CN116082309B - 嘧啶衍生物1d228盐酸盐晶型及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种嘧啶衍生物1D228盐酸盐新晶型及其制备方法和应用。本发明提供了一种嘧啶衍生物1D228盐酸盐A晶型、B晶型和C晶型。与R构型的1D228游离碱相比，本发明提供的1D228盐酸盐A晶型在水中的溶解度可提高99倍，本发明提供的1D228盐酸盐B晶型在水中的溶解度可提高82倍，本发明提供的1D228盐酸盐C晶型在水中的溶解度可提高125倍。此外，本发明提供的1D228盐酸盐新晶型还具有稳定性好的特点，长期放置(1～6个月)未发生晶型变化的情况。最后，通过小鼠体内动物实验证明本发明提供的1D228盐酸盐新晶型具有优秀的抗肿瘤效果。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种嘧啶衍生物1D228盐酸盐新晶型及其制备方法和应用。
背景技术
含一个氘原子的嘧啶衍生物(1D228)，结构式如式1所示。1D228是一种靶向治疗肺癌和肝癌的新型嘧啶衍生物，具有良好的体外抑制人高转移性肝癌细胞MHCC-97H的活性和体内抗肿瘤作用。
然而，由于1D228难溶于水，在体内抗肿瘤实验中，一般需加入溶媒及助溶剂才能使用，因此难以在临床实践中实施。
发明内容
本发明的目的在于提供一种嘧啶衍生物1D228盐酸盐新晶型及其制备方法和应用，本发明提供的嘧啶衍生物1D228盐酸盐A晶型、B晶型和C晶型具有优秀的抗肿瘤效果；相较于1D228，在水中的溶解度显著提高，同时具有稳定性好的特点，长期放置未发生晶型变化的情况。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
本发明提供了一种嘧啶衍生物1D228盐酸盐A晶型，所述嘧啶衍生物1D228盐酸盐A晶型的X-射线粉末衍射在2θ为6.5±0.2°、9.9±0.2°、13.0±0.2°、13.3±0.2°、15.6±0.2°、16.2±0.2°、18.9±0.2°、19.4±0.2°、19.6±0.2°、21.8±0.2°、24.8±0.2°、25.3±0.2°、26.0±0.2°、28.2±0.2°和30±0.2°处有特征吸收峰。
本发明提供了一种嘧啶衍生物1D228盐酸盐B晶型，所述嘧啶衍生物1D228盐酸盐B晶型的X-射线粉末衍射在2θ为5.7±0.2°、8.5±0.2°、11.3±0.2°、12.7±0.2°、12.9±0.2°、14.0±0.2°、15.8±0.2°、17.0±0.2°、18.0±0.2°、19.1±0.2°、20.1±0.2°、21.2±0.2°、23.9±0.2°、24.2±0.2°、25.6±0.2°、26.7±0.2°、27.1±0.2°、30.1±0.2°、31.0±0.2°和34.3±0.2°处有特征吸收峰。
本发明提供了一种嘧啶衍生物1D228盐酸盐C晶型，所述嘧啶衍生物1D228盐酸盐C晶型的X-射线粉末衍射在2θ为6.5±0.2°、8.4±0.2°、9.9±0.2°、13.0±0.2°、13.3±0.2°、13.4±0.2°、15.5±0.2°、16.2±0.2°、16.9±0.2°、17.3±0.2°、17.6±0.2°、17.8±0.2°、19.2±0.2°、19.6±0.2°、20.1±0.2°、21.0±0.2°、22.7±0.2°、23.9±0.2°、24.2±0.2°、24.7±0.2°、25.2±0.2°、25.6±0.2°、25.8±0.2°、26.7±0.2°、27.2±0.2°、28.6±0.2°、30.8±0.2°和32.0±0.2°处有特征吸收峰。
本发明提供了上述技术方案所述的嘧啶衍生物1D228盐酸盐A晶型的制备方法，包括以下步骤：
将R构型的1D228、醇溶剂和氯化氢的有机溶液混合发生成盐反应，得到1D228盐酸盐；
将所述1D228盐酸盐溶解于二氯甲烷和乙酸乙酯中，得到1D228盐酸盐溶液，所述二氯甲烷和乙酸乙酯的体积比为(3～5):(9～15)；
将所述1D228盐酸盐溶液除溶剂重结晶，得到所述嘧啶衍生物1D228盐酸盐A晶型。
优选的，所述1D228盐酸盐的质量和所述二氯甲烷的体积之比为0.2g:(3～5)mL；
所述二氯甲烷和所述乙酸乙酯的体积比为1:3。
本发明提供了上述技术方案所述的嘧啶衍生物1D228盐酸盐B晶型的制备方法，包括以下步骤：
将R构型的1D228、醇溶剂和氯化氢的有机溶液混合发生成盐反应，得到1D228盐酸盐；
将所述1D228盐酸盐溶解于二氯甲烷和乙酸乙酯中，得到1D228盐酸盐溶液，所述二氯甲烷和乙酸乙酯的体积比为(3～5):(3～5)；
将所述1D228盐酸盐溶液除溶剂重结晶，得到所述嘧啶衍生物1D228盐酸盐B晶型。
优选的，所述1D228盐酸盐的质量和所述二氯甲烷的体积之比为0.2g:(3～5)mL；
所述二氯甲烷和所述乙酸乙酯的体积比为1:1。
本发明提供了上述技术方案所述的嘧啶衍生物1D228盐酸盐C晶型的制备方法，包括以下步骤：
将R构型的1D228、第一醇溶剂和氯化氢的有机溶液混合发生成盐反应，得到1D228盐酸盐；
