CN112118891B - 作为流感病毒复制抑制剂的稠和多环吡啶酮化合物 - Google Patents
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Abstract
提供了抑制正粘病毒如流感病毒复制并因此可用于治疗由正粘病毒引起的病毒感染的式(IA)的化合物。还提供了包含这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物治疗或预防由正粘病毒如流感病毒引起的病毒感染的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年4月1日提交的美国临时申请序号62/827,754的权益，其全部内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明提供抑制正粘病毒复制并因此可用于治疗由正粘病毒如流感病毒引起的病毒感染的化合物。本发明进一步提供包含这些化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗由正粘病毒如流感病毒引起的病毒感染的方法。
背景技术
正粘病毒具有负义单链RNA基因组，并且在感染细胞的细胞核中复制，因为它们缺乏产生帽结构来生产它们自己的mRNA的机制。正粘病毒家族的成员具有RNA依赖性RNA聚合酶，该酶具有核酸内切酶活性，可裂解细胞mRNA的加帽5’端的一部分，然后将该加帽片段用作引物以通过转录其余的病毒RNA基因组来合成病毒mRNA。此过程称为抢帽(cap-snatching)。这是由于需要mRNA来具有5’帽才能被细胞的核糖体识别用于翻译。上述病毒核酸内切酶已被认为是开发有效对抗正粘病毒的抗病毒药物的有希望的靶标。ACSMed.Chem.Letters,2014,vol.5,61-64。
正粘病毒家族包括甲型流感、乙型流感和丙型流感病毒(所有这些病毒都可以感染人类)，以及其他几种通常不感染人类的病毒。甲型和乙型流感是人类中这些病原体中最强的，通常占典型流感季节流感严重病例的大部分。据估计，尽管为减少流感的发生而广泛使用疫苗，但在美国每年流感仍致多达40,000人死亡。因此，需要有效治疗流感如甲型和乙型流感病毒的抗病毒治疗剂。
发明内容
本文公开了抑制正粘病毒，包括甲型流感、乙型流感和丙型流感中的至少一种的复制的化合物。不受理论的束缚，据信这些化合物通过抑制病毒RNA聚合酶的核酸内切酶功能来达到其抗病毒作用。
在第一个方面中，提供了一种式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1为氢、卤素、烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羟基、卤代烷氧基或被独立地选自卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的一个或两个取代基取代的烷基；
R2为氢、卤素、烷基、卤代烷氧基、羟基或被独立地选自卤素、CN、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的一个、两个或三个取代基取代的烷基；
R3为氢、-C(O)R6、-C(O)-O-R7、-C(R8R9)-O-C(O)R10、-C(R11R12)-O-C(O)-OR13、-P(＝O)(OR14)(OR15)、-(CR16R17)-O-P(＝O)(OR18)(OR19)、-C(O)-N(R20R21)或-C(R22R23)-O-C(O)N(R24R25)，其中R6、R7、R10、R13、R14、R15、R18、R19、R20、R21、R24和R25独立地为氢、烷基、苯基、吡啶基、环烷基和3-6元杂环，其中烷基、苯基、吡啶基、环烷基和3-6元杂环独立地任选被独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、羧基、烷氧基羰基、苯基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基的一个或两个取代基所取代；
和R8、R9、R11、R12、R16、R17、R22和R23独立地为氢或烷基；
R4和R5与它们所连接的原子一起形成式(a)、(b)、(c)或(d)的环：
其中(a)、(b)、(c)或(d)的环可以任选被独立地选自烷基、烷氧基、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基的一个或两个取代基所取代；和
Z为：
(i)式(i)的环：
其中：
其中X为CH2、S、S(O)、S(O)2或O；和式(i)的环被独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、炔基和氰基的一个、两个、三个或四个取代基所取代；或
(ii)式(ii)的环：
其中Ar1和Ar2独立地选自苯基和包含1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳环，其中Ar1和Ar2各自独立地任选被独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、炔基和氰基的一个、两个或三个取代基所取代。
在第一方面的一个实施方案中，提供了式(I)的化合物：
其中：
R1为氢、卤素、烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基或被独立地选自卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的一个或两个取代基取代的烷基；
R2为氢、卤素、烷基、卤代烷氧基或被独立地选自卤素、CN、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的一个、两个或三个取代基取代的烷基；
和R3、R4、R5和Z如上第一方面所定义。
在第二个方面中，提供了一种药物组合物，其包含式(I)的化合物(或本文描述的其任何实施方案)或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的赋形剂。
在第三个方面中，提供了一种治疗患者中由具有帽依赖性核酸内切酶的病毒引起的疾病的方法，其包括向需要其的患者施用式(I)的化合物(或本文描述的其任何实施方案)。
在第四个方面中，提供了一种治疗患者中由甲型流感、乙型流感和/或丙型流感病毒引起的疾病的方法，其包括向需要其的患者施用式(I)的化合物(或本文描述的其任何实施方案)。在第四个方面的第一个子实施方案中，所述病毒为甲型流感。在第四个方面的第二个子实施方案中，所述病毒为乙型流感。在第四个方面的第三个子实施方案中，所述病毒为丙型流感。在第四个方面的第四个子实施方案中，所述疾病由甲型流感和乙型流感引起。在第四个方面的第五个子实施方案中，所述疾病由甲型流感和丙型流感引起。在第四个方面的第六个子实施方案中，所述疾病由乙型流感和丙型流感引起。
在第五个方面中，本公开旨在式(I)的化合物(或本文描述的其任何实施方案)或其药学上可接受的盐用作药物或用于治疗的用途。
在第六个方面中，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(或本文描述的其任何实施方案)在制备用于治疗患者中由流感病毒引起的疾病的药物中的用途。在第六个方面的第一个子实施方案中，所述病毒为甲型流感、乙型流感和/或丙型流感病毒。在第六个方面的第二个子实施方案中，所述病毒为甲型流感。在第六个方面的第三个子实施方案中，所述病毒为乙型流感。在第六个方面的第四个子实施方案中，所述病毒为丙型流感。在第六个方面的第五个子实施方案中，所述疾病由甲型流感和乙型流感引起。在第六个方面的第六个子实施方案中，所述疾病由甲型流感和丙型流感引起。在第六个方面的第七个子实施方案中，所述疾病由乙型流感和丙型流感引起。
具体实施方式
定义
除非另有说明，在说明书和权利要求书中使用的以下术语是出于本申请的目的而定义的，并且具有以下含义：
“烷基”是指具有1至6个碳原子的直链饱和一价烃基或具有3至6个碳原子的支链饱和一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、戊基等。本领域技术人员将认识到，术语“烷基”可以包括“亚烷基”基团。
“亚烷基”是指具有1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或具有3至6个碳原子的支链饱和二价烃基，除非另有说明例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“炔基”是指含有三键的具有2至6个碳原子的直链饱和一价烃基或具有3至6个碳原子的支链饱和一价烃基，例如乙炔基、丙炔基等。
“氨基”是指-NH2。
“氨基羰基”是指-CONH2。
“烷基氨基”是指-NHR基团，其中R为如上定义的烷基，例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基或2-丙基氨基等。
“烷基氨基羰基”是指-CONHR基团，其中R为如上定义的烷基，例如，甲基氨基羰基、乙基氨基羰基或2-丙基氨基羰基等。
“烷氧基”是指-OR基团，其中R为如上定义的烷基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基或2-丙氧基、正-、异-或叔-丁氧基等。
“烷氧基羰基”是指-C(O)R基团，其中R为如上定义的烷基，例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基等。
“环烷基”是指具有3至10个碳原子的单环饱和一价烃基。示例包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。
“羧基”是指-COOH。
“氰基”是指-CN。
“二甲基氨基”是指-NRR’基团，其中R和R’独立地为如上定义的烷基，例如，二甲基氨基、甲基乙基氨基等。
“二烷基氨基羰基”指-CONRR’基团，其中R和R’为如上定义的烷基，例如，二甲基氨基羰基、二氨基氨基羰基或(甲基)2-丙基氨基羰基等。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子(例如，1至5个卤素原子，如氟或氯)取代的如上定义的烷基，包括被不同卤素取代的烷基，例如，-CH2Cl、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF(CH3)2等。当所述烷基仅被氟取代时，在本申请中其可以称为氟烷基。
“卤代烷氧基”是指-OR基团，其中R为如上定义的卤代烷基，例如，-OCF3、-OCHF2等。当R为卤代烷基其中烷基仅被氟取代时，在本申请中其被称为氟烷氧基。
“杂环”是指具有3至6个环原子的饱和或不饱和一价单环，其中一个、两个或三个环原子为选自N、O和S(O)n(其中n为0至2的整数)的杂原子，除非另有说明，其余的环原子是碳。另外，杂环基环中的一个或两个环碳原子可以任选地被-C(O)-基团替代。更特别地，术语杂环基包括，但不限于吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、硫代吗啉基等。当杂环基环为不饱和时，只要该环不是芳香的，其可以包含一个或两个双键。当杂环基包含至少一个氮原子时，其在本文中也被称为杂环氨基，并且是杂环基的子集。
“杂芳基”是指具有5至10个环原子的一价单环或双环芳香基团，其中一个或多个(在一个实施方案中为一个、两个或三个)环原子为选自N、O或S的杂原子，除非另有说明，其余的环原子是碳。代表性示例包括，但不限于吡咯基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、噁唑基、异噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、四唑基等。如本文所定义，术语“杂芳基”和“芳基”是互斥的。当杂芳基环包含5-或6个环原子时，其在本文中也被称为5-或6-元杂芳基。
本文单独或组合使用的术语“氧代”是指＝(O)。
当需要时，本文中的任何定义可以与任何其它定义组合使用以描述复合结构基团。按照惯例，任何此类定义的尾端元素为与母体部分相连的元素。例如，复合基团烷氧基烷基指烷氧基通过烷基与母体分子连接。
本公开还包括本公开(I)的化合物的被保护的衍生物。例如，当本公开的化合物包含如羟基、羧基或含氮原子的任何基团的基团时，这些基团可以被合适的保护基保护。合适的保护基的综合列表可见于T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,第5版,John Wiley&Sons,Inc.(2014)，其公开内容通过引用整体并入本文。本公开的化合物的被保护的衍生物可以通过本领域熟知的方法来制备。
本公开还包括式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐的多晶型形式。
本公开还包括式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐的前药。术语“前药”指在体内具有更高活性的化合物。如在Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism:Chemistry,Biochemistry,and Enzymology(Testa、Bernard和Mayer，Joachim M.Wiley-VHCA，苏黎世，瑞士2003)中所述，本文公开的某些化合物也可以作为前药存在。本文描述的化合物的前药是化合物的结构修饰形式，其在生理条件下容易经历化学变化以提供活性化合物。前药通常是有用的，因为在某些情况下，它们可能比化合物或母体药物更容易施用。例如，它们通过口服施用可以是可生物利用的，而母体药物则不能。很多种的前药衍生物在本领域中是已知的，如依赖于前药的水解裂解或氧化活化的那些。前药的一个非限定性示例是一种化合物，该化合物以酯的形式(“前药”)施用，但随后其被代谢性水解为羧酸，即活性实体。另外的示例包括化合物的肽基衍生物。
化合物的“药学上可接受的盐”指是药学上可接受的并且具有母体化合物所需药理活性的盐。这样的盐包括：
与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸式加成盐；或与有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡庚糖酸、4,4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成的酸式加成盐；或
当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替代时形成的盐；或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等形成的配对物。可以理解的是，药学上可接受的盐是无毒的。关于合适的药学上可接受的盐的其它信息可见于Remington’s Pharmaceutical Sciences,第17版,MackPublishing Company,Easton,PA,1985，其通过引用整体并入本文。
