TWI626050B - 吡唑並［１，５-ａ］嘧啶類之醫藥組成物與用途 - Google Patents

吡唑並［１，５-ａ］嘧啶類之醫藥組成物與用途 Download PDF

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Abstract

本發明提供式I或式II之化合物： 或其藥學上可接受之鹽或酯，如文中所述。化合物和其組成物係用於治療肺炎病毒亞科(Pneumovirinae)病毒感染。所提供之化合物、組成、和方法特別用於治療人類呼吸道合胞病毒感染。

Description

吡唑並[1,5-a]嘧啶類之醫藥組成物與用途 有關申請案的相互參照
此申請案主張2010年6月24日申請之U.S.申請案序號61/358122之優先權的利益。
本發明一般係關於用於治療肺炎病毒亞科(Pneumovirinae)病毒感染之方法和化合物，特別是用於治療呼吸道合胞病毒感染之方法和核苷。
肺炎病毒亞科病毒為反義單股(negative-sense,single-stranded)RNA病毒，其負責許多流行的人類和動物疾病。病毒的肺炎病毒亞科次家族(sub-family)為副黏液病毒科(Paramyxoviridae)家族的一部份，且包括人類呼吸道合胞病毒(HRSV)。幾乎所有的孩子在其第二個生日之前皆已有HRSV感染。HRSV是具有0.5%至2%需要住院治療之嬰兒和孩童感染者之下呼吸道感染的重要原因。患有慢性 心臟、肺病的老人和成年人或免疫受抑制的老人和成年人亦具有發展為嚴重的HRSV疾病的高風險(http：//www.cdc.gov/rsv/index.html)。目前沒有疫苗能夠預防HRSV感染。單株抗體帕利珠單抗(palivizumab)是可用於免疫預防，但其使用限於高風險性的嬰幼兒，例如，早產兒，或有先天性心臟或肺病者，且一般使用成本常常是過高的。此外，核苷類似物利巴韋林(ribavirin)已批准作為唯一的抗病毒劑以治療HRSV感染，但效果有限。因此，需要有抗肺炎病毒亞科療法。
某些消旋苯基(2-(吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)甲酮化合物為Asinex公司所發售(10.1 N.Chestnet St.,Winston-Salem,NC 27101)，但這些化合物用於治療肺炎病毒亞科病毒感染的效用尚未被揭示。
所提供係是用於治療肺炎病毒亞科病毒家族所引起之感染的方法和化合物。
在一方面中，本發明提供式I或式II之化合物： 或其藥學上可接受之鹽或酯；其中： A為-(C(R4)2)n-，其中該-(C(R4)2)n-中的任何一個C(R4)2可任意地經下列基團置換：-O-、-S-、-S(O)p-、NH或NRa；n為3、4、5或6；p各自為1或2；AA為C2-C20雜環基或C6-C20芳基，其中C2-C20雜環基或C6-C20芳基任意地經1至5個R6取代；X為-C(R13)(R14)-、-N(CH2R14)-，或X不存在；Y為N或CR7；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8各自獨立地為H、側氧基、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、NR11C(=NR11)NR11R12、鹵素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或(C4-C8)碳環基烷基；在相鄰碳原子上的的2個R4可在彼所連接之2個碳原子間一起形成雙鍵或可一起形成(C3-C7)環烷基環，其中該(C3-C7)環烷基環的1個碳原子可任意地經下列基團置換：-O-、-S-、-S(O)p-、-NH-或-NRa-；在相鄰碳原子上的的4個R4可一起形成任意經取代之C6芳基環； 在相同碳原子上的2個R4可一起形成(C3-C7)環烷基環，其中該(C3-C7)環烷基環的1個碳原子可任意地經下列基團置換：-O-、-S-、-S(O)p-、-NH-或-NRa-；在相鄰碳原子上的的2個R6可一起形成(C3-C7)環烷基環，其中該(C3-C7)環烷基環的1個碳原子可任意地經下列基團置換：-O-、-S-、-S(O)p-、-NH-或-NRa-；與該AA的必要(obligate)羰基基團相鄰的任何R6可與R3一起形成鍵或-(C(R5)2)m-基團，其中m為1或2；與該AA的必要羰基基團相鄰的任何R6可與R2一起形成鍵；Ra各自獨立地為(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或(C4-C8)碳環基烷基，其中Ra的任何(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基任意地經1或多個(例如1、2、3、4或5個)下列基團取代：OH、NH2、CO2H、C2-C20雜環基，和其中Ra的任何芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或(C4-C8)碳環基烷基任意地經1或多個(例如1、2、3、4或5個)下列基團取代：OH、NH2、CO2H、C2-C20雜環基或(C1-C8)烷基；R11或R12各自獨立地為H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基、(C4-C8)碳環基烷基、-C(=O)Ra、-S(O)pRa、或芳基(C1-C8)烷基；或R11和R12 與彼同時所連接之氮原子一起形成3至7員之雜環基環，其中該雜環基環的任何一個碳原子可任意地經下列基團置換：-O-、-S-、-S(O)p-、-NH-、-NRa-或-C(O)-；R13為H或(C1-C8)烷基；R14為H或(C1-C8)烷基、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、NR11S(O)pRa、-NR11S(O)p(OR11)或NR11SOpNR11R12；和其中每個R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11或R12的(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或(C4-C8)碳環基烷基各自獨立地、任意地經1或多個(例如1、2、3、4或5個)下列基團取代：側氧基、鹵素、羥基、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵烷基、-C(O)Ra、-C(O)H、-C(=O)ORa、-C(=O)OH、-C(=O)N(Ra)2、-C(=O)NHRa、-C(=O)NH2、NHS(O)pRa、NRaS(O)pRa、NHC(O)Ra、NRaC(O)Ra、NHC(O)ORa、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NHRa、NRaC(O)N(Ra)2、NRaC(O)NH2、NHC(O)NHRa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(O)NH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaS(O)pNHRa、NRaS(O)pN(Ra)2、NRaS(O)pNH2、NHS(O)pNHRa、NHS(O)pN(Ra)2、NHS(O)pNH2、-OC(=O)Ra、-OP(O)(OH)2或Ra。
於另一實施態樣中，所提供係是需要彼之哺乳動物之肺炎病毒亞科感染之治療方法，係藉由投予治療有效量之 式I或式II之化合物或其藥學上可接受之鹽或酯。
於另一實施態樣中，所提供係是需要彼之哺乳動物之肺炎病毒亞科感染之治療方法，係藉由投予治療有效量之式I或式II之化合物的消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、多形體、偽多形體、非晶形、水合物或溶劑化物、或其藥學上可接受之鹽或酯。
於另一實施態樣中，所提供係是需要彼之哺乳動物之呼吸道合胞病毒感染之治療方法，係藉由投予治療有效量之式I或式II之化合物或其藥學上可接受之鹽或酯。
於另一實施態樣中，所提供係是需要彼之哺乳動物之呼吸道合胞病毒感染之治療方法，係藉由投予治療有效量之式I或式II之化合物的消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、多形體、偽多形體、非晶形、水合物或溶劑化物、或其藥學上可接受之鹽或酯。
於另一實施態樣中，所提供係是需要彼之哺乳動物之肺炎病毒亞科感染之治療方法，係藉由投予混有藥學上可接受之稀釋劑或載劑的治療有效量之式I或式II之化合物或其藥學上可接受之鹽或酯。
於另一實施態樣中，所提供係是需要彼之哺乳動物之肺炎病毒亞科感染之治療方法，係藉由投予混有至少一種額外治療劑的治療有效量之式I或式II之化合物或其藥學上可接受之鹽或酯。
於另一實施態樣中，所提供係是需要彼之哺乳動物之肺炎病毒亞科感染之治療方法，係藉由投予治療有效量之 含有下列成分之組合藥劑：a)第一種醫藥組成物，其包括式I或式II之化合物；或其藥學上可接受之鹽或酯；和b)第二種醫藥組成物，其包括至少一種具有抗肺炎病毒亞科病毒感染之活性的額外治療劑。
於另一實施態樣中，所提供係是需要彼之哺乳動物之呼吸道合胞病毒感染之治療方法，係藉由投予治療有效量之含有下列成分之組合藥劑：a)第一種醫藥組成物，其包括式I或式II之化合物；或其藥學上可接受之鹽或酯；和b)第二種醫藥組成物，其包括至少一種具有對呼吸道合胞病毒感染之活性的額外治療劑。
於另一實施態樣中，所提供係是式I或式II之化合物或其藥學上可接受之鹽和/或酯之用途，其係用於治療肺炎病毒亞科病毒或呼吸道合胞病毒所引起之病毒感染。
於另一方面中，本發明亦提供用於製備本發明之式I或式II化合物之文中所揭示之方法和新穎中間體。
於其他方面中，提供用於本發明之合成、分析、分離、單離、純化、鑑定和試驗的方法。
現將詳細參考本發明之某些實施態樣，其實例係被說明於所附之描述、結構和化學式。雖然本發明將配合所列舉之實施態樣予以描述，將理解的是，其不欲用於將本發 明限制至該等實施態樣。相反地，本發明欲涵蓋所有的替代物、修改、及相等物，其可被含括在如文中所述之本發明的全範圍內。
於一實施態樣中，所提供係是式Ia或式IIa所示之式I或式II之化合物：
或其藥學上可接受之鹽或酯；其中：A為-(C(R4)2)n-，其中該-(C(R4)2)n-中的任何一個C(R4)2可任意地經下列基團置換：-O-、-S-、或-S(O)p-；n為3或4；p各自為1或2；Y為N或CR7；AA為任意地經1至5個R6取代之C6-C20芳基；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8各自獨立地為H、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、鹵 素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或(C4-C8)碳環基烷基；在相鄰碳原子上的的2個R4可在彼所連接之2個碳原子間一起形成雙鍵或可一起形成(C3-C7)環烷基環，其中該(C3-C7)環烷基環的1個碳原子可任意地經下列基團置換：-O-、-S-、-S(O)p-、-NH-或-NRa-；在相鄰碳原子上的的4個R4可一起形成任意經取代之C6芳基環；在相同碳原子上的2個R4可一起形成(C3-C7)環烷基環，其中該(C3-C7)環烷基環的1個碳原子可任意地經下列基團置換：-O-、-S-、-S(O)p-、-NH-或-NRa-；在相鄰碳原子上的的2個R6可一起形成(C3-C7)環烷基環，其中該(C3-C7)環烷基環的1個碳原子可任意地經下列基團置換：-O-、-S-、-S(O)p-、-NH-或-NRa-；與該AA的必要羰基基團相鄰的任何R6可與R3一起形成鍵或-(C(R5)2)m-基團，其中m為1或2；與該AA的必要羰基基團相鄰的任何R6可與R2一起形成鍵；Ra各自獨立地為(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或(C4-C8)碳環基烷基；R11或R12各自獨立地為H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20 雜環基、(C3-C7)環烷基、(C4-C8)碳環基烷基、-C(=O)Ra、-S(O)pRa、或芳基(C1-C8)烷基；或R11和R12與彼同時所連接之氮原子一起形成3至7員之雜環基環，其中該雜環基環的任何一個碳原子可任意地經下列基團置換：-O-、-S-、-S(O)p-、-NH-或-NRa-；和其中每個R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11或R12的(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或(C4-C8)碳環基烷基各自獨立地、任意地經1或多個下列基團取代：鹵素、羥基、NH2、CN、N3、N(Ra)2、SH、SRa、S(O)pRa或ORa。
於式Ia或IIa的一實施態樣中，A為-(C(R4)2)3-。於此實施態樣的另一方面中，A為-(C(R4)2)4-。於此實施態樣的另一方面中，R4為H。於此實施態樣的另一方面中，R4為任意地經取代之(C1-C8)烷基。於此實施態樣的另一方面中，R1為H、任意地經取代之(C1-C8)烷基、或OH。於此實施態樣的另一方面中，R1為H或CH3。於此實施態樣的另一方面中，R8為任意地經取代之(C1-C8)烷基、任意地經取代之(C3-C7)環烷基或任意地經取代之(C4-C8)碳環基烷基。於此實施態樣的另一方面中，R8任意地經取代之環丙基。
於一實施態樣中，所提供係是式III或式IV所示之式I或式II之化合物：
或其藥學上可接受之鹽或酯；其中：A為-(C(R4)2)n-，其中該-(C(R4)2)n-中的任何一個C(R4)2可任意地經下列基團置換：-O-、-S-、或-S(O)p-；n為3或4；p各自為1或2；R1、R2、R3、R4、R6、R7或R8各自獨立地為H、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)p(OR11)、 -SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、鹵素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或(C4-C8)碳環基烷基；在相鄰碳原子上的2個R4可在彼所連接之2個碳原子間一起形成雙鍵或可一起形成(C3-C7)環烷基環，其中該(C3-C7)環烷基環的1個碳原子可任意地經下列基團置換：-O-、-S-、-S(O)p-、-NH-或-NRa-；在相鄰碳原子上的4個R4可一起形成任意經取代之C6芳基環；在相同碳原子上的2個R4可一起形成(C3-C7)環烷基環，其中該(C3-C7)環烷基環的1個碳原子可任意地經下列基團置換：-O-、-S-、-S(O)p-、-NH-或-NRa-；Ra各自獨立地為(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或(C4-C8)碳環基烷基；R11或R12各自獨立地為H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基、(C4-C8)碳環基烷基、-C(=O)Ra、-S(O)pRa、或芳基(C1-C8)烷基；或R11和R12與彼同時所連接之氮原子一起形成3至7員之雜環基環，其中該雜環基環的任何一個碳原子可任意地經下列基團置換：-O-、-S-、-S(O)p-、-NH-或-NRa-；和其中每個R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R11或R12 的(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或(C4-C8)碳環基烷基各自獨立地、任意地經1或多個下列基團取代：鹵素、羥基、NH2、CN、N3、N(Ra)2、SH、SRa、S(O)pRa或ORa。
於式III或IV之一實施態樣中，化合物為式III所示。於此實施態樣的另一方面中，A為-(C(R4)2)3-。於此實施態樣的另一方面中，A為-(C(R4)2)4-。於此實施態樣的另一方面中，A為-C(R4)2OC(R4)2-。於此實施態樣的另一方面中，A為-C(R4)2SC(R4)2-。於此實施態樣的另一方面中，A為-C(R4)2S(O)pC(R4)2-。於此實施態樣的另一方面中，R3各自為H。於此實施態樣的另一方面中，R2為H。於此實施態樣的另一方面中，R3和R2各自為H。於此實施態樣的另一方面中，R8為任意地經取代之(C3-C7)環烷基。
於式III或IV之另一實施態樣中，化合物為式III所示，其中A為-(C(R4)2)3-。於此實施態樣的另一方面中，R4各自為H。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R4為任意地經取代之(C1-C8)烷基。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R4為甲基。於此實施態樣的另一方面中，R3各自為H。於此實施態樣的另一方面中，R2為H。於此實施態樣的另一方面中，R3和R2各自為H。於此實施態樣的另一方面中，R8為任意地經取代之(C3-C7)環烷基。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6為 -NR11S(O)pRa。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6為NR11C(O)R11。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6為NR11R12。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6為鹵素。於此實施態樣的另一方面中，R1為H。於此實施態樣的另一方面中，R1為任意地經取代之(C1-C8)烷基。於此實施態樣的另一方面中，R1為甲基。於此實施態樣的另一方面中，R1為OR11。於此實施態樣的另一方面中，R3和R2各自為H。
於式III或IV之另一實施態樣中，化合物為式III所示，其中A為-(C(R4)2)3-，且R3各自為H。於此實施態樣的另一方面中，R4各自為H。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R4為任意地經取代之(C1-C8)烷基。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R4為甲基。於此實施態樣的另一方面中，R2為H。於此實施態樣的另一方面中，R8為任意地經取代之(C3-C7)環烷基。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6為-NR11S(O)pRa。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6為NR11C(O)R11。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6為NR11R12。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6為鹵素。於此實施態樣的另一方面中，R1為H。於此實施態樣的另一方面中，R1為任意地經取代之(C1-C8)烷基。於此實施態樣的另一方面中，R1為甲基。於此實施態樣的另一方面中，R1為OR11。
於式III或IV之另一實施態樣中，化合物為式III所示，其中A為-(C(R4)2)3-，且R2各自為H。於此實施態樣 的另一方面中，R4各自為H。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R4為任意地經取代之(C1-C8)烷基。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R4為甲基。於此實施態樣的另一方面中，R3各自為H。於此實施態樣的另一方面中，R8為任意地經取代之(C3-C7)環烷基。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6為-NR11S(O)pRa。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6為NR11C(O)R11。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6為NR11R12。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6為鹵素。於此實施態樣的另一方面中，R1為H。於此實施態樣的另一方面中，R1為任意地經取代之(C1-C8)烷基。於此實施態樣的另一方面中，R1為甲基。於此實施態樣的另一方面中，R1為OR11。
於式III或IV之一實施態樣中，化合物為式IV所示。於此實施態樣的另一方面中，A為-(C(R4)2)3-。於此實施態樣的另一方面中，A為-(C(R4)2)4-。於此實施態樣的另一方面中，A為-C(R4)2OC(R4)2-。於此實施態樣的另一方面中，A為-C(R4)2SC(R4)2-。於此實施態樣的另一方面中，A為-C(R4)2S(O)pC(R4)2-。於此實施態樣的另一方面中，R3各自為H。於此實施態樣的另一方面中，R2為H。於此實施態樣的另一方面中，R3和R2各自為H。於此實施態樣的另一方面中，R3和R2各自為H。於此實施態樣的另一方面中，R8為任意地經取代之(C3-C7)環烷基。
於式III或IV之另一實施態樣中，化合物為式IV所 示，其中A為-(C(R4)2)3-。於此實施態樣的另一方面中，R4各自為H。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R4為任意地經取代之(C1-C8)烷基。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R4為甲基。於此實施態樣的另一方面中，R3各自為H。於此實施態樣的另一方面中，R2為H。於此實施態樣的另一方面中，R3和R2各自為H。於此實施態樣的另一方面中，R8為任意地經取代之(C3-C7)環烷基。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6為-NR11S(O)pRa。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6為NR11C(O)R11。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6為NR11R12。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6為鹵素。於此實施態樣的另一方面中，R1為H。於此實施態樣的另一方面中，R1為任意地經取代之(C1-C8)烷基。於此實施態樣的另一方面中，R1為甲基。於此實施態樣的另一方面中，R1為OR11。於此實施態樣的另一方面中，R3和R2各自為H。
於式III或IV之另一實施態樣中，化合物為式IV所示，其中A為-(C(R4)2)3-，且R3各自為H。於此實施態樣的另一方面中，R4各自為H。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R4為任意地經取代之(C1-C8)烷基。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R4為甲基。於此實施態樣的另一方面中，R2為H。於此實施態樣的另一方面中，R8為任意地經取代之(C3-C7)環烷基。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6為-NR11S(O)pRa。於此實施態樣的 另一方面中，至少1個R6為NR11C(O)R11。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6為NR11R12。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6為鹵素。於此實施態樣的另一方面中，R1為H。於此實施態樣的另一方面中，R1為任意地經取代之(C1-C8)烷基。於此實施態樣的另一方面中，R1為甲基。於此實施態樣的另一方面中，R1為OR11。
於式III或IV之另一實施態樣中，化合物為式IV所示，其中A為-(C(R4)2)3-，且R2各自為H。於此實施態樣的另一方面中，R4各自為H。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R4為任意地經取代之(C1-C8)烷基。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R4為甲基。於此實施態樣的另一方面中，R3各自為H。於此實施態樣的另一方面中，R8為任意地經取代之(C3-C7)環烷基。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6為-NR11S(O)pRa。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6為NR11C(O)R11。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6為NR11R12。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6為鹵素。於此實施態樣的另一方面中，R1為H。於此實施態樣的另一方面中，R1為任意地經取代之(C1-C8)烷基。於此實施態樣的另一方面中，R1為甲基。於此實施態樣的另一方面中，R1為OR11。
於另一實施態樣中，所提供係是式V或式VI所示之式I或式II之化合物：
或其藥學上可接受之鹽或酯；其中：A為-C(R4)2-、-(C(R4)2)2-、-O-、-S-、或-S(O)p-；p各自為1或2；R1、R2、R4、R6、R7或R8各自獨立地為H、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、鹵 素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或(C4-C8)碳環基烷基；Ra各自獨立地為(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或(C4-C8)碳環基烷基；R9各自獨立地為H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)環烷基或(C4-C8)碳環基烷基；R11或R12各自獨立地為H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基、(C4-C8)碳環基烷基、-C(=O)Ra、-S(O)pRa、或芳基(C1-C8)烷基；或R11和R12與彼同時所連接之氮原子一起形成3至7員之雜環基環，其中該雜環基環的任何一個碳原子可任意地經下列基團置換：-O-、-S-、-S(O)p-、-NH-或-NRa-；且其中每個R1、R2、R4、R6、R7、R8、R9、R11或R12的(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或(C4-C8)碳環基烷基各自獨立地、任意地經1或多個下列基團取代：鹵素、羥基、NH2、CN、N3、N(Ra)2、SH、SRa、S(O)pRa或ORa。
於式V或VI之一實施態樣中，化合物為式V所示。於此實施態樣的另一方面中，A為-(C(R4)2)2-。於此實施態樣的另一方面中，A為-C(R4)2-。於此實施態樣的另一 方面中，A為-O-。於此實施態樣的另一方面中，A為-S-。於此實施態樣的另一方面中，A為-S(O)p-。於此實施態樣的另一方面中，R2為H。於此實施態樣的另一方面中，R8為任意地經取代之(C3-C7)環烷基。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6為-NR11S(O)pRa。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6為NR11C(O)R11。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6為NR11R12。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6為鹵素。於此實施態樣的另一方面中，R1為H。於此實施態樣的另一方面中，R1為任意地經取代之(C1-C8)烷基。於此實施態樣的另一方面中，R1為甲基。於此實施態樣的另一方面中，R1為OR11。於此實施態樣的另一方面中，R3和R2各自為H。
於式V或VI之另一實施態樣中，化合物為式V所示，其中A為-C(R4)2-。於此實施態樣的另一方面中，各自R4為H。於此實施態樣的另一方面中，1個R4為任意地經取代之(C1-C8)烷基，且剩餘的R4為H。於此實施態樣的另一方面中，1個R4為CH3，且剩餘的R4為H。於此實施態樣的另一方面中，R2為H。於此實施態樣的另一方面中，R8為任意地經取代之(C3-C7)環烷基。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6為-NR11S(O)pRa。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6為NR11C(O)R11。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6為NR11R12。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6為鹵素。於此實施態樣的另一方面中，R1為H。於此實施態樣的另一方面中， R1為任意地經取代之(C1-C8)烷基。於此實施態樣的另一方面中，R1為甲基。於此實施態樣的另一方面中，R1為OR11。於此實施態樣的另一方面中，R3和R2各自為H。於此實施態樣的另一方面中，R9各自為H。於此實施態樣的另一方面中，1個R9為H，且其餘的R9為任意地經取代之(C1-C8)烷基。於此實施態樣的另一方面中，1個R9為H，且其餘的R9為甲基。
於式V或VI之另一實施態樣中，化合物為式V所示，其中A為-C(R4)2-，且R2為H。於此實施態樣的另一方面中，R4各自為H。於此實施態樣的另一方面中，1個R4為任意地經取代之(C1-C8)烷基，且剩餘的R4為H。於此實施態樣的另一方面中，1個R4為CH3，且剩餘的R4為H。於此實施態樣的另一方面中，R8為任意地經取代之(C3-C7)環烷基。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6為-NR11S(O)pRa。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6為NR11C(O)R11。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6為NR11R12。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6為鹵素。於此實施態樣的另一方面中，R1為H。於此實施態樣的另一方面中，R1為任意地經取代之(C1-C8)烷基。於此實施態樣的另一方面中，R1為CH3。於此實施態樣的另一方面中，R1為OR11。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6為NHSO2CH3。於此實施態樣的另一方面中，R1為OR11。於此實施態樣的另一方面中，R1為OH。於此實施態樣的一方面中，R1為任意地經取代之 (C1-C8)烷基，且R8為任意地經取代之(C3-C7)環烷基。於此實施態樣的另一方面中，R1為甲基，且R8為環丙基。於此實施態樣的另一方面中，R3和R2各自為H。於此實施態樣的另一方面中，各自R9為H。於此實施態樣的另一方面中，1個R9為H，且其餘的R9為任意地經取代之(C1-C8)烷基。於此實施態樣的另一方面中，1個R9為H，且其餘的R9為甲基。於此實施態樣的一方面中，
於式V或VI之一實施態樣中，化合物為式VI所示。於此實施態樣的另一方面中，A為-(C(R4)2)2-。於此實施態樣的另一方面中，A為-C(R4)2-。於此實施態樣的另一方面中，A為-O-。於此實施態樣的另一方面中，A 為-S-。於此實施態樣的另一方面中，A為-S(O)p-。於此實施態樣的另一方面中，R2為H。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6為-NR11S(O)pRa。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6為NR11C(O)R11。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6為NR11R12。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6為鹵素。於此實施態樣的另一方面中，R1為H。於此實施態樣的另一方面中，R1為任意地經取代之(C1-C8)烷基。於此實施態樣的另一方面中，R1為甲基。於此實施態樣的另一方面中，R1為OR11。於此實施態樣的另一方面中，R3和R2各自為H。於此實施態樣的另一方面中，R8為任意地經取代之(C3-C7)環烷基。
於式V或VI之另一實施態樣中，化合物為式VI所示，其中A為-C(R4)2-。於此實施態樣的另一方面中，R4各自為H。於此實施態樣的另一方面中，1個R4為任意地經取代之(C1-C8)烷基，且剩餘的R4為H。於此實施態樣的另一方面中，1個R4為CH3，且剩餘的R4為H。於此實施態樣的另一方面中，R2為H。於此實施態樣的另一方面中，R8為任意地經取代之(C3-C7)環烷基。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6為-NR11S(O)pRa。於此實施態樣之另一方面中，至少1個R6為NR11C(O)R11。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6為NR11R12。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6為鹵素。於此實施態樣的另一方面中，R1為H。於此實施態樣的另一方面中，R1為任意地經取代之(C1-C8)烷基。於此實施態樣的另一方面 中，R1為甲基。於此實施態樣的另一方面中，R1為OR11。於此實施態樣的另一方面中，R3和R2各自為H。於此實施態樣的另一方面中，R9各自為H。於此實施態樣的另一方面中，1個R9為H，且其餘的R9為任意地經取代之(C1-C8)烷基。於此實施態樣的另一方面中，1個R9為H，且其餘的R9為甲基。
於式V或VI之另一實施態樣中，化合物為式VI所示，其中A為-C(R4)2-，且R2為H。於此實施態樣的另一方面中，R4各自為H。於此實施態樣的另一方面中，1個R4為任意地經取代之(C1-C8)烷基，且剩餘的R4為H。於此實施態樣的另一方面中，1個R4為CH3，且剩餘的R4為H。於此實施態樣的另一方面中，R8為任意地經取代之(C3-C7)環烷基。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6為-NR11S(O)pRa。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6為NR11C(O)R11。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6為NR11R12。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6為鹵素。於此實施態樣的另一方面中，R1為H。於此實施態樣的另一方面中，R1為任意地經取代之(C1-C8)烷基。於此實施態樣的另一方面中，R1為甲基。於此實施態樣的另一方面中，R1為OR11。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6為NHSO2CH3。於此實施態樣的另一方面中，R1為OR11。於此實施態樣的另一方面中，R3和R2各自為H。於此實施態樣的另一方面中，R9各自為H。於此實施態樣的另一方面中，1個R9為H，且其餘的R9 為任意地經取代之(C1-C8)烷基。於此實施態樣的另一方面中，1個R9為H，且其餘的R9為甲基。
於式I-VI化合物之另一實施態樣中，R7或R8各自獨立地為H、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、鹵素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或(C4-C8)碳環基烷基。於此實施態樣的一方面中，R7或R8為H、OR11、鹵素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、或(C2-C8)炔基。於此實施態樣的一方面中，R7和R8各自為任意地經取代之(C1-C8)烷基。於此實施態樣的一方面中，R7或R8中之一者為H，且R7或R8的其餘者為任意地經取代之(C1-C8)烷基。於此實施態樣的一方面中，R7為任意地經取代之(C1-C8)烷基，且R8為任意地經取代之(C3-C7)環烷基。於此實施態樣的另一方面中，R7為H，且R8為任意地經取代之(C3-C7)環烷基。於此實施態樣的另一方面中，R7為H，且R8為環丙基。於此實施態樣的一方面中，R7或R8中之一者為鹵素，且R7或R8的其餘者為任意地經取代之(C1-C8)烷基。於此實施態樣的一方面中，R7或R8中之一者為OR11，且R7或R8的其餘者為任意地經取代之(C1-C8)烷基。於此實施態樣的一方面中，R7和R8 各自為CH3。於此實施態樣的一方面中，R7或R8中之一者為H，且R7或R8的其餘者為CH3。於此實施態樣的一方面中，R7或R8中之一者為鹵素，且R7或R8的其餘者為CH3。於此實施態樣的一方面中，R7或R8中之一者為OR11，且R7或R8的其餘者為CH3。
於另一實施態樣中，所提供係是式VII或式VIII所示之式I或式II之化合物：
於另一實施態樣中，所提供係是式VIIa或式VIIIa所示之式I或式II之化合物：
於另一實施態樣中，所提供係是式VIIb或式VIIIb所示之式I或式II之化合物：
於另一實施態樣中，所提供係是式VIIc或式VIIIc所示之式I或式II之化合物：
於另一實施態樣中，所提供係是式IX化合物：
或其藥學上可接受之鹽或酯；其中：A為-(C(R4)2)n-，其中該-(C(R4)2)n-中的任何一個C(R4)2可任意地經下列基團置換：-O-、-S-、-S(O)p-、NH或NRa； n為3、4、5或6；p各自為1或2；AA為C2-C20雜環基或C6-C20芳基，其中C2-C20雜環基或C6-C20芳基任意地經1至5個R6取代；X為-(CR13R14)-、-N(CH2R14)-，或X不存在；Y為N或CR7；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8各自獨立地為H、側氧基、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、NR11C(=NR11)NR11R12、鹵素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或(C4-C8)碳環基烷基；在相鄰碳原子上的2個R4可在彼所連接之2個碳原子間一起形成雙鍵或可一起形成(C3-C7)環烷基環，其中該(C3-C7)環烷基環的1個碳原子可任意地經下列基團置換：-O-、-S-、-S(O)p-、-NH-或-NRa-；在相鄰碳原子上的4個R4可一起形成任意經取代之C6芳基環；在相同碳原子上的2個R4可一起形成(C3-C7)環烷基環，其中該(C3-C7)環烷基環的1個碳原子可任意地經下列基團置換：-O-、-S-、-S(O)p-、-NH-或-NRa-； 在相鄰碳原子上的2個R6可一起形成(C3-C7)環烷基環，其中該(C3-C7)環烷基環的1個碳原子可任意地經下列基團置換：-O-、-S-、-S(O)p-、-NH-或-NRa-；與該AA的必要羰基基團相鄰的任何R6可與R3一起形成鍵或-(C(R5)2)m-基團，其中m為1或2；與該AA的必要羰基基團相鄰的任何R6可與R2一起形成鍵；Ra各自獨立地為(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或(C4-C8)碳環基烷基，其中Ra的任何(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基任意地經1或多個下列基團取代：OH、NH2、CO2H、C2-C20雜環基，和其中Ra的任何芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或(C4-C8)碳環基烷基任意地經1或多個下列基團取代：OH、NH2、CO2H、C2-C20雜環基或(C1-C8)烷基；R11或R12各自獨立地為H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基、(C4-C8)碳環基烷基、-C(=O)Ra、-S(O)pRa、或芳基(C1-C8)烷基；或R11和R12與彼同時所連接之氮原子一起形成3至7員之雜環基環，其中該雜環基環的任何一個碳原子可任意地經下列基團置換：-O-、-S-、-S(O)p-、-NH-、-NRa-或-C(O)-；R13為H或(C1-C8)烷基； R14為H或(C1-C8)烷基、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、NR11S(O)pRa、-NR11S(O)p(OR11)或NR11SOpNR11R12；且其中每個R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11或R12的(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或(C4-C8)碳環基烷基各自獨立地、任意地經1或多個下列基團取代：側氧基、鹵素、羥基、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵烷基、-C(O)Ra、-C(O)H、-C(=O)ORa、-C(=O)OH、-C(=O)N(Ra)2、-C(=O)NHRa、-C(=O)NH2、NHS(O)pRa、NRaS(O)pRa、NHC(O)Ra、NRaC(O)Ra、NHC(O)ORa、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NHRa、NRaC(O)N(Ra)2、NRaC(O)NH2、NHC(O)NHRa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(O)NH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaS(O)pNHRa、NRaS(O)pN(Ra)2、NRaS(O)pNH2、NHS(O)pNHRa、NHS(O)pN(Ra)2、NHS(O)pNH2、-OC(=O)Ra、-OP(O)(OH)2或Ra。
所提供的化合物不為：(2-氟苯基)(2-(5-甲基-7-(三氟甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)甲酮；2-(7-羥基-5-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；4-氟-3-(2-(7-羥基-5-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)哌 啶-1-羰基)-N-甲基苯磺醯胺；N-(2-(2-(7-羥基-5-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲烷磺醯胺；(2-(5-乙基-7-羥基吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；N-(2-(2-(5-乙基-7-羥基吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲烷磺醯胺；(2-(7-羥基-5,6-二甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；N-(2-(2-(7-羥基-5,6-二甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲烷磺醯胺；或(2-(6-氟-7-羥基-5-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮。
下面針對基團、取代基和範圍所列示之特定定義僅用於說明；其不會排除其他的清楚定義或針對基團和取代基所定義之範圍內的其他定義。下面所列示之特定定義係針對式I-IX化合物的特定定義。欲理解的是，通式包括針對該式之所有次化學式(subformula)。因此，式VII包括式VIIa、VIIb和VIIc，除非另有指明，且式I-IX包括式I、Ia、II、IIa、III、IV、V、VI、VII、VIIa、VIIb、VIIc、VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIc和IX，除非另有指明。
於一實施態樣中，本發明包括式I化合物。
於另一實施態樣中，本發明包括式VII化合物。
R2的特定定義為H。
R3的特定定義為H。
Y的特定定義為CR7。
R7的特定定義為H、鹵素或(C1-C8)烷基。
R7的另一特定定義為H、氟、甲基或乙基。
R7的另一特定定義為甲基。
n的特定定義為3或4。
一特定群組之化合物為下述化合物：其中R4為H或任意地經取代之(C1-C8)烷基，或在相鄰碳原子上的4個R4可一起形成任意經取代之C6芳基環。
一特定群組之化合物為下述化合物：其中1個R4基團為H、CH3或CF3，且剩餘的R4基團為H。
R4的另一特定定義為H。
A的特定定義為-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CF3)-CH2-、-CH2-CH2-CH(CH3)-或結構：
A的另一特定定義為-(CH2)3-。
X的特定定義為-CR13(NR11C(O)OR11)-、-CR13(NR11R12)-、-CR13(NR11S(O)pRa)-或X不存在。
X的另一特定定義為-CH(NHC(O)OC(CH3)3)-、-CH(NHC(O)OCH3)-、-CH(NH2)-、-CH(NHS(O)2CH3)-，或X不存在。
一特定群組之化合物為X不存在之化合物。
R1的特定定義為H、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、NR11C(=NR11)NR11R12、鹵素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或(C4-C8)碳環基烷基，其中R1的任何(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或(C4-C8)碳環基烷基任意地經1或多個下列基團取代：側氧基、鹵素、羥基、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵烷基、-C(O)Ra、-C(O)H、-C(=O)ORa、-C(=O)OH、-C(=O)N(Ra)2、-C(=O)NHRa、-C(=O)NH2、NHS(O)pRa、NRaS(O)pRa、NHC(O)Ra、NRaC(O)Ra、NHC(O)ORa、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NHRa、NRaC(O)N(Ra)2、NRaC(O)NH2、NHC(O)NHRa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(O)NH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaS(O)pNHRa、NRaS(O)pN(Ra)2、NRaS(O)pNH2、NHS(O)pNHRa、NHS(O)pN(Ra)2、NHS(O)pNH2、-OC(=O)Ra、-OP(O)(OH)2或Ra，先決條件係是當R8為甲基或乙基，則R1不為OH或CF3。
R1的另一特定定義為H、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、NR11C(=NR11)NR11R12、鹵素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或(C4-C8)碳環基烷基，其中R1的任何(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或(C4-C8)碳環基烷基任意地經1或多個下列基團取代：側氧基、鹵素、羥基、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵烷基、-C(O)Ra、-C(O)H、-C(=O)ORa、-C(=O)OH、-C(=O)N(Ra)2、-C(=O)NHRa、-C(=O)NH2、NHS(O)pRa、NRaS(O)pRa、NHC(O)Ra、NRaC(O)Ra、NHC(O)ORa、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NHRa、NRaC(O)N(Ra)2、NRaC(O)NH2、NHC(O)NHRa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(O)NH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaS(O)pNHRa、NRaS(O)pN(Ra)2、NRaS(O)pNH2、NHS(O)pNHRa、NHS(O)pN(Ra)2、NHS(O)pNH2、-OC(=O)Ra、-OP(O)(OH)2或Ra，先決條件係是R1不為OH或CF3。
R1的另一特定定義為H、OR11、NR11R12、CN、(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、或(C3-C7)環烷 基，其中R1的任何(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基任意地經1或多個下列基團取代：側氧基、鹵素、羥基、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵烷基、-C(O)Ra、-C(O)H、-C(=O)ORa、-C(=O)OH、-C(=O)N(Ra)2、-C(=O)NHRa、-C(=O)NH2、NHS(O)pRa、NRaS(O)pRa、NHC(O)Ra、NRaC(O)Ra、NHC(O)ORa、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NHRa、NRaC(O)N(Ra)2、NRaC(O)NH2、NHC(O)NHRa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(O)NH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaS(O)pNHRa、NRaS(O)pN(Ra)2、NRaS(O)pNH2、NHS(O)pNHRa、NHS(O)pN(Ra)2、NHS(O)pNH2、-OC(=O)Ra、-OP(O)(OH)2或Ra。
R1的另一特定定義為H或C2-C20雜環基，其中R1的任何C2-C20雜環基任意地經1或多個下列基團取代：側氧基、鹵素、羥基、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵烷基、-C(O)Ra、-C(O)H、-C(=O)ORa、-C(=O)OH、-C(=O)N(Ra)2、-C(=O)NHRa、-C(=O)NH2、NHS(O)pRa、NRaS(O)pRa、NHC(O)Ra、NRaC(O)Ra、NHC(O)ORa、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NHRa、NRaC(O)N(Ra)2、NRaC(O)NH2、NHC(O)NHRa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(O)NH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaS(O)pNHRa、NRaS(O)pN(Ra)2、NRaS(O)pNH2、NHS(O)pNHRa、 NHS(O)pN(Ra)2、NHS(O)pNH2、-OC(=O)Ra、-OP(O)(OH)2或Ra。
R1的另一特定定義為H或C2-C20雜環基。
R1的另一特定定義為：
R1的另一特定定義為：
R1的另一特定定義為H、甲基或：
R1的另一特定定義為H、甲基、啉基、哌基或N-甲基哌基。
R1的另一特定定義為H或：
R1的另一特定定義為H或啉基。
AA的特定定義為C6-C20芳基，其中C6-C20芳基任意地經1至5個R6取代。
AA的另一特定定義為任意地經1至5個R6取代之苯基。
R6的特定定義為OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、CN、NR11S(O)pRa、-C(=O)NR11R12、-NR11SOpNR11R12、鹵素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)炔基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基或(C3-C7)環烷基，其中R6的任何(C1-C8)烷基、(C2-C8)炔基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基和(C3-C7)環烷基任意地經1或多個下列基團取代：側氧基、鹵素、羥基、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵烷基、-C(O)Ra、-C(O)H、-C(=O)ORa、-C(=O)OH、-C(=O)N(Ra)2、-C(=O)NHRa、-C(=O)NH2、NHS(O)pRa、NRaS(O)pRa、NHC(O)Ra、NRaC(O)Ra、NHC(O)ORa、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NHRa、NRaC(O)N(Ra)2、NRaC(O)NH2、NHC(O)NHRa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(O)NH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaS(O)pNHRa、NRaS(O)pN(Ra)2、NRaS(O)pNH2、NHS(O)pNHRa、NHS(O)pN(Ra)2、NHS(O)pNH2、-OC(=O)Ra、-OP(O)(OH)2或Ra。
R6的另一特定定義為NR11S(O)pRa、NR11C(O)OR11、NR11C(O)R11、(C1-C8)烷基或鹵素。
R6的另一特定定義為NR11S(O)pRa、NR11C(O)OR11或鹵素。
AA的特定定義為：
AA的另一特定定義為：
AA的另一特定定義為：
AA的另一特定定義為：
R8的特定定義為H、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、NR11C(=NR11)NR11R12、鹵素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或(C4-C8)碳環基烷基，其中R8的任何(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或(C4-C8)碳環基烷基任意地經1或多個下列基團取代：側氧基、鹵素、羥基、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵烷基、-C(O)Ra、-C(O)H、-C(=O)ORa、-C(=O)OH、-C(=O)N(Ra)2、-C(=O)NHRa、-C(=O)NH2、NHS(O)pRa、NRaS(O)pRa、NHC(O)Ra、NRaC(O)Ra、NHC(O)ORa、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NHRa、NRaC(O)N(Ra)2、NRaC(O)NH2、NHC(O)NHRa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(O)NH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaS(O)pNHRa、NRaS(O)pN(Ra)2、NRaS(O)pNH2、NHS(O)pNHRa、NHS(O)pN(Ra)2、NHS(O)pNH2、-OC(=O)Ra、-OP(O)(OH)2或Ra；先決條件係是當R1為OH或CF3，則R8不為甲基或乙基。
R8的另一特定定義為H、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、 CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、NR11C(=NR11)NR11R12、鹵素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或(C4-C8)碳環基烷基，其中R8的任何(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或(C4-C8)碳環基烷基任意地經1或多個下列基團取代：側氧基、鹵素、羥基、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵烷基、-C(O)Ra、-C(O)H、-C(=O)ORa、-C(=O)OH、-C(=O)N(Ra)2、-C(=O)NHRa、-C(=O)NH2、NHS(O)pRa、NRaS(O)pRa、NHC(O)Ra、NRaC(O)Ra、NHC(O)ORa、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NHRa、NRaC(O)N(Ra)2、NRaC(O)NH2、NHC(O)NHRa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(O)NH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaS(O)pNHRa、NRaS(O)pN(Ra)2、NRaS(O)pNH2、NHS(O)pNHRa、NHS(O)pN(Ra)2、NHS(O)pNH2、-OC(=O)Ra、-OP(O)(OH)2或Ra；先決條件係是R8不為甲基或乙基。
