CN102137867A - 水鬼蕉碱的氮化衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及水仙环素和具有下述通式(I)的水鬼蕉碱的氮化衍生物：

Description

水鬼蕉碱的氮化衍生物
技术领域
本发明涉及水仙环素和水鬼蕉碱(pancratistatin)的氮化衍生物，以及其制备方法和其在癌症化疗中的用途。
背景技术
水仙环素1属于石蒜科家族的生物碱。分离自水仙花的鳞茎，其细胞毒素性质公开于1967年[Nature，213，595-6，(1967)]。后来，从Pancratium littorale(拉丁文，无中译文)中分离出水鬼蕉碱2，一种水仙环素的接近衍生物J.Chem.Soc.Chem.Commun.，24，1693-4，(1984)]。
Figure BPA00001327754800011
水仙环素1                    水鬼蕉碱2
这些化合物的细胞毒素活性引起了旨在应用这些性质进行癌症治疗的研究的发展。由于在植物中观察到含量相对低且难于提取，为了制备水仙环素和水鬼蕉碱或相应前药，已经开发了基于全合成这些衍生物的一些获取途径[Org.Prep.Proc.Int.，40，109-61，(2008)]。水仙环素，其更充足一些，也描述作为用于获得水鬼蕉碱的感兴趣的前体[J.Org.Chem.，66，2583-7，(2001)]。
然而，在药物化学方面，迄今为止几乎没有描述水仙环素的衍生物。而且，水仙环素及其衍生物在水溶剂或药学可接受的介质中的溶解度通常较低。
因此，本发明人发现在水仙环素的1位引入氮化基团使获得具有如下性质的衍生物成为可能：其具有与那些水仙环素类似或更强(高达10倍)的细胞毒素性质，并且具有比水仙环素更好的在水溶剂中的溶解性。实际上，可成盐的氮化基团的存在使本发明的化合物的溶解度增加而不会降低其细胞毒素活性成为可能。
发明内容
因此，本发明涉及具有下述通式(I)的化合物：
Figure BPA00001327754800021
或其药学可接受的盐，异构体或各种比例的异构体的混合物，特别是对映异构体的混合物，且特别地是消旋体混合物，
其中：
■R1代表氢原子或直链或支链的C1至C6烷基、直链或支链的C2至C6链烯基、直链或支链的C2至C6炔基、芳基或芳基烷基，
■R2代表氢原子、饱和的或不饱和的3-至7-元烃环、3-至7-元杂环或直链或支链的C1至C6烷基、直链或支链的C2至C6链烯基、直链或支链的C2至C6炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、C(O)R’、SO2-R’、C(O)OR’、C(O)NHR’、NH＝CNHR’、C(＝NR”’)R’、C(S)R’、C(S)OR’、C(S)NHR’基团，其中R’和R”’彼此独立地代表氢原子、饱和的或不饱和的3-至7-元烃环、任选取代的3-至7-元杂环、直链或支链的C1至C6烷基、直链或支链的C2至C6链烯基、直链或支链的C2至C6炔基、C1至C6羟烷基、C1至C6氨基烷基、任选取代的聚胺、聚醚、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂芳基基团，或
R1和R2与它们载有的氮原子一起形成任选取代的杂芳基或3-至7-元杂环，其可以包含1至3个另外的杂原子，并且任选地被直链或支链的C1至C6烷基、直链或支链的C2至C6链烯基、直链或支链的C2至C6炔基、芳基烷基或杂芳基基团取代，
■R3、R4、R5和R6彼此独立地代表氢原子、饱和的或不饱和的3-至7-元烃环或SO3H、PO3H2、C(O)OH、C(O)R”、C(O)OR”、C(O)NHR”、C(S)R”、C(S)OR”、C(S)NHR”基团，其中R”代表氢原子；饱和的或不饱和的3-至7-元烃环；任选地被直链或支链的C1至C6烷基取代的3-至7-元杂环；直链或支链的C1至C6烷基；直链或支链的C2至C6链烯基；直链或支链的C2至C6炔基；C1至C6羟烷基；C1至C6氨基烷基；任选取代的聚胺；聚醚；任选取代的芳基；或任选取代的杂芳基基团，或
R3和R4结合载有它们的氧原子一起形成-CR8R9-、-SO2-或-PO2H-链，
■R7代表氢原子、直链或支链的C1至C6烷基、直链或支链的C2至C6链烯基或直链或支链的C2至C6炔基基团或饱和的或不饱和的3-至7-元烃环，和
■R8和R9彼此独立地代表氢原子或直链或支链的C1至C6烷基，例如甲基。
在本发明中，“药学可接受的”指在制备药物组合物中有用的，通常是安全的、无毒的，既不是生物学不期望的也不是其它方式不期望的，并且其对于兽药应用以及人类药物应用是可接受的。
在本发明中，化合物的“药学可接受的盐”指这样的盐，其是如上定义的药学可接受的，并且其具有期望的母体化合物的药理学活性。
这特别地包括与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸、三氟乙酸等。
在本发明中，“异构体”指非对映异构体或对映异构体。因此，这些是也称为“立体异构体”的光学异构体。因此，术语“非对映异构体”指彼此不是镜像的立体异构体，术语“对映异构体”指彼此不重叠镜像的立体异构体。
结合四个不相同基团的碳原子被称为“手性中心”。
两个对映异构体的等摩尔混合物被称为消旋体混合物。
在本发明的意义中，“卤素”指氟、氯、溴或碘原子。
在本发明的意义中，“直链或支链的C1至C6烷基”或“(C1-C6)烷基”指包含1至6个碳原子的直链或支链的饱和烃链。这可以特别地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基基团。
在本发明的意义中，“直链或支链的C1至C6卤代烷基”指被一个或几个卤素原子，特别是被一个或几个氟或氯原子取代的如上定义的直链或支链的C1至C6烷基。这可以特别地为-CF3或-CH2Cl基团。
在本发明的意义中，“直链或支链的C2至C6链烯基”或“(C2-C6)链烯基”指包含2至6个碳原子且包含至少一个双键的直链或支链烃链。其可以特别地为乙烯基或烯丙基基团。
在本发明的意义中，“直链或支链的C2至C6炔基”指包含2至6个碳原子且包含至少一个三键的直链或支链烃链。这可以特别地为乙炔基或丙炔基基团。
在本发明的意义中，“C1至C6羟烷基”指经由如上定义的直链或支链的C1至C6烷基(优选直链的)结合所述分子的OH基团。其可以特别地为-(CH2)nOH基团，其中n代表1至6的整数(包含端值)。
在本发明的意义中，“C1至C6氨基烷基”指经由如上定义的直链或支链的C1至C6烷基(优选直链的)结合所述分子的NH2基团。其可以特别地为-(CH2)nNH2基团，其中n代表1至6的整数(包含端值)。
在本发明意义中，“聚醚”指包含6至25个碳原子的直链烃链，这些碳原子的至少两个被氧原子替换，条件是那两个氧原子不能位于邻位。这可以特别地是包含特别地2至7个乙二醇单体的PEG(聚(乙二醇))链。
在本发明意义中，“聚胺”指包含6至15个碳原子的直链烃链，这些碳原子的至少两个被氮原子替换，条件是那两个氮原子不能位于邻位。所述聚胺可以特别地符合下式：
-[(CH2)a-NH]d-[(CH2)b-NH-(CH2)c-NH]e-H
其中a、b和c彼此独立地代表包含1至5的整数(包含端值)，d和e各自代表0或1。
作为一个实例，其可以是亚精胺-型链，即式-(CH2)4-NH-(CH2)3-NH2或-(CH2)3-NH-(CH2)4-NH2、具有式-(CH2)3-NH-(CH2)4-NH-(CH2)3-NH2的精胺-型链或具有式-(CH2)4-NH-(CH2)4-NH-(CH2)4-NH2的链。
该聚胺可以任选地被取代，更特别地在氮原子上取代，特别地被N-保护剂基团例如(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-(C2-C6)链烯基、-CO2-(C1-C6)烷基或-CO2-(C2-C6)链烯基取代。
然后，所述任选取代的聚胺可以符合下述通式：
-[(CH2)a-NA1]d-[(CH2)b-NA2-(CH2)c-NA3]e-H，
a、b、c、d和e为如上定义的，A1、A2和A3不同或优选相同地代表氢原子或N-保护剂基团，例如(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-(C2-C6)链烯基、-CO2-(C1-C6)烷基或-CO2-(C2-C6)链烯基。
在本发明的意义中，“保护剂基团”指选择性地阻断多官能化合物中的活性位点，使得可以在与合成化学相关的常规含义中的另外的未保护活性位点选择性地进行化学反应的基团。
在本发明的意义中，“N-保护剂基团”指保护NH或NH2基团抗不期望的反应的任何取代基，例如在Greene，“Protective Groups In Organic synthesis”，(John Wiley & Sons，New York(1981))et Harrison等人，“Compendium of Synthetic Organic Methods”，第1至8卷(J.Wiley & sons，1971至1996)中描述的N-保护剂基团。所述N-保护剂基团包含氨基甲酸酯(例如-CO2-(C1-C6)烷基或-CO2-(C2-C6)链烯基)、酰胺(例如-CO-(C1-C6)烷基、-CO-(C2-C6)链烯基)、N-烷基或N-链烯基衍生物、氨基缩醛衍生物、N-苄基衍生物、亚胺衍生物、烯胺衍生物和N-杂原子衍生物。特别地，所述N-保护剂基团包括甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、苯基磺酰基、苄基(Bn)、叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、对-甲氧基苄氧基羰基、对-硝基苄基-氧基羰基、三氯乙氧基羰基(TROC)、烯丙氧基羰基(Alloc)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、三氟-乙酰基、氨基甲酸苄酯(取代的或未取代的)等。其可以特别地是Boc基团。
在本发明的意义中，“芳基”指优选地包含5至10个碳原子，且包含一个或几个稠合环例如苯基或萘基的芳香基。有利地，其为苯基。
该芳基基团可以任选地被取代，特别地被一个或几个选自下述的基团取代：卤素原子、任选取代的聚胺、直链或支链的C1至C6烷基、直链或支链的C1至C6卤代烷基、-CN、-NO2、-OA4、-SO2A4、-NA5A6和-(直链或支链的C1至C6烷基)-NA5A6(特别是-CH2-NA5A6)基团，其中：
A4代表氢原子或直链或支链的C1至C6烷基，和
