CN110698474A - 一种α位取代四氢-γ-咔啉类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种α位取代四氢-γ-咔啉类化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Classifications
-
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Abstract
本发明公开了一种α位取代四氢‑γ‑咔啉类化合物及其制备方法，所述α位取代四氢‑γ‑咔啉类化合物的结构通式为：
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种α位取代四氢-γ-咔啉类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
四氢咔啉类化合物是一类具有抗病毒和抗癌活性的生物碱，其中四氢-β-咔啉类化合物的研究较为深入，但对四氢-γ-咔啉类化合物的研究较少。对四氢-γ-咔啉类化合物的α位进行末期官能团化，通过简洁的合成路线，构建一类全新结构的聚焦型化合物库。该反应具有操作简单、反应速率快、原子经济性好、底物普遍性好等诸多优点。
本发明以四氢-γ-咔啉类衍生物为起始原料，将原料溶解于溶剂中，在常温下加入次氯酸叔丁酯，常温搅拌2分钟后，向反应液加入亲核试剂（烷胺类、苯胺类、苄胺类、N,N-2甲基苯胺类、氨基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物、吲哚类化合物），监测反应完毕后，将溶剂分离纯化，可获得目标产物α位取代四氢-γ-咔啉类化合物，其制备方法简单、反应条件温和、能耗低、种类多、收率高、产品纯度高和实用性强。该类骨架结构首次合成，具有显著的抗肿瘤活性，有望开发成治疗乳腺癌、肺癌、肝癌、宫颈癌和前列腺癌等的药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种α位取代四氢-γ-咔啉类化合物及其制备方法和应用，所得化合物能够抑制MCF-7细胞、A549细胞的生长，具有一定的抗肿瘤活性，且其制备方法简单、反应条件温和，不要求高温高压、强酸强碱等苛刻条件，且反应收率高。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种α位取代四氢-γ-咔啉类化合物，其具有如下结构通式：
R1为
、
、
、；R2为-CH3、-F、-Cl、-Br；
R3为
、
、
、
、
、
、
、
、
，其中，R'为-Cl、-CF3、-NO2，R''为-F、-CH3、-OCH3、
。
所述α位取代四氢-γ-咔啉类化合物的制备方法，是将原料四氢-γ-咔啉类化合物溶解于溶剂2-甲基四氢呋喃（2-MeTHF）或二氯甲烷中，在常温下加入次氯酸叔丁酯（t-BuOCl），常温搅拌2分钟后加入亲核试剂进行反应，经254 nm波长下TLC监测原料四氢-γ-咔啉类化合物反应完全后，经分离纯化获得目标产物α位取代四氢-γ-咔啉类化合物。
所述四氢-γ-咔啉类化合物的结构式如下：
；
R1为
、
、
、
；R2为-CH3、-F、-Cl、-Br。
所述亲核试剂为烷胺类、苯胺类、苄胺类、N,N-二甲基苯胺类、氨基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物、吲哚类化合物中的任意一种。
所述α位取代四氢-γ-咔啉类化合物对MCF-7细胞株、A549细胞株均有一定的抑制活性，其中对A549细胞株的IC50值可达到1 μM，证明其具有抗肿瘤活性，有望用于制备治疗乳腺癌、肺癌、肝癌、宫颈癌、前列腺癌等的药物。
本发明的显著优点在于：
（1）本发明合成方法简单，通过常用试剂反应即可得到目标产物；条件温和、能耗低，不要求高温高压、强酸强碱等苛刻条件；反应时间短且收率高，收率一般可达到60%以上，部分化合物的收率可达到90%以上。
（2）本发明所合成的α位取代四氢-γ-咔啉类化合物的分子量较小，一般在500以下，且生物实验证实该类化合物具有一定的抗癌活性，具有用于制备抗癌药物的前景。
具体实施方式
为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。
实施例1 化合物1的制备
将163mg的2-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚溶于2-甲基四氢呋喃中，加入60 mg的次氯酸叔丁酯，常温搅拌2分钟后，加入2-氯苯胺(1.0 mmol，127 mg)，常温搅拌反应2.5 小时，经254 nm波长下TLC监测原料反应完全后，将反应液减压蒸馏浓缩。通过干法上样，经硅胶色谱法（石油醚/乙酸乙酯=4:1，v/v）纯化，得到189 mg的化合物1，反应收率为84%。
物理状态: 白色固体；熔点：191.3-192.2℃。
TLC: Rf = 0.38 (PE/CH2Cl2 = 1:1)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.16 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.46(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.5 Hz, 4H), 7.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.13(t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.98(s, 1H), 4.54 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.86 (d, J =11.6 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 11.8, 6.3 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 2.1 Hz, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3/CD3OD=10:1)δ143.90, 141.94, 136.25, 133.83,131.21, 129.79, 129.68, 128.06, 127.48, 124.64, 122.62, 120.04, 119.76,118.67, 118.05, 111.91, 111.45, 107.73, 48.08, 46.91, 42.99, 21.40。
实施例2 化合物2的制备
将163mg的2-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚溶于的2-甲基四氢呋喃中，加入60 mg的次氯酸叔丁酯，常温搅拌2分钟后，加入3-氯苯胺(1.0 mmol，127 mg)，常温搅拌反应2.5 小时，经254 nm波长下TLC监测原料反应完全后，将反应液减压蒸馏浓缩。通过干法上样，经硅胶色谱法（石油醚/乙酸乙酯=4:1，v/v）纯化，得到219 mg的化合物2，反应收率为89%。
物理状态: 白色固体；熔点：109.4-110.3℃。
TLC:Rf = 0.31 (PE/CH2Cl2 = 1:1)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.09 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (t, 3H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.4Hz, 2H), 6.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H),4.81 (s, 1H), 4.58 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.57 (d,J = 13.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3)δ147.27, 143.94, 136.16, 135.34, 134.01,131.37, 130.72, 129.88, 127.57, 124.69, 122.98, 120.11, 118.80, 118.26,113.58, 112.09, 111.43, 108.21, 48.39, 46.91, 43.12, 21.56。
实施例3 化合物3的制备
将326 mg的2-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚溶于2-甲基四氢呋喃中，加入120 mg的次氯酸叔丁酯，常温搅拌2分钟后，加入4-氯苯胺(2.0 mmol，255 mg)，常温搅拌反应2小时，经254 nm波长下TLC监测原料反应完全后，将反应液减压蒸馏浓缩。通过干法上样，经硅胶色谱法(石油醚/CH2Cl2 =1:2，v/v)纯化，得到325 mg的化合物3，反应收率为72%。
物理状态:白色固体；熔点：192.5-193.2℃。
