리 금속 염 나트륨 및 칼륨, 및 알칼리 토금속 염 칼슘 및 마그네슘이 바람직하다. 약학적으로 허용가능한 유기 비-독성 염기로부터 유래하는 화합물의 염은 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 치환 아민 (또한 자연 발생적 치환 아민을 포함), 시클릭 아민, 및 염기성 이온 교환체 수지, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민 (벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리도카인, 리신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스(히드록시메틸)메틸아민 (트로메타민) 의 염을 포함하나, 이에 제한되는 것으로 의도되지는 않는다.
염기성 질소-함유 기를 함유하는 본 발명의 화합물은 (C1-C4)-알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오디드; 디(C1-C4)알킬 술페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀 술페이트; (C10-C18)알킬 할라이드, 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오디드; 및 아릴-(C1-C4)알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 클로라이드 및 페네틸 브로마이드와 같은 작용제를 사용하여 차화될 수 있다. 본 발명에 따른 수용성 및 유용성 화합물 모두 이러한 염을 사용하여 제조될 수 있다.
상기 언급한 바람직한 약학적 염은 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 힙푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올레에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 인산나트륨, 스테아레이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민을 포함하나, 이에 제한되는 것으로 의도되지는 않는다.
히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 말레에이트, 메실레이트, 포스페이트, 술페이트 및 숙시네이트가 특히 바람직하다.
염기성 화합물의 산-부가염은 유리 염기 형태를 충분량의 바람직한 산과 접촉시켜, 종래의 방식으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 유리 염기는 상기 염 형태를 염기와 접촉시키고 종래의 방식으로 유리 염기를 단리함으로써 재생성될 수 있다. 유리 염기 형태는 극성 용매 중에서의 용해도와 같은 특정 물리적 특성에 관해 상응하는 이의 염 형태와 특정 양상에 있어서 상이하나; 본 발명의 목적을 위해서, 상기 염은 다르게는 이의 각각의 유리 염기 형태에 상응한다.
언급한 바와 같이, 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기-부가 염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민으로 형성된다. 바람직한 금속은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.
본 발명에 따른 산성 화합물의 염기-부가 염은 유리 산 형태를 충분량의 바람직한 염기와 접촉시켜, 종래의 방식으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 유리 산은 상기 염 형태를 산과 접촉시키고 종래의 방식으로 유리 산을 단리함으로써 재생성될 수 있다. 유리 산 형태는 극성 용매 중에서의 용해도와 같은 특정 물리적 특성에 관해 상응하는 이의 염 형태와 특정 양상에 있어서 상이하나; 본 발명의 목적을 위해서, 상기 염은 다르게는 이의 각각의 유리 산 형태에 상응한다.
본 발명에 따른 화합물이 이러한 유형의 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 하나 초과의 기를 함유하는 경우, 본 발명은 또한 다수의 염을 포함한다. 전형적인 다수의 염 형태는 예를 들어 바이타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디나트륨 및 트리히드로클로라이드를 포함하나, 이에 제한되는 것으로 의도되지는 않는다.
상기 언급한 바에 관해, 본 발명과 관련된 표현 "약학적으로 허용가능한 염" 은 식 I 의 화합물을 이의 염 중 하나의 형태로 포함하는 활성 성분을 의미하는 것으로 (특히 상기 염 형태가 활성 성분의 유리 형태 또는 이전에 사용된 활성 성분의 임의의 기타 염 형태와 비교하여 향상된 약동학적 특성을 활성 성분에 부여하는 경우) 의도되는 것을 볼 수 있다. 활성 성분의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 또한 이전에는 갖지 못했던 바람직한 약동학적 특성을 갖는 상기 활성 성분을 최초로 제공할 수 있으며, 신체 내 이의 치료적 효능에 대해 상기 활성 성분의 약동학에 긍정적 영향을 가질 수 있다.
본 발명은 또한 모든 비율로 그의 혼합물을 포함하는, 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 임의로는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제에 관한 것이다.
