JP2023521237A - 抗ウイルス1,3-ジ-オキソ-インデン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
コクサッキーウイルス、エンテロウイルス、エコーウイルス、ポリオウイルス、及びライノウイルスを含むピコルナウイルスに対する有効なウイルス増殖抑止剤に関する集中的かつ徹底的な研究の結果、新規1,3-ジオキソインデン誘導体がコクサッキーウイルス、エンテロウイルス、エコーウイルス、ポリオウイルス、及びライノウイルスを含むピコルナウイルスに対して高度に抑制活性を示すという知見が得られ、本発明に至った。
G1は、直鎖もしくは分岐鎖C1-C4アルキルC3-C4シクロアルキル、又は直鎖もしくは分岐鎖C1-C4アルコキシから選択され;当該C1-C4アルキル、C3-C4シクロアルキル、及びC1-C4アルコキシは、シクロプロピル及び直鎖又は分岐鎖C1-C3アルキルから独立して選択される1つ、2つ、又は3つの置換基で置換され得;
Lは、結合又はCH2であり;
Eは、
a)-CH(CHOHCH3)(NMe2);あるいは
b)1つもしくは2つの窒素原子を含有する単環式4~6員ヘテロシクリル又は1つの窒素原子を含有する5~6員ヘテロアリールであり、当該4~6員ヘテロシクリル及び当該5~6員ヘテロアリールは、任意選択で、直鎖又は分岐鎖C1-C3アルキル、-OH、=O、SO2Rからなる群から独立して選択される1~3つの置換基で置換され;各Rは、独立して、直鎖又は分岐鎖C1-C3アルキル、1つ又は2つの窒素原子を含有する単環式5~6員ヘテロシクリル、及びNR1R2から選択され;当該単環式5~6員ヘテロシクリルは、任意選択で、C1-C3アルキル又はNR3R4で置換され;
各R1及びR2は、独立して、H及びC1-C3アルキルから選択され、当該C1-C3アルキルは、任意選択で、NR3R4で置換され;
各R3及びR4は、独立して、H又はメチルから選択される)。別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物と、1つ以上の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物と、1つ以上の治療活性剤とを含む、組み合わせ物、特に医薬組み合わせ物を提供する。
G1は、直鎖もしくは分岐鎖C1-C4アルキル C3-C4シクロアルキル、又は直鎖もしくは分岐鎖C1-C4アルコキシから選択され;当該C1-C4アルキル、C3-C4シクロアルキル、及びC1-C4アルコキシは、シクロプロピル及び直鎖又は分岐鎖C1-C3アルキルから独立して選択される1つ、2つ、又は3つの置換基で置換され得;
Lは、結合又はC1-C4直鎖もしくは分岐鎖アルキレンリンカーであり;
Eは、
a)-CH(CHOHCH3)(NMe2);あるいは
b)1つもしくは2つの窒素原子を含有する単環式4~6員ヘテロシクリル又は1つの窒素原子を含有する5~6員ヘテロアリールであり、当該4~6員ヘテロシクリル及び当該5~6員ヘテロアリールは、任意選択で、直鎖又は分岐鎖C1-C3アルキル、-OH、=O、-SO2Rからなる群から独立して選択される1~3つの置換基で置換されており;各Rは、独立して、直鎖又は分岐鎖C1-C3アルキル、1つ又は2つの窒素原子を含有する単環式5~6員ヘテロシクリル、及びNR1R2から選択され;当該単環式5~6員ヘテロシクリルは、任意選択で、C1-C3アルキル又はNR3R4で置換され;
各R1及びR2は、独立して、H及びC1-C3アルキルから選択され、当該C1-C3アルキルは、任意選択で、NR3R4で置換され;
各R3及びR4は、独立して、H又はメチルから選択される)。
A2は、H及びSO2Rからなる群から選択される)。
全般的な合成手順
LC-MSによる高分解能質量分析
実施例1:N-((4bR,9bR)-1-アミノ-4b-ヒドロキシ-7-((1R,2R)-2-メチルシクロプロピル)-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-3-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(33):
エチル4-ニトロ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキシレート(3):
4-ニトロ-1H-インデン-1,3(2H)-ジオン(4):
2,2-ジヒドロキシ-4-ニトロ-1H-インデン-1,3(2H)-ジオン(5):
7-ブロモ-4b,9b-ジヒドロキシ-4-ニトロ-4b,9b-ジヒドロ-10H-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-10-オン(7):
7-ブロモ-9b-クロロ-4b-ヒドロキシ-4-ニトロ-4b,9b-ジヒドロ-10H-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-10-オン(8):
9b-アミノ-7-ブロモ-4b-ヒドロキシ-4-ニトロ-4b,9b-ジヒドロ-10H-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-10-オン(9):
tert-ブチル(7-ブロモ-4b-ヒドロキシ-4-ニトロ-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)カルバメート(10):
tert-ブチル((4bR,9bR)-1-アミノ-7-ブロモ-4b-ヒドロキシ-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)カルバメート(12)及びtert-ブチル((4bS,9bS)-1-アミノ-7-ブロモ-4b-ヒドロキシ-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)カルバメート(13):
tert-ブチル(1-アミノ-7-ブロモ-4b-ヒドロキシ-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)カルバメート(11)(7000mg)を、(ADカラム、HPLC=20mL/分、ヘプタン/EtOH=70/30、724psi)を用いてキラルクロマトグラフィーによって精製して、3100mgのtert-ブチル((4bR,9bR)-1-アミノ-7-ブロモ-4b-ヒドロキシ-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)カルバメート(12)を(ピーク2、tR15.59分);1H NMR(500MHz,METHANOL-d4)δ:7.48(br t,J=7.7Hz,1H),7.37(br s,1H),7.11(br s,1H),7.02(br d,J=7.1Hz,1H),6.95(s,1H),6.72(br s,1H),1.42(br s,5H),1.13(br s,4H)LCMS:447.2/449.2[M+H]+として、そして、3060mgのtert-ブチル((4bS,9bS)-1-アミノ-7-ブロモ-4b-ヒドロキシ-10-オキソ-9b,10-ジヒドロ-4bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)カルバメート(13)を(ピーク1、tR8.97分);1H NMR(500MHz,METHANOL-d4)δ:7.48(br t,J=7.6Hz,1H),7.37(br s,1H),7.11(br s,1H),7.02(br d,J=6.9Hz,1H),6.95(s,1H),6.72(br s,1H),1.42(br s,5H),1.13(br s,4H)LCMS:447.2/449.2[M+H]+として得た。
((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)ボロン酸(15):
6-メチル-2-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(17):
((1R,2R)-2-メチルシクロプロピル)ボロン酸(19):
6-メチル-2-((1R,2R)-2-メチルシクロプロピル)-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(20):
メチル3-ヒドロキシ-3-メチル-1-トシルピロリジン-2-カルボキシレート(25):
メチル3-メチル-1-トシル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-カルボキシレート(26):
メチル3-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(27):
メチル3-メチル-4-(メチルチオ)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(28):
メチル3-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(29):
3-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸(30):
(4bR,9bR)-1,9b-ジアミノ-4b-ヒドロキシ-7-(1R,2R)-2-メチルシクロプロピル)-4b,9b-ジヒドロ-10H-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-10-オンヒドロクロリド(32):
N-(4bR,9bR)-1-アミノ-4b-ヒドロキシ-7-(1R,2R)-2-メチルシクロプロピル)-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-3-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(33):
実施例2:N-((4bR,9bR)-1-アミノ-4b-ヒドロキシ-7-((1S,2R)-2-メチルシクロプロピル)-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-2-(アゼチジン-1-イル)アセトアミド
実施例3:N-((4bR,9bR)-1-アミノ-7-((S)-1-シクロプロピルエチル-4b-ヒドロシ-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-6-ヒドロキシピコリンアミド
実施例4:N-(1-アミノ-4b-ヒドロキシ-7-イソプロピル-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-5-(N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)スルファモイル)-3,4-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(51):
9b-クロロ-4b-ヒドロキシ-7-イソプロピル-4-ニトロ-4b,9b-ジヒドロ-10H-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-10-オン(36):
9b-アミノ-4b-ヒドロキシ-7-イソプロピル-4-ニトロ-4b,9b-ジヒドロ-10H-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-10-オン(37):
エチルホルミルグリシネート(41):
エチル2-イソシアノアセテート(42):
3-ニトロブタン-2-イルアセテート39(8.9g、55.0mmol)及びエチル2-イソシアノアセテート42(8.1g、71.5mmol)を、THE:水(1:1、110mL、0.5M)中にとり、これに、無水K2CO3(12.2g、88.0mmol)を激しく撹拌しながら少しずつゆっくりと添加し、次いで、反応塊を次の3日間室温で撹拌した。次いで、反応塊を濃厚なスラリーになるまで濃縮した。次いで、これを氷冷水(100mL)で希釈し、次いで、0℃で5%HCl(2N、pH=5)を用いてゆっくりと中和した。次いで、これをEA(150mL×3)で抽出した。合わせた有機層を5%ブライン(100mL×2)で洗浄した。次いで、それを無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0→10%EA)で精製して、純粋な生成物を得た。
エチル5-(クロロスルホニル)-3,4-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(44):