TLC:Rf = 0.34 (PE/CH2Cl2 = 1:2)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.14 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.44(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (t, 3H), 7.19 (dd, J = 14.2, 7.4 Hz, 3H), 7.12 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.54 (d, J = 13.9Hz, 1H), 4.25 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.55 – 3.45 (m, 2H), 2.42 (s, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3/CD3OD=15:1)δ144.72, 143.97, 136.19, 133.60,131.40, 129.82, 129.37, 127.49, 124.53, 123.38, 122.59, 119.69, 118.01,115.33, 111.40, 107.52, 48.11, 47.41, 43.17, 21.42。
实施例4 化合物4的制备
将326 mg的2-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚溶于2-甲基四氢呋喃中，加入120 mg的次氯酸叔丁酯，常温搅拌2分钟后，加入2-三氟甲基苯胺(1.5 mmol，242mg)，常温搅拌反应1.5小时，经254 nm波长下TLC监测原料反应完全后，将反应液减压蒸馏浓缩。通过干法上样，经硅胶色谱法(石油醚/CH2Cl2 =1:2，v/v)纯化，得到293 mg的化合物4，反应收率为60%。
物理状态: 白色固体；熔点：184.2-184.9℃。
TLC: Rf = 0.55 (PE/CH2Cl2 = 1:2)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.15 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.52– 7.44 (m, 3H), 7.32 (t, J = 9.4 Hz, 3H), 7.22 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.04 (s,1H), 4.58 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 13.9Hz, 1H), 3.99 – 3.94 (m, 1H), 3.18 – 3.12 (m, 1H), 2.41 (s, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3)δ143.91, 143.77, 136.20, 133.95, 133.60,133.35, 131.18, 129.84, 127.60, 127.21, 127.16, 124.83, 122.99, 120.20,118.28, 117.80, 115.01, 114.72, 112.58, 111.48, 108.41, 48.26, 47.32, 43.01,21.53。
实施例5 化合物5的制备
将326 mg的2-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚溶于2-甲基四氢呋喃中，加入120 mg的次氯酸叔丁酯，常温搅拌2分钟后，加入3-三氟甲基苯胺(1.5 mmol，242mg)，常温搅拌反应1.5小时，经254 nm波长下TLC监测原料反应完全后，将反应液减压蒸馏浓缩。通过干法上样，经硅胶色谱法(石油醚/CH2Cl2 =1:2，v/v)纯化，得到293 mg的化合物5，反应收率为60%。
物理状态: 白色固体；熔点：211.3-211.9℃。
TLC: Rf = 0.44 (PE/CH2Cl2 = 1:2)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.21 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 2H),7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 10.1 Hz,2H), 7.12 – 6.99 (m, 4H), 6.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H),5.04 – 4.97 (m, 1H), 4.46 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 13.9 Hz, 1H),3.47 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.30 (s, 1H), 2.39 (s, 3H)。
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 )δ148.18, 144.07, 136.75, 133.78, 132.36,130.59, 130.51, 130.35, 130.29, 127.93, 126.40, 124.79, 123.69, 122.19,119.31, 118.40, 115.89, 112.62, 112.58, 111.96, 109.23, 109.19, 106.58,48.43, 46.04, 43.47, 21.46。
实施例6 化合物6的制备
将326 mg的2-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚溶于2-甲基四氢呋喃中，加入120 mg的次氯酸叔丁酯，常温搅拌2分钟后，加入4-三氟甲基苯胺(1.5 mmol,242 mg)，常温搅拌反应1.5小时，经254 nm波长下TLC监测原料反应完全后，将反应液减压蒸馏浓缩。通过干法上样，经硅胶色谱法(石油醚/CH2Cl2 =1:3，v/v)纯化粗产物，得到340mg的化合物6，反应收率为70%。
物理状态: 白色固体；熔点：224.3-225.7℃。
TLC: Rf = 0.43 (PE/CH2Cl2 = 1:2)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.22 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H),7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.10 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.89 – 6.81 (m, 3H), 5.00(s, 1H), 4.45 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.50 – 3.45(m, 1H), 3.27 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H)。
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 )δ150.71, 144.09, 136.75, 133.65, 132.07,130.36, 127.97, 127.15, 126.86, 126.82, 124.76, 124.47, 122.22, 119.32,118.42, 116.54, 116.22, 112.30, 111.96, 106.68, 48.31, 45.88, 43.47, 21.46。
实施例7 化合物7
将163 mg的2-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚溶于2-甲基四氢呋喃中，加入60 mg的次氯酸叔丁酯，常温搅拌2分钟后，加入2-硝基苯胺(1.0 mmol，138 mg)，常温搅拌反应2小时，经254 nm波长下TLC监测原料反应完全后，将反应液减压蒸馏浓缩。通过干法上样，经硅胶色谱法(石油醚/CH2Cl2 =1:2，v/v)纯化，得到118 mg的化合物7，反应收率为51%。
物理状态: 黄色固体；熔点：145.6-146.6℃。
TLC: Rf = 0.31 (PE/EA = 2:1)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.27 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H),8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H),7.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 – 7.33 (m, 5H), 7.15 (t, 1H), 7.03 (t, 1H),6.83 (t, 1H), 5.32 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.13 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.30 (s, 1H), 2.37(s, 3H)。