약학 제형은 투약 단위 당 사전결정량의 활성 성분을 포함하는 투약 단위 형태로 투여될 수 있다. 이러한 단위는 치료 병상, 투여 방법 및 환자의 연령, 체중 및 병상에 따라 예를 들어 0.5 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 특히 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg 의 본 발명에 따른 화합물을 포함할 수 있거나, 약학 제형은 투약 단위 당 사전결정량의 활성 성분을 포함하는 투약 단위 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투약 단위 제형은 상기 나타낸 바와 같이 1 일 용량 또는 부분-용량, 또는 상응하는 이의 분율의 활성 성분을 포함하는 것들이다. 또한, 이러한 유형의 약학 제형은 약학 업계에 일반적으로 공지되어 있는 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
약학 제형은 임의의 바람직한 적합한 방법, 예를 들어 경구 (구강 또는 설하 포함), 직장, 비강, 국소 (구강, 설하 또는 경피 포함), 질내 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 방법을 통한 투여용으로 조정될 수 있다. 이러한 제형은 예를 들어 상기 활성 성분을 부형제(들) 또는 보조제(들) 와 조합하여, 약학 업계에 공지되어 있는 모든 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
경구 투여용으로 조정된 약학 제형은 별개의 단위로서, 예를 들어 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중의 현탁액 또는 용액; 식용 발포 또는 발포 식품; 또는 수중유 액체 유액 또는 유중수 액체 유액으로서 투여될 수 있다.
따라서 예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로의 경구 투여의 경우, 상기 활성 성분은 경구, 비-독성 및 약학적으로 허용가능한 불활성 부형제, 예를 들어 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 분말은 상기 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고 이를 유사한 방식으로 분쇄된 약학적 부형제, 예를 들어 식용 탄수화물, 예컨대 전분 또는 만니톨과 혼합함으로써 제조된다. 풍미제, 보존제, 분산제 및 염료가 마찬가지로 존재할 수 있다.
캡슐은 상기 기재한 바와 같은 분말 혼합물을 제조하고 그와 함께 성형 젤라틴 외피를 충전함으로써 생성된다. 활택제 및 윤활제, 예를 들어 고체 형태의 고도 분산 규산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜이 충전 공정 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 붕해제 또는 가용화제, 예를 들어 한천-한천, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨이 마찬가지로 첨가되어, 캡슐이 취해진 후 약제의 유용성을 향상시킬 수 있다.
또한, 바람직하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제 및 붕해제 뿐 아니라 염료가 마찬가지로 상기 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수로 만들어진 감미료, 천연 및 합성 고무, 예컨대 아카시아, 트래거캔스 또는 나트륨 알지네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투약 형태로 사용된 윤활제는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 이에 제한됨이 없이, 전분, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검 등을 포함한다. 정제는 예를 들어, 분말 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물을 과립화하거나 건조-압축하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제가 수득되도록 전체 혼합물을 압축함으로써 제형화된다. 분말 혼합물은 상기 기재한 바와 같이, 적합한 방식으로 분쇄된 혼합물을 희석제 또는 염기, 및 임의로는 결합제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 알지네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈, 용해 지연제, 예를 들어 파라핀, 흡수 가속제, 예를 들어 제 4 급 염, 및/또는 흡수제, 예를 들어 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 혼합함으로써 제조된다. 상기 분말 혼합물은 이를 결합제, 예를 들어 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 (acadia) 점액, 또는 셀룰로오스 또는 중합체 물질의 용액으로 습윤화시키고 이를 체를 통해 압축함으로써 과립화될 수 있다. 과립화의 대체물로서, 분말 혼합물은 타정 기계를 통과할 수 있어, 균질하지 않은 형상의 덩어리를 산출해내는데, 이는 파쇄되어 과립을 형성한다. 상기 과립을 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 미네랄 오일 첨가에 의해 윤활시켜 정제 주형틀에 부착되는 것을 방지할 수 있다. 윤활시킨 혼합물은 이후 압축되어 정제가 수득된다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 자유-유동성 불활성 부형제와 조합된 후 직접 압축되어, 과립화나 건조-압축 단계를 실행하지 않고 정제가 수득될 수 있다. 쉘락 밀봉층, 당 또는 중합체 물질의 층 및 왁스의 광택층으로 이루어지는 투명 또는 불투명 보호층이 존재할 수 있다. 염료가 이들 코팅에 첨가되어 상이한 투약 단위 사이를 구별시킬 수 있다.