R8的另一特定定義為H、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、 -S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、NR11C(=NR11)NR11R12、鹵素、(C3-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或(C4-C8)碳環基烷基，其中R8的任何(C3-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或(C4-C8)碳環基烷基任意地經1或多個下列基團取代：側氧基、鹵素、羥基、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵烷基、-C(O)Ra、-C(O)H、-C(=O)ORa、-C(=O)OH、-C(=O)N(Ra)2、-C(=O)NHRa、-C(=O)NH2、NHS(O)pRa、NRaS(O)pRa、NHC(O)Ra、NRaC(O)Ra、NHC(O)ORa、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NHRa、NRaC(O)N(Ra)2、NRaC(O)NH2、NHC(O)NHRa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(O)NH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaS(O)pNHRa、NRaS(O)pN(Ra)2、NRaS(O)pNH2、NHS(O)pNHRa、NHS(O)pN(Ra)2、NHS(O)pNH2、-OC(=O)Ra、-OP(O)(OH)2或Ra。
R8的另一特定定義為H、NR11R12、NR11C(=NR11)NR11R12、鹵素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)炔基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基或(C3-C7)環烷基，其中R8的任何(C1-C8)烷基、(C2-C8)炔基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、或(C3-C7)環烷基任意地經1或多個下列基團取代：側氧基、鹵素、羥基、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、 SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵烷基、-C(O)Ra、-C(O)H、-C(=O)ORa、-C(=O)OH、-C(=O)N(Ra)2、-C(=O)NHRa、-C(=O)NH2、NHS(O)pRa、NRaS(O)pRa、NHC(O)Ra、NRaC(O)Ra、NHC(O)ORa、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NHRa、NRaC(O)N(Ra)2、NRaC(O)NH2、NHC(O)NHRa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(O)NH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaS(O)pNHRa、NRaS(O)pN(Ra)2、NRaS(O)pNH2、NHS(O)pNHRa、NHS(O)pN(Ra)2、NHS(O)pNH2、-OC(=O)Ra、-OP(O)(OH)2或Ra。
R8的另一特定定義為C2-C20雜環基，其中C2-C20雜環基任意地經1或多個下列基團取代：側氧基、鹵素、羥基、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵烷基、-C(O)Ra、-C(O)H、-C(=O)ORa、-C(=O)OH、-C(=O)N(Ra)2、-C(=O)NHRa、-C(=O)NH2、NHS(O)pRa、NRaS(O)pRa、NHC(O)Ra、NRaC(O)Ra、NHC(O)ORa、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NHRa、NRaC(O)N(Ra)2、NRaC(O)NH2、NHC(O)NHRa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(O)NH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaS(O)pNHRa、NRaS(O)pN(Ra)2、NRaS(O)pNH2、NHS(O)pNHRa、NHS(O)pN(Ra)2、NHS(O)pNH2、-OC(=O)Ra、-OP(O)(OH)2或Ra。
R8的另一特定定義為C2-C20雜環基，其中C2-C20雜環基任意地經1或多個下列基團取代：羥基、NH2、CN 或-OP(O)(OH)2。
R8的另一特定為吡咯啶基或四氫氮唉基，其中吡咯啶基或四氫氮唉基任意地經1或多個下列基團取代：側氧基、鹵素、羥基、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵烷基、-C(O)Ra、-C(O)H、-C(=O)ORa、-C(=O)OH、-C(=O)N(Ra)2、-C(=O)NHRa、-C(=O)NH2、NHS(O)pRa、NRaS(O)pRa、NHC(O)Ra、NRaC(O)Ra、NHC(O)ORa、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NHRa、NRaC(O)N(Ra)2、NRaC(O)NH2、NHC(O)NHRa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(O)NH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaS(O)pNHRa、NRaS(O)pN(Ra)2、NRaS(O)pNH2、NHS(O)pNHRa、NHS(O)pN(Ra)2、NHS(O)pNH2、-OC(=O)Ra、-OP(O)(OH)2或Ra。
R8的另一特定定義為吡咯啶基或四氫氮唉基，其中吡咯啶基或四氫氮唉基任意地經1或多個下列基團取代：羥基、NH2、CN或-OP(O)(OH)2。
R8的另一特定定義為：
R8的另一特定定義為：
R8的另一特定定義為：
R8的另一特定定義為：
R8的另一特定定義為：
於一實施態樣中，式I-IX化合物不包括：(2-氟苯基)(2-(5-甲基-7-(三氟甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)甲酮；2-(7-羥基-5-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；4-氟-3-(2-(7-羥基-5-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)-N-甲基苯磺醯胺；N-(2-(2-(7-羥基-5-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶- 1-羰基)苯基)甲烷磺醯胺；(2-(5-乙基-7-羥基吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；N-(2-(2-(5-乙基-7-羥基吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲烷磺醯胺；(2-(7-羥基-5,6-二甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；N-(2-(2-(7-羥基-5,6-二甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲烷磺醯胺；或(2-(6-氟-7-羥基-5-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮。
於另一實施態樣中，所提供係是需要彼之哺乳動物之肺炎病毒亞科感染之治療方法，係藉由投予治療有效量之式IX化合物：
或其藥學上可接受之鹽或酯：其中：A為-(C(R4)2)n-，其中該-(C(R4)2)n-中的任何一個C(R4)2可任意地經下列基團置換：-O-、-S-、-S(O)p-、NH或NRa； n為3、4、5或6；p各自為1或2；AA為C2-C20雜環基或C6-C20芳基，其中C2-C20雜環基或C6-C20芳基任意地經1至5個R6取代；X為-(CR13R14)-、-N(CH2R14)-，或X不存在；Y為N或CR7；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8各自獨立地為H、側氧基、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、NR11C(=NR11)NR11R12、鹵素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或(C4-C8)碳環基烷基；在相鄰碳原子上的2個R4可在彼所連接之2個碳原子間一起形成雙鍵或可一起形成(C3-C7)環烷基環，其中該(C3-C7)環烷基環的1個碳原子可任意地經下列基團置換：-O-、-S-、-S(O)p-、-NH-或-NRa-；在相鄰碳原子上的4個R4可一起形成任意經取代之C6芳基環；在相同碳原子上的2個R4可一起形成(C3-C7)環烷基環，其中該(C3-C7)環烷基環的1個碳原子可任意地經下列基團置換：-O-、-S-、-S(O)p-、-NH-或-NRa-； 在相鄰碳原子上的2個R6可一起形成(C3-C7)環烷基環，其中該(C3-C7)環烷基環的1個碳原子可任意地經下列基團置換：-O-、-S-、-S(O)p-、-NH-或-NRa-；與該AA的必要羰基基團相鄰的任何R6可與R3一起形成鍵或-(C(R5)2)m-基團，其中m為1或2；與該AA的必要羰基基團相鄰的任何R6可與R2一起形成鍵；Ra各自獨立地為(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或(C4-C8)碳環基烷基，其中Ra的任何(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基任意地經1或多個下列基團取代：OH、NH2、CO2H、C2-C20雜環基，和其中Ra的任何芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或(C4-C8)碳環基烷基任意地經1或多個下列基團取代：OH、NH2、CO2H、C2-C20雜環基或(C1-C8)烷基；R11或R12各自獨立地為H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基、(C4-C8)碳環基烷基、-C(=O)Ra、-S(O)pRa，或芳基(C1-C8)烷基；或R11和R12與彼同時所連接之氮原子一起形成3至7員之雜環基環，其中該雜環基環的任何一個碳原子可任意地經下列基團置換：-O-、-S-、-S(O)p-、-NH-、-NRa-或-C(O)-；R13為H或(C1-C8)烷基； R14為H或(C1-C8)烷基、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、NR11S(O)pRa、-NR11S(O)p(OR11)或NR11SOpNR11R12；且其中每個R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11或R12的(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或(C4-C8)碳環基烷基各自獨立地、任意地經1或多個下列基團取代：側氧基、鹵素、羥基、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵烷基、-C(O)Ra、-C(O)H、-C(=O)ORa、-C(=O)OH、-C(=O)N(Ra)2、-C(=O)NHRa、-C(=O)NH2、NHS(O)pRa、NRaS(O)pRa、NHC(O)Ra、NRaC(O)Ra、NHC(O)ORa、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NHRa、NRaC(O)N(Ra)2、NRaC(O)NH2、NHC(O)NHRa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(O)NH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaS(O)pNHRa、NRaS(O)pN(Ra)2、NRaS(O)pNH2、NHS(O)pNHRa、NHS(O)pN(Ra)2、NHS(O)pNH2、-OC(=O)Ra、-OP(O)(OH)2或Ra。
於另一實施態樣中，所提供係是需要彼之哺乳動物之肺炎病毒亞科感染之治療方法，係藉由投予治療有效量之式IX化合物的消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、多形體、偽多形體、非晶形、水合物或溶劑化物(如上面針對肺炎病毒亞科感染之治療方法所述之式IX化合物)、或其藥學上可接受之鹽或酯。
於另一實施態樣中，所提供係是需要彼之哺乳動物之呼吸道合胞病毒感染之治療方法，係藉由投予治療有效量之式IX化合物(如上面針對肺炎病毒亞科感染之治療方法所述之式IX化合物)、或其藥學上可接受之鹽或酯。
於另一實施態樣中，所提供係是需要彼之哺乳動物之呼吸道合胞病毒感染之治療方法，係藉由投予治療有效量之式IX化合物的消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、多形體、偽多形體、非晶形、水合物或溶劑化物(如上面針對肺炎病毒亞科感染之治療方法所述之式IX化合物)、或其藥學上可接受之鹽或酯。
於另一實施態樣中，所提供係是需要彼之哺乳動物之肺炎病毒亞科感染之治療方法，係藉由投予混有藥學上可接受之稀釋劑或載劑之治療有效量的式IX化合物(如上面針對肺炎病毒亞科感染之治療方法所述之式IX化合物)、或其藥學上可接受之鹽或酯。
於另一實施態樣中，所提供係是需要彼之哺乳動物之肺炎病毒亞科感染之治療方法，係藉由投予混有至少1種額外治療劑之治療有效量的式IX化合物(如上面針對肺炎病毒亞科感染之治療方法所述之式IX化合物)、或其藥學上可接受之鹽或酯。
於另一實施態樣中，所提供係是需要彼之哺乳動物之肺炎病毒亞科感染之治療方法，係藉由投予治療有效量之含有下列成分之組合藥劑：a)第一種醫藥組成物，其包括式IX化合物(如上面 針對肺炎病毒亞科感染之治療方法所述之式IX化合物)；或其藥學上可接受之鹽或酯；和b)第二種醫藥組成物，其包括至少一種具有抗肺炎病毒亞科病毒感染之活性的額外治療劑。
於另一實施態樣中，所提供係是需要彼之哺乳動物之呼吸道合胞病毒感染之治療方法，係藉由投予治療有效量之含有下列成分之組合藥劑：a)第一種醫藥組成物，其包括式IX化合物(如上面針對肺炎病毒亞科感染之治療方法所述之式IX化合物)；或其藥學上可接受之鹽或酯；和b)第二種醫藥組成物，其包括至少一種具有抗呼吸道合胞病毒之活性的額外治療劑。
於另一實施態樣中，所提供係是式IX化合物(如上面針對肺炎病毒亞科感染之治療方法所述之式IX化合物)、或其藥學上可接受之鹽和/或酯於治療肺炎病毒亞科病毒或呼吸道合胞病毒所引起之病毒感染的用途。
式I-IX化合物的一些實施態樣具體指明：在相鄰碳原子上的2個R4可在彼所連接之2個碳原子間一起形成雙鍵或可一起形成(C3-C7)環烷基環，其中該(C3-C7)環烷基環的1個碳原子可任意地經下列基團置換：-O-、-S-、-S(O)p-、NH或-NRa-。這些實施態樣的非限制性實例為：
式I-IX化合物的一些實施態樣具體指明：在相鄰碳原子上的4個R4可一起形成任意經取代之C6芳基環。這些實施態樣的非限制性實例為：
式I-IX化合物的一些實施態樣具體指明：在相同碳原子上的2個R4可一起形成(C3-C7)環烷基環，其中該(C3-C7)環烷基環的1個碳原子可任意地經下列基團置換：-O-、-S-、-S(O)p-、NH或-NRa-。這些實施態樣的非 限制性實例為：
式I-II化合物的一些實施態樣具體指明：在相鄰碳原子上的2個R6可一起形成(C3-C7)環烷基環，其中該(C3-C7)環烷基環的1個碳原子可任意地經下列基團置換：-O-、-S-、-S(O)p-、NH或-NRa-。這些實施態樣的非限制性實例為：
式I-II化合物的一些實施態樣具體指明：與AA的必要羰基基團相鄰的任何R6可與R3一起形成鍵或 -(C(R5)2)m-基團，其中m為1或2。這些實施態樣的非限制性實例為：
式I-II化合物的一些實施態樣具體指明：與AA的必要羰基基團相鄰的任何R6可與R2一起形成鍵。這些實施態樣的非限制性實例為：
於另一實施態樣中，式I化合物係選自： 和其藥學上可接受之鹽類和酯類。
於另一實施態樣中，式I-IX化合物係選自： 和其藥學上可接受之鹽類和酯類。
於另一實施態樣中，式I-IX化合物係選自： 和其藥學上可接受之鹽類和酯類。
於另一實施態樣中，式I-IX化合物係選自： 和其藥學上可接受之鹽類和酯類。
定義
除非另有指明否則，如文中所使用之下面術語和措辭欲具有下面意義：當文中使用商標名時，申請人欲獨立地包括商標產品和商標產品的活性藥學成分。
如文中所使用，“本發明化合物”或“式I化合物”意指式I化合物或其藥學上可接受之鹽。類似地，關於可分離的中間體，措辭“式(數字)化合物”意指該式化合物和其藥學上可接受之鹽類。
“烷基”為含有正、二級或三級的碳原子之烴。例如，烷基可具有1至20個碳原子(即C1-C20烷基)、1至8個碳 原子(即C1-C8烷基)、或1至6個碳原子(即C1-C6烷基)。合適的烷基實例包括但不限於：甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、異丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、異丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、二級丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、三級丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、和辛基(-(CH2)7CH3)。
“烷氧基”意指具有式-O-烷基之基團，其中烷基，如上所定義，經氧原子連接至母分子。烷氧基的烷基部分可 具有1至20個碳原子(即C1-C20烷氧基)、1至12個碳原子(即C1-C12烷氧基)、或1至6個碳原子(即C1-C6烷氧基)。合適的烷氧基實例包括但不限於：甲氧基(-O-CH3或-OMe)、乙氧基(-OCH2CH3或-OEt)、三級丁氧基(-O-C(CH3)3或-OtBu)和諸如此類者。
“鹵烷基”為其中該烷基的一或多個氫原子經鹵素原子置換之如上所定義的烷基。鹵烷基的烷基部分可具有1至20個碳原子(即C1-C20鹵烷基)、1至12個碳原子(即C1-C12鹵烷基)、或1至6個碳原子(即C1-C6烷基)。合適的鹵烷基實例包括但不限於：-CF3、-CHF2、-CFH2、-CH2CF3、和諸如此類者。
“烯基”為具有至少1個不飽和位置(即，碳-碳，sp 2 雙鍵)之含有正、二級或三級的碳原子之烴。例如，烯基可具有2至20個碳原子(即C2-C20烯基)、2至8個碳原子(即C2-C8烯基)、或2至6個碳原子(即C2-C6烯基)。合適的烯基實例包括但不限於：乙烯基(-CH=CH2)、烯丙基(-CH2CH=CH2)、和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)。
“炔基”為具有至少1個不飽和位置(即，碳-碳，sp三鍵)之含有正、二級或三級的碳原子之烴。例如，炔基可具有2至20個碳原子(即C2-C20炔基)、2至8個碳原子(即C2-C8炔基)、或2至6個碳原子(即C2-C6炔基)。合適的炔基實例包括但不限於：乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、和諸如此類者。
“伸烷基”意指具有從母烷之相同或2個不同碳原子移 除2個氫原子所衍生的2個單價基團中心之飽和、支鏈或直鏈的烴基團。例如，伸烷基可具有1至20個碳原子、1至10個碳原子、或1至6個碳原子。典型的伸烷基基團包括但不限於：亞甲基(-CH2-)、1,1-乙基(-CH(CH3)-)、1,2-乙基(-CH2CH2-)、1,1-丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、和諸如此類者。
“伸烯基”意指具有從母烯之相同或2個不同碳原子移除2個氫原子所衍生的2個單價基團中心之不飽和、支鏈或直鏈的烴基團。例如，伸烯基可具有1至20個碳原子、1至10個碳原子、或1至6個碳原子。典型的伸烯基基團包括但不限於：1,2-乙烯基(-CH=CH-)。
“伸炔基”意指具有從母炔之相同或2個不同碳原子移除2個氫原子所衍生的2個單價基團中心之不飽和、支鏈或直鏈的烴基團。例如，伸炔基可具有1至20個碳原子、1至10個碳原子、或1至6個碳原子。典型的伸炔基基團包括但不限於：伸乙炔基(-C≡C-)、炔丙基(-CH2C≡C-)、和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡C-)。
“胺基”通常意指具有式-N(X)2之氮基團，其可被視為氨之衍生物，其中“X”各自獨立地為H、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基等等。氮的混成近乎為sp3。胺基的非限制性種類包括-NH2、-N(烷基)2、-NH(烷基)、-N(碳環基)2、-NH(碳環基)、-N(雜環基)2、-NH(雜環基)、-N(芳基)2、 -NH(芳基)、-N(烷基)(芳基)、-N(烷基)(雜環基)、-N(碳環基)(雜環基)、-N(芳基)(雜芳基)、-N(烷基)(雜芳基)等等。術語“烷基胺基”意指經至少1個烷基取代的胺基。胺基的非限制性實例包括-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、-N(CH2CH3)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(苄基)、-N(苄基)2等等。經取代之烷基胺基通常意指其中至少1個經取代之如文中所定義烷基被連接至胺基氮原子的烷基胺基，如上所定義。經取代之烷基胺基的非限制性實例包括-NH(伸烷基-C(O)-OH)、-NH(伸烷基-C(O)-O-烷基)、-N(伸烷基-C(O)-OH)2、-N(伸烷基-C(O)-O-烷基)2等等。
“芳基”意指從母芳香族環系統的單獨一個碳原子上移除1個氫原子所衍生之芳香族徑基團。例如，芳基可具有6至20個碳原子、6至14個碳原子、或6至10個碳原子。典型的芳基包括但不限於：衍生自苯的基團(例如，苯基)、經取代的苯、萘、蒽、聯苯基、和諸如此類者。
“芳基烷基”意指其中鍵結至碳原子(通常為終端或sp3碳原子)的1個氫原子經芳基基團置換之非環狀烷基基團。典型的芳基烷基包括但不限於：苄基、2-苯基乙烷-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、萘并苄基(naphthobenzyl)、2-萘并苯基乙烷-1-基和諸如此類者。芳基烷基可包括7至20個碳原子，例如，烷基部分為1至6個碳原子，且芳基部分為6至14個碳原子。
“芳基烯基”意指其中鍵結至碳原子(通常終端或sp3碳 原子，但亦為sp2碳原子)的1個氫原子經芳基基團置換之非環狀烯基基團。芳基烯基的芳基部分可包括，例如，文中所揭示之任何芳基，和芳基烯基的烯基部分可包括，例如，文中所揭示之任何烯基。芳基烯基可包括8至20碳原子，例如，烯基部分為2至6個碳原子，且芳基部分為6至14個碳原子。
“芳基炔基”意指其中鍵結至碳原子(通常終端或sp3碳原子，但亦為sp碳原子)的1個氫原子經芳基基團置換之非環狀炔基基團。芳基炔基的芳基部分可包括，例如，文中所揭示之任何芳基，和芳基炔基的炔基部分可包括，例如，文中所揭示之任何炔基。芳基炔基可包括8至20碳原子，例如，炔基部分為2至6個碳原子，且芳基部分為6至14個碳原子。
與烷基、伸烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、雜環基、雜芳基、碳環基等等有關之術語“經取代的”，例如，“經取代的烷基”、“經取代的伸烷基”、“經取代的芳基”、“經取代的芳基烷基”、“經取代的雜環基”、和“經取代的碳環基”，除非另有指明否則分別意指其中一或多個氫原子各自獨立地經非氫取代基置換之烷基、伸烷基、芳基、芳基烷基、雜環基、碳環基。典型的取代基包括但不限於：-X、-Rb、-O-、=O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb 2、-N+Rb 3、=NRb、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2、=N2、-N3、-NHC(=O)Rb、-OC(=O)Rb、-NHC(=O)NRb 2、-S(=O)2-、-S(=O)2OH、-S(=O)2Rb、 -OS(=O)2ORb、-S(=O)2NRb 2、-S(=O)Rb、-OP(=O)(ORb)2、-P(=O)(ORb)2、-P(=O)(O-)2、-P(=O)(OH)2、-P(O)(ORb)(O-)、-C(=O)Rb、-C(=O)X、-C(S)Rb、-C(O)ORb、-C(O)O-、-C(S)ORb、-C(O)SRb、-C(S)SRb、-C(O)NRb 2、-C(S)NRb 2、-C(=NRb)NRb 2，其中X各自獨立地為鹵素：F、Cl、Br、或I；且Rb各自獨立地為H、烷基、芳基、芳基烷基、雜環、或保護基或前藥部分。伸烷基、伸烯基、和伸炔基亦可類似地經取代。除非另有指明否則，當術語“經取代的”與具有2或更多個能取代的部分之基團如芳基烷基一起使用時，取代基可連接至芳基部分、烷基部分、或兩者。
術語“前藥”，如文中所使用，意指當投予至生物系統由於自發性化學反應、酵素催化的化學反應、光解反應、和/或新陳代謝化學反應會產生藥劑物質(即活性成分)的任何化合物。因此，前藥為治療性活性化合物的共價修飾的類似物或潛在形式。
熟習該技術者將理解：應選擇式I-IX化合物的取代基和其他部分以提供一化合物，其安定性足以提供藥學上有用之化合物，其可被調配成可接受之安定醫藥組成物。預期具有此安定性之式I-VI化合物落在本發明範圍內。
“雜烷基”意指1或多個碳原子已被雜原子如O、N、或S置換之烷基。例如，若烷基的碳原子(其被連接至母分子)經雜原子(例如，O、N、或S)置換，得到的雜烷基分別為烷氧基(例如，-OCH3等等)、胺(例如，-NHCH3、 -N(CH3)2等等)、或烷硫基(例如，-SCH3)。若烷基的非終端碳原子(其未被連接至母分子)經雜原子(例如，O、N、或S)置換，得到的雜烷基分別為烷基醚(例如，-CH2CH2-O-CH3等等)、烷基胺(例如，-CH2NHCH3,-CH2N(CH3)2等等)、或烷硫基醚(例如，-CH2-S-CH3)。若烷基的終端碳原子 經雜原子(例如，O、N、或S)置換，得到的雜烷基分別為羥基烷基(例如，-CH2CH2-OH)、胺基烷基(例如，-CH2NH2)、或烷基硫醇基團(例如，-CH2CH2-SH)。雜烷基可具有，例如，1至20個碳原子、1至10個碳原子、或1至6個碳原子。C1-C6雜烷基意指具有1至6個碳原子之雜烷基。
“雜環”或“雜環基”，如文中所使用，包括下面所述之實例但不限於該等雜環：Paquette,Leo A.；Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin,New York,1968),particularly Chapters 1,3,4,6,7,and 9；The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A Series of Monographs”(John Wiley & Sons,New York,1950 to present),in particular Volumes 13,14,16,19,and 28；and J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566。於本發明之一特定實施態樣中，“雜環”包括如文中所定義之“碳環”，其中一或多個(例如，1、2、3、或4個)碳原子已被雜原子(例如，O、N、或S)置換。術語“雜環”或“雜環基”包括飽和環、部分不飽和環、和芳香族環(即，雜芳香族環)。經取代的雜環基包括，例如，經文中所揭示之任何取代基(包括羰 基)取代的雜環。經羰基取代之雜環基的非限制性實例為：
雜環的實例包括下面實例但不限於此：吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氫噻吩基、硫氧化的四氫噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯並呋喃基、硫代萘基(thianaphthalenyl)、吲哚基、吲哚烯基(indolenyl)、喹啉基、異喹啉基、苯並咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、2-吡咯啶酮基、吡咯啉基、四氫呋喃基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、氮基(azocinyl)、三基、6H-1,2,5-噻二基、2H,6H-1,5,2-二噻基、噻吩基、噻嗯基、哌喃基、異苯並呋喃基、烯基、基、啡噻基(phenoxathinyl)、2H-吡咯基、異噻唑基、異唑基、吡基、嗒基、吲基、異吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹基、呔基、啶基、喹啉基、喹唑啉基、啉基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、嘧啶基、啡啉基、啡基、啡噻基、呋吖基、啡基、異基、基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌基、吲哚啉基、異吲哚啉基、啶基、啉基、唑啶基、苯並三唑基、苯並異唑基、吲哚酮基、苯並唑啉基、isatinoyl、和雙-四氫呋喃基：
例如但不受此限制，碳鍵結的雜環鍵結於吡啶的2、3、4、5、或6的位置、嗒的3、4、5、或6的位置、嘧啶的2、4、5、或6的位置、吡的2、3、5、或6的位置、呋喃、四氫呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯的2、3、4、或5的位置、唑、咪唑或噻唑的2、4、或5的位置、異唑、吡唑、或異噻唑的3、4、或5的位置、氮的2或3位置、氮呾的2、3、或4位置、喹啉的2、3、4、5、6、7、或8的位置、或異喹啉的1、3、4、5、6、7、或8的位置。更典型地，碳鍵結的雜環包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-嗒基、4-嗒基、5-嗒基、6-嗒基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡基、3-吡基、5-吡基、6-吡基、2-噻唑基、4-噻唑基、或5-噻唑基。
例如但不受此限制，氮鍵結的雜環鍵結於氮、氮呾、吡咯、吡咯啶、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑啶、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌、吲哚、吲哚啉、1H-吲唑的1位置、異吲哚或異吲哚啉位置、啉的4位置、和咔唑或β-咔啉的9位置。更典型地，氮鍵結的雜環包括1-氮基、1-氮呾基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基、和1-哌啶基。
“雜環基烷基”意指其中鍵結至碳原子(通常終端或sp3碳原子)的1個氫原子經雜環基基團置換之非環狀烷基基團(即，雜環基-伸烷基-部分)。典型的雜環基烷基包括但不限於：雜環基-CH2-、2-(雜環基)乙烷-1-基、和諸如此類者，其中“雜環基”部分包括上述所有雜環基，包括Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中所述者。熟習該技術者亦將理解，雜環基可經由碳-碳鍵或碳-雜原子鍵連接至雜環基烷基的烷基部分，先決條件是得到的基團為化學安定的。雜環基烷基包括3至20個碳原子，例如，芳基烷基的烷基部分為1至6個碳原子，且雜環基部分為2至14個 碳原子。雜環基烷基的實例包括例如但不受此限制：5-員之含有硫、氧、和/或氮之雜環，例如噻唑基甲基、2-噻唑基乙烷-1-基、咪唑基甲基、唑基甲基、噻二唑基甲基等等，6-員含有硫、氧、和/或氮之雜環，例如哌啶基甲基、哌基甲基、啉基甲基、吡啶基甲基、嗒(pyridizyl)甲基、嘧啶基甲基、吡基甲基等等。
“雜環基烯基”意指其中鍵結至碳原子(通常終端或sp3碳原子，但亦為sp2碳原子)的1個氫原子經雜環基基團置換之非環狀烯基基團(即，雜環基-伸烯基-部分)。雜環基烯基的雜環基部分包括文中所述之任何雜環基，包括Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中所述者，且雜環基烯基的烯基部分包括文中所揭示之任何烯基。熟習該技術者亦將理解，雜環基可經由碳-碳鍵或碳-雜原子 鍵連接至雜環基烯基的烯基部分，先決條件是得到的基團為化學安定的。雜環基烯基包括4至20個碳原子，例如，雜環基烯基的烯基部分為2至6個碳原子，且雜環基部分為2至14個碳原子。
“雜環基炔基”意指其中鍵結至碳原子(通常終端或sp3碳原子，但亦為sp碳原子)的1個氫原子經雜環基基團置換之非環狀炔基基團(即，雜環基-伸炔基-部分)。雜環基炔基的雜環基部分包括文中所述之任何雜環基，包括Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中所述者，且雜環基炔基的炔基部分包括文中所揭示之任何炔基。熟習該技術者亦將理解，雜環基可經由碳-碳鍵或碳-雜原子鍵連接至雜環基炔基的炔基部分，先決條件是得到的基團為化學安定的。雜環基炔基包括4至20個碳原子，例如，雜環基炔基的炔基部分為2至6個碳原子，且雜環基部分為2至14個碳原子。
“雜芳基”意指芳香族雜環基，其環具有至少1個雜原子。可為芳香族環所包括的合適雜原子的非限制性實例包括氧、硫、和氮。雜芳基環的非限制性實例包括“雜環基”定義中所列示之所有該等芳香族環，包括吡啶基、吡咯基、唑基、吲哚基、異吲哚基、嘌呤基、呋喃基、噻吩基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、咔唑基、咪唑基、噻唑基、異唑基、吡唑基、異噻唑基、喹啉基、異喹啉基、嗒基(pyridazyl)、嘧啶基、吡基(pyrazyl)等等。
“碳環”或“碳環基”意指飽和的(即，環烷基)、部分不 飽和的(例如，環烯基、環二烯基等等)或芳香族環，其具有3至7個碳原子作為單環、7至12個碳原子作為雙環、和至多約20個碳原子作為多環。單環的碳環具有3至7個環原子，更典型地，5或6個環原子。雙環的碳環具有7至12個環原子，例如，配置為雙環[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系統，或9或10個環原子配置為雙環[5,6]或[6,6]系統，或螺-稠合的環。單環的碳環的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基、和苯基。雙環的碳環的非限制性實例包括萘基、四氫萘、和十氫萘。
“環烷基”意指飽和的的環，其具有3至7個碳原子作為單環、7至12個碳原子作為雙環、和至多約20個碳原子作為多環。單環的環烷基具有3至7個環原子，更典型地，5或6個環原子。雙環的環烷基具有7至12個環原子，例如，配置為雙環(4,5)、(5,5)、(5,6)或(6,6)系統，或9或10個環原子配置為雙環(5,6)或(6,6)系統。環烷基包括烴單-、雙-、和多-環的環，不論稠合、橋接、或螺。單環的環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、和諸如此類者。
“碳環基烷基”意指其中鍵結至碳原子的1個氫原子經如文中所述之碳環基基團置換之非環狀烷基基團。碳環基烷基的典型但非限制性的實例包括環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基甲基、環戊基甲基和環己基甲基。
“芳基雜烷基”意指其中氫原子(其可被連接至碳原子或雜原子)已被如文中所定義之芳基置換之如文中所定義的雜烷基。芳基可被鍵結至雜烷基之碳原子或至雜烷基之雜原子，先決條件是得到的芳基雜烷基提供化學安定的部分。例如，芳基雜烷基可具有通式-伸烷基-O-芳基、-伸烷基-O-伸烷基-芳基、-伸烷基-NH-芳基、-伸烷基-NH-伸烷基-芳基、-伸烷基-S-芳基、-伸烷基-S-伸烷基-芳基等等。此外，上面通式之任何伸烷基部分可進一步經文中所界定或例示之任何取代基取代。
“雜芳基烷基”意指其中氫原子已被文中所定義之雜芳基置換之如文中所定義的烷基。雜芳基烷基的非限制性實例包括-CH2-吡啶基、-CH2-吡咯基、-CH2-唑基、-CH2-吲哚基、-CH2-異吲哚基、-CH2-嘌呤基、-CH2-呋喃基、-CH2-噻吩基、-CH2-苯並呋喃基、-CH2-苯並噻吩基、-CH2-咔唑基、-CH2-咪唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-異唑基、-CH2-吡唑基、-CH2-異噻唑基、-CH2-喹啉基、-CH2-異喹啉基、-CH2-嗒基(pyridazyl)、-CH2-嘧啶基、-CH2-吡基(pyrazyl)、-CH(CH3)-吡啶基、-CH(CH3)-吡咯基、-CH(CH3)-唑基、-CH(CH3)-吲哚基、-CH(CH3)-異吲哚基、-CH(CH3)-嘌呤基、-CH(CH3)-呋喃基、-CH(CH3)-噻吩基、-CH(CH3)-苯並呋喃基、-CH(CH3)-苯並噻吩基、-CH(CH3)-咔唑基、-CH(CH3)-咪唑基、-CH(CH3)-噻唑基、-CH(CH3)-異唑基、-CH(CH3)-吡唑基、-CH(CH3)-異噻唑基、-CH(CH3)-喹啉基、-CH(CH3)-異喹啉基、 -CH(CH3)-嗒基(pyridazyl)、-CH(CH3)-嘧啶基、-CH(CH3)-吡基(pyrazyl)等等
與式I-IX化合物的特別基團有關之術語“任意地經取代的”(例如，任意地經取代的芳基)意指一基團，其中所有取代基為氫或其中基團的一或多個氫可經取代基如“經取代的”的定義下所列示者或另有指明者置換。
與式I-IX化合物的特別基團有關之術語“任意地經置換”(例如，該(C1-C8)烷基的碳原子可任意地經下列基團置換：-O-、-S-、或-NRa-)意指(C1-C8)烷基的一或多個伸甲基可經0、1、2、或多個指定基團(例如，-O-、-S-、或-NRa-)置換。
式I-IX化合物所包括之經選取的取代基可呈現遞歸度(recursive degree)。於本文中，“遞歸取代基(recursive substituent)”意指可列舉其本身的另一實例。多數描述可直接或非直接透過一連串其他取代基。因為此類取代基的遞歸本質，理論上，很多化合物可存在於任何特定的實施態樣中。熟習醫藥化學之技術者瞭解，此類取代基的總數合理地受限於所欲化合物之所欲性質。此類性質包括例如但不受此限制：物理性質如分子量、溶解度或log P，應用性質如抵抗所欲標的之活性，和實際性質如合成的容易性。遞歸取代基可為本發明的所欲方面。熟習醫藥化學之技術者瞭解，此類取代基的多樣性(versatility)。關於遞歸取代基存在於本發明實施態樣中的程度，其可利舉其本身的另一實例0、1、2、3、或4次。
與烷基、烯基、炔基、伸烷基、伸烯基、或伸炔基基團有關之術語“非終端碳原子”意指介在該基團第一個碳原子和該基團最後一個碳原子之間的該基團之碳原子。因此，例如但不受此限制，於烷基基團-CH2(C*)H2(C*)H2CH3或伸烷基基團-CH2(C*)H2(C*)H2CH2-中之C*原子將被視為非終端碳原子。
除非具有指明否則，式I-IX化合物之碳原子欲具有4價。於一些化學結構代表式中，其中碳原子所連接之可變數不具有充分數目以產生4價，為提供4價所需要之剩餘碳取代基應被視為氫。例如，具有與相同意義。
“保護基”意指化合物之基團，其掩飾或改變官能基之性質或整個化合物之性質。保護基的化學次結構(substructure)可廣泛地變化。保護基的一個功能係是充當 合成母藥物之中間體。化學保護基和策略對保護/去保護而言是該技術已知的。參見：“Protective Groups in Organic Chemistry”,Theodora W.Greene(John Wiley & Sons,Inc.,New York,1991。保護基常被應用於掩飾某些官能基的反應性，以有助於所欲之化學反應的效率，例如，以有條理和計畫方式製造和打斷化學鍵。化合物之官能基的保護除了改變受保護之官能基的反應性之外還改變其他物理性質，例如極性、親油性(疏水性)、和可被一般分析工具測量之其他性質。化學上受保護之中間體本身可為生物活性或非活性。
受保護之化合物亦可展現試管內和活體內經改變和於一些情況下是最理想的性質，例如通過細胞膜和抗酶降解或隔離。於此角色中，具有所欲治療效果之受保護的化合物可稱為前藥。保護基的另一功能係將母藥轉換成前藥，藉此母藥係依據前藥在活體內的轉換而釋出。因為活性前藥比母藥可更有效地被吸收，前藥在活體內比母藥可擁有更大的效力。保護基在化學中間體之實例中係在試管內移除，或在前藥之實例中係在活體內移除。關於化學中間體，去保護反應之後得到的產物如醇類可為生理上可接受的並非特別重要，雖然一般而言如果產物是藥理上無毒的則更令人滿意的。
“前藥部分”意指在新陳代謝期間、全身地、細胞內藉由水解、酶切斷、或一些其他方法而從活性抑制化合物中分離出來的不穩定官能基(Bundgaard,Hans,“Design and Application of Prodrugs”in Textbook of Drug Design and Development(1991),P.Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard,Eds.Harwood Academic Publishers,pp.113-191)。具有能用例如本發明的任何磷酸鹽或膦酸鹽進行酶活化機制之能力的酶包括但不限於：醯胺酶、酯酶、微生物酶、磷脂酶、膽鹼酯酶、和磷酸酶。前藥部分可用於增加溶解度、吸收度和親脂性以使藥物輸送、生物可利用性和功效最佳化。前藥部分可包括活性代謝物或藥劑本身。
要注意的是，本發明包含式I-IX化合物的所有鏡像異構物、非鏡像異構物、和消旋混合物、互變異構物、阻轉異構物、多形體、偽多形體和其藥學上可接受之鹽類。此類鏡像異構物和非鏡像異構物的所有混合物在本發明範圍內。
式I-IX化合物和其藥學上可接受之鹽類可以不同的多形體或偽多形體形式存在。如文中所使用，結晶多形性意指結晶化合物存在於不同晶體結構中的能力。結晶多形性可起因於晶體堆疊的差異(堆疊多形性)或相同分子之不同構形異構物間的堆疊差異(構形多形性)。如文中所使用，結晶偽多形性意指化合物之水合物或溶劑化物存在於不同晶體結構中的能力。本發明之偽多形體可由於晶體堆疊的差異(堆疊偽多形性)或由於相同分子之不同構形異構物間的堆疊差異(構形偽多形性)而存在。本發明包括式I-IX化合物和其藥學上可接受之鹽類的所有多形體和偽多形體。
式I-IX化合物和其藥學上可接受之鹽類亦可以非晶形固體存在。如文中所使用，非晶形固體為固體內無遠程有序的原子位置之固體。當晶體尺寸為2奈米或更小時亦適用此定義。包括溶劑之添加劑可用於產生本發明之非晶形。本發明包括式I-IX化合物和其藥學上可接受之鹽類之所有非晶形。
與數量有關所使用之修飾詞“約”為包含所述之數值且具有上下文所指明之意義(例如，包括與特別數量之測量有關的誤差程度)。
術語“治療(treating)”，如文中所使用，除非另有指明否則意指翻轉、緩和、抑制此術語所適用之病症或病況或此病症或病況的一或多個症狀的進展或預防此術語所適用之病症或病況或此病症或病況的一或多個症狀。術語“治療(treatment)”，如文中所使用，意指上面所定義之“治療(treating)”的行為。
術語“治療有效量”，如文中所使用，為文中所述之組成物中式I-IX化合物的存在量，該存在量為於待治療之受試者之肺氣管和肺之分泌物和組織內或血流中提供所欲之藥劑濃度以產生所預期之生理反應或所欲之生物效果之所需數量，當此組成物藉由所選取之投予途徑投予時。確切的數量將取決於數種因子，例如式I-IX的特別化合物、組成物的特定活性、所使用之輸送裝置、組成物的物理特性、其所欲之用途、及患者因素如疾病狀態的嚴重性、患者的合作性等等，且可藉由熟習該技術者和參考文 中所提供之資訊而輕易地決定。
術語“生理鹽水”意指含有0.9%(w/v)NaCl之水溶液。
術語“高滲透壓鹽水”意指含有大於0.9%(w/v)NaCl之水溶液。例如，3%高滲透壓鹽水將包含3%(w/v)NaCl。
任何文中所述之本發明化合物亦包括其生理上可接受之鹽。本發明化合物之生理上可接受之鹽類的實例包括衍生自適當鹼的鹽類，例如鹼金屬或鹼土金屬(例如，Na+、Li+、K+、Ca+2和Mg+2)、銨和NR4 +(其中R被定義於文中)。氮原子或胺基的生理上可接受之鹽類包括(a)與無機酸所形成之酸加成鹽，例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、磺胺酸、磷酸、硝酸和諸如此類者；(b)與有機酸所形成之鹽類，例如，乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、檸檬酸、蘋果酸、抗壞血病酸、苯甲酸、2-羥乙磺酸、乳糖酸、鞣酸、棕櫚酸、褐藻酸、聚麩胺酸、萘磺酸、甲烷磺酸、對-甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸、丙二酸、磺柳酸、乙醇酸、2-羥基-3-萘甲酸鹽(naphthoate)、pamoate、柳酸、硬脂酸、酞酸、苯乙醇酸、乳酸、乙烷磺酸、賴胺酸、精胺酸、麩胺酸、甘胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、丙胺酸、異白胺酸、白胺酸和諸如此類者；和(c)自元素陰離子所形成之鹽類，例如，氯、溴、和碘。羥基之化合物的生理上可接受之鹽類包括混有適當陽離子如Na+和NR4 +之該化合物之陰離子。
關於治療用途，本發明化合物的活性成分的鹽類將為生理上可接受的，即，其可為衍生自生理上可接受之酸或鹼之鹽類。然而，非生理上可接受之酸或鹼的鹽類亦可發現，例如，在製備或純化生理上可接受化合物上之用途。所有鹽類(不論是否衍生自生理上可接受之酸或鹼)皆在本發明範圍內。
欲理解的是，組成物在此包括本發明化合物之非離子化、及兩性離子形式、和與化學計量水組合之水合物。
式I-IX所示範的本發明化合物具有掌性中心，例如，掌性碳或磷原子。本發明化合物因此包括所有立體異構物(包括鏡像異構物、非鏡像異構物、和阻轉異構物)之消旋混合物。此外，本發明化合物包括任何或所有不對稱之掌性原子的富含或經解析之光學異構物。換言之，由描述顯而易見的掌性中心係以掌性異構物或消旋混合物予以提供。消旋和非鏡像異構物混合物兩者及經單離或合成之個別的光學異構物(實質上無其鏡像異構物或非鏡像異構物配體(partner))皆在本發明範圍內。消旋混合物透過已知技術被分離成其個別實質上光學純質之異構物，例如，與光學活性添加劑如酸或鹼形成非鏡像異構鹽類的分離，接著轉換回光學活性物質。於大部分的情況中，所欲之光學異構物係以立體特異性反應從所欲之起始物的適當立體異構物開始而予以合成。
術語“掌性”意指具有非重疊性鏡像配體之性質的分子，然而術語“非掌性”意指為重疊性鏡像配體的分子。
術語“立體異構物”意指具有相同化學成分但原子或基團空間配置係不同之化合物。
“非鏡像異構物”意指具有二或更多個掌性中心之立體異構物且其分子彼此不為鏡像。非鏡像異構物具有不同的物理性質，例如，熔點、沸點、光譜性質、和反應性。非鏡像異構物的混合物可在高解析分析程序如電泳和層析法下分離。
“鏡像異構物”意指化合物的2個立體異構物，其彼此為非重疊性鏡像。本發明鏡像異構物的非限制性實例係以下面所示之式I-VI表示，其中掌性的一個位置係以星號加以標示。
星號位置的掌性為本發明式I-VIII的特徵。於一實施態樣中，本發明之式I-VIII化合物的星號位置有至少60%單一鏡像異構物。較佳地，本發明之式I-VIII化合物的星號位置有至少70%單一鏡像異構物，更佳地，至少80%單一鏡像異構物，更佳地至少90%單一鏡像異構物，且最佳 地至少95%單一鏡像異構物。於一實施態樣中，有星號標示之碳上的較佳立體化學，如上面式I-VIII所示，為(S)立體化學。於另一實施態樣中，有星號標示之碳上的立體化學，如上面式I-VIII所示，為(R)立體化學。
文中所使用之立體化學定義和常規通常依循S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；and Eliel,E.and Wilen,S.,Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley & Sons,Inc.,New York。許多有機化合物以光學活性形式存在，即，其具有能旋轉平面偏光之平面的能力。在描述光學活性化合物時，前綴詞D和L或R和S用於表示分子關於其掌性中心的絕對構形。前綴詞d和l、D和L、或(+)和(-)用於表明被化合物旋轉平面偏光的符號，S、(-)、或l意指化合物為左旋，而有前綴詞R、(+)、或d之化合物為右旋。關於特定化學結構，這些立體異構物是相同的，除了其彼此為鏡像之外。特異的立體異構物亦可稱為鏡像異構物，且此類異構物的混合物通常稱為鏡像異構物混合物。鏡像異構物的50：50混合物稱為消旋混合物或消旋物，其可發生於化學反應或製程中已無立體選擇性或立體特異性時。術語“消旋混合物”和“消旋物”意指2個鏡像異構物的等莫耳混合物，無光學活性。
式I-IX化合物亦包括於特別分子內併有特定原子之同位素的分子。這些同位素的非限制性實例包括D、T、 14C、13C和15N。
每當文中所述之化合物經多於1個相同指定基團如“R“或“R1 ”取代，則其將被理解，基團可為相同或不同，即，基團各自獨立地被選取。波浪線表示連接至鄰接的次結構、基團、部分或原子之共價鍵的位置。
本發明化合物在某些情況中亦可以互變異構物存在。雖然只有1個非定域共振結構可被描繪，所有此類形式被預期在本發明範圍內。例如，烯-胺互變異構物可存在，嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒、和四唑系統和其可能的互變異構形式在本發明範圍內。式I-IX化合物的互變異構性的非限制實例係以互變異構物A和互變異構物B形式顯示於下面。
醫藥調合物
此發明化合物與將依據普通實務選取的慣用載劑和賦形劑調配。片劑將包含賦形劑、滑動劑、填充劑、黏結劑和諸如此類者。水性調合物係以無菌形式予以製備，且當欲以非口服投予輸送時一般將為等張性。所有調合物將任 意地包含賦形劑，例如“Handbook of Pharmaceutical Excipients”(1986)中所述者。賦形劑包括抗壞血酸和其他抗氧化劑、鉗合劑如EDTA、碳水化合物如聚葡萄糖、羥基烷基纖維素、羥基烷基甲基纖維素、硬脂酸和諸如此類者。調合物的pH範圍從約3至約11，但通常為約7至10。
雖然活性成分可單獨投予，但其以醫藥調合物呈現更佳。本發明之供獸醫用和供人類用之調合物兩者皆包括至少1種如上所定義之活性成分，和一或多種可接受之載劑，和任意地其他治療成分，特別是該等如文中所討論之額外治療成分。載劑在與調合物之其他成分相容之意義上必須為“可接受的”且對其接受者而言是生理上無毒的。
調合物包括該等適合前面投予途徑者。調合物可以單位劑量形式方便地呈現，且可藉由製藥技術已知的任何方法製備。技術和調合物一般見於Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,PA)。此類方法包括使活性成分與載劑結合之步驟，該載劑包括一或多種輔助成分。一般地，調合物藉由使活性成分與液體載劑或微細分離的載劑或兩者均勻地且密切地結合而製備，若需要，使產物成形。
適合口服投予之本發明調合物可以分離單元如各自含有預定量之活性成分的膠囊、藥包或片劑呈現；粉末或顆粒；水性或非水性液體之溶液或懸浮液；或水包油液態乳液或油包水液態乳液。活性成分亦可以丸、糖劑或糊膏投 予。
片劑係藉由任意地與一或多種輔助成分壓縮或成型而製備。經壓縮的片劑可藉由在適當的機器中將任意地與黏結劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合的活性成分壓縮成自由流動形式如粉末或顆粒。成型的片劑可藉由在適當的機器中將以惰性液態稀釋劑弄濕的之粉末化活性成分的混合物成型而製備。片劑可任意地被塗覆或刻痕，和任意地被調製，以便提供活性成分的緩慢或受控制的釋出。
關於眼或其他外部組織如嘴和皮膚之感染，調合物較佳地以局部軟膏或乳霜施用，其包含下列數量之活性成分：例如，0.075至20%重量/重量(包括活性成分範圍介於0.1%和20%之間，係以0.1%重量/重量方式增加，例如0.6%重量/重量、0.7%重量/重量等等)，較佳地0.2至15%重量/重量，且更佳地0.5至10%重量/重量。當調製成軟膏時，活性成分可與石蠟或水可溶混的軟膏基質一起使用。二擇一地，活性成分可以用水包油乳霜基質調製成乳霜。
若想要，乳霜基質的水相可包括，例如，至少30%重量/重量的多元醇，即，具有2或更多個羥基之醇如丙二醇、丁烷1,3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、丙三醇和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部調合物可合意地包括透過皮膚或其他受影響之區域增強活性成分吸收或滲透之化合物。此類皮膚滲透增強劑的實例包括二甲基亞碸和有 關的類似物。
本發明乳液的油相可由已知成分以已知方式構成。雖然相可只包括乳化劑(亦稱為emulgent)，其合意地包括至少1種乳化劑與脂肪或油脂或脂肪和油脂兩者的混合物。較佳地，包括親水性乳化劑和作為安定劑之親脂性乳化劑。亦較佳地包括油脂和脂肪兩者。乳化劑有或無安定劑一起組成所謂的乳化蠟，且蠟與油脂和脂肪一起組成所謂的乳化軟膏基質，其形成乳霜調合物的油性分散相。
適合用於本發明調合物之Emulgents和乳液安定劑包括Tween® 60、Span® 80、鯨脂醇(cetostearyl alcohol)、苄醇、肉豆蔻醇、甘油單硬脂酸酯和月桂基硫酸鈉。
適合用於調合物之油脂或脂肪的選擇係建基於達成所欲之化妝品性質。乳霜應較佳地為具有適當黏稠度之非油膩、不著色和可清洗的產品，以避免從試管或其它容器漏出。可使用直鏈或支鏈的單-或二元烷基酯類如二異己二酸酯、硬脂酸異鯨蠟酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2-乙基己酯或支鏈酯類的摻合物(稱為Crodamol CAP)，後三者為較佳的酯類。這些酯類可依據所要求之性質而單獨使用或組合使用。二擇一地，使用高熔點脂質如白色軟石蠟和/或液體石蠟或其他礦物油。
本發明醫藥調合物包括本發明組合物和一或多種藥學上可接受的載劑或賦形劑和任意地其他治療劑。含有活性成分之醫藥調合物可為適合所欲之投予方法的任何形式。 當用於口服使用時，可製備例如，片劑、喉片、錠劑、水性或油性懸浮液、可分散的粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、糖漿或酏劑。欲用於口服使用之組成物可依據製造醫藥組成物之技術所已知的任何方法予以製備，且此類組成物可包括一或多種試劑，該試劑包括甜味劑、調味劑、著色劑和防腐劑，以提供美味的製劑。含有摻混無毒藥學上可接受的賦形劑之活性成分的片劑係是可接受的，該賦形劑適合製造片劑。這些賦形劑可為，例如，惰性稀釋劑如碳酸鈣或鈉、乳糖、磷酸鈣或鈉；造粒劑和崩解劑如玉米澱粉、或褐藻酸；結合劑如澱粉、明膠或阿拉伯膠；和潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可未經塗覆或可藉由包括微包覆之已知技術塗覆，以延遲在胃腸道崩解和吸附，且藉此提供較長時期的持續作用。例如，時間延遲材料如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯可利用單獨使用或與石蠟一起使用。
用於口服使用之調合物亦可以硬明膠膠囊呈現，其中活性成分與惰性固態稀釋劑如磷酸鈣或高嶺土混合，或以軟明膠膠囊呈現，其中其中活性成分與水或油性介質如花生油、液態石蠟或橄欖油混合。
本發明水性懸浮液包括混有適於製造水性懸浮液之賦形劑的活性材料。此類賦形劑包括懸浮劑如羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯基吡咯啶酮、黃蓍膠和阿拉伯膠，和分散劑或潤濕劑如天然磷脂質(例如，卵磷脂)、環氧烷與脂肪酸的縮合產 物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產物(例如，十七伸乙氧基鯨蠟醇)、具有衍生自脂肪酸之部分酯的環氧乙烷和己糖醇酐的縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酸酯)。水性懸浮液亦可包括一或多種防腐劑如對-羥基-苯甲酸乙酯或對-羥基-苯甲酸正丙酯，一或多種著色劑，一或多種調味劑和一或多種甜味劑如蔗糖或糖精。
油性懸浮液可藉由使活性成分懸浮於蔬菜油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或於礦物油如液態石蠟而予以調配。口服懸浮液可包括增稠劑如蜂蠟、硬石蠟或鯨臘醇。可加入甜味劑如上述者和調味劑以提供美味的口服製劑。這些組成物可藉由添加抗氧化劑如抗壞血酸而予以防腐。
適合藉由添加水製備水性懸浮液的本發明可分散粉末和顆粒提供混有分散劑或潤濕劑、懸浮劑、和一或多種防腐劑之活性成分。上面所揭示者例示適合的分散劑或潤濕劑和懸浮劑。亦可存有額外的賦形劑如甜味劑、調味劑和著色劑。
本發明醫藥組成物亦可為水包油乳液形式。油相可為蔬菜油如橄欖油或花生油，礦物油如液態石蠟，或其混合物。適合的乳化劑包括天然膠如阿拉伯膠和黃蓍膠，天然磷脂質如大豆卵磷脂，衍生自脂肪酸和己醣醇酐的酯類或部分酯類如山梨糖醇單油酸酯，和這些部分酯類與環氧乙烷的縮合產物如聚氧乙烯山梨糖酸單油酸酯。乳液亦可包 括甜味劑和調味劑。糖漿和酏劑亦可用甜味劑如丙三醇、山梨糖醇或蔗糖調配。此類調合物亦可包括緩和劑、防腐劑、調味劑或著色劑。
本發明醫藥組成物可為無菌可注射製劑形式如無菌可注射的水性或油質懸浮液。此懸浮液可依據已知技術使用上述之該等適合的分散劑或潤濕劑和懸浮劑調配。無菌注射製劑亦可為在無毒非腸胃可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液如在1,3-丁烷-二醇中的溶液，或以冷凍乾燥粉末形式製備。可使用的可接受的媒液和溶劑為水、Ringer's溶液和等張氯化鈉溶液。此外，無菌非揮發性油通常可作為溶劑懸浮介質。為此目的，可使用任何溫和的非揮發性油，包括合成單-或二甘油酯。此外，脂肪酸如油酸同樣地亦可用於製備注射劑。
與載劑材料組合以產生單一劑量形式的活性成分的數量將視受治療之主體和投予之特定模式而變化。例如，欲口服投予至人類的時間-釋出調合物可包括近乎1至1000mg的活性材料化合物與適當且合宜數量的載劑，其數量變化可從約5至約95%的總組成物(重量：重量)。可製備醫藥組成物以提供可輕易測量之數量以供投予。例如，欲用於靜脈滴注之水性溶液可包括從約3至500μg的活性成分/毫升溶液，以使得可發生速率約30mL/hr的適當體積滴注。
適合局部投予至眼的調合物亦包括眼藥水，其中活性成分溶於或懸浮於適當的載劑，特別是對活性成分而言是 水性溶劑。此類調合物中之活性成分的較佳存在濃度為0.5至20%，有利為0.5至10%，且特別是約1.5%重量/重量。
適合局部投予在嘴內的調合物包括錠劑，其含有在調味基質(通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)中的活性成分；粒狀，其含有在惰性基質如明膠和甘油、或蔗糖和阿拉伯膠中的活性成分；和漱口水，其含有在適當液體載劑的活性成分。