式(I)的化合物可具有不对称中心。含有不对称取代原子的式(I)化合物可以光学活性或外消旋形式分离。化合物的各个立体异构体可以从包含手性中心的市售起始原料来合成制备，或通过制备对映异构体产物的混合物，然后分离(如转化为非对映异构体混合物)，然后分离或重结晶，色谱技术，将对映异构体在手性色谱柱上直接分离，或本领域已知的任何其它合适的方法来制备。除非特别指出特定的立体化学或异构形式，所有的手性、非对映异构体、所有手性或非对映异构形式的混合物和外消旋形式均在本公开的范围内。本领域普通技术人员还将理解，当化合物表示为(R)立体异构体时，其可以包含相应的(S)立体异构体作为杂质，反之亦然。
某些式(I)的化合物可以互变异构体和/或几何异构体的形式存在。所有可能的互变异构体和顺式和反式异构体，作为单独形式和混合物形式均在本公开的范围内。另外，本文中使用的术语烷基包括所述烷基的所有可能的异构形式，尽管仅列举了一些示例。此外，当环状基团如芳基、杂芳基、杂环基被取代时，它们包括所有的位置异构体，尽管仅列举了一些示例。此外，式(I)的化合物的所有水合物均在本公开的范围内。
式(I)的化合物还可在构成该化合物的一个或多个原子上包含非自然量的同位素。同位素的非自然量可以被定义为从自然界中发现的量到所讨论原子的100％的量，仅在存在一个或多个同位素富集的原子时才不同。可掺入式(I)的化合物(和本文公开的其任何实施方案，包括特定化合物)的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。同位素标记的化合物(例如，用3H和14C标记的化合物)可用于化合物或底物组织分布测定。氚代(即3H)和碳-14(即14C)同位素可用于使其容易制备和可检测。此外，用更重的同位素例如氘(即2H)取代可以提供由于更高的代谢稳定性(例如，增加的体内半衰期或降低的剂量要求)而产生的某些治疗优势。在一些实施方案中，在化合物式(I)，包括下表1中，一个或多个氢原子被2H或3H替代，或者一个或多个碳原子被富含13C或14C的碳替代。正电子发射同位素如15O、13N、11C和15F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究，以检查底物受体占有率。同位素标记的化合物通常可以按照以下与本文的方案中或实施例中公开的那些相似的程序，通过用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
“任选(optional)”或“任选(optionally)”是指随后描述的事件或情况可以但不必发生，并且该描述包括事件或情况发生的例子和事件或情况没有发生的例子。例如，“任选被烷基取代的苯基”是指所述烷基可以但不必存在，并且该描述包括苯基被烷基取代的情况和苯基不被烷基取代的情况。
“药学上可接受的载体或赋形剂”是指可用于制备药物组合物的通常是安全、无毒且在生物学上或其他方面均不是不合意的载体或赋形剂，并且包括对于兽医用途以及人类药物用途是可接受的载体或赋形剂。在说明书和权利要求书中使用的“药学上可接受的载体/赋形剂”包括一种和多于一种这样的赋形剂。
如本文所用，术语“约”旨在限定其修饰的数值，将这种值表示为误差范围内的变量。当没有特定的误差范围，如数据图表(chart)或数据表格(table)中给出的平均值的标准偏差时，术语“约”应理解为是指包括范围，其涵盖±10％，优选±5％所列举的值和范围。
如本文所用，术语“疾病”旨在通常与术语“失常(disorder)”，“综合症(syndrome)”和“病状(condition)”(如在医学病状中)同义并可以互换使用，因为它们均反映了损害正常功能的人或动物体或其一部分的异常病状，其典型地表现为有区别的体征和症状，并且使人或动物的生存时间或生活质量降低。
术语“联合治疗”指施用两种或多种治疗剂以治疗本公开中描述的疾病或失常。这种施用包括以基本上同时的方式，例如在具有固定比例的活性成分的单一胶囊中或在每种活性成分的多个、分开的胶囊中，共同施用这些治疗剂。此外，这种施用还包括相继方式使用每种类型的治疗剂。无论何种情况，所述治疗方案将提供所述药物组合在治疗本文描述的病状或失常方面的有益效果。
术语“患者”通常与术语“受试者”同义，并且包括人类在内的所有哺乳动物。患者的示例包括人，牲畜如牛、山羊、绵羊、猪和兔子，和伴侣动物如狗、猫、兔子和马。优选地，患者是人。
对疾病的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括：
(1)预防疾病，即在可能暴露于该疾病或易患该疾病但尚未经历或未显示出该疾病症状的哺乳动物中不引起该疾病的临床症状；
(2)抑制疾病，即阻止或减少疾病或其临床症状的发展；或
(3)缓解疾病，即引起疾病或其临床症状的消退。
在一个实施方案中，治疗指预防疾病。在另一个实施方案中，治疗是指抑制或缓解疾病。
“治疗有效量”是指式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐的量，当将其施用于患者治疗疾病时，其足以影响该疾病的治疗。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重程度，以及所治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变化。
术语“抑制”和“减少”，或这些术语与核酸内切酶有关的任何变化，包括任何可测量的降低或完全抑制以达到所需的结果。例如，与病毒RNA聚合酶的核酸内切酶正常活性相比，可能会降低约、至多约或至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％、或更多、或任何其中可衍生的范围的活性。
代表性式(I)化合物公开于下表(I)中。
表1
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可预期的另外的式(I)化合物提供于下表2。
表2
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实施方案：
在以下实施方案1A-17中，本公开包括：
1A、在实施方案1A中，式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐如上述发明内容中所描述。
1、在实施方案1中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐如上述发明内容中所描述。
2、在实施方案2中，实施方案1A和1中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐具有式(II)的结构：
在实施方案2的第一个子实施方案中，式(II)的化合物或其药学上可接受的盐具有以下结构：
3、在实施方案3中，实施方案1A和1中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐具有式(III)的化合物：
在实施方案3的第一个子实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中*C处的立体化学为(S)。在实施方案3的第二个子实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中*C处的立体化学为(R)。
4、在实施方案4中，实施方案1A和1中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐具有式(IV)的结构：
5、在实施方案5中，实施方案1A和1至4以及包含在其中的子实施方案中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为式(i)的环。在实施方案5中的基团中，在第一个子实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中X为S。在实施方案5中的基团中，在第二个子实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中X为S(O)。在实施方案5中的基团中，在第三个子实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中X为S(O)2。在实施方案5中的基团中，在第一个子实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中X为O。
在实施方案5中的基团中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为被1、2或3个(优选1或2个)卤素取代的式(i)的环。在实施方案5中的基团中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为被1、2或3个(优选1或2个)氟取代的式(i)的环。
在实施方案5中的基团中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为下式的环：
在实施方案5中的基团中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为下式的环：
在实施方案5中的基团中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为下式的环：
在实施方案5中的基团中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为下式的环：
在实施方案5中的基团中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为下式的环：
6、在实施方案6中，实施方案1A和1至4以及包含在其中的子实施方案中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为式(ii)的环。在实施方案5中的基团中，在第一个子实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar1和Ar2各自为苯基，其中所述苯基独立地任选被独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、炔基和氰基的一个、两个或三个取代基所取代。
在实施方案6中的基团中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为被1、2或3个(优选1或2个)卤素取代的式(ii)的环。在实施方案6中的基团中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为被1、2或3个(优选1或2个)氟取代的式(ii)的环。
7、在实施方案7中，实施方案1A和1至6以及包含在其中的子实施方案中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立地为氢、甲基、氟、羟基、三氟甲基或三氟甲氧基。在实施方案7的第一个子实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自为氢。
8、在实施方案8中，实施方案1A和1至7以及包含在其中的子实施方案中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为氢。
9、在实施方案9中，实施方案1A和1至7以及包含在其中的子实施方案中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为-C(O)R6，其中R6为任选被甲氧基取代的烷基，优选地R6为甲基、乙基、异丙基、2-甲基丙基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基-2-甲基乙基或2-甲氧基-2-甲基丙基。
10、在实施方案10中，实施方案1A和1至7以及包含在其中的子实施方案中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为-C(O)-O-R7，其中R7为烷基，优选地R7为甲基、乙基、异丙基、2-甲基丙基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基-2-甲基乙基或2-甲氧基-2-甲基丙基。
11.在实施方案11中，实施方案1A和1至7以及包含在其中的子实施方案中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为-CH(R9)-O-C(O)R10，其中R9为氢或烷基且R10为任选被甲氧基取代的烷基，优选地R3为-CH2-OC(O)-甲基、-CH2-OC(O)-(2-甲氧基乙基)或-CH2-OC(O)-叔丁基。在实施方案11的一个子实施方案中，R3为-CH(R9)-O-C(O)R10，其中R9为氢或烷基且R10为烷基，优选地R3为-CH2-OC(O)-甲基或-CH2-OC(O)-叔丁基。
12、在实施方案12中，实施方案1A和1至7以及包含在其中的子实施方案中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为-CH(R12)-O-C(O)-OR13，其中R12为氢或烷基且R13为任选被烷氧基取代的烷基，优选地R3为-CH2-OC(O)O-甲基、-CH(CH3)-OC(O)O-甲基、-CH2-OC(O)O-乙基、-CH2-OC(O)O-异丙基或-CH2-OC(O)O-(2-甲氧基乙基)。
13、在实施方案13中，实施方案1A、1、5至12以及包含在其中的子实施方案中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R5与它们所连接的原子一起形成式(a)的环，其中式(a)的环可以任选被独立地选自烷基、烷氧基、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基的一个或两个取代基所取代。
14、在实施方案16中，实施方案1A、1、5至12以及包含在其中的子实施方案中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R5与它们所连接的原子一起形成式(a)的环，其中式(a)的环可以任选被独立地选自烷基、烷氧基、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基的一个或两个取代基所取代，优选地被独立地选自甲基、羟基、甲氧基或氟的一个或两个取代基所取代。
15、在实施方案14中，实施方案1A、1、5至12以及包含在其中的子实施方案中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R5与它们所连接的原子一起形成式(b)的环，其中式(b)的环可以任选被独立地选自烷基、烷氧基、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基的一个或两个取代基所取代，优选地被独立地选自甲基、羟基、甲氧基或氟的一个或两个取代基所取代。
