CN115677714B - (+)-水鬼蕉碱制备中的中间体及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学技术领域，涉及(+)‑水鬼蕉碱或其类似物制备中的中间体及其应用，具体涉及石蒜科天然产物(+)‑水鬼蕉碱或其类似物的制备中的中间体及其在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明提供如下化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1、R2、R3如权利要求书和说明书所述。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及(+)-水鬼蕉碱或其类似物制备中的中间体及其应用，具体涉及石蒜科天然产物(+)-水鬼蕉碱或其类似物的制备中的中间体及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
水鬼蕉(Hymenocallis littoralis)为石蒜科水鬼蕉属多年生草本植物，据《中华本草》中记载，水鬼蕉其性温、味辛，多以叶及鳞茎入药，水鬼蕉具有抗肿瘤、抗病毒、消肿止痛，舒筋活血的作用。主要用于风湿性关节痛、跌打肿痛、痈疽疮肿、痔疮等。水鬼蕉中抗肿瘤生物活性最好的成分之一是水鬼蕉碱。
1993年Pettit课题组首次发现水鬼蕉碱具有明显的体外抗肿瘤活性、且对正常DNA细胞无影响。2005年Kekre课题组研究发现水鬼蕉碱可诱导Jurkat细胞凋亡。2007年Griffin课题组发现水鬼蕉碱能引起淋巴瘤细胞凋亡，该组随后在2011年发现水鬼蕉碱能诱导人结肠癌细胞凋亡。
在结构上，这类化合物骨架为异喹诺酮环结构，同时具有六个连续手性中心，且具有多样的生物活性，引起了众多的化学家、生物学家、病理学家的极大兴趣。具有里程碑意义的成就包括：Danishefsky于1989年首次合成外消旋水鬼蕉碱，以及Hudlicky于1995年首次不对称合成该化合物。2002年Hyojin Ko，Sanghee Kim小组报道了对(+)-水鬼蕉碱的立体选择性合成。他们通过Claisen重排以及Bischler-Napieralski反应完成(+)-水鬼蕉碱的全合成；2009年Robert Madsen课题组通过锌催化的串联反应再通过Overman重排闭合B环的方式完成了全合成；2013年Ken-ichi Sato小组从D-葡萄糖出发立体选择性全合成(+)-水鬼蕉碱，其特征是分子内的Henry反应以及格氏试剂加成反应作为关键反应；2017年Lucas W.Hernandez，Jola Pospech小组报道了对(+)-水鬼蕉碱的立体选择性合成。他们的策略是通过将苯看作1，3，5-环己三烯，开发了苯的去芳构化碳-胺化反应，最终合成(+)-水鬼蕉碱。
在(+)-水鬼蕉碱或其类似物的制备中会产生多种不同的中间体，现有技术中并没有关于所述中间体的相关研究报道。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明提供(+)-水鬼蕉碱或其类似物制备中的中间体及其应用，尤其是在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明通过如下技术方案实现：
本发明提供如下化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1为氢、羟基、硝基、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、5-10元芳基或杂芳基，所述杂芳基含1-3个N、O或S的杂原子；
R2为硝基、氨基、甲酸乙酯或乙酸乙酯取代的氨基；
R3为羟基或OAc；
进一步地，R1为氢、羟基、硝基、氨基、氰基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；
R2为硝基、氨基、甲酸乙酯取代的氨基；
R3为羟基或OAc；
进一步地，本发明提供了如下结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1为氢、羟基、硝基、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、5-10元芳基或杂芳基，所述杂芳基含1-3个N、O或S的杂原子。
本发明提供了如上化合物或其药学上可接受的盐的制备方法：
(1)化合物与硝基甲烷在溶剂中，于碱存在条件下发生分子间Henry反应得粗产物，然后用二氯甲烷溶解粗产物，于碱存在下滴加甲磺酰氯，发生消除反应得化合物3；
(2)溴代胡椒环型化合物与正丁基锂以无水四氢呋喃为溶剂反应，然后加入溶于无水四氢呋喃的化合物3，发生Michael加成反应得化合物5；
(3)化合物5在溶剂中，于盐酸存在条件下发生脱TBS反应得粗产物，然后用乙酸乙酯溶解粗产物，于1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮存在下发生Dess-martin氧化反应得化合物6；
(4)化合物6以甲醇为溶剂，于碱存在条件下发生分子内Henry反应得化合物7；
(5)化合物7在溶剂中，于盐酸、锌粉存在条件下发生硝基还原反应得化合物8；