用於直腸投予之調合物可以具有適當基質之栓劑呈現，該基質包括例如可可脂或柳酸酯。
適合肺內或鼻投予之調合物具有粒徑，例如範圍在0.1至500微米如0.5、1、30、35等等，其藉由通過鼻通道之快速吸入而投予，或藉由通過嘴吸入而投予，以便到達肺泡囊。適合的調合物包括活性成分的水性或油性溶液。氣溶膠或乾燥粉末投予之調合物可依據慣用方法製備，且可與其他治療劑如迄今為止用於治療或預防肺炎病毒亞科感染之如下所述之化合物一起輸送。
於另一方面中，本發明為新穎、有效、安全、無刺激性且生理相容之吸入性組成物，其包括式I-IX化合物、或其藥學上可接受的鹽，該組成物適合治療肺炎病毒亞科感染和可能相關的細支氣管炎。較佳的藥學上可接受之鹽類為無機酸鹽，包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽類，其對肺具有較少的刺激性。較佳地，吸入性調合物以氣溶膠輸送至支氣管空間，該氣溶膠包括具有質量中位數 氣動力直徑(MMAD)在約1和約5μm之間的粒子。較佳地，將I-IX化合物調配成使用噴霧器、加壓經計量之劑量吸入器(pMDI)、或乾燥粉末吸入器(DPI)之氣溶膠輸送。
噴霧器的非限制性實例包括霧化、噴射、超音波、加壓、振動多孔板、或相當的噴霧器，包括該等利用適應性氣溶膠輸送技術的噴霧器(Denyer,J.Aerosol medicine Pulmonary Drug Delivery 2010,23 Supp 1,S1-S10)。噴射噴霧器利用空氣壓力使液態溶液突然成為氣溶膠液滴。超音波噴霧器係藉由壓電晶體而工作，該壓電晶體將液體切成小的氣溶膠液滴。加壓噴霧系統在壓力下強迫溶液通過小孔以產生氣溶膠液滴。振動多孔板裝置利用快速振動以將液體流切成適當的液滴尺寸。
在較佳的實施態樣中，使用能使式I-IX化合物之調合物氣溶膠化成具有所要求MMAD之粒子的噴霧器將用於噴霧之調合物以氣溶膠形式被輸送至支氣管空間，該氣溶膠包括具有MMAD主要介於約1μm和約5μm之間的粒子。為了達最佳治療效果及避免上呼吸道和全身副作用，多數氣溶膠化粒子的MMAD將不會大於約5μm。若氣溶膠所包括的大部分粒子的MMAD大於5μm，粒子將沈積在上呼吸道，減少藥劑輸送到下呼吸道之炎症和支氣管之位置的數量。若氣溶膠的MMAD小於約1μm，則粒子傾向於維持懸浮於所吸入之空氣中且隨後在屆滿期間呼出。
當依據本發明調配和輸送時，用於霧化之氣溶膠調合 物將治療有效劑量的式I-IX化合物輸送至肺炎病毒亞科感染的位置足以治療肺炎病毒亞科感染。必須調整所投予之藥劑的數量以反映輸送治療有效劑量的式I-IX化合物的效率。於較佳實施態樣中，依據噴霧器，允許水性氣溶膠調合物與霧化、噴射、加壓、振動多孔板、或超音波噴霧器的組合，式I-IX化合物所投予之劑量的約、至少20、至約90%，通常約70%輸送至呼吸道。於較佳實施態樣中，至少約30至約50%的活性化合物被輸送。更佳地，約70至約90%的活性化合物被輸送。
在本發明的另一實施態樣中，式I-IX化合物或其藥學上可接受之鹽係以乾燥可吸入粉末輸送。使用乾燥粉末或經計量之劑量吸入器，將本發明化合物以乾燥粉末調合物形式支氣管內投予以有效輸送化合物的微細粒子至支氣管空間。關於藉由DPI輸送，式I-IX化合物係藉由研磨噴霧乾燥、臨界流體處理、或自溶液沈澱而被加工成粒子，其主要的MMAD係介於約1μm和約5μm之間。能製造MMAD介於在約1μm和約5μm之間之粒徑的媒介研磨、噴射研磨和噴霧乾燥裝置為該技術已知的。於一實施態樣中，將賦形劑加至式I-IX化合物中，之後加工成具有所要求之尺寸的粒子。於另一實施態樣中，賦形劑與具有所要求之尺寸的粒子摻合以有助於藥劑粒子的分散，例如藉由使用乳糖作為賦形劑。
使用該技術已知的裝置完成粒徑測定。例如，多階段Anderson級聯撞擊器或其他適合方法，諸如US Pharmacopoeia Chapter 601內所具體引用者，如用於鑑定在經計量之劑量和乾燥粉末吸入器內之氣溶膠的裝置。
在另一較佳實施態樣中，使用如乾燥粉末吸入器之裝置或其他乾燥粉末分散裝置，將式I-IX化合物以乾燥粉末方式輸送。乾燥粉末吸入器和裝置的非限制性實例包括揭示於下列者：US5,458,135；US5,740,794；US5775320；US5,785,049；US3,906,950；US4,013,075；US4,069,819；US4,995,385；US5,522,385；US4,668,218；US4,667,668；US4,805,811和US5,388,572。乾燥粉末吸入器主要有2款設計。一款設計為計量裝置，其中藥劑貯存器置於裝置內且患者將一劑藥劑加到吸入室。第二款設計為工廠計量裝置，其中在個別容器中製備每一單獨劑量。兩個系統取決於將藥劑調配至MMAD從1μm至約5μm之小粒子內，且常常包含有較大賦形劑粒子(例如但不限於乳糖)之共調合物。藥劑粉末置於吸入室內(係藉由裝置計量或藉由工廠計量之劑量的破損量)，且患者的吸氣流量加速粉末離開裝置和進入口腔。粉末途徑的非層流特性引起賦形劑-藥劑聚集體分解，且大的賦形劑粒子的團塊在喉嚨的後面造成其阻塞，雖然較小的藥劑粒子沈積在肺部深處。於較佳實施態樣中，使用如文中所述之乾燥粉末吸入器之種類，將式I-IX化合物或其藥學上可接受之鹽以乾燥粉末方式輸送，其中乾燥粉末的MMAD(排除任何賦形劑)主要範圍在1μm至約5μm。
在另一較佳實施態樣中，使用經計量之劑量吸入器，將式I-IX化合物以乾燥粉末方式輸送。經計量之劑量吸入器和裝置的非限制性實例包括揭示於下列者：US5,261,538；US5,544,647；US5,622,163；US4,955,371；US3,565,070；US3,361306和US6,116,234。於較佳實施態樣中，使用經計量之劑量吸入器，將式I-IX化合物或其藥學上可接受之鹽以乾燥粉末方式輸送，其中乾燥粉末的MMAD(排除任何賦形劑)主要範圍在約1-5μm。
適合陰道投予之調合物可能以下列形式存在：陰道栓劑、衛生棉條、乳霜、凝膠、糊膏、泡沫或噴霧調合物，其除了包括活性成分尚包括該技術已知之適當載劑。
適合非腸胃投予之調合物包括水性和非水性無菌注射溶液，其可包括抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑和使調合物與所欲之接受者的血液等張的溶質；及水性和非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑和增稠劑。
調合物係以單位-劑量或多重-劑量容器方式存在，例如密封的安瓿和小瓶，且可以冷凍-乾燥(凍乾)條件儲存，只要求在使用之前立即添加無菌液體載劑如水以供注射。即席注射溶液和懸浮液係製自前述之種類的無菌粉末、顆粒和片劑。較佳的單位劑量調合物為該等含有活性成分的每日劑量或單位每日次劑量(sub-dose)者如文中上面所述，或其適當分量。
應理解的是，除了上述特別成分之外，本發明調合物 可包括關於所考慮之調合物種類的該技術慣用之其他試劑，例如適合口服投予者可包括調味劑。
本發明進一步提供獸醫用組成物，其包括至少1種如上面定義之活性成分和為此之獸醫用載劑。
獸醫用載劑為用於投予組成物之目的的材料且可為固態、液態或氣態材料，其在獸醫技術上另為惰性或可接受的且與活性成分相容。這些獸醫用組成物可以口服、非腸胃方式投予或藉由任何其他所欲之途徑投予。
本發明化合物係用於提供受控釋出之醫藥調合物，其含有作為活性成分之一或多種本發明化合物(“受控釋出調合物”)，其中活性成分的釋出被控制且被調整以允許少頻率給藥或改善特定活性成分的藥物動力學或毒性特徵(profile)。
活性成分的有效劑量至少取決於待治療病況之本質、毒性、化合物是否正用於預防(較低劑量)或抵抗活性病毒感染、輸送方法、和醫藥調合物，且將由臨床醫師使用傳統劑量遞增研究而決定。可預期在從約0.0001至約100mg/kg體重/天；典型地，從約0.01至約10mg/kg體重/天；更典型地，從約.01至約5mg/kg體重/天；最典型地，從約.05至約0.5mg/kg體重/天。例如，候選人為約70公斤體重的成人的每天劑量範圍從1毫克到1000毫克，較佳在5毫克和500毫克之間，並可能採取單一或多次劑量的形式。
投予途徑
一或多種本發明化合物(文中稱為活性成分)藉由對待治療之病況而言是適當的任何途徑投予。適當的途徑包括口服、直腸、鼻、肺、局部(包括頰和舌下)、陰道和非腸胃(包括皮下，肌肉內、靜脈、皮膚內、腦脊髓膜內和硬膜上)、和諸如此類者。將理解的是，較佳的途徑可隨例如接受者的病況而改變。本發明化合物的優點是，其為口服生物可利用性和可以口服給藥。
組合治療
本發明組成物亦可與其他活性成分組合使用。關於肺炎病毒亞科病毒感染的治療，較佳地，其他活性治療劑具有抗肺炎病毒亞科病毒感染(特別是呼吸道合胞病毒感染)之活性。這些其他活性治療劑的非限制性實例為利巴韋林、帕利珠單抗、莫它珠單抗(motavizumab)、RSV-IGIV(RespiGam®)、MEDI-557、A-60444(亦稱為RSV604)、MDT-637、BMS-433771、ALN-RSV0、ALX-0171及其混合物。
許多肺炎病毒亞科病毒感染為呼吸道感染。因此，用於治療呼吸道症狀和感染後遺症之額外的活性治療劑可與式I-IX化合物組合使用。額外的試劑較佳地以口服投予或直接吸入投予。例如，用於治療病毒呼吸道感染之混有式I-IX化合物的其他較佳額外治療劑包括但不限於：支氣管擴張劑和皮質類固醇。
第一次在1950年的哮喘治療上被引見的糖皮質激素(Carryer,Journal of Allergy,21,282-287,1950)對此疾病仍是最有力和持續有效的治療，雖然其作用機制尚未被完全瞭解(Morris,J.Allergy Clin.Immunol.,75(1 Pt)1-13,1985)。不幸地，口服糖皮質激素療法與深刻的不良副作用如軀幹肥胖、高血壓、青光眼、葡萄糖不耐症、加速白內障形成、骨礦物質流失、和心理效應有關，所有這些都限制其作為長期的治療劑的使用(Goodman and Gilman,10th edition,2001)。全身性副作用的解決辦法是將類固醇藥劑直接輸送至炎症部位。已開發吸入皮質類固醇(ICS)以減輕口服類固醇的嚴重不利影響。可與式I-IX化合物組合使用之皮質類固醇的非限制性實例為地塞米松、地塞米松磷酸鈉、氟美皮質醇、氟美皮質醇乙酸酯、loteprednol、loteprednol etabonate、氫化可體松、培尼皮質醇、fludrocortisones、特安皮質醇、丙酮特安皮質醇、貝可皮質醇、二丙酸貝可皮質醇、甲基培尼皮質醇、氟洛皮質醇、丙酮氟洛皮質醇、flunisolide、fluocortin-21-butylate、氟皮質醇、三甲乙酸氟皮質醇、亞丁皮質醇、halobetasol propionate、欣膚樂(mometasone furoate)、丙酸氟替皮質醇、ciclesonide；或其藥學上可接受之鹽類。
透過抗炎性級聯機制工作的其他抗炎性劑亦可作為混有式I-IX化合物之額外治療劑以治療病毒呼吸道感染。應用“抗發炎信號轉導調節子”(本文中稱為AISTM)，像磷酸二酯酶抑制劑(例如，PDE-4、PDE-5、或PDE-7特異 性)、轉錄因子抑制劑(例如，透過IKK抑制作用阻斷NFκB)、或激酶抑制劑(例如，阻斷P38 MAP、JNK、PI3K、EGFR或Syk)是關掉發炎的合理方法，因為這些小分子針對有限數目的細胞內共同途徑-該等信號轉導途徑，該途徑對抗發炎治療干預而言是至關重要的(參見評論P.J.Barnes,2006)。這些非限制性的額外治療劑包括：5-(2,4-二氟-苯氧基)-1-異丁基-1H-吲唑-6-羧酸(2-二甲基胺基-乙基)-醯胺(P38 Map激酶抑制劑ARRY-797)；3-環丙基甲氧基-N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-苯甲醯胺(PDE-4抑制劑Roflumilast)；4-[2-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基-乙基]-吡啶(PDE-4抑制劑CDP-840)；N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)-8-[(甲基磺醯基)胺基]-1-二苯並呋喃羧醯胺(PDE-4抑制劑Oglemilast)；N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羥基-1H-吲哚-3-基]-2-側氧基-乙醯胺(PDE-4抑制劑AWD 12-281)；8-甲氧基-2-三氟甲基-喹啉-5-羧酸(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-醯胺(PDE-4抑制劑Sch 351591)；4-[5-(4-氟苯基)-2-(4-甲烷亞磺醯基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶(P38抑制劑SB-203850)；4-[4-(4-氟-苯基)-1-(3-苯基-丙基)-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基]-丁-3-炔-1-醇(P38抑制劑RWJ-67657)；4-氰基-4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-環己烷羧酸2-二乙基胺基-乙酯(Cilomilast的2-二乙基-乙酯前藥，PDE-4抑制劑)；(3-氯-4-氟苯基)-[7-甲氧基-6-(3-啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉4-基]-胺(Gefitinib,EGFR抑制劑)；和4-(4-甲 基-哌-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺基)-苯基]-苯甲醯胺(Imatinib,EGFR抑制劑)。
含有吸入性β 2-腎上腺受體激動劑支氣管擴張劑如formoterol、阿布帖醇或salmeterol與式I-IX化合物之組合物亦適合，但不限於用於治療呼吸道病毒感染之組合物。
吸入性β 2-腎上腺受體激動劑支氣管擴張劑如formoterol或salmeterol與ICS的組合物亦用於治療支氣管收縮和發炎兩者(Symbicort®和Advair®，分別地)。含有這些ICS和β 2-腎上腺受體激動劑組合物與式I-IX化合物之組合物亦適合，但不限於用於治療呼吸道病毒感染之組合物。
關於治療或預防肺支氣管收縮，抗膽鹼能劑是可能使用且因此作為混有式I-IX化合物之額外治療劑以治療病毒呼吸道感染。這些抗膽鹼能劑包括但不限於：毒蕈素受體的拮抗劑(特別是M3次類型)，其已顯現對人類COPD內膽鹼能緊張性之控制的治療功效(Witek,1999)；1-{4-羥基-1-[3,3,3-三-(4-氟-苯基)-丙醯基]-吡咯啶-2-羰基}-吡咯啶-2-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-醯胺；3-[3-(2-二乙基胺基-乙醯氧基)-2-苯基-丙醯基氧基]-8-異丙基-8-甲基-8-氮陽離子(azonia)-雙環[3.2.1]辛烷(異丙托品(Ipratropium)-N,N-二乙基甘胺酸鹽)；1-環己基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸1-氮-雙環[2.2.2]辛-3-基酯(Solifenacin)；2-羥基甲基-4-甲烷亞磺醯基-2-苯基-丁酸1-氮-雙環[2.2.2]辛-3-基 酯(Revatropate)；2-{1-[2-(2,3-二氫-苯並呋喃-5-基)-乙基]-吡咯啶-3-基}-2,2-二苯基-乙醯胺(Darifenacin)；4-氮-1-基-2,2-二苯基-丁醯胺(Buzepide)；7-[3-(2-二乙基胺基-乙醯氧基)-2-苯基-丙醯基氧基]-9-乙基-9-甲基-3-氧-9-氮陽離子-三環[3.3.1.02,4]壬烷(氧托品(Oxitropium)-N,N-二乙基甘胺酸鹽)；7-[2-(2-二乙基胺基-乙醯氧基)-2,2-二-噻吩-2-基-乙醯氧基]-9,9-二甲基-3-氧-9-氮陽離子-三環[3.3.1.02,4]壬烷(噻托品(Tiotropium)-N,N-二乙基甘胺酸鹽)；二甲基胺基-乙酸2-(3-二異丙基胺基-1-苯基-丙基)-4-甲基-苯酯(托特羅定(Tolterodine)-N,N-二甲基甘胺酸鹽)；3-[4,4-雙-(4-氟-苯基)-2-側氧基-咪唑啶-1-基]-1-甲基-1-(2-側氧基-2-吡啶-2-基-乙基)-吡咯啶鎓；1-[1-(3-氟-苄基)-哌啶-4-基]-4,4-雙-(4-氟-苯基)-咪唑啶-2-酮；1-環辛基-3-(3-甲氧基-1-氮-雙環[2.2.2]辛-3-基)-1-苯基-丙-2-炔-1-醇；3-[2-(2-二乙基胺基-乙醯氧基)-2,2-二-噻吩-2-基-乙醯氧基]-1-(3-苯氧基-丙基)-1-氮陽離子-雙環[2.2.2]辛烷(阿地(Aclidinium)-N,N-二乙基甘胺酸鹽)；或(2-二乙基胺基-乙醯氧基)-二-噻吩-2-基-乙酸1-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-基酯。
式I-IX化合物亦可與黏溶劑(mucolytic agent)組合用於治療感染和呼吸道感染的症狀兩者。黏溶劑的非限制性實例為沐舒坦(ambroxol)。類似地，式I-IX化合物可與袪痰劑組合以治療感染和呼吸道感染的症狀兩者。袪痰劑的非限制性實例為呱芬那辛(guaifenesin)。
霧狀的高滲透壓鹽水用於改善肺病患者小氣道的中和長期清除率(immediate and long-term clearance)(Kuzik,J.Pediatrics 2007,266)。式I-IX化合物亦可與霧狀的高滲透壓鹽水組合，特別是當肺炎病毒亞科病毒感染併發細支氣管炎。式I-IX化合物與高滲透壓鹽水的組合物亦可包括上面所討論之任何額外試劑。於較佳方面中，使用約3%霧狀的高滲透壓鹽水。
亦可能使本發明任何化合物與一或多種額外活性治療劑組合於單一劑量形式以同時或依序投予至患者。組合治療可以同時或依序療法方式投予。當依序投予時，組合物可以2或更多次投予方式投予。
本發明化合物與一或多種其他活性治療劑的共投予一般意指同時或依序投予本發明化合物和一或多種其他活性治療劑，使得治療有效量的本發明化合物和一或多種其他活性治療劑同時存在於患者體內。
共投予包括投予單位劑量的本發明化合物，在投予單位劑量的一或多種其他活性治療劑之前或之後，例如，在投予一或多種其他活性治療劑後幾秒、幾分鐘或幾小時內，投予本發明化合物。例如，可先投予單位劑量的本發明化合物，接著在幾秒或幾分鐘內投予單位劑量的一或多種其他活性治療劑。二擇一地，可先投予單位劑量的一或多種其他治療劑，接著在幾秒或幾分鐘內投予單位劑量的本發明化合物。在一些情況中，可能想要先投予單位劑量的本發明化合物，接著幾個小時後(例如，1-12小時)投予 單位劑量的一或多種其他活性治療劑。在其他情況中，可能想要先投予單位劑量的一或多種其他活性治療劑，接著幾個小時後(例如，1-12小時)投予單位劑量的本發明化合物。
組合治療可提供“協同效果(synergy)”和“協同(synergistic)”，即，當一起使用的活性成分所達到的效果大於來自個別使用化合物之效果的總和。可能達到協同效果，當活性成分：(1)在組合調合物中共調配和同時投予或輸送；(2)藉由以個別調合物方式以交替或平行輸送；或(3)藉由一些其他療法。當以交替治療輸送時，可能達到協同效果，當化合物依序投予或輸送時，例如，以個別片劑、丸或膠囊，或藉由在個別注射器內的不同注射液。一般地，在交替治療期間，依序投予有效劑量的每一活性成分，即，連續地，然而組合治療時，一起投予有效劑量之2或更多種活性成分。協同抗病毒效果表示抗病毒效果大於組合物中個別化合物的純然預測相加效果。
於另一實施態樣中，本案提供治療肺炎病毒亞科病毒感染患者之方法，其包括：投予至患者治療有效量的式I-IX化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、和/或酯。
於另一實施態樣中，本案提供治療肺炎病毒亞科病毒感染患者之方法，其包括：投予至患者治療有效量的式I-IX化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、和/或酯，及至少1種額外的活性治療劑。
於另一實施態樣中，本案提供治療人類呼吸道合胞病 毒感染患者之方法，其包括：投予至患者治療有效量的式I-IX化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、和/或酯，及至少1種額外的活性治療劑。
本發明化合物的代謝物
文中所述之化合物的活體內代謝產物亦落在本發明範圍內，如此致使產物相較於先前技術是新穎且非顯而易見的。此類產物可來自例如所投予之化合物的氧化、還原、水解、醯胺化、酯化和諸如此類者，主要是由於酶作用過程。據此，本發明包括藉由下面方法所產生之新穎和非顯而易見的化合物：包括使本發明化合物與哺乳動物接觸一段時間足以產生其代謝產物。此產物通常藉由製備本發明之輻射標示(例如，14C或3H)化合物確認，非腸胃投予可偵測劑量的該化合物(例如，大於約0.5mg/kg)至動物如大鼠、老鼠、天竺鼠、猴子，或至人類，給予足夠時間(通常約30秒至30小時)以產生代謝產物，且從尿、血液或其它生理樣品單離出其轉換產物。這些產物輕易地被單離出來，因為其被標示(其他者係使用能結合殘存於代謝物之抗原決定基的抗體而單離出來)。代謝結構係以慣用方式決定，例如，藉由MS或NMR分析。一般地，代謝產物的分析是以與熟習該技術者已知之慣用藥劑代謝研究的相同方式進行。只要轉換產物未在活體內發現，轉換產物是本發明化合物之治療劑量的有用診斷分析，即使其未擁有其自己的HSV抗病毒活性。
用於測定化合物在替代的胃腸分泌物中之安定性的配方和方法是已知的。化合物在文中被定義為在消化道是安定的，其中小於約50莫耳%的受保護基團在替代腸道或胃液內於37℃培育1小時而去保護。簡單地，因為化合物在胃腸道是安定的，但不意謂其不能在體內水解。本發明之前藥在消化系統通常是安定的，但實質上可在消化腔、肝、肺或其他代謝器官，或一般在細胞內，被水解成母藥。
組織分佈
亦發現，本發明某些化合物顯現高的肺血漿比率(high lung to plasma ratio)，其對治療而言可能是有利的。證明此性質的一群特別的本發明化合物為含有胺官能基的化合物。
一般流程圖1-4描述用於製備本發明化合物的方法。在這些流程圖中所述之一般方法亦可用於製備本發明的額外化合物。
所示之一般流程圖描述在該等方法下可以製備所請之化合物的方法。起始物為經保護(PG)的環胺基烷基環，其可為6-、7-或更大尺寸的環且亦可包含圍繞環之取代基。例如，哌啶或氮環。重要地，鄰接至環氮的碳原子上有羧基，其較佳地具有(S)立體化學性，例如，(S)-哌啶-2-羧酸。環胺基烷基環氮上的保護基較佳地為BOC或CBZ，且可在合成期間使用Green and Wutts,Protecting groups in Organic Synthesis 3rd Edition所述之方法予以引入或移除。於前面流程圖中，N-經保護的環胺基雜環1上的羧酸基團先用脫離基活化(例如，2)。典型的脫離基為烷基酯(例如，甲基或乙基酯)，且其藉由用適當的醇在非-或低-水性酸性條件下(例如，甲醇和濃硫酸)處理羧酸或藉由用碘甲烷在鹼存在下如碳酸銫處理而產生的。二者擇一地，可使用標準胜肽偶合程序如EDCI/HOBT、HATU、DCC等等使酸活化成Weinreb醯胺。一旦酸被活化成酯或Weinreb醯胺時，進行乙腈陰離子的添加。陰離子係產生自乙腈和強鹼如六甲基二矽胺化鈉(sodium hexamethyl disilazide)(NaHMDS)或烷基鋰鹼如nBuLi，且當與酯或Weinreb醯胺反應產生氰基酮3。然後，氰基酮與乙酸肼鹽的反應產生胺基吡唑中間體4。此為透過不同的縮合反應形成具有不同副鏈之雙環雜環6的關鍵中間體。在一般流程圖1中，描述與丙二酸酯5的縮合反應，其他一般流程圖2-6凸顯其他縮合反應，該縮合反應產生替代的取代反應。胺基吡唑4與丙二酸酯5的縮合反應產生雙環類似 物6。然後在高溫下用純淨的POCl3處理6(在一些情況中，受阻鹼如二甲基吡啶可改善反應)提供二氯化物7。在POCl3條件下，酸性不穩定保護基如BOC通常被移除，但若用酸如4N的HCl二溶液進一步部分處理可用於移除剩餘BOC保護物質。若使用其他保護基，則描述於Green and Wutts,Protecting groups in Organic Synthesis 3rd Edition的程序可用於移除保護基。在7之環胺基烷基環上的未經保護的NH經乙醯化以提供10，係使用HATU/三乙胺之酸(8)的胜肽偶合的標準程序或使用亞硫醯氯或草醯氯產生酸性氯化物(9)之標準程序，且之後在鹼如三乙胺或二異丙基胺存在下添加化合物7。與10之橋頭氮鄰接之氯化物的置換反應可用親核劑予以進行，通常在室溫，以提供11a。典型的親核劑為胺，其可在無鹼或有鹼如三乙胺存在下反應。二級且反應性較差之氯化物接著通常在高於50℃之高溫被置換。這些親核胺置換的結果為結構11之化合物。
使用β-酮酯12(例如，2-甲基乙酮基乙酸酯)在酸(乙酸)存在下在高溫下，胺基吡唑的替代縮合反應導致吡唑並嘧啶酮架構13。接著使用Green and Wutts,Protecting groups in Organic Synthesis 3rd Edition所述之條件進行保護基的去保護反應使得自由胺14藉由一般流程圖1中所述之各種酸8或酸性氯化物9予以乙醯化，以產生最終化合物(結構15)。
胺基吡唑4上另一替代的環化反應包含用丙烯酸酯如16在鹼存在下如碳酸銫之處理和加熱以產生17。17的另一處理以活化作為脫離基之該OH可包括使用POCl3和加熱而轉換成氯化物18。酸性保護基如BOC可在POCl3條件下被移除，或未被移除，依循Green and Wutts,Prtecting groups in Organic Synthesis 3rd Edition中所述之程序，可移除任何保護基。自由NH化合物18接著如前面一般流程圖1中所述被乙醯化得到19。最後，氯化物可被親核劑置換，產生化合物(例如，20)，如一般流程圖 1中所述。
胺基吡唑4上另一替代的環化反應包含用丙烯酸酯如16在鹼存在下如碳酸銫之處理和加熱以產生22。22的另一處理以活化作為脫離基之該OH可包括使用POCl3和加熱而轉換成氯化物18；或替代的脫離基可為三氟甲磺酸酯23，係藉由在鹼存在下用三氟甲磺酸酐處理而產生的。三氟甲磺酸酯23接著與親核劑反應產生產物24。保護基接著依循Green and Wutts,Protecting groups in Organic Synthesis 3rd Edition中所述之程序予以移除提供 25。自由NH化合物25接著如前面一般流程圖1中所述被乙醯化得到26。
在全部所引用之流程圖中，雙環的環上之反應性氯化物或三氟甲磺酸酯的親核性置換反應可用胺的替代試劑予以進行，以產生不為氮連接之產物。例如，用KCN和鹼處理氯化物引入氰基。碳親核劑可使用交叉偶合反應而被引入，例如烷基錫烷在鈀觸媒存在下在高溫下的Stille反應。芳基和雜芳基酸可在Suzuki偶合反應以Pd(PPh3)4予以引入，以引入芳基或雜芳基環。在Fe(AcAc)3存在下將Grignard添加至氯化物中可引入小的烷基基團和烷基環，例如，環丁烷添加至雙環架構上。
流程圖的HNR11R12基團亦可為C2-C20雜環基，其在雜環基具有反應性親核劑(例如，氮)。因此，得到的化合物在NR11R12片段所指之位置可具有C2-C20雜環基。
實例
在詳細描述實驗時使用某些縮寫和首字母縮略字。雖然大部分為熟習該技術者所理解，表1包含這些縮寫和首字母縮略字的清單
本發明現將藉由製備本發明之下面非限制性化合物而予以說明。要理解的是，文中所述之某些中間體亦可為本發明之化合物。
化合物的製備 中間體1：
N-Boc-(R)-哌啶-2-羧酸(4.5g,20mmol)溶於無水THF(100mL)，且在冰浴中攪拌。加入一份碳酸鉀(4.1g,30mmol)。逐滴加入溴化苄基(2.6mL,22mmol)，歷經10分鐘。移除冷卻，且攪拌反應達16小時。加入DMF(10mL)，且攪拌反應達72小時。反應用乙酸乙酯稀釋， 且接著用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗，和之後用飽和氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且之後在減壓下濃縮，提供中間體1，其為無色輕質油狀物(5.9g,86%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 7.35(m,5H),5.20(m,2H),4.95-4.46(m,1H),4.01-3.94(m,1H),2.93(m,1H),2.24(m,1H),1.68-1.64(m,4H),1.45-1.38(m,9H),1.27-1.18(m,1H)。
中間體2：
N-Boc-(S)-哌啶-2-羧酸(5.0g,22mmol)的DMF(100mL)溶液用Cs2CO3(3.5g,10.9mmol)和MeI(1.5mL,24mmol)處理。混合物攪拌4小時，且用MTBE(250mL)稀釋。混合物用水清洗(2×100mL)及用飽和氯化鈉溶液清洗(1×100mL)。溶液用無水硫酸鈉乾燥且濃縮，以提供酯中間體2(5.1g粗製，96%)，其為油狀物，其無需進一步純化即可使用。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 4.80(m,1H),3.97(m,1H),3.73(s,3H),2.93(m,1H),2.18(app d,J=13.2Hz,1H),1.67(m,2H),1.45(br s,10H),1.20(app t,J=13.5Hz,1H)；R f =0.90(30% EtOAc-己烷)。
中間體3：
(S)-1-Boc-哌啶-2-羧酸(25g,109mmol,Sigma-Aldrich)的DMF(500mL)溶液依序用MeNHOMe‧HCl(11.2g,115mmol)、N-甲基啉(36mL,327mmol)、HOBt(16.2g,120mmol)、和EDCI(23g,120mmol)處理且攪拌18小時。溶液用EtOAc(1000mL)稀釋，且用H2O(2×500mL)及飽和的NaCl溶液(500mL)清洗。溶液用MgSO4乾燥、過濾和濃縮。殘留物歷經330g SiO2Combiflash High Performance Gold管柱(0-100% EtOAc-己烷梯度)提供Weinreb醯胺中間體3(18.4g,61%)，其為透明油狀物：1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 5.06(br m,1H),3.93(br m,1H),3.77(br s,3H),3.18(s,3H),2.01(app d,J=13.5Hz,1H),1.71(m,4H),1.45(s,9H)；LCMS(ESI)m/z 273[M+H]+,t R =2.31分鐘；HPLC(RP：6-98% MeCN-H2O梯度，0.05% TFA改質劑)t R =4.423分鐘；R f =0.60(50% EtOAc-己烷)。
中間體4：
將NaN(TMS)2(34ml,68mmol,2M在己烷中)逐滴加到在-78℃之乙腈(5ml,93.8mmol)的乾燥THF(50ml)溶液中。溶液回暖至-40℃且攪拌20分鐘。溶液接著冷卻至-78℃，且逐滴加入酯(中間體2)(7.6g,31.1mmol)的THF(20ml)溶液。溶液回暖至-40℃且攪拌2小時。溶液接著冷卻至-78℃，且逐滴加入乙酸(4.8ml,80mmol)的THF(20ml)溶液。溶液接著回暖至RT，且在減壓下和在40℃移除揮發物。得到的殘留物溶於EtOAc(300mL)，且有機相用鹽水清洗2x。在減壓下和在40℃移除揮發物。
1H NMR(DMSO,300MHz)δ 4.63(br s,1H),4.18-4.13(m,1H),3.82-3.78(m,1H),3.65(s,2H),2.85-2.63(m,1H),1.65-1.52(m,9H),1.38(s,9H)。
LCMS m/z：153[M-Boc基團+H],t R =2.50分鐘。
殘留物溶於EtOH(150ml)，且加入乙酸肼(4.5g,47mmol)。溶液在室溫攪拌16小時。在減壓下和在40℃移除揮發物，加入EtOAc(200ml)，且有機相依序用NaHCO3的稀釋水溶液、H2O和鹽水清洗。在減壓下和在40℃移除揮發物，得到的殘留物藉由矽膠管柱予以純化(DCM/MeOH，梯度從0%至20%)，提供產物中間體4(7.5g,90%)，其為油狀物。
LCMS m/z[M+H]+ C13H22N4O2理論值：266.34.發現值 266.84
HPLC(分鐘，純度)t R =2.13,100%
1H NMR(DMSO,300MHz)11.20(br s,1 H),5.09(m,1H),5.07(s,1H),4.67(br s,2H),3.81(app d,J=12.0Hz,1H),2.72(app br t,J=12.0Hz,1H),2.08(app d,J=12.9Hz,1H),1.57(m,4H),1.39(s,9H)；MS(ESI)m/z 267[M+H]+,t R =1.97分鐘.(3.5分鐘方法)；HPLC(掌性：Chiralpak AD-H，等强度正庚烷-異丙醇70：30).t R (所欲)=22.42分鐘，t R (所欲異構物的鏡像異構物)=25.67分鐘；%ee=93。
中間體4經由Weinreb醯胺
MeCN(3.20mL,60.7mmol)的THF(50mL)溶液在Ar下冷卻至-78℃。逐滴加入NaHMDS溶液(1.0M在THF中，36.8mL,36.8mmol)，歷經5分鐘，在該時間期間，形成灰白色懸浮液。懸浮液回暖至-20℃，且攪拌20分鐘。懸浮液冷卻至-78℃，且經由插管轉移至在-78℃之Weinreb醯胺中間體3(5.02g,18.4mmol)的THF(50mL)溶液中，歷經5分鐘。懸浮液回暖至-45℃，且攪拌3小時，在該時間期間，懸浮液變成黃色溶液。溶液冷卻至-78℃，且逐滴加入AcOH(4.2mL在10mL THF中，73.6 mmol)。溶液回暖至室溫，且用EtOAc(100mL)稀釋。溶液用H2O(50mL)及飽和的NaCl溶液(50mL)清洗。溶液用MgSO4乾燥和濃縮，提供氰基酮，其為黃色油狀物，其無需進一步純化即可使用。
粗製α-氰基酮用於與乙酸肼之下一個反應，以合成如上所述之所欲之胺基吡唑中間體4。
MS(ESI)m/z 267[M+H]+,t R =1.81分鐘。
HPLC(RP：6-98% MeCN-H2O梯度，0.05% TFA改質劑)t R =3.212分鐘(>95%純度在254nM)。
HPLC(掌性：Chiralpak AD-H 250×4.6mm,5micron；等强度正庚烷-異丙醇70：30)t R (a異構物，所欲)=22.35分鐘，t R (b異構物)=25.78分鐘；α=1.15；%ee=>90%。
中間體5：
將2-甲基乙酮基乙酸酯(3.9ml,27.1nM)加到吡唑中間體4(7.2g,27.1mmol)的乙酸(100ml)溶液中，且溶液在100℃攪拌45分鐘。在減壓下和在40℃移除揮發物，且得到的殘留物藉由矽膠管柱予以純化(DCM/MeOH，梯度從0%至20%)，提供產物中間體5(7.23g,77%)，其為油狀物。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：7.26(s,1H),5.79(s,1H),5.42(s,1H),3.99(m,1H),2.81(m,1H),2.56(m,1H),2.36(m,3H),2.08(m,3H),1.76(m,3H),1.53-1.28(m,14H).
LCMS m/z[M+H]+ C18H26N4O3理論值：346.42.發現值347.07
HPLC Tr(分鐘)，純度%：1.45,100%。
中間體6：
將4N鹽酸的二(20mL,80mmol)溶液加到N-Boc哌啶中間體5(1.12g,3.26mmol)的無水二(20mL)混合物中，5-10分鐘之後，形成白色沈澱物。反應混合物攪拌65小時，且在減壓下濃縮，產生未經保護的中間體6，其為白色固體(1.14g,99%)。
1H-NMR(DMSO,300MHz)：δ 12.67(s,1H),9.43(m,1H),9.30(m,1H),6.27(s,1H),4.70(br s,1H),4.39(t,J=10.2Hz,1H),3.28(d,J=14.1Hz,1H),3.02(m,1H),2.32(s,3H),2.15(d,J=10.8Hz,1H),1.96(s,3H),1.84-1.55(m,5H)
LCMS m/z[M+H]+ C13H18N4O理論值：247.15.發現值 247.07
中間體7：
無水乙腈(131uL,2.5mmol)溶於無水THF(2mL)中，且在氬下於乾冰/乙腈浴(-40℃)下攪拌。逐滴加入1N雙(三甲基矽基)胺化鈉(sodium bis(trimethylsilyl)amide)的THF(2mL,2mmol)溶液。得到的反應混合物在-40℃攪拌45分鐘。N-Boc-(R)-哌啶-2-羧酸苄酯中間體1(319mg,1mmol)溶於無水THF(5mL)中，且在氬下於乾冰/乙腈浴(-40℃)下攪拌。上面反應混合物接著逐滴加到陰離子溶液中。反應接著在-40℃攪拌90分鐘。加入乙酸(229uL,4mmol)且攪拌30分鐘。用乙酸乙酯(大概用量)稀釋且用飽和的氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥且接著在減壓下濃縮。用Combiflash純化(線性梯度從0-40% EtOAc的己烷溶液)提供氰基酮(68mg,26%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 4.66(m,1H),3.82(m,1H),3.57(s,2H),2.98(m,1H),2.15(m,1H),1.69-1.64(m,4H),1.48(s,9H),1.42(m,1H)。
氰基酮(68mg,0.26mmol)溶於乙醇(4mL)中。加入HOAc(15uL,0.26mmol)，且接著加入肼水合物(13uL,0.26mmol)。在室溫攪拌18小時。在減壓下濃縮。用Combiflash純化殘留物(線性梯度從0-10% MeOH的 EtOAc溶液)，提供中間體7(42mg,71%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 5.41(s,1H),5.31(m,1H),4.86(bs,2H),4.00(m,1H),2.87(m,1H),2.18(m,1H),1.78-1.53(m,4H),1.47(s,9H),1.40(m,1H)
LCMS m/z[M+H]+ 266.9
中間體8
胺基-吡唑中間體7(42mg,0.185mmol)溶於EtOH(5mL)中。加入HOAc(32uL,0.555mmol)和酮基酯(24uL,0.185mmol)。迴流攪拌2小時。加入額外的HOAc(21uL,2eq)和酮基酯(4.8uL,0.2eq)。迴流攪拌3小時。在減壓下濃縮。用Combiflash純化(線性梯度從0-10% MeOH的EtOAc溶液)，提供中間體8(41mg,64%)。
LCMS m/z[M+H]+ 346.9
中間體9
將Na2CO3(344mg,3.25mmol)加到2-胺基-5-甲氧基苯甲酸(350mg,2.10mmol)在3.5mL水中的混合物，緩慢 形成溶液。緩慢加入甲烷磺醯氯(0.18mL,2.28mmol)，且反應混合物在室溫攪拌24小時。反應混合物接著用3.5mL的1N HCl(aq)驟冷，形成沈澱物，且過濾、用1N HCl(aq)清洗。在真空中乾燥2小時，產生中間體9(453mg,88%)，其為粉紅色-紫色固體。
1H-NMR(DMSO,300MHz)：δ 10.12(s,1H),7.51-7.45(m,2H),7.25-7.22(m,1H),3.77(s,3H),3.05(s,3H)
LCMS m/z[M+H]+ C9H11NO5S理論值：246.05.發現值246.12
中間體10.
2-胺基-3-氟苯甲酸(559mg,3.62mmol)和1.7mL濃H2SO4的11mL無水甲醇溶液受熱66小時。冷卻至室溫之後，甲醇在減壓下濃縮。殘留物溶於30mL水中，且加到分液漏斗中。緩慢加入固體的碳酸鈉，直到停止氣體的釋出(pH 9-10)。水層用乙酸乙酯萃取(3×40mL)。結合的有機層用100mL飽和NaHCO3(aq)和100mL鹽水清洗、分離、乾燥(MgSO4)、過濾、和在減壓下濃縮。管柱層析法(5%乙酸乙酯的己烷溶液)產生中間體10(491mg,80%)，其為白色固體。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.66-7.63(m,1H),7.15-7.08 (m,1H),6.60-6.55(m,1H),5.40(br s,2H),3.89(s,3H)，LCMS m/z[M+H]+ C8H8FNO2理論值：170.05.發現值170.10
中間體11.
將甲烷磺醯氯(0.40mL,4.95mmol)緩慢加到在0℃之2-胺基-3-氟苯甲酸甲酯(中間體10)(334mg,1.97mmol)和吡啶(0.41mL,4.95mmol)在5.5mL二氯甲烷的混合物中。混合物回暖至室溫且攪拌整夜。HPLC指出~48%轉換成所欲之產物。在室溫加入吡啶(0.55mL)和0.50mL甲烷磺醯氯(每次大概6.8mmol)。總共40小時之後，反應混合物用10mL的1N HCl驟冷。攪拌5分鐘之後，將混合物倒至20mL水中。水層用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。結合的有機層用100mL的1N HCl(aq)和100mL鹽水清洗、分離、乾燥(MgSO4)、過濾、和在減壓下濃縮。管柱層析法(15-50%乙酸乙酯的己烷溶液)產生中間體11(360mg,74%)，其為白色固體。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)： 9.79(s,1H),7.83(d,J=7.8Hz,1H),7.35(m,1H),7.19-7.17(m,1H),3.96(s,3H),7.213.35(s,3H)
LCMS m/z[M+H]+ C9H10FNO4S理論值：248.03.發現值 248.08
中間體12
將NaOH的水溶液(2.85M,3mL,8.55mmol)加到伴有激烈攪拌之3-氟-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(中間體11)的8.5mL THF溶液中。反應混合物在室溫攪拌整夜。混合物接著用15mL的1N HCl酸化且用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。結合的有機層用80mL鹽水清洗、分離、乾燥(MgSO4)、過濾、且在減壓下濃縮，產生中間體12，其為白色固體(284mg,91%)。
1H-NMR(DMSO,300MHz)：δ 9.77(s,1H),7.70-7.68(m,1H),7.57-7.50(m,1H),7.38-7.33(m,1H),3.15(s,3H)
LCMS m/z[M+H]+ C9H10FNO4S理論值：234.02.發現值234.09
中間體13.
中間體4(330mg,1.2mmol)的EtOH(12mL)溶液用2-甲基-3-側氧基丙酸甲酯(433mg,3.7mmol)和HOAc (710μL,12.4mmol)處理，且混合物在100℃攪拌整夜。混合物被濃縮且經由SiO2管柱層析法純化(40g SiO2 Combiflash HP Gold Column,0-100% EtOAc/己烷梯度)，提供粗製中間體化合物，其為粗製白色固體。粗製中間體化合物用4N HCl/二(5mL)處理且攪拌16小時。混合物被濃縮，以提供中間體13(395mg,>100%)，其為粗製灰白色固體。
中間體14.
中間體5(0.3g,0.867mmol)、和DMAP(0.117g,0.958mmol)溶於無水吡啶(15mL)中，且置於氮下邊攪拌。加入純淨POCl3(0.567ml,6.07mmol)，且反應受熱至100℃達2小時。反應用LC/MS監測。當反應在約2小時結束時，反應冷卻至室溫，且藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物再次溶於200ml DCM中，且用200ml水清洗。有機層被收集、用MgSO4(無水)乾燥、過濾且接著蒸發。產物藉由管柱層析法使用乙酸乙酯(25%)的己烷溶液純化，以沖提中間體14(0.234g,0.643mmol,74%)
1H-NMR(CD3CN,300MHz)：δ 1.45(m,11H),1.64(m,2H),1.87(m 1H),2.39(m 4H),2.55(s,3H),2.95(t,1H),4.04(d,1H),5.57(d,1H),6.39(s,1H)。
中間體15.
起始的中間體14(0.06g,0.165mmol)和乙酸鈉(0.027g,0.330mmol)溶於絕對乙醇(10mL)中。加入固體Pd/C(5重量%)(0.030g)，且反應置於氫的氣球下達20分鐘。使用40微米注射器過濾器濾除觸媒。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物溶於DCM中，且裝載於矽膠管柱。中間體15用0至50% EtOAc的己烷梯度溶液沖提(產生~40mg,0.121mmol,73%)。
1H-NMR(CD3CN,300MHz)：δ 1.45(m,11H),1.64(m,2H),1.87(m,1H),2.25(s,3H),2.38(d,1H),2.51(s,3H),2.95(t,1H),4.02(d,1H),5.55(d,1H),6.25(s,1H),8.41(s,1H)。
中間體16：
S-啉-3,4-二羧酸4-三級丁酯(463mg,2mmol)溶於無水DMF(5mL)中且在室溫攪拌。加入1份碳酸鈉(318mg,3mmol)。加入碘甲烷(137uL,2.2mmol)。攪拌3小時。反 應用乙酸乙酯稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗和接著用飽和氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥且接著在減壓下濃縮，提供中間體16，其為無色輕質油狀物(474mg,96%粗製)
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 4.60-4.25(m,2H),3.95-3.60(m,5H),3.60-3.20(m,2H),1.49-1.45(m,9H)。
中間體17：
將無水乙腈(254uL,4.82mmol)加到無水THF(2mL)中，且在氬下於乾冰/乙腈浴(-40℃)下攪拌。逐滴加入1N雙(三甲基矽基)胺化鈉的THF(3.86mL,3.86mmol)溶液。得到的反應混合物攪拌60分鐘。中間體16(474mg,1.93mmol)溶於無水THF(5mL)中，且在氬下於乾冰/乙腈浴(-40℃)下攪拌。接著將上面反應混合物逐滴加到溶液中。反應接著在相同條件下攪拌5小時。加入乙酸(442uL,7.72mmol)，且攪拌15分鐘。用乙酸乙酯稀釋，且用5%檸檬酸水溶液、飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮。用Combiflash矽膠管柱純化(線性梯度從0-40% EtOAc的己烷溶液)，提供中間體17(200mg,40%)
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 4.58(m,1H),4.35(m,1H), 3.95-3.66(m,3H),3.61(s,2H),3.50(m,1H),3.45(m,1H),1.47(s,9H)。
中間體18：
中間體17(200mg,0.78mmol)溶於乙醇(10mL)中。依序加入HOAc(134uL,2.36mmol)和肼水合物(175uL,2.36mmol)。在室溫攪拌4小時。在減壓下濃縮。用乙酸乙酯稀釋，且用飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮。用Combiflash矽膠管柱純化(線性梯度從0-10% MeOH的EtOAc溶液)，提供中間體18(128mg,62%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 5.66(s,1H),5.12(s,1H),4.35(m,1H),3.95-3.75(m,3H),3.57(m,1H),3.20(m,1H),1.48(s,9H).
LCMS m/z[M+H]+ 268.9
中間體19：
中間體18(128mg,0.48mmol)溶於EtOH(10mL)中。 加入HOAc(274uL,4.8mmol)和2-甲基乙酮基乙酸乙酯(230uL,1.43mmol)。迴流攪拌4小時。在減壓下濃縮。用乙酸乙酯稀釋，且用飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮。用Combiflash矽膠管柱純化(線性梯度從0-10% MeOH的DCM溶液)，提供中間體19(156mg,93%)1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 5.26(s,1H),4.40(m,1H),3.90-3.80(m,4H),3.58(m,1H),3.16(m,1H),2.54(s,3H),2.10(s,3H),1.46(s,9H).
LCMS m/z[M+H]+ 348.9
中間體20：
(+,-)順式Boc-4-甲基2-哌啶甲酸(468mg,2mmol)溶於無水DMF(5mL)中且在室溫攪拌。加入1份碳酸鈉(318mg,3mmol)。加入碘甲烷(137uL,2.2mmol)。攪拌16小時。反應用乙酸乙酯稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗及接著用飽和氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥且接著在減壓下濃縮，提供順式異構物的混合物，中間體20，其為無色輕質油狀物(443mg,86%)。材料無需進一步純化即可使用。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 4.34(m,1H),3.73(s,3H), 3.60-3.35(m,2H),1.97-1.74(m,4H),1.44(s,9H),1.34(m,2H),0.95(d,J=6.6Hz,3H).
中間體21：
無水乙腈(226uL,4.3mmol)溶於無水THF(4mL)，且在氬下於乾冰/乙腈浴(-40℃)下攪拌。逐滴加入1N雙(三甲基矽基)胺化鈉的THF(3.44mL,3.44mmol)溶液。得到的反應混合物攪拌2小時。中間體20(443mg,1.72mmol)溶於無水THF(10mL)中，且在氬下於乾冰/乙腈浴(-40℃)下攪拌。接著將上面反應混合物逐滴加到溶液中。反應接著在相同條件下攪拌3小時。加入乙酸(394uL,6.88mmol)且攪拌60分鐘。用乙酸乙酯稀釋，且用5%檸檬酸水溶液、飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮。用Combiflash矽膠管柱純化(線性梯度從0-40% EtOAc的己烷溶液)，提供中間體21，其為(+/-)順式和(+/-)反式異構物的混合物(340mg,74%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 3.90-3.71(m,2H),3.37(m,1H),2.97(m,1H),1.97-1.56(m,4H),1.46(s,9H),1.25(m,2H),1.01-0.94(m,3H).
中間體22：
中間體21異構物混合物(340mg,1.27mmol)溶於乙醇(20mL)中。依序加入HOAc(219uL,3.83mmol)和肼水合物(286uL,3.83mmol)。在室溫攪拌16小時。在減壓下濃縮。用乙酸乙酯稀釋，且用飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮。用Combiflash矽膠管柱純化(線性梯度從0-10% MeOH in MeOH)，提供中間體22，其為所有立體異構物的混合物(179mg,50%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 5.48(m,1H),5.08(m,1H),3.85(m,1H),3.22(m,1H),2.10(m,1H),1.88(m,2H),1.48-1.27(m,11H),1.00-0.92(m,3H).
LCMS m/z[M+H]+ 280.9
中間體23和24：
中間體22(179mg,0.638mmol)溶於EtOH(10mL)。加入HOAc(365uL,6.38mmol)和2-甲基乙酮基乙酸乙酯 (307uL,1.95mmol)。迴流攪拌4小時。在減壓下濃縮。用C18製備型HPLC純化，提供(+,-)順式中間體23，其為主要產物，和(+,-)反式中間體24產物(23順式-89mg,24反式-47mg,59%總量)。
中間體23(+,-)順式：1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 6.02(s,1H),4.97(m,1H),3.66-3.44(m,2H),2.70(m,2H),2.38(m,3H),2.26-1.8(m,5H),1.46(s,9H),1.31(m,1H),0.94(m,3H).
中間體24(+/-)反式：1H NMR(CDCl3,300MHz)：.δ 5.82(s,1H),5.48(bs,1H),4.07(m,1H),2.90(m,1H),2.51(m,1H),2.37(s,3H),2.07(s,3H),1.60-1.25(m,12H),1.09(m,1H),0.93(d,J=6.0Hz,3H).
LCMS m/z[M+H]+ 360.9
中間體25：
將3-甲基戊烷-2,4-二酮(0.25g,2.2mM)加到吡唑中間體4(0.5g,2.2mM)的乙酸(5ml)溶液中，且溶液在90℃攪拌30分鐘。在減壓下和在40℃移除揮發物，且得到的殘留物藉由矽膠管柱予以純化(DCM/MeOH，梯度從0%至10%)，提供產物中間體25(0.353g,47%)，其為黏的油狀物。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 6.31(s 1H),5.58(s 1H), 4.06(d,J=12.8,1H),2.92(m 1H),2.79(m 3H),2.58(s,3H),2.52(m 1H),2.30(s 3H),1.91(m 1H),1.57-1.40(m,12H).
LCMS m/z[M+H]+ C19H28N4O2理論值：344.45.發現值345.20
HPLC Tr(分鐘)，純度%：5.96,95%.
中間體26：
中間體5(0.3g,0.867mmol)、和DMAP(0.117g,0.958mmol)溶於無水吡啶(15mL)中且置於氮氣下並攪拌。加入純淨POCl3(0.567ml,6.07mmol)，且反應受熱至100℃達2小時。反應用LC/MS監測。當反應在約2小時結束時，反應冷卻至室溫，且藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物再次溶於200ml DCM中，且用200ml水清洗。有機層被收集、用MgSO4(無水)乾燥、過濾且接著蒸發。產物藉由管柱層析法使用乙酸乙酯(25%)的己烷溶液予以純化，以沖提中間體26(0.234g,0.643mmol,74%)。
1H-NMR(CD3CN,300MHz)：δ 1.45(m,11H)1.64(m,2H),1.87(m,1H),2.39(m,4H),2.55(s,3H),2.95(t,1H),4.04(d,1H),5.57(d,1H),6.39(s,1H).
中間體27.
中間體26(0.110g,0.301mmol)溶於1,4-二5ml中。加入甲基胺(40%的水溶液)(2mL)，且攪拌反應達2小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物溶於DCM中，且裝載於矽膠管柱。產物中間體27用0至80% EtOAc的己烷梯度溶液沖提(98mg,0.272mmol,90%)。
1H-NMR(CD3CN,300MHz)：δ 1.45(m,11H),1.60(m,2H),1.82(m,1H),2.30(s,3H),2.40(m,1H,2.42(s,3H),2.95(t,1H),3.35(d,3H),4.01(d,1H),5.49(m,1H),6.00(s,1H),6.29(bs,1H).
中間體28.
中間體27(0.10g,0.28mmol)溶於無水1,4-二(6ml)中。在氮氣下攪拌，經由注射器加入4N HCl的二(3ml)溶液。反應在室溫攪拌2小時且同時用LC/MS監測。當反應結束時，藉由旋轉蒸發移除溶劑。產物中間 體28在其用LC/MS確認後無需進一步純化即可用於下一步驟(產量~73mg,0.28mmol,100%)。
LCMS m/z[M+H]+ 261
中間體29.
中間體4(292mg,1.1mmol)的EtOH(11mL)溶液用2-乙基-3-側氧基丁酸甲酯(471μL,3.3mmol)和HOAc(629μL,11.0mmol)處理，且混合物在100℃攪拌整夜。混合物被濃縮且經由SiO2管柱層析法純化(40g SiO2 Combiflash HP Gold Column,0-100% EtOAc/己烷梯度)，提供中間體吡唑並嘧啶酮，其為白色固體(328mg,82%)。中間體接著用4N HCl/二(5mL)處理且攪拌16小時。混合物被濃縮，以提供中間體29(395mg,>100%)，其為粗製灰白色固體。
中間體30.
將1-環丙基-1,3-丁烷二酮(2.28g,18.13mM)加到吡唑中間體4(3.22g,12.08mM)的乙酸(25ml)溶液中，且 溶液在120℃攪拌30分鐘。在減壓下和在40℃移除揮發物，且得到的殘留物藉由矽膠管柱予以純化(己烷/EtOAc，梯度從0%至50%)，提供中間體30(1.72g,26%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ 6.44(s 1H),6.28(s 1H),5.58(s,1H),4.13-4.04(m,1H),2.96-2.92(m,1H),2.67(s,3H),2.46-2.42(m,1H),2.14-1.85(m,4H),1.47(s,9H),1.13-1.02(m,6H).
LCMS m/z[M+H]+ C20H28N4O2理論值：357.46.發現值357.13
中間體31.
中間體30(0.60g,1.68mmol)溶於無水1,4-二(6ml)中。在氮氣下攪拌，經由注射器加入4N HCl的二(3ml)溶液。反應在室溫攪拌2小時且同時用LC/MS監測。當反應結束時，藉由旋轉蒸發移除溶劑。產物中間體31無需進一步純化即可用於下一步驟(產量0.55g,100%)。
1H-NMR(CH3OD,400MHz)：δ 6.95(d,J=1.2Hz,1H),6.73(s,1H),4.64(d,J=12Hz,1H),H),3.52-3.51(m,1H),3.23-3.20(m,1H),2.86(s 3H),2.40-2.02(m,2H),2.26-1.81(m,5H),1.41-1.30(m,4H).
LCMS m/z[M+H]+ C15H20N4理論值：257.35.發現值 257.15
HPLC Tr(分鐘)，純度%：1.65,98%.