16、在实施方案16中，实施方案1A、1、5至12以及包含在其中的子实施方案中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R5与它们所连接的原子一起形成式(c)的环，其中式(c)的环可以任选被独立地选自烷基、烷氧基、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基的一个或两个取代基所取代，优选地被独立地选自甲基、羟基、甲氧基或氟的一个或两个取代基所取代。
17、在实施方案16中，实施方案1A、1、5至12以及包含在其中的子实施方案中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R5与它们所连接的原子一起形成式(d)的环，其中式(d)的环可以任选被独立地选自烷基、烷氧基、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基的一个或两个取代基所取代，优选地被独立地选自甲基、羟基、甲氧基或氟的一个或两个取代基所取代。
应当理解，上述实施方案包括其中列出的实施方案和子实施方案的所有组合。例如，在实施方案12中列出的R3基团和其中的一个或多个优选的基团可以独立地与实施方案1A和1至7和/或包含在其中的子实施方案中的一个或多个相组合。
一般合成方案
可以通过如下所示的反应方案中描述的方法制备本公开的化合物。
用于制备这些化合物的起始原料和试剂可从商业供应商那里获得，如AldrichChemical Co.(Milwaukee,Wis.)、Bachem(Torrance,Calif.)或Sigma(St.Louis,Mo.)，或者按照以下参考文献如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，1-17卷(John Wiley和Sons，1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，1-5卷和增补卷(Elsevier Science Publishers，1989)；Organic Reactions，1-40卷(John Wiley和Sons，1991)，March’s Advanced Organic Chemistry(John Wiley和Sons，第4版)和Larock’sComprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.，1989)中所述的程序通过本领域技术人员已知的方法制备。这些方案仅是可以合成本公开化合物的一些方法的说明，并且可以对这些方案进行各种修改，并且将为阅读本公开的本领域技术人员提供建议。如果需要，可以使用常规技术分离和纯化反应的起始原料、中间体和终产物，所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。可以使用常规手段包括物理常数和光谱数据来表征此类材料。
除非有相反的说明，本文描述的反应在大气压下，于约-78℃至约150℃，如约0℃至约125℃的温度范围，进一步如在约室温(或环境温度)，例如约20℃进行。
可以按照以下方案1中的说明和描述制备其中R1、R2、R3、R4和R5如发明内容中所定义的式(IA)和(I)的化合物。
可以通过首先用碱(如正丁基锂)使NH基团脱质子，然后用合适的保护基(如卤代甲酸烷基酯，例如氯甲酸烯丙酯)处理以得到其中PG1为保护基的式1-b的化合物，来进行其中R4和R5与它们所连接的原子一起形成式(a)的环的式1-a的化合物中氮原子的保护。使用还原试剂(如二异丁基氢化铝锂)处理化合物1-b，得到式1-c的化合物。可以通过用酸(如纯溶剂中的对甲苯磺酸或甲磺酸)处理化合物1-c将其转化为其中L1为烷基的式1-d的化合物。
在路易斯酸(如SnCl4)的存在下，将式1-d的化合物与式1-e的化合物(其中Bn为苄基或其它合适的保护基，且R1和R2如发明内容中所定义)反应，得到式1-f的化合物。脱除1-f中的氨基保护基，然后将得到的胺环化，得到式1-g的化合物。
在T3P、甲磺酸或对甲苯磺酸的存在下，将化合物1-g与式L2-Z的化合物(其中L2为离去基团如卤素、羟基或乙酰基，且Z如发明内容中所定义)偶联，得到式1-h的化合物。通过本领域熟知的方法脱除1-h中的苄基，得到其中R3为氢的式(I)的化合物。可以通过本领域熟知的方法将其中R3为氢的式(I)的化合物转化为其中R3不为氢的相应的式(I)的化合物。在下面合成实施例1中提供了式1-g的化合物的详细合成。
可替代地，可以按照下面方案2中的说明和描述制备其中R1、R2、R3、R4和R5如发明内容中所定义的式(I)的化合物。
方案2
在酰胺偶联试剂如HATU的存在下，用式2-b的化合物(其中为)或用式2-c的化合物(其中Ra和Rb各自为烷基)处理式2a的化合物，分别得到式2-d或2-e的化合物。通过用酸(如水和有机溶剂如CH3CN的混合物中的对甲苯磺酸、甲磺酸)处理，然后通过本领域熟知的方法将得到的醛环化，式2-d和2-e的化合物分别转化为2-f和2-g的化合物。
然后脱除化合物2f和2g中的苄基，得到其中R3为氢的式(I)的化合物，其之后可以被转化为其中R3不为氢的式(I)的化合物。
实用性
游离形式或盐形式的式(I)化合物抑制正粘病毒的复制，因此可用于治疗或用作研究化学品，例如作为工具化合物，如用于研究正粘病毒，优选甲型流感、乙型流感或丙型流感，更优选甲型和乙型流感的复制。因此，式(I)的化合物或其盐可用于尤其是在人类受试者中治疗由正粘液病毒引起的感染，优选甲型流感、乙型流感或丙型流感，更优选甲型和乙型流感。在一些实施方案中，待治疗的受试者为患有流感病毒感染或有感染流感病毒感染的风险的人。例如，可以在表现出流感感染症状之前，用所述方法或式(I)的化合物或其盐治疗具有预先存在的可能由于流感感染加重的病状(如哮喘或COPD)的受试者。在其它实施方案中，通过所述方法和式(I)的化合物或其盐治疗的受试者是被诊断为具有与流感感染一致的症状的受试者。在其它实施方案中，所述受试者可以是已经用已知诊断方法如快速流感诊断测试(RIDT)或逆转录酶PCT(RT-PCR)方法测试以检测流感病毒的存在的人，并且发现是感染了流感的人，不论是否存在典型的流感症状。
在另一个实施方案中，提供了一种治疗由正粘病毒引起的疾病的方法，其包括将治疗有效量的本文所述的式(I)的化合物或其任何实施方案施用给需要这种治疗的受试者。在一些实施方案中，由正粘病毒引起的疾病选自甲型流感、乙型流感和丙型流感，优选甲型和乙型流感。
药物组合物
一般地，通过具有类似实用性的试剂的任何可接受的施用方式以治疗有效量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本公开的化合物的治疗有效量可以在每天每kg患者体重约0.01至约500mg的范围内，其可以单次或多次剂量施用。合适的剂量水平可以是每天约0.1至约250mg/kg；每天约0.5至约100mg/kg。合适的剂量水平可以是每天约0.01至约250mg/kg，每天约0.05至约100mg/kg，或每天约0.1至约50mg/kg。在该范围内，剂量可以是每天约0.05至约0.5，约0.5至约5或约5至约50mg/kg。口服施用时，组合物可以片剂的形式提供，其含有约1.0至约1000毫克的活性成分，特别是约1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000毫克的活性成分。本公开的化合物即活性成分的实际量取决于许多因素，如待治疗的疾病的严重程度，患者的年龄和相对健康状况，所使用化合物的效力，施用途径和形式，以及其它因素。
所述药物组合物可以被配制用于特定的施用用途，如口服施用、肠胃外施用和直肠施用等。另外，本发明的药物组合物可以被制成固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、粉末剂或栓剂)，或制成液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬剂或乳剂)。所述药物组合物可以经受常规的制药操作如灭菌，和/或可以包含常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂，以及佐剂如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂和缓冲剂等。
用于口服施用的合适的组合物包括片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、分散性粉末剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂形式的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。根据本领域已知的任何用于制备药物组合物的方法制备旨在口服使用的组合物，并且这样的组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以提供药学上讲究的和适口的制剂。片剂还可以含有与适合制备片剂的无毒药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂是例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。通过已知技术对片剂进行非包衣或包衣(例如肠溶包衣)以延迟崩解和在胃肠道中的吸收，从而在更长的时间内提供持续作用。例如，可以采用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。口服使用的制剂可以呈现为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。某些可注射的组合物是等渗水溶液或混悬液，并且栓剂有利地由脂肪乳剂或混悬液制备。这些组合物可以被灭菌和/或包含佐剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶液促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可能包含其它有治疗价值的物质。这些组合物是根据常规的混合、制粒或包衣方法制备的，分别含有约0.1-75％或含有约1-50％的活性成分。
透皮应用的组合物包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和适当的载体。适合于透皮递送的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂，以帮助穿过宿主皮肤。例如，透皮装置是绷带的形式，其包含背衬构件，含有化合物的储库(所述化合物任选地带有载体)，任选地速率控制屏障以在延长的时间内以受控的和预定的速率递送化合物至宿主的皮肤，和将装置固定在皮肤上的工具。
用于例如皮肤和眼睛的局部应用的组合物包括水溶液、混悬液、软膏、霜、凝胶或可喷雾的制剂，例如通过气雾剂递送等。这样的局部递送系统可以涉及适合于用于治疗流感的吸入或鼻内应用，并且例如可以包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。它们可以来自干粉吸入器的干粉形式(单独，或作为混合物，例如与乳糖的干混物，或混合的成分颗粒，例如与磷脂混合)，或来自加压容器、泵、喷雾器(spray)、喷瓶(atomizer)或雾化器(nebulizer)(使用或不使用合适的推进剂)的气雾剂喷雾的形式方便地递送。
由于水可以促进某些化合物的降解，本公开还提供包含作为活性成分的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的无水药物组合物和剂型。可以使用无水或低水分含量的成分和低水分或低湿度条件来制备无水药物组合物和剂型。可以制备和储存无水药物组合物，以保持其无水性质。因此，使用已知的防止暴露于水的材料包装无水组合物，使得它们可以被包括在合适的处方试剂盒(formulary kits)中。合适的包装的示例包括，但不限于气密的箔、塑料、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡罩包装和条带包装。
还提供了药物组合物和剂型，其包含一种或多种降低作为活性成分的式(I)的化合物的分解速率的试剂。此类试剂在本文中称为“稳定剂”，包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
式(I)的化合物或其盐可以与一种或多种治疗共剂(therapeutic co-agent)同时或相继施用。式(I)的化合物或其盐与共剂可以通过相同或不同的施用途径分别施用，或在相同的药物组合物中一起施用。与本发明的化合物一起使用的合适的共剂包括对流感病毒具有活性的抗病毒剂，如神经氨酸酶抑制剂，包括奥司他韦、帕拉米韦、扎那米韦和拉尼米韦、拉尼米韦辛酸酯，和金刚烷类，如金刚烷胺和金刚烷乙胺。这些方法中使用的另外的共剂包括M2蛋白抑制剂、聚合酶抑制剂、PB2抑制剂、法匹拉韦、流感酶(fludase)、ADS-8902、贝前列素、利巴韦林、CAS登记号1422050-75-6的化合物、VX-787、Flu Mist Quadrivalent、/> Quadrivalent、/>和
在一个实施方案中，提供了一种产品，其包含式(I)的化合物或其盐和至少一种其它治疗共剂，其在治疗中同时、分开或相继使用。在一个实施方案中，该疗法用于治疗由正粘病毒引起的病毒感染，优选甲型流感、乙型流感或丙型流感，更优选甲型和乙型流感。作为组合制剂提供的产品包括组合物，其包含在相同的药物组合物中一起的式(I)的化合物和至少一种其它治疗共剂，或者分开形式的式(I)的化合物和至少一种其它治疗共剂，例如试剂盒的形式，其用于通过本文描述的方法治疗受试者。合适的共剂包括对流感病毒具有活性的抗病毒剂，如神经氨酸酶抑制剂，包括奥司他韦、帕拉米韦、扎那米韦和拉尼米韦，和金刚烷类，如金刚烷胺和金刚烷乙胺。任选地，所述药物组合物可以包含如上所述的药学上可接受的载体。
在另一个实施方案中，提供了一种试剂盒，其包含两种或多种分开的药物组合物，其中至少一种药物组合物包含式(I)的化合物或其盐。另一种药物组合物可以包含一种合适的共剂。在一个实施方案中，所述试剂盒包含用于分开保存所述组合物的工具，如容器、分开的瓶子或分开的箔包装。这种试剂盒的示例为泡罩包装，通常用于片剂、胶囊等的包装。所述试剂盒可用于施用不同的剂型，例如口服和肠胃外，用于以不同的剂量间隔施用分开的组合物，或用于使分开的组合物彼此滴定。为了有助于依从性，所述试剂盒典型地包含施用指导。
因此，还提供了式(I)的化合物或其盐用于治疗由正粘病毒引起的病毒感染，特别是流感(其可以是甲型流感、乙型流感或丙型流感)的用途，其中制备药物用于与治疗共剂一起施用。
实施例
给出以下中间体(参考物)式(I)的化合物的制备，以使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本公开。它们不应被视为限制本公开的范围，而仅仅是作为其说明和代表。
实施例1
(2R,4aR,14aS,14bS)-14-((R)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]-异喹啉-8,10-二酮[1]和(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((R)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-8,10-二酮[2]的合成