(6)化合物8与酰化试剂在溶剂中，于碳酸氢钠存在条件下发生酰胺化反应得化合物9；
(7)化合物9与乙酸酐以吡啶为溶剂，于4-二甲氨基吡啶存在条件下发生乙酰化反应得化合物10；
(8)化合物10以无水二氯甲烷为溶剂，于4-二甲氨基吡啶、三氟甲磺酸酐存在条件下发生Bischler-Napieralski环化反应得成环粗产物，然后用四氢呋喃溶解粗产物，于盐酸存在下发生水解反应得内酰胺产物11；
(9)化合物11于碱存在下发生脱乙酰基反应得化合物12。
进一步地，化合物12在N，N-二甲基甲酰胺中，于氯化锂存在条件下发生去甲基反应，萃取后得粗品，粗品溶于溶剂中，于氢气、乙酸、钯类催化剂存在条件下发生氢化反应得目标化合物；
或化合物12直接溶于溶剂中，于氢气、乙酸、钯类催化剂存在条件下发生氢化反应得目标化合物。
上述步骤(1)中，Henry反应阶段，所述的溶剂为甲醇、二氯甲烷或四氢呋喃中的一种或几种，优选为甲醇；所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碱性三氧化二铝或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种或几种，优选为碳酸钾；化合物1与硝基甲烷的摩尔比为1：10-15，化合物2与碱的摩尔比为1：0.5-2；反应温度为室温，反应时间为2-4小时。
上述步骤(1)中，消除反应阶段，所述的碱为碳酸钾、三乙胺、碳酸钠或碳酸氢钠中的一种或几种，优选为碳酸钾和三乙胺的组合；化合物2与碱的摩尔比为1：2-4，当所述的碱为碳酸钾和三乙胺的组合时碳酸钾与三乙胺的摩尔比为1：3-5；反应温度为室温，反应时间为2-4小时。
上述步骤(2)中，溴代胡椒环型化合物4与正丁基锂的摩尔比为1：1.25-1.5，化合物3与化合物4的摩尔比为1：1.2-2；反应在氮气环境中进行；反应温度为-78℃至室温，反应时间为1-4小时。
上述步骤(3)中，脱TBS反应阶段，所述的溶剂为二氧六环、甲醇或四氢呋喃中的一种或几种，优选为四氢呋喃；化合物5与盐酸的摩尔比为1：2-4；反应温度为室温，反应时间为2-4小时。
上述步骤(3)中，氧化反应阶段，化合物5与1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮的摩尔比为1：1-2；反应温度为室温，反应时间为0.5-1小时。
上述步骤(4)中，所述的碱为碳酸钾、碱性氧化铝、碳酸钠、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或碳酸氢钠中的一种或几种，优选为碳酸氢钠；化合物6与碱的摩尔比为1：0.5-20；反应温度为室温，反应时间为24-48小时。
上述步骤(5)中，所述的溶剂为甲醇或四氢呋喃中的一种或几种，优选为甲醇；化合物7与锌粉的摩尔比为1：15-20，化合物5与盐酸的摩尔比为1：15-20；反应温度为室温，反应时间为0.5-1小时。
上述步骤(6)中，所述的酰化试剂为氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯或羧酸等，优选为氯甲酸乙酯；所述的溶剂为苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、或N，N-二甲基甲酰胺中的一种或几种，优选为二氯甲烷；化合物8与酰化试剂的摩尔比为1：1-2，化合物8与碳酸氢钠的摩尔比为1：1-2；反应温度为室温，反应时间为1-2小时。
上述步骤(7)中，化合物9与乙酸酐的摩尔比为1：10-20，4-二甲氨基吡啶与化合物9的摩尔比为1：2-5；反应温度为室温，反应时间为0.5-1小时。
上述步骤(8)中，Bischler-Napieralski环化反应阶段，化合物10与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：3-5，化合物10与三氟甲磺酸酐的摩尔比为1：5-10；反应在氮气或非氮气环境中进行，优选氮气环境；反应温度为0℃，反应时间为1-2小时。
上述步骤(8)中，水解反应阶段，化合物10与盐酸的摩尔比为1：5-20；反应温度为室温，反应时间为0.5-1小时。
上述步骤(9)中，脱乙酰基反应阶段，所述的碱为碳酸钾、氢氧化钠、甲醇钠或氢氧化钾中的一种或几种，优选为氢氧化钠；化合物11与碱的摩尔比为1：2-4，水与四氢呋喃的体积比为1：2-4；反应温度为室温，反应时间为0.5-1小时。
具体地，
本发明提供了如下结构的化合物或其药学上可接受的盐：
所述化合物或其药学上可接受的盐通过如下反应制备得到：
本发明提供一种药物组合物，包含所述的化合物或药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明提供一种药物组合物，包含所述的化合物或药学上可接受的盐和其他抗肿瘤药物。
本发明提供了所述的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述的肿瘤包括胃癌、肝癌、结直肠癌、卵巢癌、肺癌、食管癌、宫颈癌、胰腺癌、乳腺癌和膀胱癌等。
本发明在制备(+)-水鬼蕉碱或其类似物中制备得到了新的中间体化合物，这些中间体化合物或其盐具有明显的抗肿瘤生物活性。
具体实施方式
本发明所述中间体化合物的制备方法：