エチル5-(N-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)スルファモイル)-3,4-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(46):
5-(N-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)スルファモイル)-3,4-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸(47):
5-(N-(2-アミノエチル)スルファモイル)-N-(4b-ヒドロキシ-7-イソプロピル-4-ニトロ-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-3,4-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(49):
5-(N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)スルファモイル)-N-(4b-ヒドロキシ-7-イソプロピル-4-ニトロ-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-3,4-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(50):
N-(1-アミノ-4b-ヒドロキシ-7-イソプロピル-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-5-(N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)スルファモイル)-3,4-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(51):
実施例5:N-((4bR,9bR)-1-アミノ-7-((S)-1-シクロプロピルエチル)-4b-ヒドロキシ-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-2-(アゼチジン-1-イル)アセトアミド(62)
2-(アゼチジン-1-イル)酢酸ヒドロクロリド(58):
tert-ブチル((4bR,9bR)-1-アミノ-7-((S)-1-シクロプロピルエチル)-4b-ヒドロキシ-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)カルバメート(60):
(4bR,9bR)-1,9b-ジアミノ-7-((S)-1-シクロプロピルエチル)-4b-ヒドロキシ-4b,9b-ジヒドロ-10H-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-10-オン(61):
層を分離し、水層をEA(~100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)及びブライン(約100mL)で洗浄した。これを無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して生成物を得、これを更に精製することなく次のステップでそのまま使用した。
N-((4bR,9bR)-1-アミノ-7-((S)-1-シクロプロピルエチル)-4b-ヒドロキシ-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-2-(アゼチジン-1-イル)アセトアミド(62):
実施例7:N-(1-アミノ-4b-ヒドロキシ-7-(2-メチルシクロブチル)-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-3-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド。
実施例8:N-((4bR,9bR)-1-アミノ-7-((R)-1-シクロプロピルエチル)-4b-ヒドロキシ-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-6-ヒドロキシピコリンアミド
実施例9:N-(1-アミノ-4b-ヒドロキシ-7-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-3-メチル-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(83):
(E)-tert-ブチルジメチル(3-(プロパ-1-エン-1-イル)フェノキシ)シラン(66):
tert-ブチルジメチル(3-((trans)-2-メチルシクロプロピル)フェノキシ)シラン(67):
3-((trans)-2-メチルシクロプロピル)フェノール(68):
4b,9b-ジヒドロキシ-7-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-4-ニトロ-4b,9b-ジヒドロ-10H-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-10-オン(69):
9b-クロロ-4b-ヒドロキシ-7-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-4-ニトロ-4b,9b-ジヒドロ-10H-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-10-オン(70):
9b-アミノ-4b-ヒドロキシ-7-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-4-ニトロ-4b,9b-ジヒドロ-10H-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-10-オン(71):
5-(メトキシカルボニル)-4-メチル-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロール-2-スルフィン酸(74):
メチル5-(クロロスルホニル)-3-メチル-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(75):
tert-ブチル4-((5-(メトキシカルボニル)-4-メチル-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロール-2-イル)スルホニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(77):
tert-ブチル4-((5-(メトキシカルボニル)-4-メチル-1H-ピロール-2-イル)スルホニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(78):
5-((4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)スルホニル)-3-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸(79):
N-(4b-ヒドロキシ-7-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-4-ニトロ-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-3-メチル-5-(ピペラジン-1-イルスルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(81):
N-(4b-ヒドロキシ-7-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-4-ニトロ-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-3-メチル-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(82):
N-(1-アミノ-4b-ヒドロキシ-7-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-3-メチル-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(83):
実施例10:(2S,3S)-N-(1-アミノ-7-((R)-1-シクロプロピルエチル)-4b-ヒドロキシ-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシブタンアミド
実施例11:N-(1-アミノ-4b-ヒドロキシ-7-(1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-5-(((S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-3-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(89)
(S)-5-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-3-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸(85):
tert-ブチル((3S)-1-((5-((4b-ヒドロキシ-7-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-4-ニトロ-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)カルバモイル)-4-メチル-1H-ピロール-2-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(86):
5-(((S)-3-アミノピロリジン-1-イル)スルホニル)-N-(4b-ヒドロキシ-7-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-4-ニトロ-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-3-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(87):
5-(((S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-N-(4b-ヒドロキシ-7-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-4-ニトロ-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-3-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(88):
N-(1-アミノ-4b-ヒドロキシ-7-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-5-(((S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-3-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(89):
実施例12:N-((4bR,9bR)-1-アミノ-4b-ヒドロキシ-7-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-3,4-ジメチル-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド
5-((4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)スルホニル)-3,4-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸(124):
tert-ブチル4-(5-((4b-ヒドロキシ-7-イソプロピル-4-ニトロ-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)カルバモイル)-3,4-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(125):
N-(4b-ヒドロキシ-7-イソプロピル-4-ニトロ-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-3,4-ジメチル-5-(ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(126):