步骤1：N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-(呋喃-2-基)乙-1-胺
向惰性氮气氛净化并维持的2.0L四颈圆底烧瓶中加入MeOH(730mL)、2-(呋喃-2-基)乙-1-胺(73.0g,656.8mmol,1.0当量)和2,4-二甲氧基苯甲醛(109g,655.9mmol,1.0当量)。于室温，将得到的溶液搅拌30分钟。于0℃，搅拌下，经过30分钟分批加入NaBH4(25g,660.9mmol,1.0当量)。于室温，将得到的混合物另外搅拌2小时。用水淬灭反应，然后真空浓缩。用水稀释残余物并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到70g(粗品)深黄色油状的标题化合物。MS(ES,m/z)：[M+1]+＝262.1。
步骤2：N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(2-(呋喃-2-基)乙基)丙烯酰胺
向惰性氮气氛净化并维持的1L四颈圆底烧瓶中加入[(2,4-二甲氧基苯基)甲基][2-(呋喃-2-基)乙基]胺(65.0g,248.7mmol,1.0当量)、DCM(650mL)和TEA(52.0g,513.9mmol,2.10当量)。于0℃，搅拌下，滴加丙-2-烯酰氯(35.0g,386.7mmol,1.55当量)。于0℃搅拌30分钟后，用水淬灭反应。用DCM萃取得到的混合物，合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到40g(收率50％)黄色油状的标题化合物。MS(ES,m/z)：[M+1]+＝316.2。
步骤3：外消旋-(4aR,7R,8aS)-2-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4,8,8a-四氢-2H-4a,7-环氧异喹啉(epoxyisoquinolin)-1(7H)-酮
向惰性氮气氛净化并维持的2.0L圆底烧瓶中加入N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-N-[2-(呋喃-2-基)乙基]丙-2-烯酰胺(40.0g,126.8mmol)和甲苯(1200mL)。于110℃，将得到的溶液搅拌10小时，然后浓缩。将残余物应用于硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到32g(收率80％)淡黄色油状的标题化合物。MS(ES,m/z)：[M+1]+＝316.2。
步骤4：外消旋-(4aS,7S,8aS)-2-(2,4-二甲氧基苄基)六氢-2H-4a,7-环氧异喹啉-1(5H)-酮
向惰性氮气氛净化并维持的1L圆底烧瓶中加入外消旋-(4aR,7R,8aS)-2-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4,8,8a-四氢-2H-4a,7-环氧异喹啉-1(7H)-酮(32.0g,101.5mmol,1.0当量)、MeOH(600mL)和Pd/C(3g,活性炭上10％)。于室温，在H2气氛下(2-3atm)，将得到的混合物搅拌1小时。将混合物过滤，并在真空下浓缩滤液，得到30g(93％)无色油状的标题化合物。(ES,m/z)：[M+1]+＝318.2。
步骤5：外消旋-(4aS,7S,8aS)-六氢-2H-4a,7-环氧异喹啉-1(5H)-酮
向惰性氮气氛净化并维持的50mL三颈圆底烧瓶加入外消旋-(4aS,7S,8aS)-2-(2,4-二甲氧基苄基)六氢-2H-4a,7-环氧异喹啉-1(5H)-酮(1.5g,4.75mmol,1.0当量)和TFA(20mL)。于60℃，将反应混合物搅拌1小时，然后浓缩。残余物用水稀释。用饱和碳酸氢钠溶液将水溶液的pH调节至7。用DCM萃取得到的溶液。在真空下浓缩合并的有机层，得到1.3g(粗品)白色固体状的标题化合物。(ES,m/z)：[M+1]+＝168.2。
步骤6：外消旋-烯丙基(4aS,7S,8aS)-1-氧代八氢-2H-4a,7-环氧异喹啉-2-羧酸酯
向惰性氮气氛净化并维持的50mL三颈圆底烧瓶加入外消旋-(4aS,7S,8aS)-六氢-2H-4a,7-环氧异喹啉-1(5H)-酮(1.30g,7.78mmol,1.0当量)和THF(15mL)。于-78℃，搅拌下，滴加n-BuLi(3.11mL,己烷中2.5M,7.78mmol,1.0当量)，并于-78℃，将得到的溶液搅拌1小时。于-78℃，搅拌下，滴加丙-2-烯-1-基氯甲酸酯(0.93g,7.72mmol,1.0当量)，并于-78℃，将得到的反应混合物搅拌1小时。用水淬灭反应，将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。通过硅胶柱以乙酸乙酯/石油醚洗脱纯化残余物，得到0.75g(两步骤63％)标题化合物。(ES,m/z)：[M+1]+＝252.2。
步骤7：外消旋-烯丙基(4aS,7S,8aS)-1-羟基八氢-2H-4a,7-环氧异喹啉-2-羧酸酯
于-78℃，在N2气氛下，向外消旋-烯丙基(4aS,7S,8aS)-1-氧代八氢-2H-4a,7-环氧异喹啉-2-羧酸酯(1000mg,3.98mmol,1.0当量)的THF(10mL)搅拌溶液中分批加入LiAlH4(226.56mg,5.9mmol,1.5当量)。于-78℃，在N2气氛下，将得到的混合物搅拌1小时，然后于0℃用NaHCO3(5.0mL)水溶液淬灭。将得到的混合物用EtOAc萃取，合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液减压浓缩，得到标题化合物(800mg)。粗产物未经进一步纯化而直接用于下一步。MS(ES,m/z)：[M+41+23]+＝317.1。
步骤8：外消旋-烯丙基(4aS,7S,8aS)-1-甲氧基八氢-2H-4a,7-环氧异喹啉-2-羧酸酯
于室温，在N2气氛下，向外消旋-烯丙基(4aS,7S,8aS)-1-羟基八氢-2H-4a,7-环氧-异喹啉-2-羧酸酯(850mg,3.36mmol,1.0当量)的MeOH(10mL)搅拌溶液中加入甲磺酸(32.2mg,0.34mmol,0.1当量)。于室温，将得到的混合物搅拌16小时，然后用NaHCO3(510mL)水溶液淬灭。水层用EtOAc萃取，合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法以PE/EA(1/1)洗脱纯化残余物，得到淡黄色油状的标题化合物(210mg,23.4％)。
步骤9：外消旋-烯丙基(4aS,7S,8aR)-1-((3-(苄氧基)-2-(乙氧基羰基)-4-氧代吡啶-1(4H)-基)氨基)八氢-2H-4a,7-环氧异喹啉-2-羧酸酯
于-20℃，在N2气氛下，向外消旋-烯丙基(4aS,7S,8aS)-1-甲氧基八氢-2H-4a,7-环氧异喹啉-2-羧酸酯(40mg,0.150mmol,1当量)和1-氨基-3-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧酸乙酯(43.14mg,0.150mmol,1当量)的MeCN(1mL)搅拌溶液中滴加SnCl4(77.96mg,0.299mmol,2当量)。于室温，将反应混合物搅拌过夜，然后于0℃用NaHCO3(5mL)水溶液淬灭，将得到的混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液减压浓缩，得到标题化合物(40mg,51％)，其未经进一步纯化而直接用于下一步。MS(ES,m/z)：[M+1]+＝524.3。
步骤10：(2R,4aR,14aS,14bS)-9-(苄氧基)-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-8,10-二酮和(2S,4aS,14aR,14bR)-9-(苄氧基)-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-8,10-二酮
于室温，在N2气氛下，向外消旋-烯丙基(4aS,7S,8aR)-1-((3-(苄氧基)-2-(乙氧基羰基)-4-氧代吡啶-1(4H)-基)氨基)八氢-2H-4a,7-环氧异喹啉-2-羧酸酯和烯丙基(4aR,7R,8aS)-1-((3-(苄氧基)-2-(乙氧基羰基)-4-氧代吡啶-1(4H)-基)氨基)八氢-2H-4a,7-环氧异喹啉-2-羧酸酯(800mg,1.5mmol,1.0当量)和吗啉(266.2mg,3.1mmol,2.0当量)的THF(20mL)搅拌溶液中分批加入Pd(PPh3)4(176.6mg,0.160mmol,0.1当量)。于室温，将得到的混合物搅拌16小时，用Et2O(20mL)稀释。通过过滤收集沉淀的固体并用Et2O洗涤，得到500mg黄色固体状的产物。MS(ES,m/z)：[M+1]+＝394.2。通过手性制备型-HPLC(CHIRALPAK IA-3)纯化固体，得到两种对映异构体。(2R,4aR,14aS,14bS)-9-(苄氧基)-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-8,10-二酮三氟乙酸盐：tR 1.47min，(240mg,32.0％)和(2S,4aS,14aR,14bR)-9-(苄氧基)-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-8,10-二酮三氟乙酸盐：tR 3.3min，(220mg,29.3％)。
步骤11：(2S,4aS,14aR,14bR)-9-(苄氧基)-14-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]-异喹啉-8,10-二酮
于室温，在N2气氛下，向(2S,4aS,14aR,14bR)-9-(苄氧基)-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-8,10-二酮三氟乙酸盐(220mg,0.45mmol,1.0当量)和7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-醇(119mg,0.45mmol,1.0当量)的T3P(2mL)和EtOAc(2mL)的搅拌溶液中加入甲磺酸(43mg,0.45mmol,1.0当量)。于70℃，在N2气氛下，将得到的混合物搅拌24小时。用H2O淬灭反应。将得到的混合物用EtOAc萃取，并将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液减压浓缩，得到标题产物(390mg,粗品)。粗品未经进一步纯化而直接用于下一步。MS(ES,m/z)：[M+1]+＝640.3。
步骤12：(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-8,10-二酮[1]和(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((R)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-8,10-二酮[2]
于70℃，将(2S,4aS,14aR,14bR)-9-(苄氧基)-14-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-8,10-二酮(390mg,0.61mmol,110当量)和LiCl(258mg,6.1mmol,10.0当量)在DMF(4.0mL)中的搅拌混合物搅拌3小时。通过制备型-HPLC纯化反应溶液，得到白色固体状的(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-8,10-二酮[1]和(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((R)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并-[3,4-a]异喹啉-8,10-二酮[2]。化合物[1]：MS(ES,m/z)：[M+1]+＝550.2。化合物[2]：MS(ES,m/z)：[M+1]+＝550.2。
实施例3和4
(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((S)-10-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-8,10-二酮[3]和(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((R)-10-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-8,10-二酮[4]的合成
步骤1：(2S,4aS,14aR,14bR)-9-(苄氧基)-14-(10-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-8,10-二酮
于室温，在N2气氛下，向(2S,4aS,14aR,14bR)-9-(苄氧基)-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-8,10-二酮(80.0mg,0.20mmol,1.0当量)和10-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-醇(49.3mg,0.20mmol,1.0当量)的T3P(1.0mL)和EtOAc(1.0mL)的搅拌溶液中加入甲磺酸(19.2mg,0.20mmol,1.0当量)。于70℃，在N2气氛下，将得到的混合物搅拌16小时，然后用H2O淬灭。将得到的混合物用EtOAc萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液减压浓缩，得到粗标题产物(140mg,粗品)。其未经进一步纯化而直接用于下一步。MS(ES,m/z)：[M+1]+＝622.3。
步骤2：(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((S)-10-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-8,10-二酮[3]和(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((R)-10-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-8,10-二酮[4]
于90℃，将(2S,4aS,14aR,14bR)-9-(苄氧基)-14-(10-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-8,10-二酮(140mg,粗品,0.23mmol,1.0当量)和LiCl(42.4mg,1.0mmol,5.0当量)在DMA(1.0mL)中的搅拌混合物搅拌3小时。通过制备型-HPLC纯化粗产物，得到淡黄色固体状的标题产物[3](10mg)和[4](15mg)。化合物[3]：MS(ES,m/z)：[M+1]+＝532.2。化合物[4]：MS(ES,m/z)：[M+1]+＝532.2。