A5和A6彼此独立地代表氢原子、直链或支链的C1至C6烷基或饱和的或不饱和的3-至7-元烃环，或
A5和A6与它们载有的氮原子一起形成饱和的或不饱和的3-至7-元杂环，其可以包含1至3个另外的杂原子，且任选地被直链或支链的C1至C6烷基取代。
在本发明的意义中，“杂芳基”基团指其中一个或几个碳原子已经被一个或几个杂原子代替的如上定义的任何芳基基团，所述一个或几个杂原子有利地为1至4个，例如硫原子、氮原子或氧原子。杂芳基基团的实例为呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基或吲哚基。
该杂芳基基团可以任选地被取代，特别地被一个或几个选自下述的基团取代：卤素原子和直链或支链的C1至C6烷基、-OA7、-NA7A8和-SO2A7基团，其中A7和A8指氢原子或如之前定义的直链或支链的C1至C6烷基。
在本发明的意义中，“芳基烷基基团”指经由如上定义的直链或支链的C1至C6烷基结合所述分子的芳基基团。优选地，其为苄基基团。
该芳基烷基基团可以任选地被取代，优选地在芳基核上，特别地被一个或几个选自下述的基团取代：卤素原子、任选取代的聚胺、直链或支链的C1至C6烷基、直链或支链的C1至C6卤代烷基、-CN、-NO2、-OA4、-SO2A4、-NA5A6和-(直链或支链的C1至C6烷基)-NA5A6(特别是-CH2-NA5A6)基团，其中：
A4代表氢原子或直链或支链的C1至C6烷基，和
A5和A6彼此独立地代表氢原子、直链或支链的C1至C6烷基或饱和的或不饱和的3-至7-元烃环，或
A5和A6与它们载有的氮原子一起形成饱和的或不饱和的3-至7-元杂环，其可以包含1至3个另外的杂原子，且任选地被直链或支链的C1至C6烷基取代。
在本发明的意义中，“饱和的或不饱和的”指所述基团为饱和的或包含一个或几个不饱和键。
在本发明中，“不饱和键”指三键或双键，优选地如同其存在于环中的双键。
在本发明的意义中，“饱和的或不饱和的3-至7-元烃环”指饱和的或包含一个或几个双键的3-至7-元烃环。这可以特别地为环丙基、环戊基、环己基、环庚基或环己烯基基团。优选地，其为饱和的环或包含一个或几个双键，优选地1或2个双键的环。有利地，所述环包含5或6个成员。
“3-至7-元杂环”指如上定义的饱和的或不饱和的烃环，其中一个或几个碳原子被一个或几个杂原子，有利地为1至4个杂原子代替，所述杂原子例如为硫原子、氮原子或氧原子，优选氮原子。这可以特别地为吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或三唑基基团。
“杂原子”特别地指硫原子、氮原子或氧原子。
根据本发明的一个特别的具体实施方案，R2代表氢原子、饱和的或不饱和的3-至7-元烃环、3-至7-元杂环或直链或支链的C1至C6烷基、直链或支链的C2至C6链烯基、直链或支链的C2至C6炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、C(O)R’、SO2-R’、C(O)OR’、C(O)NHR’、NH＝CNHR’、C(S)R’、C(S)OR’或C(S)NHR’基团，其中R’代表3-至7-元杂环，或直链或支链的C1至C6烷基、直链或支链的C2至C6链烯基、直链或支链的C2至C6炔基、C1至C6羟烷基、C1至C6氨基烷基、聚胺、聚醚、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂芳基基团；或
R1和R2与它们载有的氮原子一起形成杂芳基或3-至7-元杂环，其可以包含1至3个另外的杂原子，且任选地被下述基团取代：直链或支链的C1至C6烷基、直链或支链的C2至C6链烯基、直链或支链的C2至C6炔基、芳基烷基或杂芳基基团。
特别地，本发明的化合物符合下式(Ibis)：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7为如上定义的。
根据第一个特定的具体实施方案，R2代表氢原子、直链或支链的C1至C6烷基、直链或支链的C2至C6链烯基、直链或支链的C2至C6炔基、芳基、芳基烷基C(O)R’、SO2-R’、C(O)OR’或C(O)NHR’基团，其中R’代表3-至7-元杂环或直链或支链的C1至C6烷基、直链或支链的C2至C6链烯基、直链或支链的C2至C6炔基、C1至C6羟烷基、C1至C6氨基烷基、聚胺、聚醚、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂芳基基团，优选地其中R’代表直链或支链的C1至C6直链烷基或芳基、芳基烷基或杂芳基基团，所述基团的芳基核任选地被一个或几个氟原子取代，R1为如上定义的，且有利地代表氢原子或直链或支链的C1至C6烷基，优选地代表氢原子。
根据第二个特定的具体实施方案，R1和R2与它们载有的氮原子一起形成任选地包含1或2个氮原子的杂环，优选地包含5至6个成员，例如哌啶或1，2，3-三唑，任选地被直链或支链的C1至C6烷基、直链或支链的C2至C6链烯基、直链或支链的C2至C6炔基、芳基、芳基烷基或杂芳基基团取代。
有利地，R3、R4、R5和R6彼此独立地代表氢原子或SO3H、PO3H2或C(O)OH基团。
甚至更有利地，R3、R5和R6各自代表氢原子，R4代表氢原子或SO3H、PO3H2或C(O)OH基团。
同样有利地，R3和R4各自代表氢原子或一起形成如上定义的-CR8R9-链，R5和R6有利地各自代表氢原子。
优选地，基团R3、R4、R5和R6都代表氢原子。
有利的，R7代表氢原子。
优选地，基团R3、R4、R5、R6和R7各自代表氢原子。
根据本发明的一个特别的具体实施方案：
-R1代表氢原子或直链或支链的C1至C6烷基，
-R2代表氢原子、饱和的或不饱和的3-至7-元烃环、直链或支链的C1至C6烷基，芳基烷基、-C(O)R’、-SO2R’、-C(O)OR’、-C(O)NHR’基团，
其中R’代表饱和的或不饱和的3-至7-元烃环、任选取代的3-至7-元杂环、直链或支链的C1至C6烷基、任选取代的芳基、芳基烷基或杂芳基基团，或
-R1和R2与它们载有的氮原子一起形成任选取代的杂芳基或3-至7-元杂环，其可以包含1至3个另外的杂原子，且任选地被芳基基团取代，和
-R3、R4、R5、R6和R7各自代表氢原子，或
-R3和R4一起形成-CR8R9-链，
其中R8和R9彼此独立地代表直链或支链的C1至C6烷基，例如甲基。
根据本发明的另一个特别的具体实施方案，本发明的化合物符合下式(Ia)或(Ib)：
Figure BPA00001327754800071
其中R1、R2、R3和R4如上定义的，特别地R3和R4各自代表氢原子或可能地一起形成如上定义的链-CR8R9-。
有利地，R2代表-C(O)R’基团，其中R’代表芳基基团，优选任选取代的苯基，R1为如上定义的，有利地代表氢原子。
特别地，本发明的化合物可以选自下述化合物：
Figure BPA00001327754800072
Figure BPA00001327754800081
Figure BPA00001327754800091
Figure BPA00001327754800101
本发明还涉及如上定义的本发明化合物，其用作特别地预期用于癌症治疗的药用药物。
本发明还涉及如上定义的本发明的化合物在制备特别地预期用于癌症治疗的药用药物中的用途。
本发明还涉及用于癌症治疗的方法，该方法包括向需要其的患者给药有效量的至少一种如上定义的本发明的化合物。
本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种根据本发明的化合物和至少一种药学可接受的赋形剂。
根据本发明的化合物可以通过口服、舌下、肠胃外、皮下、肌内、静脉内、经皮、局部或直肠途径给药，优选静脉内或口服给药。
在用于口服、舌下、肠胃外、皮下、肌内、静脉内、经皮、局部或直肠给药的本发明的药物组合物中，可以将活性成分以与常用药物介质混合的单一给药形式给药至动物或人类。合适的单一给药形式包括口服形式，例如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂和口服溶液剂或悬浮剂、舌下和含服给药形式、肠胃外、皮下、肌内、静脉内、鼻内或眼内给药形式和直肠给药形式。
当制备片剂形式的固体组合物时，混合主要活性成分与药用赋形剂例如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石粉、阿拉伯胶等。可以用蔗糖或其它合适的物质包衣片剂，或者可以对其处理，使得它们具有延长或延缓活性，且连续地释放预定量的有效成分。
通过混合活性成分与稀释剂，并将得到的混合物倾倒在软胶囊或硬胶囊中获得胶囊制剂。
糖浆剂或酏剂形式的制剂可以包含活性成分与甜味剂、杀菌剂以及提供合适的味道和颜色的试剂。
可分散在水中的粉剂或颗粒剂可以包含活性成分与分散剂或润湿剂、或悬浮剂、及味道调节剂或甜味剂的混合物。
对于直肠给药，使用栓剂，其使用在直肠温度熔融的粘合剂例如可可脂或聚乙二醇制备。
对于肠胃外、鼻内或眼内给药，使用包含药理学相容性分散剂和/或润湿剂的含水悬浮剂、等渗盐水溶液或无菌和可注射溶液。
还可以将有效成分配制成微胶囊形式，其可能含有一种或几种添加剂载体。
本发明的化合物可以以每天0.01毫克至1000毫克的剂量使用，以每日一次单剂量给予，或者以全天几次剂量给药，例如每日等剂量两次给药。每天的给药剂量有利地为5毫克至500毫克，更有利地为10毫克至200毫克。使用在这些范围外的剂量可能是必需的，本领域技术人员可以认识到这一点。
在一个特定的具体实施方案中，该组合物也可包括至少一种其它有效成分，有利地选自抗癌剂。
抗癌剂可以非限制性包括6-巯基嘌呤、氟达拉滨、克拉屈滨、喷司他丁、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、甲氨蝶呤、雷替曲塞、依立替康、托泊替康、依托泊苷、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、吡柔比星、米托蒽醌、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、卡莫司汀、福莫司汀、链佐星、卡铂、顺铂、奥沙利铂、丙卡巴肼、达卡巴嗪、博来霉素、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛、L-门冬酰胺酶、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、环丙孕酮、曲普瑞林、亮丙瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、福美坦、氨鲁米特、阿那曲唑、来曲唑、他莫昔芬、奥曲肽和兰瑞肽。