步骤1：化合物溶解于甲醇，加入碱、硝基甲烷，室温搅拌2小时，蒸干甲醇、硝基甲烷，加入水、乙酸乙酯萃取，浓缩，得到的粗产物溶解于二氯甲烷，加入碱，于0℃滴加甲磺酰氯，升温至室温搅拌2小时，加入水淬灭，经萃取，浓缩，纯化，得到化合物3。
步骤2：将甲氧基溴代胡椒环4溶解于无水四氢呋喃，在氮气保护下，于-78℃搅拌3分钟，加入正丁基锂，搅拌1小时，将步骤1得到的化合物3溶于无水四氢呋喃后缓慢滴加入锂试剂中，于-78℃搅拌1小时，缓慢升温至室温并搅拌1小时。反应完成后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，经乙酸乙酯萃取，浓缩，柱层析纯化后得到化合物5。
步骤3：将步骤2得到的化合物5溶解于四氢呋喃，加入盐酸，室温搅拌2小时，加入水淬灭，经萃取，浓缩，得到的粗产物再次溶解于乙酸乙酯，加入1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮，室温搅拌30分钟，抽滤，加入饱和亚硫酸氢钠淬灭，经萃取，浓缩，纯化后得到化合物6。
步骤4：将步骤3得到的化合物6溶解于甲醇，加入碱，室温搅拌24小时，蒸干甲醇，经萃取，浓缩，纯化后得到化合物7。
步骤5：将步骤4得到的化合物7溶解于甲醇，加入盐酸、锌粉，室温搅拌30分钟，加入碳酸氢钠淬灭，抽滤，蒸干甲醇，经萃取，浓缩，得到的化合物8。
步骤6：将步骤5得到的化合物8溶解于二氯甲烷，加入水、碳酸氢钠，滴加酰化试剂，室温搅拌1小时，加入水、二氯甲烷萃取，浓缩，纯化后得到化合物9。
步骤7：将步骤6得到的化合物9溶解于吡啶，加入4-二甲氨基吡啶、乙酸酐，室温搅拌30分钟，加入水淬灭反应，经萃取，浓缩，纯化，得到化合物10。
步骤8：将步骤7得到的化合物10溶解于无水二氯甲烷，加入4-二甲氨基吡啶，在氮气保护下，于0℃搅拌10分钟，加入三氟甲磺酸酐，搅拌1小时，将反应液加入至饱和碳酸钾溶液中淬灭，经萃取，浓缩后溶解于四氢呋喃，加入盐酸，室温搅拌30分钟，经萃取，浓缩，得到的内酰胺化合物11。
步骤9：将步骤8得到的化合物11溶解于水-四氢呋喃混合溶液，加入碱，室温搅拌30分钟，反应完成后经萃取，浓缩，得到的化合物12。
实施例1
化合物3的制备
将10.20g(19.07mmol)化合物2【(2S，3R，4S)-2，3，4-三(苄氧基)-5-((叔丁基二甲基)氧)戊醛】溶解于150mL甲醇，加入1.32g(9.54mmol)碳酸钾，15.40mL(286.05mmol)硝基甲烷，室温搅拌2小时，反应完成后蒸干甲醇、硝基甲烷，加入水淬灭，乙酸乙酯萃取，浓缩，得到的粗产物重新溶解于150mL二氯甲烷，加入5.30mL(38.14mmol)三乙胺、1.32g(9.54mmol)碳酸钾，于0℃滴加3mL(38.14mmol)甲磺酰氯，升温至室温搅拌2小时，加入水淬灭，经萃取，浓缩，纯化，得到化合物3，名称为叔丁基二甲基(((2S，3S，4R，E)-2，3，4-三(苄基氧基)-6-硝基十六烷-5-烯-1-基)氧基)硅烷，10.20g，产率为93％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)7.36–7.22(m,15H),6.98(d,J＝13.4Hz,1H),4.70–4.61(m,2H),4.60(d,J＝11.8Hz,1H),4.53–4.45(m,3H),4.23(t,J＝5.3Hz,1H),3.78–3.75(m,1H),3.70–3.66(m,1H),3.64–3.60(m,1H),3.59–3.55(m,1H),0.87(s,9H),0.01(s,3H),0.00(s,3H).
实施例2
化合物5a的制备
将3.16g(13.70mmol)6-溴-4-甲氧基苯并[d][1,3]二恶英(化合物4)溶解于50mL无水四氢呋喃，在氮气保护下，于-78℃搅拌3分钟，加入6.80mL(17mmol)2.50M正丁基锂，搅拌1小时，将实施例1中得到的6.60g(11.42mmol)化合物3溶于60mL无水四氢呋喃后缓慢滴加入锂试剂中，于-78℃搅拌1小时，缓慢升温至室温并搅拌1小时。反应完成后加入饱和氯化铵水溶液淬灭，经乙酸乙酯萃取，浓缩，柱层析纯化后得到化合物5a，名称为叔丁基二甲基(((2S，3S，4R，5R)-2，3，4-三(苄氧基)-5-(7-甲氧基苯并[d][1，3]二氧-5-基)-6-硝基己基)氧基)硅烷，6.59g，产率为79％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)7.31–7.29(m,3H),7.29–7.27(m,3H),7.27–7.24(m,6H),7.24–7.22(m,3H),6.21(d,J＝1.6Hz,2H),5.90(dd,J＝7.7,1.5Hz,2H),4.78(d,J＝11.3Hz,1H),4.77–4.73(m,1H),4.72(d,J＝11.4Hz,1H),4.66(d,J＝11.5Hz,1H),4.57(dd,J＝12.9,10.5Hz,1H),4.48(dd,J＝21.1,11.7Hz,2H),4.42(d,J＝11.3Hz,1H),3.94(t,J＝6.1Hz,1H),3.84–3.80(m,1H),3.80–3.75(m,2H),3.62(q,J＝4.9Hz,1H),3.59(s,3H),0.85(s,9H),-0.01(d,J＝7.2Hz,6H).