实施例5和6
(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((S)-8,9-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-8,10-二酮[5]和(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((R)-8,9-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-8,10-二酮[6]的合成
步骤1：(2S,4aS,14aR,14bR)-9-(苄氧基)-14-(8,9-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-8,10-二酮
于室温，在N2气氛下，向(2S,4aS,14aR,14bR)-9-(苄氧基)-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-8,10-二酮(80mg,0.20mmol,1当量)和8,9-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-醇(52.9mg,0.20mmol,1.0当量)的T3P(1.0mL)和EtOAc(1.0mL)的搅拌溶液中加入甲磺酸(19.2mg,0.2mmol,1.0当量)。于70℃，在N2气氛下，将得到的混合物搅拌16小时，然后用H2O淬灭。将得到的混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液减压浓缩，得到标题化合物(150mg，粗品)。其未经进一步纯化而直接用于下一步。MS(ES,m/z)：[M+1]+＝640.3。
步骤2：(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((S)-8,9-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-8,10-二酮[5]和(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((R)-8,9-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-8,10-二酮[6]
于90℃，将(2S,4aS,14aR,14bR)-9-(苄氧基)-14-(8,9-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-8,10-二酮(150mg,粗品,0.23mmol,1.0当量)和LiCl(42.4mg,1.0mmol,5.0当量)在DMA(1.0mL)中的混合物搅拌3小时。通过制备型-HPLC纯化反应溶液，得到淡黄色固体状的(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((S)-8,9-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-8,10-二酮[5]和(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((R)-8,9-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-8,10-二酮[6]。化合物[5]：MS(ES,m/z)：[M+1]+＝550.2。化合物[6]：MS(ES,m/z)：[M+1]+＝550.2。
实施例7和8
(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((S)-4,10-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-8,10-二酮[7]和(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((R)-4,10-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-8,10-二酮[8]的合成
步骤1：(2S,4aS,14aR,14bR)-9-(苄氧基)-14-(4,10-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-8,10-二酮
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于室温，在N2气氛下，向(2S,4aS,14aR,14bR)-9-(苄氧基)-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-8,10-二酮(80mg,0.20mmol,1.0当量)和4,10-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-醇(52.9mg,0.20mmol,1.0当量)的T3P(1.0mL)和EA(1.0mL)的搅拌溶液中加入甲磺酸(19.2mg,0.20mmol,1当量)。于70℃，在N2气氛下，将得到的混合物搅拌16小时，然后用H2O淬灭。将得到的混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液减压浓缩，得到标题产物(140mg，粗品)。其未经进一步纯化而直接用于下一步。MS(ES,m/z)：[M+1]+＝640.2。
步骤2：(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((S)-4,10-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-8,10-二酮[7]和(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((R)-4,10-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-8,10-二酮[8]
于90℃，将(2S,4aS,14aR,14bR)-9-(苄氧基)-14-(4,10-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-8,10-二酮(140mg,粗品,0.22mmol,1.0当量)和LiCl(42.4mg,1.0mmol,10.0当量)在DMA(1.0mL)中的搅拌混合物搅拌3小时。通过制备型-HPLC纯化反应溶液，得到淡黄色固体状的(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((S)-4,10-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-8,10-二酮[7]和(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((R)-4,10-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]-三嗪并[3,4-a]异喹啉-8,10-二酮[8]。化合物[7]：MS(ES,m/z)：[M+1]+＝550.2。化合物[8]：MS(ES,m/z)：[M+1]+＝550.2。
实施例9
(2S,4aS,14aR,14bR)-14-(1,9-二氟-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-8,10-二酮的合成
于室温，在N2气氛下，向1,9-二氟-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-醇(50mg,0.20mmol,1.00当量)和(2S,4aS,14aR,14bR)-9-(苄氧基)-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-8,10-二酮(80mg,0.20mmol,1.0当量)在EtOAc(1.0mL)和T3P中的搅拌混合物分一次性入甲磺酸(20mg,0.20mmol,1.00当量)。于80℃搅拌16小时后，将反应混合物冷却至室温，并用H2O淬灭。然后，用EtOAC萃取混合物。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物溶解于DMA(1.0mL)，并加入LiCl(54mg,1.29mmol,10.0当量)。于90℃，在N2气氛下，将得到的混合物搅拌16小时。室温冷却后，通过制备型-HPLC纯化粗品材料，得到标题化合物(13mg,12％)。MS(ES,m/z)：[M+H]+＝532.3。
实施例10
(2S,4aS,14aR,14bR)-14-(2,8-二氟-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]-轮烯-5-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并-[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-8,10-二酮的合成
与实施例9中描述的类似，使用2,8-二氟-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-醇代替1,9-二氟-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-醇来进行化合物10的合成。MS(ES,m/z)：[M+H]+＝532.3。
实施例11
(14aS)-6-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-11-羟基-5a,6,14,14a-四氢-1H,5H-吡啶并[2,1-f]吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-3,10,12(2H)-三酮的合成
步骤1：2-[[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲基]-二氢异吲哚-1,3-二酮
于室温，在氮气氛下，向(5S)-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮(10.00g,86.8mmol,1.0当量)、邻苯二甲酰亚胺(14.06g,95.5mmol,1.1当量)和PPh3(25.06g,95.5mmol,1.1当量)的THF(150mL)搅拌溶液滴加DIAD(19.3g,95.5mmol,1.1当量)。将得到的混合物搅拌3小时。通过过滤收集沉淀的固体，并用EtOAc洗涤，得到灰白色固体状的标题化合物(13.4g,63％)。MS(ES,m/z)：[M+1]+＝245.1。
步骤2：2-[[(2S)-5-氧代-1-(丙-2-烯-1-基)吡咯烷-2-基]甲基]异吲哚-1,3-二酮
于室温，在氮气氛下，向2-[[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲基]异吲哚-1,3-二酮(13.4g,54.8mmol,1.0当量)的DMSO(300mL)搅拌溶液分批加入NaH(2.63g,65.7mmol,1.2当量,矿物油中60％)。于室温，将得到的混合物搅拌0.5小时。于室温，向上述混合物中经过10分钟滴加烯丙基溴(13.27g,109.7mmol,2.0当量)。于室温，将得到的混合物另外搅拌2小时。用EtOAc稀释得到的混合物，然后于0℃用HCl水溶液(1.0M)淬灭。将得到的混合物用EtOAc萃取，并将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法用PE/EtOAc(1:1)洗脱纯化残余物，得到淡黄色油状的标题化合物(13.5g,86.5％)。MS(ES,m/z)：[M+1]+＝285.1。
步骤3：2-[(2S)-2-[(1,3-二氧代-3a,7a-二氢异吲哚-2-基)甲基]-5-氧代吡咯烷-1-基]乙醛
于0℃，向2-[[(2S)-5-氧代-1-(丙-2-烯-1-基)吡咯烷-2-基]甲基]-3a,7a-二氢异吲哚-1,3-二酮(6.00g,20.1mmol,1.0当量)的THF(120mL)和H2O(30mL)搅拌溶液中分批加入K2OSO4.2H2O(1.54g,4.2mmol,0.20当量)和NaIO4(22.4g,104.7mmol,5.0当量)。于室温，将得到的混合物搅拌2小时，然后过滤。用DCM洗涤滤饼，滤液用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液减压浓缩，得到淡棕色半固体状的标题化合物(4.1g,67％)。MS(ES,m/z)：[M+1]+＝287.1。
步骤4：2-[[(2S)-1-(2,2-二甲氧基乙基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲基]-二氢异吲哚-1,3-二酮的合成
于70℃，在氮气氛下，将2-[(2S)-2-[(1,3-二氧代-3a,7a-二氢异吲哚-2-基)甲基]-5-氧代吡咯烷-1-基]乙醛(4.1g,14.2mmol,1.0当量)和TsOH(245mg,1.4mmol,0.1当量)的MeOH(100mL)溶液搅拌2小时。将混合物冷却至室温，然后减压浓缩。将残余物溶解于DMF中，然后通过反向闪式色谱法纯化，得到淡棕色油状的标题化合物(3.1g,65％)。MS(ES,m/z)：[M+Na]+＝355.2。
步骤5：(5S)-5-(氨基甲基)-1-(2,2-二甲氧基乙基)吡咯烷-2-酮
于室温，向2-[[(2S)-1-(2,2-二甲氧基乙基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲基]-3a,7a-二氢异吲哚-1,3-二酮(3.10g,9.3mmol,1.0当量)的THF(60mL)搅拌溶液中加入肼(1.49g,29.8mmol,3.2当量)。于65℃，将得到的混合物搅拌4小时。将混合物室温冷却，然后过滤。用THF洗涤滤饼，滤液减压浓缩并溶解于水。用EtOAc洗涤得到的混合物，并将水溶液冷冻干燥，得到淡黄色油状的标题化合物(1.5g,80％)。1HNMR(300MHz,CDCl3,ppm)δ4.55(dd,J＝5.7,5.0Hz,1H),3.80-3.62(m,2H),3.41(s,6H),3.16-3.03(m,1H),2.97-2.77(m,2H),2.56-2.27(m,2H),2.22-2.08(m,1H),1.94-1.81(m,1H)。
步骤6：3-(苄氧基)-1-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-氧代吡啶-2-羧酸