化合物1
Boc材料中間體8(41mg,0.12mmol)溶於MeOH(1mL)中。加入4N HCl的二(2mL)且攪拌1小時。在減壓下濃縮。在高真空下乾燥。材料溶於無水DMF，且取出一半量(17mg,0.059mmol)用於下一反應。加到EDC(12.5uL,0.071mmol)、HOBt(9mg,0.059mmol)和磺醯胺苯甲酸(13mg,0.059mmol)在無水DMF(500uL)的混合物中。攪拌15分鐘。加入TEA(21uL,0.148mmol)且攪拌16小時。用乙酸乙酯稀釋，且用飽和的氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮。用Combiflash純化(線性梯度從0-10% MeOH的DCM溶液)。用製備型HPLC進行最後純化，產生化合物1(3.6mg,14%)。
1H NMR(CD3OD,300MHz)：δ 7.52-7.30(m,4H),6.09(bs,1H),3.58-3.30(m,2H),3.14(s,3H),2.45(m,1H),2.38(s,3H),2.09(s,3H),2.04(m,1H),1.74-1.61(m,4H)
LCMS m/z[M+H]+ 444.1
化合物2
將HATU(137mg,0.36mmol)加到boc-2-胺基苯甲酸(75mg,0.32mmol)的DMF(4mL)溶液中，溶液在N2下在室溫攪拌10分鐘。將中間體6(60mg,0.24mmol)和Et3N(0.05mL)加到上面溶液中。反應混合物在室溫攪拌5小時。在減壓下和在40℃移除揮發物，且得到的殘留物經由製備型HPLC純化(MeCN的H2O溶液，梯度從0%至95%)，提供化合物2(91mg,80%)，其在冷凍乾燥之後為白色粉末。
1H-NMR(CD3CN,300MHz)：δ 9.78(s,1H),7.93(d,J=5.1Hz,1H),7.40-7.38(m,2H),7.12(s,1H),5.93(s,1H),3.10(mc,3H),2.31(s,3H),2.00(s,3H),1.72-1.51(m,6H),1.44(s,9H).
LCMS m/z[M-H]+ C25H31N5O4理論值：464.54.發現值464.34
HPLC Tr(分鐘)，純度%：1.83,98%
化合物3
將2N HCl(5mL)加到化合物2(420mg)的CH3CN(10mL)溶液中。溶液在室溫攪拌整夜。在減壓下和在40℃移除揮發物，且得到的殘留物經由製備型HPLC純化(MeCN的H2O溶液，梯度從0%至95%)，提供化合物3(330mg,100%)，其在冷凍乾燥之後為白色粉末。
1H-NMR(CD3CN,300MHz)：δ 12.16(s,1H),7.22(t,J=6.9Hz,1H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),6.61(mc,2H),6.03(s,1H),3.96(mc,3H),2.31(s,3H),1.98(s,3H),1.75-1.48(m,6H),LCMS m/z[M+H]+ C20H23N5O2理論值：366.43.發現值366.54
HPLC Tr(分鐘)，純度%：1.72,98%
化合物4
在-10℃，將環丙烷磺醯氯(96mg,0.68mmol)加到化合物3(25mg,0.068mmol)的吡啶(1.0mL)溶液中。溫度緩慢升至室溫且攪拌整夜。在減壓下和在40℃移除揮發物，且得到的殘留物經由製備型HPLC純化(MeCN的H2O溶液，梯度從0%至95%)，提供化合物4(29mg,90%)，其在冷凍乾燥之後為白色粉末。
1H-NMR(CD3CN,300MHz)：δ 12.07(s,1H),9.07(s,1H),7.44(mc,3H),6.00(s,1H),5.92(s,1H),3.70(mc,5H),2.87(s,1H),2.29(s,3H),1.95(s,3H),1.62-.50(mc,4H),0.92(mc,4H).
LCMS m/z[M+H]+ C20H23N5O2理論值：470.56.發現值470.07
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.29,98%
化合物5
將氯甲酸甲酯(0.1mL)加到化合物3(8mg,0.022mmol)的吡啶(1.0mL)溶液中，且反應混合物在室溫攪拌10分鐘。在減壓下和在40℃移除揮發物，且得到的殘留物經由製備型HPLC純化(MeCN的H2O溶液，梯度從0%至95%)，提供化合物5(9mg,97%)，其在冷凍乾燥之後為白色粉末。
1H-NMR(CD3CN,300MHz)：δ 9.92(s,1H),8.27(s,1H),7.88(s,1H),7.40(d,J=9.0Hz,1H),7.15(s,1H),5.94(s,1H),3.68(S,3H),3.30(mc,5H),2.32(s,1H),2.05(s,3H),1.71-1.56(m,4H).
LCMS m/z[M+H]+ C22H25N5O4理論值：424.47.發現值423.96
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.03,98%
化合物6
將乙醯氯(0.1mL)加到化合物3(10mg,0.028mmol)的吡啶(1.0mL)溶液，且反應混合物在室溫攪拌10分鐘。在減壓下和在40℃移除揮發物，且得到的殘留物經由製備型HPLC純化(MeCN的H2O溶液，梯度從0%至95%)，提供化合物6(10mg,91%)，其在冷凍乾燥之後為白色粉末。
1H-NMR(CD3CN,300MHz)：δ 9.68(s,1H),7.32(t,J=6.6Hz,1H),7.13(d,J=9.1Hz,1H),6.56(mc,2H),5.83(s,1H),3.30(mc,3H),2.35(s,3H),2.25(s,3H),2.03(s,3H),1.79-1.53(m,6H).
LCMS m/z[M+H]+ C22H25N5O4理論值：408.47.發現值408.85
HPLC Tr(分鐘)，純度%：1.92,98%
化合物7
將HATU(92mg,0.24mmol)加到2-甲基胺基苯甲酸(34mg,0.23mmol)的DMF(1.0mL)溶液中，溶液在N2下在室溫攪拌10分鐘。將中間體6(28mg,0.11mmol)和Et3N(0.03mL)加到上面溶液中。反應混合物在室溫攪拌整夜。在減壓下和在40℃移除揮發物，且得到的殘留物經由製備型HPLC純化(MeCN的H2O溶液，梯度從0%至95%)，提供化合物7(16mg,37%)，其在冷凍乾燥之後為白色粉末。
1H-NMR(DMSO,300MHz)：δ 12.15(s,1H),7.22(t,J=6.6Hz,1H),7.05(d,J=7.5Hz,1H),6.61(s,2H),6.03(s,1H),3.86(mc,3H),3.58(s,3H),2.31(s,3H),1.98(s,3H),1.63-1.32(m,6H).
LCMS m/z[M-H]+ C21H25N5O2理論值：380.46.發現值380.28
HPLC Tr(分鐘)，純度%：1.92,98%
化合物8
在室溫，將HATU(237.1mg,0.624mmol)加到4-氟-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(127.1mg,0.548mmol)的5mL無水DMF溶液中。攪拌15分鐘之後，加入中間體6(133.2mg,0.418mmol)，接著立即加入三乙基胺(0.22mL,1.58mmol)。反應混合物在室溫在氬氣下攪拌整夜。之後，混合物被倒至50mL的H2O中，且用50mL乙酸乙酯萃取3次。結合的有機層用100mL鹽水清洗、乾燥(MgSO4)、過濾、且在減壓下濃縮，留下殘留物。產物藉由矽膠管柱層析法(0-10%甲醇的二氯甲烷溶液)且接著用製備型HPLC(15-100%乙腈(有0.1%三氟乙酸)在水(有0.1%三氟乙酸)中)予以純化，產生化合物8(143mg,60%)，其在冷凍乾燥之後為白色固體，三氟乙酸鹽。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)：δ 10.05(s,1H)9.53(s,1H),7.41(t,J=7.2Hz,1H),7.30-7.25(m,1H),6.97-6.91(m,1H),5.99(s,1H),5.67(s,1H),5.07(br s,1H),3.53(m,1H),3.42(s,3H),2.22(m,1H),2.19(s,3H),1.96(s,3H),1.94(m,1H),1.67(m,2H),1.44(m,2H)
LCMS m/z[M+H]+ C21H24FN5O4S理論值：462.15.發現 值462.10
化合物9
在室溫，將三乙基胺(0.20mL,1.44mmol)加到在氬氣下之中間體6(128.1mg,0.401mmol)在4mL無水CH2Cl2的混合物中。攪拌5分鐘之後，緩慢加入苯甲醯氯(0.050mL,0.442mmol)，且溶液攪拌整夜。反應混合物用3mL水攪拌驟冷。10分鐘之後，反應混合物溶於35mL乙酸乙酯中、倒至20mL水中、且分離。水層接著用乙酸乙酯萃取(2×30mL)。結合的有機層用30mL的1N HCl(aq)、30mL飽和的NaHCO3(aq)、30mL鹽水清洗、乾燥(MgSO4)、過濾、且在減壓下濃縮，留下殘留物。產物藉由矽膠管柱層析法(2-10%甲醇的二氯甲烷溶液)和接著製備型HPLC(15-100%乙腈(有0.1%三氟乙酸)在水(有0.1%三氟乙酸)中)予以純化，產生化合物9(35mg,19%)，其在冷凍乾燥之後為白色固體，三氟乙酸鹽。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)：δ 12.01(s,1H),7.41-7.31(m,5H),6.09(s,1H),5.87(s,1H),3.61(d,J=12.6Hz,1H),3.19(m,1H),2.97(m,1H),2.55(d,J=12.9Hz,1H),2.15(s,3H),2.03(s,3H),1.90-1.55(m,4H)
LCMS m/z[M+H]+ C20H22N4O2理論值：351.17.發現值351.12
HPLC Tr(分鐘)，純度%：17.3,97%
化合物10
在室溫，將HATU(230.1mg,0.605mmol)加到5-甲氧基-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(中間體9)(129.2mg,0.527mmol)的4mL無水DMF溶液。攪拌15分鐘之後，加入中間體6(128.4mg,0.403mmol)，接著立即加入三乙基胺(0.20mL,1.43mmol)。反應混合物在室溫和氬氣下攪拌18小時。之後，混合物被倒至40mL的H2O中，且用40mL乙酸乙酯萃取3次。結合的有機層用80mL鹽水清洗、乾燥(MgSO4)、過濾、且在減壓下濃縮，留下殘留物。產物藉由矽膠管柱層析法(0-10%甲醇的二氯甲烷溶液)和接著製備型HPLC(15-100%乙腈(有0.1%三氟乙酸)在水(有0.1%三氟乙酸)中)予以純化，產生化合物10(56mg,30%)，其在冷凍乾燥之後為白色固體，三氟乙酸鹽。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)：δ 8.62(s,1H),7.44(d,J= 9.3Hz,1H),7.01-6.91(m,2H),6.02(s,1H),5.77(s,1H),4.15(br s,2H),3.85(s,3H),3.49(m,2H),3.32(s,3H),2.27(s,3H),2.20(m,1H),2.01(s,3H),1.99(m,1H),1.70-1.25(m,3H)
LCMS m/z[M+H]+ C22H27N5O5S理論值：474.17.發現值474.04
HPLC Tr(分鐘)，純度%：17.3,99%
化合物11
在室溫，將HATU(105.8mg,0.278mmol)加到5-氟-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(57.1mg,0.246mmol)的3mL無水DMF溶液中。攪拌15分鐘之後，加入中間體6(44.8mg,0.182mmol)，接著立即加入三乙基胺0.040mL,0.288mmol)。反應混合物在室溫和氬氣下攪拌24小時。之後，混合物被倒至40mL的1：1水/鹽水混合物中，且用40mL乙酸乙酯萃取3次。結合的有機層用50mL的1：1水/鹽水清洗、乾燥(MgSO4)、過濾、且在減壓下濃縮，留下殘留物。產物藉由矽膠管柱層析法(0-10%甲醇的二氯甲 烷溶液)和接著製備型HPLC(15-100%乙腈(有0.1%三氟乙酸)在水(有0.1%三氟乙酸)中)予以純化，產生化合物11(61mg,58%)，其在冷凍乾燥之後為白色固體，三氟乙酸鹽。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)：δ 8.89(s,1H),7.49(m,1H),7.18-7.10(m,2H),6.01(s,1H),5.81(s,1H),3.67(br s,2H),3.50(m,2H),3.37(s,3H),2.27(s,3H),2.22(m,1H),2.02(s,3H),2.00(m,1H),1.70-1.25(m,3H)
LCMS m/z[M+H]+ C21H24FN5O4S理論值：462.15.發現值462.04
HPLC Tr(分鐘)，純度%：18.0,99.7%
化合物12
在室溫，將HATU(114.9mg,0.302mmol)加到2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯甲酸(61.1mg,0.268mmol)的4mL無水DMF溶液。攪拌15分鐘之後，加入中間體6(49.5mg,0.201mmol)，接著立即加入三乙基胺0.042mL,0.300mmol)。反應混合物在室溫和氬氣下攪拌18小時。之後， 混合物被倒至40mL的H2O中，且用40mL乙酸乙酯萃取3次。結合的有機層用80mL的1：1水/鹽水清洗、乾燥(MgSO4)、過濾、且在減壓下濃縮，留下殘留物。產物藉由矽膠管柱層析法(0-10%甲醇的二氯甲烷溶液)和接著製備型HPLC(15-100%乙腈(有0.1%三氟乙酸)在水(有0.1%三氟乙酸)中)予以純化，產生化合物12(34.2mg,30%)，其在冷凍乾燥之後為白色固體，三氟乙酸鹽。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)：δ 7.51-7.34(m,4H),6.37(s,1H),6.10(s,1H),4.38(br s,1H),3.53(d,J=12.9Hz,1H),3.32(s,3H),3.07(s,3H)3.06(m,1H),2.59(d,J=14.1Hz,1H),2.35(s,3H),2.06(s,3H),1.94(m,1H),1.72-1.50(m,4H)
LCMS m/z[M+H]+ C22H27N5O4S理論值：458.18.發現值458.03
HPLC Tr(分鐘)，純度%：17.3,96%
化合物13
在室溫，將HATU(180mg,0.473mmol)加到3-氟-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(中間體12)(95.3mg,0.409mmol) 的4.5mL無水DMF溶液中。攪拌20分鐘之後，加入中間體6(99.9mg,0.313mmol)，接著立即加入三乙基胺0.15mL,1.09mmol)。反應混合物在室溫在氬氣下攪拌整夜。之後，混合物被倒至40mL的3：1 H2O：鹽水中，且用40mL乙酸乙酯萃取3次。結合的有機層用50mL水和30mL鹽水清洗、乾燥(MgSO4)、過濾、且在減壓下濃縮，留下殘留物。產物藉由矽膠管柱層析法(0-10%甲醇的二氯甲烷溶液)和接著製備型HPLC(15-100%乙腈(有0.1%三氟乙酸)在水(有0.1%三氟乙酸)中)予以純化，產生化合物13(61mg,34%)，其在冷凍乾燥之後為白色固體，三氟乙酸鹽。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)：δ 9.38(s,1H)7.31-7.15(m,3H),6.09(s,1H),5.97(s,1H),4.33(br s,1H),3.61(s,3H),3.33(m,2H),2.43(m,1H),2.26(m,1H),2.21(s,3H)2.04(s,3H)1.68(m,1H),1.50(m,1H),1.24(m,1H)
LCMS m/z[M+H]+ C21H24FN5O4S理論值：462.15.發現值462.09
HPLC Tr(分鐘)，純度%：5.08,99%
化合物14
在室溫，將環丙烷醯氯(17mg,0.16mmol)加到化合物3(6mg,0.016mmol)的吡啶(1.0mL)溶液中。反應在5分鐘內結束。在減壓下和在40℃移除揮發物，且得到的殘留物經由製備型HPLC純化(MeCN的H2O溶液，梯度從0%至95%)，提供化合物14(5mg,71%)，其在冷凍乾燥之後為白色粉末。
1H-NMR(CD3CN,300MHz)：δ 10.22(s,1H),7.95-7.86(m,2H),7.44(s,1H),6.78-6.43(m,2H),5.47(s,1H),2.82(mc,5H),2.58(s,3H),2.37-2.15(m,4H),1.40(s,3H),1.35-1.30(mc,5H).
LCMS m/z[M+H]+ C24H27N5O3理論值：434.50.發現值433.98
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.19,98%
化合物15
在室溫，將4-啉磺醯氯(67mg,0.36mmol)加到化合物3(13mg,0.036mmol)的吡啶(1.0mL)溶液中，反應在70℃受熱整夜。在減壓下和在40℃移除揮發物，且得到的殘留物經由製備型HPLC純化(MeCN的H2O溶液，梯度從0%至95%)，提供化合物15(12mg,67%)，其在冷凍乾燥之後為白色粉末。
1H-NMR(CD3CN,300MHz)：δ 9.84(s,1H),7.64(d,J=9.3Hz,1H),7.46(d,J=8.1Hz,1H),7.22(s,1H),5.98(s,1H),3.60(t,J=4.5Hz,1H),3.22(t,J=4.5Hz,1H),2.32-2.30(m,4H),2.05(s,3H),1.96(s,3H),1.75-1.64(mc,5H).
LCMS m/z[M+H]+ C24H30N6O5S理論值：515.60.發現值515.04
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.23,98%
化合物16
將HATU(134mg,0.35mmol)加到2-乙醯亞胺基-5-氟苯甲酸(63mg,0.32mmol)的DMF(4mL)溶液中，溶液在N2下在室溫攪拌10分鐘。將中間體6(40mg,0.16mmol)和Et3N(0.05mL)加到上面溶液中。反應混合物在室溫攪拌5小時。在減壓下和在40℃移除揮發物，且得到的殘留物經由製備型HPLC純化(MeCN的H2O溶液，梯度從0%至95%)，提供化合物16(5mg,7%)，其在冷凍乾燥之後為白色粉末。
1H-NMR(CD3CN,300MHz)：δ 12.21(s,1H),7.50(s,1H),7.26-7.24(m,2H),6.87(s,1H),5.93(s,1H),3.32-3.30(m,4H),2.29(s,3H),2.06(s,3H),1.74(s,3H),1.60-1.43(mc,5H).
LCMS m/z[M+H]+ C22H24FN5O3理論值：426.46.發現值426.01
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.14,98%
化合物17
將HATU(707mg,0.186mmol)加到5-氟-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(376mg,0.1.61mmol)的DMF(5mL)溶液中且攪拌15分鐘。加入中間體13(395mg,1.24mmol)和三乙基胺(865μL,6.20mmol)，且混合物攪拌整夜。混合物被倒至H2O(50mL)中，且用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。結合的有機層用飽和的氯化鈉溶液(50mL)清洗且用MgSO4乾燥。經由SiO2管柱層析法純化(80g SiO2 Combiflash HP Gold Column,0-10% MeOH/CH2Cl2)，接著用製備型HPLC(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)純化，提供化合物17(23.6mg,4%)，其為白色固體(TFA鹽)。
1H NMR(CD3OD,300MHz)7.49(m,1 H),7.24(m,2H),6.05(br m,1H),3.44(m,1H),3.31(s,3H),2.43(br m,1H),2.12(s,3H),1.45(br m,5H)；LCMS m/z[M+H]+ 448；HPLC(RP：6-98% MeCN-H2O梯度，0.05% TFA改質劑)t R =3.854分鐘(>95%純度在254nM).
化合物18
起始材料中間體15(0.04g,0.121mmol)溶於無水1,4-二(2ml)中。在氮氣下攪拌，經由注射器加入4N HCl的二(4ml)溶液。反應在室溫攪拌2小時，且同時用LC/MS監測。當反應結束時，藉由旋轉蒸發移除溶劑，以提供殘留物，其接著溶於DMF(3mL)中。(產量~28mg,0.121mmol,100%)。MS：[232,M+1]。在個別的反應瓶中，O-苯甲酸甲烷磺醯胺(0.039g,0.183mmol)、HATU(0.116g,0.305mmol)、和吡啶(29ul,0.366mmol)溶於無水DMF(5ml)中。反應混合物在氮氣下攪拌2小時以活化酸。當用LC/MS分析約80%被活化結束(2小時)，加入哌啶的DMF溶液(0.028g,0.121mmol)和DIPEA(86ul,0.488mmol)。反應攪拌整夜，且同時用LC/MS監測。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物溶於DCM(100ml)中且用水清洗水(5×100ml)。有機層被收集、用MgSO4乾燥、過濾和蒸發。殘留物溶於DCM中，且藉由矽膠管柱使用0至10% MeOH梯度溶液純化，以提供化合物18：DCM。(產量~32.45mg,0.076mmol,62%)。
1H-NMR(CD3CN,300MHz)：δ 1.50(m,2H),1.74(m,1H),2.20(bs,1H),2.31(s,3H),2.43(s,1H),2.99(s,3H),3.10(m,1H),3.35(m,1H),6.22-6.46(m,1H),7.25-7.70 (m,4H),8.80-9.00(m,1H).
化合物19
哌啶起始材料購自Asinex Ltd.。使用上面針對化合物11之一般方法，得到0.035g(19%)無色粉末化合物19。
1H-NMR(CD3CN,400MHz)：δ 7.34(s 1H),7.08(d,2H,J=5.6Hz),5.88(s 1H),4.86(m,1 H),4.33(s,br.1H),4.33(s,br.1H),3.28(s,br.1H),3.26(s,br.1H),3.06(s,3H),2.4-1.4(m,4 H).
19F-NMR(CH3CN,400MHz)：δ -75.97
LCMS m/z[M+H]+ C20H21F2N5O4S理論值：465.47.發現值466.03
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.09,100%.
化合物20：N-{2-[3-(5,6-二甲基-7-側氧基-4,7-二氫-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)- 啉-4-羰基]-苯基}-甲烷磺醯胺
中間體19(77mg,0.22mmol)溶於MeOH(0.5mL)中。加入4N的HCl二溶液(3mL)且攪拌1小時。在減壓下濃縮。在高真空下乾燥。2-甲烷磺醯基胺基-苯甲酸(72mg,0.335mmol)和HATU(127mg,0.335mmol)混合且溶於無水DMF(2mL)中。攪拌30分鐘。5,6-二甲基-2-啉-3-基-4H-吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-酮鹽酸鹽溶於無水DMF(2mL)中，且加到反應中。加入三乙基胺(92uL,0.66mmol)且攪拌12小時。用乙酸乙酯稀釋且用5%檸檬酸水溶液及飽和的氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮。用Combiflash矽膠管柱純化(線性梯度從0-10% MeOH的DCM溶液)。用C18製備型HPLC進行最後純化，以提供化合物20(41mg,42%)。
1H NMR(CD3OD,300MHz)：δ 7.48-7.28(m,4H),6.15(s,1H),5.80(bs,1H),4.46(m,1H),4.02-3.68(m,5H),3.14(s,3H),2.38(s,3H),2.08(s,3H).
LCMS m/z[M+H]+ 446.1
化合物21(順式)：
(+/-)-順式-中間體23溶於MeOH(1mL)中。加入4N的HCl二溶液(3mL)且攪拌2小時。在減壓下濃縮。在高真空下乾燥。在不同的燒瓶中使5-氟-2-甲烷磺醯基胺基-苯甲酸(63mg,0.272mmol)和HATU(113mg,0.296mmol)混合且溶於無水DMF(2mL)中。攪拌30分鐘。來自上面產物溶於鹽酸(89mg,0.247mmol)的無水DMF(2mL)中，且加到苯甲酸混合物中。加入三乙基胺(103uL,0.741mmol)且攪拌16小時。在減壓下濃縮。用C18製備型HPLC純化，以提供化合物21，其為順式異構物的混合物(61mg,52%)。
1H NMR(CD3OD,300MHz)：(+,-)cis：δ 7.51(m,1H),7.21(m,2H),6.09(s,1H),5.00(bs,1H),3.66(m,2H),3.11(s,3H),2.38(m,3H),2.27(m,1H),2.09(s,3H),2.04(m,3H),1.37(m,1H),0.92(d,J=6.3Hz,3H).
LCMS m/z[M+H]+ 476.1
化合物22(反式)：
(+/-)反式中間體24溶於MeOH(1mL)中。加入4N的HCl二溶液(3mL)且攪拌2小時。在減壓下濃縮。在高真空下乾燥。在不同的燒瓶中使5-氟-2-甲烷磺醯基胺基-苯甲酸(33mg,0.143mmol)和HATU(59mg,0.156mmol)混合且溶於無水DMF(2mL)中。攪拌30分鐘。來自上面產物溶於鹽酸(47mg,0.13mmol)的無水DMF(2mL)中，且加到苯甲酸混合物中。加入三乙基胺(54uL,0.39mmol)且攪拌16小時。在減壓下濃縮。用C18製備型HPLC純化。產生反式產物化合物22，其為反式異構物的混合物(46mg,74%)。
1H NMR(CD3OD,300MHz)：(+,-)trans：δ 7.49(m,1H),7.25(m,2H),6.12(m,1H),4.95-4.85(m,1H),3.47(m,2H),3.11(s,3H),2.45(m,1H),2.38(m,3H),2.09(s,3H),1.73-1.50(m,3H),1.30(m,1H),0.99(d,J=5.7Hz,3H).
LCMS m/z[M+H]+ 476.1
化合物23和化合物24. 化合物23消旋混合物的異構性純淨鏡像異構物
使用Chiralpak AD-H管柱以庚烷/IPA(7：3)沖提解 析反式混合物化合物22(38mg)，以提供異構物A(第一個峰)，化合物23(9.4mg)，接著異構物B(第二個峰)，化合物24(10.4mg)
化合物25：5,6-二甲基-2-(S)-哌啶-2-基-4H-吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-酮
中間體25(0.35g,1.0mM)溶於HOAc(20ml)和濃HCl(2ml)水溶液中且攪拌2小時。溶液在減壓下濃縮，產生未經保護的中間體，其為油狀物(0.45g)。磺醯胺(0.2g,0.93mM)懸浮於DMF(2ml)中，且依序加入吡啶(0.3ml)和HATU(0.26g,0.93mM)。透明溶液在室溫攪拌2小時。接著加入上面中間體的DMF溶液和DIPEA(逐滴加入以調整pH>8)且攪拌6小時。製備型HPLC(0-95% MeCN的水溶液)提供化合物25，其為白色粉末(0.083g,20%)。
1H-NMR(DMSO,300MHz)：δ 8.00(s,1H),7.51(m,3H),7.30(m,1H),6.5(s,1H),6.10(br s,3H),2.98(s,3H),2.83(s,3H),2.59(s,3H),2.33(s,3H),1.99-1.95(m,1H),1.74-1.60(m,4H).
LCMS m/z[M+H]+ C22H27N5O3S理論值：441.55.發現值442.13
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.76,95%.
化合物26
O-苯甲酸甲烷磺醯胺(0.060g,0.28mmol)、HATU(0.213g,0.56mmol)、和吡啶(68ul,0.84mmol)溶於無水DMF(8ml)中。反應在氮氣下攪拌2小時以活化酸。當用LC/MS分析約80%被活化結束(2小時)，加入哌啶中間體28(0.073g,0.28mmol)和DIPEA(96ul,0.56mmol)的DMF(4ml)溶液。反應攪拌整夜，且同時用LC/MS監測。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物溶於DCM(100ml)，且用水清洗(5×100ml)。有機層被收集、用MgSO4乾燥、過濾和蒸發。殘留物溶於DCM中，且藉由矽膠管柱使用0至10% MeOH：DCM梯度溶液純化，以提供化合物26(65mg,0.143mmol,51%)。
1H-NMR(CD3CN,300MHz)：δ 1.58(m,2H),1.75(m,2H),2.22(s,1H),2.40(s,3H),2.42(s,1H),2.44(s,3H),3.01(m,4H),3.39(m,3H),6.20(s,1H),6.37(m,1H), 7.25-7.60(m,4H),8.36(bs,1H).
化合物27
HATU(170mg,0.45mmol)加到柳酸(54mg,0.39mmol)的DMF(5mL)溶液且攪拌15分鐘。加入中間體6(95mg,0.30mmol)和三乙基胺(124μL,0.89mmol)，且混合物攪拌整夜。混合物被倒至H2O(50mL)中，且用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。結合的有機層用飽和的氯化鈉溶液(50mL)清洗，且用MgSO4乾燥。材料在THF/MeOH/H2O(3：2：1,5mL)中用LiOH(250mg)處理且攪拌2小時。混合物用AcOH酸化(pH~2)，且混合物被倒至H2O(50mL)中，和用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。結合的有機層用飽和的氯化鈉溶液(50mL)清洗，且用MgSO4乾燥。經由SiO2管柱層析法純化(40g SiO2 Combiflash HP Gold Column,0-10% MeOH/CH2Cl2)，接著用製備型HPLC(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)純化，提供化合物27(9.4mg,9%)，其為白色固體(TFA鹽)。
1H NMR(CD3OD,300MHz)7.25(m,2H),6.89(m,2H),6.11(br s,1H),2.62(br m,1H),2.39(s,3H),2.09(s,3H),1.94(m,1H),1.60(br m,5H)； LCMS m/z[M+H]+ 367；HPLC(RP：6-98% MeCN-H2O梯度，0.05% TFA改質劑)t R =4.430分鐘(>95%純度在254nM).
化合物28
將HATU(137mg,0.36mmol)加到5-氟-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(73mg,0.31mmol)的DMF(5mL)溶液中且攪拌15分鐘。加入中間體29(87mg原始的Boc材料，0.24mmol)和三乙基胺(100μL,0.72mmol)，且混合物攪拌整夜。混合物被倒至H2O(50mL)中，且用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。結合的有機層用飽和的氯化鈉溶液(50mL)清洗，且用MgSO4乾燥。經由SiO2管柱層析法純化(4g SiO2 Combiflash HP Gold Column,0-10% MeOH/CH2Cl2)，接著用製備型HPLC(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)純化，提供化合物28(5.3mg,5%)，其為白色固體(TFA鹽)。
LCMS m/z[M+H]+ 476；HPLC(RP：6-98% MeCN-H2O梯度，0.05% TFA改質劑) t R =3.867分鐘(>95%純度在254nM).
化合物29
2-甲烷磺醯胺基-5-甲基苯甲酸(1.0g,4.36mmol)、HATU(1.5g,5.2mmol)溶於無水DMF(8ml)中。活化1小時之後，中間體31(0.32g,1.25mmol)和三乙基胺(0.17ml)加到上面溶液中。反應在氮氣下攪拌5小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物用製備型HPLC純化，以提供化合物29(產量0.56g,90%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 7.40-7.31(m,3H),6.72(s,1H),6.27(s 1H),2.92(s,3H),2.36(s,2H),2.10-1.90(m,2H),1.96(s,3H),1.67-1.48(m,3H),1.08-1.02(m,2H).LCMS m/z[M+H]+ C24H29N6O3S理論值：468.58.發現值468.20
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.92,98%.
中間體32
3-甲基2-吡啶甲酸(10g,72.9mmol)在EtOH(80mL)和水(80mL)中用PtO2(4g)處理，且置於H2氣下(60psi)。混合物激烈搖晃18小時，且之後PtO2經由真空除氣30分鐘。混合物透過矽藻土墊過濾，其用EtOH(3×50mL)和H2O(3×80mL)清洗。溶液被濃縮，以提供(+/-)順式-3-甲基哌啶-2-羧酸，其無需進一步純化即可使用。
(+/-)-順式-3-甲基哌啶-2-羧酸(10.4g,72.9mmol)在1,4-二(200mL)和1N NaOH(218mL,219mmol)中用CBzCl(15.4mL,109mmol)處理，且攪拌18小時。混合物被濃縮，且得到的固體懸浮於EtOAc(200mL)中，和過濾混合物。固體用EtOAc清洗(3×50mL)，且溶液用MgSO4乾燥。溶液被濃縮，以提供(+/-)-順式-1-(苄基氧基羰基)-3-甲基哌啶-2-羧酸，其無需進一步純化即可使用。
(+/-)順式-1-(苄基氧基羰基)-3-甲基哌啶-2-羧酸(20.2g,72.9mmol)在MeOH(300mL)中冷卻至0℃，且用SOCl2(13.3mL,182mmol)處理。混合物回暖至周遭溫度且攪拌18小時。濃縮混合物。粗製材料用矽膠管柱純化(0-20% EtOAc的己烷溶液)，以提供中間體32。產量：2.6g,8%
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.34(m,5H),5.18-5.03(m,2H),4.74(d,J=4.8Hz,1H),3.99(m,1H),3.68(m,3H), 3.31(m,1H),1.89(m,1H),1.75(m,1H),1.62-1.45(m,2H),1.33(m,1H),1.02(m,3H).
LC/MS(m/z)：291.9[M+H]+
中間體33
無水乙腈(1.4mL,26.6mmol)溶於無水THF(10mL)中，且在氬下於乾冰/乙腈浴(-40℃)下攪拌。逐滴加入1N雙(三甲基矽基)胺化鈉的THF(17.7mL,17.7mmol)溶液，歷經20分鐘。得到的反應混合物在相同條件下攪拌1小時。
異構物32的中間體混合物(2.6g,8.8mmol)溶於無水THF(10mL)中，且在氬氣下在-78℃攪拌，其接著逐滴移至反應混合物中。反應在氬氣下在-40℃攪拌6小時。加入乙酸(2mL,34.4mmol)，且反應緩慢回暖至室溫。用乙酸乙酯稀釋，且用5%檸檬酸水溶液、飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮。粗製殘留物用矽膠管柱純化(線性梯度從0-30% EtOAc的己烷溶液)，產生中間體33，其為異構物的混合物(1.2g,45%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.36(m,5H),5.15(m,2H),4.78(m,1H),3.96(m,1H),3.05-2.90(m,1H),1.88(m, 1H),1.72(m,1H),1.60-1.49(m,3H),1.08(m,3H).
LC/MS(m/z)：300.9[M+H]+
中間體34
中間體異構物混合物33(1.2g,4mmol)溶於乙醇(40mL)中。依序加入HOAc(1.8mL,32mmol)和肼水合物(1.2mL,16mmol)。在室溫攪拌9小時。加入更多HOAc(1mL)和肼水合物(0.6mL)，且攪拌20小時。在減壓下濃縮。用乙酸乙酯稀釋，且用飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮。用矽膠管柱純化(線性梯度從0-5% MeOH的DCM溶液)，以提供(+/-)順式和(+/-)反式產物兩者的混合物，中間體34(0.9g,72%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.31(m,5H),5.70-5.50(m,1H),5.15(m,3H),4.04(m,1H),3.05-2.90(m,1H),2.39(m,1H),1.90-1.70(m,3H),1.58-1.38(m,3H),1.11-0.79(m,3H).
LC/MS(m/z)：315.1[M+H]+
中間體35
中間體34異構物混合物(0.9g,2.86mmol)溶於EtOH(50mL)。加入HOAc(3.3mL,57.2mmol)和2-甲基乙酮基乙酸乙酯(2.3mL,14.3mmol)。迴流攪拌2小時。在減壓下濃縮。用乙酸乙酯稀釋，且用飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮。粗製殘留物用矽膠管柱純化(線性梯度從0-10% MeOH的DCM溶液)，產生中間體35(順式和反式異構物的非鏡像異構物混合物，1.1g,98%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.32(m,5H),5.95-5.82(m,1H),5.39-5.21(m,1H),5.16-5.05(m,2H),4.10(m,1H),3.02-2.78(m,1H),2.36(m,3H),2.09(m,3H),2.00-1.75(m,3H),1.58-1.38(m,2H),1.16-0.85(m,3H).
LC/MS(m/z)：395.1[M+H]+
化合物30和31
中間體43異構物混合物(2-(5,6-二甲基-7-側氧基-4,7- 二氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-1-羧酸苄酯)(50mg,0.126mmol)溶於MeOH中。加入Pd/C，且在氫氛圍下攪拌2小時。反應透過矽藻土過濾，且用MeOH清洗。在減壓下濃縮，且在高真空下乾燥。5-甲基-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(32mg,0.139mmol)和HATU(63mg,0.167mmol)混合且溶於無水DMF(500uL)中。攪拌1小時。來自氫化反應的5,6-二甲基-2-(3-甲基哌啶-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮溶於無水DMF(500uL)中，且加到反應中。加入三乙基胺(384uL,2.75mmol)，且攪拌16小時。用乙酸乙酯稀釋，且用飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮。用C18製備型HPLC純化粗製材料，提供化合物30(9mg)，其為第一個沖提產物，和化合物31(13mg)，其為第二個沖提材料。
化合物30(第一個沖提峰)
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.38-7.26(m,3H),7.12(m,1H),6.12-5.93(m,1H),3.85-3.40(m,2H),3.00(s,3H),3.25-2.80(m,1H),2.38-2.34(m,6H),2.09(m,3H),1.93-1.60(m,3H),1.26(m,2H),1.12(m,2H),0.99-0.87(m,3H).
LC/MS(m/z)：472.2[M+H]+
化合物31(第二個沖提峰)
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.37-7.24(m,3H),6.07(m,1H),3.09(s,3H),2.78(m,1H),2.38(m,6H),2.08(m,3H),1.86(m,2H),1.53(m,2H),1.40(m,1H),1.30(m,3H).
LC/MS(m/z)：472.1[M+H]+
中間體36
2-胺基-6-甲基-苯甲酸(24mg,0.157mmol)和HATU(60mg,0.157mmol)混合且溶於無水DMF(500uL)中。攪拌1小時。中間體6((S)-5,6-二甲基-2-(哌啶-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮鹽酸鹽)(25mg,0.078mmol)溶於無水DMF(500uL)，且加到反應中。加入三乙基胺(54uL,0.39mmol)且攪拌16小時。用乙酸乙酯稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥且接著在減壓下濃縮，提供粗製中間體36(19mg)，其無需進一步純化即可用於下一步驟。
化合物32
(S)-2-(1-(2-胺基-6-甲基苯甲醯基)哌啶-2-基)-5,6-二甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(中間體36)(19mg,0.05mmol)溶於無水吡啶(500uL)中，且加入甲烷磺醯氯(4.7uL,0.06mmol)和攪拌16小時。在減壓下濃縮。粗製材料用C18製備型HPLC純化，以提供化合物32。產量：6.9mg,19%總共2步驟。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 9.03(m,1H),7.31(m,2H),7.11(m,1H),6.21(m,1H),5.89(m,1H),3.40-3.25(m,5H),2.44-2.25(m,8H),2.04-1.97(m,4H),1.67-1.25(m,4H).
LC/MS(m/z)：458.1[M+H]+
中間體37
使用如製備中間體16所述之程序，但用(S)-2-(三級丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸替代。起始材料酸(500mg,1.8mmol)提供中間體37(515mg,98%產率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.12(m,4H),5.14-4.77(m, 1H),4.72-4.45(m,2H),3.65(m,3H),3.23-3.15(m,2H),1.53-1.46(m,9H).
中間體38
使用如製備中間體17所述之相同程序，使用中間體37(515mg,1.77mmol)提供氰基酮中間體38(419mg,79%產率)。
LC/MS(m/z)：299.0[M-H]-
中間體39
使用如製備中間體18所述之相同程序。起始材料氰基酮中間體38(419mg,1.4mmol)提供中間體39(320mg,73%產率)。
LC/MS(m/z)：314.9[M+H]+
中間體40
使用如製備中間體19所述之相同程序，進行中間體39與酮基酯之縮合反應，依循針對中間體6所述之程序，產物接著被去保護。起始材料胺基吡唑中間體39(320mg,1.02mmol)提供中間體40(357mg,97%產率)。
LC/MS(m/z)：295.1[M+H]+
化合物33
5-甲基-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(23mg,0.1mmol)與HATU(46mg,0.12mmol)混合和溶於無水DMF(500uL)。攪拌1小時。依序加入中間體40(S)-5,6-二甲基-2-(1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮鹽酸鹽(33mg,0.1mmol)和TEA(70uL,0.5mmol)。攪拌2小時。反應用乙腈(1mL)稀釋且用製備型HPLC純化，以提供標題化合物33_(28.5mg,46%產率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.41-6.89(m,7H),6.10- 5.95(m,1H),5.30-5.18(m,1H),4.61-4.54(m,2H),3.52-3.40(m,2H),3.06-2.99(m,3H),2.36-2.24(m,6H),2.00-1.98(m,3H).
LC/MS(m/z)：506.1[M+H]+
中間體41
中間體40(S)-5,6-二甲基-2-(1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮鹽酸鹽(271mg,0.819mmol)與無水DMF(3mL)混合。加入三乙基胺以提供pH 9-10。逐滴加入Cbz-Cl(138uL,0.983mmol)且接著攪拌2小時。用乙酸乙酯稀釋，且用飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮。用矽膠管柱純化(0-10% MeOH的DCM溶液)以提供CBZ保護的嘧啶酮(277mg)。LC/MS(m/z)：429.1[M+H]+
材料溶於2,6-二甲基吡啶(5mL)。加入POCl3(118uL,1.29mmol)且在120℃和Ar(g)下攪拌30分鐘。加入更多2,6-二甲基吡啶(5mL)和POCl3(xs)且在120℃和Ar(g)下攪拌60分鐘。在減壓下濃縮，且用矽膠管柱純化(0-50% EtOAc的己烷溶液)，以提供中間體41(190mg,52%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.41-7.13(m,9H),6.00-5.70(m,1H),5.30-5.18(m,2H),5.10-4.60(m,2H),3.55-3.25(m,2H),2.60(s,3H),2.36(s,3H).
LC/MS(m/z)：447.1[M+H]+
化合物34
中間體41(S)-3-(7-氯-5,6-二甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸苄酯(45mg,0.1mmol)溶於2M二甲基胺的THF(5mL)溶液中。攪拌8小時。在減壓下濃縮。得到的材料溶於MeOH，加入Pd/C且在H2(g)氛圍下攪拌16小時。透過矽藻土過濾，和在減壓下濃縮。5-甲基-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(25mg,0.11mmol)與HATU(46mg,0.12mmol)混合且溶於無水DMF(2mL)。攪拌1小時。氫化產物溶於無水DMF(1.5mL)中且加到反應中。加入TEA(42uL,0.3mmol)。攪拌2小時。用乙酸乙酯稀釋，且用飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮。用製備型HPLC純化以提供化合物34(14.9mg,23%產率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.39-6.89(m,7H),6.49-6.11(m,1H),6.30-5.44(m,1H),5.17-4.54(m,2H),3.65-3.45(m,2H),3.39(s,3H),3.34(s,3H),3.02-2.91(m,3H),2.54-2.50(m,3H),2.38-2.25(m,6H).
LC/MS(m/z)：533.2[M+H]+
化合物35
中間體41(S)-3-(7-氯-5,6-二甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸苄酯(70mg,0.15mmol)溶於THF/MeOH(2mL：2mL)中。加入TEA(44uL,0.31mmol)和Pd/C且在H2(g)氛圍下攪拌4小時。透過矽藻土過濾，和在減壓下濃縮。5-甲基-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(39mg,0.171mmol)與HATU(71mg,0.6mmol)混合且溶於無水DMF(2mL)。攪拌1小時。氫化產物溶於無水DMF(2mL)且加到反應中。加入TEA(130uL,0.93mmol)。攪拌16小時。用乙酸乙酯稀釋，且用飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮。用製備型HPLC純化以提供化合物35(32.5mg,36%產率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.81-8.58(m,1H),7.60- 6.83(m,7H),6.39(m,1H),5.34-5.17(m,1H),4.41(s,1H),3.50-3.34(m,2H),3.03-2.94(m,3H),2.47-2.45(m,3H),2.38-2.34(m,3H),2.24-2.23(m,3H).
LC/MS(m/z)：490.1[M+H]+
中間體42
2-(5,6-二甲基-7-側氧基-4,7-二氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-1-羧酸苄酯(中間體35)(200mg,0.51mmol)溶於2,6-二甲基吡啶(1mL)。加入POCl3(93uL,1.01mmol)且在120℃和Ar(g)下攪拌3小時。在減壓下濃縮，且用矽膠管柱純化(0-50% EtOAc的己烷溶液)，以提供中間體42((+/-)順式和(+/-)反式異構物的混合物，158mg,74%產率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.32-7.20(m,5H),6.40(s,1H),5.45-5.32(m,1H),5.18(s,2H),4.15-4.05(m,1H),3.10-3.15(m,1H),2.59(s,3H),2.44(s,3H),1.90-1.40(m,3H),1.21(m,3H),0.85(m,1H).
LC/MS(m/z)：413.2[M+H]+
化合物36
中間體42(2-(7-氯-5,6-二甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯)(52mg,0.126mmol)溶於MeOH(2mL)。加入TEA(35uL,0.278mmol)和Pd/C，且在H2(g)氛圍下攪拌1小時。透過矽藻土過濾，和在減壓下濃縮。5-甲基-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(32mg,0.139mmol)與HATU(63mg,0.167mmol)混合且溶於無水DMF(1mL)。攪拌1小時。氫化產物溶於無水DMF(1mL)且加到反應中。加入TEA(58uL,0.417mmol)。攪拌16小時。用乙酸乙酯稀釋，且用飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮。用製備型HPLC純化以提供標題化合物36((+/-)一種非鏡像異構物的混合物，25.2mg,35%產率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.95-8.70(m,1H),7.55-7.25(m,3H),6.51(m,1H),5.94(m,1H),3.16(m,1H),2.91(m,3H),2.72(m,1H),2.54(s,3H),2.38(s,3H),2.31(s,3H),1.90-1.50(m,3H),1.32(m,4H).
LC/MS(m/z)：456.2[M+H]+
化合物37和38
使用Chiralpak IC管柱且使用MeOH：EtOH(1：1)作為流動相解析化合物36(6.7mg)，以提供標題化合物37，其作為第一個沖提化合物，和38，其作為第二個沖提化合物(各自2.5mg)。
中間體43
中間體4(266mg,1mmol)溶於二甲苯(5mL)。加入乙酮基乙酸乙酯(140uL,1.1mmol)且在140℃攪拌1.5小時。加入更多乙酮基乙酸乙酯(50uL)且在140℃攪拌1小時。在減壓下濃縮，且用矽膠管柱純化(0-10% MeOH的EtOAc溶液)，以提供中間體43(145mg,44%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 5.75(s,1H),5.53(s,1H),5.30(bs,1H),3.90-3.86(m,1H),2.75(m,1H),2.31(m,1H),2.25(s,3H),1.68(m,1H),1.54(m,2H),1.40-1.25(m,11H).
LC/MS(m/z)：332.9[M+H]+
中間體44
中間體43(S)-2-(5-甲基-7-側氧基-4,7-二氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(145mg,0.436mmol)溶於2,6-二甲基吡啶(0.5mL)。加入POCl3(80uL,0.872mmol)且在120℃攪拌1小時。在減壓下濃縮，且用矽膠管柱純化(0-50% EtOAc的己烷溶液)，以提供中間體44(5mg,3%產率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.10(s,1H),6.42(s,1H),5.57(m,1H),4.05(m,1H),2.96(m,1H),2.56(s,3H),2.48(m,1H),1.89(m,1H),1.64(m,2H),1.52-1.47(m,11H).
LC/MS(m/z)：351.0[M+H]+
化合物39
中間體44(S)-2-(7-氯-5-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(5mg,0.014mmol)溶於2M二甲基胺 的THF(5mL)溶液中。攪拌1小時。在減壓下濃縮。得到的材料溶於EtOAc，且用飽和的氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮。溶於4N的HCl二溶液(1mL)中且攪拌1小時。在減壓下濃縮，且在高真空下乾燥。5-甲基-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(4.3mg,0.019mmol)與HATU(7.4mg,0.0196mmol)混合且溶於無水DMF(200uL)中。攪拌1小時。去-Boc產物溶於無水DMF(300uL)且加到反應中。加入TEA(10uL,0.07mmol)。攪拌2小時。用MeOH稀釋，且用製備型HPLC純化，以提供化合物39(6.2mg,76%產率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.34-7.20(m,3H),6.50-6.10(m,1H),6.33(s,1H),3.75(bs,6H),3.55-3.20(m,1H),3.00(s,3H),2.54(s,3H),2.50-2.05(m,2H),2.39(s,3H),1.80-1.60(m,4H).
LC/MS(m/z)：471.2[M+H]+
中間體45
中間體4(10g,37.5mmol)溶於無水DMF(60mL)中。加入3-乙氧基-2-丁烯酸乙酯(11g,67.5mmol)和碳酸銫(18g,56.3mmol)。在110℃攪拌48小時。冷卻至室溫。用乙酸乙酯稀釋，且用飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且接著在 減壓下濃縮。用矽膠管柱純化(0-80% EtOAc的己烷溶液)，以提供中間體45(9.55g,77%產率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 5.86(s,1H),5.73(s,1H),5.40(m,1H),4.00(m,1H),2.91(m,1H),2.54(s,3H),2.36(m,1H),1.80(m,1H),1.63(m,2H),1.58-1.45(m,11H).
LC/MS(m/z)：333.1[M+H]+
中間體46
中間體45((S)-2-(7-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯)(1.68g,5mmol)溶於4N的HCl二溶液(5mL)中且攪拌1小時。在減壓下濃縮，且在高真空下乾燥，以提供固體，其之後與THF(10mL)和TEA(2.1mL,15mmol)混合。逐滴加入Cbz-Cl(739uL,5.25mmol)。攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋，且用飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮。用矽膠管柱純化(0-80% EtOAc的己烷溶液)，以提供中間體46(929mg,51%產率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.31(m,5H),5.85(s,1H),5.74(s,1H),5.47(m,1H),5.20-5.10(m,2H),4.08(m,1H),3.05(m,1H),2.50(s,3H),2.34(m,1H),1.85(m, 1H),1.63-1.51(m,4H).
LC/MS(m/z)：367.2[M+H]+
中間體47
中間體46((S)-2-(7-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸苄酯)(848mg,2.3mmol)與甲苯(7mL)混合。加入POCl3(635uL,6.94mmol)且在110℃攪拌1.5小時。在減壓下濃縮。溶於乙酸乙酯，且用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗2次及用飽和的氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮。用矽膠管柱純化(0-30% EtOAc的己烷溶液)，以提供中間體47(425mg,48%產率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：7.29(m,5H),6.88(s,1H),6.40(s,1H),5.64(m,1H),5.21-5.10(m,2H),4.12(m,1H),3.08(m,1H),2.68(s,3H),2.41(m,1H),1.94(m,1H),1.67-1.49(m,4H).LC/MS(m/z)：385.0[M+H]+
化合物40
中間體47((S)-2-(5-氯-7-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸苄酯)(43mg,0.109mmol)溶於DMF(500uL)。加入3-羥基氮呾鹽酸(120mg,1.09mmol)和TEA(304uL,2.18mmol)。在70℃攪拌2小時。冷卻至室溫。溶於乙酸乙酯，且用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗2次，及用飽和的氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮。材料溶於MeOH中，加入Pd/C，且在H2(g)氛圍下攪拌1小時。透過矽藻土過濾，和在減壓下濃縮。
5-氯-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(28mg,0.109mmol)與HATU(42mg,0.109mmol)混合且溶於無水DMF(300uL)。攪拌1小時。氫化產物溶於無水DMF(300uL)且加到反應中。加入TEA(30uL,0.218mmol)。攪拌12小時。用乙腈稀釋，且用製備型HPLC純化，以提供化合物40(22mg,32%產率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.49(m,3H),6.26(m,1H),6.08(m,1H),4.78(m,1H),4.57(m,2H),4.14(m,2H),3.47-3.34(m,2H),3.01(m,4H),2.76(s,3H),2.40-2.05(m,2H),1.73-1.50(m,4H).
LC/MS(m/z)：519.2[M+H]+
化合物41
使用如製備化合物40(4.6mg)和中間體47所述之程序，除了使用二甲基胺替代羥基氮呾。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.53-7.40(m,3H),6.40(m,1H),5.97(m,1H),4.58(m,1H),3.45(m,1H),3.15(s,6H),2.98(m,3H),2.70(s,3H),2.35-2.20(m,1H),2.03(m,1H),1.71-1.55(m,4H).