将所述1D228盐酸盐溶解于第二醇溶剂中，得到1D228盐酸盐溶液，所述第二醇溶剂为甲醇和/或乙醇；
将所述1D228盐酸盐溶液除溶剂重结晶，得到所述嘧啶衍生物1D228盐酸盐C晶型。
优选的，所述1D228盐酸盐的质量和所述第二醇溶剂的体积之比为0.2g:10mL。
本发明提供了上述技术方案所述的嘧啶衍生物1D228盐酸盐A晶型或上述技术方案所述的制备方法制备得到的嘧啶衍生物1D228盐酸盐A晶型、上述技术方案所述的嘧啶衍生物1D228盐酸盐B晶型或上述技术方案所述的制备方法制备得到的嘧啶衍生物1D228盐酸盐B晶型、或上述技术方案所述的嘧啶衍生物1D228盐酸盐C晶型或上述技术方案所述的制备方法制备得到的嘧啶衍生物1D228盐酸盐C晶型在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明提供了一种嘧啶衍生物1D228盐酸盐A晶型、一种嘧啶衍生物1D228盐酸盐B晶型以及一种嘧啶衍生物1D228盐酸盐C晶型。与1D228相比，本发明提供的1D228盐酸盐A晶型在水中的溶解度可提高99倍，本发明提供的1D228盐酸盐B晶型在水中的溶解度可提高82倍，本发明提供的1D228盐酸盐C晶型在水中的溶解度可提高125倍。此外，本发明提供的1D228盐酸盐新晶型还具有稳定性好的特点，长期放置(1～6个月，15～30℃，不限湿度)未发生晶型变化的情况。最后，通过小鼠体内动物实验证明本发明提供的1D228盐酸盐新晶型具有优秀的抗肿瘤效果。
本发明提供了一种嘧啶衍生物1D228盐酸盐A晶型、B晶型以及C晶型的制备方法。本发明提供的制备方法简单，条件温和，具有便于工业化生产的特点。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的1D228盐酸盐A晶型的X射线单晶衍射图；
图2为本发明实施例1制备的1D228盐酸盐A晶型的X射线粉末衍射图；
图3为本发明实施例1制备的1D228盐酸盐A晶型的差示扫描量热曲线；
图4为本发明实施例1制备的1D228盐酸盐B晶型的X射线粉末衍射图；
图5为本发明实施例1制备的1D228盐酸盐B晶型的差示扫描量热曲线；
图6为本发明实施例1制备的1D228盐酸盐C晶型的X射线粉末衍射图；
图7为本发明实施例1制备的1D228盐酸盐C晶型的差示扫描量热曲线；
图8为1D228游离碱和盐酸盐甲醇溶液的吸光度与溶液中1D228游离碱或盐酸盐质量浓度相关关系的吸光度-浓度工作曲线；
图9为本发明提供的1D228盐酸盐C晶型给药期间肿瘤生长情况和肿瘤大小变化图。
具体实施方式
本发明提供了一种嘧啶衍生物1D228盐酸盐A晶型，所述嘧啶衍生物1D228盐酸盐A晶型的X-射线粉末衍射在2θ为6.5±0.2°、9.9±0.2°、13.0±0.2°、13.3±0.2°、15.6±0.2°、16.2±0.2°、18.9±0.2°、19.4±0.2°、19.6±0.2°、21.8±0.2°、24.8±0.2°、25.3±0.2°、26.0±0.2°、28.2±0.2°和30±0.2°处有特征吸收峰。
本发明提供了一种嘧啶衍生物1D228盐酸盐B晶型，所述嘧啶衍生物1D228盐酸盐B晶型的X-射线粉末衍射在2θ为5.7±0.2°、8.5±0.2°、11.3±0.2°、12.7±0.2°、12.9±0.2°、14.0±0.2°、15.8±0.2°、17.0±0.2°、18.0±0.2°、19.1±0.2°、20.1±0.2°、21.2±0.2°、23.9±0.2°、24.2±0.2°、25.6±0.2°、26.7±0.2°、27.1±0.2°、30.1±0.2°、31.0±0.2°和34.3±0.2°处有特征吸收峰。
本发明提供了一种嘧啶衍生物1D228盐酸盐C晶型，所述嘧啶衍生物1D228盐酸盐C晶型的X-射线粉末衍射在2θ为6.5±0.2°、8.4±0.2°、9.9±0.2°、13.0±0.2°、13.3±0.2°、13.4±0.2°、15.5±0.2°、16.2±0.2°、16.9±0.2°、17.3±0.2°、17.6±0.2°、17.8±0.2°、19.2±0.2°、19.6±0.2°、20.1±0.2°、21.0±0.2°、22.7±0.2°、23.9±0.2°、24.2±0.2°、24.7±0.2°、25.2±0.2°、25.6±0.2°、25.8±0.2°、26.7±0.2°、27.2±0.2°、28.6±0.2°、30.8±0.2°和32.0±0.2°处有特征吸收峰。
本发明提供的嘧啶衍生物1D228盐酸盐A晶型、B晶型和C晶型溶解度高，稳定性好，具有很好的成药性前景。
在本发明中，若无特殊说明，所有制备原料/组分均为本领域技术人员熟知的市售产品。
本发明提供了上述技术方案所述的嘧啶衍生物1D228盐酸盐A晶型的制备方法，包括以下步骤：
将R构型的1D228、醇溶剂和氯化氢的有机溶液混合发生成盐反应，得到1D228盐酸盐；
将所述1D228盐酸盐溶解于二氯甲烷和乙酸乙酯中，得到1D228盐酸盐溶液，所述二氯甲烷和乙酸乙酯的体积比为(3～5):(9～15)；
将所述1D228盐酸盐溶液除溶剂重结晶，得到所述嘧啶衍生物1D228盐酸盐A晶型。