本发明还涉及药物组合物，其包含：
(i)至少一种如上定义的式(I)的化合物，和
(ii)至少一种其它有效成分，特别地用于癌症治疗，
作为同时使用、分开使用或在一定时间连续使用(use spread over time)的组合产品。
作为有效成分，我们可以特别地且非限制性地引用6-巯基嘌呤、氟达拉滨、克拉屈滨、喷司他丁、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、甲氨蝶呤、雷替曲塞、依立替康、托泊替康、依托泊苷、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、吡柔比星、米托蒽醌、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、卡莫司汀、福莫司汀、链佐星、卡铂、顺铂、奥沙利铂、丙卡巴肼、达卡巴嗪、博来霉素、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛、L-门冬酰胺酶、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、环丙孕酮、曲普瑞林、亮丙瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、福美坦、氨鲁米特、阿那曲唑、来曲唑、他莫昔芬、奥曲肽或兰瑞肽。
如上所述的药物组合物可以特别地用于癌症治疗。
本发明还涉及药物组合物在制备预期用于癌症治疗的药用药物中的用途，所述药物组合物包含：
(i)至少一种如上定义的式(I)的化合物，和
(ii)至少一种其它有效成分，特别地用于癌症治疗，作为同时使用、分开使用或在一定时间连续使用的组合产品。
本发明还涉及一种制备根据本发明的化合物的方法，其特征在于式(I)的化合物是通过下述式(II)的化合物的反应获得的：
Figure BPA00001327754800131
其中R3、R4、R5、R6和R7为如上定义的。
根据第一个特别的具体实施方案，制备式(I)的化合物的方法包括下述连续步骤：
(i)氢解游离胺形式的如上定义的式(II)的化合物的叠氮化物，得到其中R1＝R2＝H的式(I)的化合物，
(ii)任选地进行在前述步骤(i)中获得的游离胺的一个或几个取代步骤，得到其中基团R1和R2的至少一个不代表氢原子的式(I)的化合物，和
(iii)从反应介质中分离在前述步骤(i)或(ii)中获得的式(I)的化合物。
该方法可以接着任选地进行本领域技术人员熟知的另外的取代和/或保护/脱保护反应。
所述氢解在氢气氛下，优选地在钯碳的存在下进行。反应溶剂可以是四氢呋喃(THF)、乙醇或两者的混合物。优选地，其可以是等摩尔THF/乙醇混合物。而且，该步骤有利地在环境温度下进行。
本领域技术人员熟知的游离胺的取代步骤可以特别地为：
-还原性胺化，得到仲胺和叔胺，
-与酰基氯或酸酐反应，在特别地用Lawesson’s试剂处理后，得到酰胺或硫代酰胺(当R2＝C(O)R’或C(S)R’时)，
-与磺酰氯反应，得到磺酰胺(当R2＝SO2-R’时)，
-与氯甲酸酯或硫代氯甲酸酯或焦碳酸酯(例如焦碳酸叔丁基酯)反应，得到氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯(当R2＝C(O)OR’或C(S)OR’时)，
-与异氰酸酯或异硫氰酸酯反应，得到脲或硫脲(当R2＝C(O)NHR’或C(S)NHR’时)，
-当R2＝C(＝NR”’)R’，其中R”’＝H时，在酸性介质中与腈反应(Pinner反应)，或当R2＝C(＝NR”’)R’)，特别地其中R”’≠H时，与亚胺酸酯(imidate)反应，或
-与2-烷基-2-硫代假脲反应，得到胍(当R2＝NH＝CNHR’时)。
从反应介质中的分离步骤可以使用本领域技术人员熟知的方法进行，例如通过萃取、蒸发溶剂或沉淀和过滤。
然后，如有必要，可以使用本领域技术人员熟知的技术纯化如此得到的化合物，例如通过重结晶(如果所述化合物是晶体)、蒸馏、硅胶柱色谱或高效液相色谱法(HPLC)。
根据第二个特别的具体实施方案，在其中R1和R2与它们载有的氮原子一起形成任选地被直链或支链的C1至C6烷基、直链或支链的C2至C6链烯基、直链或支链的C2至C6炔基、芳基、芳基烷基或杂芳基基团取代的1，2，3-三唑的式(I)的化合物的情况下，用于制备式(I)的该化合物的方法包括下述连续步骤：
(i)如上定义的式(II)的化合物的叠氮化物与式A-C≡CH的炔烃的环加成，其中A代表氢原子或直链或支链的C1至C6烷基、直链或支链的C2至C6链烯基、直链或支链的C2至C6炔基、芳基或杂芳基基团，和
(ii)从反应介质中分离在前述步骤(i)中获得的式(I)的化合物。
所述环化加成反应将有利地在甲醇中，优选地加热，特别地在约100℃下进行。
可以使用本领域技术人员熟知的技术进行从反应介质中分离如此得到的式(I)的化合物，如上所述。同样地，纯化得到的产物的步骤可能是必需的，且可以使用本领域技术人员已知的技术进行，其中某些实例为上述列举的。
其中N3基团位于环的同侧作为OR3基团的式(II)的化合物可以通过用无机叠氮化物亲核取代下式(III)的化合物获得：
Figure BPA00001327754800141
其中R3、R4、R6和R7为如之前定义的，X代表-SO、-SO2-或-CO-基团，优选-SO2-基团。
因此，其中N3基团位于环的同侧作为OR3基团的式(II)的该化合物使获得式(Ibis)化合物成为可能。
“无机叠氮化物”特别地指钠、钾、锂或锌叠氮化物。优选地，其为叠氮化钠。
通过在位置1选择性攻击引入氮化的亲核基团的硫酸盐、亚硫酸盐或环状碳酸盐基团的反应描述在下述文章中：J.Am.Chem.Soc.，110，17538-9，(1988)；Tetrahedron Lett.，30，2623-6，(1989)；Tetrahedron Lett.，37，3219-22，(1996)。将这些文章的教导应用于下述化合物3和4。
Figure BPA00001327754800151
因此，有利地，所述亲核取代是在二甲基甲酰胺中，优选地加热，在约80℃的温度下进行。
本领域技术人员熟知的羟基和氨基的另外的取代、保护和/或脱保护反应可能是必需的。
特别地，可能有利的是保护环状缩醛形式的载有基团R3和R4的氧原子，即通过如前定义的式-CR8R9-的链，例如链-CMe2-结合这两个氧。该保护可以通过相应游离羟基与式R8-CO-R9的酮反应获得。
一旦用叠氮化物进行亲核取代，可以特别地在硫酸的存在下，用酸性水解，使所述环状缩醛脱保护。
本领域技术人员熟知的羟基和氨基的另外的取代、保护和/或脱保护反应也可能是必需的，特别地如上所述。
在其中N3基团位于环的同侧作为OR5基团的式(II)的化合物的情况下，可以认为通过由如上定义的式(III)的化合物亲核取代引入在位置C-1的卤素原子。用无机叠氮化物亲核取代如此得到的卤代衍生物的第二个步骤使获得期望的式(II)的化合物成为可能。
可以根据在下述文章中描述的试验设计制备式(III)的化合物：J.Am.Chem.Soc.，117，10143-4，(1995)；J.Org.Chem.，66，2583-7，(2001)；J.Org.Chem.，72，2570-82，(2007)。
本发明还涉及具有下述通式(II)的化合物：
Figure BPA00001327754800152
或其药学可接受的盐，异构体或各种比例的异构体的混合物，特别是对映异构体的混合物，且特别地是消旋体混合物，
其中R3、R4、R5、R6和R7为如上定义的。
在合成根据本发明的式(I)的化合物中，这些化合物特别地用作合成中间体。
根据一个特别的具体实施方案，这些化合物符合下式(IIbis)：
其中R3、R4、R5、R6和R7为如上定义的。
有利地，R3、R4、R5和R6彼此独立地代表氢原子或SO3H、PO3H2或C(O)OH基团，优选氢原子，或R3和R4一起形成链-CR8R9-，其中R8和R9如之前定义的。
同样有利地，R3、R5和R6各自代表氢原子和R4代表氢原子或SO3H、PO3H2或C(O)OH基团。
优选地，基团R3、R4、R5和R6都代表氢原子。
有利的，R7代表氢原子。
优选地，基团R3、R4、R5、R6和R7各自代表氢原子。
特别地，其为具有下式的化合物5：
Figure BPA00001327754800162
根据随后的非限制性实施例将更好地理解本发明。
缩写：
TLC     薄层色谱
DMSO    二甲亚砜
equiv.  当量
ESI     电雾化电离
LCMS    液相色谱-质谱
NMR     核磁共振
MS      质谱
具体实施方式
实施例1：本发明的化合物的合成
用作起始产物的下述化合物3a的合成描述在J.Org.Chem.，66，2583-7，(2001)中。
Figure BPA00001327754800171
化合物5：(1R，2S，3S，4S，4aR，11bR)-1-叠氮基-2，3，4，7-四羟基-1，2，3，4，4a，5-六氢-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-j]菲啶-6(11bH)-酮
Figure BPA00001327754800172
在80℃下，加热硫酸盐3a(224.0毫克，0.525毫摩尔)和叠氮化钠(75.0毫克，2.2 equiv.)在二甲基甲酰胺(DMF)(4.0毫升)中的混合物7小时。通过LCMS监测反应进展。蒸发DMF，将得到的残余物溶于四氢呋喃(THF)(10.0毫升)中，加入20％H2SO4水溶液(3.0毫升)。在环境温度下，搅拌该混合物16小时。然后，向该反应混合物中加入二氧化硅(5.0克)，在真空中蒸发溶剂，通过硅胶色谱(洗脱液：从95/5至92/8的CH2Cl2/MeOH)纯化残余物，得到淡黄色粉末形式的叠氮化物5(134.0毫克，产率72％)。
1H NMR(400 MHz，DMSO)：13.10(s，1H)，7.43(s，1H)，6.71(s，1H)，6.09(d，1H，J＝1.0Hz)，6.07(d，1H，J＝1.0Hz)，5.68(bs，1H)，5.11(m，2H)，4.57(t，1H，J＝3.0Hz)，4.13(bs，1H)，3.86(bs，1H)，3.65(m，2H)，3.09(dd，1H，J＝3.0Hz，12.3Hz)
MS(ESI+)m/z 351(MH+)
化合物6：(1R，2S，3R，4S，4aR，11bS)-1-氨基-2，3，4，7-四羟基-1，2，3，4，4a，5-六氢-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-j]菲啶-6(11bH)-酮