合わせた有機層を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄した。これを無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製物を得た。粗製物を更に精製することなく次のステップで使用した。
N-(4b-ヒドロキシ-7-イソプロピル-4-ニトロ-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-3,4-ジメチル-5-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(127):
N-(1-アミノ-4b-ヒドロキシ-7-イソプロピル-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-3,4-ジメチル-5-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(128):
1H NMR(500MHz,METHANOL-d4)δ:7.48(br s,2H),7.05(br s,1H),6.89(br s,1H),6.70(br s,2H),3.10(br s,4H),2.87(dt,J=13.4,6.6Hz,1H),2.51(br t,J=4.4Hz,4H),2.29(s,3H),2.22(s,3H),2.21(s,3H),1.21(d,J=6.9Hz,6H);LCMS:594.2(M+H]+
実施例13:N-(1-アミノ-4b-ヒドロキシ-7-イソプロピル-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b])ベンゾフラン-9b-イル)-3-メチル-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド
5-((4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)スルホニル)-3-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸79(384mg、1.0mmol)をDMF(10mL、0.1M)中にとり、0℃に冷却した。これに、EDCI(288mg、1.5mmol)、続いて、HOBt(203mg、1.5mmol)を仕込んだ。10分後、それに、9b-アミノ-4b-ヒドロキシ-7-イソプロピル-4-ニトロ-4b,9b-ジヒドロ-10H-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-10-オン37(340mg、1.0mmol)、続いて、DIPEA(0.43mL、2.5mmol)を仕込み、次の12時間で室温(35℃)に到達させた。次いで、反応塊を水(30mL)でクエンチし、EA(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄した。これを無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25→30%EA)で精製して、生成物を得た。
N-(4-((11-アザネイル)パーオキシ)-4b-ヒドロキシ-7-イソプロピル-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-3-メチル-5-(ピペラジン-1-イルスルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(122-1)
N-(4-((11-アザネイル)パーオキシ)-4b-ヒドロキシ-7-イソプロピル-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-3-メチル-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-l1H-ピロール-2-カルボキサミド(122-2)
N-(1-アミノ-4b-ヒドロキシ-7-イソプロピル-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-3-メチル-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(122-3)
実施例14:N-((4bR,9bR)-1-アミノ-4b-ヒドロキシ-7-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-3-メチル-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド
実施例15:(2S,3S)-N-((4bR,9bR)-1-アミノ-7-((S)-1-シクロプロピルエチル)-4b-ヒドロキシ-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシブタンアミド
実施例16:N-(1-アミノ-4b-ヒドロキシ-7-((1R,2S)-2-メチルシクロプロピル)-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-3-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド
実施例17:N-((4bR,9bR)-1-アミノ-7-((R)-1-シクロプロピルエチル)-4b-ヒドロキシ-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b)]ベンゾフラン-9b-イル)-2-(アゼチジン-1-イル)アセトアミド(92)
(4bR,9bR)-1,9b-ジアミノ-7-((R)-1-シクロプロピルエチル)-4b-ヒドロキシ-4b,9b-ジヒドロ-10H-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-10-オン(91):
N-((4bR,9bR)-1-アミノ-7-((R)-1-シクロプロピルエチル)-4b-ヒドロキシ-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-2-(アゼチジン-1-イル)アセトアミド(92):
実施例19及び20:N-((4bR,9bR)-1-アミノ-4b-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]-ベンゾフラン-9b-イル)-3-メチル-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(101)及びN-((4bS,9bS)-1-アミノ-4b-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-3-メチル-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(102):
9b-クロロ-4b-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-4-ニトロ-4b,9b-ジヒドロ-10H-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-10-オン(95):
9b-アミノ-4b-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-4-ニトロ-4b,9b-ジヒドロ-10H-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-10-オン(96):
tert-ブチル4-((5-((4b-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-4-ニトロ-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)カルバモイル)-4-メチル-lH-ピロール-2-イル)スルホニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(97):
N-(4b-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-4-ニトロ-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-3-メチル-5-(ピペラジン-1-イルスルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(98):
N-(4b-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-4-ニトロ-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-3-メチル-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(99):
N-(1-アミノ-4b-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-3-メチル-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(100):
N-((4bR,9bR)-1-アミノ-4b-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-3-メチル-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(101)及びN-((4bS,9bS)-1-アミノ-4b-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-3-メチル-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(102):
ラセミ体としてのN-(1-アミノ-4b-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-3-メチル-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(100)(90mg)を、(IAカラム、HPLC=20mL/分、ヘプタン/EtOH=30/70、2562psi)を用いてキラルクロマトグラフィーによって精製して、37.5mgのN-((4bR,9bR)-1-アミノ-4b-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-3-メチル-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(101)を(ピーク2、tR16.32分)、1H NMR(METHANOL-d4)δ:7.43-7.53(m,1H),7.39(br d,J=12.3Hz,1H),7.02(br s,1H),6.72(br s,1H),6.55(s,2H),6.36(br s,1H),4.54(dt,J=12.0,5.9Hz,1H),3.11(br s,4H),2.75(br s,4H),2.45(br s,3H),2.29(s,3H),1.25-1.28(m,6H);LCMS:596.6[M+H]+として、そして、36.4mgのN-((4bS,9bS)-1-アミノ-4b-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-3-メチル-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(102)を(ピーク1、tR5.70分);1H NMR(METHANOL-d4)δ:7.48(br s,1H),7.24-7.42(m,1H),7.03(br d,J=5.9Hz,1H),6.67-6.82(m,1H),6.53(s,2H),6.36(br s,1H),4.54(dt,J=11.9,6.1Hz,1H),3.07(br s,4H),2.59(br s,4H),2.33(s,3H),2.28(s,3H),1.24-1.31(m,6H);LCMS:596.0[M+H]+として得た。
実施例21:N-(1-アミノ-4b-ヒドロキシ-7-((1S,2R)-2-メチルシクロプロピル)-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-3-メチル-5-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド
50mLの丸底フラスコに、5-メタンスルホニル-3-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸(259mg、1.27mmol、1.50当量)、HOBt(172mg、1.27mmol、1.50当量)、EDCI(243mg、1.27mmol、1.50当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)、1-アミノ-9-ヒドロキシ-5-[(1S,2R)-2-メチルシクロプロピル]-l1-ニトロ-8-オキサテトラシクロ[7.7.0.0^[2,7].0^[10,15]]ヘキサデカ-2(7),3,5,10,12,14-ヘキサエン-16-オン(300mg、0.85mmol、1.00当量)、及びトリエチルアミン(257mg、2.54mmol、3.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(25/1)を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、250mg(55%)のN-[9-ヒドロキシ-5-[(1S,2R)-2-メチルシクロプロピル]-11-ニトロ-16-オキソ-8-オキサテトラシクロ[7.7.0.0^[2,7].0^[10,15]]ヘキサデカ-2(7),3,5,10,12,14-ヘキサエン-1-イル]-5-メタンスルホニル-3-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(19 B-1)が黄色の固形物として得られた。
N-[14-アミノ-9-ヒドロキシ-5-[(1S,2R)-2-メチルシクロプロピル]-16-オキソ-8-オキサテトラシクロ[7.7.0.0^[2,7].0^[10,15]]ヘキサデカ-2(7),3,5,10,12,14-ヘキサエン-1-イル]-5-メタンスルホニル-3-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(19B-2):
50mLの丸底フラスコに、N-[9-ヒドロキシ-5-[(1S,2R)-2-メチルシクロプロピル]-11-ニトロ-16-オキソ-8-オキサテトラシクロ[7.7.0.0^[2,7].0^[10,15]]ヘキサデカ-2(7),3,5,10,12,14-ヘキサエン-1-イル]-5-メタンスルホニル-3-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(19B-1)(250mg、0.47mmol、1.00当量)、Fe(78mg、3.00当量)、エタノール(10mL)、水(1mL)、塩化水素(0.1mL)を入れた。得られた溶液を、油浴中において85℃で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(20/1)を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、108mg(46%)のN-(1-アミノ-4b-ヒドロキシ-7-((1S,2R)-2-メチルシクロプロピル)-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-3-メチル-5-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(19B-2)を得た。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.54-7.43(m,1H),7.41-7.35(m,1H),7.08-7.00(m,1H),6.90-6.80(m,1H),6.80-6.75(m,1H),6.69-6.60(m,2H),3.13(s,3H),2.29(s,3H),2.12-1.98(m,1H),1.23-1.05(m,1H),1.03-0.88(m,1H),0.81-0.72(m,3H),0.64-0.52(m,1H);LC-MS(ES,m/z)[M+H]+ 508.0(シクロプロパンの立体化学は、相対的なものであり、絶対的なものは未知である)
実施例22、29、及び30:N-(1-アミノ-7-((R)-1-シクロプロピルエチル)-4b-ヒドロキシ-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-1,5-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド(29)、N-((4bR,9bR)-1-アミノ-7-((R)-1-シクロプロピルエチル)-4b-ヒドロキシ-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-1,5-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド(22)、及びN-((4bS,9bS)-1-アミノ-7-((R)-1-シクロプロピルエチル)-4b-ヒドロキシ-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-1,5-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド(30)
100mLの3口丸底フラスコに、1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]エタン-1-オン(10g、44.19mmol、1.00当量)、MeCN(30mL)、トリエチルアミン(6.7g、66.21mmol、1.50当量)、[Ru(p-シメン)Cl2]2(136mg、0.22mmol、0.01当量)、(1R,2R)-TsDpen(330mg、0.89mmol、0.02当量)、HCO2H(6.1g、3.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(20/80)を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、4g(40%)の(1R)-1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]エタン-1-オールを無色の油状物として得た。
(1R)-1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]エチルN,N-ビス(プロパン-2-イル)カルバメート(19C-2):
50mLの丸底フラスコに、(1R)-1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]エタン-1-オール(3.5g、15.33mmol、1.00当量)、CH3CN(15mL)、N,N-ビス(プロパン-2-イル)カルバモイルクロリド(2.9g、17.72mmol、1.15当量)、及びTEA(1.9g、18.78mmol、1.20当量)を入れた。得られた溶液を80℃で12時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(15/85)を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、5.3g(97%)の(1R)-1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]エチルN,N-ビス(プロパン-2-イル)カルバメートを黄色の油状物として得た。
2-[(1R)-1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-シクロプロピルエチル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(19C-3):
500mLの3口丸底フラスコに、(1R)-1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]エチルN,N-ビス(プロパン-2-イル)カルバメート(5.3g、14.91mmol、1.00当量)、エーテル(100mL)、及び2-シクロプロピル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(5g、29.75mmol、2.00当量)を入れた。次いで、LDA(14.9mL、2mol/L、2.00当量)を-20℃で滴下した。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。次いで、メタノールの添加によって反応物をクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(15/85)を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、4.1g(73%)の2-[(1R)-1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-シクロプロピルエチル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを黄色の油状物として得た。
1-(ベンジルオキシ)-3-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]ベンゼン(19C-4):
100mLの丸底フラスコに、2-[(1R)-1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-シクロプロピルエチル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(4g、10.57mmol、1.00当量)、n-ペンタン(50mL)、及びTBAF-3H2O(5g、15.87mmol、1.50当量)を入れた。得られた溶液を45℃で12時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(10/90)を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、2.4g(90%)の1-(ベンジルオキシ)-3-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]ベンゼンを黄色の油状物として得た。
3-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]フェノール(19C-5):
100mLの丸底フラスコに、1-(ベンジルオキシ)-3-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]ベンゼン(2.1g、8.32mmol、1.00当量)、メタノール(20mL)、及びパラジウム炭素(200mg)を入れた。得られた溶液を、H2雰囲気下において室温で2時間撹拌した。固形物を濾過した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(15/85)を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、1.3g(96%)の3-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]フェノールを無色の油状物として得た。
5-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-1,9-ジヒドロキシ-11-ニトロ-8-オキサテトラシクロ[7.7.0.0^[2,7].0^[10,15]]ヘキサデカ-2(7),3,5,10,12,14-ヘキサエン-16-オン(19C-6):
100mLの丸底フラスコに、3-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]フェノール(1.3g、8.01mmol、1.00当量)、酢酸(20mL)、及び2,2-ジヒドロキシ-4-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1,3-ジオン(1.8g、8.07mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を120℃で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(30/70)を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、2.2g(75%)の5-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-1,9-ジヒドロキシ-11-ニトロ-8-オキサテトラシクロ[7.7.0.0^[2,7].0^[10,15]]ヘキサデカ-2(7),3,5,10,12,14-ヘキサエン-16-オンを黄色の固形物として得た。