于室温，向3-(苄氧基)-1-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-氧代吡啶-2-羧酸乙酯(3.50g,9.0mmol,1.0当量)的EtOH(40mL)和H2O(10mL)搅拌溶液加入LiOH(0.86g,35.9mmol,4.0当量)。于60℃，将得到的混合物搅拌16小时，然后减压浓缩。用HOAc将混合物中和至pH6，并通过制备型-HPLC纯化得到的混合物，得到灰白色固体状的标题化合物(1.8g,55％)。MS(ES,m/z)：[M+1]+＝361.2。
步骤7：3-(苄氧基)-1-[(叔丁氧羰基)氨基]-N-[[(2S)-1-(2,2-二甲氧基乙基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲基]-4-氧代吡啶-2-甲酰胺
向3-(苄氧基)-1-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-氧代吡啶-2-羧酸(700mg,1.9mmol,1.0当量)和HATU(1.1g,2.9mmol,1.5当量)的DMF(10mL)搅拌溶液中加入(5S)-5-(氨基甲基)-1-(2,2-二甲氧基乙基)-吡咯烷-2-酮(785mg,3.9mmol,2.0当量)和DIEA(627mg,4.8mmol,2.5当量)。于室温，将得到的混合物搅拌2小时。通过反向闪式色谱法纯化反应溶液，得到(550mg,52％)灰白色固体状的标题化合物。MS(ES,m/z)：[M+1]+＝545.3。
步骤8：(14aS)-11-(苄氧基)-5a,6,14,14a-四氢-1H,5H-吡啶并[2,1-f]吡咯并-[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-3,10,12(2H)-三酮
于60℃，在氮气氛下，向3-(苄氧基)-1-[(叔丁氧羰基)氨基]-N-[[(2S)-1-(2,2-二甲氧基乙基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲基]-4-氧代吡啶-2-甲酰胺(550mg,1.0mmol,1.0当量)的CH3CN(9.0mL)和H2O(1.5mL)搅拌溶液中滴加甲磺酸(291mg,3.0mmol,3.0当量)。于60℃，在氮气氛下，将得到的混合物搅拌16小时。减压除去有机溶剂，并将得到的混合物用Na2CO3饱和水溶液碱化至pH 8，然后用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法以DCM/MeOH(10:1)洗脱纯化残余物，得到淡黄色固体状的标题化合物(200mg,52％)。MS(ES,m/z)：[M+1]+＝381.1。
步骤9：(14aS)-11-(苄氧基)-6-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-5a,6,14,14a-四氢-1H,5H-吡啶并[2,1-f]吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-3,10,12(2H)-三酮
于80℃，在氮气氛下，将(14aS)-11-(苄氧基)-5a,6,14,14a-四氢-1H,5H-吡啶并[2,1-f]吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-3,10,12(2H)-三酮(100mg,0.26mmol,1.0当量)和7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-醇(77mg,0.2mmol,1.1当量)在T3P(1.0mL)和EtOAc(0.5mL)中的混合物搅拌16小时。用水稀释得到的混合物，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液减压浓缩，得到淡黄色固体状的标题化合物(150mg,粗品)。粗品未经进一步纯化而直接用于下一步。MS(ES,m/z)：[M+1]+＝627.1。
步骤10：(14aS)-6-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-11-羟基-5a,6,14,14a-四氢-1H,5H-吡啶并[2,1-f]吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-3,10,12(2H)-三酮
向(14aS)-11-(苄氧基)-6-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并-[b,e]噻庚英-11-基)-5a,6,14,14a-四氢-1H,5H-吡啶并[2,1-f]吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-3,10,12(2H)-三酮(150mg,粗品,0.24mmol,1.0当量)的DMA(2.0mL)搅拌溶液中加入LiCl(112mg,2.6mmol,10.0当量)。于80℃，将得到的混合物搅拌2小时，然后通过制备型-HPLC纯化，得到白色固体状的标题化合物(100mg,两步骤71％)。MS(ES,m/z)：[M+1]+＝537.1。
通过手性-制备型-HPLC分离100mg标题化合物，得到四种异构体11a、11b、11c和11d。
第一洗脱异构体：tR 0.83min，(4.6mg,4.6％)，MS(ES,m/z)：[M+1]+＝537.2。第二洗脱异构体：tR 1.06min，(8.5mg,8.50％)，MS(ES,m/z)：[M+1]+＝537.1，第三洗脱异构体：tR 1.28min，(36mg,36.0％)，MS(ES,m/z)：[M+1]+＝537.1，和第四洗脱异构体：tR1.69min，(33mg,33.0％)，MS(ES,m/z)：[M+1]+＝537.1。
实施例12
(14aR)-6-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-11-羟基-5a,6,14,14a-四氢-1H,5H-吡啶并[2,1-f]吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-3,10,12(2H)-三酮的合成
与上述实施例11中描述的类似，进行化合物12的合成，但是使用(5R)-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮代替步骤1中的(5S)-5-(羟基甲基)-吡咯烷-2-酮。MS(ES,m/z)：[M+1]+＝537.1。
实施例13
外消旋-(R)-14-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-5,6,14,14a-四氢-[1,2,3]三唑并[5’,1’:3,4]吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-8,10-二酮和外消旋-(R)-14-((R)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-5,6,14,14a-四氢-[1,2,3]三唑并[5’,1’:3,4]吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-8,10-二酮[外消旋-13a和外消旋-13b]的合成
步骤1：2-(2-叠氮乙基)异吲哚啉-1,3-二酮
向50-mL圆底烧瓶加入N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺(2.0g,7.87mmol,1.00当量)、丙酮(20.0mL)、H2O(10.0mg)和叠氮化钠(1.54g,23.7mmol,3.0当量)。然后，于60℃，将反应混合物搅拌24小时。冷却至室温后，将混合物过滤，滤液真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚1/2)纯化残余物，得到标题化合物(1.5g,88％)。MS(ES,m/z)：[M+1]+＝245.1。
步骤2：2-(2-(5-(二乙氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮
向100-mL圆底烧瓶加入2-(2-叠氮基乙基)异吲哚-1,3-二酮(3.00g,13.8mmol,1.0当量)、3,3-二乙氧基丙炔(3.56g,27.7mmol,2.0当量)、Cp*RuCl(PPh3)2(552mg,0.69mmol,0.05当量)和甲苯(30mL)。于100℃，将得到的溶液搅拌6小时。冷却至室温后，将反应混合物在真空下浓缩，通过硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚1/1)纯化残余物，得到3.15g(66％)标题化合物。MS(ES,m/z)：[M+1]+＝345.1。
步骤3：2-(5-(二乙氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙-1-胺
向50-mL圆底烧瓶加入2-[2-[5-(二乙氧基甲基)-1,2,3-三唑-1-基]乙基]异吲哚-1,3-二酮(680mg,1.9mmol,1.0当量)、i-PrOH(10mL)和NH2NH2.H2O(988mg,19.8mmol,10当量)。然后于80℃，将反应混合物搅拌16小时。冷却至室温后，将混合物过滤，滤液在真空下浓缩，得到320mg(收率75％)标题化合物。MS(ES,m/z)：[M+1]+＝215.1。
步骤4：(3-(苄氧基)-2-((2-(5-(二乙氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)氨基甲酰基)-4-氧代吡啶-1(4H)-基)氨基甲酸叔丁酯
于室温，将2-[5-(二乙氧基甲基)-1,2,3-三唑-1-基]乙胺(320mg,1.5mmol,1.0当量)、3-(苄氧基)-1-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-氧代吡啶-2-羧酸(538mg,1.5mmol,1.0当量)、HATU(681mg,1.8mmol,1.2当量)和DIEA(386mg,3.0mmol,2.0当量)的DMF(2.0mL,0.027mmol,0.02当量)溶液搅拌16小时。然后将得到的混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，并真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/乙醇20/1)纯化残余物，得到450mg(54％)标题化合物。MS(ES,m/z)：[M+1]+＝557.3。
步骤5：9-(苄氧基)-5,6,14,14a-四氢-[1,2,3]三唑并[5’,1’:3,4]吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-8,10-二酮
于60℃，将3-(苄氧基)-1-[(叔丁氧羰基)氨基]-N-[2-[5-(二乙氧基甲基)-1,2,3-三唑-1-基]乙基]-4-氧代吡啶-2-甲酰胺(775mg,1.4mmol,1.0当量)、H2O(2.5)和MeSO3H(801mg,4.6mmol,3.3当量)的CH3CN(15mL)溶液搅拌24小时。冷却至室温后，通过加入TEA将反应混合物碱化至pH＝8。将得到的混合物浓缩，通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/乙醇,10/1)纯化残余物，得到196mg(38％)标题化合物。MS(ES,m/z)：[M+1]+＝365.2。
步骤6：外消旋-(R)-9-(苄氧基)-14-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-5,6,14,14a-四氢-[1,2,3]三唑并[5’,1’:3,4]吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-8,10-二酮和外消旋-(R)-9-(苄氧基)-14-((R)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-5,6,14,14a-四氢-[1,2,3]三唑并[5’,1’:3,4]吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-8,10-二酮
向反应管中加入9-(苄氧基)-5,6,14,14a-四氢-[1,2,3]-三唑并[5’,1’:3,4]吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-8,10-二酮(100mg,0.27mmol,1.0当量)、7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-醇(72mg,0.27mmol,1.0当量)和T3P的EtOAc溶液(2.50mL,T3P/EtOAc 2/1)。于100℃，将得到的溶液搅拌2.5小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入水，然后用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱(二氯甲烷/甲醇10/1)纯化残余物，得到化合物外消旋-13A和外消旋-13B。MS(ES,m/z)：[M+1]+＝611.1。LCMS条件：柱：Shim-pack XR-ODS，50*3.0mm，2.uM；流动相A：水/0.1％FA；流动相B：CH3CN/0.05％FA。外消旋-13A和外消旋-13B之一为tR 1.36min，另一个为tR 1.46min。
步骤7：外消旋-(R)-14-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-5,6,14,14a-四氢-[1,2,3]三唑并[5’,1’:3,4]吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-8,10-二酮和外消旋-(R)-14-((R)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-5,6,14,14a-四氢-[1,2,3]三唑并[5’,1’:3,4]吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-8,10-二酮[外消旋-13a和外消旋-13b]
于90℃，将9-(苄氧基)-14-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-5,6,14,14a-四氢-[1,2,3]三唑并[5’,1’:3,4]吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-8,10-二酮(外消旋-13A或外消旋-13B,25.00mg,0.041mmol,1.00当量)、LiCl(8.68mg,0.205mmol,5.00当量)和DMA(1.00mL)的混合物搅拌1小时。冷却至室温后，通过制备型-HPLC纯化反应溶液，得到3.3mg(15.4％)化合物外消旋-13a或外消旋-13b。MS(ES,m/z)：[M+1]+＝521.2。