在环境温度下，在氢气氛(双橡皮气球)下，搅拌叠氮化物5(30.0毫克，0.086毫摩尔)和钯(在活性碳上10％重量，30.0毫克)在THF(2.0毫升)和乙醇(2.0毫升)中的混合物5小时，通过TLC监测该反应。将粗物质在Celite(CH2Cl2/MeOH9/1)上过滤，在蒸发之后，通过硅胶色谱(洗脱液：从90/10至80/20的CH2Cl2/MeOH)纯化，得到白色粉末形式的胺(15.0毫克，产率54％)。
1H NMR(400 MHz，DMSO)：13.10(bs，1H)，7.44(s，1H)，6.47(s，1H)，6.07(d，1H，J＝1.0Hz)，6.05(d，1H，J＝1.0Hz)，5.20(bs，1H)，4.93(bs，1H)，3.94(m，1H)，3.79(bs，1H)，3.71(m，2H)，3.59(bs，1H)，3.05(m，1H)
MS(ESI+)m/z 325(MH+)
化合物7：(3aS，3bS，6aS，6bR，13bR，13cS)-9-羟基-5，5-二甲基-3b，6a，6b，7，13b，13c-六氢三[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-a：4′，5′-c：4″，5″-j]菲啶-2，8(3aH)-二酮(合成中间体)
Figure BPA00001327754800181
先将三光气(32.0毫克，2.0 equiv.)加入到“二醇”溶液(20毫克，0.054毫摩尔)中，接着加入三乙胺(10.0微升，1.3 equiv.)，所述“二醇”溶液为来自参考文献J.Org.Chem.，66，2583-7，(2001)的化合物no.8在四氢呋喃(0.5毫升)和二氯甲烷(0.5毫升)混合物中的溶液，在环境温度下，搅拌该混合物18小时。加入水，用二氯甲烷萃取该混合物。在硫酸镁上干燥有机相，过滤并蒸发。在硅胶(洗脱液：98/2的CH2Cl2/MeOH)上纯化残余物，得到橙色油状物形式的碳酸酯7(2.0毫克)。
1H NMR(400 MHz，DMSO)：13.19(s，1H)，8.94(s，1H)，6.50(s，1H)，6.11(s，1H)，6.09(s，1H)，5.23(t，1H，J＝9.1Hz)，4.87(t，1H，J＝8.4Hz)，4.61(t，1H，J＝7.7Hz)，4.48(t，1H，J＝7.7Hz)，3.67(dd，1H，J＝7.7Hz，J＝14.5Hz)，3.44(m，1H)，1.47(s，3H)，1.34(s，3H)。
MS(ESI+)m/z 392(MH+)。
化合物8：N-((1R，2S，3S，4S，4aR，11bR)-2，3，4，7-四羟基-6-氧基-1，2，3，4，4a，5，6，11b-八氢-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-j]菲啶-1-基)苯磺酰胺
Figure BPA00001327754800182
在环境温度下，在氢气氛(双橡皮气球)下，搅拌叠氮化物5(9.0毫克，0.026毫摩尔)和钯(在活性碳上10％重量，10.0毫克)在THF(1.0毫升)和乙醇(1.0毫升)中的混合物16小时，通过TLC监测该反应。然后，在环境温度下，先加入三乙胺(8.0微升，2.0 equiv.)，接着加入苯磺酰氯(5.0微升，1.5 equiv.)。在30分钟之后，TLC显示完全转化。然后，将二氧化硅(2.0克)加入到该反应混合物中，在真空中蒸发溶剂，通过硅胶色谱(洗脱液：从98/2至90/10的CH2Cl2/MeOH)纯化残余物，得到浅黄色固体形式的磺酰胺8(9.0毫克，产率66％)。
MS(ESI+)m/z 465(MH+)。
化合物9：1-苯基-3-((1R，2S，3S，4S，4aR，11bR)-2，3，4，7-四羟基-6-氧基-1，2，3，4，4a，5，6，11b-八氢-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-j]菲啶-1-基)脲
Figure BPA00001327754800191
在环境温度下，在氢气氛(双橡皮气球)下，搅拌叠氮化物5(9.0毫克，0.026毫摩尔)和钯(在活性碳上10％重量，10.0毫克)在THF(1.0毫升)和乙醇(1.0毫升)中的混合物16小时，通过TLC监测该反应。然后，在环境温度下，先加入三乙胺(5.0微升，2.0 equiv.)，接着加入异氰酸苯酯(5.0微升，1.5 equiv.)。在2小时之后，TLC显示完全转化。然后，将二氧化硅(2.0克)加入到该反应混合物中，在真空中蒸发溶剂，通过硅胶色谱(洗脱液：从98/2至85/15的CH2Cl2/MeOH)纯化残余物得到浅黄色固体形式的苯基脲9(4.6毫克，产率41％)。
MS(ESI+)m/z 444(MH+)。
化合物10：叔-丁基(1R，2S，3S，4S，4aR，11bR)-2，3，4，7-四羟基-6-氧基-1，2，3，4，4a，5，6，11b-八氢-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-j]菲啶-1-基氨基甲酸酯
Figure BPA00001327754800192
在环境温度下，在氢气氛(双橡皮气球)下，搅拌叠氮化物5(9.0毫克，0.026毫摩尔)和钯(在活性碳上10％重量，10.0毫克)在THF(1.0毫升)和乙醇(1.0毫升)中的混合物16小时，通过TLC监测该反应。然后，在环境温度下，先加入三乙胺(17.0微升，5.0 equiv.)，接着加入二叔丁基碳酸酯(19.0微升，5.0 equiv.)。在5小时之后，TLC显示完全转化。然后，将二氧化硅(2.0克)加入到该反应混合物中，在真空中蒸发溶剂，通过硅胶色谱(洗脱液：从98/2至90/10的CH2Cl2/MeOH)纯化残余物得到浅黄色固体形式的叔丁基氨基甲酸酯10(6.4毫克，产率58％)。
MS(ESI+)m/z 425(MH+)。
化合物11和12：(1R，2S，3S，4S，4aR，11bR)-2，3，4，7-四羟基-1-(4-苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-1，2，3，4，4a，5-六氢-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-j]菲啶-6(11bH)-酮(11)和(1R，2S，3S，4S，4aR，11bR)-2，3，4，7-四羟基-1-(5-苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-1，2，3，4，4a，5-六氢-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-j]菲啶-6(11bH)-酮(12)
Figure BPA00001327754800201
在100℃下，加热叠氮化物5(20.0毫克，0.057毫摩尔)、苯乙炔(0.6毫升)和甲醇(2滴)的混合物7小时。然后，将二氧化硅(2.0克)加入到该反应混合物中，在真空中蒸发溶剂，通过硅胶色谱(洗脱液：从98/2至90/10的CH2Cl2/MeOH)，得到起始产物和两种预期的异构体三唑11和12的混合物。通过HPLC(Xterra 10x150，5μm；从75/25至65/45的H2O/CH3CN)以5毫升/分钟纯化该混合物10分钟，得到两种三唑。
1H NMR(400 MHz，DMSO)异构体11(主要的)：13.22(bs，1H)，8.52(s，1H)，7.82(d，2H，J＝7.5Hz)，7.67(s，1H)，7.39(t，2H，J＝7.5Hz)，7.28(t，1H，J＝7.5Hz)，6.04(s，1H)，5.96(s，1H)，5.92(s，1H)，5.46(m，1H)，5.26(bs，1H)，4.86(bs，1H)，4.59(dd，1H，J＝9.7Hz，13.7Hz)，4.24(m，1H)，3.88(m，2H)，3.70(dd，1H，J＝4.8Hz，13.7Hz)。
MS(ESI+)m/z 453(MH+)。
1H NMR(400 MHz，DMSO)异构体12(较少的)：13.24(bs，1H)，7.77(s，1H)，7.61(m，6H)，5.98(m，2H)，5.81(s，1H)，5.19(s，1H)，4.86(dd，1H，J＝9.7Hz，13.0Hz)，3.97(m，1H)，3.81(dd，1H，J＝3.0Hz，9.9Hz)，3.74(m，1H)，3.68(dd，1H，J＝4.5Hz，13.0Hz)。
MS(ESI+)m/z 475(MNa+)。
化合物13：1-丁基氨基反式二氢水仙环素
Figure BPA00001327754800202
在环境温度下，搅拌胺6(10.0毫克，0.031毫摩尔)、异丁醛(10.0微升，3.5equiv.)和氰基硼氢化钠(11.0毫克，6.0 equiv.)在包含分子筛
Figure BPA00001327754800211
的THF(2.0毫升)中的混合物16小时。将该混合物倾倒到Na2CO3的水溶液中，用乙酸乙酯萃取有机相，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱(洗脱液：CH2Cl2/MeOH/NH4OH 9/1/0.1)纯化该残余物，得到白色粉末形式的胺13(4.6毫克，产率39％)。
1H NMR(400 MHz，DMSO)：13.18(s，1H)，7.46(s，1H)，6.35(s，1H)，6.07(s，1H)，6.5(s，1H)，5.76(bs，1H)，5.24(d，1H，J＝3.8Hz)，4.91(d，1H，J＝6.6Hz)，4.10(m，1H)，3.79(bs，1H)，3.69(m，2H)，3.22(bs，1H)，3.15(m，1H)，2.58(m，1H)，2.44(m，1H)，1.57(h，1H，J＝6.6Hz)，0.82(dd，6H，J＝1.6Hz，6.6Hz)。
MS(ESI+)m/z 381(MH+)。
化合物14：(1R，2S，3R，4S，4aR，11bS)-1-(苄基氨基)-2，3，4，7-四羟基-1，2，3，4，4a，5-六氢-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-j]菲啶-6(11bH)-酮
在环境温度下，搅拌胺6(57.0毫克，0.176毫摩尔)、苯甲醛(35.0微升，2.0equiv.)和氰基硼氢化钠(34.0毫克，3.0 equiv.)在包含分子筛
Figure BPA00001327754800213