1-クロロ-5-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-9-ヒドロキシ-11-ニトロ-8-オキサテトラシクロ[7.7.0.0^[2,7].0^][10,15]]ヘキサデカ-2(7),3,5,10,12,14-ヘキサエン-16-オン(19C-7):
100mLの丸底フラスコに、5-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-1,9-ジヒドロキシ-11-ニトロ-8-オキサテトラシクロ[7.7.0.0^[2,7].0^[10,15]]ヘキサデカ-2(7),3,5,10,12,14-ヘキサエン-16-オン(4.1g、11.16mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(20mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)、及び塩化オキサリル(16.7mL、3.00当量)を入れた。得られた溶液を45℃で2時間撹拌した。次いで、水/氷を添加することによって反応物をクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、真空下で濃縮した。これにより、4.5g(粗)の1-クロロ-5-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-9-ヒドロキシ-11-ニトロ-8-オキサテトラシクロ[7.7.0.0^[2,7].0^[10,15]]ヘキサデカ-2(7),3,5,10,12,14-ヘキサエン-16-オンを褐色の油状物として得た。
1-アミノ-5-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-9-ヒドロキシl-11-ニトロ-8-オキサテトラシクロ[7.7.0.0^[2,7].0^[10,15]]ヘキサデカ-2(7),3,5,10,12,14-ヘキサエン-16-オン(19C-8):
250mLの丸底フラスコに、THF(30mL)中1-クロロ-5-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-9-ヒドロキシ-11-ニトロ-8-オキサテトラシクロ[7.7.0.0^[2.7].0^[10.15]]ヘキサデカ-2(7).3.5.10.12.14-ヘキサエン-16-オン(4.5g、11.66mmol、1.00当量)を入れ、IPA(17.5mL、3.00当量)中NH3を-50℃で滴下した。得られた溶液を-50℃で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(35/65)を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、3.5g(82%)の1-アミノ-5-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-9-ヒドロキシ-11-ニトロ-8-オキサテトラシクロ[7.7.0.0^[2,7].0^[10,15]]ヘキサデカ-2(7),3,5,10,12,14-ヘキサエン-16-オンを黄色の固形物として得た。
N-[5-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-9-ヒドロキシ-11-ニトロ-16-オキソ-8-オキサテトラシクロ[7.7.0.0^[2,7].0^[10,15]]ヘキサデカ]2(7),3,5,10,12,14-ヘキサエン-1-イル]-1,5-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド(19C-9):
50mLの丸底フラスコに、1,5-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-カルボン酸(1.3g、8.33mmol、1.20当量)、EDCI(1.6g、8.35mmol、1.20当量)、HOBt(1.1g、8.14mmol、1.20当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)、1-アミノ-5-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-9-ヒドロキシ-11-ニトロ-8-オキサテトラシクロ[7.7.0.0^[2,7].0^[10,15]]ヘキサデカ-2(7),3,5,10,12,14-ヘキサエン-16-オン(2.5g、6.82mmol、1.00当量)、及びトリエチルアミン(2.3mL、3.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(20/1)を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、1.4g(41%)のN-[5-[((1R)-1-シクロプロピルエチル]-9-ヒドロキシ-11-ニトロ-16-オキソ-8-オキサテトラシクロ[7.7.0.0^[2,7].0^[10,15]]ヘキサデカ-2(7),3,5,10,12,14-ヘキサエン-1-イル]-1,5-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-カルボキサミドを黄色の固形物として得た。
N-(1-アミノ-7-((R)-1-シクロプロピルエチル)-4b-ヒドロキシ-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-1,5-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド(19C-10):
25mLの丸底フラスコに、N-[5-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-9-ヒドロキシ-11-ニトロ-16-オキソ-8-オキサテトラシクロ[7.7.0.0^[2,7].0^[10,15]]ヘキサデカ]2(7),3,5,10,12,14-ヘキサエン-1-イル]-l,5-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド(120g、237.86mmol、1.00当量)、エタノール(10mL)、鉄(40mg、0.72mmol、3.00当量)、水(1mL)、濃塩化水素(0.01mL)を入れた。得られた溶液を85℃で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をDCM/MeOH(25/1)を用いたフラッシュクロマトグラフによって精製した。これにより、100mgのN-(1-アミノ-7-((R)-1-シクロプロピルエチル)-4b-ヒドロキシ-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-1,5-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド(19C-10、実施例29)を得た。
1H NMR(300MHz,CD3OD)7.55-7.39(m,2H),7.05-7.01(m,1H),6.93-6.70(m,3H),3.21(s,3H),2.35(s,3H),2.04-1.84(m,1H),1.30-1.27(m,3H),0.94-0.89(m,1H),0.57-0.52(m,1H),0.38-0.34(m,1H),0.22-0.16(m,1H),0.09-0.02(m,1H);LCMS:(ES,m/z):[M+H]+ 475.2
N-((4bR,9bR)-1-アミノ-7-((R)-1-シクロプロピルエチル)-4b-ヒドロキシ-10-オキソ-9b,10-ジヒドロ-4bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-1,5-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド(19C-11、実施例22)及びN-((4bS,9bS)-1-アミノ-7-((R)-1-シクロプロピルエチル)-4b-ヒドロキシ-10-オキソ-9b,10-ジヒドロ-4bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-1,5-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド(19C-12、実施例30):
ラセミ体としてのN-(1-アミノ-7-((R)-1-シクロプロピルエチル)-4b-ヒドロキシ-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-1,5-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド(19C-10)、(103.9mg)を、(IAカラム、HPLC=20mL/分、ヘプタン/IPA=60/40)を用いてキラルクロマトグラフィーによって精製して、42.8mgのN-((4bR,9bR)-1-アミノ-7-((R)-1-シクロプロピルエチル)-4b-ヒドロキシ-10-オキソ-9b,10-ジヒドロ-4bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-1,5-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド(19C-11)を(ピーク1、tR7.76分)、1H NMR(400 MHz,METHANOL-d4)δ:8.32-8.47(m,2H),7.97(br d,J=7.2Hz,1H),7.86(br d,J=7.8Hz,1H),7.62-7.71(m,2H),4.17(s,3H),3.31(s,3H),2.80-2.93(m,1H),2.24(d,J=7.0Hz,3H),1.81-1.90(m,1H),1.46-1.55(m,1H),1.28-1.36(m,1H),1.15(dq,J=9.4,4.7Hz,1H),1.04(dq,J=9.5,4.8Hz,1H);LCMS:475.2[M+H]+として、そして、35.8mgのN-((4bS,9bS)-1-アミノ-7-((R)-1-シクロプロピルエチル)-4b-ヒドロキシ-10-オキソ-9b,10-ジヒドロ-4bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-1,5-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド(19C-12)を(ピーク2、tR16.43分);1H NMR(500MHz,METHANOL-d4)δ:7.38-7.51(m,2H),7.01(br d,J=6.9Hz,1H),6.85-6.94(m,1H),6.70(br s,2H),3.20(s,3H),2.34(s,3H),1.86-1.94(m,1H),1.27(d,J=7.1Hz,3H),0.85-0.93(m,1H),0.50-0.55(m,1H),0.31-0.38(m,1H),0.18(dq,J=9.8,4.8Hz,1H),0.06(dq,J=9.4,4.8Hz,1H);LCMS:475.2[M+H]+として得た。
実施例23:N-(1-アミノ-7-(sec-ブチル)-4b-ヒドロキシ-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-3-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド
500mLの丸底フラスコに、1-(3-ヒドロキシフェニル)エタン-1-オン(20g、146.90mmol、1.00当量)、CH3CN(180mL)、(ブロモメチル)ベンゼン(20mL、1.20当量)、及び炭酸カリウム(40.8g、2.00当量)の溶液を入れた。得られた溶液を、油浴中において80℃で2時間撹拌した。固形物を濾過した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、30.5g(92%)の1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]エタン-1-オンを黄色の油状物として得た。
2-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]ブタン-2-オール(19D-2):