化合物5b的制备
将3.00g(14.95mmol)6-溴苯并[d][1,3]二恶英(化合物4)溶解于50mL无水四氢呋喃，在氮气保护下，于-78℃搅拌3分钟，加入9.0mL(22.42mmol)2.50M正丁基锂，搅拌1小时，将实施例1中得到的7.20g(12.46mmol)化合物3溶于60mL无水四氢呋喃后缓慢滴加入锂试剂中，于-78℃搅拌1小时，缓慢升温至室温并搅拌1小时。反应完成后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，经乙酸乙酯萃取，浓缩，柱层析纯化后得到化合物5b，名称为(((2S，3S，4R，5R)-5-(苯并[d][1,3]二羟基-5-基)-2,3,4-三(苄氧基)-6-硝基己基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷，7.14g，产率为80％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)7.35–7.30(m,,4H),7.30–7.27(m,5H),7.27–7.23(m,6H),6.64(d,J＝8.0Hz,1H),6.51(s,1H),6.47(d,J＝7.9Hz,1H),5.89(d,J＝5.5Hz,2H),4.77(dd,J＝12.0,5.4Hz,2H),4.72(d,J＝11.8Hz,1H),4.65(d,J＝11.4Hz,1H),4.56(dd,J＝12.5,10.8Hz,1H),4.51–4.47(m,2H),4.46(d,J＝11.3Hz,1H),3.97–3.93(m,1H),3.86–3.80(m,1H),3.80–3.75(m,2H),3.61–3.55(m,2H),0.87(s,9H),0.01(d,J＝7.4Hz,6H).
实施例3
化合物6a的制备
将实施例2得到的6.50g(8.90mmol)化合物5a溶解于100mL四氢呋喃，加入8.90mL(17.80mmol)2M盐酸，室温搅拌2小时，加入水淬灭，经萃取，浓缩，得到的粗产物再次溶解于乙酸乙酯，加入5.66g(13.35mmol)1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮，室温搅拌30分钟，抽滤，加入饱和亚硫酸氢钠淬灭，经萃取，浓缩，纯化后得到化合物6a，名称为(2S，3S，4R，5R)-2，3，4-三(苄氧基)-5-(7-甲氧基苯[d][1，3]二氧戊环)-6-硝基己醛，5.14g，产率94％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)9.72(s,1H),7.30–7.25(m,5H),7.25–7.23(m,3H),7.22–7.18(m,5H),7.16–7.13(m,2H),6.16(d,J＝3.7Hz,2H),5.89(s,2H),4.75(d,J＝11.8Hz,1H),4.69(dd,J＝12.6,4.5Hz,1H),4.62(d,J＝11.3Hz,1H),4.45(d,J＝11.5Hz,1H),4.40–4.33(m,3H),4.27(d,J＝11.4Hz,1H),3.93(dd,J＝8.6,3.3Hz,1H),3.82–3.77(m,2H),3.63(s,3H),3.59(dd,J＝5.6,3.4Hz,1H).
化合物6b的制备
将实施例2得到的6.9g(9.64mmol)化合物5b溶解于100mL四氢呋喃，加入9.60mL(19.27mmol)2M盐酸，室温搅拌2小时，加入水淬灭，经萃取，浓缩，得到的粗产物再次溶解于乙酸乙酯，加入6.13g(14.46mmol)1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮，室温搅拌30分钟，抽滤，加入饱和亚硫酸氢钠淬灭，经萃取，浓缩，纯化后得到化合物6b，名称为(2R，3S，4R，5R)-5-(苯并[d][1,3]二氧基-5-基)-2,3,4-三(苄氧基)-6-硝基己醛，5.34g，产率95％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)9.70(s,1H),7.26–7.23(m,6H),7.22–7.21(m,2H),7.21–7.18(m,4H),7.18–7.15(m,3H),7.13–7.09(m,3H),6.60(d,J＝7.9Hz,1H),6.44(d,J＝1.6Hz,1H),6.40(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),5.82(s,2H),4.72(d,J＝11.8Hz,1H),4.67(dd,J＝12.6,4.5Hz,1H),4.59(d,J＝11.3Hz,1H),4.41–4.36(m,2H),4.35–4.30(m,3H),4.25(d,J＝11.3Hz,1H),3.91(dd,J＝8.9,3.2Hz,1H),3.80–3.77(m,1H),3.76(d,J＝5.7Hz,1H),3.54(dd,J＝5.6,3.3Hz,1H).
实施例4
化合物7a的制备
将实施例3得到的5g(8.15mmol)化合物6a溶解于500mL甲醇，加入13.69g(163mmol)碳酸氢钠，室温搅拌24小时。蒸干甲醇，经萃取，浓缩，纯化后得到化合物7a，名称为(1S，2S，3S，4R，5R，6R)-2，3，4-三(苄氧基)-5-(7-甲氧基苯并[d][1，3]二氧-5-基)-6-硝基环己烷-1-醇，4.95g，产率为99％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)7.33–7.27(m,3H),7.27–7.21(m,4H),7.21–7.17(m,4H),7.17–7.10(m,4H),6.97(d,J＝6.4Hz,2H),6.41(dd,J＝27.0,1.3Hz,2H),5.84(s,2H),5.20(dd,J＝12.1,10.2Hz,1H),4.54(d,J＝11.3Hz,1H),4.40(s,2H),4.33–4.26(m,2H),4.12–4.02(m,2H),3.84(t,J＝2.9Hz,1H),3.76(t,J＝2.7Hz,1H),3.65(s,3H),3.57(t,J＝2.2Hz,1H),3.46(dd,J＝12.1,2.9Hz,1H),2.64(d,J＝11.6Hz,1H).