本发明将R构型的1D228、醇溶剂和氯化氢的有机溶液混合发生成盐反应，得到1D228盐酸盐。
在本发明中，所述R构型的1D228优选参考中国专利CN111747930A中记载的式I所示结构的一个氘原子的嘧啶衍生物(记为(R)-1D288)的制备方法进行制备。
在本发明中，所述R构型的1D228的制备方法优选包括以下步骤：
步骤(1)具体为：将2-氯-5-氟嘧啶、3-乙酰基的苯基硼酸、双三苯基膦二氯化钯和碳酸钠在溶剂中进行反应；所述2-氯-5-氟嘧啶、3-乙酰基的苯硼酸、双三苯基膦二氯化钯和碳酸钠的摩尔比为(33～51.5)：(32～50)：(0.33～0.52)：(66～103)；所述溶剂为甲苯/水/乙醇混合溶剂；所述混合溶剂中甲苯、水和乙醇的质量比为1:1:2，反应温度为80～100℃，反应时间为8～10小时，得中间体2。
步骤(2)：氢化钠以氢化钠固体的形式加入；所述氢化钠固体的质量分数为60％；所述中间体2、氢化钠(60％)和1-甲基哌啶-4-甲醇的摩尔比为(5.0～20)：(7.5～30)：(6.0～24)；溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；偶联反应具体为：在0～4℃反应15～30分钟，然后在25～35℃反应1～4小时；反应完毕后在反应体系中加入水，使用二氯甲烷萃取备用。
在本发明的具体实施例中，步骤(2)反应完成后得到的二氯甲烷相中含有的中间体为中间体8b，所述中间体8b还可以提纯后参与下一步反应，具体反应过程如下：在0℃下将氢化钠(60％,1.5mmol)分批加入到1-甲基哌啶-4-甲醇(1.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液10mL中，搅拌15分钟，然后将中间体2缓慢加入0℃的混合物中，使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌1小时，将反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取，将合并的有机层干燥、旋转蒸发得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到淡黄色油状物，即中间体8b。
步骤(3)：含中间体8b的溶液(以中间体2计算摩尔比)、氘代甲酸钠、伞花烃钌(II)二氯二聚体和配体(S,S)-CsDPEN的摩尔比为(1.0～5.0)：(3.0～15)：(0.005～0.10)：(0.01～0.2)，所述步骤(3)反应用溶剂为二氯甲烷和水；所述二氯甲烷和水的质量比为2:1；所述步骤(3)中反应的温度为25～35℃，时间为8～10h，得到手性醇中间体(S)-3(结构式如式A中(S)-3所示)。
当使用提纯的中间体8b参与反应时，所述反应条件如下：中间体8b、氘代甲酸钠、伞花烃钌(II)二氯二聚体和配体(S,S)-CsDPEN的摩尔比为(1.0～5.0)：(5.0～25)：(0.05～0.25)：(0.1～0.5)，溶剂为二氯甲烷和水；所述二氯甲烷和水的质量比为2:1；反应的温度为25～35℃，时间为8～10h，得到手性醇中间体(S)-3(结构式如式2所示)；
步骤(4)：Mitsunobu反应具体为：将中间体(S)-3、3-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-苯甲腈、三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯在溶剂中进行Mitsunobu反应，所述中间体(S)-3、3-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-苯甲腈、三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯的摩尔比为(0.5～2.5)：(0.5～2.5)：(0.75～3.75)：(0.75～3.75)；所述溶剂为四氢呋喃，先在0～4℃反应15～30分钟，然后在25～40℃反应18～24小时。
作为本发明的一个具体实施例，所述R构型的1D228(1D228游离碱)的制备方法具体为：
(1)中间体2的制备：将碳酸钠水溶液(碳酸钠132mmol，13.468g，65mL水)加入到含有5-氟-2-氯嘧啶(66mmol，8.71g)的甲苯(130mL)溶液，再加入氯化双(三苯基膦)钯(1.365mmol，0.962g)，乙酰基苯基硼酸(64mmol，10.50g)，乙醇(65mL)。氮气保护，83℃条件下搅拌11h，冷却到室温，反应体系中加入乙酸乙酯160mL和水(40mL)，分出有机相，水相用40mL乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，粗产物加入乙酸乙酯:石油醚(1:8)打浆，过滤，干燥得淡黄色固体11.31g中间体2，产率81.8％；