경구 액체, 예를 들어 용액, 시럽 및 엘릭시르는 주어진 수량이 사전명시량의 화합물을 포함하도록 투약 단위의 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 적합한 풍미제와 함께 수용액 중에서 화합물을 용해시켜 제조될 수 있는 한편, 엘릭시르는 비-독성의 알코올성 비히클을 사용하여 제조된다. 현탁액은 비-독성 비히클 중 화합물의 분산에 의해 제형화될 수 있다. 가용화제 및 유화제, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 풍미 첨가제, 예컨대 페퍼민트 오일 또는 천연 감미료 또는 사카린, 또는 기타 인공 감미료 등을 마찬가지로 첨가할 수 있다.
필요시, 경구 투여용의 투약 단위 제형은 마이크로캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 상기 제형은 또한, 예를 들어 중합체, 왁스 등 중의 미립자 물질의 포매 또는 코팅에 의해 방출이 연장되거나 지연되는 방식으로 제조될 수 있다.
화합물 및 이의 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체는 또한 리포솜 전달 시스템, 예컨대 소 단일박막 소포, 대 단일박막 소포 및 다중박막 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예를 들어 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
화합물 및 이의 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체는 또한 화합물 분자가 이와 커플링되는 개별 담체로서 단일클론 항체를 사용하여 전달될 수 있다. 화합물은 또한 표적화된 약제 담체로서 가용성 중합체에 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 팔미토일 라디칼에 의해 치환된 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미도페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미도페놀 또는 폴리에틸렌 옥시드 폴리리신을 포함할 수 있다. 상기 화합물은 또한 약제를 제어 방출하기에 적합한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
경피 투여용으로 조정된 약학 제형은 수령자의 상피와 연장된, 밀접한 접촉을 위해 독립적인 플라스터로서 투여될 수 있다. 따라서 예를 들어, 활성 성분은 [Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)] 에서 개괄적 용어로 기재된 바와 같이, 이온도입법 (iontophoresis) 에 의해 플라스터로부터 전달될 수 있다.
국소 투여용으로 조정된 약학 화합물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다.
눈 또는 기타 외부 조직, 예를 들어 구강 및 피부의 치료를 위해서, 상기 제형은 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고가 수득되도록 하는 제형의 경우, 활성 성분은 파라핀성 또는 수-혼화성 크림 베이스로 이용될 수 있다. 대안적으로, 상기 활성 성분은 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스를 갖는 크림이 수득되도록 제형화될 수 있다.
눈에 대한 국소 적용을 위해 조정된 약학 제형은 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매 중에 용해 또는 현탁되는 점안액을 포함한다.
구강에서의 국소 적용을 위해 조정된 약학 제형은 로젠지, 캔디 (pastille) 및 구강 청결제를 포함한다.
직장 투여용으로 조정된 약학 제형은 좌제 또는 관장제의 형태로 투여될 수 있다.
담체 물질이 고체인 비강 투여용으로 조정된 약학 제형은 예를 들어 20-500 마이크론 범위의 입자 크기를 갖는 조분말 (coarse powder) 을 포함하는데, 이는 코담배를 피우는 방식으로, 즉 코에 가깝게 고정된 분말 함유 용기로부터 비강을 통한 빠른 흡입에 의해 투여된다. 담체 물질로서 액체를 갖는 비강 스프레이 또는 점비액으로서 투여하기에 적합한 제형은 물 또는 오일 중 활성 성분 용액을 포함한다.
흡입 투여용으로 조정된 약학 제형은 에어로졸을 포함하는 가압 디스펜서, 분무기 또는 취입기의 다양한 유형에 의해 생성될 수 있는 미세입자 분진 또는 미스트를 포함한다.
질내 투여용으로 조정된 약학 제형은 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포 또는 스프레이 제형으로서 투여될 수 있다.
비경구 투여용으로 조정된 약학 제형은 이에 의해 제형이 치료할 수령자의 혈액과 등장성이 되는 산화방지제, 완충액, 세균발육저지제 및 용질을 포함하는 수성 및 비-수성 멸균 주사액; 및 현탁액 매질 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 상기 제형은 단일 용량 또는 다용량 용기, 예를 들어 밀봉 앰플 및 바이알로 투여될 수 있고, 냉동-건조 (동결건조) 상태로 보관될 수 있어, 단지 사용 직전에 멸균 담체 액체, 예를 들어 주사용수를 첨가하는 것이 필요하다. 처리법에 따라 제조된 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기 특히 언급한 구성요소에 추가로, 상기 제형이 또한 특정 유형의 제형에 대해 당업계에서 통상적인 기타 작용제를 포함할 수 있다는 것은 당연한 것이며; 따라서 예를 들어, 경구 투여에 적합한 제형은 풍미제를 포함할 수 있다.