化合物7b的制备
将实施例3得到的5.12g(8.77mmol)化合物6b溶解于500mL甲醇，加入14.74g(175.45mmol)碳酸氢钠，室温搅拌24小时。蒸干甲醇，经萃取，浓缩，纯化后得到化合物7b，名称为(1S，2R，3R，4R，5S，6S)-3-(苯并[d][1,3]二氧基-5-基)-4,5,6-三(苄氧基)-2-硝基环己烷-1-醇，5.07g，产率为99％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)7.33–7.28(m,3H),7.28–7.21(m,4H),7.21–7.13(m,6H),7.11(dd,J＝7.3,2.0Hz,2H),6.99–6.94(m,2H),6.77(d,J＝1.6Hz,1H),6.69(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),5.85(q,J＝1.4Hz,2H),5.21(dd,J＝12.1,10.2Hz,1H),4.54(d,J＝11.3Hz,1H),4.41–4.35(m,2H),4.30(td,J＝10.5,3.6Hz,1H),4.26(d,J＝11.3Hz,1H),4.09–4.01(m,2H),3.82(t,J＝2.9Hz,1H),3.74(t,J＝2.7Hz,1H),3.56(t,J＝2.3Hz,1H),3.49(dd,J＝12.1,3.0Hz,1H),2.62(d,J＝11.5Hz,1H).
实施例5
化合物8a的制备
将实施例4得到的4.90g(7.98mmol)化合物7a溶解于100mL甲醇，加入22.10mL(132.47mmol)6M盐酸、10.44g(159.60mmol)锌粉，室温搅拌30分钟，加入碳酸氢钠淬灭，抽滤，蒸干甲醇，经萃取，浓缩，得到的化合物8a，名称为(1S，2R，3R，4R，5S，6S)-2-氨基-4,5,6-三(苄氧基)-3-(7-甲氧基苯并[d][1,3]二氧基-5-基)环己烷-1-醇，4.61g，产率为99％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)7.28–7.23(m,3H),7.23–7.20(m,4H),7.18–7.15(m,5H),7.15–7.11(m,3H),6.98(d,J＝6.6Hz,2H),6.48(d,J＝29.6Hz,2H),5.83(d,J＝5.7Hz,2H),4.53(d,J＝11.7Hz,1H),4.42–4.30(m,3H),4.14–3.98(m,2H),3.77(s,2H),3.72(s,1H),3.65(s,3H),3.60(t,J＝10.6Hz,1H),3.45(s,1H),3.16–2.95(m,3H),2.89(d,J＝11.7Hz,1H).化合物8b的制备
将实施例4得到的4.83g(8.28mmol)化合物7b溶解于100mL甲醇，加入22.90mL(137.45mmol)6M盐酸、10.83g(165.60mmol)锌粉，室温搅拌30分钟，加入碳酸氢钠淬灭，抽滤，蒸干甲醇，经萃取，浓缩，得到的化合物8b，名称为(1S，2R，3R，4R，5S，6S)-2-氨基-3-(苯并[d][1,3]二氧基-5-基)-4,5,6-三(苄氧基)环己烷-1-醇，4.54g，产率为99％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)7.39–7.32(m,7H),7.30–7.24(m,8H),7.10(d,J＝6.5Hz,2H),6.95(s,1H),6.83(d,J＝7.9Hz,1H),6.79(d,J＝7.9Hz,1H),5.96(s,2H),4.68(d,J＝11.7Hz,1H),4.51(d,J＝11.7Hz,1H),4.46(s,2H),4.18(d,J＝3.1Hz,2H),3.92(s,1H),3.86–3.82(m,1H),3.71(dd,J＝9.6,3.5Hz,1H),3.64(q,J＝10.2Hz,1H),3.57(s,1H),2.86(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H).
实施例6
化合物9a的制备
将实施例5得到的4.30g(7.36mmol)化合物8a溶解于100mL二氯甲烷，加入20mL水、1.24g(14.72mmol)碳酸氢钠，滴加0.80mL(8.83mmol)氯甲酸乙酯，室温搅拌1小时，加入水、二氯甲烷萃取，浓缩，纯化后得到化合物9a，名称为乙基((1R，2S，3S，4S，5R，6R)-3，4，5-三(苄氧基)-2-羟基-6-(7-甲氧基苯并[d][1，3]二氧基-5-基)环己基)氨基甲酸酯，4.76g，产率为91％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)7.30–7.23(m,4H),7.23–7.17(m,7H),7.16–7.10(m,5H),6.95(d,J＝6.7Hz,2H),6.40(d,J＝41.9Hz,2H),5.86(s,2H),4.56(d,J＝11.7Hz,1H),4.44(d,J＝11.7Hz,2H),4.39–4.32(m,2H),4.27–4.18(m,1H),4.09(d,J＝11.7Hz,1H),3.98–3.90(m,3H),3.83(s,1H),3.71(s,1H),3.66(s,3H),3.50(s,1H),2.88(d,J＝11.3Hz,1H),2.75(d,J＝7.9Hz,1H),1.62(s,1H),1.06(s,3H).