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 )δ144.11, 143.99, 137.43, 136.78, 134.34,132.29, 131.18, 130.27, 127.75, 126.94, 124.67, 122.66, 119.58, 118.81,116.89, 115.22, 112.14, 107.59, 79.65, 48.43, 46.02, 43.28, 21.47。
实施例8 化合物8的制备
将163 mg的2-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚溶于2-甲基四氢呋喃中，加入60 mg的次氯酸叔丁酯，常温搅拌2分钟后，加入3-硝基苯胺(1.0 mmol，138 mg)，常温搅拌反应2小时，经254 nm波长下TLC监测原料反应完全后，将反应液减压蒸馏浓缩。通过干法上样，经硅胶色谱法(石油醚/CH2Cl2 =1:2，v/v)纯化，得到210 mg的化合物8，反应收率为91%。
物理状态: 黄色固体；熔点：223.2-224.6℃。
TLC: Rf = 0.23 (PE/EA = 2:1)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.21 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.3 Hz, 2H),7.56 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 6.8 Hz, 5H), 7.32 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.01 (d, J = 6.9 Hz,1H), 6.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.49 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.07(d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 11.8 Hz, 2H),2.38 (s, 3H)。
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 )δ149.44, 148.75, 144.09, 136.73, 133.74,132.04, 130.67, 130.35, 127.95, 124.75, 122.27, 119.35, 118.93, 118.44,111.97, 110.93, 106.73, 106.59, 48.27, 46.07, 43.45, 39.98, 21.46。
实施例9 化合物9的制备
将163 mg的2-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚溶于2-甲基四氢呋喃中，加入60 mg的次氯酸叔丁酯，常温搅拌2分钟后，加入4-硝基苯胺(1.0 mmol, 138mg)，常温搅拌反应2小时，经254 nm波长下TLC监测原料反应完全后，将反应液减压蒸馏浓缩。通过干法上样，经硅胶色谱法(石油醚/CH2Cl2 =1:3，v/v)纯化，得到118 mg的化合物9，反应收率为51%。
物理状态: 黄色固体；熔点：239.8-241.3℃。
TLC: Rf = 0.30 (PE/EA = 2:1)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.26 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.8 Hz, 2H),7.75 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H),7.44 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.01 (t,1H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.04 (d, J = 14.1Hz, 1H), 3.60 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H)。
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 )δ153.57, 144.13, 136.81, 136.77, 133.65,131.18, 130.38, 127.97, 126.72, 124.70, 122.44, 119.43, 118.54, 112.00,107.10, 99.98, 48.46, 45.95, 43.42, 21.47。
实施例10 化合物10的制备
将326 mg的2-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚溶于2-甲基四氢呋喃中，加入120 mg的次氯酸叔丁酯，常温搅拌2分钟后，加入4-氟苯胺(1.5 mmol，167 mg)，常温搅拌反应2 小时，经254 nm波长下TLC监测原料反应完全后，将反应液减压蒸馏浓缩。通过干法上样，经硅胶色谱法(石油醚/CH2Cl2 =1:3，v/v)纯化，得到265 mg的化合物10，反应收率为61%。
物理状态: 白色固体；熔点：164.2-165.4℃。
TLC: Rf = 0.30 (PE/CH2Cl2 = 1:1)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.44(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12(t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.70 – 6.65 (m, 2H), 4.77 (s,1H), 4.54 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.54 – 3.45 (m,2H), 2.42 (s, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3)δ143.88, 142.31, 136.11, 133.87, 131.89,129.84, 127.59, 124.73, 122.87, 120.05, 118.20, 116.30, 116.07, 115.62,115.55, 111.38, 107.98, 48.31, 48.23, 43.22, 21.54。
实施例11 化合物11的制备
将326 mg的2-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚溶于2-甲基四氢呋喃中，加入120 mg的次氯酸叔丁酯，常温搅拌2分钟后，加入4-甲基苯胺(1.6 mmol, 171mg)，常温搅拌反应2小时，经254 nm波长下TLC监测原料反应完全后，将反应液减压蒸馏浓缩。通过干法上样，经硅胶色谱法(石油醚/CH2Cl2 =1:3，v/v)纯化，得到259 mg的化合物11，反应收率为60%。
物理状态: 白色固体；熔点：188.9-189.8℃。
TLC: Rf= 0.25 (PE/CH2Cl2 = 1:2)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.17 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 2H),7.49 – 7.41 (m, 3H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00– 6.93 (m, 3H), 6.67 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.89 (s,1H), 4.32 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 11.0Hz, 1H), 3.29 – 3.25 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)。
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 )δ 145.25, 144.04, 136.71, 133.79, 133.23,130.38, 130.01, 127.90, 125.44, 124.86, 121.97, 119.22, 118.26, 113.41,111.95, 106.20, 48.39, 46.75, 43.56, 21.47, 20.61。
实施例12 化合物12的制备
将163 mg的2-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚溶于2-甲基四氢呋喃中，加入60 mg的次氯酸叔丁酯，常温搅拌2分钟后，加入4-氨基苯甲酸甲酯(1.0 mmol，151 mg)，常温搅拌反应1小时，经254 nm波长下TLC监测原料反应完全后，将反应液减压蒸馏浓缩。通过干法上样，经硅胶色谱法(石油醚/CH2Cl2 =1:4，v/v)纯化，得到109 mg的化合物12，反应收率为47%。