LC/MS(m/z)：491.2[M+H]+
中間體48
在0℃和氮氣下，中間體46(S)-2-(7-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(100mg,0.3mmol)溶於無水DCM(3mL)中。加入吡啶(121uL,1.5mmol)。逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(76uL,0.45mmol)。回暖至室溫且攪拌2小時。加入更多吡啶 (300uL)和Tf2O(76uL)。攪拌2小時。在減壓下濃縮。溶於乙酸乙酯，且用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗2次，及用飽和的氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮。用矽膠管柱純化(0-20% EtOAc的己烷溶液)，以提供中間體48(97mg,70%產率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 6.85(s,1H),6.51(s,1H),5.59(m,1H),4.05(m,1H),2.97(m,1H),2.82(s,3H),2.48(m,1H),1.91(m,1H),1.65(m,2H),1.55-1.45(m,11H).
LC/MS(m/z)：365.1[M+H]+
中間體49
(S)-2-(7-甲基-5-(三氟甲基磺醯基氧基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯)(46mg,0.1mmol)溶於THF(1mL)。加入氮呾(68uL,1mmol)。在70℃攪拌2小時。冷卻至室溫。溶於乙酸乙酯，且用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗2次，及用飽和的氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮。用矽膠管柱純化(0-60% EtOAc的己烷溶液)，以提供中間體49(29mg,78%產率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 5.96(s,1H),5.84(s,1H), 5.44(m,1H),4.15-4.11(m,4H),4.01(m,1H),2.96(m,1H),2.58(s,3H),2.45-2.38(m,3H),1.81(m,1H),1.62(m,2H),1.53-1.45(m,11H).
LC/MS(m/z)：372.2[M+H]+
化合物42
中間體(S)-2-(5-(氮呾-1-基)-7-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(中間體49)(29mg,0.078mmol)溶於4N的HCl二溶液(1mL)且攪拌1小時。在減壓下濃縮。
5-氯-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(20mg,0.082mmol)與HATU(36mg,0.094mmol)混合且溶於無水DMF(1mL)。攪拌1.5小時。上面胺溶於無水DMF(1mL)且加到反應中。加入TEA(44uL,0.312mmol)。攪拌12小時。用乙酸乙酯稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗2次，及用飽和的氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮。用製備型HPLC純化以提供化合物42(24mg,61%產率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.52(m,3H),6.15-5.92(m,2H),4.90-4.58(m,1H),4.17-4.13(m,4H),3.42(m,1H), 3.01(m,1H),2.81(s,3H),2.67(s,3H),2.35-2.20(m,2H),2.05(m,1H),1.75-1.50(m,4H).
LC/MS(m/z)：503.3[M+H]+
中間體51
中間體4(1.33g,5mmol)與二甲基尿嘧啶(771mg,5.5mmol)在無水EtOH(12mL)中混合。加入3M乙氧化鈉的乙醇(5.83mL,17.5mmol)溶液。在90℃攪拌3小時。冷卻至室溫。用乙酸乙酯稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗2次，及用飽和的氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮。用矽膠管柱純化(0-60% EtOAc的己烷溶液)，以提供中間體51(1.27g,80%產率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.29(d,J=7.6Hz,1H),5.78(d,J=8.0Hz,1H),5.70(s,1H),5.40(m,1H),4.01(m,1H),2.89(m,1H),2.34(m,1H),1.80(m,1H),1.63(m,2H),1.54-1.45(m,11H).
LC/MS(m/z)：319.0[M+H]+
中間體52
中間體51((S)-2-(5-側氧基-4,5-二氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯)(1.35g,4.27mmol)溶於4N的HCl二溶液(10mL)且攪拌1小時。在減壓下濃縮，且在高真空下乾燥。與THF(20mL)和TEA(1.8mL,12.8mmol)混合。逐滴加入Cbz-Cl(630uL,4.48mmol)。攪拌2小時。用乙酸乙酯稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥且接著在減壓下濃縮，提供固體，其接著懸浮於DCM/己烷(4mL：80mL)混合物中。收集固體，且在高真空下乾燥，以提供中間體52(1.25g,83%產率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.29(d,J=7.6Hz,1H),7.33(m,5H),5.98(d,J=8.0Hz,1H),5.71(s,1H),5.48(m,1H),5.20-5.11(m,2H),4.10(m,1H),3.01(m,1H),2.32(m,1H),1.87(m,1H),1.67-1.47(m,4H).
中間體53
中間體52((S)-2-(5-側氧基-4,5-二氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸苄酯)(462mg,1.31mmol)溶於無水DCM(10mL)且在氮氣下攪拌。加入吡啶(530uL, 6.55mmol)。逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(441uL,2.62mmol)。攪拌1.5小時。在減壓下濃縮。溶於乙酸乙酯，且用5%檸檬酸水溶液及飽和的氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮。用矽膠管柱純化(0-20% EtOAc的己烷溶液)，以提供中間體53(577mg,90%產率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.03(d,J=7.6Hz,1H),7.31(m,5H),6.90(d,J=7.2Hz,1H),6.50(s,1H),5.66(m,1H),5.22-5.12(m,2H),4.13(m,1H),3.05(m,1H),2.44(m,1H),1.93(m,1H),1.68-1.48(m,4H).
中間體54
中間體53((S)-2-(5-(三氟甲基磺醯基氧基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸苄酯)(115mg,0.237mmol)溶於THF(1mL)中。加入氮呾(161uL,2.37mmol)。在70℃攪拌2小時。冷卻至室溫。用乙酸乙酯稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥且接著在減壓下濃縮，提供中間體54(78mg,84%產率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.31(d,J=8.0Hz,1H),7.33(m,5H),6.12(d,J=7.2Hz,1H),5.83(s,1H),5.53(m,1H),5.16(m,2H),4.19-4.15(m,4H),4.09(m,2H),3.03(m, 1H),2.48-2.40(m,2H),2.35(m,1H),1.86(m,1H),1.64-1.49(m,4H).
LC/MS(m/z)：392.3[M+H]+
化合物43
中間體54((S)-2-(5-(氮呾-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸苄酯)(78mg)溶於MeOH中，加入Pd/C，且在H2(g)氛圍下攪拌1小時。透過矽藻土過濾和在減壓下濃縮。
5-氯-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(51mg,0.205mmol)與HATU(78mg,0.205mmol)混合且溶於無水DMF(1mL)。攪拌1小時。氫化產物溶於無水DMF(1mL)且加到反應中。加入TEA(52uL,0.374mmol)。攪拌16小時。用乙酸乙酯稀釋，且用飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮。用製備型HPLC純化以提供化合物43(49mg,54%產率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.75-8.45(m,1H),7.68-7.43(m,3H),6.20-6.12(m,2H),6.02-5.95(m,1H),4.90-4.50(m,1H),4.21-4.17(m,4H),3.30-3.18(m,1H),2.98- 2.94(m,3H),2.49-2.25(m,3H),2.05(m,1H),1.78-1.45(m,4H).
LC/MS(m/z)：489.2[M+H]+
化合物44
中間體56((S)-N-(4-氯-2-(2-(5,7-二氯吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲烷磺醯胺)(50mg,0.1mmol)溶於THF(1.5mL)。加入羥基哌啶(10mg,0.1mmol)和碳酸氫鈉(10mg,0.12mmol)。攪拌1.5小時。用乙酸乙酯稀釋，且用飽和的氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液無水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮。溶於THF(2mL)。加入氮呾(68uL,1mmol)。在70℃攪拌2小時。在減壓下濃縮。用乙酸乙酯稀釋，且用飽和的氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮。用製備型HPLC純化以提供化合物44(28mg,48%產率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.50-7.40(m,3H),6.18-5.95(m,1H),5.25(s,1H),4.25-4.15(m,6H),3.93(m, 1H),3.56-3.40(m,3H),3.04(m,3H),2.51(m,2H),2.40-2.05(m,4H),1.78-1.60(m,4H).
LC/MS(m/z)：588.3[M+H]+
化合物45
中間體56((S)-N-(4-氯-2-(2-(5,7-二氯吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲烷磺醯胺)(50mg,0.1mmol)溶於THF(1.5mL)中。加入Boc-哌(17mg,0.1mmol)和碳酸氫鈉(10mg,0.12mmol)。攪拌2小時。用乙酸乙酯稀釋，且用飽和的氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮。溶於THF(1.5mL)中。加入氮呾(68uL,1mmol)。在70℃攪拌2.5小時。在減壓下濃縮。用乙酸乙酯稀釋，且用飽和的氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮。溶於4N的HCl二溶液(2mL)且攪拌1小時。在減壓下濃縮。用製備型HPLC純化以提供化合物45(26.9mg,44%產率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.50-7.40(m,3H),6.28-6.04(m,2H),5.46(s,1H),4.42(m,4H),4.15(m,4H), 3.75(m,1H),3.68(m,1H),3.56(m,1H),3.50(s,4H),3.04(s,3H),2.58(m,2H),2.38-2.09(m,2H),1.75-1.60(m,4H).
LC/MS(m/z)：573.3[M+H]+
中間體55
中間體45(S)-2-(7-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(100mg,0.3mmol)與POCl3(1mL)混合且在110℃攪拌1小時。在減壓下濃縮。溶於乙腈中，且加入少量MeOH。在0℃攪拌30分鐘。收集固體，且在高真空下乾燥。
5-氯-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(47mg,0.187mmol)與HATU(71mg,0.187mmol)混合且溶於無水DMF(1mL)。攪拌1小時。胺鹽酸(49mg,0.17mmol)溶於無水DMF(1mL)且加到反應中。加入TEA(71uL,0.51mmol)。攪拌16小時。用乙酸乙酯稀釋，且用飽和氯化鈉水溶液清洗2次。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮。用矽膠管柱純化(0-50% EtOAc的己烷溶液)，以提供中間體55(57mg,39%產率)。
LC/MS(m/z)：482.2[M+H]+
化合物46
中間體55(S)-N-(4-氯-2-(2-(5-氯-7-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲烷磺醯胺(19mg,0.039mmol)溶於THF(1.5mL)中。加入吡咯啶(33uL,0.39mmol)。在70℃攪拌2小時。在減壓下濃縮。用製備型HPLC純化以提供化合物46(13.9mg,56%產率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.49(m,3H),6.56(s,1H),6.35-6.10(m,1H),3.71(m,4H),3.50-5.35(m,2H),3.02(s,3H),2.81(s,3H),2.38-2.09(m,6H),1.74-1.56(m,4H).
LC/MS(m/z)：517.3[M+H]+
化合物47
使用如合成化合物46所述之相同程序，除了以氟氮呾置換吡咯啶以提供化合物47(13.9mg,56%)
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.50(m,3H),6.27(s,1H), 6.10(m,1H),5.60-5.46(m,1H),4.65(m,2H),4.42(m,2H),3.46(m,1H),3.30(s,3H),3.04(s,3H),2.77(s,3H),2.40-2.05(m,2H),1.76-1.55(m,4H).
LC/MS(m/z)：521.2[M+H]+
化合物48
使用如合成46所述之相同程序化合物，除了以(R)-羥基吡咯啶置換吡咯啶以提供化合物48(6.5mg,26%).1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.50(m,3H),6.55(s,1H),6.30-6.10(m,1H),4.64(m,2H),3.81-3.45(m,6H),3.02(s,3H),2.81(s,3H),2.40-2.05(m,4H),1.76-1.55(m,4H).
LC/MS(m/z)：533.3[M+H]+
化合物49
中間體53((S)-2-(5-(三氟甲基磺醯基氧基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸苄酯)(57.7mg,0.118mmol)溶於THF(1mL)。加入3-羥基氮呾HCl(129mg,1.18mmol)和DIPEA(247uL,1.42mmol)。在70℃攪拌2小時。冷卻至室溫。用乙酸乙酯稀釋，且用飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮。溶於MeOH中，加入Pd/C，且在H2(g)氛圍下攪拌1小時。透過矽藻土過濾和在減壓下濃縮。
5-氯-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(32mg,0.13mmol)與HATU(49mg,0.13mmol)混合且溶於無水DMF(1mL)。攪拌1小時。氫化產物溶於無水DMF(1mL)且加到反應中。加入TEA(41uL,0.295mmol)。攪拌2小時。用乙酸乙酯稀釋，且用飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮。用製備型HPLC純化，以提供化合物49(35mg,48%產率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.85-8.50(m,1H),7.66-7.43(m,3H),6.30(m,1H),6.18-6.12(m,1H),4.77(m,1H),4.54(m,2H),4.10(m,2H),3.35-3.22(m,2H),2.96(s,3H),2.42(m,1H),2.04(m,1H),1.76-1.45(m,4H).
LC/MS(m/z)：505.2[M+H]+
化合物50
使用如合成化合物45所述之相同程序，除了替代相對應試劑以提供化合物50(11mg,35%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.50-7.40(m,3H),6.28-6.04(m,2H),5.50(s,1H),4.62(m,2H),4.14(m,6H),3.74(m,1H),3.66(m,1H),3.56(m,1H),3.51(s,4H),3.04(s,3H),2.38-2.09(m,2H),1.75-1.60(m,4H).
LC/MS(m/z)：589.2[M+H]+
化合物51
使用如合成化合物49所述之相同程序，自中間體53開始，除了使用適當的(R)-羥基吡咯啶，得到化合物51(29mg,46%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.92-8.60(m,1H),767-7.44(m,3H),6.59(m,1H),6.25-6.14(m,1H),4.62(m,1H),3.81(m,3H),3.66(m,1H),3.35-3.24(m,2H),2.97 (s,3H),2.42(m,1H),2.24-2.04(m,3H),1.77-1.45(m,4H).
LC/MS(m/z)：519.2[M+H]+
化合物52
中間體55(S)-N-(4-氯-2-(2-(5-氯-7-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲烷磺醯胺(10mg,0.021mmol)溶於THF(2mL)。加入3-N-Boc-胺基氮呾(36mg,0.21mmol)。在70℃攪拌2小時。在減壓下濃縮。溶於4N的HCl二溶液(2mL)且攪拌1小時。在減壓下濃縮。用製備型HPLC純化以提供化合物52(10mg,75%產率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.51(m,3H),6.19(s,1H),6.10(m,1H),4.55(m,3H),4.27-4.20(m,3H),3.40(m,1H),2.99(s,3H),2.73(s,3H),2.38-2.05(m,2H),1.72-1.56(m,4H).
LC/MS(m/z)：518.3[M+H]+
化合物53
使用如製備化合物46所述之程序，以提供化合物53(36mg,58%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.90-8.58(m,1H),7.67-7.44(m,3H),6.25(m,1H),6.11(m,1H),4.53(m,2H),4.27(m,1H),4.18(m,2H),3.22(m,1H),2.99(s,3H),2.38-2.30(m,1H),2.03(m,1H),1.75-1.45(m,4H).
LC/MS(m/z)：504.2[M+H]+
化合物54
使用如製備化合物44所述之程序，以提供化合物54(6mg,17%)
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.49(m,3H),6.28-6.04(m,1H),5.50(s,1H),4.80(m,2H),4.55(m,4H),4.14(m,3H),3.70-3.45(m,6H),3.04(s,3H),3.00(s,3H),2.38-2.09(m,2H),1.75-1.60(m,4H).
LC/MS(m/z)：603.3[M+H]+
化合物55
使用如製備化合物44所述之程序，以提供化合物55(1.1mg,4%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.50-7.40(m,3H),6.08-5.85(m,1H),5.25(s,1H),4.68(m,1H),4.33(m,2H),4.15-3.95(m,2H),3.88(m,3H),3.11(s,3H),2.91-2.70(m,5H),2.45-2.25(m,7H),2.05(m,1H),1.75-1.60(m,4H).
LC/MS(m/z)：605.3[M+H]+
中間體56
將草醯氯(2M在DCM中，6ml,12mM)和DMF(5微升)加到(5-氯-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸)(0.7g,2.8mM)的 DCM(6ml)懸浮液中且在室溫攪拌3小時。在真空下移除揮發物，且殘留物溶於DCM(20ml)中。用冰-水浴冷卻，加入胺中間體64(0.78g,2.54mM)和ET3N(0.55g)，且攪拌10分鐘，接著在室溫攪拌30分鐘。反應混合物用DCM(100ml)稀釋且用水清洗3x。移除揮發物，且殘留物在矽膠上純化(己烷/AcOEt=1/1)。得到產物，中間體56，其為無色油狀物，75%純度，其無需進一步純化即可用於下一步驟。
化合物56
中間體56(0.033g,0.065mM)與3-羥基氮呾(0.0071g,0.065mM)和NaHCO3(0.1ml，等量飽和)在MeCN(4ml)中攪拌2小時。加入額外的3-羥基氮呾(0.0071g,0.065mM)，且溶液受熱至50℃達1小時。接著加入氮呾(0.5ml)，且溶液在70℃攪拌1小時。在減壓下在40℃移除揮發物，且得到的殘留物經由製備型HPLC純化(MeCN的H2O溶液，梯度從5%至95%)，提供化合物56(14mg,39%)，其在冷凍乾燥之後為白色粉末。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 7.8(s,br.,1H),7.52-7.42 (m,3H),6.05(s,br.,2H),4.73(s,1H),4.59(s,1H),4.24(m,3H),3.03(s,1H),2.9-2.05(m,9H),1.96(m,4H),1.71(s,br.,2H),1.60(s,br.,2H).
LCMS m/z[M+H]+ C25H30ClN7O4S理論值：559.18.發現值560.23
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.24,98%.
化合物57
中間體56(0.030g,0.059mM)與3-羥基吡咯啶(0.0051g,0.065mM)和NaHCO3(0.2ml，等量飽和)在MeCN(4ml)中攪拌2小時。加入額外的3-羥基氮呾(0.0051g,0.065mM)，且溶液受熱至50℃達1小時。接著加入氮呾(0.5ml)，且溶液在70℃攪拌1小時。在減壓下在40℃移除揮發物，且得到的殘留物經由製備型HPLC純化(MeCN的H2O溶液，梯度從5%至95%)提供化合物57(17mg,50%)，其在冷凍乾燥之後為白色粉末。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 7.8(s,br.,1H),7.52-7.42(m,3H),6.05(s,br.,2H),4.79(s,1H),4.58(s,1H),4.25(m,3H),3.05(m,2H),2.9-2.05(m,11H),1.96(m,4H), 1.71(s,br.,2H),1.61(s,br.,2H).
LCMS m/z[M+H]+ C26H32ClN7O4S理論值：573.19.發現值574.30
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.41,98%.
化合物58
中間體56(0.034g,0.067mM)與2-氧-6-氮-螺[3.3]庚烷(0.006g,0.067mM)和NaHCO3(0.2ml，等量飽和)在MeCN(4ml)中攪拌2小時。加入額外的2-氧-6-氮-螺[3.3]庚烷(0.006g,0.067mM)，且溶液受熱至50℃達1小時。接著加入3-羥基氮呾HCl-鹽(0.3g)和Et3N(0.2ml)入，且溶液在70℃攪拌1小時。在減壓下在40℃移除揮發物，且得到的殘留物經由製備型HPLC純化(MeCN的H2O溶液，梯度從5%至95%)提供化合物58(2.1mg,5%)，其在冷凍乾燥之後為白色粉末。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 7.95(s,br.,1H),7.40-7.33(m,3H),5.6(s,br.,2H),4.73(s,1H),4.59(m,3H),4.51(s,br.,1H),4.45-4.37(m,3H),4.12(t,J=8,1H),3.68-6.65(m,2H),3.54(s,1H),2.87(s,1H),2.05-1.87(m, 10H),1.60-1.57(m,2H),1.46(s,br.,2H).
LCMS m/z[M+H]+ C27H32ClN7O5S理論值：601.19.發現值602.27
HPLC Tr(分鐘)，純度%：1.92,98%.
化合物59
中間體56(0.034g,0.067mM)與3-羥基氮呾HCl-鹽(0.148g)和Et3N(0.18ml)在MeOH(4ml)中在70℃攪拌16小時。在減壓下在40℃移除揮發物，且得到的殘留物經由製備型HPLC純化(MeCN的H2O溶液，梯度從5%至95%)，提供化合物59(7.8mg,20%)，其在冷凍乾燥之後為白色粉末。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.20(s,br.,1H),7.46-7.37(m,3H),5.80(m,2H),5.71(s,1H),5.62(d,J=5.6Hz,1H),4.81(s,br.,1H),4.67(s,br.,1H),4.52-4.38(m,3H),4.09(t,J=7.6,1H),3.94(m,2H),3.25-2.60(m,br.,2H),2.47-2.02(m,2H),2.05-1.87(m,8H),1.52-1.16(m,2H).
LCMS m/z[M+H]+ C25H30ClN7O5S理論值：575.17.發現值576.26
HPLC Tr(分鐘)，純度%：1.82,98%.
化合物60
2-甲烷磺醯胺基-5-氯苯甲酸(0.1g,4.36mmol)、HATU(0.15g,0.52mmol)溶於無水DMF(2ml)中。活化1小時之後，將中間體31(0.32g,1.25mmol)和三乙基胺(0.17ml)加到上面溶液中。反應在氮氣下攪拌5小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物用製備型HPLC純化以提供化合物60(產量0.56g,90%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 7.40(m,3H),6.61(s,1H),6.4(s,br.,1H),6.38(s,br.,1h),6.05(s,br.,1H),4.95(s,br.,1H),4.40(s,br.,1H),3.06(s,br.,1H,2.86(s,3H),2.01(s,3H),1.86(s,br.,4H),1.60(s,br.,2H),1.45(s,br.,2H),1.00(m,4H).
LCMS m/z[M+H]+ C23H26ClN5O3S理論值：487.14.發現值488.19
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.84,98%.
中間體57
中間體4(5g,0.02mol)在HOAc(20mL)中用3-環丙基-3-側氧基丙酸甲酯(14g,0.1mmol)處理，且混合物在100℃攪拌整夜。混合物被濃縮，且經由SiO2管柱層析法純化(40g SiO2 Combiflash HP Gold Column,0-100% EtOAc/己烷梯度)，以提供中間體57(4g,83%)。
LCMS m/z[M+H]+ C19H26N4O3理論值：359.20.發現值359.10
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.45,98%
中間體58
起始材料中間體57(400mg,1.1mol)溶於二甲基吡啶(5ml)中，將POCl3(340mg,2.2mmol)加到混合物中，且混合物在140℃受熱。反應在30分鐘內結束。混合物被濃縮，且經由SiO2管柱層析法純化(40g SiO2 Combiflash HP Gold Column,0-100% EtOAc/己烷梯度)，以提供中間體58(388mg,92%)。
LCMS m/z[M+H]+ C19H25ClN4O2理論值：377.17.發現值377.11
HPLC Tr(分鐘)，純度%：3.21,98%
中間體59
起始材料中間體58(400mg,1.1mmol)溶於EtOH(10ml)中，將5% Pd/C(20mg,0.053mmol)和Et3N(0.5ml)加到混合物中。混合物在氫氣球下在室溫受熱1.5小時。混合物被過濾，且濾液被濃縮，及經由SiO2管柱層析法純化，以提供中間體59(283mg,80%)。
LCMS m/z[M+H]+ C19H26N4O2理論值：343.21.發現值343.13
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.93,98%
化合物61
起始材料中間體59(283mg)溶於10ml二中，將濃HCl(1ml)加到溶液中。反應在30分鐘內結束，蒸發溶劑，且殘留物用於下一步驟。2-甲烷磺醯胺基-5-甲基苯甲酸(55mg,0.24mmol)、HATU(122mg,0.32mmol)溶於 無水DMF(2ml)中。活化1小時之後，將前步驟之粗製產物(50mg,0.16mmol)和三乙基胺(50μl)加到上面溶液中。反應在氮氣下攪拌20分鐘。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物用製備型HPLC純化，以提供化合物61(產量31mg,43%)。
1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ 9.04(s,1H),7.54(d,J=8.0Hz,1H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),7.21(s,1H),6.82(d,J=7.2Hz,1H),6.45(s,1H),6.23-6.22(m,1H),4.58(s,2H),3.31(s,3H),3.00-2.91(m,3H),2.48-2.38(m,3H),2.12-2.06(m,2H),1.75-1.73(m,2H),1.52(s,2H),1.13(s,3H).
LCMS m/z[M+H]+ C23H27N5O3S理論值：454.56.發現值454.13
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.89,98%
中間體60
起始材料中間體58(200mg,0.55mmol)溶於啉(10ml)中，混合物在室溫攪拌30分鐘。混合物被濃縮，且經由SiO2管柱層析法純化，以提供中間體60(200mg,88%)。
LCMS m/z[M+H]+ C23H33N5O3理論值：428.26.發現值428.17
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.90,98%
化合物62
起始材料中間體60(200mg)溶於10ml二中，將濃HCl(1ml)加到溶液中。反應在30分鐘內結束，蒸發溶劑，且殘留物用於下一步驟。2-甲烷磺醯胺基-5-甲基苯甲酸(43mg,0.19mmol)、HATU(95mg,0.26mmol)溶於無水DMF(2ml)中。活化1小時之後，將前步驟之粗製產物(50mg,0.13mmol)和三乙基胺(50μl)加到上面溶液中。反應在氮氣下攪拌1小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物用製備型HPLC純化，以提供化合物62(產量37mg,45%)。
1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.40(bs,2H),7.28(s,1H),7.23(s,1H),3.92-3.88(m,6H),3.70(bs,4H),2.95(bs,4H),2.38-2.10(m,5H),1.71-1.59(m,5H),1.08-1.03(m,4H).
LCMS m/z[M+H]+ C27H34N6O4S理論值：539.24.發現值539.27
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.60,98%
化合物63
起始材料中間體60(200mg)溶於10ml二中，將濃HCl(1ml)加到溶液中。反應在30分鐘內結束，蒸發溶劑，且殘留物用於下一步驟。2-甲烷磺醯胺基-5-氯苯甲酸(20mg,0.08mmol)、HATU(38mg,0.1mmol)溶於無水DMF(2ml)中。活化1小時之後，將前步驟之粗製產物(20mg,0.05mmol)和三乙基胺(40μl)加到上面溶液中。反應在氮氣下攪拌1小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物用製備型HPLC純化，以提供化合物63(產量9mg,26%)。
1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.78(s,1H),7.65(d,J=7.2Hz,1H),7.25(d,J=7.2Hz,1H),7.18(s,1H),6.68(s,1H),6.11(s,1H),4.46(s,2H),3.83(s,5H),3.81(s,3H),3.04-2.94(m,3H),2.91-2.80(m,3H),2.57-2.48(m,3H),2.22-2.16(m,2H),1.76-1.74(m,2H),1.51(s,2H).
LCMS m/z[M+H]+ C26H31ClN6O4S理論值：559.18.發現值559.24
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.74,98%
中間體61
起始材料中間體58(0.46g)溶於氮呾(2g)中，混合物在室溫攪拌30分鐘。混合物被濃縮，且經由SiO2管柱層析法純化，以提供中間體61(0.4g,83%)。
LCMS m/z[M+H]+ C22H31N5O2理論值：398.25.發現值398.15
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.25,98%
化合物64
起始材料中間體61(400mg)溶於10ml二中，將濃HCl(1ml)加到溶液中。反應在30分鐘內結束，蒸發溶劑，且殘留物用於下一步驟。2-甲烷磺醯胺基-5-氯苯甲酸(45mg,0.18mmol)、HATU(93mg,0.25mmol)溶於無水DMF(2ml)中。活化1小時之後，將前步驟之粗製產物 (50mg,0.12mmol)和三乙基胺(50μl)加到上面溶液中。反應在氮氣下攪拌1小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物用製備型HPLC純化，以提供化合物64(產量37mg,80%)。
1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.32(bs,1H),7.16(bs,2H),5.98(s,1H),5.41(s,1H),4.44(bs,6H),2.84(bs,4H),2.44-2.38(m,3H),1.89-1.82(m,1H),1.59-1.45(m,4H),0.91-0.84(m,5H).
LCMS m/z[M+H]+ C25H29ClN6O3S理論值：529.17.發現值529.19
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.16,98%
化合物65
起始材料中間體61(400mg)溶於10ml二中，將濃HCl(1ml)加到溶液中。反應在30分鐘內結束，蒸發溶劑，且殘留物用於下一步驟。2-甲烷磺醯胺基-5-甲基苯甲酸(41mg,0.18mmol)、HATU(93mg,0.25mmol)溶於無水DMF(2ml)中。活化1小時之後，將前步驟之粗製產物(50mg,0.12mmol)和三乙基胺(50μl)加到上面溶液中。 反應在氮氣下攪拌1小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物用製備型HPLC純化，以提供化合物65(產量44mg,64%)。
1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.28(bs,1H),7.11(bs,2H),6.05(s,1H),5.44(s,1H),4.46(bs,6H),3.23-3.21(m,4H),2.89(bs,3H),2.43-2.36(m,2H),2.27-2.19(m,3H),1.90-1.83(m,1H),1.60(bs,3H),0.92-0.90(m,4H).
LCMS m/z[M+H]+ C26H32N6O3S理論值：509.23.發現值509.21
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.12,98%
中間體62
2-胺基-5-氯苯甲酸(55mg,0.32mmol)、HATU(152mg,0.4mmol)溶於無水DMF(2ml)中。活化1小時之後，將中間體31(50mg,0.2mmol)和三乙基胺(50μl)加到上面溶液中。反應在氮氣下攪拌5小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物用製備型HPLC純化，以提供中間體62(產量54mg,68%)。
LCMS m/z[M+H]+ C22H24ClN5O理論值：410.17.發現值410.15
HPLC Tr(分鐘)，純度%：3.06,98%
化合物66
在室溫，將乙醯氯(11mg,0.14mmol)加到中間體62(49mg,0.12mmol)的吡啶(2.0mL)溶液中，反應在5分鐘內結束。在減壓下和在40℃移除揮發物，且得到的殘留物經由製備型HPLC純化(MeCN的H2O溶液，梯度從0%至95%)，提供化合物66(46mg,85%)，其在冷凍乾燥之後為白色粉末。
1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.49-7.38(m,3H),6.64(s,1H),6.33-6.26(m,1H),6.02(s,1H),3.39(s,1H),2.65(s,3H),2.42(bs,3H),2.20(bs,3H),2.03-1.93(m,6H),1.63(bs,2H),1.50(bs,2H),1.03(s,1H),1.01(s,3H).
LCMS m/z[M+H]+ C24H26ClN5O2理論值：452.18.發現值452.04
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.93,98%
中間體63
中間體4(3g,0.02mol)溶於MeOH(30ml)，於溶液中加入丙二酸二甲酯(2.6ml,0.02mmol)和10% NaOMe的MeOH(25ml,0.1mmol)溶液。反應混合物在78℃受熱5小時。蒸發溶劑，殘留物再次溶於EtOAc(20mL)中，加入HOAc使得溶液稍微呈酸性、用鹽水清洗，蒸發有機溶劑，殘留物藉由矽膠管柱層析法予以純化，以提供中間體63(3g,78%)。
LCMS m/z[M+H]+ C16H22N4O4理論值：335.16.發現值335.05
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.82,98%
中間體64
中間體63(10g)加到純淨POCl3(25ml)中，反應混合物在100℃受熱3小時。蒸發溶劑，將MeOH加到殘留物中，直到無氣泡形成。接著將30mL乙腈加到上面殘留物中，有機固體從混合物中沈澱出來，提供中間體64(7.4g,92%)。
LCMS m/z[M+H]+ C11H12N4Cl2理論值：271.04.發現值 271.07
HPLC Tr(分鐘)，純度%：1.78,98%
中間體65
中間體64(4.2g,15.5mmol)加到CH3CN(40ml)和H2O(40ml)中，將NaHCO3(2.6G,31mmol)和啉(1.35g,15.5mmol)加到上面混合物中。反應混合物在室溫攪拌30分鐘，蒸發溶劑，且將20ml的DCM加到殘留物中，混合物被過濾，且濾液被蒸發，以提供中間體65(4.5g,91%)。
LCMS m/z[M+H]+ C15H20ClN5O理論值：322.14.發現值322.10
HPLC Tr(分鐘)，純度%：1.81,98%
中間體66
2-胺基-5-氯苯甲酸(5g,19.94mmol)、HATU(9.5,24.92mmol)溶於無水DMF(50ml)中。活化1小時之後，將中間體65(4g,12.46mmol)和三乙基胺(6.93ml)加到上面溶液。反應在氮氣下攪拌2小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物用矽膠管柱層析法純化，以提供中間體66(產量4.7g,68%)。
LCMS m/z[M+H]+ C23H26Cl2N6O4S理論值：553.11.發現值553.16
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.72,98%
化合物67
中間體66(7g,12.66mmol)溶於氮呾(8g)中，混合物在70℃攪拌30分鐘。混合物被濃縮，且經由SiO2管柱層析法純化，以提供化合物67(6g,83%)。
1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.46(bs,3H),6.13-5.85(m,2H),4.15-4.07(m,4H),3.91-3.89(m,5H),3.53(bs,5H),3.31-3.30(m,5H),2.99(s,3H),2.43-2.37(m,3H),1.70-1.62(m,5H).
LCMS m/z[M+H]+ C26H32ClN7O4S理論值：574.19.發現 值574.19
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.32,98%
化合物68
標題化合物以如針對化合物52所述之類似方式製備，起始自中間體66。
1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.35(bs,3H),5.95(bs,2H),4.41-4.37(m,3H),4.16-4.11(m,2H),4.11-4.05(m,3H),4.03-3.80(m,5H),3.80(bs,3H),3.20-3.16(m,2H),2.90(m,3H),1.62-1.57(m,4H).
LCMS m/z[M+H]+ C26H33ClN8O4S理論值：589.20.發現值589.30
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.20,98%
化合物69
標題化合物以如針對化合物67所述之類似方式製備，起始自中間體64。
1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.34(bs,4H),5.28(s,1H),4.27-4.24(m,4H),3.83-3.81(m,8H),3.46-3.39(m,6H),2.89(bs,5H),1.62(bs,4H).
LCMS m/z[M+H]+ C26H32ClN7O5S理論值：590.11.發現值590.18
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.2,98%
化合物70
標題化合物以如針對化合物67所述之類似方式製備，起始自中間體64。
1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.38(bs,4H),6.03(bs, 1H),3.96-3.95(m,4H),3.76-3.64(m,6H),2.92(bs,6H),2.27(t,J=6.8Hz,4H),1.63(bs,4H),1.29-1.26(m,1H).
LCMS m/z[M+H]+ C26H32ClN7O5S理論值：590.19.發現值590.30
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.97,98%
化合物71
標題化合物以如針對化合物67所述之類似方式製備，起始自中間體64。
1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.35-7.20(m,4H),5.41(s,1H),5.94-5.97(bs,1H),3.83(bs,5H),3.55-3.44(m,4H),2.83(bs,4H),2.69(t,J=6.8Hz,4H),2.29-1.94(m,5H),1.60-1.51(m,4H).
LCMS m/z[M+H]+ C27H34ClN7O5S理論值：604.20.發現值604.28
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.33,98%
化合物72
標題化合物以如針對化合物67所述之類似方式製 備，起始自中間體64。
1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.35(bs,4H),6.05(bs,1H),5.32(s,1H),4.37-4.29(m,2H),4.28-4.06(m,2H),4.04-3.81(m,5H),3.83-3.61(m,7H),2.89(bs,5H),1.61-1.53(m,4H).
LCMS m/z[M+H]+ C26H31ClFN7O4S理論值：592.18.發現值592.22
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.85,98%
化合物73
溴化環丁基(300mg,0.22mmol)溶於THF(1ml)，於混合物中加入Mg(5mg,0.44mmol)和催化量的I2。反應 混合物在室溫攪拌2小時。於上面混合物中加入中間體66(10mg,0.018mmol)和Fe(AcAc)3(0.005mmol)。反應混合物在室溫攪拌整夜。在減壓下和在40℃移除揮發物，且得到的殘留物經由製備型HPLC純化(MeCN的H2O溶液，梯度從0%至95%)，以提供化合物73(3mg,30%)，其在冷凍乾燥之後為白色粉末。
1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.39(bs,3H),6.23(bs,2H),4.46(bs,5H),3.85-3.82(m,3H),3.82-3.28(m,3H),3.21-3.16(m,2H),2.92(s,3H),2.33-2.26(m,4H),2.05-1.98(m,2H),1.83-1.81(m,1H),1.64-1.44(m,4H).
LCMS m/z[M+H]+ C27H33ClN6O4S理論值：573.20.發現值573.22
HPLC Tr(分鐘)，純度%：3.00,98%
化合物74
中間體56(30mg,0.06mmol)溶於THF(2ml)，且於溶液中加入1,3-氧氮(4.4mg,0.06mmol)和DIPEA(0.3ml)。反應混合物在70℃受熱2小時。接著氮呾(0.2ml)加到上面溶液中且在70℃受熱2小時。在減壓下和在40℃ 移除揮發物，且得到的殘留物經由製備型HPLC純化(MeCN的H2O溶液，梯度從0%至95%)，以提供化合物74(20mg,62%)，其在冷凍乾燥之後為白色粉末。
1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.49-7.47(m,4H),7.37(bs,1H),6.01(bs,1H),5.61(s,2H),4.22(bs,4H),3.81(bs,3H),2.59-2.55(m,4H),2.39-2.31(m,2H),2.04-1.93(m,3H),1.74(bs,6H).
LCMS m/z[M+H]+ C25H30ClN7O4S理論值：560.18.發現值560.17HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.06,98%
化合物75
標題化合物以如針對化合物67所述之類似方式製備，起始自中間體64。
1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.50(bs,3H),7.41(s,1H),6.01(bs,1H),4.31-4.27(m,6H),3.75(s,1H),3.07(bs,5H),2.54(t,J=7.2Hz,3H),2.38(bs,2H),2.17-2.03(m,3H),1.74(bs,6H).
LCMS m/z[M+H]+ C27H32ClN7O4S理論值：586.19.發現值586.16
HPLC Tr(分鐘)，純度%：1.94,98%
化合物76
標題化合物以如針對化合物67所述之類似方式製備，起始自中間體64。
1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.36(bs,3H),7.29(bs,1H),4.17(bs,8H),3.94(bs,3H),2.92(bs,8H),2.53(bs,2H),2.42(bs,3H),2.21-2.12(m,2H),1.64(bs,5H).
LCMS m/z[M+H]+ C28H37ClN8O3S理論值：601.24.發現值601.08
HPLC Tr(分鐘)，純度%：1.79,98%
化合物77
標題化合物以如針對化合物74所述之類似方式製備，起始自中間體56。
1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.43(bs,3H),7.37(bs,1H),5.62(bs,3H),4.53-4.49(m,3H),4.22(bs,3H),4.10-4.06(m,2H),3.82(bs,3H),3.06(bs,5H),1.75(bs,5H).
LCMS m/z[M+H]+ C25H30ClN7O5S理論值：576.17.發現值576.27
HPLC Tr(分鐘)，純度%：1.98,98%
化合物78
標題化合物以如針對化合物85所述之類似方式製備，起始自中間體73。
1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.71(s,1H),8.42(s,1H),7.68(d,J=8.8Hz,1H),7.48(d,J=10.8Hz,2H),7.44(d,J=2.4Hz,1H),6.13(s,1H),4.01-3.92(m,3H),3.89-3.81(m,5H),3.35-3.25(m,2H),3.01-2.93(m,5H),2.26-2.21(m,2H),2.03(bs,2H),1.75-1.72(m,3H),1.55(s, 3H).
LCMS m/z[M+H]+ C25H32ClN7O3S理論值：546.20.發現值546.28
HPLC Tr(分鐘)，純度%：1.96,98%
中間體67
將啉(56.8μL,0.65mmol)和碳酸氫鈉(109mg,1.30mmol)加到中間體64(S)-5,7-二氯-2-(哌啶-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶鹽酸鹽(200mg,0.65mmol)的乙腈(1.65mL)和水(1.65mL)溶液中，且反應混合物在室溫攪拌。30分鐘之後，反應混合物在減壓下濃縮。粗製殘留物用二氯甲烷(50mL)稀釋，且得到的懸浮液被過濾。濾液在減壓下濃縮，以提供啉化合物，其為白色固體(209mg,99%)。
LCMS(ESI)m/z 322.45[M+H]+,t R =1.68分鐘.
R f =0.17(10% MeOH/CH2Cl2).
將HATU(297mg,0.78mmol)加到5-溴-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(210mg,0.72mmol)的DMF(3.3mL)溶液中，且反應混合物在室溫攪拌。1小時之後，加入上面啉中間體(209mg,0.65mmol)和三乙基胺(227μL,1.63mmol)，且反應混合物在室溫攪拌18小時。反應混合物被分配在乙酸乙酯(150mL)和水(150mL)之間，且分離層。有機層用水(150mL)、飽和的碳酸氫鈉水溶液(50mL)、及用飽和氯化鈉溶液(50mL)清洗，用Na2SO4乾燥，和在減壓下濃縮。粗製殘留物經由SiO2管柱層析法純化(4g SiO2 Combiflash HP Gold Column,0-100%乙酸乙酯/己烷)，以提供中間體67(348mg,89%)，其為白色固體。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.15-7.62(m,1H),7.51(m,3H),6.49-6.14(m,1H),6.10(s,1H),5.14(br s,0.2 H),4.51(br s,0.2 H),4.01-3.51(m,9H),3.33(m,1H),2.95(br s,3H),2.47-2.16(m,1H),2.09-1.91(m,1H),1.87-1.40(m,4H).
LCMS(ESI)m/z 597.25[M+H]+,t R =2.88分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：4.76,99%.
R f =0.66(EtOAc).
化合物79
於中間體67(30.0mg,0.05mmol)的MeOH(1.00mL)溶液中加入氮呾(57.0mg,1.00mmol)和三乙基胺(279μL,2.00mmol)，且反應混合物在70℃攪拌。1小時之後，反應混合物被冷卻至室溫且在減壓下濃縮。粗製殘留物經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物79(30.4mg,98%)，其為白色固體。
1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ 9.34(br s,1 H),7.64-7.30(m,3H),6.10-5.85(m,2H),5.36(s,1H),4.75(br s,0.5H),4.38(br d,0.5H),4.20-3.00(m,16H),2.45-1.30(m,8H).
LCMS(ESI)m/z 618.36[M+H]+,t R=2.37分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：3.43,99%.
R f =0.33(EtOAc).
化合物80
於中間體67(30.0mg,0.05mmol)的MeOH(1.00mL)溶液中加入3-羥基氮呾鹽酸鹽(110mg,1.00mmol)和三乙基胺(279μL,2.00mmol)，且反應混合物在70℃攪拌。2小時之後，反應混合物被冷卻至室溫且在減壓下濃縮。粗製殘留物經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物80(28mg,99%)，其為白色固體。
1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ 9.34(br s,1 H),7.66-7.35(m,3H),6.10-5.84(m,2H),5.39(s,1H),4.74(br s,0.5H),4.58(br s,1H),4.50-4.20(m,1.5H),4.10-3.00(m,16H),2.40-1.30(m,6H).
LCMS(ESI)m/z 634.34[M+H]+,t R =2.25分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：3.19,99%.
R f =0.30(EtOAc).
中間體68
將4-羥基哌啶(20.2μL,0.20mmol)和碳酸氫鈉(33.0mg,0.40mmol)加到中間體56(100mg,0.20mmol)的乙腈(0.50mL)和水(0.50mL)溶液，且反應混合物在室溫攪拌。30分鐘之後，反應混合物被分配在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之間，且分離層。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)及用飽和氯化鈉溶液清洗(50mL)，用Na2SO4乾燥，和在減壓下濃縮，以提供中間體68(114mg,99%)，其為淺橙色固體。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.15-7.11(m,4H),6.43-5.94(m,2H),5.12(br s,0.2 H),4.50(br s,0.2 H),4.28-3.91(m,3H),3.81-3.15(m,4H),2.93(br s,3H),2.51-2.14(m,2H),2.12-1.85(m,2H),1.85-1.29(m,6H).
LCMS(ESI)m/z 567.37[M+H]+,t R =2.66分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：4.21,90%.
R f =0.46(EtOAc).
化合物81
於中間體68(40.0mg,0.07mmol)的MeOH(1.42mL)溶液中加入3-羥基氮呾鹽酸鹽(154mg,1.41mmol)和三乙基胺(396μL,2.84mmol)，且反應混合物在70℃攪拌。2小時之後，反應混合物被冷卻至室溫且在減壓下濃縮。粗製殘留物經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物81(35.5mg,83%)，其為白色固體。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.49(br s,3H),6.10-5.60(m,2H),5.34(s,1H),4.72-4.66(m,1H),4.30-4.45(m,1H),4.35(app t,J=8.0Hz,3H),4.20-3.94(m,2H),3.93-3.85(m,3H),3.50-3.39(m,1H),3.29-3.20(m,2H),2.99(br-s,3H),2.40-2.15(m,1H),2.10-1.98(m,3H),1.80-1.50(m,5H),1.35-1.20(m,1H).
LCMS(ESI)m/z 604.44[M+H]+,t R =2.03分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：2.89,89%.
R f =0.50(10% MeOH/CH2Cl2).
中間體69
將HATU(350mg,0.92mmol)加到5-溴-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(247mg,0.84mmol)的DMF(3.80mL)溶液中，且反應混合物在室溫攪拌。1小時之後，加入哌啶反應物(如例示於使中間體46轉換成中間體55之第一步驟予以製備)(220mg,0.77mmol)和三乙基胺(267μL,1.90mmol)，且反應混合物在室溫攪拌17小時。反應混合物被分配在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之間，且分離層。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)及用飽和氯化鈉溶液清洗(100mL)，用Na2SO4乾燥，和在減壓下濃縮。粗製殘留物經由SiO2管柱層析法純化(8g SiO2 Combiflash HP Gold Column,0-100%乙酸乙酯/己烷)，以提供中間體69(342mg,85%)，其為白色固體。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.93-7.64(m,1H),7.62-7.40(3H),6.71(s,1H),6.56-6.23(m,1H),5.05(br s,0.2H),4.57(br s,0.2H),3.62-3.33(m,1H),3.11-2.73(m,4H),2.84(s,3H),2.38-2.20(m,1H)2.16-1.91(m,1H),1.87-1.34(m,4H).
LCMS(ESI)m/z 526.32[M+H]+,t R =3.03分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：5.15,90%.
R f =0.68(EtOAc).
化合物82
於中間體69(40.0mg,0.08mmol)的MeOH(1.50mL)溶液中加入3-羥基氮呾鹽酸鹽(166mg,1.50mmol)和三乙基胺(424μL,3.00mmol)，且反應混合物在70℃攪拌。3小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且被分配在乙酸乙酯(50mL)和水(25mL)之間。分離層，且有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)及用飽和氯化鈉溶液清洗(25mL)，用Na2SO4乾燥，和在減壓下濃縮。粗製殘留物經由SiO2管柱層析法純化(4g SiO2 Combiflash HP Gold Column,0-100%乙酸乙酯/己烷)，以提供化合物82(43mg,99%)，其為白色固體。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.70-7.35(m,3H),6.12-5.92(m,2H),6.07(s,1H),4.72-4.67(m,1H),4.60-4.50(m,1H),4.36(app t,J=8.0Hz,2H),3.92(dd,J=9.6,4.4Hz,2H),3.50-3.45(m,1H),2.98(br s,3H),2.69(s,3H),2.44-2.15(m,2H),2.11-2.00(m,1H),1.79-1.53(m,3H).
LCMS(ESI)m/z 563.2[M+H]+,t R =2.20分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：3.35,99%.
R f =0.50(EtOAc).
中間體70
將1-(2,2,2-三氟乙基)哌(32.6mg,0.16mmol)和碳酸氫鈉(26.8mg,0.32mmol)加到中間體56(80.0mg,0.16mmol)的乙腈(0.40mL)和水(0.40mL)溶液中，且反應混合物在室溫攪拌。3小時之後，反應混合物被分配在乙酸乙酯(20mL)和水(50mL)之間，且分離層。有機層用飽和的氯化鈉溶液(50mL)清洗，用Na2SO4乾燥，和在減壓下濃縮。粗製殘留物經由SiO2管柱層析法純化(4g SiO2 Combiflash HP Gold Column,0-100%乙酸乙酯/己烷)，以提供中間體70(79.1mg,78%)，其為白色固體。
LCMS(ESI)m/z 634.2[M+H]+,t R =2.78分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：5.37,54%.
R f =0.39(EtOAc).
化合物83
於中間體70(20.0mg,0.03mmol)的MeOH(0.64mL)溶液中加入3-羥基氮呾鹽酸鹽(68.9mg,0.63mmol)和三乙基胺(178μL,1.28mmol)，且反應混合物在70℃攪拌。5小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且被分配在乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)之間。分離層，且有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)及用飽和氯化鈉溶液清洗(10mL)，用Na2SO4乾燥，和在減壓下濃縮。粗製殘留物經由SiO2管柱層析法純化(4g SiO2 Combiflash HP Gold Column,0-100%乙酸乙酯/己烷)，以提供化合物83(9.4mg,44%)，其為白色固體。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.54-7.34(m,3H),6.30-5.95(m,2H),5.31(s,1H),4.81-4.74(m,1H),4.58-4.48(m,2H),4.14-4.08(m,2H),4.03-3.85(m,4H),3.48(quintet,J=1.6,1H),3.23-3.08(m,1H),3.07-3.00(m,2H),2.96-2.89(app t,J=5.2Hz,4H),2.40-2.00(m,2H),1.80-1.56(m,4H).
LCMS(ESI)m/z 671.3[M+H]+,t R =2.18分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：4.07,99%. R f =0.39(EtOAc).
化合物84
於中間體70(20.0mg,0.03mmol)的MeOH(0.64mL)溶液中加入氮呾(42.0μL,0.63mmol)和三乙基胺(178μL,1.28mmol)，且反應混合物在70℃攪拌。2小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且被分配在乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)之間。分離層，且有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)及用飽和氯化鈉溶液清洗(10mL)，用乾燥Na2SO4，和在減壓下濃縮。粗製殘留物經由SiO2管柱層析法純化(4g SiO2 Combiflash HP Gold Column,0-100%乙酸乙酯/己烷)，以提供化合物84(6.2mg,30%)，其為白色固體。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.67-7.27(m,3H),6.14-5.74(m,2H),5.32(s,1H),4.14(app t,J=7.2Hz,4H),3.67-3.43(m,2H),3.20-3.08(m,2H),3.01-2.95(m,2H),2.92(app t,J=4.8Hz,4H),2.41(五重峰，J=6.8Hz,2H),2.20-1.99(m,2H),1.76-1.54(m,4H).
LCMS(ESI)m/z 655.3[M+H]+,t R =2.32分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：3.81,99%.
R f =0.50(EtOAc).
中間體71
在室溫，將(E)-3-乙氧基-2-甲基丙烯酸乙酯(11.8g,67.6mmol)和Cs2CO3(22.0g,67.6mmol)加到中間體4(12.0g,45.1mmol)溶液中，且反應混合物受熱至130℃。17小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。粗製殘留物用乙酸乙酯(250mL)稀釋且被過濾。得到的濾液在減壓下濃縮，且殘留物經由SiO2管柱層析法純化(330g SiO2 Combiflash HP Gold Column,0-100%乙酸乙酯/己烷)，以提供中間體71(8.58g,57%)，其為淺黃色固體。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 12.01(br s,1H),7.99(s,1H),5.73(s,1H),5.42(br s,1H),4.01(br d,J=12.2Hz,1H),2.81(br t,J=11.2Hz,1H),2.29(d,J=13.5Hz,1H),2.07(d,J=1.1Hz,3H),1.87-1.69(m,1H),1.68-1.41(m,4H),1.48(s,9H).
13C NMR(CDCl3,100MHz)：δ 162.87,156.34,155.43,140.16,135.00,113.29,86.50,79.75,28.41,27.79,25.27, 21.00,19.88,13.38.
LCMS(ESI)m/z 333.0[M+H]+,t R=2.24分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：3.969,99%.
R f =0.50(EtOAc).