的THF(10.0毫升)中的混合物48小时。将该混合物倾倒到Na2CO3的水溶液中，用乙酸乙酯萃取有机相，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱(洗脱液：CH2Cl2/MeOH/NH4OH 9/1/0.1)纯化该残余物，得到白色粉末形式的胺14(37.0毫克，产率50％)。
1H NMR(400 MHz，DMSO)：13.17(s，1H)，7.45(s，1H)，7.30(m，5H)，6.07(s，2H)，6.06(s，1H)，6.03(s，1H)，5.71(bs，1H)，5.26(bs，1H，J＝3.8Hz)，4.95(bs，1H)，4.24(m，1H)，3.92(m，1H)，3.84(m，1H)，3.70(m，3H)，3.31(m，1H)，3.13(m，1H)。
MS(ESI+)m/z 415(MH+)。
化合物15：(1R，2S，3S，4S，4aR，11bR)-2，3，4，7-四羟基-1-(哌啶-1-基)-1，2，3，4，4a，5-六氢-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-j]菲啶-6(11bH)-酮
Figure BPA00001327754800221
在环境温度下，搅拌胺6(30.0毫克，0.09毫摩尔)、戊二醛(185.0微升，25％水，5.0 equiv.)和氰基硼氢化钠(58.0毫克，10.0 equiv.)在甲醇(5.0毫升)中的混合物1小时。将该混合物倾倒到Na2CO3的水溶液中，用乙酸乙酯萃取有机相，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱(洗脱液：CH2Cl2/MeOH/NH4OH9/1/0.1)纯化该残余物，得到白色粉末形式的胺15(17.0毫克，产率48％)。
1H NMR(400 MHz，DMSO)：13.46(s，1H)，7.37(s，1H)，6.63(s，1H)，6.13(bs，1H)，6.09(s，1H)，6.06(s，1H)，5.45(bs，1H)，4.88(bs，1H，J＝3.8Hz)，4.28(m，1H)，3.80(m，1H)，3.72(m，1H)，3.64(m，1H)，3.53(m，1H)，3.37(m，1H)，2.57(m，4H)，1.41(m，6H)。
MS(ESI+)m/z 393(MH+)。
化合物16：(1R，2S，3S，4S，4aR，11bR)-1-(二甲基氨基)-2，3，4，7-四羟基-1，2，3，4，4a，5-六氢-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-j]菲啶-6(11bH)-酮
Figure BPA00001327754800222
在环境温度下，搅拌胺6(5.0毫克，0.0154毫摩尔)、甲醛(10.0微升，25％水，8.0 equiv.)和氰基硼氢化钠(9.0毫克，10.0 equiv.)在甲醇(0.5毫升)和乙酸(50.0微升)中的混合物5小时。将该混合物倾倒到Na2CO3的水溶液中，用乙酸乙酯萃取有机相，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱(洗脱液：CH2Cl2/MeOH/NH4OH 9/1/0.5)纯化该残余物，得到白色粉末形式的胺16(3.0毫克)。
1H NMR(400 MHz，DMSO)：13.43(s，1H)，7.86(s，1H)，6.67(s，1H)，6.06(s，2H)，5.89(m，1H)，5.45(m，1H)，4.86(m，1H)，4.30(m，1H)，3.85(m，1H)，3.72(m，1H)，3.64(m，1H)，3.53(m，1H)，2.26(s，6H)。
MS(ESI+)m/z 353(MH+)。
化合物17：(1R，2S，3R，4S，4aR，11bS)-1-(环己基氨基)-2，3，4，7-四羟基-1，2，3，4，4a，5-六氢-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-j]菲啶-6(11bH)-酮
Figure BPA00001327754800231
在环境温度下，搅拌胺6(20.0毫克，0.0617毫摩尔、环己酮(31.0微升，5.0equiv.)和氰基硼氢化钠(38.8毫克，10.0 equiv.)在甲醇(0.5毫升)中的混合物18小时。将该混合物倾倒到Na2CO3的水溶液中，用乙酸乙酯萃取有机相，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱(洗脱液：CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0.5)纯化该残余物，得到浅黄色粉末形式的胺17(13.0毫克)。
1H NMR(400 MHz，DMSO)：13.22(s，1H)，7.42(s，1H)，6.40(s，1H)，6.07(s，1H)，6.05(s，1H)，5.80(m，1H)，5.21(m，1H)，4.94(m，1H)，4.11(m，1H)，3.78(m，1H)，3.67(m，2H)，3.45(m，1H)，3.17(m，1H)，2.10(m，1H)，1.85(m，1H)，1.67(m，3H)，1.55(m，1H)，1.21(m，2H)，1.06(m，2H)，0.87(m，1H)。
MS(ESI+)m/z 407(MH+)。
化合物18：N-((1R，2S，3R，4S，4aR，11bS)-2，3，4，7-四羟基-6-氧基-1，2，3，4，4a，5，6，11b-八氢-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-j]菲啶-1-基)乙酰胺
Figure BPA00001327754800232
在环境温度下，先将三乙胺(42.0微升，5.0 equiv.)加入到胺6(20.0毫克，0.06毫摩尔)在四氢呋喃(1.0毫升)和乙醇(1.0毫升)中的混合物中的溶液，接着加入乙酸酐(12.0微升，2.0 equiv.)。在30分钟之后，TLC显示完全转化。然后，将二氧化硅(2.0克)加入到反应混合物中，在真空中蒸发溶剂，通过硅胶色谱(洗脱液：从98/2至90/10的CH2Cl2/MeOH)纯化残余物，得到浅黄色粉末形式的酰胺18(8.0毫克，产率29％)。
MS(ESI+)m/z 367(MH+)。
化合物19：2-苯基-N-((1R，2S，3R，4S，4aR，11bS)-2，3，4，7-四羟基-6-氧基-1，2，3，4，4a，5，6，11b-八氢-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-j]菲啶-1-基)乙酰胺
Figure BPA00001327754800241
在环境温度下，先将三乙胺(42.0微升，5.0 equiv.)加入到胺6在四氢呋喃(1.0毫升)和乙醇(1.0毫升)的混合物中的溶液中，接着加入苯乙酰氯(16.0微升，2.0 equiv.)。在30分钟之后，TLC显示完全转化。然后，将二氧化硅(2.0克)加入到反应混合物中，在真空中蒸发溶剂，通过硅胶色谱(洗脱液：从98/2至90/10的CH2Cl2/MeOH)纯化残余物，得到浅黄色粉末形式的酰胺19(13.0毫克，产率47％)。
MS(ESI+)m/z 443(MH+)。
化合物20：N-((1R，2S，3S，4S，4aR，11bR)-2，3，4，7-四羟基-6-氧基-1，2，3，4，4a，5，6，11b-八氢-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-j]菲啶-1-基)噻吩-2-甲酰胺
Figure BPA00001327754800242
在环境温度下，先将三乙胺(42.0微升，5.0 equiv.)加入到胺6(20.0毫克，0.06毫摩尔)在四氢呋喃(1.0毫升)和乙醇(1.0毫升)的混合物中的溶液中，接着加入2-噻吩羧酸氯(13微升，2.0 equiv.)。在30分钟之后，TLC显示完全转化。然后，将二氧化硅(2.0克)加入到反应混合物中，在真空中蒸发溶剂，通过硅胶色谱(洗脱液：从98/2至90/10的CH2Cl2/MeOH)纯化残余物，得到浅黄色粉末形式的酰胺20(14.0毫克，产率52％)。
MS(ESI+)m/z 435(MH+)。
化合物21：N-((1R，2S，3R，4S，4aR，11bS)-2，3，4，7-四羟基-6-氧基-1，2，3，4，4a，5，6，11b-八氢-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-j]菲啶-1-基)环己烷甲酰胺
Figure BPA00001327754800251
在环境温度下，在氢气氛(双橡皮气球)下，搅拌叠氮化物5(20.0毫克，0.057毫摩尔)和钯(在活性碳上10％重量，20.0毫克)在THF(2.0毫升)和乙醇(2.0毫升)中的混合物16小时，通过TLC监测该反应。然后，在环境温度下，先加入三乙胺(17.0微升，2.0 equiv.)，接着加入环己酸氯(11.5微升，1.5 equiv.)。在5小时之后，TLC显示完全转化。然后，将二氧化硅(2.0克)加入到反应混合物中，在真空中蒸发溶剂，通过硅胶色谱(洗脱液：从98/2至90/10的CH2Cl2/MeOH)纯化残余物，得到浅黄色固体形式的环己基酰胺21(12.0毫克，产率48％)。
1H NMR(400 MHz，DMSO)：13.13(s，1H)，7.54(s，1H)，7.21(m，1H)，6.37(s，1H)，6.02(s，1H)，6.00(s，1H)，5.46(bs，1H)，5.36(bs，1H)，5.24(bs，1H)，4.60(m，1H)，3.88-3.60(m，4H)，3.19(m，1H)，2.03(m，1H)，1.59(m，5H)，1.19(m，5H)。
MS(ESI+)m/z 435(MH+)。
化合物22：N-((1R，2S，3R，4S，4aR，11bS)-2，3，4，7-四羟基-6-氧基-1，2，3，4，4a，5，6，11b-八氢-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-j]菲啶-1-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001327754800252
在环境温度下，在氢气氛(双橡皮气球)下，搅拌叠氮化物5(36.0毫克，0.10毫摩尔)和钯(在活性碳上10％重量，10.0毫克)在THF(1.0毫升)和乙醇(1.0毫升)中的混合物16小时，通过TLC监测该反应。然后，在环境温度下，先加入三乙胺(30.0微升，2.0 equiv.)，接着加入苯甲酰基氯(14.0微升，1.5 equiv.)。在30分钟之后，TLC显示完全转化。然后，将二氧化硅(3.0克)加入到反应混合物中，在真空中蒸发溶剂，通过硅胶色谱(洗脱液：从98/2至90/10的CH2Cl2/MeOH)纯化残余物，得到浅黄色粉末形式的苯甲酰胺22(24.0毫克，产率54％)。