物理状态: 白色固体；熔点：123.1-124.8℃。
TLC: Rf = 0.55 (PE/EA = 2:1)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.18 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.72(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 7.21(t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.93(s, 1H), 4.59 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H),3.61 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3)δ167.19, 150.00, 143.94, 136.25, 133.92,131.83, 131.00, 129.86, 127.55, 124.64, 123.01, 120.10, 119.71, 118.25,112.33, 111.49, 108.27, 51.71, 48.43, 46.39, 43.10, 21.53。
实施例13 化合物13的制备
将163 mg的2-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚溶于2-甲基四氢呋喃中，加入60 mg的次氯酸叔丁酯，常温搅拌2分钟后，加入4-甲氧基苯胺(1.0 mmol，123mg)，常温搅拌反应1小时，经254 nm波长下TLC监测原料反应完全后，将反应液减压蒸馏浓缩。通过干法上样，经硅胶色谱法(石油醚/CH2Cl2 =1:2，v/v)纯化，得到147 mg的化合物13，反应收率为66%。
物理状态: 棕色油状物。
TLC: Rf = 0.25 (PE/EA = 4:1)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.20 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.43(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 – 7.27 (m, 3H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.75 (s,1H), 4.49 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.52– 3.43 (m, 2H), 2.42 (s, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3)δ153.37, 143.78, 139.87, 136.08, 133.90,132.42, 129.80, 127.61, 124.76, 122.69, 119.94, 118.14, 116.39, 115.20,111.36, 107.69, 55.72, 48.78, 48.47, 43.28, 21.54。
实施例14 化合物14的制备
将163 mg的2-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚溶于2-甲基四氢呋喃中，加入60 mg的次氯酸叔丁酯，常温搅拌2分钟后，加入吲哚(0.75 mmol，88 mg)，常温搅拌反应5分钟，经254 nm波长下TLC监测原料反应完全后，将反应液用20 mL乙酸乙酯和30mL饱和NaHCO3洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤旋蒸。通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯=3:1，v/v)纯化粗产物，得到157 mg的化合物14，反应收率为71%。
物理状态: 白色固体；熔点：233.5-234.0℃。
TLC:Rf = 0.54 (PE/EA = 4:1)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.30 (s, 1H), 7.76 – 7.67 (m, 3H), 7.47 (s,1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 –7.05 (m, 4H), 6.96 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 4.87 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.62 (s,1H), 4.19 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.16 – 4.10 (m, 1H), 3.10 (t, J = 10.6 Hz,1H), 2.40 (s, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3)δ43.48, 136.25, 135.68, 134.08, 133.78,129.62, 127.34, 125.94, 125.18, 123.31, 122.27, 121.68, 119.74, 119.54,118.68, 117.54, 112.74, 111.46, 110.98, 105.89, 50.14, 43.21, 33.05, 21.34。
HRMS (ESI): calcd for C26H23N3O2S[M + H]+ m/z 442.1584, found 442.1573。
实施例15 化合物15的制备
将163 mg的2-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚溶于2-甲基四氢呋喃中，加入60 mg的次氯酸叔丁酯，常温搅拌2分钟后，加入7-甲基-1H-吲哚(0.75 mmol，98mg)，常温搅拌反应4小时，经254 nm波长下TLC监测原料反应完全后，将反应液用20 mL乙酸乙酯和30 mL饱和NaHCO3洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤旋蒸。通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯=3.5:1，v/v)纯化粗产物，得到182 mg的化合物15，反应收率为80%。
物理状态: 黄色固体；熔点：96.1-96.8℃。
TLC: Rf = 0.23 (PE/EA = 4:1)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 7.52– 7.43 (m, 1H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 11.2 Hz, 4H), 7.04 –6.93 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.74 –4.57 (m, 1H), 4.25 – 4.09 (m, 2H), 3.11 (s, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 143.44, 135.76(t, J = 14.1 Hz), 134.21(d, J= 13.4 Hz), 133.62, 129.51, 127.23, 125.46 (d, J = 2.9 Hz), 125.07(d, J = 4.1Hz), 123.24, 123.08, 122.39, 121.42, 120.78(d, J = 3.9 Hz), 119.61, 119.25,117.36, 116.17, 112.82(d, J = 6.4 Hz), 110.88(d, J = 4.8 Hz), 105.50(d, J =5.0 Hz), 50.13, 43.15, 33.08, 21.18, 16.24。
HRMS (ESI): calcd for C27H25N3O2S[M + H]+ m/z 456.1740, found 456.1748。
实施例16 化合物16的制备
将163 mg的2-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚溶于2-甲基四氢呋喃中，加入60 mg的次氯酸叔丁酯，常温搅拌2分钟后，加入6-甲基-1H-吲哚(0.75 mmol，98mg)，常温搅拌反应1.5小时，经254 nm波长下TLC监测原料反应完全后，将反应液用20 mL乙酸乙酯和30 mL饱和NaHCO3洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤旋蒸。通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯=3.5:1，v/v)纯化粗产物，得到175 mg的化合物16，反应收率为77%。
物理状态: 白色固体；熔点：124.0-124.6℃。