化合物9b的制备
将实施例5得到的4.42g(7.98mmol)化合物8b溶解于100mL二氯甲烷，加入20mL水、1.34g(15.96mmol)碳酸氢钠，滴加0.91mL(9.58mmol)氯甲酸乙酯，室温搅拌1小时，加入水、二氯甲烷萃取，浓缩，纯化后得到化合物9b，名称为((1R，2R，3R，4S，5S，6S)-2-(苯并[d][1,3]二氧基-5-基)-3,4,5-三(苄氧基)-6-羟基环己基)氨基甲酸乙酯，4.64g，产率为93％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)7.40–7.34(m,3H),7.31–7.28(m,5H),7.26–7.19(m,5H),7.03(d,J＝7.0Hz,2H),6.85(s,1H),6.75(s,2H),5.95(s,2H),4.65(d,J＝11.7Hz,1H),4.53(d,J＝11.7Hz,2H),4.43(q,J＝12.0Hz,2H),4.39–4.27(m,1H),4.14–4.09(m,2H),4.04(s,2H),3.92(s,1H),3.79(s,2H),3.58(s,1H),3.02(d,J＝11.0Hz,1H),2.89(s,1H),1.16(s,3H).
实施例7
化合物10a的制备
将实施例6得到的4.50g(6.86mmol)化合物9a溶解于40mL吡啶，加入167.40mg(1.37mmol)4-二甲氨基吡啶、9.70mL(102.90mmol)乙酸酐，室温搅拌30分钟，加入水淬灭反应，经萃取，浓缩，纯化，得到化合物10a，名称为(1S，2S，3S，4R，5R，6R)-2，3，4-三(苄氧基)-6-(乙氧基羰基)氨基)-5-(7-甲氧基苯并[d][1，3]二氧基-5-基)乙酸环己酯，4.55g，产率为95％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)7.29–7.24(m,3H),7.22(s,6H),7.18–7.10(m,6H),6.97–6.94(m,2H),6.51(s,1H),6.36(s,1H),5.85(s,2H),5.10(d,J＝9.1Hz,1H),4.79–4.65(m,1H),4.50(q,J＝12.3Hz,2H),4.33(dd,J＝62.0,12.1Hz,2H),4.17(d,J＝8.2Hz,1H),4.12(d,J＝11.7Hz,1H),3.96(d,J＝11.3Hz,1H),3.91(s,1H),3.88(s,1H),3.68(s,1H),3.65(s,3H),3.51(s,1H),3.01(d,J＝10.7Hz,1H),1.97(s,3H),1.01(s,3H).
化合物10b的制备
将实施例6得到的4.47g(7.14mmol)化合物9b溶解于40mL吡啶，加入174.46mg(1.43mmol)4-二甲氨基吡啶、10.10mL(107.1mmol)乙酸酐，室温搅拌30分钟，加入水淬灭反应，经萃取，浓缩，纯化，得到化合物10b，名称为(1S，2R，3R，4R，5S，6S)-3-(苯并[d][1,3]二羟基-5-基)-4,5,6-三(苄氧基)-2-(乙氧羰基)氨基)乙酸环己酯，4.62g，产率为97％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)7.27–7.17(m,8H),7.14–7.06(m,5H),6.95–6.88(m,2H),6.76(s,1H),6.66(s,1H),6.61(d,J＝7.4Hz,1H),5.81(q,J＝1.5Hz,2H),5.08(s,1H),4.74–
4.59(m,1H),4.52–4.41(m,2H),4.36–4.21(m,2H),4.13(s,1H),4.03(t,J＝11.7Hz,2H),3.89–3.82(m,2H),3.62(s,1H),3.47(s,1H),3.03(d,J＝10.0Hz,1H),1.95(s,3H),1.71–1.55(m,1H),0.98(s,3H).
实施例8
化合物11a的制备
将实施例7得到的3.50g(5.02mmol)化合物10a溶于70mL无水二氯甲烷，加入3.07g(25.10mmol)4-二甲氨基吡啶，在氮气保护下，于0℃搅拌10分钟，加入7.60mL(45.18mmol)三氟甲磺酸酐，搅拌1小时，将反应液加入至饱和碳酸钾溶液中淬灭，经萃取，浓缩后溶解于50mL四氢呋喃，加入50mL(50mmol)1M盐酸，室温搅拌30分钟，经萃取，浓缩，得到的内酰胺产物11a，名称为(1R，2S，3S，4S，4aR，11bR)-1,2,3-三(苄氧基)-7-甲氧基-6-氧代-1,2,3,4,4a，5,6,11b-八氢-[1,3]二氧杂环[4,5-j]菲咯啉-4-基乙酸酯，2.62g，产率为80％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)7.34–7.25(m,3H),7.25–7.19(m,5H),7.18–7.11(m,6H),7.03(d,J＝6.6Hz,2H),6.09(s,1H),5.91–5.83(m,3H),5.00(dd,J＝10.8,3.5Hz,1H),4.57(d,J＝12.0Hz,1H),4.49(d,J＝11.5Hz,1H),4.43–4.34(m,3H),4.27–4.21(m,2H),4.19(s,1H),3.98(d,J＝1.8Hz,2H),3.94(s,3H),3.17(d,J＝12.8Hz,1H),2.02(s,3H).