화합물의 치료적 유효량은 예를 들어 동물의 연령 및 체중, 치료를 필요로 하는 정확한 병상, 및 이의 중증도, 제형의 성질 및 투여 방법을 포함하는 수많은 인자에 따라 좌우되며, 궁극적으로 치료 의사 또는 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 일반적으로 1 일 당 0.1 내지 100 mg/kg (수령자 (포유동물) 의 체중) 의 범위, 특히 통상 1 일 당 1 내지 10 mg/kg (체중) 의 범위 내에 있다. 따라서, 체중 70 kg 의 성인 포유동물에 대한 1 일 당 실제량은 통상 70 내지 700 mg 이고, 이때 상기 양은 총 1 일 용량이 동일하도록 1 일 당 단일 용량 또는 통상 1 일 당 연속적인 부분-용량 (예를 들어 2, 3, 4, 5 또는 6) 으로서 투여될 수 있다. 유효량의 이의 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체는 자체적으로 본 발명에 따른 유효량의 화합물의 분율로서 결정될 수 있다. 유사한 용량이 상기 언급한 기타 병상의 치료에 적합하다는 것을 추정할 수 있다.
이러한 유형의 조합 치료는 치료 개별 성분의 동시, 연속적 또는 별도의 조제에 의존하여 이루어질 수 있다. 이러한 유형의 조합 생성물은 본 발명에 따른 화합물을 이용한다.
본원에서 정의된 항암 치료는 단독 치료요법으로서 적용될 수 있거나, 본 발명의 조성물에 추가로, 종래의 수술 또는 방사선치료요법을 포함할 수 있다.
본원에서 사용하는 바와 같은 "치료" 는 장애 또는 질환과 관련된 증상 전체 또는 일부를 완화시키거나, 이들 증상의 추가적 진전 또는 악화를 둔화 또는 중단시키거나, 질환 또는 장애를 발전시킬 위험이 있는 대상에서의 상기 질환 또는 장애를 방지 또는 예방하는 것을 의미한다.
화합물과 관련된 용어 "유효량" 은 장애 또는 질환과 관련된 증상 전체 또는 일부를 완화시키거나, 이들 증상의 추가적 진전 또는 악화를 둔화 또는 중단시키거나, 본원에서 개시된 질환, 예컨대 암을 발전시킬 위험이 있는 대상에서의 상기 질환 또는 장애를 방지하거나 이에 대한 예방을 제공할 수 있는 양을 의미할 수 있다.
용어 "치료적으로 유효한" 또는 "치료적 유효량" 은 포유동물에서의 질환 또는 장애를 치료하기에 유효한 약물의 양을 지칭한다. 암의 경우, 치료적 유효량의 약물은 암 세포의 수를 감소시키고; 종양 크기를 감소시키고; 말초 기관으로의 암 세포 침윤을 저해 (즉, 어느 정도로 둔화시키고, 바람직하게는 중단시킴) 하고; 종양 전이를 저해 (즉, 어느 정도로 둔화시키고, 바람직하게는 중단시킴) 하고; 종양 성장을 어느 정도로 저해하고; 및/또는 암과 관련된 하나 이상의 증상을 어느 정도로 경감시킬 수 있다. 약물이 존재하는 암 세포의 성장을 방지하고/하거나 사멸시킬 수 있는 정도까지, 이는 세포분열을 억제하고/하거나 세포독성일 수 있다. 암 치료요법에 대해서, 효능은 예를 들어 질병 진전까지 걸리는 시간 (time to disease progression (TTP)) 및/또는 응답률 (response rate (RR)) 을 평가함으로써 측정될 수 있다.
바람직하게는, 엘로티닙, 세툭시맙, 아플리버셉트, 베바시주맙은 1 주에 1 회, 바람직하게는 주입물로서 정맥내 투여된다. 바람직하게는 초기 용량은 체표면적 1 m2 당 100 내지 1000 mg, 특히 바람직하게는 체표면적 1 m2 당 200 내지 600 mg 이다. 후속 용량은 체표면적 1 m2 당 50 내지 600 mg, 특히 바람직하게는 체표면적 1 m2 당 100 내지 400 mg 이다.