TLC: Rf = 0.35 (PE/EA = 4:1)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.22 (s, 1H), 7.94 – 7.68 (m, 3H), 7.56 (s,1H), 7.36 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 7.21 (s, 3H), 7.06 (s, 2H), 6.88 (d, J = 7.7Hz, 1H), 4.98 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.26 (d, J = 12.6 Hz, 2H),3.26 – 3.09 (m, 1H), 2.50 (d, J = 4.5 Hz, 6H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3)δ143.44, 136.75, 135.67, 134.18, 133.83,132.21, 129.59, 127.35, 125.21, 123.78, 122.62, 121.64, 121.51, 119.51,118.38, 117.52, 112.55, 111.33, 110.96, 105.85, 50.13, 43.21, 33.15, 21.43,21.33。
HRMS (ESI): calcd for C27H25N3O2S[M + H]+ m/z 456.1740, found 456.1750。
实施例17 化合物17的制备
将163 mg的2-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚溶于2-甲基四氢呋喃中，加入60 mg的次氯酸叔丁酯，常温搅拌2分钟后，加入5-甲基-1H-吲哚(0.75 mmol，98mg)，常温搅拌反应2.5小时，经254 nm波长下TLC监测原料反应完全后，将反应液用20 mL乙酸乙酯和30 mL饱和NaHCO3洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤旋蒸。通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯=3.5:1，v/v)纯化粗产物，得到202 mg的化合物17，反应收率为89%。
物理状态: 白色固体；熔点：84.2-84.6℃。
TLC: Rf = 0.45 (PE/EA = 2:1)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.15 (s, 1H), 7.82 – 7.72 (m, 3H), 7.49 (d,1H), 7.32 (s, 2H), 7.22 – 7.11 (m, 3H), 7.06 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.00 (s,1H), 4.89 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.23 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.20– 4.14 (m, 1H), 3.22 – 3.07 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3)δ143.59, 135.85, 134.74, 134.37, 134.16,129.78, 129.30, 127.57, 126.51, 125.43, 124.19, 123.42, 121.84, 119.70,118.26, 117.73, 112.54, 111.32, 111.14, 106.07, 50.33, 43.36, 33.08, 21.53,21.49。
HRMS (ESI): calcd for C27H25N3O2S[M + H]+ m/z 456.1740, found 456.1769。
实施例18 化合物18的制备
将115 mg的甲基1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并并[4,3-b]吲哚-2-羧酸乙酯溶于2-甲基四氢呋喃中，加入60 mg的次氯酸叔丁酯，常温搅拌2分钟后，加入5-甲基-1H-吲哚(0.75mmol，98 mg)，常温搅拌反应1.5小时，经254 nm波长下TLC监测原料反应完全后，将反应液用20 mL乙酸乙酯和30 mL饱和NaHCO3洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤旋蒸。通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯=3:1，v/v)纯化粗产物，得到121 mg的化合物18，反应收率为78%。
物理状态: 白色固体；熔点：200.5-201.0℃。
TLC:Rf = 0.5 (PE/EA = 4:1)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ10.83 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 7.49 (d, J =6.6 Hz, 2H), 7.32 – 7.22 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 7.08 – 6.96 (m, 6H), 6.92 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.54(s, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.69 (d, J = 28.9 Hz, 3H), 3.49 (s, 1H), 2.32 (s, 2H)。
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 )δ156.19, 136.59, 135.78, 127.35, 126.96,125.39, 124.20, 123.18, 121.16, 118.95, 118.43, 117.88, 113.36, 111.82,111.74, 79.66, 52.81, 48.59, 41.76, 32.51, 21.81。
实施例19 化合物19的制备
将163mg的2-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚溶于2-甲基四氢呋喃中，加入60 mg的次氯酸叔丁酯，常温搅拌2分钟后，加入3,4-二氯苯胺(1.0 mmol，161 mg)，常温搅拌反应1小时，经254 nm波长下TLC监测原料反应完全后，将反应液减压蒸馏浓缩。通过干法上样，经硅胶色谱法（石油醚/乙酸乙酯=2:1，v/v）纯化粗产物，得到200 mg的化合物19，反应收率为90%。
物理状态: 白色固体；熔点：223.6-224.5℃。
TLC: Rf = 0.30 (PE/CH2Cl2 = 1:1)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.20 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 2H),7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H),7.10 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H),6.54 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.47 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 12.9 Hz,1H), 3.49 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H)。
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 )δ147.82, 144.08, 136.74, 133.69, 132.11,131.92, 131.10, 130.35, 127.97, 124.74, 122.25, 119.34, 118.41, 117.44,113.85, 113.34, 111.97, 106.68, 48.27, 46.10, 43.44, 21.49。
实施例20 化合物20的制备
将405mg的8-溴2-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚溶于2-甲基四氢呋喃中，加入120 mg的次氯酸叔丁酯，常温搅拌2分钟后，加入3,4二氯苯胺(1.3 mmol，210mg)，常温搅拌反应40分钟，经254 nm波长下TLC监测原料反应完全后，将反应液减压蒸馏浓缩。通过干法上样，经硅胶色谱法(石油醚/CH2Cl2=1:2，v/v)纯化，得到395 mg的化合物20，反应收率为70%。
物理状态: 白色固体；熔点：241.6-242.7℃。