化合物11b的制备
将实施例7得到的4.33g(6.48mmol)化合物10b溶于80mL无水二氯甲烷，加入3.95g(32.40mmol)4-二甲氨基吡啶，在氮气保护下，于0℃搅拌10分钟，加入9.85mL(58.32mmol)三氟甲磺酸酐，搅拌1小时，将反应液加入至饱和碳酸钾溶液中淬灭，经萃取，浓缩后溶解于50mL四氢呋喃，加入50mL(50mmol)1M盐酸，室温搅拌30分钟，经萃取，浓缩，得到的内酰胺产物11b，名称为(1R，2S，3S，4S，4R，11bR)-1,2,3-三(苄氧基)-6-氧代-1,2,3,4,4a，5,6,11b-八氢-[1,3]二氧代[4,5-j]菲啶-4-乙酸乙酯，3.38g，产率为84％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)7.49(s,1H),7.37–7.29(m,3H),7.25–7.19(m,7H),7.13–7.09(m,2H),7.07–7.03(m,2H),6.27(s,1H),6.19(s,1H),5.91(dd,J＝11.0,1.4Hz,2H),4.55–4.44(m,4H),4.33(dd,J＝28.5,11.6Hz,2H),4.07–4.01(m,2H),3.93(dd,J＝13.1,10.2Hz,1H),3.87–3.84(m,1H),3.80(td,J＝10.3,3.7Hz,1H),3.14(dd,J＝13.0,2.3Hz,1H),2.30(d,J＝11.3Hz,1H),1.53(s,3H).
实施例9
化合物12a的制备
将实施例8得到的2.50g(3.84mmol)化合物11a溶解于50mL水-四氢呋喃(1/4)混合溶液，加入614.4mg(15.36mmol)氢氧化钠，室温搅拌30分钟，反应完成后经萃取，浓缩，得到化合物12a，名称为(1R，2S，3S，4S，4aR，11bR)-1,2,3-三(苄氧基)-4-羟基-7-甲氧基-1,3,4,4a，5,11b-六氢-[1,3]二氧杂酚[4,5-j]菲咯啉-6(2H)-酮，2.3g，产率为98％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)7.35–7.29(m,3H),7.26–7.20(m,3H),7.12–7.18(m,3H),7.18–7.16(m,2H),7.13–7.10(m,2H),7.05–7.02(m,2H),6.33(s,1H),6.07(s,1H),5.88(dd,J＝25.4,1.5Hz,2H),4.52(dd,J＝11.9,7.6Hz,2H),4.48(d,J＝11.6Hz,1H),4.41(dd,J＝19.3,11.8Hz,2H),4.28(d,J＝11.6Hz,1H),4.03(t,J＝2.7Hz,1H),3.99(s,1H),3.94(s,3H),3.87–3.82(m,2H),3.78(td,J＝10.5,4.0Hz,1H),3.04(dd,J＝12.7,2.8Hz,1H),2.51(d,J＝11.1Hz,1H).
化合物12b的制备
将实施例8得到的3.19g(5.13mmol)化合物11b溶解于50mL水-四氢呋喃(1/4)混合溶液，加入820.8mg(20.52mmol)氢氧化钠，室温搅拌30分钟，反应完成后经萃取，浓缩，得到化合物12b，名称为(1R，2S，3S，4S，4R，11bR)-1,2,3-三(苄氧基)-4-羟基-1,3,4,4a，5,11b-六氢-[1,3]二氧杂[4,5-j]菲啶-6(2H)-酮，2.94g，产率为99％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)7.59(s,1H),7.47–7.37(m,3H),7.36–7.28(m,8H),7.24–7.21(m,2H),7.16–7.13(m,2H),6.41(s,1H),6.37(s,1H),6.00(dd,J＝10.8,1.3Hz,2H),4.65–4.58(m,3H),4.52(dd,J＝29.9,11.8Hz,2H),4.40(d,J＝11.7Hz,1H),4.17–4.11(m,2H),4.05(dd,J＝13.0,10.3Hz,1H),3.97(s,1H),3.91(td,J＝10.7,3.9Hz,1H),3.23(dd,J＝13.1,2.1Hz,1H),2.63(d,J＝11.3Hz,1H).
实施例10
本发明所涉及中间体化合物细胞增殖抑制实验
1.实验试剂
MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide)购自德国Biofroxx公司；DMSO购自北京Solarbio公司；DMEM、RPMI 1640、McCoy’s 5A、胰蛋白酶、胎牛血清、青霉素/链霉素购自美国Gibco公司；1×PBS缓冲液(pH 7.4)购自北京Biosharp公司；人乳腺癌细胞株MDA-MB-231、MCF-7来自中国科学院上海药物研究所；人胃癌细胞株AGS、SH-10-tc、MKN28、MKN45，人结直肠癌细胞株HCT-116、LoVo，人卵巢癌细胞株OVCAR-3、SK-OV-3，人肺癌细胞株A549、NCI-H226，人膀胱癌细胞株T24皆来自中国科学院上海生命科学研究院细胞库。
2.实验方法
MTT比色法检测原理为活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT(噻唑蓝,一种黄颜色的染料)还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲臜(Formazan)并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜(DMSO)能够溶解细胞中的甲臜，用酶联免疫检测仪测定光吸收值(OD值)，可间接反映活细胞数量，进而计算细胞增殖抑制率。
具体步骤如下：
(1)用含10％胎牛血清的DMEM(或RPMI 1640、McCoy’s 5A)培养基将细胞悬液浓度调整为5.56×104个/mL，按90μL/孔把细胞悬液加入96孔板，即每孔接种5×103个细胞，孔板边孔中加入100μL/孔PBS缓冲液以平衡孔板湿度，减小边缘效应。
(2)将培养板置于37℃，5％的CO2培养箱中培养16-24小时，细胞贴壁后达到对数生长期时加各待测化合物处理。