용도
본 화합물은 면역 조절 및 스트레스 반응 키나아제-유도 질환의 치료에 있어서 포유동물, 특히 인간에 대한 약학 활성 성분으로서 적합하다. 이들 질환은 고형 종양 암, 림프계 또는 혈액계의 암, 종양 세포의 증식, 고형 종양의 성장을 촉진하는 병리학적 신혈관 형성 (또는 신생혈관생성), 신경변성 질환 (알츠하이머, 탈수초 코어 장애 다발성 경화증 등), 면역 관련 장애 예컨대 관절염, 건선, 루푸스 또는 기타 자가면역 질환 뿐 아니라 만성 감염을 비제한적으로 포함하는 신생물성 악성 종양을 포함한다.
본 발명은 암의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도를 포함한다. 치료에 대해 바람직한 암종은 뇌 암종, 비뇨 생식로 암종, 림프계 암종, 위 암종, 후두 암종 및 폐 암종의 군에서 기원한다. 바람직한 암 형태의 추가 군은 단구성 백혈병, 폐 선암종, 소세포 폐암종, 췌장암, 교모세포종, 흑색종 및 유방암종이다. 바람직한 암 형태의 추가 군은 비제한적으로, 자궁경부암, 신경모세포종, 고환암, 마크로글로불린혈증 및 육종을 포함한다.
본 발명은 특히, 신생물성 악성 종양 (고형 종양 암, 림프계 또는 혈액계의 암 등), 신경변성 질환, 면역 관련 장애 예컨대 관절염, 건선, 루푸스, 다발성 경화증 또는 기타 자가면역 질환 뿐 아니라 만성 감염의 치료를 위해 사용되는, 모든 비율로 그의 혼합물을 포함하는, 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체에 관한 것이다.
질환이 신생물성 악성 종양인 상기 질환의 치료를 위한 용도가 특히 바람직하다.
신생물성 악성 종양은 바람직하게는 폐, 편평 상피, 방광, 위, 신장, 두경부, 식도, 자궁경부, 갑상선, 장, 간, 뇌, 전립선, 비뇨 생식로, 림프계, 위 및/또는 후두의 종양의 군에서 선택된다.
신생물성 악성 종양은 또한 바람직하게는 폐 선암종, 소세포 폐암종, 췌장암, 교모세포종, 결장암종 및 유방암종의 군에서 선택된다.
혈액계 및 면역계의 신생물성 악성 종양의 치료, 바람직하게는 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 및/또는 만성 림프성 백혈병의 군에서 선택되는 종양의 치료를 위한 용도가 또한 바람직하다.
화합물이 치료 또는 예방에 유용한 대표적인 암은 비제한적으로, 머리, 목, 눈, 입, 목구멍, 식도, 기관지, 후두, 인두, 흉부, 뼈, 폐, 결장, 직장, 위, 전립선, 방광, 자궁, 자궁경부, 유방, 난소, 고환 또는 기타 생식 기관, 피부, 갑상선, 혈액, 림프절, 신장, 간, 췌장, 뇌, 중추신경계, 고형 종양 및 혈액 감염성 종양의 암을 포함한다.
더욱이 본 발명은 특히 암의 치료 및/또는 예방을 위해 사용되는 화합물에 관한 것이며, 이때 치료할 상기 암은 고형 종양 또는 혈액계 및 면역계의 종양이다.
또한 본 발명은 특히 암의 치료 및/또는 예방을 위해 사용되는 화합물에 관한 것이며, 이때 종양은 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 및/또는 만성 림프성 백혈병의 군에서 기원한다.
더욱이 본 발명은 특히 암의 치료 및/또는 예방을 위해 사용되는 화합물에 관한 것이며, 이때 고형 종양은 상피, 방광, 위, 신장, 두경부, 식도, 자궁경부, 갑상선, 장, 간, 뇌, 전립선, 비뇨 생식로, 림프계, 후두, 뼈 (콘도육종 및 유잉 육종 포함), 생식 세포 (배아성 조직 종양 포함) 및/또는 폐의 종양의 군, 단구성 백혈병, 폐 선암종, 소세포 암종, 췌장암, 교모세포종, 신경섬유종, 혈관육종, 유방암종 및/또는 악성 흑색종의 군에서 기원한다.
개시된 화합물은 항암제를 포함하는 기타 공지된 치료제와 조합으로 투여될 수 있다. 본원에서 사용하는 바와 같이, 용어 "항암제" 는 암 치료를 목적으로 암 환자에게 투여되는 임의의 작용제에 관한 것이다.