于90℃，将9-(苄氧基)-14-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-5,6,14,14a-四氢-[1,2,3]三唑并[5’,1’:3,4]吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-8,10-二酮(外消旋-13A或外消旋-13B,17.00mg,0.028mmol,1.00当量)、LiCl(5.90mg,0.139mmol,5.00当量)和DMA(1.00mL)的混合物搅拌1小时。将反应液冷却，并通过制备型-HPLC纯化，得到2.3mg(15.9％)灰白色固体状的化合物外消旋-13a或外消旋-13b。MS(ES,m/z)：[M+1]+＝521.2。
实施例14
(((2S,4aS,14aR,14bR)-14-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-8,10-二氧代-1,3,4,5,6,8,10,14,14a,14b-十氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]-三嗪并[3,4-a]异喹啉-9-基)氧基)甲基甲基碳酸酯或(((2S,4aS,14aR,14bR)-14-((R)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-8,10-二氧代-1,3,4,5,6,8,10,14,14a,14b-十氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]-三嗪并[3,4-a]异喹啉-9-基)氧基)甲基甲基碳酸酯的合成
于室温，在N2气氛下，向(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并-[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1',2':1,6]-[1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-8,10-二酮或(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((R)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并-[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1',2':1,6]-[1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-8,10-二酮(10mg,0.018mmol,1.0当量)、K2CO3(5.0mg,0.036mmol,2.0当量)和KI(6.0mg,0.036mmol,2.0当量)在DMA(0.20mL)的搅拌混合物中分批加入氯甲基甲基碳酸酯(4.5mg,0.036mmol,2.0当量)。于80℃，将得到的混合物搅拌16小时。通过制备型-HPLC纯化粗产物，得到淡黄色固体状的标题化合物(2.0mg,17％)。MS(ES,m/z)：[M+1]+＝638.3。
实施例15
(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-8,10-二氧代-1,3,4,5,6,8,10,14,14a,14b-十氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1',2':1,6]-[1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-9-基3-甲氧基丙酸酯或(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((R)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-8,10-二氧代-1,3,4,5,6,8,10,14,14a,14b-十氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1',2':1,6]-[1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-9-基3-甲氧基丙酸酯的合成
于0℃，在氮气氛下，向(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]-噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1',2':1,6]-[1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-8,10-二酮或(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]-噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1',2':1,6]-[1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-8,10-二酮(20mg,0.036mmol,1.0当量)和DMAP(2.22mg,0.018mmol,0.5当量)和TEA(18mg,0.18mmol,5.0当量)在DCM(0.5mL)中的搅拌混合物滴加3-甲氧基丙酰氯(13mg,0.11mmol,3.0当量)，于室温，将得到的混合物搅拌16小时。通过制备型-HPLC纯化粗产物，得到标题化合物(5mg,21％收率)。MS(ES,m/z)：[M+1]+＝636.2。
实施例16
(((2S,4aS,14aR,14bR)-14-((S)-10-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-8,10-二氧代-1,3,4,5,6,8,10,14,14a,14b-十氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-9-基)氧基)甲基甲基碳酸酯的合成
于室温，向(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((S)-10-氟-6,11-二氢二苯并-[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并-[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-8,10-二酮(15mg,0.028mmol,1.0当量)、Ag2CO3(23mg,0.085mmol,3当量)和KI(14mg,0.085mmol,3.0当量)在DMA(0.1mL)中的搅拌混合物一次性加入氯甲基甲基碳酸酯(10mg,0.085mmol,3.0当量)，于45℃，将得到的混合物搅拌16小时。通过制备型-HPLC纯化反应溶液，得到白色固体状的标题化合物(1.8mg,10％)。MS(ES,m/z)：[M+1]+＝620.3。
实施例17
(((2S,4aS,14aR,14bR)-14-((S)-8,9-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-8,10-二氧代-1,3,4,5,6,8,10,14,14a,14b-十氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1',2':1,6]-[1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-9-基)氧基)甲基甲基碳酸酯或(((2S,4aS,14aR,14bR)-14-((R)-8,9-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-8,10-二氧代-1,3,4,5,6,8,10,14,14a,14b-十氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1',2':1,6]-[1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-9-基)氧基)甲基甲基碳酸酯的合成
于室温，向(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((S)-8,9-二氟-6,11-二氢二苯并-[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并-[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-8,10-二酮或(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((R)-8,9-二氟-6,11-二氢二苯并-[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并-[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-8,10-二酮(5.0mg,0.01mmol,1.0当量)、Ag2CO3(7.5mg,0.027mmol,3.0当量)和KI(4.5mg,0.027mmol,3.0当量)在DMA(0.1mL)中的搅拌混合物一次性加入氯甲基甲基碳酸酯(3.4mg,0.027mmol,3.0当量)，于45℃，将得到的混合物搅拌16小时。通过制备型-HPLC纯化反应溶液，得到白色固体状的标题化合物(1.5mg)。MS(ES,m/z)：[M+1]+＝638.2。
生物学试验
生物学实施例1
通过以下体外细胞病变效应(CPE)试验评估化合物对流感病毒的活性。
以每孔2×103个细胞的密度，将MDCK细胞接种于384-孔板中，然后于37℃和5％CO2培养过夜。将式(I)的化合物连续稀释，并通过Echo 555液体处理器转移至测试板中。以每孔1×90％组织培养感染剂量(TCID90)的浓度，用流感病毒A/PR/8/34(H1N1)感染细胞。最终DMSO浓度为0.5％。于37℃和5％CO2，将细胞另外培养5天。使用CCK8，根据制造商说明书，使用微孔板分光光度计测定细胞活力。
使用下式计算化合物的抗病毒活性(抑制％)。
抑制(％)＝(化合物原始数据-平均VC)/(平均CC-平均VC)*100
式(I)化合物的抑制功效提供于下表3中。ND表示没有确定EC50。
表3
/>
生物学实施例2
化合物3与巴洛沙韦酸(Baloxavir acid)的对比PK数据
表4、5和6提供了小鼠、大鼠和狗中化合物3(在施用其前药化合物16之后)与巴洛沙韦酸(在施用其前药之后)的对比口服暴露，其中巴洛沙韦酸如下所示：
如下所示：/>
如下所述进行研究。
PK研究方案
在研究中使用雄性Balb/c小鼠、雄性SD大鼠、雄性比格犬。在给药前将动物禁食至少12小时，并在给药后2小时喂食。在研究期间随意提供水。在每项研究中，包括三只动物，小鼠口服给药10mg/kg，大鼠给药5mg/kg，狗给药2mg/kg化合物16或各自悬浮在水中的0.5％HPMC中。PO给药后0.25、0.5、1、2、4、8和24小时采集血样。然后将收集的血样在4℃以3500rpm离心10分钟以获得血浆。将血浆样品转移至聚乙烯管中，并立即在约-80℃保存直至分析。
确定血浆样品中化合物3和巴洛沙韦(Baloxavir)的浓度。该研究使用未经验证的LC-MS/MS方法。
使用Phoenix WinNonlin(7.0版，Certara)分析每只动物的血浆浓度-时间数据。非隔室模型用于数据分析。计算了本申请中的化合物3和巴洛沙韦酸的PK参数、Cmax、AUC等。
表4：小鼠PK对比：10mg/kg口服给药。
表5：大鼠PK对比：5mg/kg口服给药。
表6：狗PK对比：2mg/kg口服给药。
化合物3的Cmax比巴洛沙韦酸高至少6倍，化合物3的AUC比巴洛沙韦酸高至少2倍。
制剂实施例
以下是含有本公开化合物的代表性药物剂型。
片剂制剂
将以下成分密切混合并压成单刻痕片剂。
胶囊制剂
将以下成分密切混合并装入硬壳明胶胶囊中。
注射制剂
本公开的化合物(例如，化合物1)在去离子水中的2％HPMC、1％吐温80中，pH 2.2，用适量MSA到至少20mg/mL
吸入组合物
为了制备吸入递送的药物组合物，将本文公开的20mg化合物与50mg无水柠檬酸和100mL的0.9％氯化钠溶液混合。将混合物并入适合于吸入施用的吸入递送单元，如雾化器中。
局部用凝胶组合物
为了制备药物局部用凝胶组合物，将100mg本文公开的化合物与1.75g羟丙基纤维素、10mL丙二醇、10mL豆蔻酸异丙酯和100mL纯化的醇USP混合。然后将得到的凝胶混合物并入适合于局部施用的容器，如管中。
眼科溶液组合物
为了制备药物眼科溶液组合物，将100mg本文公开的化合物与在100mL纯净水中的0.9g NaCl混合，并使用0.2微米过滤器过滤。然后将得到的等渗溶液并入适合于眼科施用的眼科递送单元，如滴眼容器中。
鼻内喷雾溶液
为了制备药物鼻内喷雾溶液，将10g本文公开的化合物与30mL 0.05M磷酸盐缓冲液(pH 4.4)混合。将该溶液置于设计用于每次应用递送100μl喷雾剂的鼻内给药器中。
尽管已经根据各种实施方案描述了要求保护的主题，但是本领域技术人员将理解，可以在不脱离其精神的情况下进行各种修改、替换、省略和/或改变。因此，要求保护的主题的范围旨在仅由所附权利要求的范围(包括其等同形式)来限定。
Claims (23)
1.一种式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1为氢；
R2为氢；
R3为氢、-C(O)R6或-C(R11R12)-O-C(O)-OR13，其中R6和R13为烷基，其中烷基任选被烷氧基所取代；
和R11和R12为氢；
R4和R5与它们所连接的原子一起形成式(a)、(b)、(c)或(d)的环：
Z为：
(i)式(i)的环：
其中：
其中X为CH2或S；和式(i)的环被独立地选自氢或卤素的一个、两个、三个或四个取代基所取代。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(II)的结构：
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(IIa)的结构：
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(III)的结构：
其中*C处的立体化学为(S)或(R)。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)的化合物为式(IV)的结构：
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为S。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为下式的环：