1H NMR(400 MHz，DMSO)：13.16(s，1H)，7.95(d，1H，J＝9.9Hz)，7.71(m，2H)，7.60(s，1H)，7.53(t，1H，J＝7.5Hz)，7.45(t，2H，J＝7.5Hz)，6.62(s，1H)，6.02(s，1H)，5.98(s，1H)，5.71(d，1H，J＝2.7Hz)，5.65(d，1H，J＝3.5Hz)，5.28(d，1H，J＝5.7Hz)，4.87(d，1H，J＝9.9Hz)，4.01(dd，1H，J＝9.9Hz，13.7Hz)，3.93(bs，1H)，3.86(m，2H)。
MS(ESI+)m/z 429(MH+)。
化合物23：4-氟-N-((1R，2S，3R，4S，4aR，11bS)-2，3，4，7-四羟基-6-氧基-1，2，3，4，4a，5，6，11b-八氢-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-j]菲啶-1-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001327754800261
在环境温度下，先将三乙胺(42.0微升，5.0 equiv.)加入到胺6(20.0毫克，0.06毫摩尔)在四氢呋喃(1.0毫升)和乙醇(1.0毫升)的混合物中的溶液中，接着加入4-氟苯甲酰氯(14微升，2.0 equiv.)。在30分钟之后，TLC显示完全转化。然后，将二氧化硅(2.0克)加入到反应混合物中，在真空中蒸发溶剂，通过硅胶色谱(洗脱液：从98/2至90/10的CH2Cl2/MeOH)纯化残余物，得到浅黄色粉末形式的酰胺23(14.0毫克，产率50％)。
MS(ESI+)m/z 447(MH+)。
化合物24：N-((1R，2S，3R，4S，4aR，11bS)-2，3，4，7-四羟基-6-氧基-1，2，3，4，4a，5，6，11b-八氢-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-j]菲啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BPA00001327754800262
在环境温度下，先将三乙胺(64.0微升，5.0 equiv.)加入到胺6(20.0毫克，0.09毫摩尔)在四氢呋喃(1.0毫升)和乙醇(1.0毫升)的混合物中的溶液中，接着加入3-三氟甲基-苯甲酰氯(10.0微升，1.5 equiv.)。在30分钟之后，TLC显示完全转化。然后，将二氧化硅(2.0克)加入到反应混合物中，在真空中蒸发溶剂，通过硅胶色谱(洗脱液：从95/5至80/20的CH2Cl2/MeOH)纯化残余物，得到浅黄色粉末形式的酰胺24(13.0毫克)。
1H NMR(400 MHz，DMSO)：13.17(s，1H)，8.15(m，2H)，8.01(m，2H)，7.91(d，1H，J＝8.5Hz)，7.71(dd，1H，J＝8.5Hz，J＝7.5Hz)，7.59(s，1H)，6.51(s，1H)，6.01(s，1H)，5.98(s，1H)，5.64(bs，1H)，5.57(bs，1H)，5.25(bs，1H)，4.87(m，1H)，4.15(dd，1H，J＝9.5Hz，J＝13.2Hz)，3.95-3.82(m，3H)。
MS(ESI+)m/z 497(MH+)。
化合物25：3-氰基-N-((1R，2S，3R，4S，4aR，11bS)-2，3，4，7-四羟基-6-氧基-1，2，3，4，4a，5，6，11b-八氢-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-j]菲啶-1-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001327754800271
在环境温度下，先将三乙胺(64.0微升，5.0 equiv.)加入到胺6(20.0毫克，0.09毫摩尔)在四氢呋喃(1.0毫升)和乙醇(1.0毫升)的混合物中的溶液中，接着加入3-氰基苯甲酰氯(10.0微升，1.5 equiv.)。在30分钟之后，TLC显示完全转化。然后，将二氧化硅(2.0克)加入到反应混合物中，在真空中蒸发溶剂，通过硅胶色谱(洗脱液：从95/5至80/20的CH2Cl2/MeOH)纯化残余物，得到浅黄色粉末形式的酰胺25(11.0毫克)。
1H NMR(400 MHz，DMSO)：13.18(s，1H)，8.15(m，1H)，8.07(m，2H)，8.00(d，1H，J＝7.9Hz)，7.68(t，1H，J＝7.9Hz)，7.59(s，1H)，6.46(s，1H)，6.01(s，1H)，5.98(s，1H)，5.64(m，1H)，5.52(m，1H)，5.23(m，1H)，4.84(m，1H)，4.18(dd，1H，J＝9.7Hz，J＝13.5Hz)，3.95-3.82(m，3H)，2.16(bs，6H)。
MS(ESI+)m/z 454(MH+)。
化合物26：3-硝基-N-((1R，2S，3R，4S，4aR，11bS)-2，3，4，7-四羟基-6-氧基-1，2，3，4，4a，5，6，11b-八氢-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-j]菲啶-1-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001327754800272
在环境温度下，先将三乙胺(64.0微升，5.0 equiv.)加入到胺6(20.0毫克，0.09毫摩尔)在四氢呋喃(1.0毫升)和乙醇(1.0毫升)的混合物中的溶液中，接着加入3-硝基苯甲酰氯(10.0微升，1.5 equiv.)。在30分钟之后，TLC显示完全转化。然后，将二氧化硅(2.0克)加入到反应混合物中，在真空中蒸发溶剂，通过硅胶色谱(洗脱液：从95/5至80/20的CH2Cl2/MeOH)纯化残余物，得到浅黄色粉末形式的酰胺26(10.0毫克)。
1H NMR(400 MHz，DMSO)：13.16(s，1H)，8.49(m，1H)，8.37(m，1H)，8.20(d，1H，J＝9.8Hz)，8.15(m，1H)，7.75(t，1H，J＝7.9Hz)，7.57(s，1H)，6.49(s，1H)，6.01(s，1H)，5.98(s，1H)，5.64(m，1H)，5.54(m，1H)，5.21(m，1H)，4.87(m，1H)，4.16(dd，1H，J＝10.0Hz，J＝13.6Hz)，3.95-3.80(m，3H)，3.34(m，1H)。
MS(ESI+)m/z 474(MH+)。
化合物27：4-(氯甲基)-N-((1R，2S，3R，4S，4aR，11bS)-2，3，4，7-四羟基-6-氧基-1，2，3，4，4a，5，6，11b-八氢-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-j]菲啶-1-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001327754800281
在环境温度下，先将三乙胺(98.0微升，5.0 equiv.)加入到胺6(46.0毫克，0.142毫摩尔)在四氢呋喃(3.0毫升)和乙醇(3.0毫升)的混合物中的溶液中，接着加入4-氯甲基苯甲酰氯(32.0微升，1.2 equiv.)。在30分钟之后，TLC显示完全转化。然后，将二氧化硅(2.0克)加入到反应混合物中，在真空中蒸发溶剂，通过硅胶色谱(洗脱液：从95/5至80/20的CH2Cl2/MeOH)纯化残余物，得到浅黄色粉末形式的酰胺27(50.7毫克)。
1H NMR(400 MHz，DMSO)：13.15(s，1H)，7.96(d，1H，J＝10.0Hz)，7.71(d，2H，J＝8.0Hz)，7.59(s，1H)，7.50(d，2H，J＝8.0Hz)，6.58(s，1H)，6.01(s，1H)，5.97(s，1H)，5.64(m，2H)，5.23(m，1H)，4.86(m，1H)，4.79(s，1H)，4.07-3.82(m，4H)。
MS(ESI+)m/z 477(MH+)。
化合物28：3-((二甲基氨基)甲基)-N-((1R，2S，3R，4S，4aR，11bS)-2，3，4，7-四羟基-6-氧基-1，2，3，4，4a，5，6，11b-八氢-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-j]菲啶-1-基)苯甲酰胺
在环境温度下，先将三乙胺(64.0微升，5.0 equiv.)加入到胺6(30.0毫克，0.09毫摩尔)在四氢呋喃(1.0毫升)和乙醇(1.0毫升)的混合物中的溶液中，接着加入3-氯甲基苯甲酰氯(19.7微升，1.5 equiv.)。在30分钟之后，TLC显示完全转化。然后，加入二甲胺溶液(100.0微升，40％H2O)，并在60℃下加热该混合物2小时。在回到环境温度之后，将二氧化硅(2.0克)加入到反应混合物中，在真空中蒸发溶剂，通过硅胶色谱(洗脱液：从95/5至80/20的CH2Cl2/MeOH)纯化残余物，得到浅黄色粉末形式的酰胺28(30.0毫克，产率68％)。
1H NMR(400 MHz，DMSO)：13.17(s，1H)，7.96(d，1H，J＝10.0Hz)，7.66(s，1H)，7.62(s，1H)，7.59(d，1H，J＝7.9Hz)，7.46(d，1H，J＝7.4Hz)，7.39(dd，1H，J＝7.9Hz，J＝7.4Hz)，6.63(s，1H)，6.01(s，1H)，5.97(s，1H)，5.70(d，1H，J＝3.7Hz)，5.65(d，1H，J＝3.7Hz)，5.26(d，1H，J＝5.9Hz)，4.87(m，1H)，4.03-3.82(m，4H)，3.46(bs，2H)，2.16(bs，6H)。
MS(ESI+)m/z 486(MH+)。
化合物29：4-((二甲基氨基)甲基)-N-((1R，2S，3R，4S，4aR，11bS)-2，3，4，7-四羟基-6-氧基-1，2，3，4，4a，5，6，11b-八氢-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-j]菲啶-1-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001327754800292