TLC: Rf = 0.40 (PE/EA = 4:1)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.44 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 3H),7.44 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35 – 7.27 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 6.3Hz, 1H), 4.45 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.44 (d, J =12.6 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H)。
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 )δ147.75, 144.13, 135.42, 133.86, 133.56,131.92, 131.13, 130.34, 128.00, 126.54, 124.69, 121.05, 117.55, 113.89,113.86, 113.40, 111.83, 106.66, 48.22, 46.06, 43.36, 21.49。
实施例21 化合物21的制备
将344 mg的8-氟2-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚溶于2-甲基四氢呋喃中，加入120 mg的次氯酸叔丁酯，常温搅拌2分钟后，加入3，4-二氯氟苯胺(1.2mmol，194 mg)，常温搅拌反应1小时，经254 nm波长下TLC监测原料反应完全后，将反应液减压蒸馏浓缩。通过干法上样，经硅胶色谱法(石油醚/CH2Cl2 =1:2，v/v)纯化，得到344 mg的化合物21，反应收率为68%。
物理状态: 浅粉色固体；熔点：215.7-216.4℃。
TLC: Rf = 0.39 (PE/EA = 4:1)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.30 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 2H),7.44 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 4.5 Hz, 1H),7.04 – 6.89 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.93(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 13.6 Hz, 1H),3.45 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H)。
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 )δ157.21 (d, J = 231.8 Hz), 147.75 , 144.13 ,134.25 , 133.63 , 133.36 , 131.91 , 131.11 , 130.35 , 127.96 , 124.88 (d, J =10.3 Hz), 117.51 , 113.85 , 113.37 , 112.89 (d, J = 9.8 Hz), 110.27 (d, J =26.0 Hz), 107.05 (d, J = 4.6 Hz), 103.52 (d, J = 23.6 Hz), 48.20 , 46.11 ,43.35 , 21.47。
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6)δ-124.48 – -124.59 (m)。
实施例22 化合物22的制备
将340 mg的7-甲基2-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚溶于2-甲基四氢呋喃中，加入60 mg的次氯酸叔丁酯，常温搅拌2分钟后，加入3，4-二氯苯胺(1.2 mmol，194 mg)，常温搅拌反应0.5小时，经254 nm波长下TLC监测原料反应完全后，将反应液减压蒸馏浓缩。通过干法上样，经硅胶色谱法(石油醚/CH2Cl2 = 2:1 到石油醚/CH2Cl2= 1:2，v/v)纯化，得到420 mg的化合物22，反应收率为84%。
物理状态: 白色固体；熔点：215.6-216.3℃。
TLC: Rf = 0.43 (PE/EA = 4:1)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.03 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 2H),7.43 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H),7.10 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz,1H), 6.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 13.9Hz, 1H), 3.99 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.15 (d, J =11.7 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 )δ147.81, 144.09, 137.18, 133.62, 131.89,131.32, 131.28, 131.09, 130.35, 127.96, 122.67, 121.07, 118.10, 117.38,113.85, 113.32, 111.79, 106.52, 48.24, 46.07, 43.47, 21.93, 21.48。
实施例23 化合物23的制备
将107 mg的1-（1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-基）乙-1-酮溶于2-甲基四氢呋喃中，加入60 mg的次氯酸叔丁酯，常温搅拌2分钟后，加入3,4-二氯苯胺(1.0 mmol，162mg)，常温搅拌反应2小时，经254 nm波长下TLC监测原料反应完全后，将反应液减压蒸馏浓缩。通过干法上样，经硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯= 1:1，v/v)纯化，得到75 mg的化合物23，反应收率为40%。
物理状态: 白色固体；熔点：219.6-220.0℃。
TLC: Rf = 0.32( PE/EA = 2:1)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.15 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H),7.37 – 7.28 (m, 2H), 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.7H), 7.04 – 6.98(m, 1H), 6.96 (s, 0.3H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 0.7H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz,0.3H), 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 0.7H), 6.42 (d, J = 8.5 Hz, 0.3H), 5.19 (d, J =15.7 Hz, 0.6H), 4.92 (d, J = 7.3 Hz, 0.7H), 4.81 (d, J = 8.6 Hz, 0.4H), 4.76(s, 0.2H), 4.62 (d, J = 15.2 Hz, 0.3H), 4.24 (d, J = 15.8 Hz, 0.8H), 4.09 –4.04 (m, 0.2H), 3.91 (d, J = 13.7 Hz, 0.7H), 3.63 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.14(s, 0.8H), 1.89 (s, 2.2H)。
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 )δ169.95, 169.35, 148.28, 148.06, 136.77,136.65, 133.26, 132.40, 132.06, 131.83, 131.24, 131.03, 125.00, 124.86,122.12, 122.07, 119.21, 118.45, 117.40, 117.25, 113.91, 113.62, 113.47,113.39, 113.33, 111.97, 111.91, 108.78, 107.98, 47.87, 46.32, 46.08, 43.39,43.28, 22.43, 21.65。
实施例24 化合物24的制备