250mLの丸底フラスコに、1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]エタン-1-オン(5g、22.10mmol、1.00当量)及びTHF(100mL)の溶液を入れた。次いで、ブロモ(エチル)マグネシウム(22mL、3.00当量)を0℃で添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、300mLの水を添加することによって反応物をクエンチした。得られた溶液を3×200mLのクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/1)を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、3.1g(55%)の2-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]ブタン-2-オールを無色の油状物として得た。
1-(ベンジルオキシ)-3-(ブタン-2-イル)ベンゼン(19D-3):
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された250mLの3口丸底フラスコに、ジクロロメタン(120mL)中2-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]ブタン-2-オール(6.2g、24.19mmol、1.00当量)の溶液を入れた。次いで、トリエチルシラン(18.2mL、5.00当量)及びトリフルオロ酢酸(18.05mL、1.00当量)を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、100mLの水を添加することによって反応物をクエンチし、3×50mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル(100%)を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、3.8g(65%)の1-(ベンジルオキシ)-3-(ブタン-2-イル)ベンゼンを黄色の油状物として得た。
3-(ブタン-2-イル)フェノール(19D-4):
100mLの丸底フラスコに、メタノール(38mL)中1-(ベンジルオキシ)-3-(ブタン-2-イル)ベンゼン(3.8g、15.81mmol、1.00当量)の溶液及びパラジウム炭素(380g)を入れた。得られた溶液をH2下において室温で2時間撹拌した。固形物を濾過した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/20)を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、2.0g(84%)の3-(ブタン-2-イル)フェノールを黄色の固形物として得た。
5-(ブタン-2-イル)-1,9-ジヒドロキシ-11-ニトロ-8-オキサテトラシクロ[7.7.0.0^[2,7].0^[10,15]]ヘキサデカ-2(7),3,5,10,12,14-ヘキサエン-16-オン(19D-5):
100mLの丸底フラスコに、酢酸(35mL)中3-(ブタン-2-イル)フェノール(1.5g、9.99mmol、1.00当量)の溶液及び2,2-ジヒドロキシ-4-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1,3-ジオン(1.85g、8.29mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を、油浴中において120℃で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/2)を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、1.37g(39%)の5-(ブタン-2-イル)-1,9-ジヒドロキシ-11-ニトロ-8-オキサテトラシクロ[7.7.0.0^[2,7].0^[10,15]]ヘキサデカ-2(7),3,5,10,12,14-ヘキサエン-16-オンを黄色の固形物として得た。
5-(ブタン-2-イル)-1-クロロ-9-ヒドロキシ-11-ニトロ-8-オキサテトラシクロ[7.7.0.0^[2,7].0^[10,15]]ヘキサデカ-2(7),3,5,10,12,14-ヘキサエン-16-オン(19D-6):
50mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(20mL)中5-(ブタン-2-イル)1,9-ジヒドロキシ-11-ニトロ-8-オキサテトラシクロ[7.7.0.0^[2,7].0^[10,15]]ヘキサデカ-2(7),3,5,10,12,14-ヘキサエン-16-オン(1.37g、3.86mmol、1.00当量)の溶液、塩化オキサリル(1.1mL、3.00当量)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)を入れた。得られた溶液を、油浴中において40℃で2時間撹拌した。次いで、50mLの水/氷を添加することによって反応物をクエンチした。得られた溶液を3×100mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/5)を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、1.2g(83%)の5-(ブタン-2-イル)-1-クロロ-9-ヒドロキシ-11-ニトロ-8-オキサテトラシクロ[7.7.0.0^[2,7].0^[10,15]]ヘキサデカ-2(7),3,5,10,12,14-ヘキサエン-16-オンを褐色の油状物として得た。
1-アミノ-5-(ブタン-2-イル)-9-ヒドロキシ-11-ニトロ-8-オキサテトラシクロ[7.7.0.0^[2,7].0^[10,15]]ヘキサデカ-2(7),3,5,10,12,14-ヘキサエン-16-オン(19D-7):
50mLの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(18mL)中5-(ブタン-2-イル)-1-クロロ-9-ヒドロキシ-11-ニトロ-8-オキサテトラシクロ[7.7.0.0^[2,7].0^[10,15]]ヘキサデカ-2(7),3,5,10,12,14-ヘキサエン-16-オン(1.2g、3.21mmol、1.00当量)の溶液を入れた。これに続いて、-50℃でIPA中NH3(4.8mL、3.00当量)を添加した。得られた溶液を-40~10℃で1.5時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/2)を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、630mg(55%)の1-アミノ-5-(ブタン-2-イル)-9-ヒドロキシ-11-ニトロ-8-オキサテトラシクロ[7.7.0.0^[2,7].0^[10,15]]ヘキサデカ-2(7),3,5,10,12,14-ヘキサエン-16-オンを黄色の固形物として得た。
N-[5-(ブタン-]-イル)-9-ヒドロキシ-11-ニトロ-16-オキソ-8-オキサテトラシクロ[7.7.0.0^[2,7].0^[10,15]]ヘキサデカ]2(7),3,5,10,12,14-ヘキサエン-1-イル]-4-メタンスルホニル-3-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(19D-8):
25mLの丸底フラスコに、N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中4-メタンスルホニル-3-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸(122mg、0.60mmol、1.50当量)の溶液、EDCI(115mg、0.60mmol、1.50当量)、HOBt(81mg、0.60mmol、1.50当量)、1-アミノ-5-(ブタン-2-イル)-9-ヒドロキシ-11-ニトロ-8-オキサテトラシクロ[7.7.0.0^[2,7].0^[10,15]]ヘキサデカ-2(7),3,5,10,12,14-ヘキサエン-16-オン(150mg、0.42mmol、1.00当量)、及びトリエチルアミン(121mg、1.20mmol、2.50当量)を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(25/1)を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、140mg(61%)のN-[5-(ブタン-2-イル)-9-ヒドロキシ-11-ニトロ-16-オキソ-8-オキサテトラシクロ[7.7.0.0^[2,7]0^[10,15]]ヘキサデカ-2(7),3,5,10,12,14-ヘキサエン-1-イル]-4-メタンスルホニル-3-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミドを黄色の固形物として得た。
N-[14-アミノ-5-(ブタン-2-イル)-9-ヒドロキシ-16-オキソ-8-オキサテトラシクロ[7.7.0.0^[2,7].0^[10,15]]ヘキサデカ-2(7),3,5,10,12,14-ヘキサエン-1-イル]-4-メタンスルホニル-3-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(19D-9):
50mLの丸底フラスコに、エタノール(5mL)中N-[5-(ブタン-2-イル)-9-ヒドロキシ-11-ニトロ-16-オキソ-8-オキサテトラシクロ[7.7.0.0^[2,7].0^[10,15]]ヘキサデカ]2(7),3,5,10,12,14-ヘキサエン-1-イル]-4-メタンスルホニル-3-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(140mg、0.26mmol、1.00当量)の溶液、水(0.5mL)、Fe(40.32mg、3.00当量)、及び塩化水素(0.05mL)を入れた。得られた溶液を、油浴中において85℃で2時間撹拌した。固形物を濾過した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(20/1)を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、22.1mg(17%)のN-(1-アミノ-7-(sec-ブチル)-4b-ヒドロキシ-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-3-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(19D-9)を得た。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 7.61-7.35(m,3H),7.18-7.05(m,1H),6.90-6.63(m,3H),3.01(s,3H),2.62-2.40(m,4H),1.65-1.50(m,2H),1.19(d,J=6.9Hz,3H),0.90-0.78(m,3H);LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+:510.1
実施例24:N-(1-アミノ-4b-ヒドロキシ-7-((1S,2R)-2-メチルシクロプロピル)-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-3-メチル-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド
実施例25:N-(1-アミノ-4b-ヒドロキシ-7-イソプロピル-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-3,5-ジメチル-4-スルファモイル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(111):
メチル3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(106):
メチル4-(クロロスルホニル)-3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(107):
メチル3,5-ジメチル-4-スルファモイル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(108):