在环境温度下，先将三乙胺(64.0微升，5.0 equiv.)加入到胺6(30.0毫克，0.09毫摩尔)在四氢呋喃(1.0毫升)和乙醇(1.0毫升)的混合物中的溶液中，接着加入4-氯甲基苯甲酰氯(2.0 equiv.)。在30分钟之后，TLC显示完全转化。然后，加入二甲胺溶液(100.0微升，40％ H2O)，并在60℃下，加热该混合物2小时。在回到环境温度之后，将二氧化硅(2.0克)加入到反应混合物中，在真空中蒸发溶剂，通过硅胶色谱(洗脱液：从95/5至80/20的CH2Cl2/MeOH)纯化残余物，得到浅黄色粉末形式的酰胺29(27.0毫克，产率61％)。
1H NMR(400 MHz，DMSO)：13.17(s，1H)，7.94(d，1H，J＝10.0Hz)，773-6.65(m，4H)，7.42(bs，2H)，6.61(s，1H)，6.01(s，1H)，5.97(s，1H)，5.70(d，1H，J＝3.7Hz)，5.67(d，1H，J＝3.7Hz)，5.33(d，1H，J＝5.9Hz)，4.86(m，1H)，4.04-3.82(m，4H)，2.24(bs，6H)。
MS(ESI+)m/z 486(MH+)。
化合物30：3-((丁基氨基)甲基)-N-((1R，2S，3R，4S，4aR，11bS)-2，3，4，7-四羟基-6-氧基-1，2，3，4，4a，5，6，11b-八氢-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-j]菲啶-1-基)苯甲酰胺
在环境温度下，先将三乙胺(64.0微升，5.0 equiv.)加入到胺6(30.0毫克，0.09毫摩尔)在四氢呋喃(1.0毫升)和乙醇(1.0毫升)的混合物中的溶液中，接着加入3-氯甲基苯甲酰氯(19.7微升，1.5 equiv.)。在30分钟之后，TLC显示完全转化。然后，加入丁胺(100.0微升)，并在60℃下，加热该混合物18小时。在回到环境温度之后，将二氧化硅(2.0克)加入到反应混合物中，在真空中蒸发溶剂，通过硅胶色谱(洗脱液：从95/5至80/20的CH2Cl2/MeOH)纯化残余物，得到浅黄色粉末形式的酰胺30(9.0毫克)。
1H NMR(400 MHz，DMSO)：13.16(s，1H)，8.29(s，1H)，7.93(d，1H，J＝9.7Hz)，7.69(s，1H)，7.61(s，1H)，7.56(d，1H，J＝7.3Hz)，7.50(d，1H，J＝7.3Hz)，7.37(t，1H，J＝7.3Hz)，6.63(s，1H)，6.01(s，1H)，5.97(s，1H)，4.88(m，1H)，4.0-3.91(m，2H)，3.86(m，2H)，3.73(s，2H)，3.32(m，1H)，1.40(m，2H)，1.29(m，2H)，0.85(t，2H，J＝7.3Hz)。
MS(ESI+)m/z 514(MH+)。
化合物31：3-(吡咯烷-1-基甲基)-N-((1R，2S，3R，4S，4aR，11bS)-2，3，4，7-四羟基-6-氧基-1，2，3，4，4a，5，6，11b-八氢-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-j]菲啶-1-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001327754800302
在环境温度下，先将三乙胺(64.0微升，5.0 equiv.)加入到胺6(30.0毫克，0.09毫摩尔)在四氢呋喃(1.0毫升)和乙醇(1.0毫升)的混合物中的溶液中，接着加入3-氯甲基苯甲酰氯(19.7微升，1.5 equiv.)。在30分钟之后，TLC显示完全转化。然后，加入吡咯烷(20.0微升)，并在60℃下，加热该混合物2小时。在回到环境温度之后，将二氧化硅(2.0克)加入到反应混合物中，在真空中蒸发溶剂，通过硅胶色谱(洗脱液：从95/5至80/20的CH2Cl2/MeOH)纯化残余物，得到浅黄色粉末形式的酰胺31(6.0毫克)。
1H NMR(400 MHz，DMSO)：13.16(s，1H)，8.24(s，1H)，7.94(d，1H，J＝9.7Hz)，7.66(s，1H)，7.60(s，1H)，7.57(d，1H，J＝7.8Hz)，7.47(d，1H，J＝7.7Hz)，7.37(t，1H，J＝7.6Hz)，6.63(s，1H)，6.01(s，1H)，5.97(s，1H)，5.71(m，2H)，4.88(m，1H)，4.0-3.82(m，4H)，3.56(s，2H)，3.32(m，1H)，2.41(m，4H)，1.69(m，4H)。
MS(ESI+)m/z 512(MH+)。
化合物32：3-(吗啉子基甲基)-N-((1R，2S，3R，4S，4aR，11bS)-2，3，4，7-四羟基-6-氧基-1，2，3，4，4a，5，6，11b-八氢-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-j]菲啶-1-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001327754800311
在环境温度下，先将三乙胺(64.0微升，5.0 equiv.)加入到胺6(30.0毫克，0.09毫摩尔)在四氢呋喃(1.0毫升)和乙醇(1.0毫升)的混合物中的溶液中，接着加入3-氯甲基苯甲酰基氯(19.7微升，1.5 equiv.)。在30分钟之后，TLC显示完全转化。然后，加入吗啉(100.0微升)，并在60℃下加热该混合物18小时。在回到环境温度之后，将二氧化硅(2.0克)加入到反应混合物中，在真空中蒸发溶剂，通过硅胶色谱(洗脱液：从95/5至80/20的CH2Cl2/MeOH)纯化残余物，得到浅黄色粉末形式的酰胺32(5.0毫克)。
1H NMR(400 MHz，DMSO)：13.16(s，1H)，8.27(s，1H)，7.68(s，1H)，7.94(d，1H，J＝9.9Hz)，7.66(s，1H)，7.60(s，1H)，7.57(d，1H，J＝7.7Hz)，7.47(d，1H，J＝7.3Hz)，7.39(t，1H，J＝7.6Hz)，6.63(s，1H)，6.01(s，1H)，5.97(s，1H)，5.73(m，2H)，4.87(m，1H)，4.03-3.83(m，4H)，3.56(m，4H)，3.48(s，2H)，3.32(m，1H)，2.33(m，4H)。
MS(ESI+)m/z 528(MH+)。
化合物33：3-((环丙基氨基)甲基)-N-((1R，2S，3R，4S，4aR，11bS)-2，3，4，7-四羟基-6-氧基-1，2，3，4，4a，5，6，11b-八氢-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-j]菲啶-1-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001327754800321
在环境温度下，先将三乙胺(64.0微升，5.0 equiv.)加入到胺6(30.0毫克，0.09毫摩尔)在四氢呋喃(1.0毫升)和乙醇(1.0毫升)的混合物中的溶液中，接着加入3-氯甲基苯甲酰氯(19.7微升，1.5 equiv.)。在30分钟之后，TLC显示完全转化。然后，加入环丙胺(100.0微升)，并在60℃下加热该混合物18小时。在回到环境温度之后，将二氧化硅(2.0克)加入到反应混合物中，在真空中蒸发溶剂，通过硅胶色谱(洗脱液：从95/5至80/20的CH2Cl2/MeOH)纯化残余物，得到浅黄色粉末形式的酰胺33(11.0毫克)。
1H NMR(400 MHz，DMSO)：13.16(s，1H)，7.92(d，1H，J＝9.9Hz)，7.68(s，1H)，7.60(s，1H)，7.56(d，1H，J＝7.6Hz)，7.48(d，1H，J＝7.6Hz)，7.37(t，1H，J＝7.6Hz)，6.63(s，1H)，6.01(s，1H)，5.97(s，1H)，5.69(d，1H，J＝3.9Hz)，5.64(d，1H，J＝3.8Hz)，5.25(d，1H，J＝5.7Hz)，4.88(m，1H)，4.0-3.82(m，4H)，3.75(s，2H)，2.03(bs，1H)，0.35(m，2H)，0.26(m，2H)。
MS(ESI+)m/z 498(MH+)。
化合物34：
Figure BPA00001327754800322
在环境温度下，先将三乙胺(50微升，5.0 equiv.)加入到酰胺27(30.0毫克，0.0798毫摩尔)在DMF(1.5毫升)中的溶液中，接着加入triBoc-精胺(201.0毫克，5.0 equiv.)，其为描述在Tetrahedron，56，2449-60，(2000)中的制剂。在5天之后，TLC显示完全转化。然后，加入二叔丁基碳酸酯(170.0微升，10 equiv.)和三乙胺(110.0微升，10 equiv.)，并在环境温度下，搅拌该混合物3小时。然后，将二氧化硅(2.0克)加入到反应混合物中，在真空中蒸发溶剂，通过硅胶色谱(洗脱液：98/20的CH2Cl2/MeOH)纯化残余物，得到浅黄色粉末形式的酰胺34(39.3毫克)。
MS(ESI+)m/z 528(MH+)。
化合物35：4-((3-(4-(3-氨基丙基氨基)丁基氨基)丙基氨基)甲基)-N-((1R，2S，3R，4S，4aR，11bS)-2，3，4，7-四羟基-6-氧基-1，2，3，4，4a，5，6，11b-八氢-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-j]菲啶-1-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001327754800331
在环境温度下，搅拌酰胺34(37.0毫克，0.035毫摩尔)和盐酸(2.0毫升，在异丙醇中5N)在异丙醇(3.0毫升)中的混合物24小时。将该残余物蒸干，得到白色粉末形式的35(四氢氯化物)(25.0毫克)。
1H NMR(400 MHz，DMSO)：13.18(s，1H)，7.98(d，1H，J＝10.4Hz)，7.76(d，2H，J＝8.3Hz)，7.66(m，3H)，6.60(s，1H)，6.01(s，1H)，5.98(s，1H)，4.86(m，1H)，4.18(m，2H)，4.02(dd，1H，J＝9.8Hz，J＝13.4Hz)，3.94(m，1H)，3.89-3.84(m，2H)，3.33(m，1H)，2.93(m，12H)，2.09(m，2H)，1.99(m，2H)，1.71(m，4H).
MS(ESI+)m/z 643(MH+).