(2)手性醇中间体(S)-3的制备：a)手性催化剂制备：将二氯(4-甲基异丙苯)钌(II)二聚体(0.06mmol，37mg)、手性配体(S,S)-CsDPEN(0.13mmol，56mg)，置于150mL反应瓶中，加入水(6mL)，氮气保护，40℃搅拌4小时制备催化剂备用；b)中间体2与1-甲基哌啶-4-甲醇反应：在0℃下将氢化钠(60％，1.5equ，3.76g)分批加入到1-甲基哌啶-4-甲醇(1.2equ，60mmol，7.75g)的N,N-二甲基甲酰胺溶液100mL中，搅拌15分钟，然后将中间体2(50mmol，10.8g)的DMF溶液(130mL)滴加到上述混合物中，保持反应温度(0℃)基本不变，滴加完毕后，将反应混合物缓慢升至室温，TLC监测(约1.5小时)反应完毕后，将反应液慢慢倒入300mL水(搅拌)，加入二氯甲烷适量，搅拌，分出下层，上层用二氯甲烷萃取，TLC检测萃取完全，二氯甲烷总用量约400mL，合并有机相，水洗(3×50mL)尽量去除DMF，饱和食盐水洗涤，得约400-450mL中间体的二氯甲烷溶液，氮气保护下备用。c)氮气保护下，将上述中间体的二氯甲烷溶液加入到制备好的手性催化剂溶液中，然后在氮气保护下加入氘代甲酸钠的水溶液(10.2g，50mL水约3equ)。室温搅拌反应10小时，TLC检测反应完全。在反应体系中加入200mL水，搅拌，分出下层，水层用适量(100mL)二氯甲烷萃取2次，合并有机相，饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，硅胶柱过滤(二氯甲烷：甲醇，10:1)洗脱得到手性醇中间体(S)-3，对映体过量(ee)由HPLC分析确定，98％ee。分析条件：AD-H柱，流动相，异丙醇25％，正己烷75％(加入0.1％的二乙胺)。手性醇中间体(S)-3的化学纯度大于95％。
(3)1D228的制备：在反应瓶中加入3-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-苯甲腈(22mmol，4.75g)，手性醇中间体(S)-3(20mmol，6.54mg)和三苯基膦(40mmol，10.5g)，四氢呋喃(100mL，含水量不大于30-50ppm)，氮气保护，在0℃下搅拌10分钟，缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯(8.08g，40mmol)，自然升温至室温，反应过夜。在反应体系中加入200mL乙酸乙酯和100mL水，搅拌，过滤。分出有机层，水层用100mL乙酸乙酯萃取，有机相经60g硅胶过滤，乙酸乙酯洗涤，TLC检测紫外光下无显色物质，换乙酸乙酯/石油醚/三乙胺(200/50/2)洗脱。收集洗脱液，TLC检测。浓缩得到目标物。光学纯度分析条件，大赛璐ADH柱(0.46×25cm),正己烷(加入千分之一的二乙胺)/乙醇＝80/20,0.5mL/min,λ＝254nm,tR＝40.66(R),tS＝64.22(S).化学纯度分析条件，ace柱，CH3CN：H2O：三乙胺＝70：30：0.1。
在本发明中，所述醇溶剂具体优选为无水乙醇。本发明对所述无水乙醇的用量没有特殊要求，确保所述R构型的1D228完全溶解即可。
在本发明中，所述氯化氢的有机溶液具体优选为氯化氢的乙酸乙酯溶液。在本发明中，所述氯化氢的有机溶液的摩尔浓度优选为1mmol/mL。
在本发明中，所述混合优选包括以下步骤：将所述R构型的1D228溶解于醇溶剂中，得到1D228溶液；将所述氯化氢的有机溶液滴加至所述1D228溶液中。在本发明中，所述滴加时，本发明优选移液枪进行滴加。在本发明中，所述R构型的1D228的物质的量与所述氯化氢的有机溶液的体积之比优选为1mmol:1mL。
在本发明中，所述成盐反应的温度优选为室温，所述成盐反应的时间优选为1h。所述成盐反应优选在搅拌的条件下进行。
在本发明中，所述成盐反应后得到成盐反应液，本发明优选对所述成盐反应液进行后处理，得到所述1D228盐酸盐。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：将所述成盐反应液除溶剂，得到所述1D228盐酸盐。在本发明中，所述除溶剂的具体实施方式优选为旋转蒸发。
在本发明中，所述1D228盐酸盐为淡黄色固体。
在本发明中，所述1D228盐酸盐的结构式如式3所示：
本发明中所述1D228盐酸盐在水中比1D228有更好的溶解度，可溶于有机溶剂中，例如：甲醇，乙醇、二氯甲烷和氯仿。本发明将所述1D228盐酸盐在单一有机溶剂如醇类溶剂中重结晶，或在混合有机溶剂中重结晶，可制备得到1D228盐酸盐的不同晶型。
得到1D228盐酸盐后，本发明将所述1D228盐酸盐溶解于二氯甲烷和乙酸乙酯中，得到1D228盐酸盐溶液，所述二氯甲烷和乙酸乙酯的体积比为(3～5):(9～15)。
在本发明中，所述二氯甲烷和所述乙酸乙酯的体积比优选为1:3。
在本发明中，所述1D228盐酸盐的质量和所述二氯甲烷的体积之比优选为0.2g:(3～5)mL，更优选为0.2g:(3.5～4.5)mL。
在本发明中，所述溶解优选在反应瓶中进行。
在本发明中，所述溶解优选包括以下步骤：将所述1D228盐酸盐溶解于二氯甲烷中，得到1D228盐酸盐的二氯甲烷溶液；在搅拌的条件下，将所述乙酸乙酯滴加至所述1D228盐酸盐的二氯甲烷溶液中。