NSCLC 이종이식편 모델에서의 효능은 단일치료요법에 비해 증진된다. 조합 군에서의 증진된 효능은 동물의 유의한 체중 감소 부재에 의해 나타나는 바와 같이 독성 증가 없이 관찰된다.
세툭시맙과의 조합:
방법: 인간 H1975 NSCLC 종양 세포를 피하 주입한 암컷 CD-1 누드 마우스 (6-8 주령) 를, 종양이 확립된 후 4 개 군 (1 개 군에 9 마리 동물) 으로 나누었다. 각각의 군을, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 히드레이트 (100 mg/kg) 로 매일 경구로, 또는 세툭시맙 (15 mg/kg) 단독으로 1 주 1 회 복강내로, 또는 두 약물 모두를 3 주 동안 동시에 투여하였다. 치료 마지막에 T/C 값을 계산하고 종양 재성장을 관찰하였다. 결과: 단일 용량의 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 히드레이트는 불활성인 반면 세툭시맙은 21 일 동안 종양 성장 지연 (TGD) 을 유도하여 13% 의 T/C 로 활성이었다. 두 작용제의 조합은 -1% 의 T/C 및 42 일의 TGD 로 활성이었다. 모든 치료는 잘 용인되었다.
엘로티닙과의 조합:
방법: 인간 NCI-H441 NSCLC 종양 세포를 피하 주입한 암컷 CD-1 누드 마우스 (6-8 주령) 를, 종양이 확립된 후 4 개 군 (1 개 군에 10 마리 동물) 으로 나누었다. 각각의 군을, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 히드레이트 (100 mg/kg - 5 일 온 (on) 및 2 일 오프 (off)) 로 경구로, 또는 엘로티닙 (초기 40 mg/kg, 이후 30 mg/kg (MTD) - 4 일 온 및 4 일 오프, 이후 3 일 온 및 4 일 오프) 단독으로, 또는 두 약물 모두를 18 일 동안 동시에 투여하였다. 치료 마지막에 T/C 값을 계산하고 종양 재성장을 관찰하였다. 결과: 단일 용량의 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 히드레이트는 20% 의 T/C 및 16 일의 TGD 로 활성이었다. 엘로티닙은 불활성이었다 (82% 의 T/C). 두 작용제를 조합하는 것은 -36% 의 T/C 및 27 일의 TGD 로 증진된 항종양 활성을 초래하였다. 엘로티닙 단일치료요법 군과 비교하여 조합 군에서 유의한 체중 감소가 관찰되지 않은 바와 같이, 두 작용제의 조합은 잘 용인되었다. 엘로티닙 단일치료요법 대 조합 군에서 최대 체중 차이가 존재한 제 7 일에 통계적 계산을 수행하였다.
Figure pct00001
"A" = 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 히드레이트
B20.4-1 (베바시주맙 [avastin] 의 쥐과 특이적 버전) 과의 조합:
방법: 루시퍼라아제-트랜스펙션된 인간 EBC-1 NSCLC 종양 세포를 피하 주입한 암컷 SCID 무모 마우스 (6-8 주령) 를, 종양이 확립된 후 4 개 군 (1 개 군에 10 마리 동물) 으로 나누었다. 각각의 군을, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 히드레이트 (10 mg/kg) 로 매일 경구로, 또는 B20.4-1 (20 mg/kg) 단독으로 격주 복강내로, 또는 두 약물 모두를 20 일 동안 동시에 투여하였다. 치료 마지막에 T/C 값을 계산하고 종양 및 생체외 (ex vivo) 폐 영상을 얻었다. 결과: 단일 용량의 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 히드레이트는 1/10 마우스에서 편회귀를 유도하여 -20% 의 T/C 로 활성이었다. 폐 전이의 형성은 감소되었고, 3/10 마우스에서 치료 마지막에만 검출될 수 있었다. B20.4-1 은 19% 의 T/C 로 활성이었고 4/10 마우스에서 폐 전이는 치료 마지막에 관찰될 수 있었다. 두 작용제의 조합은 -72% 의 T/C 로 증진된 항종양 활성을 초래하였으며 10/10 마우스에서 편회귀를 유도하였다. 폐 전이의 검출가능한 형성은 10/10 마우스에서 억제될 수 있었다. 모든 치료는 잘 용인되었다.