(3)用培养基配制浓度为400μM的各待测化合物溶液。
(4)将各待测化合物溶液以10μL/孔加入96孔板中，每个化合物设3个复孔。顺铂作为阳性对照药，同时设立阴性对照组。
(5)将细胞置于37℃，5％的CO2培养箱中孵育48小时后，加入10μL/孔MTT稀释液(5mg/ml)。
(6)将培养板置于37℃，5％CO2培养箱孵育4小时后，小心除弃上清液，加入150μL/孔DMSO，将培养板置于振荡器上低速振荡10分钟，在酶联免疫检测仪570和630nm处检测各孔的吸光值。
(7)利用下列公式(式1)求得各化合物处理下的肿瘤细胞增殖抑制率。
3.实验结果
由表1和表2细胞增殖抑制实验结果表明，本发明的化合物对胃癌、结直肠癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌肿瘤细胞均具有不同程度的抗增殖活性。尤其是化合物6a、化合物6b、化合物8a、化合物8b、化合物11a、化合物11b、化合物12a和化合物12b在浓度为40μM时可有效抑制大部分(超过50％)的受试肿瘤细胞生长，且活性强于阳性药顺铂或与其相当，表现出较好的抗肿瘤作用。
/>
/>
Claims (18)
1.如下化合物或其药学上可接受的盐： 其中，
R1为氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
R2为硝基、氨基、甲酸乙酯或乙酸乙酯取代的氨基；
R3为羟基或OAc。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；
R2为硝基、氨基、甲酸乙酯取代的氨基；
R3为羟基或OAc。
3.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐： 。
4.如下的化合物或其药学上可接受的盐： 。
5.权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：
；其中，
化合物2与硝基甲烷在溶剂中，于碱存在条件下发生分子间Henry反应得粗产物，然
后用二氯甲烷溶解粗产物，于碱存在下滴加甲磺酰氯，发生消除反应得化合物3；
溴代胡椒环型化合物4与正丁基锂以无水四氢呋喃为溶剂反应，然后加入溶于无水四氢呋喃的化合物3，发生Michael加成反应得化合物5；
化合物5在溶剂中，于盐酸存在条件下发生脱TBS反应得粗产物，然后用乙酸乙酯溶解粗产物，于1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮存在下发生Dess-martin氧化反应得化合物6；
化合物10以无水二氯甲烷为溶剂，于4-二甲氨基吡啶、三氟甲磺酸酐存在条件下发生Bischler-Napieralski环化反应得成环粗产物，然后用四氢呋喃溶解粗产物，于盐酸存在下发生水解反应得内酰胺产物11。
6.权利要求5所述的制备方法，其特征在于：
（1）化合物2与硝基甲烷在溶剂中，于碱存在条件下发生分子间Henry反应得粗产物，然后用二氯甲烷溶解粗产物，于碱存在下滴加甲磺酰氯，发生消除反应得化合物3；
（2）溴代胡椒环型化合物4与正丁基锂以无水四氢呋喃为溶剂反应，然后加入溶于无水四氢呋喃的化合物3，发生Michael加成反应得化合物5；
（3）化合物5在溶剂中，于盐酸存在条件下发生脱TBS反应得粗产物，然后用乙酸乙酯溶解粗产物，于1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮存在下发生Dess-martin氧化反应得化合物6；
（4）化合物6以甲醇为溶剂，于碱存在条件下发生分子内Henry反应得化合物7；
（5）化合物7在溶剂中，于盐酸、锌粉存在条件下发生硝基还原反应得化合物8；
（6） 化合物8与酰化试剂在溶剂中，于碳酸氢钠存在条件下发生酰胺化反应得化合物9；
（7）化合物9与乙酸酐以吡啶为溶剂，于4-二甲氨基吡啶存在条件下发生乙酰化反应得化合物10；
（8）化合物10以无水二氯甲烷为溶剂，于4-二甲氨基吡啶、三氟甲磺酸酐存在条件下发生Bischler-Napieralski环化反应得成环粗产物，然后用四氢呋喃溶解粗产物，于盐酸存在下发生水解反应得内酰胺产物11；
（9）化合物11于碱存在下发生脱乙酰基反应得化合物12。
7.药物组合物，包含如下的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂： 其中，
R1为氢、C1-C6烷氧基；
R2为氨基；
R3为羟基或OAc。
8.药物组合物，包含如下的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂： 。
9.如下化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用：
其中，
R1为氢、C1-C6烷氧基；
R2为氨基；
R3为羟基或OAc。
10.权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为胃癌、结直肠癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌或膀胱癌。
11.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的化合物为： R1为氢、C1-C6烷氧基。
12.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的化合物为： 。
13.如下化合物在制备治疗由乳腺癌细胞株MDA-MB-231引起的乳腺癌的药物中的应用： 。
14.如下化合物在制备治疗胃癌或肺癌或由结直肠癌细胞株LoVo引起的结肠癌的药物中的应用： 。
15.如下化合物在制备治疗由肺癌细胞株A549引起的结肠癌药物中的应用：
。
16.如下化合物在制备治疗由胃癌细胞株MNK45引起的胃癌药物中的应用：
。
17.如下化合物在制备治疗由胃癌细胞株SH-10-tc引起的胃癌药物中的应用：
。
18.如下化合物在制备治疗由肺癌细胞株NCI-H226引起的肺癌的药物中的应用：
。
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