得到1D228盐酸盐溶液后，本发明将所述1D228盐酸盐溶液除溶剂重结晶，得到所述嘧啶衍生物1D228盐酸盐A晶型。
在本发明中，进行所述除溶剂重结晶之前，本发明优选将所述1D228盐酸盐溶液进行固液分离，将滤液进行所述除溶剂重结晶。在本发明中，所述固液分离优选为过滤。
在本发明中，所述除溶剂重结晶的具体实施方式优选为静置蒸发。
在本发明中，所述除溶剂重结晶的温度优选为10～40℃，优选为15～25℃。
本发明提供了上述技术方案所述的嘧啶衍生物1D228盐酸盐B晶型的制备方法，包括以下步骤：
将R构型的1D228、醇溶剂和氯化氢的有机溶液混合发生成盐反应，得到1D228盐酸盐；
将所述1D228盐酸盐溶解于二氯甲烷和乙酸乙酯中，得到1D228盐酸盐溶液，所述二氯甲烷和乙酸乙酯的体积比为(3～5):(3～5)；
将所述1D228盐酸盐溶液除溶剂重结晶，得到所述嘧啶衍生物1D228盐酸盐B晶型。
本发明将1D228、醇溶剂和氯化氢的有机溶液混合发生成盐反应，得到1D228盐酸盐。
在本发明中，所述1D228盐酸盐的制备方法与所述嘧啶衍生物1D228盐酸盐A晶型制备方法中1D228盐酸盐的制备方法相同，在此不再一一赘述。
得到1D228盐酸盐后，本发明将所述1D228盐酸盐溶解于二氯甲烷和乙酸乙酯中，得到1D228盐酸盐溶液，所述二氯甲烷和乙酸乙酯的体积比为(3～5):(3～5)。
在本发明中，所述二氯甲烷和所述乙酸乙酯的体积比为1:1。
在本发明中，所述1D228盐酸盐的质量和所述二氯甲烷的体积之比优选为0.2g:(3～5)mL，更优选为0.2g:(3.5～4.5)mL。
在本发明中，所述溶解优选在反应瓶中进行。
在本发明中，所述溶解优选包括以下步骤：将所述1D228盐酸盐溶解于二氯甲烷中，得到1D228盐酸盐的二氯甲烷溶液；在搅拌的条件下，将所述乙酸乙酯滴加至所述1D228盐酸盐的二氯甲烷溶液中。
得到1D228盐酸盐溶液后，本发明将所述1D228盐酸盐溶液除溶剂重结晶，得到所述嘧啶衍生物1D228盐酸盐B晶型。
在本发明中，进行所述除溶剂重结晶之前，本发明优选将所述1D228盐酸盐溶液进行固液分离，将滤液进行所述除溶剂重结晶。在本发明中，所述固液分离优选为过滤。
在本发明中，所述除溶剂重结晶的具体实施方式优选为静置蒸发。
在本发明中，所述除溶剂重结晶的温度优选为10～40℃，优选为15～25℃。
本发明提供了上述技术方案所述的嘧啶衍生物1D228盐酸盐C晶型的制备方法，包括以下步骤：
将R构型的1D228、第一醇溶剂和氯化氢的有机溶液混合发生成盐反应，得到1D228盐酸盐；
将所述1D228盐酸盐溶解于第二醇溶剂中，得到1D228盐酸盐溶液，所述第二醇溶剂为甲醇和/或乙醇；
将所述1D228盐酸盐溶液除溶剂重结晶，得到所述嘧啶衍生物1D228盐酸盐C晶型。
本发明将1D228、第一醇溶剂和氯化氢的有机溶液混合发生成盐反应，得到1D228盐酸盐。
在本发明中，所述1D228盐酸盐的制备方法与所述嘧啶衍生物1D228盐酸盐A晶型制备方法中1D228盐酸盐的制备方法相同，在此不再一一赘述。
得到1D228盐酸盐后，本发明将所述1D228盐酸盐溶解于第二醇溶剂中，得到1D228盐酸盐溶液，所述第二醇溶剂为甲醇和/或乙醇。
在本发明中，所述第二醇溶剂具体优选为乙醇。
在本发明中，所述1D228盐酸盐的质量和所述第二醇溶剂的体积之比优选为0.2g:10mL。
得到1D228盐酸盐溶液后，本发明将所述1D228盐酸盐溶液除溶剂重结晶，得到所述嘧啶衍生物1D228盐酸盐C晶型。
在本发明中，进行所述除溶剂重结晶之前，本发明优选将所述1D228盐酸盐溶液进行固液分离，将滤液进行所述除溶剂重结晶。在本发明中，所述固液分离优选为过滤。
在本发明中，所述除溶剂重结晶的具体实施方式优选为静置蒸发或减压除溶剂。在本发明中，所述除溶剂重结晶的时间优选≥8h。采用减压除溶剂时，本发明优选通过控制所述减压除溶剂的真空度以调控所述除溶剂的时间≥8h。
本发明优选通过改变所述重结晶时溶剂的种类得到1D228盐酸盐新晶型。
在本发明中，所述除溶剂重结晶的温度优选为10～40℃，优选为15～25℃。
本发明提供的1D228盐酸盐A晶型、B晶型和C晶型的制备方法具有简单，条件温和，便于工业化生产的特点。与1D228游离碱相比，1D228盐酸盐晶型在水中的溶解度可提高100倍左右。此外，本发明提供的1D228盐酸盐晶型还具有稳定性好的特点，长期放置未发生晶型变化的情况。小鼠体内动物实验证明有优秀的抗肿瘤效果。
本发明提供了上述技术方案所述的嘧啶衍生物1D228盐酸盐A晶型或上述技术方案所述的制备方法制备得到的嘧啶衍生物1D228盐酸盐A晶型、上述技术方案所述的嘧啶衍生物1D228盐酸盐B晶型或上述技术方案所述的制备方法制备得到的嘧啶衍生物1D228盐酸盐B晶型、或上述技术方案所述的嘧啶衍生物1D228盐酸盐C晶型或上述技术方案所述的制备方法制备得到的嘧啶衍生物1D228盐酸盐C晶型在制备抗肿瘤药物中应用。
在本发明中，所述抗肿瘤药物优选为抗肺癌药物和/或抗肝癌药物/或抗胃癌药物。