化合物36：N-((1R，2S，3R，4S，4aR，11bS)-2，3，4，7-四羟基-6-氧基-1，2，3，4，4a，5，6，11b-八氢-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-j]菲啶-1-基)-2-萘甲酰胺
在环境温度下，先将三乙胺(64.0微升，5.0 equiv.)加入到胺6(20.0毫克，0.09毫摩尔)在四氢呋喃(1.0毫升)和乙醇(1.0毫升)的混合物中的溶液中，接着加入萘甲酰氯(10.0微升，1.5 equiv.)。在30分钟之后，TLC显示完全转化。然后，将二氧化硅(2.0克)加入到反应混合物中，在真空中蒸发溶剂，通过硅胶色谱(洗脱液：从95/5至80/20的CH2Cl2/MeOH)纯化残余物，得到浅黄色粉末形式的酰胺36(12.0毫克)。
1H NMR(400 MHz，DMSO)：13.17(s，1H)，8.34(s，1H)，8.12(m，1H)，7.99(m，3H)，7.80(m，1H)，7.60(m，3H)，6.66(s，1H)，6.01(s，1H)，5.95(s，1H)，5.79(bs，1H)5.67(m，1H)，4.94(m，1H)，4.10(dd，1H，J＝9.6Hz，J＝13.3Hz)，3.99-3.84(m，3H)。
MS(ESI+)m/z 479(MH+)。
化合物37：2-((二甲基氨基)甲基)-N-((1R，2S，3R，4S，4aR，11bS)-2，3，4，7-四羟基-6-氧基-1，2，3，4，4a，5，6，11b-八氢-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-j]菲啶-1-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001327754800341
在环境温度下，先将三乙胺(64.0微升，5.0 equiv.)加入到胺6(30.0毫克，0.09毫摩尔)在四氢呋喃(1.0毫升)和乙醇(1.0毫升)的混合物中的溶液中，接着加入2-溴乙基苯甲酰氯(42.0毫克，2.0 equiv.)。在30分钟之后，TLC显示完全转化。然后，加入二甲胺溶液(100.0微升，40％ H2O)，并在60℃下，加热该混合物2小时。在回到环境温度之后，将二氧化硅(2.0克)加入到反应混合物中，在真空中蒸发溶剂，通过硅胶色谱(洗脱液：从95/5至80/20的CH2Cl2/MeOH)纯化残余物，得到浅黄色粉末形式的酰胺37(19.0毫克，产率43％)。
1H NMR(400 MHz，DMSO)：13.15(s，1H)，8.99(d，1H，J＝9.6Hz)，7.55(m，2H)，7.34(m，3H)，6.46(s，1H)，6.04(s，1H)，6.01(s，1H)，5.55(d，1H，J＝3.7Hz)，5.10(m，2H)，4.84(m，1H)，3.93-3.76(m，4H)，3.25(d，1H，J＝12.4Hz)，3.11(d，1H，J＝12.4Hz)，1.90(s，6H)。
MS(ESI+)m/z 486(MH+)。
实施例2：本发明的化合物的细胞毒素活性
通过测量对人源肿瘤系，例如系A549(肺)和系HCT 116(结肠)的细胞增殖的抑制来评价根据本发明制备的化合物的细胞毒素活性。将该活性表示为IC50，能够抑制细胞增殖50％的试验产物的浓度。使用的方法是在培养72小时之后，使用Perkin Elmer销售的
Figure BPA00001327754800342
试剂盒进行残留ATP的发光测量，如在下述出版物中所描述：“Measurement of cytotoxicity by ATP-based luminescence assay in primary cell cultures and cell lines”.I.A.Cree，P.E.Andreotti，Toxicology in Vitro，11，553-6，(1997)。
作为一个实例，将在系A549和HCT 116上评价的本发明的几个化合物的细胞毒素性质报道在表1中，与用作参照产物的水仙环素1进行比较。浓度值以纳摩尔(nM)表示。
表1
Figure BPA00001327754800351
因此，注意到本发明的化合物的IC50值类似于或优于水仙环素的那些。
实施例3：本发明的化合物的溶解度
下表2集中了本发明的几个化合物与用作参照产物的水仙环素1比较的溶解度测量结果。将这些结果表示为根据两个数值的试验化合物浓度：摩尔浓度(μM)和质量/体积单位(微克/毫升)。使用的溶剂由在pH＝7.2的缓冲溶液“Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline”(D-PBS 1X)(售自Gibco(编号14190))组成。
表2
通常，本发明的化合物比水仙环素1更易溶或者当其包含成盐功能基(function)时易溶得多，因此，可以以盐形式获得。因此，在相同条件下，以盐酸盐形式分离的化合物6的溶解性为1250微克/毫升，因而接近于水仙环素的10倍。

Claims (17)

1.一种具有下述通式(I)的化合物：
Figure FPA00001327754700011
或其药学可接受的盐，异构体或各种比例的异构体的混合物，特别是对映异构体的混合物，且特别地是消旋体混合物，
其中：
■R1代表氢原子或直链或支链的C1至C6烷基、直链或支链的C2至C6链烯基、直链或支链的C2至C6炔基、芳基或芳基烷基，
■R2代表氢原子、饱和的或不饱和的3-至7-元烃环、3-至7-元杂环或直链或支链的C1至C6烷基、直链或支链的C2至C6链烯基、直链或支链的C2至C6炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、C(O)R’、SO2-R’、C(O)OR’、C(O)NHR’、NH＝CNHR’、C(＝NR”’)R’、C(S)R’、C(S)OR’、或C(S)NHR’基团，其中R’和R”’彼此独立地代表氢原子、饱和的或不饱和的3-至7-元烃环、任选取代的3-至7-元杂环、直链或支链的C1至C6烷基、直链或支链的C2至C6链烯基、直链或支链的C2至C6炔基、C1至C6羟烷基、C1至C6氨基烷基、聚胺、聚醚、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂芳基基团，或
R1和R2与它们载有的氮原子一起形成任选取代的杂芳基或3-至7-元杂环，其可以包含1至3个另外的杂原子，并且任选地被直链或支链的C1至C6烷基、直链或支链的C2至C6链烯基、直链或支链的C2至C6炔基、芳基、芳基烷基或杂芳基基团取代，
■R3、R4、R5和R6彼此独立地代表氢原子、饱和的或不饱和的3-至7-元烃环或SO3H、PO3H2、C(O)OH、C(O)R”、C(O)OR”、C(O)NHR”C(S)R”、C(S)OR”、C(S)NHR”基团，其中R”代表氢原子；饱和的或不饱和的3-至7-元烃环；任选地被直链或支链的C1至C6烷基取代的3-至7-元杂环；直链或支链的C1至C6烷基；直链或支链的C2至C6链烯基；直链或支链的C2至C6炔基；C1至C6羟烷基；C1至C6氨基烷基；任选取代的聚胺；聚醚；任选取代的芳基；或任选取代的杂芳基基团，或
R3和R4结合载有它们的氧原子一起形成-CR8R9-、-SO2-或-PO2H-链，
■R7代表氢原子、直链或支链的C1至C6烷基、直链或支链的C2至C6链烯基或直链或支链的C2至C6炔基基团或饱和的或不饱和的3-至7-元烃环，和
■R8和R9彼此独立地代表氢原子或直链或支链的C1至C6烷基，例如甲基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于其符合下式(Ibis)：
Figure FPA00001327754700021
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7为如权利要求1中定义的。
3.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物，其特征在于R3、R4、R5、R6和R7各自代表氢原子。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其特征在于R2代表基团-C(O)R’，其中R’代表芳基基团，优选任选取代的苯基，R1为如权利要求1中定义的且有利地代表氢原子。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其特征在于其选自下述化合物：
Figure FPA00001327754700022
Figure FPA00001327754700031
Figure FPA00001327754700041
Figure FPA00001327754700051
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其用作特别地预期用于癌症治疗的药用药物。
7.一种药物组合物，其包括至少一种根据权利要求1至5中任一项所述的化合物和至少一种药学可接受的赋形剂。
8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于其进一步包括至少一种其它有效成分。
9.一种药物组合物，其包括：
(i)至少一种根据权利要求1至5中任一项的化合物，和
(ii)至少一种其它有效成分，
作为同时使用、分开使用或在一定时间连续使用的组合产品。
10.根据权利要求8所述的组合物或根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于所述有效成分选自抗癌剂，例如6-巯基嘌呤、氟达拉滨、克拉屈滨、喷司他丁、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、甲氨蝶呤、雷替曲塞、依立替康、托泊替康、依托泊苷、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、吡柔比星、米托蒽醌、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、卡莫司汀、福莫司汀、链佐星、卡铂、顺铂、奥沙利铂、丙卡巴肼、达卡巴嗪、博来霉素、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛、L-门冬酰胺酶、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、环丙孕酮、曲普瑞林、亮丙瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、福美坦、氨鲁米特、阿那曲唑、来曲唑、他莫昔芬、奥曲肽或兰瑞肽。
11.根据权利要求7至10中任一项所述的组合物，其用作用于癌症治疗的药用药物。
12.一种用于制备根据权利要求1至5中任一项所述的化合物的方法，其特征在于式(I)的化合物是通过下式(II)的化合物反应获得的：
Figure FPA00001327754700061
其中R3、R4、R5、R6和R7为如权利要求1中定义的。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于该方法包括下述连续步骤：
(i)氢解游离胺形式的如权利要求12中定义的式(II)的化合物的叠氮化物，得到其中R1＝R2＝H的式(I)的化合物，
(ii)任选地进行在前述步骤(i)中获得的游离胺的一个或几个取代步骤，得到其中基团R1和R2的至少一个不代表氢原子的式(I)的化合物，和
(iii)从反应介质中分离在前述步骤(i)或(ii)中获得的式(I)的化合物。
14.根据权利要求12所述的方法，其特征在于在式(I)的化合物的情况下，其中R1和R2与它们载有的氮原子一起形成任选地被下述基团取代的1，2，3-三唑：直链或支链的C1至C6烷基、直链或支链的C2至C6链烯基、直链或支链的C2至C6炔基、芳基、芳基烷基或杂芳基基团，该方法包括下述连续步骤：
(i)如权利要求12中定义的式(II)的化合物的叠氮化物与式A-C≡CH的炔烃的环加成，其中A代表氢原子或直链或支链的C1至C6烷基、直链或支链的C2至C6链烯基、直链或支链的C2至C6炔基、芳基或杂芳基基团，和
(ii)从反应介质中分离在前述步骤(i)中获得的式(I)的化合物。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的方法，其特征在于N3基团位于环的同侧作为OR3基团的如权利要求12中定义的式(II)的化合物是通过用无机叠氮化物亲核取代下式(III)的化合物获得的：
Figure FPA00001327754700071
其中R3、R4、R6和R7为如权利要求1中定义的，X代表-SO-、-SO2-或-CO-基团，优选-SO2-基团。
16.一种具有下式(II)的化合物：
Figure FPA00001327754700072
或其药学可接受的盐，异构体或各种比例的异构体的混合物，特别是对映异构体的混合物，且特别地是消旋体混合物，
其中R3、R4、R5、R6和R7为如权利要求1中定义的。
17.根据权利要求16所述的化合物，其特征在于其符合下式：
Figure FPA00001327754700081
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