掌性HPLC,98%ee(Chiralpak IC 5mM,4.6×150mm,10-95% MeCN/H2O,0.05%三氟乙酸改質劑)(S)-異構物t R =22.234分鐘，(R)-異構物t R =20.875分鐘.
中間體72
在室溫，將POCl3(5.60mL,59.8mmol)加到中間體71(993.4mg,2.99mmol)中，且反應混合物受熱至100℃。2小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且在減壓下濃縮，以提供中間體72，其為橙色半固體且直接用於下面步驟。
1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ 9.40(br d,J=7.6Hz,1H),9.27-9.16(m,2H),6.85(s,1H),4.54(t,J=112.4Hz,1H),3.32(d,J=12.8Hz,1H),3.08(q,J=8.81Hz,1H),2.33(s,3H),2.23-2.14(m,1H),1.92-1.61(m,5H).
LCMS(ESI)m/z 251.1[M+H]+,t R=0.21分鐘.
HPLC t R=2.35分鐘.
中間體73
將HATU(1.37g,3.59mmol)加到5-氯-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(823mg,3.29mmol)的DMF(15.0mL)溶液中，且反應混合物在室溫攪拌。1小時之後，依序加入粗製中間體72(220mg,2.99mmol)的DMF(1mL)溶液和三乙基胺(2.00mL,14.3mmol)，且反應混合物在室溫攪拌19小時。反應混合物被分配在乙酸乙酯(250mL)及飽和的碳酸氫鈉水溶液(200mL)之間，且分離層。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)及用飽和氯化鈉溶液清洗(200mL)，用Na2SO4乾燥，和在減壓下濃縮。粗製殘留物經由SiO2管柱層析法純化(12g SiO2 Combiflash HP Gold Column,0-100%乙酸乙酯/己烷)，以提供中間體73(736.2mg,51%(2-步驟))，其為白色固體。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 10.05(br s,0.2H),9.13(br s,1H),8.95(br s,1H),8.81(br s,0.2H),7.70(d,J=8.8Hz,1H),7.56(d,J=8.8Hz,0.2H),7.40(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.33(d,J=2.4Hz,1H),7.31(d,J=4.4Hz,0.2H),6.45(s,1H),6.40(br s,0.2H),6.28(br d,J=4.4Hz,1H),5.01(br s,0.2H),4.54(br d,J=14.0Hz,0.2H), 3.35(br d,J=13.2Hz,1H),3.15-3.03(m,1H),2.92(s,3H),2.39(s,3H),2.13-1.98(m,1H),1.90-1.59(m,2H),1.59-1.31(m,3H).
13C NMR(CDCl3,100MHz)：δ 167.09,156.12,153.13,147.86,135.68,131.79,131.66,131.38,130.12,125.91,125.44,117.08,93.74,47.65,44.07,39.81,27.83,25.47,19.78,16.90.
LCMS(ESI)m/z 482.1[M+H]+,t R =2.79分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：5.438,99%
R f =0.47(50% EtOAc/己烷).
掌性HPLC,99%ee(Chiralpak IC 5mM,4.6×150mm,10-95% MeCN/H2O,0.05%三氟乙酸改質劑)(S)-異構物t R =29.739分鐘，(R)-異構物t R =29.495分鐘.
化合物85
於中間體73(20.0mg,0.04mmol)的MeOH(0.84mL)溶液中加入(S)-3-羥基吡咯啶(72.5mg,0.83mmol)和三乙基胺(234μL,1.68mmol)，且反應混合物在70℃攪拌。2小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。粗製殘留物經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O, 0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物85(17.7mg,65%)，其為白色固體。(TFA鹽)
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.90(s,1H),8.64(br s,0.7H),8.52(br s,0.15H),8.45(br s,0.15H),7.70(d,J=8.8Hz,1H),7.57(br d,J=12Hz,0.2H),7.41(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.33(d,J=2.4Hz,1H),6.44(br s,1H),6.17(d,J=4.4Hz,1H),4.75(br s,1H),4.61(br s,0.2H),4.39-4.27(m,1H),424-4.14(m,1H),4.12-4.03(m,1H),3.34(br d,J=13.6Hz,1H),3.16-3.04(m,2H),2.92(s,3H),2.80(s,0.4H),2.56(s,3H),2.41(s,0.6H),2.38-2.26(m,2H),2.24-1.99(m,2H),1.84-1.75(br d,J=12.4Hz,1H),1.64-1.42(m,2H),1.41-1.29(m,1H).
LCMS(ESI)m/z 533.2[M+H]+,t R=2.41分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：3.80,99%.
R f =0.5(EtOAc).
中間體74
中間體14(244mg,0.68mmol)在THF/NMP 7：1(8mL)中用Fe(acac)3(66mg,0.19mmol)處理且置於Ar下。混合物用PhMgBr(508μL,1.015mmol,2.0M)逐滴處 理，且混合物攪拌整夜。混合物用飽和NH4Cl/Na2EDTA(100μL)處理，且倒至EtOAc(100mL)和H2O(50mL)中。有機層用H2O(50mL)及飽和氯化鈉溶液(50mL)清洗，接著用MgSO4乾燥。經由SiO2管柱層析法純化(40g SiO2 Combiflash HP Gold Column,0-100% EtOAc/己烷)，以提供中間體74(9mg,3%)，其為白色固體：LCMS m/z[M+H]+ 407,[M+Na]+ 429.
化合物86
中間體74(9mg,0.02mmol)用4N HCl/二(1mL)處理且攪拌3小時。混合物被濃縮，且用DMF(1mL)、HATU(13mg,0.03mmol)、N-甲基啉(15μL,0.11mmol)、和5-甲基-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(7mg,0.03mmol)處理。混合物攪拌整夜，接著倒至EtOAc(100mL)和H2O(50mL)中。有機層用H2O(50mL)及飽和氯化鈉溶液(50mL)清洗，接著用MgSO4乾燥。經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物86(1mg,9%)，其為白色固體(TFA鹽)： m/z[M+H]+ 518,[M+Na]+ 540.
HPLC(RP：6-98% MeCN-H2O梯度，0.05% TFA改質劑)t R =5.236分鐘(>95%純度在254nM).
中間體75
中間體14(247mg,0.68mmol)在THF/NMP 7：1(8mL)中用Fe(acac)3(66mg,0.19mmol)處理且置於Ar下。混合物用 c PrMgBr(2.07mL,1.015mmol,0.5M)逐滴處理，且混合物攪拌整夜。混合物用飽和NH4Cl/Na2EDTA(100μL)處理且倒至EtOAc(100mL)和H2O(50mL)中。有機層用H2O(50mL)及飽和氯化鈉溶液(50mL)清洗，接著用MgSO4乾燥。經由SiO2管柱層析法純化(40g SiO2 Combiflash HP Gold Column,0-100% EtOAc/己烷)，以提供中間體75(16mg,6%)，其為白色固體：LCMS m/z[M+H]+ 371,[M+Na]+ 393.
化合物87
中間體75(9mg,0.02mmol)用10% H2SO4/二(1mL)處理，且攪拌3小時。混合物被濃縮，且用DMF(1mL)、HATU(25mg,0.06mmol)、N-甲基啉(30μL,0.21mmol)、和5-甲基-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(13mg,0.06mmol)處理。混合物攪拌整夜，接著倒至EtOAc(100mL)和H2O(50mL)中。有機層用H2O(50mL)及飽和氯化鈉溶液(50mL)清洗，接著用MgSO4乾燥。經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物87(0.7mg,3%)，其為白色固體(TFA鹽)：m/z[M+H]+ 482.
HPLC(RP：6-98% MeCN-H2O梯度，0.05% TFA改質劑)t R =5.118分鐘(>95%純度在254nM).
中間體76
中間體14(610mg,1.67mmol)用NH3(10mL)處理，且在80℃受熱整夜。混合物被冷卻，且邊除氣邊移除 NH3。混合物懸浮於MeOH中，且透過中型燒結玻璃漏斗過濾，以提供中間體76(375mg,65%)，其為白色固體：LCMS m/z[M+H]+ 346.
中間體77
中間體76(185mg,0.53mmol)在CH2Cl2(5mL)中用吡啶(430μL,5.3mmol)和AcCl(113μL,1.6mmol)處理且攪拌整夜。混合物被倒至EtOAc(100mL)和H2O(50mL)中。有機層用H2O(50mL)及飽和氯化鈉溶液(50mL)清洗，接著用MgSO4乾燥。經由SiO2管柱層析法純化(40g SiO2 Combiflash HP Gold Column,0-100% EtOAc/己烷)，以提供中間體77(29mg,6%)，其為白色固體：LCMS m/z[M+2H]+ 389.
化合物88
中間體77(29mg,0.07mmol)用4N HCl/二(2mL)處理且攪拌3小時。混合物被濃縮，且用DMF(2mL)、HATU(39mg,0.1mmol)、N-甲基啉(50μL,0.34mmol)、和5-甲基-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(20mg,0.09mmol)處理。混合物攪拌整夜，接著倒至EtOAc(100mL)和H2O(50mL)中。有機層用H2O(50mL)及飽和氯化鈉溶液(50mL)清洗，接著用MgSO4乾燥。經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物88(8mg,22%)，其為白色固體(TFA鹽)：1H-NMR(CD3CN,400MHz)：δ 7.31(m,3H),6.71(s,1H),6.27(s 1H),2.92(s,3H),2.36(s,2H),1.91(m,2H),1.96(s,3H),1.68(m,3H).
m/z[M+H]+ 499.
HPLC(RP：15-100% MeCN-H2O梯度，0.05% TFA改質劑)t R =14.65分鐘(>95%純度在254nM).
化合物89
Cbz中間體203(119mg,0.30mmol)在EtOH(6mL)中用10% Pd/C(50mg)和HOAc(18mL,0.33mmol)處理 且置於H2下。混合物攪拌整夜，接著透過矽藻土塞子過濾。溶液被濃縮，且用DMF(6mL)、HATU(172mg,0.45mmol)、N-甲基啉(250μL,1.5mmol)、和5-甲基-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(90mg,0.29mmol)處理。混合物攪拌整夜，接著倒至EtOAc(100mL)和H2O(50mL)中。有機層用H2O(50mL)及飽和氯化鈉溶液(50mL)清洗，接著用MgSO4乾燥。經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物89，其為異構物的混合物(5mg,3%)且為白色固體(TFA鹽)：m/z[M+H]+ 472.
HPLC(RP：6-98% MeCN-H2O梯度，0.05% TFA改質劑)t R =4.016分鐘(80%純度在254nM).
化合物90
攪拌5-氯-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(40mg,0.16mmol)和HATU(69mg,0.18mmol)的DMF(2mL)溶液1小時。中間體72(35mg,0.12mmol)和TEA(42μL,0.30mmol)和混合物攪拌整夜。混合物攪拌整夜，接著倒至EtOAc(100mL)和H2O(50mL)中。有機層用H2O(50mL) 及飽和氯化鈉溶液(50mL)清洗，接著用MgSO4乾燥。經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物90(亦與中間體73相同)(27mg,46%)，其為白色固體(TFA鹽)：1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ 9.13(s,1H),8.94(br s,1 H),7.70(d,J=6.6Hz,1 H),7.39(d,J=6.6Hz,1 H),7.32(s,1H),6.45(s,1H),6.28(d,J=3.3Hz,1 H),3.31(d,J=9.9Hz,1H),3.12(m,1H),2.92(s,3H),2.38(s,3H),1.38-1.62(m,6H).
m/z[M+H]+ 483,[M+Na]+ 505.
HPLC(RP：6-98% MeCN-H2O梯度，0.05% TFA改質劑)t R =5.261分鐘(95%純度在254nM).
化合物91
化合物90(9mg,0.02mmol)在氮呾(1mL)中於70℃攪拌1小時。溶液被濃縮，且經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物91(5mg,53%)，其為白色固體(TFA鹽)：1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.65(s,1H),7.67(d,J=6.9Hz,1 H),7.48(d,J=6.6Hz,1 H),7.43(s,1H),6.10 (br d,1 H),4.51(br m,1H),2.51(app t,2H),3.29(m,1H),3.12(m,1H),2.96(s,3H),2.29(s,3H),2.03(br m,2 H),1.35-1.75(m,6H).
m/z[M+H]+ 504,[M+Na]+ 526.
HPLC(RP：6-98% MeCN-H2O梯度，0.05% TFA改質劑)t R =4.197分鐘(>99%純度在254nM).
化合物92
化合物90(9mg,0.02mmol)在THF(1mL)中用DIPEA(66μL,0.38mmol)和3-羥基氮呾‧HCl(20mg,0.19mmol)處理。混合物在70℃攪拌1.5小時。溶液被濃縮，且經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物92(8mg,87%)，其為白色固體(TFA鹽的數據)：R f=0.41(EtOAc)
1H-NMR(CDCl3,400MHz,*表示旋轉異構體)：δ 9.30(br s,1H),8.81(s,1H),7.68(d,J=6.6Hz,1H),7.54(d,J=6.3Hz,1H),7.41(s,1H),6.21(s,1H),6.14(d,J=4.0Hz,1H),4.92*(br s,1H，旋轉異構體)，4.85*(br s,1H，旋轉異構體)，3.33(app d,J=9.3Hz,1H),3.12(app t,J=8.7 Hz,2H),2.91(s,3H),2.32(s,3H),2.27(m,1H，未經解析)，2.00(app t,J=10.5Hz,1H),1.76(d,J=9.9Hz,1H),1.56(app d,J=9.6Hz,1H),1.45(m,1H),1.27(m,1H).
m/z[M+H]+ 520,[M+Na]+ 542.
HPLC(RP：6-98% MeCN-H2O梯度，0.05% TFA改質劑)t R =3.778分鐘(>99.9%純度在254nM).
掌性HPLC(Chiralpak IC 5mM,4.6×150mm,10-95% MeCN/H2O,0.05%三氟乙酸改質劑)(S)-異構物t R =19.274分鐘，(R)-異構物t R =19.773分鐘.
化合物93
化合物90(9mg,0.02mmol)在吡咯啶(1mL)中在70℃攪拌1小時。溶液被濃縮，且經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物93(5mg,53%)，其為白色固體(TFA鹽)：1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.64(s,1H),7.56(d,J=6.3Hz,1 H),7.39(d,J=6.6Hz,1 H),7.34(s,1H),6.02(br d,1 H),3.80(br m,4H),3.20(m,1H),3.09(s,3H),2.31(m,1H),1.99(br s,6H),1.93-1.36(複雜，5H)
m/z[M+H]+ 518,[M+Na]+ 540.
HPLC(RP：6-98% MeCN-H2O梯度，0.05% TFA改質劑)t R =4.413分鐘(>95%純度在254nM).
化合物94
化合物90(20mg,0.04mmol)在THF(3mL)中用DIPEA(150μL,0.83mmol)和3-氟氮呾‧HCl(46mg,0.4mmol)處理。混合物在70℃攪拌1小時。溶液被濃縮，且經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物94(13mg,60%)，其為白色固體(TFA鹽)：1H-NMR(CD3CN,400MHz)：δ 8.82(s,1H),8.65(s,1H),7.68(m,1 H),7.48(m,2H),6.07(s,1H),6.03(m,1H),5.45(s,1H),5.40(s,1H),3.80(br m,4H),3.20(m,1H),2.95(s,3H),2.31(m,1H),1.99(br s,6H),1.93-1.36(m,5H).
m/z[M+H]+ 522,[M+Na]+ 543.
HPLC(RP：6-98% MeCN-H2O梯度，0.05% TFA改質劑)t R =4.937分鐘(>95%純度在254nM).
化合物95
化合物90(15mg,0.03mmol)在THF(3mL)用DIPEA(110μL,0.6mmol)和(R)-吡咯啶-3-醇‧HCl(38mg,0.3mmol)處理。混合物在70℃攪拌1小時。溶液被濃縮，且經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物95(13mg,60%)，其為白色固體(TFA鹽)：m/z[M+H]+ 534.
HPLC(RP：6-98% MeCN-H2O梯度，0.05% TFA改質劑)t R =3.761分鐘(>95%純度在254nM).
化合物96
化合物90(30mg,0.06mmol)在THF(6mL)中用DIPEA(221μL,1.2mmol)和3-甲基氮呾-3-醇‧HCl(75mg,0.6mmol)處理。混合物在70℃攪拌2小時。溶液被濃縮，且經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物96(19mg,57%)，其為 白色固體(TFA鹽)：m/z[M+H]+ 534.
HPLC(RP：6-98% MeCN-H2O梯度，0.05% TFA改質劑)t R =3.959分鐘(>95%純度在254nM).
化合物97
化合物90(47mg,0.1mmol)在MeOH(1mL)中用TEA(270μL,1.9mmol)和氮呾-3-基胺甲酸三級丁酯(167mg,1.0mmol)處理。混合物在70℃攪拌整夜。溶液被濃縮，以提供產物，其為白色固體，其無需進一步純化即可使用：m/z[M+H]+ 619,[M+Na]+ 641。產物(60mg,0.1mmol)用4N HCl/二(1mL)處理，且混合物攪拌3小時。溶液被濃縮，且經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物97(13mg,60%)，其為白色固體(TFA鹽)：1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.84(s,1H),8.38(s,1H),7.70(m,1 H),7.47(s,1H),7.43(s,1H),6.10(m,1H),4.63(m,1H),4.28(m,2H),4.18(m,2H),3.20(m,2H),3.01(m,1H),2.97(s,3H),2.40(m,1H),2.25(s,3H),2.05(m,1H),1.75(m,1H),1.55(m,1H),1.45(m,1H).
m/z[M+H]+ 519.
HPLC(RP：6-98% MeCN-H2O梯度，0.05% TFA改質劑)t R =3.314分鐘(>95%純度在254nM).
中間體78
在室溫，將吡咯啶(7.4mL,89.3mmol)加到中間體14(250mg,0.687mmol)的15mL二溶液中。反應混合物攪拌整夜。溶液被濃縮至½體積，且倒至50mL水/50mL鹽水中。水層用乙酸乙酯萃取(3×70mL)，且結合的有機液用150mL的1：1水：鹽水清洗、乾燥(MgSO4)、過濾、和在減壓下濃縮。矽膠管柱層析法(20-50%乙酸乙酯的己烷溶液)產生中間體78(232mg,85%)
LCMS m/z[M+H]+ C22H33N5O2理論值：400.26.發現值400.20
中間體79
將4N鹽酸的二(7.0mL,28mmol)溶液加到N-Boc哌啶中間體78(230mg,0.575mmol)的無水二(16mL)混合物中，在5-10分鐘之後，形成白色沈澱物。反應混合物攪拌18小時。分析級HPLC指出86%轉換成所欲之產物。接著加入額外的2.5mL HCl的二溶液，及混合物攪拌1小時，且在減壓下濃縮，產生未經保護的中間體79，其在真空乾燥之後為白色固體(236mg,99%,90%純度)，其無需進一步純化即可用於下一步驟。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.81(s,1H),9.60(m,1H),6.72(s,1H),4.51(t,1H),4.20(m,5H),3.37(m,1H),3.08(m,1H),2.40(m,1H)2.25(s,3H),2.16(m,2H),1.94(s,3H),1.84-1.60(m,6H)
LCMS m/z[M+H]+ C17H25N5理論值：300.21.發現值300.20
化合物98
在室溫，將HATU(64.6mg,0.170mmol)加到5-甲基-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(34.1mg,0.159mmol)的5mL無水DMF溶液中。攪拌45分鐘之後，加入中間體79(50.3mg,0.123mmol)，接著立即加入三乙基胺0.07mL,0.548mmol)。反應混合物在室溫在氬氣下攪拌整夜。之後，混合物被倒至50mL H2O中，且用50mL乙酸乙酯萃取3次。結合的有機層用100mL鹽水清洗、乾燥(MgSO4)、過濾、且在減壓下濃縮，留下殘留物。產物經由製備型HPLC純化(15-100%乙腈(有0.1%三氟乙酸)在水(有0.1%三氟乙酸)中)，產生化合物98(51mg,66%)，其在冷凍乾燥之後為黃色灰白色固體，三氟乙酸鹽。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.08(s,1H)7.35(m,2H),7.13(d,1H),6.41(s,1H),6.01(s,1H),4.18(m,4H),4.11(m,2H),3.42(m,1H),3.13(m,1H),3.01(s,3H),2.40-2.05(m,3H),2.32(s,3H),2.23(s,3H),1.94(s,3H),1.93(m,1H),1.66-1.35(m,4H).
LCMS m/z[M+H]+ C26H34N6O3S理論值：511.24.發現值511.30.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：5.50,99%
中間體80
在室溫，將哌啶(8.8mL,89.3mmol)加到中間體14(247mg,0.679mmol)的16mL二溶液中。反應混合物攪拌整夜。溶液被濃縮至½體積，且被倒至35mL水/15mL鹽水中。水層用乙酸乙酯萃取(3×40mL)，且結合的有機液用100mL的1：1水：鹽水清洗、乾燥(MgSO4)、過濾、和在減壓下濃縮。所欲之產物，中間體80以米色膜方式獲得(282mg,99%)，其無需進一步純化即可使用。
LCMS m/z[M+H]+ C23H35N5O2理論值：414.28.發現值414.48.
中間體81
將4N鹽酸的二(8.0mL,32mmol)溶液加到N-Boc 哌啶中間體80(275mg,0.666mmol)的無水二(17mL)混合物中，5-10分鐘之後，形成淺黃色沈澱物。反應混合物在室溫攪拌18小時，且在減壓下濃縮，產生未經保護的中間體81，其在真空下乾燥之後為淺黃色固體(280mg,99%)，其無需進一步純化即可用於下一步驟。
LCMS m/z[M+H]+ C18H27N5理論值：314.23.發現值314.30.
中間體82
依循自80合成中間體81和自中間體14合成80之程序，自中間體14合成中間體89，其為黃色固體(232mg,99%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.98(s,1H),9.79(s,1H),6.84(s,1H),4.53(m,1H),3.42(s,6H),3.05(m,1H),2.60(s,3H),2.23(s,1H),2.17(m,1H),1.94-1.72(m,5H),1.65(m,1H)
LCMS m/z[M+H]+ C15H23N5理論值：274.20.發現值274.23
化合物99
在室溫，將HATU(85.8mg,0.226mmol)加到5-氯-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(48.6mg,0.194mmol)的8.0mL無水DMF溶液中。攪拌45分鐘之後，加入中間體82(56.1mg,0.146mmol)，接著立即加入三乙基胺(0.09mL,0.641mmol)。反應混合物在室溫在氬氣下攪拌整夜。之後，混合物被倒至30mL H2O和10mL鹽水中，且用30mL乙酸乙酯萃取3次。結合的有機層用60mL的1：1水：鹽水清洗、乾燥(MgSO4)、過濾、且在減壓下濃縮，留下殘留物。產物經由製備型HPLC純化(15-100%乙腈(有0.1%三氟乙酸)在水(有0.1%三氟乙酸)中)，產生化合物99(58mg,66%)，其在冷凍乾燥之後為白色固體，三氟乙酸鹽。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.34(s,1H)7.45(m,3H),6.43(d,1H),6.01(s,1H),5.67(s,1H),4.61(m,1H),3.35(m,1H),3.25(s,3H),3.19(s,3H),3.07(s,3H),2.48(s,3H),2.38(m,1H),2.22(s,3H),2.01(m,1H),1.70-1.41(m,3H).
LCMS m/z[M+H]+ C23H29ClN6O3S理論值：505.17.發現值505.12
HPLC Tr(分鐘)，純度%：5.39,95%
化合物100
依循合成化合物99之程序，從2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(46.5mg,0.216mmol)和中間體82(56mg,0.146mmol)開始，合成化合物100，其在冷凍乾燥之後為白色固體，三氟乙酸鹽(62.5mg,75%)。
1H-NMR(DMSO,300MHz)：δ 9.15(s,1H),7.45(m,4H),6.49(s,1H),6.36(s,1H),6.03(s,1H),3.28(s,6H),3.4-3.21(m,2H),3.06(s,3H),3.01-2.85(m,1H),2.44(s,3H),2.22(s,3H),2.05(m,1H),1.71-1.38(m,4H).
LCMS m/z[M+H]+ C23H30N6O3S理論值：471.21.發現值471.20
HPLC Tr(分鐘)，純度%：4.99,99%
化合物101
依循合成化合物99之程序，從5-甲基-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(43.1mg,0.188mmol)和中間體82(45mg,0.130mmol)開始，合成化合物101，其在冷凍乾燥之後為淺黃色固體，三氟乙酸鹽(33.2mg,43%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.02(s,1H),7.28(m,3H),6.45(s,1H),6.03(s,1H),3.39(m,1H)3.21(s,6H),3.17(m,1H),3.00(s,3H),2.47(s,3H),2.45(m,1H),2.33(m,2H),2.22(s,3H),2.17(m,1H),1.92(m,1H),1.69-1.38(m,4H)
LCMS m/z[M+H]+ C24H32N6O3S理論值：485.23.發現值485.19
HPLC Tr(分鐘)，純度%：5.27,99%
中間體83
在室溫，將環丙基胺(2.0mL,28.9mmol)加到中間體14(130mg,0.357mmol)的8mL二溶液中。反應混合 物攪拌整夜。HPLC指出，起始材料有剩餘。反應混合物在50℃受熱24小時。溶液在減壓下濃縮，且殘留物進行矽膠管柱層析法(25-50%乙酸乙酯的己烷溶液)。所欲之產物中間體83係以透明膜方式獲得(65mg,47%)。
LCMS m/z[M+H]+ C21H31N5O2理論值：386.25.發現值386.43.
中間體84
將4N鹽酸的二(1.2mL,4.8mmol)溶液加到中間體83(65mg,0.168mmol)的無水二(5.5mL)混合物中，5-10分鐘之後，形成白色沈澱物。反應混合物在室溫攪拌18小時，且在減壓下濃縮，以產生中間體84，其在真空下乾燥之後為白色固體(48mg,99%)，其無需進一步純化即可用於下一步驟。
LCMS m/z[M+H]+ C16H23N5理論值：286.20.發現值286.46.
化合物102
依循合成化合物99之程序，從5-甲基-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(28.4mg,0.124mmol)和中間體84(33mg,0.093mmol)開始，合成化合物102，其在冷凍乾燥之後為白色固體，三氟乙酸鹽(29.2mg,53%)。
LCMS m/z[M+H]+ C25H32N6O3S理論值：497.23.發現值497.39.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：5.39,99%
中間體85
在室溫，將氰化鉀(175mg,2.69mmol)加到中間體14(200mg,0.55mmol)的5mL無水DMF溶液中。攪拌65小時之後，反應混合物被倒至50mL水，且用乙酸乙酯萃取(3×40mL)。結合的有機液用100mL的水和鹽水清洗、乾燥(MgSO4)、過濾、且在減壓下濃縮，以產生殘留物。矽膠管柱層析法(15-30%乙酸乙酯的己烷溶液)產生中間 體85(111mg,57%)，其為黃色膜。
LCMS m/z[M+H]+ C19H25N5O2理論值：356.20.發現值356.08
中間體86
將4N鹽酸的二(4.0mL,60mmol)溶液加到中間體85(110mg,0.31mmol)的無水二(10mL)混合物中，5-10分鐘之後，形成黃色沈澱物。反應混合物在室溫攪拌18小時，且在減壓下濃縮，以產生中間體86，其在真空下乾燥之後為黃色固體(100mg,98%)，其無需進一步純化即可用於下一步驟。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.57(s,2H),7.07(s,1H),4.57(t,J=8.8Hz,1H),3.34(s,3H),3.07(m,1H),2.54(s,3H),2.15(dd,J=13.8Hz,2.8Hz,1H),1.97-1.76(m,5H),1.68(m,1H)
LCMS m/z[M+H]+ C14H17N5理論值：256.15.發現值256.09
化合物103
依循合成化合物99之程序，從5-甲基-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(34.8mg,0.152mmol)和中間體86(40.6mg,0.123mmol)開始，合成化合物103，其在冷凍乾燥之後為黃色固體，三氟乙酸鹽(38.7mg,56%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.03(s,1H),7.26(m,3H),6.85(s,1H),6.07(s,1H),3.37(m,1H),3.14(m,1H),3.05(m,1H),3.02(s,3H),2.59(m,1H),2.57(s,3H),2.34(s,3H),2.17(m,1H),1.94(m,1H),1.70-1.30(m,5H)
LCMS m/z[M+H]+ C23H26N6O3S理論值：467.18.發現值467.34.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：6.72,99%
中間體87
在室溫，將啉(2.0mL,23.0mmol)加到中間體14(75mg,0.206mmol)的3mL無水THF溶液中。反應混合 物攪拌整夜。溶液被倒至20mL水中，及水層用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，且結合的有機液用100mL水清洗、乾燥(MgSO4)、過濾、和在減壓下濃縮。所欲之產物中間體87係以透明膜方式獲得(77mg,90%)，其無需進一步純化即可使用。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)：δ 6.31(s,1H),5.59(m,1H),4.07(m,1H),3.91(m,5H),3.58(m,5H),2.91(m,1H),2.54(s,3H),2.52(m,1H),2.40(m,2H),2.25(s,3H),1.84(m,1H),1.47(s,9H).
LCMS m/z[M+H]+ C22H33N5O3理論值：416.26.發現值416.49
中間體88
將4N鹽酸的二(2.3mL,9.2mmol)溶液加到中間體87(75mg,0.180mmol)的無水二(9mL)混合物中，5-10分鐘之後，形成黃色沈澱物。反應混合物在室溫攪拌18小時，且在減壓下濃縮，以產生中間體88，其在真空下乾燥之後為黃色固體(75mg,98%)，其無需進一步純化即可用於下一步驟。
1H-NMR(DMSO,300MHz)：δ 9.29(s,1H),9.04(s,1H), 6.62(s,1H),4.49(m,1H),3.80(m,1H),3.41(m,3H),3.13(m,3H),2.32(s,6H),2.29(m,1H),1.84-1.61(m,8H),1.30(m,2H)
LCMS m/z[M+H]+ C17H25N5O理論值：316.21.發現值316.25
化合物104
依循合成化合物99之程序，從5-甲基-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(30.1mg,0.131mmol)和中間體88(40mg,0.095mmol)開始，合成化合物104，其在冷凍乾燥之後為白色固體，三氟乙酸鹽(36mg,59%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.07(s,1H),7.28(m,2H),7.30(s,1H),6.41(d,1H),6.03(s,1H),3.76(m,5H),3.54(s,3H),3.52(m,1H),3.38(m,1H),3.13(m,2H),3.01(s,3H),2.47(s,3H),2.34(m,2H),2.24(s,3H),2.15(m,1H),1.95(m,1H),1.66-1.40(m,3H)
LCMS m/z[M+H]+ C26H34N6O4S理論值：527.24.發現值527.13
HPLC Tr(分鐘)，純度%：5.10,88%
中間體89
中間體56(31mg,0.062mmol)、3-甲基氮呾-3-醇鹽酸鹽(7.9mg,0.064mmol)、和碳酸氫鈉(13.1mg,0.156mmol)被懸浮於2mL的THF中，且在室溫攪拌36小時。混合物被倒至10mL水中，及用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，且結合的有機液用20mL鹽水清洗、乾燥(MgSO4)、過濾、和在減壓下濃縮。獲得所欲之中間體89，其為白色固體(34mg,99%)，其無需進一步純化即可使用。
LCMS m/z[M+H]+ C23H26Cl2N6O4S理論值：553.11.發現值553.18
化合物105
將氮呾(0.05mL,0.73mmol)加到中間體89(34mg,0.062mmol)的2mL無水THF溶液中。混合物在70℃受熱整夜，之後其被濃縮，且殘留物經由製備型HPLC純化(15-100%乙腈(有0.1%三氟乙酸)在水(有0.1%三氟乙酸)中)，產生化合物105(24mg,56%)，其在冷凍乾燥之後為白色固體，三氟乙酸鹽。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.41(s,1H)7.53(m,2H),7.45(m,1H),7.30(s,1H),6.07(s,1H),5.91(d,2H),5.67(s,1H),4.17(m,4H),3.34(d,1H),3.21-3.01(m,3H),3.06(s,3H),2.40(m,2H),2.31(m,1H),2.07-1.90(m,1H),1.66-1.54(m,3H),1.50-1.40(m,2H),1.48(s,3H)
LCMS m/z[M+H]+ C26H32ClN7O4S理論值：574.19.發現值574.12
HPLC Tr(分鐘)，純度%：5.32,95%
中間體90
依循中間體89之程序，從中間體56(37mg,0.074mmol)和四氫噻唑(0.0058mL,0.074mmol)開始，中間體90(34mg,99%)係亦薄膜方式獲得，其無需進一步純化即 可使用。
LCMS m/z[M+H]+ C22H24Cl2N6O3S2理論值：555.07.發現值555.09.
化合物106
依循化合物105之程序，從中間體90(34mg,0.061mmol)和氮呾(0.040mL,0.60mmol)開始，分離出化合物106(36mg,86%)，其在冷凍乾燥之後為白色固體，三氟乙酸鹽。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.61(s,1H)7.55-7.46(m,3H),6.08(s,1H),5.93(d,1H),5.28(m,1H),5.02(m,2H),4.21-4.01(m,7H),3.72(m,4H),3.32(m,1H),3.16(t,2H),3.07(s,3H),2.40-2.22(m,2H),1.66-1.36(m,2H).
LCMS m/z[M+H]+ C25H30ClN7O3S理論值：576.15.發現值576.40
HPLC Tr(分鐘)，純度%：5.93,89%
中間體91
依循中間體89之程序，起始自中間體56(34mg,0.068mmol)和(0.0089mL,0.072mmol)，獲得中間體91(40mg,99%)，其為透明固體，其無需進一步純化即可使用。
LCMS m/z[M+H]+ C25H30Cl2N6O4S理論值：581.14.發現值581.33.
化合物107
依循化合物105之程序，起始自中間體91(40mg,0.068mmol)和氮呾(0.045mL,0.68mmol)，分離出化合物107(43mg,87%)，其在冷凍乾燥之後為白色固體，三氟乙酸鹽。
LCMS m/z[M+H]+ C28H36ClN7O4S理論值：602.22.發現值602.19.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：5.95,91%
化合物108
將氮呾-3-醇鹽酸鹽(77mg,0.7mmol)和三乙基胺(0.2mL,1.4mmol)加到中間體91(43mg,0.074mmol)的2mL無水甲醇溶液。反應混合物在70℃受熱整夜。溶液冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。殘留物經由製備型HPLC純化(15-100%乙腈(有0.1%三氟乙酸)在水(有0.1%三氟乙酸)中)，產生化合物108(32mg,59%)，其在冷凍乾燥之後為白色固體，三氟乙酸鹽。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.38(s,1H)7.47(m,3H),6.09(s,1H),5.92(d,1H),5.38(s,1H),4.75(m,1H),4.59(m,1H),4.51-4.22(m,6H),3.83(m,3H),3.04(s,3H),2.66(m,2H),2.30(m,1H),2.01(m,2H),1.70-1.35(m,4H),1.16-1.04(m,6H).
LCMS m/z[M+H]+ C28H36ClN7O5S理論值：618.22.發現值618.42.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：5.56,99%
化合物109
將(R)-吡咯啶-3-甲腈鹽酸鹽(82mg,0.618mmol)和三乙基胺(0.17mL,0.122mmol)加到中間體73(29.8mg,0.062mmol)的4mL無水甲醇混合物中。反應混合物在70℃受熱整夜。冷卻至室溫之後，混合物被倒至10mL水中，且用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。結合的有機液被乾燥(MgSO4)、過濾、和在減壓下濃縮。殘留物經由製備型HPLC純化(15-100%乙腈(有0.1%三氟乙酸)在水(有0.1%三氟乙酸)中)，產生化合物109(35mg,82%)，其在冷凍乾燥之後為白色固體，三氟乙酸鹽。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.23(s,1H)8.53(s,1H),7.52(m,2H),7.42(m,1H),6.15(s,1H),5.97(s,1H),3.96(m,1H),3.85(m,3H),3.50(m,1H),3.21(m,1H),3.06(m,1H),3.04(s,3H),2.37(s,3H),2.33(m,2H),2.20(m,1H),1.91(m,1H),1.67-1.27(m,4H).
LCMS m/z[M+H]+ C25H28ClN7O3S理論值：542.17.發現值542.17.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：7.17,99%
化合物110
中間體66(52mg,0.094mmol)、三丁基(丙-1-炔基)錫烷(0.035mL,0.154mmol)、和Pd(PPh3)4(69.8mg,0.060mmol)的2mL無水二混合物在100℃和氬氣下受熱整夜。反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。殘留物經由製備型HPLC純化(15-100%乙腈(有0.1%三氟乙酸)在水(有0.1%三氟乙酸)中)，產生化合物110(13mg,19%)，其在冷凍乾燥之後為黃色固體，三氟乙酸鹽。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.45(s,1H)7.65-7.40(m,3H),6.41(s,1H),6.08(s,1H),3.81(m,5H),3.58(m,1H),3.44(m,1H),3.20(m,2H),3.09(m,2H),3.05(s,3H),2.42(m,2H),2.17(s,3H),2.11(m,1H),1.55(m,3H).
LCMS m/z[M+H]+ C26H29ClN6O4S理論值：557.15.發現值557.14.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：5.89,94%
中間體92
於3-胺基-5-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(497mg,2.91mmol)和吡啶(0.71mL,8.77mmol)的10mL無水CH2Cl2溶液中緩慢加入甲烷磺醯氯(0.7mL,9.06mmol)。攪拌整夜之後，反應混合物用30mL的1N HCl(aq)驟冷。水性混合物用乙酸乙酯萃取(3×40mL)，且結合的有機層依序用飽和CuSO4(aq)和鹽水清洗。有機液被乾燥(MgSO4)、過濾、且在減壓下濃縮，以產生中間體92(707mg,98%)，其為桃色固體，其無需進一步純化即可用於下一步驟。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ 9.41(s,1H),7.11(s,1H),3.85(s,3H),3.06(s,3H),2.49(s,3H).
LCMS m/z[M+H]+ C8H11NO4S2理論值：250.01.發現值250.09
中間體93
在室溫，將氫氧化鋰單水合物(1.0g,23.8mmol)加到中間體92(695mg,2.8mmol)在25mL THF和14mL水的溶液中。反應混合物在60℃受熱1小時。冷卻至室溫之後，反應混合物用70mL的1N HCl(aq)酸化，且用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。結合的有機層用80mL鹽水清洗、分離、乾燥(MgSO4)、過濾、且在減壓下濃縮，以產生中間體93，其為黃色-白色固體(650mg,99%)。
1H-NMR(DMSO,300MHz)：δ 9.55(s,1H),7.04(s,1H), 3.20(s,3H),2.45(s,3H)
LCMS m/z[M+H]- C7H9NO4S2理論值：234.00.發現值234.02
化合物111
依循合成化合物104之程序，起始自中間體31(77.1mg,0.329mmol)和0.5M中間體93(0.5mL,0.25mmol)的DMF溶液，合成化合物116，其在冷凍乾燥之後為灰白色固體，三氟乙酸鹽(91mg,62%)。
1H-NMR(DMSO,300MHz)：δ 9.63(s,1H),6.86(s,1H),6.39(s,1H),5.39(s,1H),4.15(m,1H),3.05(s,3H),3.04(m,2H),2.63(s,3H),2.39(s,3H),2.37(m,1H),2.14(m,1H),1.97(m,1H),1.61-1.40(m,4H),1.03(m,4H).
LCMS m/z[M+H]+ C22H27N5O3S2理論值：474.16.發現值474.10.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：7.18,99%
中間體94
於烘箱乾燥的25mL圓底燒瓶中加入2-溴-5-甲基苯甲酸甲酯(356mg,1.55mmol)、2-吡咯啶酮(0.15mL,1.95mmol)、碳酸銫(739mg,2.27mmol)、Pd2(dba)3.(70.0mg,0.076mmol)、和Xanphos(134mg,0.231mmol)，且將燒瓶置於氬氣下。試劑懸浮於8mL無水二中，且混合物在100℃受熱整夜。冷卻至室溫之後，反應混合物被過濾、用乙酸乙酯清洗。結合的濾液在減壓下濃縮，且得到的膜經由矽膠管柱層析法純化(50-100%乙酸乙酯的己烷溶液)，產生中間體94(335mg,92%)，其為淺黃色固體。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.77(d,1H),7.37(m,1H),7.15(m,1H),3.86(s,3H),3.81(t,2H),2.56(t,2H),2.38(s,3H),2.22(m,2H).
LCMS m/z[M+H]+ C13H15NO3理論值：234.11.發現值234.26.
中間體95
在室溫，將氫氧化鋰單水合物(305mg,7.26mmol)加 到中間體94(235mg,1.01mmol)在6mL的1：1：1 THF：MeOH：H2O溶液中。反應混合物在60℃受熱2小時。冷卻至室溫之後，反應混合物用15mL的1N HCl(aq)酸化，且用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。結合的有機液用50mL鹽水清洗、分離、乾燥(MgSO4)、過濾、且在減壓下濃縮，以產生中間體95，其為淺黃色固體(199mg,90%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 12.7(s,1H),7.58(d,J=2Hz,1H),7.38(dd,J=8.2Hz,2Hz,1H),7.20(d,J=8.2Hz,1H),3.69(t,J=6.4Hz,2H),2.32(s,3H),2.30(t,J=8.4Hz,2H),2.07(m,2H).
LCMS m/z[M+H]- C12H13NO3理論值：218.09.發現值218.17.
化合物112
依循合成化合物99之程序，起始自中間體95(57.3mg,0.261mmol)和0.5M中間體31(0.4mL,0.20mmol)的DMF溶液，合成化合物112，其在冷凍乾燥之後為白色固體，三氟乙酸鹽(29mg,28%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 7.31(m,3H),6.42(d,1H), 6.00(dd,1H),3.71(m,3H),3.44(m,1H),3.11(m,1H),2.66(s,3H),2.41(m,4H),2.13(s,3H),2.11(m,1H),1.91(m,1H),1.62-1.35(m,5H),1.03(m,4H).
LCMS m/z[M+H]+ C27H31N5O2理論值：458.25.發現值458.46.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：6.31,99%
中間體96
於烘箱乾燥的50mL圓底燒瓶加入2-溴-5-甲基苯甲酸甲酯(352mg,1.54mmol)、sultam(236mg,1.95mmol)、碳酸銫(732mg,2.25mmol)、乙酸鈀(40.4mg,0.18mmol)、和Xanphos(136mg,0.235mmol)，且將燒瓶置於氬氣下。試劑懸浮於8mL無水二中，且混合物在100℃受熱整夜。冷卻至室溫之後，反應混合物被過濾、用乙酸乙酯清洗。結合的濾液在減壓下濃縮，且得到的膜經由矽膠管柱層析法純化(25-100%乙酸乙酯的己烷溶液)，產生中間體96(322mg,78%)，其為黃色灰白色固體。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 7.75(d,1H),7.44(m,1H),7.35(m,1H),3.89(s,3H),3.81(t,2H),3.28(t,2H),2.55 (m,2H),2.39(s,3H).
LCMS m/z[M+H]+ C12H15NO4S理論值：270.07.發現值270.12.
中間體97
在室溫，將氫氧化鋰單水合物(496mg,11.8mmol)加到中間體96(316mg,1.17mmol)在22mL THF和12mL水的溶液中。反應混合物在60℃受熱2小時。冷卻至室溫之後，反應混合物用40mL的1N HCl(aq)酸化，且用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。結合的有機層用50mL鹽水清洗、分離、乾燥(MgSO4)、過濾、且在減壓下濃縮，以產生中間體97，其為灰白色固體(293mg,98%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 12.9(s,1H),7.57(d,J=1.6Hz,1H),7.41-7.34(m,2H),3.66(t,J=6.8Hz,2H),3.28(m,2H),2.37(m,2H),2.33(s,3H).
LCMS m/z[M+H]- C11H13NO4S理論值：254.06.發現值254.18.
化合物113
依循合成化合物99之程序，起始自中間體31(84.8,0.332mmol)和0.5M中間體97(0.5mL,0.25mmol)的DMF溶液，合成化合物113，其在冷凍乾燥之後為白色固體，三氟乙酸鹽(93mg,61%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 8.81(s,1H),7.48(m,1H),7.31(m,1H),7.24(m,1H),6.87(d,1H),6.60(s,1H),6.46(d,1H),6.01(dd,1H),3.84-3.64(m,1H),3.54-3.28(m,4H),3.12(m,1H),2.66(s,3H),2.36(s,3H),2.26(m,1H),1.84-1.55(m,5H),1.03(m,5H)
LCMS m/z[M+H]+ C26H31N5O3S理論值：494.21.發現值494.07
HPLC Tr(分鐘)，純度%：6.74,99%
化合物114
依循合成化合物99之程序，起始自5-胺基-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(45.5mg,0.198mmol)和0.5M中間體31(0.30mL,0.15mmol)的DMF溶液，合成化合物114，其在冷凍乾燥之後為白色固體，三氟乙酸鹽(60.2mg,69%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 8.75(s,1H),7.19(m,1H),6.84(m,3H),6.4(d,2H),6.01(s,1H),3.39(m,1H),3.18(m,1H),2.97(s,3H),2.68(s,3H),2.12(m,1H),1.86(m,1H),1.61(m,2H),1.46(m,3H),1.04(m,5H)
LCMS m/z[M+H]+ C23H28N6O3S理論值：469.19.發現值469.14.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：5.20,99%
中間體98
於2-胺基-5-乙基苯甲酸甲酯(569mg,3.18mmol)和吡啶(0.70mL,8.72mmol)的15mL無水CH2Cl2溶液中緩慢加入甲烷磺醯氯(0.71mL,9.12mmol)。攪拌整夜之後，反應混合物用30mL的1N HCl(aq)驟冷。水性混合物用乙酸乙酯萃取(3×40mL)，且結合的有機層依序用1N HCl(aq)和鹽水清洗。有機液被乾燥(MgSO4)、過濾、且在減壓下濃縮，以產生中間體98(785mg,96%)，其為棕色油狀殘留物，其無需進一步純化即可用於下一步驟。
LCMS m/z[M+H]+ C11H15NO4S理論值：258.07.發現值258.20.
中間體99
將1.0M NaOH的水(16mL,16mmol)溶液邊攪拌邊加到中間體98(817mg,3.19mmol)的30mL THF溶液中。反應混合物在室溫攪拌24小時。混合物接著用40mL的1N HCl(aq)酸化，且用乙酸乙酯萃取(3×60mL)。結合的有機層用100mL鹽水清洗、分離、乾燥(MgSO4)、過濾、且在減壓下濃縮，以產生中間體99，其為棕褐色固體(714mg,92%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 13.8(s,1H),10.5(s,1H),7.82(d,J=1,2Hz,1H),7.48(m,2H),313(s,3H),2.59(q,J=7.2Hz,2H),1.15(t,J=7.2Hz,3H).
LCMS m/z[M+H]- C10H13NO4S理論值：242.06.發現值242.10.
化合物115
依循合成化合物99之程序，起始自中間體31(60.1mg,0.247mmol)和中間體99的雙鹽酸鹽(57mg,0.173mmol)，合成化合物115，其在冷凍乾燥之後為白色固體，三氟乙酸鹽(67.8mg,66%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 8.90(s,1H),7.26(m,3H),6.89(s,1H),6.49(d,1H),3.40-3.17(m,1H),3.00(s,1H),2.68(s,3H),2.67(m,1H),2.42(m,1H),2.12(m,1H),1.91(m,1H),1.67-1.33(m,4H),1.20(t,2H,J=8Hz),1.04(m,5H),1.01(s,3H)
LCMS m/z[M+H]+ C25H31N5O3S理論值：482.21.發現值482.38
HPLC Tr(分鐘)，純度%：7.54,99%
化合物116
依循合成化合物99之程序，起始自中間體99(101mg,0.416mmol)和中間體6的雙鹽酸鹽(106mg,0.333mmol)，合成化合物116，其在冷凍乾燥之後為白色固體，三氟乙酸鹽(99.3mg,50%)。
1H-NMR(DMSO,300MHz)：δ 12.1(s,1H),9.15(s,1H),7.25(m,3H),5.97(s,1H),4.31-4.15(m,3H),3.39(m,1H),3.12(s,3H),3.11(m,1H),2.64(m,1H),2.42(m,1H),2.30(s,3H),1.95(s,3H),1.94(m,1H),1.65(m,1H),1.46-1.21(q,2H),1.18(t,3H)
LCMS m/z[M+H]+ C23H29N5O4S理論值：472.20.發現值472.40.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：5.73,99%
中間體100
碳酸鈉(4.1g,38.7mmol)加到2-胺基-4,5-二氟苯甲酸(704mg,4.07mmol)在6mL水的混合物中。緩慢加入甲烷磺醯氯(2.5mL,32.5mmol)(延緩放熱)。反應混合物在室溫攪拌。1小時之後，加入碳酸鈉(3.5g)以維持pH>8。HPLC指出~85%轉換成所欲之產物。1小時之後，加入甲烷磺醯氯(0.5mL)，反應混合物小心地用1N HCl(aq)驟冷，直到pH<2。水層用乙酸乙酯萃取(3×60mL)，且結 合的有機層用鹽水清洗、乾燥(MgSO4)、過濾、和濃縮，產生灰白色固體。此固體懸浮於最小量的二氯甲烷中、攪拌20分鐘、過濾、和在真空中乾燥，以產生中間體100(586mg,60%)，其為乳脂白色固體。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 10.6(s,1H),7.97(m,1H),7.53(m,1H),3.24(s,3H)
LCMS m/z[M+H]+ C8H7F2NO4S理論值：252.01.發現值252.09.
化合物117
依循合成化合物99之程序，起始自中間體100(53.2mg,0.212mmol)和0.5M中間體31的DMF溶液(0.30mL,0.15mmol)，合成化合物117，其在冷凍乾燥之後為白色固體，三氟乙酸鹽(53mg,59%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.29(s,1H),7.63(m,1H),7.47(m,1H),6.89(s,1H),6.54(d,1H),3.34(m,1H),3.21(m,1H),3.08(s,1H),2.67(s,3H),2.12(m,1H),2.08-1.96(m,1H),1.65-1.35(m,5H),1.03(m,1H)
LCMS m/z[M+H]+ C23H25F2N5O3S理論值：490.16.發現 值490.03
HPLC Tr(分鐘)，純度%：7.28,99%
化合物118
依循合成化合物99之程序，起始自(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(45.1mg,0.216mmol)和0.5M中間體31的DMF溶液(0.30mL,0.15mmol)，合成化合物118，其為非鏡像異構物的1：1混合物，且在冷凍乾燥之後為白色固體，三氟乙酸鹽(69mg,82%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 7.65(d,1H),7.42(m,5H),6.84(m,1H),5.94(m,1H),5.70(m,1H),4.41(m,1H),3.81(m,1H),3.53(s,3H),2.98(tt,1H),2.63(s,3H),2.37(m,1H),2.14(m,1H),1.55(m,4H),1.31(m,1H),1.03(m,4H).
LCMS m/z[M+H]+ C25H29N5O3理論值：448.23.發現值448.20.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：6.83,6.96，非鏡像異構物的1：1混合物，99%
中間體101
(S)-2-胺基-2-苯基丙酸(246.2mg,1.49mmol)和0.6mL濃H2SO4的6mL無水甲醇溶液受熱整夜。冷卻至室溫之後，甲醇在減壓下濃縮。殘留物溶於20mL水中，且加到分液漏斗中。緩慢加入固體碳酸鈉，直到停止氣體的釋出(pH 9-10)。水層用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。結合的有機層用80mL飽和NaHCO3(aq)和80mL鹽水清洗、分離、乾燥(MgSO4)、過濾、且在減壓下濃縮，以產生中間體101(117mg,44%)，其為黃色-綠色油狀殘留物。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 7.44(m,2H),7.32(m,2H),7.24(m,1H),3.59(s,3H),2.37(s,2H),1.51(s,3H)
LCMS m/z[M+H]+ C10H13NO2理論值：180.09.發現值180.19.