为了进一步说明本发明，下面结合附图和实施例对本发明提供的技术方案进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
1D228盐酸盐晶型A晶型的制备：
称取1D228游离碱(R构型的1D228)507.6mg(1mmol)溶于新制重蒸的无水乙醇中，使用移液枪移取1mL氯化氢乙酸乙酯溶液(浓度为1mmol/mL)滴入其中，充分搅拌反应1h，旋转蒸发除去多余的溶剂，得到淡黄色固体为化合物1D228盐酸盐。
称取200mg1D228盐酸盐于反应瓶中，加入二氯甲烷3mL完全溶解，然后在搅拌条件下滴加乙酸乙酯9mL，过滤。所得的澄清液于25℃静置慢慢蒸发除去大部分溶剂得晶状固体，即1D228盐酸盐A晶型。1D228盐酸盐A晶型的X射线粉末衍射图如图1所示，其以2θ角表示的PXRD图在6.5±0.2°、9.9±0.2°、13.0±0.2°、13.3±0.2°、15.6±0.2°、16.2±0.2°、18.9±0.2°、19.4±0.2°、19.6±0.2°、21.8±0.2°、24.8±0.2°、25.3±0.2°、26.0±0.2°、28.2±0.2°和30±0.2°处有衍射峰。
1D228盐酸盐A晶型以2θ角表的X射线粉末衍射特征峰的相对强度结果如表1所示。
表1 1D228盐酸盐A晶型的特征衍射峰
| 编号 | 2θ角/° | 相对强度 |
| 1 | 6.5 | 29.8％ |
| 2 | 9.9 | 10.7％ |
| 3 | 13.0 | 100％ |
| 4 | 13.3 | 5.7％ |
| 5 | 15.6 | 77.6％ |
| 6 | 16.2 | 5.7％ |
| 7 | 18.9 | 4.5％ |
| 8 | 19.4 | 10.9％ |
| 9 | 19.6 | 25.2％ |
| 10 | 21.8 | 6.1％ |
| 11 | 24.8 | 2.7％ |
| 12 | 25.3 | 2.8％ |
| 13 | 26.0 | 2.3％ |
| 14 | 28.2 | 3.6％ |
| 15 | 30.0 | 3.1％ |
1D228盐酸盐A晶型的DSC分析结果如图2所示。1D228盐酸盐A晶型的在236.956℃处开始出现吸收，峰温度为240.675℃。
实施例2
1D228盐酸盐晶型B晶型的制备：
按照实施例1提供的方法制备1D228盐酸盐；
称取200mg1D228盐酸盐于反应瓶中，加入二氯甲烷3mL完全溶解，然后在搅拌条件下滴加乙酸乙酯3mL，过滤。所得的澄清液于25℃静置慢慢蒸发除去大部分溶剂得晶状固体，即1D228盐酸盐B晶型。1D228盐酸盐B晶型的X射线粉末衍射图如图3所示，其以2θ角表示的PXRD图在5.7±0.2°、8.5±0.2°、11.3±0.2°、12.7±0.2°、12.9±0.2°、14.0±0.2°、15.8±0.2°、17.0±0.2°、18.0±0.2°、19.1±0.2°、20.1±0.2°、21.2±0.2°、23.9±0.2°、24.2±0.2°、25.6±0.2°、26.7±0.2°、27.1±0.2°、30.1±0.2°、31.0±0.2°和34.3±0.2°处有衍射峰。
1D228盐酸盐B晶型的以2θ角表的X射线粉末衍射特征峰的相对强度结果如表2所示。
表2 1D228晶型B的特征衍射峰
| 编号 | 2θ角/° | 相对强度 |
| 1 | 5.7 | 7.8％ |
| 2 | 8.5 | 12.4％ |
| 3 | 11.3 | 12.4％ |
| 4 | 12.7 | 10.3％ |
| 5 | 12.9 | 10.3％ |
| 6 | 14.0 | 10.3％ |
| 7 | 15.8 | 29.5％ |
| 8 | 17.0 | 100.0％ |
| 9 | 18.0 | 14.7％ |
| 10 | 19.1 | 54.5％ |
| 11 | 20.1 | 23.4％ |
| 12 | 21.2 | 13.1％ |
| 13 | 23.9 | 20.9％ |
| 14 | 24.2 | 20.9％ |
| 15 | 25.6 | 46.6％ |
| 16 | 26.7 | 17.0％ |
| 17 | 27.1 | 14.5％ |
| 18 | 30.1 | 8.4％ |
| 19 | 31.0 | 8.5％ |
| 20 | 34.3 | 5.1％ |
1D228盐酸盐B晶型的DSC分析结果如图4所示。1D228盐酸盐B晶型的在232.079℃处开始出现吸收，峰温度为237.896℃。
实施例3
1D228盐酸盐C晶型的制备：
按照实施例1提供的方法制备1D228盐酸盐；
称取200mg1D228盐酸盐于反应瓶中，加入10mL乙醇完全溶解，过滤。所得的澄清液于25℃静置挥发除去溶剂得无色固体或淡黄色固体，即1D228盐酸盐C晶型。1D228盐酸盐C晶型的X射线粉末衍射图如图5所示，其以2θ角表示的PXRD图6.5±0.2°、8.4±0.2°、9.9±0.2°、13.0±0.2°、13.3±0.2°、13.4±0.2°、15.5±0.2°、16.2±0.2°、16.9±0.2°、17.3±0.2°、17.6±0.2°、17.8±0.2°、19.2±0.2°、19.6±0.2°、20.1±0.2°、21.0±0.2°、22.7±0.2°、23.9±0.2°、24.2±0.2°、24.7±0.2°、25.2±0.2°、25.6±0.2°、25.8±0.2°、26.7±0.2°、27.2±0.2°、28.6±0.2°、30.8±0.2°和32.0±0.2°处有衍射峰。