将360 mg的7-氯2-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚溶于2-甲基四氢呋喃中，加入60 mg的次氯酸叔丁酯，常温搅拌2分钟后，加入3，4-二氯苯胺(1.2 mmol，194 mg)，常温搅拌反应0.5小时，经254 nm波长下TLC监测原料反应完全后，将反应液减压蒸馏浓缩。通过干法上样，经硅胶色谱法(石油醚/ CH2Cl2=1:1到石油醚/ CH2Cl2=1:2，v/v)纯化粗产物，得到330 mg的化合物24，反应收率为63%。
物理状态: 浅黄色固体；熔点：210.6-211.3℃。
TLC:Rf = 0.43 (PE/EA = 4:1)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.38 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 2H),7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.32 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.04 – 6.97 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J =8.5 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.05 (d, J= 14.1 Hz, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.21 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H)。
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 )δ147.74, 144.15, 137.13, 133.59, 133.37,131.92, 131.13, 130.37, 127.96, 126.89, 123.56, 119.93, 119.68, 117.56,113.87, 113.39, 111.53, 107.08, 48.18, 46.03, 43.28, 21.48。
实施例25 化合物25的制备
将326 mg的2-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚溶于2-甲基四氢呋喃中，加入120 mg的次氯酸叔丁酯，常温搅拌2分钟后，加入4-氟苄胺(2.0 mmol, 250 mg)，常温搅拌反应1小时，经254 nm波长下TLC监测原料反应完全后，将反应液减压蒸馏浓缩。通过干法上样，经硅胶色谱法(CH2Cl2/乙酸乙酯=30:1，v/v)纯化，得到216 mg的化合物25，反应收率为48%。
物理状态: 白色固体；熔点：194.3-195.5℃。
TLC: Rf = 0.77 (CH2Cl2/EA = 10:1)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.42– 7.29 (m, 6H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 – 7.01 (m, 3H), 4.53 (d, J =13.7 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.86 (d,J = 13.0 Hz, 1H), 3.72 – 3.66 (m, 1H), 3.35 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.43 (s,3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3)δ 163.28, 160.84, 143.81, 136.05, 135.51,135.48, 133.97, 133.19, 129.85, 129.82, 129.74, 127.56, 124.91, 122.49,119.80, 118.04, 115.43, 115.22, 111.27, 107.14, 50.54, 49.78, 47.60, 43.33,21.54。
实施例26 化合物26的制备
将326 mg的2-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚溶于2-甲基四氢呋喃中，加入120 mg的次氯酸叔丁酯，常温搅拌2分钟后，加入N-甲基苄胺(2.0 mmol，210mg)，常温搅拌反应1小时，经254 nm波长下TLC监测原料反应完全后，将反应液减压蒸馏浓缩。通过干法上样，经硅胶色谱法(石油醚/CH2Cl2 =1:2，v/v)纯化，得到234 mg的化合物26，反应收率为54%。
物理状态: 白色固体；熔点：111.4-112.3℃。
TLC: Rf = 0.56 (PE/CH2Cl2 = 1:2)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.47(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 6.6 Hz, 5H), 7.20 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.14(t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.94 – 6.84 (m, 3H), 5.27 (s, 1H), 4.50 (d, J = 13.8 Hz,1H), 4.34 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.28 (t, 1H), 2.70(s, 3H), 2.44 (s, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3)δ149.06, 143.82, 136.26, 133.81, 131.18,129.86, 129.62, 127.63, 125.10, 122.66, 119.95, 118.35, 118.13, 113.70,111.34, 109.18, 52.64, 45.67, 43.16, 33.51, 21.57。
实施例27 化合物27的制备
将326 mg的2-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚溶于2-甲基四氢呋喃中，加入120 mg的次氯酸叔丁酯，常温搅拌2分钟后，加入哌啶(2.0 mmol，170 mg)，常温搅拌反应1小时，经254 nm波长下TLC监测原料反应完全后，将反应液减压蒸馏浓缩。通过干法上样，经硅胶色谱法(CH2Cl2/乙酸乙酯=5:1，v/v)纯化，得到243 mg的化合物27，反应收率为59%。
物理状态: 白色固体；熔点：74.6-75.8℃。
TLC: Rf = 0.25 (CH2Cl2/EA = 10:1)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.51 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.28(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 – 7.19 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz,1H), 6.96 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.20 – 4.11 (m, 2H), 3.97 (s, 1H), 3.45 – 3.39(m, 1H), 3.31 – 3.26 (m, 1H), 2.50 (s, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.49 – 1.39 (m,4H), 1.35 (d, 2H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3)δ143.71, 136.07, 133.54, 131.81, 129.81,127.67, 125.11, 122.23, 119.60, 117.93, 111.26, 108.30, 58.17, 50.07, 43.19,42.40, 26.48, 24.41, 21.55。
实施例28 化合物28的制备
将251 mg的2-（甲基磺酰基）-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚溶于2-甲基四氢呋喃中，加入119 mg的次氯酸叔丁酯，常温搅拌2分钟后，加入苯胺(2.0 mmol，186 mg)，常温搅拌反应1小时，经254 nm波长下TLC监测原料反应完全后，将反应液减压蒸馏浓缩。通过干法上样，经硅胶色谱法(石油醚/CH2Cl2 =1:2，v/v)纯化，得到207 mg的化合物28，反应收率为61%。
物理状态: 白色固体物；熔点：113.4-113.8 ℃。