中間體112
於中間體101(116mg,0.647mmol)和吡啶(0.16mL,1.98mmol)的4mL無水CH2Cl2溶液中緩慢加入甲烷磺醯氯(0.070mL,0.91mmol)。攪拌整夜之後，反應混合物用20mL的1N HCl(aq)驟冷。水性混合物用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，且結合的有機層依序用1N HCl(aq)和鹽水清洗。 有機液被乾燥(MgSO4)、過濾、且在減壓下濃縮，以產生中間體102(312mg,97%)，其為黃色-綠色油狀殘留物，其無需進一步純化即可用於下一步驟。
LCMS m/z[M+H]+ C11H15NO4S理論值：258.08.發現值258.19
中間體113
在室溫，將氫氧化鋰單水合物(169mg,4.02mmol)加到中間體102(102mg,0.397mmol)在6mL的1：1：1 THF：MeOH：H2O溶液中。反應混合物攪拌整夜，且接著用15mL的1N HCl(aq)酸化，和用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。結合的有機層用50mL鹽水清洗、分離、乾燥(MgSO4)、過濾、且在減壓下濃縮，以產生中間體103，其為淺綠色膜(93.6mg,97%)。
LCMS m/z[M+H]- C10H13NO4S理論值：242.06.發現值242.10.
化合物119
依循合成化合物99之程序，起始自0.082中間體103的DMF溶液(2.5mL,0.205mmol)和0.5M中間體31的DMF溶液(0.30mL,0.15mmol)，合成化合物119，其在冷凍乾燥之後為白色固體，三氟乙酸鹽(6.2mg,7%)。
1H-NMR(DMSO,300MHz)：δ 7.51-7.35(m,5H),6.85(s,1H),6.45(s,1H),6.00(s,1H),3.64(m,3H),2.63(s,3H),2.52(s,3H),2.32(m,2H),2.11(m,1H),1.92(s,3H),1.65(m,1H),1.38(m,2H),1.05(m,5H)
LCMS m/z[M+H]+ C25H31N5O3S理論值：482.21.發現值482.12.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：7.22,85%
中間體104
2-胺基-5-氯-3-甲基苯甲酸(928mg,4.99mmol)和2.0mL濃H2SO4的15mL無水甲醇溶液受熱66小時。冷卻至室溫之後，甲醇在減壓下濃縮。殘留物溶於50mL水中，且加到分液漏斗中。緩慢加入固體碳酸鈉，直到停止氣體的釋出(pH 9-10)。水層用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。結合的有機層用100mL飽和NaHCO3(aq)和100mL鹽水清洗、分離、乾燥(MgSO4)、過濾、且在減壓下濃縮，以產生中間體104(817mg,83%)，其為棕色固體，其無需進一步純化即可使用。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)：δ 7.75(d,J=2.7Hz,1H),7.17(d,J=2.7Hz,1H),5.83(br s,2H),3.88(s,3H),2.16(s,3H)
LCMS m/z[M+H]+ C9H10ClNO2理論值：200.04.發現值200.10
中間體105
於中間體104(392mg,1.97mmol)和吡啶(0.45mL,5.68mmol)的9mL無水CH2Cl2溶液中緩慢加入甲烷磺醯氯(0.46mL,5.66mmol)。攪拌整夜之後，加入額外各為0.7mL的吡啶和甲烷磺醯氯，且攪拌反應混合物2小時。其接著用30mL的1N HCl(aq)驟冷。水性混合物用乙酸乙酯萃取(3×40mL)，且結合的有機層依序用1N HCl(aq)和鹽水清洗。有機液被乾燥(MgSO4)、過濾、且在減壓下濃縮，以產生淺黃色膜。矽膠管柱層析法(0-50%乙酸乙酯的己烷溶液)產生中間體105(330,60%)，其為淺黃色固體。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)：δ 8.47(s,1H),7.86(d,J=2.4Hz,1H),7.50(d,J=2.4Hz,1H),3.96(s,3H),2.90(s,3H),2.53(s,3H)
LCMS m/z[M+H]+ C10H12ClNO4S理論值：278.03.發現值278.08
中間體106
在室溫，將氫氧化鋰單水合物(228mg,5.43mmol)加到中間體105(120mg,0.433mmol)在3mL的1：1：1 THF：MeOH：H2O溶液中。反應混合物在50℃受熱4小時。冷卻至室溫之後，反應混合物用20mL的1N HCl(aq)酸化，且用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。結合的有機層用50mL鹽水清洗、分離、乾燥(MgSO4)、過濾、且在減壓下濃縮，以產生中間體106，其為白色固體(114mg,100%)。
1H-NMR(DMSO,300MHz)：δ 9.2(s,1H),7.59(m,2H),2.96(s,3H),2.37(s,3H)
LCMS m/z[M+H]- C9H10ClNO4S理論值：264.00.發現值264.09
化合物120
依循合成化合物99之程序，使用中間體106(67.3mg,0.252mmol)和中間體6(61.6mg,0.193mmol)，合成 化合物120，其在冷凍乾燥之後為灰白色固體，三氟乙酸鹽(49mg,43%)。
1H-NMR(DMSO,300MHz)：δ 12.1(s,1H),9.0(s,1H)7.46-7.2(m,2H),6.10(s,1H),5.91(s,1H),4.05(m,1H),3.21(m,1H),3.11(s,3H),2.45(m,1H),2.40(s,3H),2.30(s,3H),1.99(s,3H),1.65-1.27(m,4H)
LCMS m/z[M+H]+ C22H26ClN5O4S理論值：492.14發現值492.09
HPLC Tr(分鐘)，純度%：5.67,99%
中間體107
將N-溴琥珀醯亞胺(919mg,3.32mmol)加到5-氟-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(701mg,3.01mmol)的11mL無水DMF溶液中。攪拌整夜之後，反應混合物被倒至100mL水和50mL鹽水中，且用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。結合的有機層用300mL的1：1水：鹽水清洗、乾燥(MgSO4)、過濾、且在減壓下濃縮，以產生中間體107(910mg,97%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 11.1(s,1H),9.50(s,1H),7.90(d,J=3.6Hz,1H),7.56(d,J=3.6Hz,1H),4.70(br s,1H),4.39(t,J=10.2Hz,1H),3.28(d,J=14.1Hz,1H), 3.01(s,3H)
LCMS m/z[M+H]- C8H7BrFNO4S理論值：309.93.發現值309.97
化合物121
依循合成化合物99之程序，起始自中間體107(61.2mg,0.196mmol)和0.5M中間體31的DMF溶液(0.30mL,0.15mmol)，合成化合物121，其在冷凍乾燥之後為白色固體，三氟乙酸鹽(69.3mg,70%)。
LCMS m/z[M+H]+ C23H25BrFN5O3S理論值：550.08.發現值550.04.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：6.93,99%
中間體108
於2-胺基-5-溴苯甲酸甲酯(7.38g,32.0mmol)和吡啶(6.3mL,81.5mmol)的100mL無水CH2Cl2溶液中緩慢加入甲烷磺醯氯(6.5mL,79.9mmol)。攪拌整夜之後，反應 混合物用100mL的1N HCl(aq)驟冷。水性混合物用乙酸乙酯萃取(3×120mL)，且結合的有機層用200mL鹽水清洗。有機液被乾燥(MgSO4)、過濾、且在減壓下濃縮，以產生中間體108，其為灰白色固體。矽膠管柱層析法(0-30%乙酸乙酯的己烷溶液)產生中間體C-C(9.35g,95%)，其為白色灰白色固體。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)：δ 10.4(s,1H),8.22(s,1H),7.63(s,2H),3.96(s,3H),3.05(s,3H)
LCMS m/z[M+H]+ C9H10BrNO4S理論值：307.95.發現值308.06
中間體109
將2.65M的NaOH水溶液(2.65mL,7.02mmol)邊攪拌邊加到中間體108的9mL THF溶液中。反應混合物在室溫攪拌整夜。混合物接著用10mL的1N HCl酸化，且用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。結合的有機層用30mL鹽水清洗、分離、乾燥(MgSO4)、過濾、且在減壓下濃縮，以產生中間體109，其為白色固體(338mg,98%)。
1H-NMR(DMSO,300MHz)：δ 10.6(s,1H),8.05(s,1H),7.79(d,1H),7.55(d,1H),3.18(s,3H)
LCMS m/z[M+H]- C8H8BrNO4S理論值：291.94.發現值291.90
化合物122
依循合成化合物99之程序，起始自中間體109(58.6mg,0.199mmol)和0.5M中間體31的DMF溶液(0.30mL,0.15mmol)，合成化合物122，其在冷凍乾燥之後為白色固體，三氟乙酸鹽(71mg,73%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.39(s,1H),7.61(m,2H),7.40(m,1H),6.92(s,1H),6.53(d,1H),6.01(s,1H),4.44(m,1H),3.25(m,1H),3.04(s,3H),2.79(m,1H),2.68(s,3H),2.40-1.91(m,3H),1.64-1.25(m,4H),1.02(m,3H).
LCMS m/z[M+H]+ C23H26BrN5O3S理論值：532.09.發現值532.05.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：7.52,99%
化合物123
依循合成化合物13之程序，使用中間體109(85.2mg,0.290mmol)和中間體6(73.1mg,0.229mmol)，合成化合物123，其在冷凍乾燥之後為白色固體，三氟乙酸鹽(83mg,57%)。
1H-NMR(DMSO,300MHz)：δ 12.1(s,1H),9.61(s,1H),9.30(m,1H),7.65(m,2H),7.38(m,1H),6.01(m,1H),3.08(m,1H),3.05(s,3H),2.39(m,1H),2.34(s,3H),1.99(s,3H),1.97(m,1H),1.84-1.45(m,4H)
LCMS m/z[M+H]+ C21H24BrN5O4S理論值：522.07.發現值522.25
HPLC Tr(分鐘)，純度%：5.81,99%
化合物124
在室溫，將HATU(52.4mg,0.138mmol)加到5-甲基-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(26.8mg,0.117mmol)的2.1mL無水DMF溶液中。攪拌45分鐘之後，加入中間體28(30.4mg,0.091mmol)，接著立即加入三乙基胺0.044mL,0.315mmol)。反應混合物在室溫在氬氣下攪拌整夜。之後，混合物被倒至20mL H2O和10mL鹽水中，且用20mL乙酸乙酯萃取3次。結合的有機層用60mL的1：1水：鹽水清洗、乾燥(MgSO4)、過濾、且在減壓下濃縮，留下殘留物。產物經由製備型HPLC純化(15-100%乙腈(有0.1%三氟乙酸)在水(有0.1%三氟乙酸)中)，產生化合物129(34.3mg,65%)，其在冷凍乾燥之後為白色固體，三氟乙酸鹽。
1H-NMR(DMSO,300MHz)：δ 9.08(s,1H),8.68(s,1H),7.30-7.21(m,2H),7.13(m,1H),6.39(s,1H),6.00(s,1H),3.40(m,1H),3.11(m,1H),3.01(s,3H),2.91(m,1H),2.33(s,3H),2.30(m,2H),2.20(s,3H),2.17(m,1H),1.94(m,1H),1.75-1.38(m,5H).
LCMS m/z[M+H]+ C23H30N6O3S理論值：471.21.發現值471.42.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：5.03,99%
化合物125
依循合成化合物13之程序，使用5-甲基-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(96.1mg,0.419mmol)和中間體6(101mg,0.317mmol)，合成化合物125，其在冷凍乾燥之後為白色固體，三氟乙酸鹽(113mg,63%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)：δ 10.3(s,1H),8.94(s,1H)7.55-7.40(m,1H),7.35-7.18(m,2H),6.01(s,1H),5.74(br m,2H),3.51(m,2H),3.38(s,3H),2.38(s,3H),2.23(s,3H),2.21(m,1H)1.99(s,3H)1.97(m,1H),1.80-1.2(m,3H)
LCMS m/z[M+H]+ C22H27N5O4S理論值：458.18.發現值458.12
HPLC Tr(分鐘)，純度%：5.33,95%
化合物126
依循合成化合物13之程序，使用5-氯-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(140mg,0.562mmol)和中間體6(138mg,0.433mmol mg,0.317mmol)，合成化合物126，其在冷凍乾燥之後為白色固體，三氟乙酸鹽(184mg,73%)。
1H-NMR(DMSO,300MHz)：δ 12.1(s,1H),9.59(s,1H)7.51(m,3H),6.05(s,1H),5.90(s,1H),4.05(m,1H),3.31(m,1H),3.25(s,3H),2.40(m,1H),2.35(s,3H),1.99(s,3H),1.97(m,1H),1.75-1.30(m,4H)
LCMS m/z[M+H]+ C21H24ClN5O4S理論值：478.12.發現值478.07
HPLC Tr(分鐘)，純度%：5.67,99%
中間體110
將N-氯琥珀醯亞胺(528mg,3.95mmol)加到5-氟-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(705mg,3.03mmol)的9mL無水DMF溶液中。攪拌整夜之後，反應混合物被倒至100mL 水和50mL鹽水中，且用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。結合的有機層用300mL的1：1水：鹽水清洗、乾燥(MgSO4)、過濾、且在減壓下濃縮，以產生中間體110(746mg,93%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.5(s,1H),7.76(dd,JHF=8Hz,JHH=3Hz,1H),7.52(dd,JHF=8Hz,JHH=3Hz,1H),3.01(s,3H)
LCMS m/z[M+H]- C8H7ClFNO4S理論值：265.98.發現值265.09
化合物127
依循合成化合物13之程序，使用中間體110(109mg,0.410mmol)和中間體6(102mg,0.318mmol)，合成化合物127，其在冷凍乾燥之後為白色固體，三氟乙酸鹽(77mg,40%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)：δ 12.1(s,1H)9.35(s,1H),7.7-7.2(m,2H),6.17(s,1H),5.95(s,1H),4.27(br s,1H),3.23(m,1H),3.17(s,3H),2.39(m,1H),2.30(s,3H),2.08(m,1H),1.97(s,3H),1.94(m,1H),1.65-1.25(m,5H)
LCMS m/z[M+H]+ C21H23ClFN5O4S理論值：496.11.發現值496.02
HPLC Tr(分鐘)，純度%：5.64,90%
化合物128
在室溫，將HATU(25.8mg,0.0678mmol)加到5-甲基-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(13.2mg,0.058mmol)的1.0mL無水DMF溶液中。攪拌45分鐘之後，加入Boc去保護的中間體25(12.2mg,0.044mmol)，接著立即加入三乙基胺0.020mL,0.150mmol)。使用製備中間體28所述之程序使中間體25進行Boc-去保護。反應混合物在室溫在氬氣下攪拌整夜。之後，混合物被倒至20mL H2O和10mL鹽水中，且用20mL乙酸乙酯萃取3次。結合的有機層用60mL的1：1水：鹽水清洗、乾燥(MgSO4)、過濾、且在減壓下濃縮，留下殘留物。產物經由製備型HPLC純化(15-100%乙腈(有0.1%三氟乙酸)在水(有0.1%三氟乙酸)中)，產生化合物128(12.8mg,54%)，其在冷凍乾燥之後為白色固體，三氟乙酸鹽。
1H-NMR(DMSO,300MHz)：δ 8.91(s,1H)7.40-7.15(m, 3H),6.47(d,1H),6.05(s,1H),4.82(m,2H),4.51(m,1H),3.42(m,1H),3.23(m,1H),3.03(s,3H),2.73(s,3H),2.41(m,1H),2.35(s,3H),2.26(s,3H),1.95(m,1H),1.57(m,4H)
LCMS m/z[M+H]+ C23H29N5O3S理論值：456.20.發現值456.47.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：6.47,98%.
化合物129
在室溫，於中間體73(15.0mg,0.03mmol)的MeOH(400μL)溶液中加入3-甲基氮呾苯磺酸鹽(95.0mg,0.41mmol)和三乙基胺(112μL,0.82mmol)，且反應混合物受熱至70℃。2小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。粗製殘留物經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物129(18.3mg,93%)，其為白色固體三氟乙酸鹽。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.81-8.56(m,1H),7.75-7.60(m,1H),7.55-7.37(m,2H),6.16-6.05(br s,1H),5.90(s,1H),4.71-4.38(m,2H),4.20-3.87(m,2H),3.18-3.07(m,2H),2.95(br s,3H),2.43-2.33(m,1H),2.27(br s, 3H),2.26-2.18(m,1H),2.09-1.94(m,1H),1.81-1.42(m,4H),1.34(br d,J=5.6Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z 517.35[M+H]+,t R=3.15分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：4.53,99%.
中間體111
將氮呾-3-基胺甲酸三級丁酯鹽酸鹽(62.3mg,0.30mmol)和碳酸氫鈉(50.3mg,0.60mmol)加到中間體56(150mg,0.30mmol)的乙腈(0.85mL)和水(0.85mL)溶液中，且反應混合物在室溫攪拌。18小時之後，反應混合物被分配在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之間，且分離層。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)及飽和氯化鈉溶液(50mL)清洗，用Na2SO4乾燥，和在減壓下濃縮。粗製殘留物經由SiO2管柱層析法純化(12g SiO2 Combiflash HP Gold Column,0-100%乙酸乙酯/己烷)，以提供中間體111(166.8mg,87%)，其為淺黃色固體。
LCMS(ESI)m/z 638.12[M+H]+,t R =2.99分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：5.61,89%.
R f =0.65(75% EtOAc/己烷).
中間體112
在室溫，於中間體111(25.0mg,0.05mmol)的MeOH(1.00mL)溶液中加入氮呾-3-醇鹽酸鹽(109.0mg,1.00mmol)和三乙基胺(279μL,2.00mmol)，且反應混合物受熱至70℃。18小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。粗製殘留物經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供中間體112(3.7mg,11%)，其為白色固體。
LCMS(ESI)m/z 675.22[M+H]+,t R=2.10分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：3.83,99%.
R f =0.15(EtOAc).
化合物130
於中間體112(3.7mg,5.5μmol)的二(0.50mL)溶液中加入4N的HCl二溶液(1.00mL,4.00mmol)，且反應混合物在室溫攪拌。2小時之後，反應混合物在減壓下濃縮，以提供化合物130(1.1mg,33%)，其為白色固體鹽酸鹽。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.55-7.36(m,3H),6.20(br s,1H),6.09-5.91(m,2H),4.57-4.48(m,1H),4.21(dd,J=5.7,1.9Hz,4H),4.09(br d,J=6.0Hz,1H),3.76-3.68(m,4H),3.63-3.54(m,1H),3.09(s,3H),2.46-2.26(m,1H),2.24-1.92(m,2H),1.84-1.51(m,4H).
LCMS(ESI)m/z 575.17[M+H]+,t R=1.63分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：2.50,95%.
R f =0.45(20%甲醇/CH2Cl2).
中間體113
在室溫，於中間體111(25.0mg,0.05mmol)的MeOH(1.00mL)溶液中加入氮呾-3-基胺甲酸三級丁酯鹽酸鹽(104.0mg,0.5mmol)和三乙基胺(139μL,1.00mmol)，且反應混合物受熱至70℃。18小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。粗製殘留物經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供中間體113(5.0mg,13%)，其為白色固體。
LCMS(ESI)m/z 774.31[M+H]+,t R=2.43分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：4.48,99%.
R f =0.56(EtOAc).
化合物131
於中間體113(5.0mg,6.5μmol)的二(0.50mL)溶 液中加入4N的HCl二溶液(1.00mL,4mmol)，且反應混合物在室溫攪拌。2小時之後，反應混合物在減壓下濃縮提供化合物131(1.8mg,43%)，其為白色固體雙鹽酸鹽。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.56-7.31(m,J=32.0Hz,3H),6.25(br s,1H),6.12-5.94(m,2H),4.73-4.65(m,1H),4.48-4.32(m,5H),4.21(dd,J=5.7,1.9Hz,4H),3.55-3.45(m,1H),3.08(s,3H),2.46-2.25(m,1H),2.23-1.97(m,2H),1.84-1.53(m,4H).
LCMS(ESI)m/z 574.20[M+H]+,t R=1.53分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：2.32,95%.
R f =0.05(20%甲醇/CH2Cl2).
化合物132
在室溫，於中間體111(10.0mg,15.7μmol)的MeOH(1.00mL)溶液中加入(R)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(62.0mg,0.50mmol)和三乙基胺(139μL,1.00mmol)，且反應混合物受熱至70℃。20小時之後，反應混合物被冷卻至室 溫，且在減壓下濃縮。將4N的HCl二溶液(1.00mL,4mmol)加到粗製殘留物中，且反應混合物在室溫攪拌。20小時之後，反應混合物在減壓下濃縮，且粗製殘留物經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物132(4.2mg,45%)，其為白色固體三氟乙酸鹽。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.57-7.42(m,3H),6.39-5.99(m,2H),5.56(s,1H),4.64(s,1H),4.10-3.88(m,4H),3.85-3.68(m,4H),3.66-3.35(m,2H),3.08(s,3H),2.51-2.34(m,1H),2.33-1.97(m,4H),1.87-1.49(m,4H).
LCMS(ESI)m/z 589.18[M+H]+,t R=1.61分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：2.74,95%.
R f =0.50(20%甲醇/CH2Cl2).
化合物133
在室溫，於中間體111(48.0mg,64.0μmol)的MeOH(1.00mL)溶液中加入氮呾(86μL,1.3mmol)和三乙基胺(357μL,2.65mmol)，且反應混合物受熱至70℃。18小時 之後，反應混合物被冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。將4N的HCl二溶液(1.00mL,4mmol)加到粗製殘留物中，且反應混合物在室溫攪拌。5小時之後，反應混合物在減壓下濃縮，且粗製殘留物經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物133(19.2mg,54%)，其為白色固體三氟乙酸鹽。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.61-7.31(m,3H),6.38-5.98(m,2H),5.71(s,1H),4.80-4.50(m,1H),4.08-3.80(m,5H),3.72(t,J=6.2Hz,2H),3.59(t,J=6.7Hz,2H),3.50-3.30(m,1H),3.08(s,3H),2.43(br d,J=12.3Hz,1H),2.18(quint,J=6.5Hz,2H),2.13-2.00(m,2H),1.82-1.50(m,4H).
LCMS(ESI)m/z 559.16[M+H]+,t R=1.90分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：3.07,95%.
R f =0.70(10%甲醇/CH2Cl2).
化合物134
在室溫和氬氣下，將四氫呋喃(620μL)和水(62μL)加到中間體73(30.0mg,62.0μmol)、苯基酸(9.4mg,77.5μmol)、Pd(PPh3)4(7.1mg,6.2 5μmol)、和碳酸鈉(32.9 mg,310μmol)中，且反應混合物受熱至60℃。3小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且被分配在乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)之間。分離相，且有機層用飽和的氯化鈉溶液(10mL)清洗，用Na2SO4乾燥，和在減壓下濃縮。粗製殘留物經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物134(13.5mg,42%)，其為白色固體。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：9.19(s,1H),9.15(s,1H),7.72(d,J=8.8Hz,1H),7.63-7.52(m,2H),7.53-7.45(m,2H),7.41(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.36-7.30(m,1H),6.32(d,J=4.5Hz,1H),4.56(br t,J=13.8Hz,1H),3.34(d,J=12.7Hz,1H),3.16(app t,J=7.6Hz,1H),2.95(s,3H),2.46-2.28(m,1H),2.36(s,3H),2.14-1.92(m,1H),1.90-1.70(m,2H),1.69-1.40(m,2H).
LCMS(ESI)m/z 524.07[M+H]+,t R=3.21分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：5.75,99%.
R f =0.70(EtOAc).
中間體114
在-78℃和氬氣下，正丁基鋰(1.6M的THF溶液， 9.00mL,14.5mmol)經由注射器緩慢加到乙腈(1.41mL,27.0mmol)的四氫呋喃(51mL)溶液中。30分鐘之後，經由插管緩慢加入(2S,5S)-5-甲基哌啶-1,2-二羧酸1-苄基2-甲酯(4.00g,13.7mmol)的四氫呋喃(17mL)溶液中。1小時之後，緩慢加入乙酸(2.35mL,41.1mmol)的乙醇(5mL)溶液中，且使反應混合物回暖至室溫。反應混合物接著被分配在乙酸乙酯(500mL)和水(500mL)之間。分離相，且有機層用飽和的氯化鈉溶液(500mL)清洗，用Na2SO4乾燥，和在減壓下濃縮。殘留物溶於乙醇(51mL)和水(17mL)中，及加入乙酸肼(1.64g,17.8mmol)，且得到的混合物在室溫攪拌。15小時之後，反應混合物被分配在乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)之間。分離相，且有機層用飽和的氯化鈉溶液(500mL)清洗，用Na2SO4乾燥，和在減壓下濃縮。粗製殘留物經由SiO2管柱層析法純化(80g SiO2 Combiflash HP Gold Column,0-20%甲醇/CH2Cl2)，以提供中間體114(2.95g,68%)，其為淺黃色泡沫。
LCMS(ESI)m/z 315.1[M+H]+,t R =2.02分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：3.33,99%.
中間體115
在室溫，將(E)-3-乙氧基-2-甲基丙烯酸乙酯(830mg,4.77mmol)和Cs2CO3(1.55g,4.77mmol)加到中間體114(800mg,2.55mmol)的DMF(15.9mL)溶液中，且反應混合物受熱至130℃。15小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。粗製殘留物用乙酸乙酯(250mL)稀釋且被過濾。得到的濾液在減壓下濃縮，且殘留物經由SiO2管柱層析法純化(80g SiO2 Combiflash HP Gold Column,0-100%乙酸乙酯/己烷)，以提供中間體115(230mg,24%)，其為淺黃色固體。
LCMS(ESI)m/z 381.1[M+H]+,t R=2.39分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：4.41,99%.
R f =0.45(75% EtOAc/己烷).
中間體116
在氬氣下，將10%鈀/C(25mg,24.0μmol)的乙醇(0.4mL)漿料加到中間體115(180mg,0.47mmol)的乙醇(2.0mL)溶液中。施加有氫氣的氣球，且反應瓶被排空和再次填充氫氣(3×)，及反應混合物在室溫激烈攪拌。7小時之後，反應混合物透過矽藻土過濾，且濾液在減壓下濃縮，以提供中間體116(116mg,99%)，其為淺黃色泡沫。
LCMS(ESI)m/z 247.15[M+H]+,t R=0.28分鐘.
中間體117
在室溫，將POCl3(2mL,21.4mmol)加到中間體116(66mg,0.27mmol)中，且反應混合物受熱至100℃。1小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且在減壓下濃縮，以提供中間體117，其為橙色半固體且直接用於下面步驟。
LCMS(ESI)m/z 265.06[M+H]+,t R=1.75分鐘.
中間體118
來自前面步驟之粗製中間體117溶於二氯甲烷(2.6mL)中。依序加入三乙基胺(144μl,0.52mmol)和(5-氯-2-(甲基磺醯胺基)苯甲醯氯(138.8mg,0.52mmol)，且反應混合物在室溫和氬氛圍下攪拌。1小時之後，反應混合物在減壓下濃縮，且殘留物經由SiO2管柱層析法純化(12g SiO2 Combiflash HP Gold Column,0-100%乙酸乙酯/己 烷)，以提供中間體118(57.5mg,43%(2-步驟))，其為白色固體。
LCMS(ESI)m/z 496.27[M+H]+,t R=3.20分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：5.69,90%.
R f =0.55(50% EtOAc/己烷).
化合物135
在室溫，於中間體118(5.0mg,0.01mmol)的MeOH(400μL)溶液中加入氮呾-3-醇鹽酸鹽(21.8mg,0.20mmol)和三乙基胺(56μL,0.40mmol)，且反應混合物受熱至70℃。6小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。粗製殘留物經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物135(5.0mg,91%)，其為白色固體。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.66(s,1H),7.67(d,J=8.8Hz,1H),7.50(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.43(d,J=2.4Hz,1H),6.15(s,1H),6.10(d,J=4.7Hz,1H),4.74-4.58(m,1H),4.33-4.15(m,J=18.4Hz,4H),3.23(d,J=9.6Hz,1H),2.96(s,3H),2.81(t,J=12.4Hz,1H),2.28(s,3H),2.07(br t,J=14.1Hz,1H),1.73(br q,J=13.7Hz, 2H),1.36-1.22(m,1H),1.11(br q,J=12.5Hz,1H),0.70(d,J=6.5Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z 533.37[M+H]+,t R=2.73分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：4.04,99%.
R f =0.45(EtOAc).
化合物136
在室溫，於中間體118(10.0mg,0.02mmol)的MeOH(400μL)溶液中加入(R)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(44.0mg,0.40mmol)和三乙基胺(112μL,0.80mmol)，且反應混合物受熱至70℃。6小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。粗製殘留物經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物136(8.5mg,89%)，其為白色固體。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.75(s,1H),7.67(d,J=8.1Hz,1H),7.50(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.44(d,J=2.1Hz,1H),6.15,(s,1H),6.12(d,J=5.0Hz,1H),4.57(br s,1H),4.11-3.91(m,3H),3.81(d,J=11.7Hz,1H),3.23(br d,J=14.4Hz,1H),2.97(s,3H),2.81(t,J=12.2Hz,1H),2.49(s,3H),2.41(d,J=13.7Hz,1H),2.19-1.99(m,2H), 1.83-1.62(m,2H),1.38-1.19(m,1H),1.11(br q,J=13.4Hz,1H),0.71(d,J=6.4Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z 547.45[M+H]+,t R=2.80分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：4.06,99%.
R f =0.50(EtOAc).
化合物137
在室溫，於中間體118(10.0mg,0.02mmol)的MeOH(400μL)溶液中加入氮呾-3-基胺甲酸三級丁酯鹽酸鹽(20.3mg,0.10mmol)和三乙基胺(28.0μL,0.20mmol)，且反應混合物受熱至70℃。2小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。將4N的HCl二溶液(1.00mL,4mmol)加到粗製殘留物中，且反應混合物在室溫攪拌。6小時之後，反應混合物在減壓下濃縮，且粗製殘留物經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物137(8.9mg,68%)，其為白色固體三氟乙酸鹽。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.77(br s,1H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.50(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.44(d,J=2.4Hz,1H),6.30(s,1H),6.12(d,J=4.2Hz,1H),5.06-4.89 (m,2H),4.71(br d,J=8.5Hz,2H),4.38-4.27(m,1H),3.28-3.23(m,1H),2.98(s,3H),2.81(t,J=12.5Hz,1H),2.33(s,3H),2.14-2.01(m,1H),1.82-1.63(m,2H),1.38-1.28(m,1H),1.10(br q,J=13.3Hz,1H),0.71(d,J=6.3Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z 532.43[M+H]+,t R=1.95分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：3.61,99%.
化合物138
在室溫，於中間體118(10.0mg,0.02mmol)的MeOH(400μL)溶液中加入氮呾鹽酸鹽(37.0mg,0.40mmol)和三乙基胺(80.9μL,0.80mmol)，且反應混合物受熱至70℃。3小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。粗製殘留物經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物138(8.6mg,83%)，其為白色固體。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.57(s,1H),7.62(d,J=8.8Hz,1H),7.32(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.23(d,J=2.5Hz,1H),6.10(d,J=4.4Hz,1H),5.90(s,1H),4.39-4.18(m,4H),3.03(d,J=12.8Hz,1H),2.84(s,3H),2.66(t,J =12.4Hz,1H),2.32(quint,J=6.8Hz,2H),2.15(s,3H),1.99-1.81(m,1H),1.74-1.44(m,2H),1.28-0.98(m,2H),0.61(d,J=6.5Hz,3H)
LCMS(ESI)m/z 517.39[M+H]+,t R=3.13分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：4.49,99%.
R f =0.55(EtOAc).
化合物139
在室溫，於中間體73(30.0mg,0.06mmol)的DMF(620μL)溶液中加入胍鹽酸鹽(59.0mg,0.62mmol)和Cs2CO3(404mg,1.24mmol)，且反應混合物受熱至70℃。8小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。粗製殘留物經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物139(6.8mg,18%)，其為白色固體三氟乙酸鹽。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 9.05(s,1H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.49(d,J=8.8Hz,1H),7.46(s,1H),6.55(s,1H),6.20(d,J=2.6Hz,1H),3.42-3.32(m,1H),3.26-3.14(m,1H),2.98(s,3H),2.47(d,J=13.6Hz,1H),2.35(s,3H),2.15-2.03(m,1H),1.87-1.38(m,4H).
LCMS(ESI)m/z 505.33[M+H]+,t R=1.97分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：3.68,99%.
R f =0.62(20%甲醇/CH2Cl2).
化合物140
在室溫，於中間體73(50.0mg,0.10mmol)的MeOH(1.00mL)溶液中加入吡唑啶二鹽酸鹽(150mg,1.04mmol)和三乙基胺(287μL,2.06mmol)，且反應混合物受熱至70℃。1小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。粗製殘留物經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物140(56.8mg,87%)，其為白色固體三氟乙酸鹽。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.96(s,1H),7.65(d,J=5.0Hz,1H),7.50(d,J=5.0Hz,1H),7.45(s,1H),6.44(br s,1H),6.17(br s,1H),3.91(t,,J=4.5Hz,2H),3.32(t,,J=4.2Hz,2H),3.25-3.18(m,1H),3.08-2.95(m,1H),2.97(s,3H),2.50-2.39(m,3H),2.42(s,3H),2.18-2.00(m,2H),1.73(d,J=7.7Hz,1H),1.70-1.35(m,2H).
LCMS(ESI)m/z 518.38[M+H]+,t R=2.64分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：3.52,97%.
R f =0.60(EtOAc).
化合物141
在室溫，於中間體73(50.0mg,0.10mmol)的MeOH(1.00mL)溶液中加入吡唑啶二鹽酸鹽(164mg,1.03mmol)和三乙基胺(287μL,2.06mmol)，且反應混合物受熱至70℃。1小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。粗製殘留物經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物141(51.8mg,78%)，其為白色固體三氟乙酸鹽。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.94(s,1H),7.58(d,J=4.7Hz,1H),7.40(d,J=4.7Hz,1H),7.36(s,1H),6.44(br s,1H),6.10(br s,1H),3.45-3.30(m,4H),3.20-3.00(m,1H),2.95-2.85(m,1H),2.88(s,3H),2.37(d,J=8.5Hz,1H),2.25(s,3H),2.10-1.80(m,6H),1.65(d,J=7.7Hz,1H),1.60-1.20(m,2H).
LCMS(ESI)m/z 532.38[M+H]+,t R=3.14分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：3.74,99%.
R f =0.65(EtOAc).
中間體119
在室溫和氬氛圍下，將丙二酸二乙酯(729μL,6.36mmol)和乙氧化鈉(432mg,6.36mmol)加到中間體114(800mg,2.55mmol)的乙醇(15.9mL)溶液，且反應混合物受熱至70℃。7小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且用1N鹽酸水溶液酸化至pH=3。得到的混合物接著被分配在乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)之間。分離相，且有機層用飽和的氯化鈉溶液(1500mL)清洗，用Na2SO4乾燥，和在減壓下濃縮。得到的濾液在減壓下濃縮，且殘留物經由SiO2管柱層析法純化(40g SiO2 Combiflash HP Gold Column,0-100%乙酸乙酯/己烷)，以提供中間體119(618mg,63%)，其為淺黃色固體。
LCMS(ESI)m/z 383.1[M+H]+,t R=2.40分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：3.87,99%.
中間體120
在氬氣下，將10%鈀/C(60mg,57.0μmol)的乙醇(1.4mL)漿料加到中間體119(433mg,1.14mmol)的乙醇(4.3mL)溶液中。施加有氫氣的氣球，且反應瓶被排空和再次填充氫氣(3×)，及反應混合物在室溫激烈攪拌。1.5小時之後，反應混合物透過矽藻土過濾，且濾液在減壓下濃縮，以提供中間體120(323mg,99%)，其為白色固體。
LCMS(ESI)m/z 249.16[M+H]+,t R=1.56分鐘.
中間體121
在室溫，將POCl3(2mL,10.7mmol)加到中間體120(62.5mg,0.22mmol)中，且反應混合物受熱至100℃。5小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且在減壓下濃縮，以提供中間體121，其為橙色半固體且直接用於下面步驟。
LCMS(ESI)m/z 285.06[M+H]+,t R=1.75分鐘.
中間體122
來自前面步驟之粗製中間體121溶於二氯甲烷(1mL)中。依序加入三乙基胺(91μl,0.65mmol)和(5-氯-2-(甲基磺醯胺基)苯甲醯氯(58.0mg,0.22mmol)，且反應混合物在室溫和氬氛圍下攪拌。1小時之後，反應混合物在減壓下濃縮，以提供中間體122，其為橙色半固體且直接用於下面步驟。
LCMS(ESI)m/z 516.23[M+H]+,t R=3.06分鐘.
中間體123
來自前面步驟之粗製中間體122溶於乙腈(0.5mL)和水(0.5mL)中。加入啉(19μL,0.22mmol)和碳酸氫鈉(36.5mg,0.43mmol)，且反應混合物在室溫攪拌。1小時之後，反應混合物被分配在二氯甲烷(20mL)和水(20mL)之間，且分離層。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL) 及用飽和氯化鈉溶液(50mL)清洗，用Na2SO4乾燥，和在減壓下濃縮。粗製殘留物經由SiO2管柱層析法純化(12g SiO2 Combiflash HP Gold Column,0-100%乙酸乙酯/己烷)，以提供中間體123(68.1mg,55%(3-步驟)，其為淺橙色固體。
LCMS(ESI)m/z 567.32[M+H]+,t R =2.92分鐘.
化合物142
在室溫，於中間體123(20.0mg,35.0μmol)的MeOH(700μL)溶液中加入氮呾-3-基胺甲酸三級丁酯鹽酸鹽(73.7mg,0.35mmol)和三乙基胺(98.0μL,0.70mmol)，且反應混合物受熱至70℃。2小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。殘留物經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)。加入4N的HCl二溶液(1.00mL,4mmol)，且反應混合物在室溫攪拌。4.5小時之後，反應混合物在減壓下濃縮，以提供化合物142(9.5mg,43%)，其為白色固體鹽酸鹽。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.58-7.33(m,3H),6.30(br s,1H),6.03(d,J=4.8Hz,1H),5.41(br s,1H),4.55-4.32 (m,5H),4.11-3.85(m,8H),3.04(s,3H),2.84(t,J=12.2Hz,1H),2.41(d,J=13.5Hz,1H),2.22(br s,1H),2.09(t,J=12.5Hz,1H),1.75(d,J=11.6Hz,1H),1.46-1.07(m,2H),0.76(d,J=6.3Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z 603.40[M+H]+,t R=1.89分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：3.05,93%.
R f =0.50(10%甲醇/CH2Cl2).
化合物143
在室溫，於中間體123(10.0mg,18μmol)的MeOH(360μL)溶液中加入氮呾鹽酸鹽(16.8mg,0.18mmol)和三乙基胺(50.0μL,0.36mmol)，且反應混合物受熱至70℃。3小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。殘留物經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物143(5.1mg,40%)，其為白色固體三氟乙酸鹽。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.58-7.31(m,3H),6.22(br s,1H),6.03(br s,1H),5.26(s,1H),4.37(t,J=7.4Hz,1H),4.02-3.80(m,8H),3.04(s,3H),2.85(t,J=12.7Hz, 1H),2.56(quint,J=7.7Hz,2H),2.40(d,J=14.2Hz,1H),2.27-2.16(m,1H),2.09(br t,J=13.7Hz,1H),1.75(d,J=13.3Hz,1H),1.38-1.23(m,1H),1.22-1.09(m,1H),0.76(d,J=6.5Hz,1H)。
LCMS(ESI)m/z 588.43[M+H]+,t R=2.14分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：3.67,99%.
R f =0.50(EtOAc).
化合物144
在室溫和氬氛圍下，於化合物92(50.0mg,0.10mmol)的二氯甲烷(500μL)溶液中加入二氫呋喃-2,5-二酮(10mg,0.10mmol)和DMAP(1.2mg,0.01mmol)。20分鐘之後，反應混合物在減壓下濃縮。殘留物經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物144(35.6mg,57%)，其為白色固體。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.64(s,1H),7.66(d,J=8.8Hz,1H),7.48(d,J=8.8Hz,1H),7.43(s,1H),6.10(br s,2H),5.31(s,1H),4.76-4.59(m,2H),4.34(d,J=10.1Hz,2H),3.27-3.04(m,1H),3.00(br s,1H),2.95(s,3H),2.72-2.56(m,4H),2.39(d,J=14.1Hz,1H),2.23(s,3H),2.08-1.95(m,1H),1.84-1.58(m,2H),1.58-1.39(m, 2H).
LCMS(ESI)m/z 619.37[M+H]+,t R=2.77分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：4.28,99%.
R f =0.50(10%甲醇/CH2Cl2).
中間體124
將吡唑啶二鹽酸鹽(14.5mg,0.10mmol)和碳酸氫鈉(16.8mg,0.20mmol)加到中間體56(50mg,0.10mmol)的乙腈(0.50mL)和水(0.50mL)溶液中，且反應混合物在室溫攪拌。3小時之後，反應混合物經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供中間體124(37.4mg,57%)，其為白色固體三氟乙酸鹽。
LCMS(ESI)m/z 538.31[M+H]+,t R =2.90分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：4.74,99%.
R f =0.65(EtOAc).
化合物145
在室溫，於中間體124(37.0mg,0.07mmol)的MeOH(1.4mL)溶液中加入氮呾鹽酸鹽(64.0mg,0.70mmol)和三乙基胺(192μL,1.40mmol)，且反應混合物受熱至70℃。14小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。粗製殘留物經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H-2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物145(6.3mg,14%)，其為白色固體三氟乙酸鹽。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.48(br s,2H),7.37(br s,1H),6.15(br s,1H),6.02(br s,1H),5.61(s,1H),4.47-4.18(m,8H),3.56-3.42(m,1H),3.20(t,J=14.1Hz,1H),3.06(s,3H),2.54(quint,J=7.7Hz,2H),2.46-2.32(m,1H),2.24(quint,J=6.8Hz,2H),2.18-1.99(m,1H),1.85-1.47(m,4H).
LCMS(ESI)m/z 559.42[M+H]+,t R=2.06分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：3.57,99%.
R f =0.60(10%甲醇/CH2Cl2).
化合物146
在室溫，於中間體73(50mg,0.10mmol)的DMF(1.00mL)溶液中加入4,5-二氫-1H-咪唑-2-胺(88mg,1.04mmol)和Cs2CO3(677mg,2.08mmol)，且反應混合物受熱至70℃。4小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物146(10.7mg,16%)，其為白色固體三氟乙酸鹽。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 9.25(br s,1H),7.68(d,J=8.1Hz,1H),7.50(d,J=9.0Hz,1H),7.48(s,1H),6.71(s,1H),6.24(br s,1H),4.23(t,J=8.5Hz,2H),3.88(t,J=8.4Hz,2H),3.39(d,J=12.8Hz,1H),3.24-3.11(m,1H),2.99(s,3H),2.51(d,J=14.3Hz,1H),2.40(s,3H),2.19-2.01(m,2H),1.87-1.34(m,4H).
LCMS(ESI)m/z 531.40[M+H]+,t R=1.90分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：3.47,91%.
中間體125
將(1R,4R)-2,5-二氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯(50mg,0.10mmol)和碳酸氫鈉(16.8mg,0.20mmol)加到中間體56(50mg,0.10mmol)的乙腈(0.50mL)和水(0.50mL)溶液中，且反應混合物在室溫攪拌。3.5小時之後，反應混合物經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供中間體125(43.1mg,65%)，其為白色固體三氟乙酸鹽。
LCMS(ESI)m/z 664.37[M+H]+,t R =3.05分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：5.30,99%.
化合物147
在室溫，於中間體125(43.1mg,65.0μmol)的MeOH(1.00mL)溶液中加入氮呾鹽酸鹽(60.0mg,0.65mmol)和 三乙基胺(181μL,1.30mmol)，且反應混合物受熱至70℃。11小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)。在室溫，加入三氟乙酸(1mL)。45分鐘之後，得到的混合物被濃縮，以提供化合物147(18.6mg,41%)，其為白色固體三氟乙酸鹽。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.48(br s,2H),7.38(br s,1H),6.21(br s,1H),6.00(br s,2H),5.03(s,1H),4.64(s,1H),4.34(t,J=7.7Hz,4H),4.27-4.00(m,2H),3.69(d,J=11.2Hz,1H),3.50(d,J=11.3Hz,2H),3.08(s,3H),2.61-2.51(m,2H),2.40(d,J=11.7Hz,2H),2.21(d,J=11.4Hz,2H),2.16-1.98(m,1H),1.84-1.52(m,4H).
LCMS(ESI)m/z 585.46[M+H]+,t R=1.66分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：2.59,96%.
化合物148
在室溫，於中間體73(24.3mg,50.0μmol)的MeOH(250μL)溶液中加入(1R,5S,6S)-3-氮雙環[3.1.0]己-6-基胺甲酸三級丁酯(10mg,50.0μmol)和三乙基胺(14μL,0.10mmol)，且反應混合物受熱至70℃。6小時之後，反應混 合物被冷卻至室溫，且經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)。在室溫，加入三氟乙酸(1mL)。40分鐘之後，得到的混合物被濃縮，以提供化合物148(26.9mg,82%)，其為灰色固體三氟乙酸鹽。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.66(br s,1H),7.65(d,J=8.6Hz,1H),7.47(d,J=8.8Hz,1H),7.41(s,1H),6.11(br s,2H),4.15(d,J=11.0Hz,2H),3.75(d,J=10.5Hz,2H),3.23-3.10(m,1H),2.94(s,3H),2.78-2.62(m,1H),2.56(s,1H),2.36(s,3H),2.13(s,2H),2.07-1.91(m,2H),1.82-1.36(m,4H).
LCMS(ESI)m/z 546.40[M+H]+,t R=1.94分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：3.44,97%.
化合物149
在室溫，於中間體73(30.0mg,62.0μmol)的MeOH(1mL)溶液加入(R)-2-胺基丙-1-醇(48.0μL,0.62mmol)和三乙基胺(174μL,1.25mmol)，且反應混合物受熱至70℃。11小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物149(10.5mg,32%)，其為白色固體。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.66(s,1H),7.67(d,J=8.7Hz,1H),7.48(d,J=8.3Hz,1H),7.44(s,1H),6.12(br s,2H),4.37-4.23(m,1H),3.67(d,J=5.6Hz,2H),3.25-3.15(m,1H),2.95(s,3H),2.40(d,J=13.7Hz,1H),2.16(s,3H),2.08-1.95(m,2H),1.84-1.40(m,4H),1.31(d,J=6.6Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z 521.13[M+H]+,t R=2.69分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：3.93,96%.
R f =0.35(EtOAc).
化合物150
在室溫，於中間體73(30.0mg,62.0μmol)的MeOH(1mL)溶液中加入2-(甲基胺基)乙醇(48.0μL,0.62mmol)和三乙基胺(174μL,1.25mmol)，且反應混合物受熱至70℃。11小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物150(15.1mg,48%)，其為白色固體。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.75(s,1H),7.67(d,J=8.3Hz,1H),7.48(d,J=8.7Hz,1H),7.44(d,J=2.3Hz,1H),6.45(s,1H),6.14(br d,J=3.9Hz,1H),3.84(br t,J =5.3Hz,2H),3.67(br t,J=5.4Hz,2H),3.20(s,3H),3.24-3.18(m,1H),2.95(s,3H),2.38(s,3H),2.10-1.95(m,1H),1.83-1.65(m,2H),1.62-1.39(m,4H).
LCMS(ESI)m/z 521.15[M+H]+,t R=2.75分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：4.27,87%.
R f =0.40(EtOAc).
化合物151
在室溫，於中間體73(30.0mg,62.0μmol)的MeOH(1mL)溶液中加入(R)-吡咯啶-3-基甲基胺甲酸三級丁酯(146mg,0.62mmol)和三乙基胺(174μL,1.25mmol)，且反應混合物受熱至70℃。12小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)。在室溫，加入三氟乙酸(1mL)。30分鐘之後，得到的混合物被濃縮，以提供化合物151(40.0mg,98%)，其為淺黃色固體三氟乙酸鹽。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.67(br s,1H),7.67(d,J=8.5Hz,1H),7.48(d,J=8.9Hz,1H),7.44(d,J=2.3Hz,1H),6.11(br s,2H),4.05-3.75(m,3H),3.57(t,J=8.6Hz,1H),3.26-3.15(m,1H),3.14-3.05(m,3H),2.95(s,3H),2.68-2.51(m,1H),2.40(s,3H),2.31-2.19(m,1H), 2.11-1.96(m,2H),1.90-1.36(m,5H).
LCMS(ESI)m/z 546.19[M+H]+,t R=1.95分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：3.39,98%.
中間體126
在室溫，於中間體72(100.0mg,0.35mmol)的MeOH(1.74mL)溶液中加入(S)-吡咯啶-3-甲腈鹽酸鹽(459mg,3.48mmol)和三乙基胺(970μL,6.96mmol)，且反應混合物受熱至70℃。2小時之後，使反應混合物冷卻至室溫，於該溫度點形成固體沈澱物。藉由真空過濾收集固體，以提供中間體126(75mg,70%)，其為灰色固體。
LCMS(ESI)m/z 311.19[M+H]+,t R=1.63分鐘.
化合物152
於中間體126(45.0mg,0.15mmol)的二氯甲烷(725μL)溶液中依序加入三乙基胺(50μl,0.36mmol)和3-甲基 苯甲醯氯(21μL,0.16mmol)，且反應混合物在室溫和氬氛圍下攪拌。15分鐘之後，反應混合物在減壓下濃縮，且經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物152(42.4mg,68%)，其為白色固體。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.26(s,1H),7.45-7.13(m,4H),6.14-5.91(m,2H),4.01(dd,J=11.0,7.0Hz,1H),3.96-3.87(m,2H),3.86-3.78(m,1H),3.41(quint,J=6.5Hz,1H),3.20-2.96(m,1H),2.58-2.21(m,9H),2.01-1.80(m,2H),1.79-1.46(m,4H).
LCMS(ESI)m/z 429.22[M+H]+,t R=2.73分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：4.32,99%.
R f =0.30(EtOAc).
化合物153
將HATU(59.0mg,0.16mmol)加到3-(三級丁氧基羰基胺基)苯甲酸(34mg,0.14mmol)的DMF(645μL)溶液中，且反應混合物在室溫攪拌。30分鐘之後，依序加入中間體126(40mg,0.13mmol)和三乙基胺(45μL,0.32mmol)，且反應混合物在室溫攪拌。19小時之後，反應混 合物經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)。在室溫，加入三氟乙酸(1mL)。30分鐘之後，得到的混合物被濃縮，以提供化合物153(47.4mg,68%)，其為棕褐色固體三氟乙酸鹽。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.28(s,1H),7.67-7.36(m,4H),6.18-5.94(m,2H),4.03(dd,J=10.9,7.1Hz,1H),3.98-3.88(m,2H),3.88-3.79(m,1H),3.43(quint,J=6.5Hz,1H),3.17-2.93(m,1H),2.54-2.22(m,6H),2.00-1.82(m,2H),1.78-1.50(m,4H).
LCMS(ESI)m/z 430.19[M+H]+,t R=2.35分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：2.93,98%.
中間體127
將(R)-2-甲基哌(12mg,0.12mmol)和碳酸氫鈉(20.0mg,0.24mmol)加到中間體56(60mg,0.12mmol)的乙腈(0.60mL)和水(0.60mL)溶液中，且反應混合物在室溫攪拌。4小時之後，反應混合物經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物127(73.4mg,90%)，其為白色固體三氟乙酸鹽。
LCMS(ESI)m/z 566.13[M+H]+,t R =1.90分鐘.