1D228盐酸盐C晶型的以2θ角表的X射线粉末衍射特征峰的相对强度结果如表3所示。
表3 1D228晶型C的特征衍射峰
1D228盐酸盐C晶型的DSC分析结果如图5所示。1D228盐酸盐C晶型的在231.536℃处开始出现吸收，峰温度为237.749℃。
实施例4
按照实施例1提供的方法制备1D228盐酸盐；
称取200mg1D228盐酸盐于反应瓶中，加入二氯甲烷5mL完全溶解，然后在搅拌条件下滴加乙酸乙酯15mL，过滤。所得的澄清液于15℃静置慢慢蒸发除去大部分溶剂得晶状固体，即1D228盐酸盐A晶型。
实施例5
按照实施例1提供的方法制备1D228盐酸盐；
称取200mg1D228盐酸盐于反应瓶中，加入二氯甲烷5mL完全溶解，然后在搅拌条件下滴加乙酸乙酯5mL，过滤。所得的澄清液于15℃静置慢慢蒸发除去大部分溶剂得晶状固体，即1D228盐酸盐B晶型。
实施例6
按照实施例1提供的方法制备1D228盐酸盐；
称取200mg1D228盐酸盐于反应瓶中，加入10mL乙醇完全溶解，过滤。所得的澄清液在减压条件(10℃，除溶剂时间≥8h)除去溶剂得晶状固体，即1D228盐酸盐C晶型。
测试例
1D228盐酸盐晶型溶解度、稳定型测试例
1.1D228盐酸盐晶型溶解度的测试
1)检测波长的确定
称取约10.00mg1D228游离碱或盐酸盐，用甲醇完全溶解并转移到25mL容量瓶中，定容，摇匀。用移液管精密量取0.5mL于25mL容量瓶中，用甲醇稀释定容，得到8.0μg/mL的1D228游离碱或盐酸盐待测溶液。以甲醇溶剂作为空白对照，在200～400nm波长范围内对样品进行紫外扫描，扣除空白溶剂吸收，确定1D228游离碱或盐酸盐最大吸收波长。
2)紫外标准曲线的建立
精密称取1D228游离碱或盐酸盐原料药20.00mg，用甲醇溶解完全并转移到100mL容量瓶中定容，摇匀，得到浓度为200.00μg/mL的1D228游离碱或盐酸盐储备液。精密量取储备液于20mL容量瓶中，用甲醇稀释成浓度分别为8.00、12.00、16.00、20.00、24.00、28.00和32.00μg/mL的溶液。以甲醇溶剂为空白对照，在检测波长下进行吸光度检测，实验平行三次。以药物浓度为横坐标，样品吸光度为纵坐标绘制标准曲线，并进行线性拟合，得到吸光度-浓度工作曲线，如图7所示。
3)溶解度的测定
分别称取过量的1D228及通过上述实施例1～3中方法得到的三种1D228盐酸盐晶型，分别置于5mL去离子水中。将溶液置于37±0.5℃恒温水浴中磁力搅拌(500rpm)，试验期间维持固体过量。24h后取出溶液，在10000rpm转速条件下离心5分钟，取上清液，通过0.22μm聚醚砜滤膜。将滤液稀释至适当浓度(游离碱样品稀释10倍，盐酸盐晶型样品稀释1000倍)，以去离子水为对照，紫外分光光度计检测吸光度，并计算溶解度，实验平行三组。结果如表4所示。
表41D228以及实施例1～3制备的A晶型、B晶型和C晶型的溶解度分析结果
2.1D228盐酸盐晶型的稳定性
对实施例中的三种1D228盐酸盐的晶型的稳定性进行了考察，将上述三种晶型样品放在室温(15～30℃，不限湿度)下，分别于第1个月，第3个月和第6个月取样进行XRD检测，考察其色泽和晶型的变化情况，结果如表5。
表5三种1D228盐酸盐的晶型的稳定性实验结果
以上结果说明，本发明制备的三种1D228盐酸盐晶型，长时间放置无明显色泽和晶型的变化，具有良好的稳定性，符合药物研发的要求。
3.1D228盐酸盐晶型的小鼠体内抗肿瘤效果试验例。
本发明使用1D228盐酸盐C晶型在裸鼠体内进行了抗肿瘤试验，以人高转移性肝癌细胞(MHCC97H)建模。成瘤后给药方案如下表6所示：
表6 1D228盐酸盐C晶型在裸鼠体内进行了抗肿瘤试验方案详情
A、B分别代表模型对照组和1D228盐酸盐C晶型；给药途径及给药容积：灌胃给药，按10mL/kg给药；给药频率及期限：两组每日给药1次，给药时间为1周。
实验结束后，各试验组抑制肿瘤生长情况和肿瘤大小如图8所示。实验结果显示，在给药量为4mg/kg(以1D228游离碱计)的条件下，肿瘤抑制率达到96.3％。在给药期间内，小鼠的体重无明显变化，小鼠的行为无异常。
综上所述，本发明提供的新型1D228盐酸盐晶型，与现有技术相比，具有溶解度好，制备方法简单，成本低，动物体内抗肿瘤效果好等优点，适合于进一步的成药性研究。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。
Claims (10)