3.5-ジメチル-4-スルファモイル-1H-ピロール-2-カルボン酸(109):
N-(4b-ヒドロキシ-7-イソプロピル-4-ニトロ-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-3.5-ジメチル-4-スルファモイル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(110):
N-(1-アミノ-4b-ヒドロキシ-7-イソプロピル-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-3,5-ジメチル-4-スルファモイル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(111):
実施例26:N-(1-アミノ-4b-ヒドロキシ7-((1R,2S)-2-メチルシクロプロピル)-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-3-メチル-5-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド
実施例27:N-(1-アミノ-4b-ヒドロキシ-7-((1S,2R)-2-メチルシクロプロピル)-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-3-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド
実施例28:N-((4bR,9bR)-1-アミノ-4b-ヒドロキシ-7-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-3-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド
(S)-2-アミノ-N-((4bS,9bS)-7-ブロモ-4b-ヒドロキシ-4-ニトロ-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-3-フェニルプロパンアミド(114):
(S)-N-(4bS,9bS)-7-ブロモ-4b-ヒドロキシ-4-ニトロ-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-3-フェニル-2-(3-フェニルチオウレイド)プロパンアミド(116):
(4bS,9bS)-9b-アミノ-7-ブロモ-4b-ヒドロキシ-4-ニトロ-4b,9b-ジヒドロ-10H-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-10-オン(117):
tert-ブチル((4bS,9bS)-7-ブロモ-4b-ヒドロキシ-4-ニトロ-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)カルバメート(118):
tert-ブチル((4bR,9bR)-1-アミノ-7-ブロモ-4b-ヒドロキシ-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)カルバメート(12):
tert-ブチル((4bR,9bR)-1-アミノ-4b-ヒドロキシ-7-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)カルバメート(119):
得られた反応塊をN2で10分間パージし、次いで、反応塊を100℃で1時間撹拌した。反応塊を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈した。有機層を水(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン)で精製して、生成物を得た。
(4bR,9bR)-1,9b-ジアミノ-4b-ヒドロキシ-7-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-4b,9b-ジヒドロ-10H-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-10-オンヒドロクロリド(120):
N-((4bR,9bR)-1-アミノ-4b-ヒドロキシ-7-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-10-オキソ-4b,10-ジヒドロ-9bH-インデノ[1,2-b]ベンゾフラン-9b-イル)-3-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(121):
本発明の化合物の生物活性は以下の方法を用いて決定した。細胞変性効果(CPE)阻害アッセイを使用したピコルナウイルスに対する薬物有効性の判定
マルチサイクル細胞変性効果(CPE)低減アッセイを使用したピコルナウイルスに対する薬物効果の判定
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩:
G 1 は、直鎖もしくは分岐鎖C 1 -C 4 アルキル、C 3 -C 4 シクロアルキル、又は直鎖もしくは分岐鎖C 1 -C 4 アルコキシから選択され;前記C 1 -C 4 アルキル、C 3 -C 4 シクロアルキル、及びC 1 -C 4 アルコキシは、シクロプロピル及び直鎖又は分岐鎖C 1 -C 3 アルキルから独立して選択される1つ、2つ、又は3つの置換基で置換され得;
Lは、結合又はCH 2 であり;
Eは、
a)-CH(CHOHCH 3 )(NMe 2 );あるいは
b)1つもしくは2つの窒素原子を含有する単環式4~6員ヘテロシクリル又は1つの窒素原子を含有する5~6員ヘテロアリールであり、前記4~6員ヘテロシクリル及び前記5~6員ヘテロアリールは、任意選択で、直鎖又は分岐鎖C 1 -C 3 アルキル、-OH、=O、-SO 2 Rからなる群から独立して選択される1~3つの置換基で置換され;各Rは、独立して、直鎖又は分岐鎖C 1 -C 3 アルキル、1つ又は2つの窒素原子を含有する単環式5~6員ヘテロシクリル、及びNR 1 R 2 から選択され;前記単環式5~6員ヘテロシクリルは、任意選択で、C 1 -C 3 アルキル又はNR 3 R 4 で置換され;
各R 1 及びR 2 は、独立して、H及びC 1 -C 3 アルキルから選択され、前記C 1 -C 3 アルキルは、任意選択で、NR 3 R 4 で置換され;
各R 3 及びR 4 は、独立して、H又はメチルから選択される)。
(項目2)
式(II)を有する、項目1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩:
式(III)を有する、項目1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩:
Lが、結合である、項目1~3のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目5)
Eが、-CH(CHOHCH 3 )(NMe 2 )である、項目1~4のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目6)
Eが、1つの窒素原子を含有する単環式5~6員ヘテロアリールであり、前記5~6員ヘテロアリールが、任意選択で、直鎖又は分岐鎖C 1 -C 3 アルキル、-OH、-SO 2 Rからなる群から独立して選択される1~3つの置換基で置換される、項目1~4のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目7)
G 1 が、任意選択で、シクロプロピル及び直鎖又は分岐鎖C 1 -C 3 アルキルから独立して選択される1つ、2つ、又は3つの置換基で置換される直鎖又は分岐鎖C 1 -C 4 アルキルである、項目1~6のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目8)
G 1 が、任意選択で、直鎖又は分岐鎖C 1 -C 3 アルキルから独立して選択される1つ、2つ、又は3つの置換基で置換されるC 3 -C 4 シクロアルキルである、項目1~6のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目9)
G 1 が、任意選択で、シクロプロピル及び直鎖又は分岐鎖C 1 -C 3 アルキルから独立して選択される1つ、2つ、又は3つの置換基で置換される直鎖又は分岐鎖C 1 -C 4 アルコキシである、項目1~6のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目10)
式(Ia)を有する、項目1及び7~9のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩:
A 2 は、H及びSO 2 Rからなる群から選択される)。
(項目11)
A 1 が、メチル又はSO 2 CH 3 である、項目10に記載の化合物。
(項目12)
A 2 が、SO 2 Rであり、Rが、CH 3 ;1つ又は2つの窒素原子を含有し、CH 3 又はN(CH 3 ) 2 で置換される単環式5~6員ヘテロシクリル;及びNR 1 R 2 からなる群から選択される、項目10又は11に記載の化合物。
(項目13)
式(Ib)を有する、項目1、4~6、及び10~12のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩:
(項目14)
式(Ic)を有する、項目1、4~6、及び10~12のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩:
(項目15)
以下から選択される、項目1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩:
(項目16)
以下からなる群から選択される、項目1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩:
(項目17)
ウイルス疾患を予防又は治療するための、項目1~15のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその光学異性体。
(項目18)
項目1~15のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその光学異性体と、薬学的に許容される希釈剤又は賦形剤とを含む、ウイルス疾患を予防又は治療するための医薬組成物。
(項目19)
項目1~15のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、又は項目9に記載の医薬組成物と、1つ以上の治療活性剤とを含む、組み合わせ物。
(項目20)
治療有効量の項目1~15のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、又は項目18に記載の医薬組成物、又は項目19に記載の組み合わせ物を対象に投与することを含む、ウイルス疾患を治療する方法。
(項目21)
ウイルス疾患を予防又は治療するための、項目15に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくはその光学異性体、又は項目18に記載の医薬組成物、又は項目19に記載の組み合わせ物の使用。
(項目22)
前記ウイルス疾患が、コクサッキーウイルスによって引き起こされる、項目15に記載の化合物、又は項目18に記載の医薬組成物、又は項目20に記載の方法、又は項目21に記載の使用。
(項目23)
前記ウイルス疾患が、ポリオウイルスによって引き起こされる、項目15に記載の化合物、又は項目18に記載の医薬組成物、又は項目20に記載の方法、又は項目21に記載の使用。
(項目24)
前記ウイルス疾患が、エコーウイルスによって引き起こされる、項目15に記載の化合物、又は項目18に記載の医薬組成物、又は項目20に記載の方法、又は項目21に記載の使用。
(項目25)
前記ウイルス疾患が、エンテロウイルスによって引き起こされる、項目15に記載の化合物、又は項目18に記載の医薬組成物、又は項目20に記載の方法、又は項目21に記載の使用。
(項目26)
前記ウイルス疾患が、ライノウイルスによって引き起こされる、項目15に記載の化合物、又は項目18に記載の医薬組成物、又は項目20に記載の方法、又は項目21に記載の使用。
(項目27)
前記ウイルス疾患が、ピコルナウイルスによって引き起こされる、項目15に記載の化合物、又は項目18に記載の医薬組成物、又は項目20に記載の方法、又は項目21に記載の使用。
(項目28)