TLC: Rf = 0.78 (PE/EA = 2:1)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD=20:1)δ7.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 7.11 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.80 (t,J = 6.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.86 (s, 1H), 4.60 (d, J = 14.1Hz, 1H), 4.44 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.54 (d, J =11.8 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3/CD3OD=20:1)δ146.00, 136.25, 136.10, 132.09,131.95, 129.73, 124.63, 124.60, 122.77, 119.95, 119.20, 118.11, 114.22,111.50, 111.45, 107.71, 107.66, 48.13, 47.39, 43.03, 36.40。
实施例29 化合物29的制备
将163 mg的2-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚溶于2-甲基四氢呋喃中，加入60 mg的次氯酸叔丁酯，常温搅拌2分钟后，加入6-氨基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(0.6 mmol，109 mg)，常温搅拌反应1小时，经254 nm波长下TLC监测原料反应完全后，将反应液减压蒸馏浓缩。通过干法上样，经硅胶色谱法(石油醚/CH2Cl2 =1:10，v/v)纯化，得到134 mg的化合物29，反应收率为53%。
物理状态: 黄色油状物。
TLC: Rf =3.0 (PE/EA = 2:1)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.24 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 2H),7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 7.32 (t, J = 7.1 Hz, 2H),7.19 (s, 1H), 7.14 – 7.07 (m, 2H), 7.01 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 6.8Hz, 2H), 5.08 – 5.02 (m, 1H), 4.53 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 8.7 Hz,1H), 3.58 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H)。
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 )δ150.19, 144.12, 139.09, 136.73, 134.11,133.69, 131.72, 130.37, 127.94, 127.30, 126.47, 121.35, 119.39, 118.52,115.18, 111.96, 106.87, 105.93, 60.23, 48.43, 46.00, 43.40。
实施例30 化合物30的制备
将163 mg的2-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚溶于二氯甲烷中，加入60 mg的次氯酸叔丁酯，常温搅拌1分钟后，加入N,N,N',N'-四甲基乙二胺(TMEDA，0.5mmol，58 mg)和N,N-二甲基苯胺(1 mmol，121 mg)，常温搅拌2分钟后，向反应液中加入三氯化铝(1 mmol，133 mg)，常温搅拌反应6小时，经254 nm波长下TLC监测原料反应完全后，反应液用饱和NaHCO3将pH调至7后，用硅藻土过滤。滤液用30 mL CH2Cl2萃取洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤旋蒸。通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯=10:3，v/v)纯化，得到223mg的化合物30，反应收率为68%。
物理状态: 白色固体；熔点：102.4-102.6℃。
TLC: Rf = 0.6 (PE/EA =2:1)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.49(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18– 7.12 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.85 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 4.34 – 4.28 (m, 1H), 4.17 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.12 (dd, J= 12.3, 5.8 Hz, 1H), 2.98 (s, 6H), 2.93 – 2.86 (m, 1H), 2.46 (s, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3)δ150.19, 143.57, 136.00, 133.89, 129.76,129.37, 127.66, 126.39, 125.33, 121.96, 119.71, 117.76, 112.78, 111.05,106.97, 51.85,43.37, 40.75, 40.60, 21.59。
生物活性测试：
以人乳腺癌细胞系MCF-7细胞、人肺癌细胞系A549细胞为测试细胞系（细胞购自中国科学院上海生命科学研究所细胞资源中心）。
1. 细胞培养方法：
①取出液氮中冻存的MCF-7细胞，在37℃的温水中解冻，将细胞悬液移入15 mL离心管中，加5 mL DMEM完全培养液，轻轻吹打均匀，置于离心机中，3000 rpm离心5 min，弃去上清液，加入2 mL DMEM完全培养液，轻轻吹打均匀，将细胞悬液加入培养皿中，补加6 mL DMEM完全培养液，将培养皿置于5% CO2、37℃培养箱中培养。
②取出液氮中冻存的A549细胞，在37℃的温水中解冻，将细胞悬液移入15 mL离心管中，加5 mL RPMI 1640完全培养液，轻轻吹打均匀，置于离心机中，3000 rpm离心5 min，弃去上清液，加入2 mL RPMI 1640完全培养液，轻轻吹打均匀，将细胞悬液加入培养皿中，补加6 mL RPMI 1640完全培养液，将培养皿置于5% CO2、37℃培养箱中培养。
2. 细胞毒性实验：将MCF-7或A549细胞以2×104个细胞/孔的密度接种到96孔培养板中，培养24 h后，更换培养液为新鲜血清培养液，分别加入0.2μM、1μM、5μM三个浓度的化合物，孵育72h后，吸弃孔中溶液，用PBS洗涤3遍，加入新鲜培养液180 μL，同时每孔加入20 μL MTT 溶液（5 mg/mL），继续在37℃、5% CO2（相对湿度90%）培养箱中培养4 h后，终止培养，小心吸弃上清液，每孔加入150 μL DMSO，避光振荡10 min使结晶物充分溶解。以酶标仪检测570 nm处的吸收度（A），按照以下公式计算：
细胞存活率%=（试验组平均A值/空白对照组平均A值）×100%。
表1 部分化合物在0.2μM、1μM、5μM时的细胞存活率
结果显示，MCF-7和A549细胞的存活率与化合物浓度呈显著相关性，化合物浓度越高，存活率越低。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。
Claims (6)
1.一种α位取代四氢-γ-咔啉类化合物，其特征在于，具有如下结构通式：
R1为
、
、
、
；R2为-CH3、-F、-Cl、-Br；
R3为
、、
、
、
、
、
、
、
，其中，R'为-Cl、-CF3、-NO2，R''为-F、-CH3、-OCH3、
。
2.一种如权利要求1所述的α位取代四氢-γ-咔啉类化合物的制备方法，其特征在于：将四氢-γ-咔啉类化合物溶解于溶剂中，在常温下加入次氯酸叔丁酯，常温搅拌2分钟后加入亲核试剂进行反应，TLC监测反应完毕后，经分离纯化获得目标产物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述四氢-γ-咔啉类化合物的结构式如下：
R1为
、
、
、；R2为-CH3、-F、-Cl、-Br。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂为2-甲基四氢呋喃或二氯甲烷。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述亲核试剂为烷胺类、苯胺类、苄胺类、N,N-二甲基苯胺类、氨基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物、吲哚类化合物中的任意一种。
6.一种如权利要求1所述的α位取代四氢-γ-咔啉类化合物在制备肿瘤治疗药物中的应用，其特征在于：所述肿瘤包括乳腺癌、肺癌、肝癌、宫颈癌、前列腺癌。
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