1.一种嘧啶衍生物1D228盐酸盐A晶型，其特征在于，所述嘧啶衍生物1D228盐酸盐A晶型的X-射线粉末衍射在2θ为6.5±0.2°、9.9±0.2°、13.0±0.2°、13.3±0.2°、15.6±0.2°、16.2±0.2°、18.9±0.2°、19.4±0.2°、19.6±0.2°、21.8±0.2°、24.8±0.2°、25.3±0.2°、26.0±0.2°、28.2±0.2°和30±0.2°处有特征吸收峰；嘧啶衍生物1D228的结构式如式1所示：
2.一种嘧啶衍生物1D228盐酸盐B晶型，其特征在于，所述嘧啶衍生物1D228盐酸盐B晶型的X-射线粉末衍射在2θ为5.7±0.2°、8.5±0.2°、11.3±0.2°、12.7±0.2°、12.9±0.2°、14.0±0.2°、15.8±0.2°、17.0±0.2°、18.0±0.2°、19.1±0.2°、20.1±0.2°、21.2±0.2°、23.9±0.2°、24.2±0.2°、25.6±0.2°、26.7±0.2°、27.1±0.2°、30.1±0.2°、31.0±0.2°和34.3±0.2°处有特征吸收峰；嘧啶衍生物1D228的结构式如式1所示：
3.一种嘧啶衍生物1D228盐酸盐C晶型，其特征在于，所述嘧啶衍生物1D228盐酸盐C晶型的X-射线粉末衍射在2θ为6.5±0.2°、8.4±0.2°、9.9±0.2°、13.0±0.2°、13.3±0.2°、13.4±0.2°、15.5±0.2°、16.2±0.2°、16.9±0.2°、17.3±0.2°、17.6±0.2°、17.8±0.2°、19.2±0.2°、19.6±0.2°、20.1±0.2°、21.0±0.2°、22.7±0.2°、23.9±0.2°、24.2±0.2°、24.7±0.2°、25.2±0.2°、25.6±0.2°、25.8±0.2°、26.7±0.2°、27.2±0.2°、28.6±0.2°、30.8±0.2°和32.0±0.2°处有特征吸收峰；嘧啶衍生物1D228的结构式如式1所示：
4.权利要求1所述的嘧啶衍生物1D228盐酸盐A晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将R构型的1D228、醇溶剂和氯化氢的有机溶液混合发生成盐反应，得到1D228盐酸盐；
将所述1D228盐酸盐溶解于二氯甲烷和乙酸乙酯中，得到1D228盐酸盐溶液，所述二氯甲烷和乙酸乙酯的体积比为(3～5):(9～15)；
将所述1D228盐酸盐溶液除溶剂重结晶，得到所述嘧啶衍生物1D228盐酸盐A晶型。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述1D228盐酸盐的质量和所述二氯甲烷的体积之比为0.2g:(3～5)mL；
所述二氯甲烷和所述乙酸乙酯的体积比为1:3。
6.权利要求2所述的嘧啶衍生物1D228盐酸盐B晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将R构型的1D228、醇溶剂和氯化氢的有机溶液混合发生成盐反应，得到1D228盐酸盐；
将所述1D228盐酸盐溶解于二氯甲烷和乙酸乙酯中，得到1D228盐酸盐溶液，所述二氯甲烷和乙酸乙酯的体积比为(3～5):(3～5)；
将所述1D228盐酸盐溶液除溶剂重结晶，得到所述嘧啶衍生物1D228盐酸盐B晶型。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述1D228盐酸盐的质量和所述二氯甲烷的体积之比为0.2g:(3～5)mL；
所述二氯甲烷和所述乙酸乙酯的体积比为1:1。
8.权利要求3所述的嘧啶衍生物1D228盐酸盐C晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将R构型的1D228、第一醇溶剂和氯化氢的有机溶液混合发生成盐反应，得到1D228盐酸盐；
将所述1D228盐酸盐溶解于第二醇溶剂中，得到1D228盐酸盐溶液，所述第二醇溶剂为甲醇和/或乙醇；
将所述1D228盐酸盐溶液除溶剂重结晶，得到所述嘧啶衍生物1D228盐酸盐C晶型。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述1D228盐酸盐的质量和所述第二醇溶剂的体积之比为0.2g:10mL。
10.权利要求1所述的嘧啶衍生物1D228盐酸盐A晶型或权利要求4或5所述的制备方法制备得到的嘧啶衍生物1D228盐酸盐A晶型、权利要求2所述的嘧啶衍生物1D228盐酸盐B晶型或权利要求6或7所述的制备方法制备得到的嘧啶衍生物1D228盐酸盐B晶型、或权利要求3所述的嘧啶衍生物1D228盐酸盐C晶型或权利要求8或9所述的制备方法制备得到的嘧啶衍生物1D228盐酸盐C晶型在制备抗肿瘤药物中应用。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101743241A (zh) * | 2007-07-12 | 2010-06-16 | 默克专利有限公司 | 哒嗪酮衍生物 |
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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