前記ウイルス疾患が、ポリオ、麻痺、急性出血性結膜炎、ウイルス性髄膜炎、手足口病、水疱性疾患、A型肝炎、筋炎、心筋炎、膵炎、糖尿病、流行性筋痛症、脳炎、インフルエンザ、ヘルパンギナ、口蹄疫、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺炎、副鼻腔炎、又は中耳炎である、項目15に記載の化合物、又は項目18に記載の医薬組成物、又は項目20に記載の方法、又は項目21に記載の使用。
(項目29)
ウイルス疾患を予防又は治療するための、項目16に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその光学異性体。
(項目30)
項目16に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその光学異性体と、薬学的に許容される希釈剤又は賦形剤とを含む、ウイルス疾患を予防又は治療するための医薬組成物。
(項目31)
項目16に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、1つ以上の治療活性剤とを含む、組み合わせ物。
(項目32)
ウイルス疾患を治療する方法であって、治療有効量の項目16に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法。
(項目33)
ウイルス疾患を予防又は治療するための、項目16に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその光学異性体の使用。
(項目34)
前記ウイルス疾患が、コクサッキーウイルスによって引き起こされる、項目16に記載の化合物、又は項目30に記載の医薬組成物、又は項目32に記載の方法、又は項目33に記載の使用。
(項目35)
前記ウイルス疾患が、ポリオウイルスによって引き起こされる、項目16に記載の化合物、又は項目30に記載の医薬組成物、又は項目32に記載の方法、又は項目33に記載の使用。
(項目36)
前記ウイルス疾患が、エコーウイルスによって引き起こされる、項目16に記載の化合物、又は項目30に記載の医薬組成物、又は項目32に記載の方法、又は項目33に記載の使用。
(項目37)
前記ウイルス疾患が、エンテロウイルスによって引き起こされる、項目16に記載の化合物、又は項目30に記載の医薬組成物、又は項目32に記載の方法、又は項目33に記載の使用。
(項目38)
前記ウイルス疾患が、ライノウイルスによって引き起こされる、項目16に記載の化合物、又は項目30に記載の医薬組成物、又は項目32に記載の方法、又は項目33に記載の使用。
(項目39)
前記ウイルス疾患が、ピコルナウイルスによって引き起こされる、項目16に記載の化合物、又は項目30に記載の医薬組成物、又は項目32に記載の方法、又は項目33に記載の使用。
(項目40)
前記ウイルス疾患が、ポリオ、麻痺、急性出血性結膜炎、ウイルス性髄膜炎、手足口病、水疱性疾患、A型肝炎、筋炎、心筋炎、膵炎、糖尿病、流行性筋痛症、脳炎、インフルエンザ、ヘルパンギナ、口蹄疫、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺炎、副鼻腔炎、又は中耳炎である、項目16に記載の化合物、又は項目30に記載の医薬組成物、又は項目32に記載の方法、又は項目33に記載の使用。
Claims (40)
- 式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩:
G1は、直鎖もしくは分岐鎖C1-C4アルキル、C3-C4シクロアルキル、又は直鎖もしくは分岐鎖C1-C4アルコキシから選択され;前記C1-C4アルキル、C3-C4シクロアルキル、及びC1-C4アルコキシは、シクロプロピル及び直鎖又は分岐鎖C1-C3アルキルから独立して選択される1つ、2つ、又は3つの置換基で置換され得;
Lは、結合又はCH2であり;
Eは、
a)-CH(CHOHCH3)(NMe2);あるいは
b)1つもしくは2つの窒素原子を含有する単環式4~6員ヘテロシクリル又は1つの窒素原子を含有する5~6員ヘテロアリールであり、前記4~6員ヘテロシクリル及び前記5~6員ヘテロアリールは、任意選択で、直鎖又は分岐鎖C1-C3アルキル、-OH、=O、-SO2Rからなる群から独立して選択される1~3つの置換基で置換され;各Rは、独立して、直鎖又は分岐鎖C1-C3アルキル、1つ又は2つの窒素原子を含有する単環式5~6員ヘテロシクリル、及びNR1R2から選択され;前記単環式5~6員ヘテロシクリルは、任意選択で、C1-C3アルキル又はNR3R4で置換され;
各R1及びR2は、独立して、H及びC1-C3アルキルから選択され、前記C1-C3アルキルは、任意選択で、NR3R4で置換され;
各R3及びR4は、独立して、H又はメチルから選択される)。 - Lが、結合である、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- Eが、-CH(CHOHCH3)(NMe2)である、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- Eが、1つの窒素原子を含有する単環式5~6員ヘテロアリールであり、前記5~6員ヘテロアリールが、任意選択で、直鎖又は分岐鎖C1-C3アルキル、-OH、-SO2Rからなる群から独立して選択される1~3つの置換基で置換される、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- G1が、任意選択で、シクロプロピル及び直鎖又は分岐鎖C1-C3アルキルから独立して選択される1つ、2つ、又は3つの置換基で置換される直鎖又は分岐鎖C1-C4アルキルである、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- G1が、任意選択で、直鎖又は分岐鎖C1-C3アルキルから独立して選択される1つ、2つ、又は3つの置換基で置換されるC3-C4シクロアルキルである、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- G1が、任意選択で、シクロプロピル及び直鎖又は分岐鎖C1-C3アルキルから独立して選択される1つ、2つ、又は3つの置換基で置換される直鎖又は分岐鎖C1-C4アルコキシである、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- A1が、メチル又はSO2CH3である、請求項10に記載の化合物。
- A2が、SO2Rであり、Rが、CH3;1つ又は2つの窒素原子を含有し、CH3又はN(CH3)2で置換される単環式5~6員ヘテロシクリル;及びNR1R2からなる群から選択される、請求項10又は11に記載の化合物。
- ウイルス疾患を予防又は治療するための、請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその光学異性体。
- 請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその光学異性体と、薬学的に許容される希釈剤又は賦形剤とを含む、ウイルス疾患を予防又は治療するための医薬組成物。
- 請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、又は請求項9に記載の医薬組成物と、1つ以上の治療活性剤とを含む、組み合わせ物。
- 治療有効量の請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、又は請求項18に記載の医薬組成物、又は請求項19に記載の組み合わせ物を対象に投与することを含む、ウイルス疾患を治療する方法。
- ウイルス疾患を予防又は治療するための、請求項15に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくはその光学異性体、又は請求項18に記載の医薬組成物、又は請求項19に記載の組み合わせ物の使用。
- 前記ウイルス疾患が、コクサッキーウイルスによって引き起こされる、請求項15に記載の化合物、又は請求項18に記載の医薬組成物、又は請求項20に記載の方法、又は請求項21に記載の使用。
- 前記ウイルス疾患が、ポリオウイルスによって引き起こされる、請求項15に記載の化合物、又は請求項18に記載の医薬組成物、又は請求項20に記載の方法、又は請求項21に記載の使用。
- 前記ウイルス疾患が、エコーウイルスによって引き起こされる、請求項15に記載の化合物、又は請求項18に記載の医薬組成物、又は請求項20に記載の方法、又は請求項21に記載の使用。
- 前記ウイルス疾患が、エンテロウイルスによって引き起こされる、請求項15に記載の化合物、又は請求項18に記載の医薬組成物、又は請求項20に記載の方法、又は請求項21に記載の使用。
- 前記ウイルス疾患が、ライノウイルスによって引き起こされる、請求項15に記載の化合物、又は請求項18に記載の医薬組成物、又は請求項20に記載の方法、又は請求項21に記載の使用。
- 前記ウイルス疾患が、ピコルナウイルスによって引き起こされる、請求項15に記載の化合物、又は請求項18に記載の医薬組成物、又は請求項20に記載の方法、又は請求項21に記載の使用。
- 前記ウイルス疾患が、ポリオ、麻痺、急性出血性結膜炎、ウイルス性髄膜炎、手足口病、水疱性疾患、A型肝炎、筋炎、心筋炎、膵炎、糖尿病、流行性筋痛症、脳炎、インフルエンザ、ヘルパンギナ、口蹄疫、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺炎、副鼻腔炎、又は中耳炎である、請求項15に記載の化合物、又は請求項18に記載の医薬組成物、又は請求項20に記載の方法、又は請求項21に記載の使用。
- ウイルス疾患を予防又は治療するための、請求項16に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその光学異性体。
- 請求項16に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその光学異性体と、薬学的に許容される希釈剤又は賦形剤とを含む、ウイルス疾患を予防又は治療するための医薬組成物。
- 請求項16に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、1つ以上の治療活性剤とを含む、組み合わせ物。
- ウイルス疾患を治療する方法であって、治療有効量の請求項16に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法。
- ウイルス疾患を予防又は治療するための、請求項16に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその光学異性体の使用。
- 前記ウイルス疾患が、コクサッキーウイルスによって引き起こされる、請求項16に記載の化合物、又は請求項30に記載の医薬組成物、又は請求項32に記載の方法、又は請求項33に記載の使用。
- 前記ウイルス疾患が、ポリオウイルスによって引き起こされる、請求項16に記載の化合物、又は請求項30に記載の医薬組成物、又は請求項32に記載の方法、又は請求項33に記載の使用。
- 前記ウイルス疾患が、エコーウイルスによって引き起こされる、請求項16に記載の化合物、又は請求項30に記載の医薬組成物、又は請求項32に記載の方法、又は請求項33に記載の使用。
- 前記ウイルス疾患が、エンテロウイルスによって引き起こされる、請求項16に記載の化合物、又は請求項30に記載の医薬組成物、又は請求項32に記載の方法、又は請求項33に記載の使用。
- 前記ウイルス疾患が、ライノウイルスによって引き起こされる、請求項16に記載の化合物、又は請求項30に記載の医薬組成物、又は請求項32に記載の方法、又は請求項33に記載の使用。
- 前記ウイルス疾患が、ピコルナウイルスによって引き起こされる、請求項16に記載の化合物、又は請求項30に記載の医薬組成物、又は請求項32に記載の方法、又は請求項33に記載の使用。
- 前記ウイルス疾患が、ポリオ、麻痺、急性出血性結膜炎、ウイルス性髄膜炎、手足口病、水疱性疾患、A型肝炎、筋炎、心筋炎、膵炎、糖尿病、流行性筋痛症、脳炎、インフルエンザ、ヘルパンギナ、口蹄疫、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺炎、副鼻腔炎、又は中耳炎である、請求項16に記載の化合物、又は請求項30に記載の医薬組成物、又は請求項32に記載の方法、又は請求項33に記載の使用。
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