8.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为下式的环：
9.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为氢。
10.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为-C(O)R6，其中R6为任选被烷氧基取代的烷基。
11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为2-甲氧基乙基。
12.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为-CH(R12)-O-C(O)-OR13，其中R12为氢且R13为烷基。
13.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为-CH2-OC(O)O-甲基或-CH2-OC(O)O-乙基。
14.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢-二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]-异喹啉-8,10-二酮；
(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((R)-7,8-二氟-6,11-二氢-二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]-异喹啉-8,10-二酮；
(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((S)-10-氟-6,11-二氢-二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]-异喹啉-8,10-二酮；
(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((R)-10-氟-6,11-二氢-二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]-异喹啉-8,10-二酮；
(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((S)-8,9-二氟-6,11-二氢-二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]-异喹啉-8,10-二酮；
(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((R)-8,9-二氟-6,11-二氢-二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]-异喹啉-8,10-二酮；
(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((S)-4,10-二氟-6,11-二氢-二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]-异喹啉-8,10-二酮；
(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((R)-4,10-二氟-6,11-二氢-二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]-异喹啉-8,10-二酮；
(2S,4aS,14aR,14bR)-14-(1,9-二氟-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]-异喹啉-8,10-二酮；
(2S,4aS,14aR,14bR)-14-(2,8-二氟-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]-异喹啉-8,10-二酮；
(14aS)-6-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-11-羟基-5a,6,14,14a-四氢-1H,5H-吡啶并[2,1-f]-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-3,10,12(2H)-三酮；
(14aR)-6-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-11-羟基-5a,6,14,14a-四氢-1H,5H-吡啶并[2,1-f]-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-3,10,12(2H)-三酮；
外消旋-(R)-14-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-5,6,14,14a-四氢-[1,2,3]三唑并-[5’,1’:3,4]吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-8,10-二酮；
外消旋-(R)-14-((R)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]-噻庚英-11-基)-9-羟基-5,6,14,14a-四氢-[1,2,3]三唑并-[5’,1’:3,4]吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-8,10-二酮；
(((2S,4aS,14aR,14bR)-14-(7,8-二氟-6,11-二氢-二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-8,10-二氧代-1,3,4,5,6,8,10,14,14a,14b-十氢-2H-2,4a-环氧吡啶并-[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-9-基)-氧基)甲基甲基碳酸酯；
(2S,4aS,14aR,14bR)-14-(7,8-二氟-6,11-二氢-二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-8,10-二氧代-1,3,4,5,6,8,10,14,14a,14b-十氢-2H-2,4a-环氧吡啶并-[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-9-基3-甲氧基丙酸酯；
(((2S,4aS,14aR,14bR)-14-((S)-10-氟-6,11-二氢-二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-8,10-二氧代-1,3,4,5,6,8,10,14,14a,14b-十氢-2H-2,4a-环氧吡啶并-[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-9-基)氧基)甲基甲基碳酸酯；
(((2S,4aS,14aR,14bR)-14-((S)-10-8,9-二氟-6,11-二氢二苯并-[b,e]噻庚英-11-基)-8,10-二氧代-1,3,4,5,6,8,10,14,14a,14b-十氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-9-基)氧基)甲基甲基碳酸酯；
(((2S,4aS,14aR,14bR)-14-((R)-8,9-二氟-6,11-二氢二苯并-[b,e]噻庚英-11-基)-8,10-二氧代-1,3,4,5,6,8,10,14,14a,14b-十氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-9-基)氧基)甲基甲基碳酸酯；和
外消旋-(R)-14-((R)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-5,6,14,14a-四氢-[1,2,3]三唑并-[5’,1’:3,4]吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-8,10-二酮。
15.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢-二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]-异喹啉-8,10-二酮；
(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((R)-7,8-二氟-6,11-二氢-二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]-异喹啉-8,10-二酮；
(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((S)-10-氟-6,11-二氢-二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]-异喹啉-8,10-二酮；
(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((R)-10-氟-6,11-二氢-二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]-异喹啉-8,10-二酮；
(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((S)-8,9-二氟-6,11-二氢-二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]-异喹啉-8,10-二酮；
(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((R)-8,9-二氟-6,11-二氢-二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]-异喹啉-8,10-二酮；
(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((S)-4,10-二氟-6,11-二氢-二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]-异喹啉-8,10-二酮；
(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((R)-4,10-二氟-6,11-二氢-二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]-异喹啉-8,10-二酮；
(2S,4aS,14aR,14bR)-14-(1,9-二氟-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]-异喹啉-8,10-二酮；
(2S,4aS,14aR,14bR)-14-(2,8-二氟-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]-异喹啉-8,10-二酮；
(((2S,4aS,14aR,14bR)-14-(7,8-二氟-6,11-二氢-二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-8,10-二氧代-1,3,4,5,6,8,10,14,14a,14b-十氢-2H-2,4a-环氧吡啶并-[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-9-基)-氧基)甲基甲基碳酸酯；
(2S,4aS,14aR,14bR)-14-(7,8-二氟-6,11-二氢-二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-8,10-二氧代-1,3,4,5,6,8,10,14,14a,14b-十氢-2H-2,4a-环氧吡啶并-[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-9-基3-甲氧基丙酸酯；
(((2S,4aS,14aR,14bR)-14-((S)-10-氟-6,11-二氢-二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-8,10-二氧代-1,3,4,5,6,8,10,14,14a,14b-十氢-2H-2,4a-环氧吡啶并-[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-9-基)氧基)甲基甲基碳酸酯；
(((2S,4aS,14aR,14bR)-14-((S)-8,9-二氟-6,11-二氢二苯并-[b,e]噻庚英-11-基)-8,10-二氧代-1,3,4,5,6,8,10,14,14a,14b-十氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-9-基)氧基)甲基甲基碳酸酯；和
(((2S,4aS,14aR,14bR)-14-((R)-8,9-二氟-6,11-二氢二苯并-[b,e]噻庚英-11-基)-8,10-二氧代-1,3,4,5,6,8,10,14,14a,14b-十氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]异喹啉-9-基)氧基)甲基甲基碳酸酯。
16.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
17.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求16所述的药物组合物在制备用于治疗患者中由具有帽依赖性核酸内切酶的病毒引起的疾病的药物中的用途
18.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求16所述的药物组合物在制备用于治疗患者中由甲型流感、乙型流感和/或丙型流感病毒引起的疾病的药物中的用途。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述病毒为甲型流感。
20.根据权利要求18所述的用途，其中所述病毒为乙型流感。
21.根据权利要求17至20中任一项所述的用途，其中所述根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求16所述的药物组合物与至少一种另外的治疗共剂一起使用。
22.根据权利要求21所述的用途，其中所述共剂为抗病毒剂。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述抗病毒剂治疗一种或多种甲型流感和/或乙型流感感染。
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