Claims (15)

  1. 엘로티닙, 세툭시맙, 아플리버셉트, 베바시주맙의 군에서 선택되는 화합물과 조합된 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물의 약학 조성물.
  2. 엘로티닙, 세툭시맙, 아플리버셉트, 베바시주맙의 군에서 선택되는 화합물과 조합된 이의 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 히드레이트의 약학 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 엘로티닙과 조합된 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물의 약학 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 세툭시맙과 조합된 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물의 약학 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 아플리버셉트와 조합된 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물의 약학 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 베바시주맙과 조합된 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물의 약학 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 엘로티닙과 조합된 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 히드레이트의 약학 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 세툭시맙과 조합된 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 히드레이트의 약학 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서, 아플리버셉트와 조합된 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 히드레이트의 약학 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서, 베바시주맙과 조합된 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 히드레이트의 약학 조성물.
  11. 머리, 목, 눈, 입, 목구멍, 식도, 기관지, 후두, 인두, 흉부, 뼈, 폐, 결장, 직장, 위, 전립선, 방광, 자궁, 자궁경부, 유방, 난소, 고환 또는 기타 생식 기관, 피부, 갑상선, 혈액, 림프절, 신장, 간, 췌장, 뇌, 중추신경계, 고형 종양 및 혈액 감염성 종양의 암의 군에서 선택되는 질환의 치료를 위해 사용되는, 엘로티닙, 세툭시맙, 아플리버셉트, 베바시주맙의 군에서 선택되는 화합물과 조합된 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물의 약학 조성물.
  12. 암 치료용 약제의 제조를 위한 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물의 용도로서, 이때 상기 약제가 엘로티닙, 세툭시맙, 아플리버셉트, 베바시주맙의 군에서 선택되는 화합물과 조합으로 사용되는 용도.
  13. 암 치료용 약제의 제조를 위한 이의 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 히드레이트의 용도로서, 이때 상기 약제가 엘로티닙, 세툭시맙, 아플리버셉트, 베바시주맙의 군에서 선택되는 화합물과 조합으로 사용되는 용도.
  14. 대장, 폐, 유방, 신장 및 교모세포종의 군에서 선택되는 암의 치료용 약제의 제조를 위한 이의 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 히드레이트의 용도로서, 이때 상기 약제가 엘로티닙, 세툭시맙, 아플리버셉트, 베바시주맙의 군에서 선택되는 화합물과 조합으로 사용되는 용도.
  15. 제 12 항, 제 13 항 또는 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 또는 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드 히드레이트가 환자에게 1 주 당 250 mg 내지 12500 mg 의 양으로 투여되는 용도.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190058678A (ko) * 2016-10-27 2019-05-29 푸젠 코선터 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 c-MET 억제제로서의 피리돈계　화합물

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015104043A1 (en) * 2014-01-07 2015-07-16 Merck Patent Gmbh Combination of a 6-oxo- 1,6-dihydro-pyridazine derivate having anti-cancer activity with gefitinib
KR20170090498A (ko) * 2014-12-11 2017-08-07 메르크 파텐트 게엠베하 항암 활성을 갖는 6-옥소-1,6-디히드로-피리다진 유도체와 퀴나졸린 유도체의 조합
WO2016091346A1 (en) 2014-12-12 2016-06-16 Merck Patent Gmbh Combination of a 6-oxo-1,6-dihydro-pyridazine derivative having anti-cancer activity with an egfr inhibitor
RS64906B1 (sr) * 2019-07-10 2023-12-29 Merck Patent Gmbh Farmaceutski preparat
CN112263582B (zh) * 2020-11-04 2022-03-15 温州医科大学 S100A8/A9蛋白抑制剂Tepotinib及其应用
KR20240089340A (ko) * 2021-10-05 2024-06-20 미라티 테라퓨틱스, 인크. 범 ErbB 계열 억제제와 KRAS G12D 억제제의 병용 요법
CN116768868B (zh) * 2023-08-15 2023-12-08 云南省药物研究所 一种哒嗪酮硫代衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007032507A1 (de) * 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
CA2749012C (en) * 2009-01-08 2017-01-31 Merck Patent Gmbh Polymorphic forms of 3-(1-{3-[5-(1-methyl-piperidin-4-ylmethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-benzonitrile hydrochloride salt and processes of manufacturing thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190058678A (ko) * 2016-10-27 2019-05-29 푸젠 코선터 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 c-MET 억제제로서의 피리돈계　화합물

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