化合物154
在室溫，於中間體127(73mg,0.11mmol)的MeOH(1.20mL)溶液中加入氮呾鹽酸鹽(112mg,1.20mmol)和三乙基胺(335μL,2.40mmol)，且反應混合物受熱至70℃。6小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。粗製殘留物經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物154(58.6mg,77%)，其為白色固體三氟乙酸鹽。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.50(br s,2H),7.41(br s,1H),6.05(br s,1H),5.44(s,1H),4.69-4.47(m,2H),4.35(br t,J=7.3Hz,4H),3.77-3.63(m,1H),3.6-3.39(m,3H),3.25-3.11(m,3H),3.02(s,3H),2.62-2.47(m,2H),2.46-2.30(m,1H),2.25-2.00(m,2H),1.83-1.55(m,4H),1.40(d,J=5.9Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z 587.15[M+H]+,t R=1.86分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：2.61,94%.
中間體128
將(S)-2-甲基哌(12mg,0.12mmol)和碳酸氫鈉(20.0mg,0.24mmol)加到中間體56(60mg,0.12mmol)的乙腈(0.60mL)和水(0.60mL)溶液中，且反應混合物在室溫攪拌。4小時之後，反應混合物經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物128(51.0mg,63%)，其為白色固體三氟乙酸鹽。
LCMS(ESI)m/z 566.13[M+H]+,t R =1.90分鐘.
化合物155
在室溫，於中間體128(51mg,75μmol)的MeOH(1.20mL)溶液中加入氮呾鹽酸鹽(112mg,1.20mmol)和三 乙基胺(335μL,2.40mmol)，且反應混合物受熱至70℃。7小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。粗製殘留物經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H-2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物155(24.7mg,77%)，其為白色固體三氟乙酸鹽。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.50(br s,2H),7.42(br s,1H),6.05(br s,1H),5.44(s,1H),5.12-4.77(m,1H),4.69-4.42(m,1H),4.33(br t,J=7.3Hz,4H),3.77-3.63(m,1H),3.63-3.37(m,4H),3.14-2.95(m,2H),3.02(s,3H),2.62-2.47(m,2H),2.46-2.30(m,1H),2.25-2.00(m,2H),1.83-1.55(m,4H),1.41(br s,3H).
LCMS(ESI)m/z 587.14[M+H]+,t R=1.87分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：2.60,99%.
中間體129
將1,4-二氮-1-羧酸三級丁酯(24mg,0.12mmol)和碳酸氫鈉(20.0mg,0.24mmol)加到中間體56(60mg,0.12mmol)的乙腈(0.60mL)和水(0.60mL)溶液中，且反應混合物在室溫攪拌。5小時之後，反應混合物經由製備型 HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物129(64.0mg,80%)，其為白色固體三氟乙酸鹽。
LCMS(ESI)m/z 666.14[M+H]+,t R =3.06分鐘.
化合物156
在室溫，於中間體129(64.0mg,0.10mmol)的MeOH(1.20mL)溶液中加入氮呾鹽酸鹽(112mg,1.20mmol)和三乙基胺(335μL,2.40mmol)，且反應混合物受熱至70℃。7小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。粗製殘留物經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)。在室溫，加入三氟乙酸(1mL)。20分鐘之後，得到的混合物被濃縮，以提供化合物156(17.2mg,24%)，其為白色固體三氟乙酸鹽。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：7.58-7.43(m,2H),7.38(br s,1H),6.02(br s,1H),5.16(s,1H),4.42-4.25(m,6H),3.85(br s,2H),,3.68(br s,2H),3.49-3.41(m,2H),3.19-3.01(m,1H),3.07(s,3H),2.57(quint,J=7.7Hz,2H),2.39(quint,J=5.7Hz,2H),2.26-2.04(m,3H),1.86-1.53(m, 4H).
LCMS(ESI)m/z 587.11[M+H]+,t R=1.63分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：2.53,98%.
中間體130
在室溫，於中間體72(100.0mg,0.35mmol)的MeOH(1.74mL)溶液中加入(S)-吡咯啶-3-基胺甲酸三級丁酯(648mg,3.48mmol)和三乙基胺(970μL,6.96mmol)，且反應混合物受熱至70℃。4小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。粗製殘留物經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供中間體130(169mg,95%)，其為橙色固體。
LCMS(ESI)m/z 401.23[M+H]+,t R=1.86分鐘.
化合物157
於中間體130(20.0mg,0.05mmol)的二氯甲烷(500μL)溶液中依序加入三乙基胺(28μl,0.20mmol)和3-甲基 苯甲醯氯(7μL,50μmol)，且反應混合物在室溫和氬氛圍下攪拌。2小時之後，反應混合物在減壓下濃縮，且粗製殘留物經由SiO2管柱層析法純化(12g SiO2 Combiflash HP Gold Column,0-100%乙酸乙酯/己烷)。在室溫，加入三氟乙酸(1mL)。20分鐘之後，得到的混合物被濃縮，以提供化合物157(16.8mg,63%)，其為灰色固體三氟乙酸鹽。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.29(s,1H),7.44-7.17(m,4H),6.06(br s,1H),5.07(br s,1H),4.57(br s,1H),4.06-3.93(m,3H),3.92-3.76(m,2H),3.62(br s,1H),3.13(br s,1H),3.00(br s,1H),2.53-2.23(m,6H),2.21-2.07(m,1H),2.02-1.80(m,1H),1.56(m,4H).
LCMS(ESI)m/z 419.16[M+H]+,t R=1.89分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：2.99,97%.
R f =0.20(20%甲醇/CH2Cl2).
化合物158
於中間體130(20.0mg,0.05mmol)的二氯甲烷(500μL)溶液中依序加入三乙基胺(28μl,0.20mmol)和2-甲基苯甲醯氯(7μL,50μmol)，且反應混合物在室溫和氬氛圍 下攪拌。2.5小時之後，反應混合物在減壓下濃縮，且粗製殘留物經由SiO2管柱層析法純化(12g SiO2 Combiflash HP Gold Column,0-100%乙酸乙酯/己烷)。在室溫，加入三氟乙酸(1mL)。20分鐘之後，得到的混合物被濃縮，以提供化合物158(24.6mg,92%)，其為灰色固體三氟乙酸鹽。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.29(br s,1H),7.38-7.16(m,4H),6.13(br dd,J=11.2,4.1Hz,1H),4.67(br t,J=15.5Hz,1H),4.06-3.93(m,4H),3.91-3.75(m,3H),3.26-2.99(m,2H),2.57-2.36(m,6H),2.20-2.09(m,1H),1.99-1.82(m,1H),1.79-1.44(m,4H).
LCMS(ESI)m/z 419.17[M+H]+,t R=1.86分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：2.96,98%.
R f =0.20(20%甲醇/CH2Cl2).
中間體131
將2-(三氟甲基)哌(18.5mg,0.12mmol)和碳酸氫鈉(20.0mg,0.24mmol)加到中間體56(60mg,0.12mmol)的乙腈(0.60mL)和水(0.60mL)溶液中，且反應混合物在室 溫攪拌。20小時之後，反應混合物經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供中間體131(31.1mg,35%)，其為白色固體三氟乙酸鹽。
LCMS(ESI)m/z 620.09[M+H]+,t R =2.83分鐘.
化合物159
在室溫，於中間體131(31.1mg,50μmol)的MeOH(1.00mL)溶液中加入氮呾鹽酸鹽(23mg,0.25mmol)和三乙基胺(70μL,0.5mmol)，且反應混合物受熱至70℃。20小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。粗製殘留物經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物159(17.4mg,46%)，其為白色固體三氟乙酸鹽。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.49(br s,2H),7.40(br s,1H),6.03(br s,1H),5.36(s,1H),5.02-4.89(m,1H),4.65-4.46(m,2H),4.35(br t,J=7.5Hz,4H),4.23-4.00(m,2H),3.93-3.76(m,2H),3.23-3.09(m,2H),3.03(br s,3H),2.55(quint,J=7.9Hz,2H),2.49-2.29(m,1H),2.26- 1.95(m,2H),1.82-1.53(m,4H).
LCMS(ESI)m/z 641.12[M+H]+,t R=2.44分鐘
HPLC t R(分鐘)，純度%：3.16,98%.
化合物160
將HATU(85.8mg,0.23mmol)加到3,5-二甲基苯甲酸(21.7mg,0.21mmol)的DMF(1.00mL)溶液中，且反應混合物在室溫攪拌。30分鐘之後，依序加入中間體130(75mg,0.19mmol)和三乙基胺(39.3μL,0.28mmol)，且反應混合物在室溫攪拌。17小時之後，反應混合物經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)。在室溫，加入三氟乙酸(1mL)。30分鐘之後，得到的混合物被濃縮，以提供化合物160(88.8mg,87%)，其為白色固體三氟乙酸鹽。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.28(s,1H),7.19-7.02(m,3H),6.05(br s,1H),5.07(br s,1H),4.55(br s,1H),4.06-3.91(m,3H),3.91-3.78(m,2H),3.68-3.55(m,1H),3.25-3.09(m,1H),3.07-2.91(m,1H),2.41(s,3H),2.38-2.21(m,6H),2.20-2.09(m,1H),2.00-1.81(m,1H),1.78-1.48(m,4H).
LCMS(ESI)m/z 433.12[M+H]+,t R=1.93分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：3.20,94%.
化合物161
將HATU(85.8mg,0.23mmol)加到2,5-二甲基苯甲酸(21.7mg,0.21mmol)的DMF(1.00mL)溶液中，且反應混合物在室溫攪拌。30分鐘之後，依序加入中間體130(75mg,0.19mmol)和三乙基胺(39.3μL,0.28mmol)，且反應混合物在室溫攪拌。17小時之後，反應混合物經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)。在室溫，加入三氟乙酸(1mL)。30分鐘之後，得到的混合物被濃縮，以提供化合物161(45mg,44%)，其為白色固體三氟乙酸鹽。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.28(s,1H),7.21-7.01(m,3H),6.05(br s,1H),5.13-4.97(m,1H),4.65-4.45(m,1H),3.98(app q,J=8.5Hz,3H),3.91-3.76(m,2H),3.67-3.53(m,1H),3.25-2.89(m,2H),2.57-2.20(m,9H),2.21-2.09(m,1H),1.98-1.79(m,1H),1.79-1.45(m,4H).
LCMS(ESI)m/z 433.14[M+H]+,t R=1.90分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：3.10,98%.
中間體132
將(R)-2-(氟甲基)哌(20.0mg,0.12mmol)和碳酸氫鈉(20.0mg,0.24mmol)加到中間體56(60mg,0.12mmol)的乙腈(0.60mL)和水(0.60mL)溶液中，且反應混合物在室溫攪拌。22小時之後，反應混合物經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供中間體132(79.1mg,95%)，其為白色固體三氟乙酸鹽。
LCMS(ESI)m/z 584.05[M+H]+,t R =1.96分鐘.
化合物162
在室溫，於中間體132(79.1mg,0.11mmol)的MeOH(1.00mL)溶液中加入氮呾鹽酸鹽(71.1mg,0.76mmol)和 三乙基胺(1.06mL,7.60mmol)，且反應混合物受熱至70℃。17小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。粗製殘留物經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物162(20.3mg,25%)，其為白色固體三氟乙酸鹽。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.50(br s,2H),7.43(br s,1H),6.15-5.93(m,1H),5.48(s,1H),4.81-4.66(m,3H),4.63-4.48(m,1H),4.31(br s,4H),4.04-3.85(m,1H),3.69-3.36(m,7H),3.00(br s,3H),2.54(quint,J=8.3Hz,2H),2.45-2.27(m,1H),2.24-2.04(m,1H),1.85-1.46(m,4H).
LCMS(ESI)m/z 605.38[M+H]+,t R=1.88分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：2.63,97%.
中間體133
將(2S,6R)-2,6-二甲基哌(20.0mg,0.12mmol)和碳酸氫鈉(20.0mg,0.24mmol)加到中間體56(60mg,0.12mmol)的乙腈(0.60mL)和水(0.60mL)溶液中，且反應混合 物在室溫攪拌。16小時之後，反應混合物經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供中間體133(75.0mg,90%)，其為白色固體三氟乙酸鹽。
LCMS(ESI)m/z 580.35[M+H]+,t R =1.93分鐘.
化合物163
在室溫，於中間體133(75.0mg,0.11mmol)的MeOH(1.00mL)溶液中加入氮呾鹽酸鹽(71.1mg,0.76mmol)和三乙基胺(0.17mL,1.20mmol)，且反應混合物受熱至70℃。16小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。粗製殘留物經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物163(41.1mg,52%)，其為白色固體三氟乙酸鹽。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.49(br s,2H),7.41(br s,1H),6.31-6.12(m,1H),6.11-5.94(m,1H),5.46(s,1H),5.08-4.90(m,1H),4.79-4.61(m,1H),4.59-4.43(m,1H),4.36(br s,4H),3.79-3.61(m,2H),3.24-2.91(m,6H),2.56 (quint,J=5.6Hz,2H),2.45-2.27(m,1H),2.25-2.04(m,1H),1.88-1.52(m,4H),1.41(br s,6H).
LCMS(ESI)m/z 601.42[M+H]+,t R=1.85分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：2.69,98%.
R f =0.45(10%甲醇/CH2Cl2).
化合物164
中間體56((S)-N-(4-氯-2-(2-(5,7-二氯吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲烷磺醯胺)(100mg)溶於MeCN(1.5mL)中。加入4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)吡咯啶-3-羧酸乙酯(114mg)和NEt3以調整pH至>9。在室溫攪拌15分鐘，接著加入氮呾(1ml)，且在室溫攪拌5小時。移除揮發物，且殘留物溶於THF(3ml)和肼(1ml)中。溶液受熱至迴流達2小時。移除揮發物，且產物經由製備型HPLC純化，以提供化合物164(40mg,40%產率)。
依據WO2005/77918 A1製備4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)吡咯啶-3-羧酸乙酯。
LCMS(ESI)m/z 656.19[M+H]+,t R =1.87分鐘.
化合物165
中間體56((S)-N-(4-氯-2-(2-(5,7-二氯吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲烷磺醯胺)(200mg)溶於MeCN(1.5mL)中。加入N-甲基哌(65mg)和NEt3以調整pH至>9。在室溫攪拌15分鐘，接著加入氮呾(1ml)，且在室溫攪拌5小時。移除揮發物，且產物經由製備型HPLC純化，以提供化合物165(18.2mg,~20%產率)。
LCMS(ESI)m/z 587.4[M+H]+,t R =1.6分鐘.
1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.76(bs,2H),7.69(bs,1H),6.03(bs,1H),6.23(bs,1H),6.16(bs,1H),5.63(s,1H),5.15(bs,1H),4.36-4.31(m,4H),3.84(bs,2H),3.68(bs,2H),3.29(bs,2H),3.29(bs,2H),3.13(bs,1H),2.71-2.62(m,7H),1.95(bs,2H),1.80(bs,2H),1.53(bs,2H).
化合物166
中間體56((S)-N-(4-氯-2-(2-(5,7-二氯吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲烷磺醯胺)(270mg)溶於MeCN(1.5mL)中。加入N-2-氟乙基-哌(92mg)和NEt3以調整pH至>9。在室溫攪拌55分鐘，接著加入氮呾(1ml)，且在室溫攪拌5小時。移除揮發物，且產物經由製備型HPLC純化，以提供化合物166(41mg,12%產率)。
LCMS(ESI)m/z 619.24[M+H]+,t R =1.83分鐘.
化合物167
中間體ii(150mg)溶於MeCN(1.5mL)中。加入4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)吡咯啶-3-羧酸乙酯(200mg) 和NEt3以調整pH至>9。在70℃攪拌1小時。移除揮發物，且產物經由製備型HPLC純化，以提供酞酸酯保護的中間體(20mg)。在0.2M的肼MeOH溶液中在室溫攪拌4小時完成去保護反應。移除揮發物，且產物經由製備型HPLC純化，以提供化合物167(12.9mg,7%)。
LCMS(ESI)m/z 562.2[M+H]+,t R =2.18分鐘.
中間體134
5-溴-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(66mg,0.22mmol)的DMF(1mL)溶液用HATU(100mg,0.26mmol)處理且攪拌2小時。溶液用中間體72(50mg,0.17mmol)和三乙基胺(61μL,0.44mmol)處理且攪拌整夜。溶液用EtOAc(50mL)稀釋，且用H2O(3×10mL)及飽和NaCl(10mL)清洗。溶液被乾燥(MgSO4)且提供中間體134，其無需進一步純化即可使用。
化合物168
中間體134(50mg,0.17mmol)的MeOH(2mL)溶液用3-羥基-氮呾(190mg,1.7mmol)和三乙基胺(485μL,3.5mmol)處理，且在70℃攪拌18小時。溶液被濃縮且用製備型RP-HPLC處理(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物168(20mg,98%)，其為白色固體：1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.66(br s,1H),7.60(m,4H),7.43(t,J=8.8Hz,1H),6.11(br s,1H),4.61(br s,2H),3.32(m,1H),3.04(br s,3H),2.39(app d,J=12.8Hz,1H),2.26(s,3H),2.06(m,2H),1.55(m,2H),1.25(m,2H),1.18(m,1H).
LC-MS(ESI)m/z 563[M+H]+,t R=2.37分鐘.
HPLC t R(分鐘)：3.86.
化合物169
中間體173(6.5g,15.3mmol)的MeOH(150mL)溶液 用3-(S)-Boc-胺基吡咯啶(7.1g,38.2mmol)和三乙基胺(21mL,153mmol)處理，且在70℃攪拌18小時。溶液被濃縮且懸浮於EtOAc(200mL)。溶液用H2O(100mL)及飽和的NaCl溶液(100mL)清洗且被乾燥(MgSO4)。濃縮的固體(~500mg)懸浮於DCM(1.75mL)、用4N HCl/二(150μL)處理、且攪拌10分鐘。懸浮液被濃縮、再次懸浮於MeOH(2mL)、且用40g SiO2 Combiflash HP Gold管柱處理(0-100% NH4OH/H2O梯度)，以提供化合物169(400mg,97%)，其為白色固體：1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.28(s,1H),7.45(br m,1H),7.26(br m,1H),7.22(br m,2H),6.06(s,1H),5.94(s,1H),4.00(m 3H),3.85(m,2H),3.31(m,1H),3.30(m,1H),3.01(m,1H),2.42(s,3H),2.20(s,3H),2.12(s,3H),1.93(br m,2H),1.53(br m,3H),1.42(m,2H).
LC-MS(ESI)m/z 476[M+H]+,t R=1.66分鐘.
HPLC t R：2.99分鐘.
化合物170
化合物92(50mg,0.1mmol)的DCM(1mL)溶液用Dess-Martin過碘烷(periodinane)(123mg,0.29mmol)處 理且攪拌3小時。溶液被濃縮且用製備型RP-HPLC處理(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物170(10mg,20%)，其為白色固體。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.59(s,1H),8.23(s,1H),7.55(app d,J=7.7Hz 1H),7.18(br d,J=7.6Hz,2H),7.10(s,1H),6.01(br s,1H),4.35(app d,J=7.6Hz,3H),4.30(app d,J=7.6Hz,3H),3.19(m,1H),2.90(s,3H),2.15(s,3H),1.95(br s,2H),1.63(br m,3H),1.45(m,2H).
LC-MS(ESI)m/z 518[M+H]+,t R=2.88分鐘.
HPLC t R：4.78分鐘.
化合物171
化合物92(25mg,0.05mmol)的DCM(1mL)溶液用(S)-脯胺酸(8mg,0.053mmol)、EDCI(20mg,0.11mmol)、和DMAP(3mg,0.025mmol)處理且攪拌3小時。溶液被濃縮且用製備型RP-HPLC處理(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物171(20mg,66%)，其為白色固體：1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.61(br s,1H),8.35(br s, 1H),7.65(br s,1H),7.43(br m,3H),6.05(br m,2H),5.51(br m,2H),4.75(br m,3H),4.61(br m,2H),4.37(br m,3H),4.14(br m,2H),3.43(m,3H),2.98(s,3H),2.45(m,2H),2.25(s,3H),2.16(m,2H),2.05(m,2H),1.76(br s,2H),1.55(br m,3H),1.23(m,2H).
LC-MS(ESI)m/z 617[M+H]+,t R=1.82分鐘.
HPLC t R：3.61分鐘.
化合物172
化合物92(50mg,0.10mmol)的DCM(2mL)溶液用甘胺酸(8mg,0.11mmol)、EDCI(40mg,0.22mmol)、和DMAP(6mg,0.05mmol)處理且攪拌3小時。溶液被濃縮且用製備型RP-HPLC處理(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物172(36mg,65%)，其為白色固體：1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.63(br s,1H),8.38(br s,1 H),7.64(m,1H),7.47(m,1H),7.42(s,2H),6.14(,m,2H),5.45(m,1H),4.70(m,2H),4.32(m,2H),3.94(s,3H),3.23(m,1H),2.99(s,2H),2.22(s,3H),2.01(m,1H),1.70(m,2H),1.54(m,2H).
LC-MS(ESI)m/z 577[M+H]+,t R=1.84分鐘.
HPLC t R：3.47分鐘.
化合物173
中間體56(105mg,0.21mmol)的MeOH(2mL)溶液用NaHCO3(175mg,2.1mmol)和1-甲基-1,4-二氮(23μL,0.20mmol)處理且攪拌3小時。溶液被過濾和濃縮，接著懸浮於MeOH(2mL)，且用氮呾‧HCl(100mg,1.0mmol)和三乙基胺(300μL,2.1mmol)處理。溶液在70℃攪拌18小時，接著被濃縮且用製備型RP-HPLC處理(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物173(11mg,9%)，其為白色固體。
LC-MS(ESI)m/z 602[M+H]+,t R=1.78分鐘.
HPLC t R：2.57分鐘.
中間體135
N-Boc-氮-2-羧酸(5.03g,20.7mmol)的THF(40mL)溶液用Cs2CO3(7.08g,21.7mmol)和MeI(2.16mL,34.6mmol)處理且攪拌18小時。溶液被濃縮、接著用EtOAc(50mL)稀釋、且用H2O(10mL)及飽和NaCl(10mL)清洗。溶液被乾燥(MgSO4)且提供中間體135，其無需進一步純化即可使用：1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 4.57(m,1H),4.42(m,1H),3.97(m,1H),3.81(m,1H),3.75(s,3H),3.02(m,1H),2.90(m,1H),2.36(m,2H),1.90(m,1H),1.80(m,3H),1.53(s,9H),1.34(m,1H).
中間體136
MeCN(2mL,38mmol)的THF(30mL)溶液被冷卻至-78℃，且用 n BuLi(2.5M,8mL,20)逐滴處理。混合物被攪拌30分鐘，且接著用中間體135(4.98g,19.4mmol)的THF(30mL)溶液逐滴處理，歷經15分鐘。混合物被攪拌1小時，且接著用AcOH(6mL)的THF(30mL)處理。混合物被濃縮，接著用EtOAc(50mL)稀釋、且用H2O(10mL)及飽和NaCl(10mL)清洗。溶液被乾燥(MgSO4)、濃縮、懸浮於EtOH/H2O(3：1,60mL)、且用NH2NH2‧AcOH(2.27g,24mmol)處理。混合物被攪拌整 夜、濃縮、且接著用EtOAc(50mL)稀釋、且用H2O(10mL)及飽和NaCl(10mL)清洗。溶液被乾燥(MgSO4)，且用80g SiO2 Combiflash HP Gold管柱處理(0-100% EtOAc-己烷梯度)，以提供中間體136(3.5g,65%)，其為白色固體：LC-MS(ESI)m/z 281[M+H]+,t R=1.90分鐘.
HPLC t R：3.10分鐘.
中間體137
中間體136(1030mg,3.7mmol)的DMF(12mL)溶液用(E)-3-乙氧基-2-甲基丙烯酸乙酯(958mg,5.5mmol)和Cs2CO3(1.8g,5.5mmol)的THF(30mL)溶液處理，歷經15分鐘。混合物在130℃受熱且攪拌18小時。混合物被濃縮、過濾、且用80g SiO2 Combiflash HP Gold管柱處理(0-100% EtOAc-己烷梯度)，以提供中間體137(525mg,41%)，其為白色固體：LC-MS(ESI)m/z 347[M+H]+,t R=2.30分鐘.
HPLC t R：4.12分鐘.
中間體138
中間體137(550mg,1.6mmol)的POCl3(6mL)溶液在100℃受熱且攪拌3小時。混合物被濃縮，以提供中間體138，其無需進一步純化即可使用。
中間體139
5-氯-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(258mg,1.03mmol)的DMF(4mL)溶液用HATU(453mg,1.19mmol)處理且攪拌2小時。溶液用中間體138(239mg,0.80mmol)和三乙基胺(277μL,2.0mmol)處理且攪拌整夜。溶液用EtOAc(50mL)稀釋且用H2O(3×10mL)及飽和NaCl(10mL)清洗。溶液被乾燥(MgSO4)且用24g SiO2 Combiflash HP Gold管柱處理(0-100% EtOAc-己烷梯度)，以提供中間體139(120mg,30%)，其為白色固體。
化合物174
中間體139(25mg,0.05mmol)的MeOH(1mL)溶液用3-羥基-氮呾(27mg,0.25mmol)和三乙基胺(70μL,0.50mmol)處理，且在70℃攪拌1小時。溶液被濃縮，且用製備型RP-HPLC處理(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物174(11mg,41%)，其為白色固體：1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.46(app t,J=7.7Hz,1 H),8.13(m,1H),7.53(m,2H),7.44(m,1H),7.23(m,1H),5.55(m,1H),3.85-4.75(複雜m,6H),3.10(app t,J=16Hz,1H),2.84(app d,J=9.2Hz,1H),2.29(m,1H),2.16(s,3H),1.80(m,3H),1.26(m,2H).
LC-MS(ESI)m/z 534[M+H]+,t R=1.80分鐘.
HPLC t R：2.82分鐘.
化合物175
使用如製備化合物56所述之相同程序。所單離的175為白色粉末(7.9mg,22%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.55-7.38(m,3H),6.35-6.02(m,1H),5.18(s,1H),4.45-4.25(m,6H),3.67(m,2H),3.26(s,3H),3.20-2.95(m,11H),2.57(m,2H),2.35-2.10(m,2H),1.85-1.65(m,4H).
LC/MS(m/z)：589.2[M+H]+
中間體140
中間體39(191mg,0.608mmol)溶於EtOH(10mL)中。加入甲基丙二酸二乙酯(207uL,1.22mmol)和21重量% NaOEt的EtOH(454μL,1.217mmol)溶液，且反應混合物在90℃攪拌4小時。加入更多甲基丙二酸二乙酯(207uL,1.22mmol)，且反應混合物在90℃攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫。加入HCl水溶液，以提供pH 3-4，且接著在減壓下濃縮。得到的材料溶於EtOAc，且 用飽和NaCl水溶液清洗。有機液用無水Na2SO4乾燥，和在減壓下濃縮。粗製殘留物經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供中間體140(115mg,48%)。
LC/MS(m/z)：397.0[M+H]+
化合物176
中間體140與4N的HCl二溶液(3mL)混合且攪拌30分鐘。在減壓下濃縮以提供固體。殘留物與POCl3(5mL)混合且在80℃攪拌16小時。在減壓下濃縮。殘留物溶於ACN且在冰浴中攪拌。加入少量MeOH且攪拌15分鐘。在減壓下濃縮。殘留物溶於MeOH且在冰浴中攪拌。加入鋅粉(100mg)。攪拌30分鐘。加入HOAc(50uL)且攪拌30分鐘。濾除固體且用MeOH清洗。在減壓下濃縮。溶於無水THF且加入NaHCO3固體。加入5-氯-2-(甲基磺醯胺基)苯甲醯氯(50mg)且攪拌2小時。過濾和在減壓下濃縮濾液。用製備型HPLC純化。
材料溶於MeOH(1mL)。加入(S)-3-(Boc-胺基)吡咯啶(60mg)和TEA(100uL)。在70℃攪拌3小時。在減壓下濃縮。溶於EtOAc且用5%檸檬酸水溶液清洗。有機液用無 水Na2SO4乾燥和在減壓下濃縮。用製備型HPLC純化。
材料溶於4N的HCl二溶液(2mL)且攪拌30分鐘。在減壓下濃縮，且用製備型HPLC純化，以提供化合物176(1.3mg,0.6%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.57-8.35(m,1 H),7.75-7.46(m,3H),7.25-6.90(m,4H),6.30(m,1H),5.95-5.70(m,1H),5.25-5.13(m,1H),4.41-4.25(m,1H),3.92-3.70(m,4H),3.55-3.45(m,1H),3.05-2.98(m,3H),2.42-2.35(m,4H),2.18-2.05(m,1H).
LC/MS(m/z)：580.3[M+H]+
中間體141
中間體136(1010mg,3.6mmol)的EtOH(10mL)溶液用丙二酸二甲酯(825μL,7.2mmol)和NaOEt(21%的EtOH溶液，2.69mL,7.2mmol)處理。溶液受熱至80℃達18小時，接著用AcOH(825μL,14.4mmol)處理。溶液被濃縮，且用EtOAc(100mL)稀釋。溶液用H2O(10mL)及飽和NaCl(10mL)清洗。溶液被乾燥(MgSO4)，且用80g SiO2 Combiflash HP Gold管柱處理(0-100% EtOAc-己烷梯度)，以提供中間體141(670mg,54%)，其為白色固體：LC-MS(ESI)m/z 349[M+H]+,t R=2.17分鐘.
HPLC t R：3.54分鐘.
中間體142
中間體141(550mg,1.6mmol)用POCl3(6mL)處理，且溶液受熱至80℃達3小時。溶液被濃縮，以提供中間體142，其為黑色油狀物，其無需進一步純化即可使用。
中間體143
中間體142(246mg,0.69mmol)的THF(20mL)溶液用NaHCO3(1.44g,17.2mmol)和啉(62μL,0.71mmol)處理。溶液被攪拌18小時，接著被過濾和濃縮。混合物用40g SiO2 Combiflash HP Gold管柱處理(0-100% EtOAc-己烷梯度)，以提供中間體143，其為白色固體：LC-MS(ESI)m/z 567[M+H]+,t R=2.58分鐘.
中間體144
中間體143(231mg,0.69mmol)的DCM(7mL)溶液用TEA(201μL,1.44mmol)和5-氯-2-(甲基磺醯胺)苯甲醯氯(193mg,0.72mmol)處理。溶液被攪拌18小時和被濃縮。混合物用40g SiO2 Combiflash HP Gold管柱處理(0-100% EtOAc-己烷梯度)，以提供中間體144，其為白色固體：LC-MS(ESI)m/z 567[M+H]+,t R=2.58分鐘.
化合物177
中間體144(33mg,0.06mmol)的MeOH(1mL)溶液用TEA(100μL,0.6mmol)和氮呾‧HCl(27mg,0.29mmol)處理。溶液在70℃攪拌18小時，且被濃縮。混合物用製備型RP-HPLC處理(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改 質劑)，以提供化合物177(23mg,69%)，其為白色固體：1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.43(m,2H),7.34(s,1H),6.14(s,1H),5.65(m,1H),5.17(app d,J=9.2Hz,1H),4.67(m,1H),4.28(m,7 H),3.87(m,2H),3.81(m,6H),3.60(m,2H),3.40(m,2H),3.17(m,1H),3.13(app t,J=12.4Hz,1H),2.97(s,1H),2.71(s,3H),2.37(br m,5H),1.34-1.94(br m,12H).
LC-MS(ESI)m/z 589[M+H]+,t R=2.21分鐘.
HPLC t R(分鐘)：3.61.
化合物178
中間體144(50mg,0.09mmol)的MeOH(1mL)用TEA(125μL,0.9mmol)和BOC-氮呾‧HCl(76mg,0.4mmol)處理。溶液在70℃攪拌2小時且被濃縮。固體用4N HCl/二(2mL)處理且攪拌30分鐘。混合物被濃縮且用製備型RP-HPLC處理(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物178(21mg,40%)，其為白色固體：1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.53(d,J=8.4Hz,1H), 7.50(m,2H),7.41(s,1H),7.12(br s,1H),6.21(s,1H),5.95(s,1H),5.77(m,1H),5.40(app d,J=6.0Hz,1H),4.80(m,1H),4.60(m,4H),4.45(app d,J=13.6Hz,1H),4.30(m,6H),3.99(m,1H),3.90(m,6H),3.71(m,1H),3.65(m,1H),3.49(m,1H),3.25(app t,J=11.6Hz,1H),3.03(s,1H),2.74(s,3H),2.50(m,1H),2.40(m,1H),1.43-1.98(br m,12H).
LC-MS(ESI)m/z 604[M+H]+,t R=1.70分鐘.
HPLC t R(分鐘)：3.08.
中間體145
2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸三級丁酯(955mg,5.64mmol)在7mL DMSO和0.3mL水中的溶液被冷卻至0℃。緩慢加入NBS(1.51g,8.44mmol)，歷經8分鐘，且接著反應混合物被回暖至室溫。4小時之後，混合物被倒至100mL冰水中且用乙酸乙酯萃取(2×70mL)。結合的有機液用100mL水和100mL鹽水清洗、接著乾燥(MgSO4)、過濾、且在減壓下濃縮，以產生中間體145(1.48g,99%)，其為黃色膜，其無需進一步純化即可用於下一步驟。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 4.46(m,1H),4.15(m,1H),4.02(dd,J=5.2Hz,13Hz),3.81(m,2H),3.40(m,1H),1.46(s,9H)
中間體146
在0℃之中間體145(467mg,1.75mmol)的7mL甲醇溶液中緩慢加入1.0N NaOH水溶液(2.4mL,2.4mmol)。反應混合物回暖至室溫且攪拌整夜。甲醇接著在減壓下濃縮，且加入20mL水。水溶液用乙酸乙酯萃取(3×25mL)，且結合的有機液用50mL鹽水清洗、接著乾燥(MgSO4)、過濾、且在減壓下濃縮，以產生中間體146(1.48g,99%)，其為無色油狀物，其無需進一步純化即可用於下一步驟。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 3.80(d,J=12.8Hz,1H),3.73(d,J=12.8Hz),3.65(d,J=3.2Hz,2H),3.31(d,J=4.8Hz,1H),3.28(d,J=4.8Hz,1H),1.43(s,9H)
中間體147
在室溫，將氰化二乙基鋁的甲苯溶液(1.0M,3.3mL,3.3mmol)緩慢加到中間體146(298mg,1.61mmol)的9mL甲苯溶液中。攪拌整夜之後，反應混合物小心地(小心：放熱)經由緩慢添加1.0N NaOH(aq)溶液而驟冷，且接著用15mL水稀釋。水溶液用乙酸乙酯萃取(2×60mL)，且結合的有機液用水(2×60mL)和60mL鹽水清洗、接著乾燥(MgSO4)、過濾、且在減壓下濃縮，以產生中間體147(314mg,85%)，其為淺黃色油狀物，其無需進一步純化即可用於下一步驟。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 4.63(m,1H),3.80-3.61(m,3H),3.36(m,1H),3.05(m,1H),2.64(br s,1H),1.47(s,9H)
化合物179
將三氟乙酸(3.6mL,47.6mmol)加到3-氰基-4-羥基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(287mg,1.36mmol)的30mL二氯甲烷溶液中。攪拌整夜之後，反應混合物在減壓下濃縮，且在真空中乾燥2小時，產生棕色膜。此與中間體73(320mg,0.664mmol)混合，且固體溶於24mL無水甲醇。於此混合物中加入三乙胺(0.28mL,2.01mmol)，且混合物在75℃受熱整夜。冷卻至室溫之後，反應混合物在減壓嚇濃縮，且經由製備型HPLC純化(15-100%乙腈(有0.1%三氟乙酸)在水(有0.1%三氟乙酸)中)，以產生化合物179(2種反式異構物的混合物)(200mg,45%)，其冷凍乾燥之後為白色固體，三氟乙酸鹽。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.22(s,1H)8.53(s,1H),7.50(m,2H),7.41(m,1H),6.15(s,1H),5.94(m,2H),4.51(m,1H),3.98(m,3H),3.86(m,1H),3.52(m,1H),3.22(m,2H),3.05(m,1H),3.03(s,3H),2.31(s,3H),1.89(m,1H),1.68-1.22(m,4H).
LCMS m/z[M+H]+ C25H28ClN7O4S理論值：558.16.發現 值558.36.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：6.54,95%~非鏡像異構物的1：1混合物。
化合物180
市場可得之(+/-)順式和反式3-氰基-4-羥基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(129mg,0.87mmol)和4.2mL的4N HCl在二中的二溶液攪拌18小時。藉由減壓濃縮移除溶劑之後，得到的殘留物係依據前面實例化合物179用中間體73(41.4mg,0.0858mmol)和三乙胺(0.23mL,1.66mmol)處理。用製備型HPLC純化(15-100%乙腈(有0.1%三氟乙酸)在水(有0.1%三氟乙酸)中)，以產生化合物180(異構物的混合物)(32mg,55%)，其冷凍乾燥之後為白色固體，三氟乙酸鹽。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.22(s,1H)8.53(s,1H),7.52-7.41(m,3H),6.15(s,1H),5.96(m,1H),4.49(m,1H),3.98(m,2H),3.86(m,2H),3.49(m,3H),3.20(m,1H),3.08(m,1H),3.03(s,3H),2.36(s,3H),1.86(m,1H),1.77-1.25(m,4H).
LCMS m/z[M+H]+ C25H28ClN7O4S理論值：558.16.發現 值558.35.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：6.45,6.58,99%為4種鏡像異構物的混合物。
中間體148
在室溫，將氯化三級丁基二甲基矽基(783mg,5.19mmol)加到(+/-)順式和反式3-氰基-4-羥基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(1.00g,4.72mmol)和咪唑(390mg,5.73mmol)的5mL DMF溶液中。攪拌整夜之後，TLC指出起始材料幾乎完全消耗。反應混合物被倒至50mL的1：1水/鹽水中，且用乙酸乙酯萃取(3×40mL)。結合的有機液依序用100mL水和100mL鹽水清洗、乾燥(Na2SO4)、過濾、且在減壓下濃縮。殘留物經由矽膠管柱層析法純化(0-40%乙酸乙酯的己烷溶液)，以產生所欲之(+/-)順式異構物中間體148，其為白色固體(664mg,43%)，和(+/-)反式異構物，其為透明油狀副產物(778mg,51%),(WO2006 066896 A2)
順式(+/-)異構物的1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ 4.48(m,1H),3.73(m,1H),3.65(m,1H),3.51-3.27(m,2H),3.00(m,1H),1.46(s,9H),0.92(s,9H),0.17(s,3H),0.13(s, 3H).
中間體149
將三氟乙酸(3.6mL,47.6mmol)加到中間體148異構物(620mg,1.90mmol)的40mL二氯甲烷溶液。攪拌4小時之後，反應混合物在減壓下濃縮，且在真空中乾燥2小時，產生中間體149，其為透明油狀物(異構物的混合物)(633mg,98%)，其無需進一步純化即可用於下一步驟。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ 9.65(br s,1H),9.12(br s,1H),4.72(m,1H),3.83(m,1H),3.69(m,1H),3.47(m,1H),3.37-3.31(m,2H),0.93(s,9H),0.22(s,3H),0.17(s,3H).
中間體150
依循化合物179的程序，起始自中間體149(367mg,0.761mmol)和中間體73(620mg,1.82mmol)的24mL無水THF溶液，中間體150係在矽膠管柱層析法(15-50%乙酸乙酯的己烷溶液)後獲得，其為白色固體(289mg,57%,2種所示異構物的混合物)
LCMS m/z[M+H]+ C31H42ClN7O4SSi理論值：672.25.發現值672.46
化合物181
在室溫，將TBAF的THF(1.0M,0.6mL,0.6mmol)溶液緩慢加到中間體150(258mg,0.384mmol)的5mL THF溶液。攪拌整夜之後，反應混合物在減壓下濃縮，且殘留物經由矽膠管柱層析法純化(15-75%乙酸乙酯的己烷溶液)，以產生化合物181，其為白色固體(所示之+/-順式異構物)(98mg,46%)
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.22(s,1H),8.52(m,1H),7.53-7.39(m,3H),6.14(s,1H),5.95(m,1H),4.48(m,1H),4.01(m,2H),3.86(m,2H),3.61-3.27(m,3H),3.19(m,1H),3.04(m,1H),3.02(s,3H),2.30(s,3H),1.83(m,1H),1.70-1.22(m,4H).
LCMS m/z[M+H]+ C25H28ClN7O4S理論值：558.16.發現值558.35.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：99%為2種非鏡像異構物的混合物
中間體151
在室溫，將疊氮化鈉(281mg,4.32mmol)加到中間體146(276mg,1.49mmol)在6mL二和1mL水的溶液中。混合物在100℃受熱整夜。冷卻至室溫之後，混合物 進一步冷卻至0℃，且用10mL水驟冷。混合物用乙酸乙酯萃取(3×30mL)，且結合的有機液用50mL鹽水清洗、接著乾燥(MgSO4)、過濾、且在減壓下濃縮，以產生中間體151(318mg,85%)，其為透明黃色油狀物，其無需進一步純化即可用於下一步驟。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 4.24(m,1H),3.92(m,1H),3.69(m,1H),3.60(m,1H),3.37(m,2H),2.46(br s,1H),1.46(s,9H)
化合物182
將三氟乙酸(3.3mL,42.7mmol)加到中間體151(270mg,1.18mmol)的25mL二氯甲烷溶液。攪拌整夜之後，反應混合物在減壓下濃縮，且在真空中乾燥2小時產生棕色膜。其與中間體73(230mg,0.477mmol)混合，且固體溶於14mL無水甲醇。於此混合物中加入三乙胺(0.33mL,2.36mmol)，且混合物在75℃受熱整夜。冷卻至室溫之後，反應混合物在減壓下濃縮，且經由矽膠管柱層析法 純化(15-80%乙酸乙酯的己烷溶液)，以產生化合物182(222mg,82%)，其為白色固體且為2種反式異構物的混合物。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.23(s,1H)8.50(s,1H),7.54-7.30(m,3H),6.12(s,1H),5.95(m,1H),5.63(d,1H),4.17(m,1H),4.09(m,1H),4.00-3.83(m,2H),3.60(m,1H),3.51(m,1H),3.21(m,1H),3.08(m,1H),3.04(s,3H),2.32(m,1H),2.31(s,3H),1.86(m,1H),1.55-1.15(m,4H).
LCMS m/z[M+H]+ C24H28ClN9O4S理論值：574.17.發現值574.45.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：6.67,99%，~非鏡像異構物的1：1混合物。
化合物183
在室溫，將三苯基膦(201mg,0.767mmol)加到化合 物182的9mL THF溶液。2小時之後，加入0.5mL水，且混合物在65℃受熱整夜。冷卻至室溫之後，在減壓下濃縮溶劑，且剩餘的殘留物經由製備型HPLC純化(10-100%乙腈(有0.1%三氟乙酸)在水(有0.1%三氟乙酸)中)，以產生化合物183(反式異構物的混合物)，其冷凍乾燥之後為白色固體，三氟乙酸鹽(35mg,82%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.23(s,1H),8.53(s,1H),8.10(s,3H),7.56-7.37(m,3H),6.14(s,1H),5.96(m,1H),4.27(m,1H),4.05(m,1H),3.94(m,1H),3.69-3.56(m,1H),3.21(m,1H),3.04-3.02(m,2H),3.03(s,3H),2.33(s,1H),2.32(s,3H),1.87(m,1H),1.68-1.21(m,4H).
LCMS m/z[M+H]+ C24H28ClN9O4S理論值：548.18.發現值548.16
HPLC Tr(分鐘)，純度%：5.22,99%，~非鏡像異構物的1：1混合物。
中間體152
將甲烷磺醯氯(0.08mL,1.04mmol)加到在0℃之中間體151(200mg,0.876mmol)和三乙胺(0.16mL,1.14mmol)的8mL二氯甲烷溶液。回暖至室溫之後，反應混 合物攪拌整夜且接著用15mL水驟冷。分離混合物，且水溶液用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。結合的有機液用50mL水和鹽水清洗、接著乾燥(MgSO4)、過濾、且在減壓下濃縮，以產生中間體152(244mg,91%)，其為棕色油狀物，其無需進一步純化即可用於下一步驟。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ 4.96(m,1H),4.25(m,1H),3.80-3.45(m,4H),3.09(s,3H),1.47(s,9H)
中間體153
在室溫，將乙酸鉀(165mg,1.68mmol)加到中間體152(240mg,0.784mmol)的6mL DMF溶液中。混合物在75℃受熱整夜。LC/MS分析指出~20%置換成乙酸疊氮。加入額外的乙酸鉀(920mg)，且混合物在90℃受熱整夜。混合物被倒至50mL的1：1水/鹽水中，且水溶液用乙酸乙酯萃取(3×35mL)。結合的有機液用50mL鹽水清洗、接著乾燥(MgSO4)、過濾、且在減壓下濃縮，以產生棕色膜。膜溶於甲醇/THF/水的1：1：1混合物中，且在室溫加入LiOH-H2O(80mg,1.91mmol)。攪拌18小時之後，混合物用飽和NH4Cl(aq)驟冷，且用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。結合的有機液用30mL水和鹽水清洗、接著乾燥 (MgSO4)、過濾、且在減壓下濃縮，以產生中間體153(179mg,50%)，其為棕色油狀物且為與152的~1：1混合物，其無需進一步純化即可用於下一步驟。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ 4.35(m,1H),4.02(m,1H),3.55-3.33(m,4H),2.13(br s,1H),1.46(s,9H)
化合物184
依循合成化合物182之程序，依序起始自中間體153(166mg,0.727mmol,50%純度)、中間體73(117mg,0.243mmol)和三乙胺(0.3mL,2.17mmol)，在矽膠層析法(20-70%乙酸乙酯的己烷溶液)之後，獲得化合物184，其為白色固體(100mg,73%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.22(s,1H)8.49(s,1H),7.55-7.38(m,3H),6.11(s,1H),5.95(m,1H),5.74(d, 1H),4.41(m,1H),4.04(m,1H),3.84(m,1H),3.60(m,1H),3.21(m,1H),3.05(m,1H),3.03(s,3H),2.33(s,3H),2.32(m,2H),1.87(m,1H),1.71-1.22(m,5H)
LCMS m/z[M+H]+ C24H28ClN9O4S理論值：574.17.發現值574.15
HPLC Tr(分鐘)，純度%：6.57,90%，~非鏡像異構物的1：1混合物。
化合物185
依循合成化合物185之程序，起始自化合物184(90mg,0.157mmol)，合成化合物185，其在冷凍乾燥之後為白色固體三氟乙酸鹽(73mg,70%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.23(s,1H)8.52(m,1H),8.17(s,3H),7.54-7.35(m,3H),6.13(s,1H),5.94(m,1H),4.39(m,1H),3.96-3.80(m,2H),3.79-3.61(m,3H),3.21(m,1H),3.04(m,1H),3.03(s,3H),2.35(s,3H),1.87(m, 1H),1.72-1.22(m,4H).
LCMS m/z[M+H]+ C24H28ClN9O4S理論值：548.18.發現值548.15
HPLC Tr(分鐘)，純度%：5.22,99%，~非鏡像異構物的1：1混合物.
中間體154
依循中間體152的合成，起始自中間體147(175mg,0.829mmol)，合成中間體154，其為黃色膜(240mg,98%)，其無需進一步純化即可用於下一步驟。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ 5.41(m,1H),3.92(m,1H),3.80(m,2H),3.67(m,1H),3.44(m,1H),3.12(s,3H),1.47(s,9H).
中間體155
中間體154(300mg,1.03mmol)和疊氮化鈉(108mg, 1.66mmol)在3mL DMF的混合物在57℃受熱整夜。冷卻至室溫之後，反應混合物用30mL冷水驟冷，且用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。結合的有機液用水(2×50mL)和鹽水(1×500mL)清洗、乾燥(MgSO4)、過濾、且被濃縮，以產生中間體155，其為黃乳脂色固體(190mg,95%)，其無需進一步純化即可用於下一步驟。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ 6.65(m,1H),4.30(m,4H),1.48(s,9H).
中間體156
將在-78℃之液態氨(5mL)加到在筒形高壓氣體容器裝置內之中間體155(119mg,0.611mmol)中。混合物在80℃及壓力下受熱整夜。冷卻至室溫之後，藉由LC/MS指出反應混合物結束。蒸發混合物，且殘留物溶於6mL THF。依序加入二異丙基乙基胺(0.15mL,0.733mmol)和CBz-氯化物(0.100mL,0.68mmol)，且混合物在室溫攪拌整夜。接著在減壓下移除溶劑，且殘留物溶於乙酸乙酯且用水和鹽水清洗。有機液被乾燥(MgSO4)、過濾、且在減壓下濃縮。殘留物接著用矽膠管柱層析法純化(0-100%乙酸乙酯的己烷溶液)，以產生中間體156，其為透明膜(158 mg,73%)(異構物的混合物)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.41-7.28(m,5H),5.21(s,1H),5.11(s,2H),4.71(br s,1H),4.40(m,1H),3.78-3.57(m,3H),3.42-3.18(m,2H),1.45(s,9H)。
中間體157
依循化合物182的合成，依序起始自中間體156(100mg,0.289mmol)、中間體73(92mg,0.191mmol)和三乙胺(0.081mL,0.578mmol)，在矽膠層析法之後(10-60%乙酸乙酯的己烷溶液)，獲得中間體157，其為白色膜(25mg,19%)。
LCMS m/z[M+H]+ C33H35ClN8O5S理論值：691.21.發現值691.15.
化合物186
中間體157(25mg,0.036mmol)和10%鈀/C(5mg,0.0047mmol)在2mL乙醇和0.9mL乙酸乙酯的混合物在氫氛圍下氫化3小時。LC/MS指出<3%轉換率。移除氫，且混合物在減壓下濃縮。殘留物溶於6mL的1：1乙酸乙酯/乙醇中，且加入新鮮的10%鈀/C(76mg,0.071mmol)。混合物在氫氛圍下氫化2小時。移除氫，且混合物在矽藻土上過濾、用乙醇清洗。濾液被濃縮，且剩餘的殘留物經由製備型HPLC純化(15-100%乙腈(有0.1%三氟乙酸)在水(有0.1%三氟乙酸)中)，以產生化合物186，其在冷凍乾燥之後為白色固體，三氟乙酸鹽(13mg,54%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.23(s,1H)8.53(s,1H),7.52(m,2H),7.42(m,1H),6.15(s,1H),5.97(s,1H),3.96(m,1H),3.85(m,3H),3.50(m,1H),3.21(m,1H),3.06(m,1H),3.04(s,3H),2.37(s,3H),2.33(m,2H),2.20(m,1H),1.91(m,1H),1.67-1.27(m,4H).
LCMS m/z[M+H]+ C25H29ClN8O3S理論值：557.18.發現值557.07.
HPLC Tr(分鐘)，純度5.56,99%：
中間體158
在室溫，將化合物92(306mg,0.590mmol)和DMAP(44.1mg,0.361mmol)加到EDCI(235mg,1.23mmol)和L-纈胺酸(134mg,0.617mmol)的7mL二氯甲烷溶液中。攪拌整夜之後，反應混合物被濃縮且歷經矽膠層析法，以產生中間體158(320mg,76%)。
LCMS m/z[M+H]+ C33H44ClN7O7S理論值：718.27.發現值718.52.
化合物187
將鹽酸溶液(4N,6mL,24mmol)加到中間體158(315mg,0.439mmol)的28mL二溶液。攪拌整夜之後，反應混合物被濃縮，以產生化合物187，其為白色固體HCl鹽(259mg,90%)
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.19(s,1H),8.60(s,3H),8.51(s,1H),7.53-7.38(m,3H),6.17(s,1H),5.95(m,1H), 5.37(m,1H),4.61(m,1H),4.23(m,2H),3.92(m,1H),3.66(m,2H),3.48(m,2H),3.20(m,1H),3.03(s,3H),2.34(m,1H),2.21(m,1H),2.15(s,3H),1.87(m,1H),1.65-1.20(m,4H),0.99(m,6H),0.86(m,1H).
LCMS m/z[M+H]+ C28H36ClN7O5S理論值：618.22.發現值618.41.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：5.74,85%
中間體159
將DMF(0.070mL,0.908mmol)緩慢加到5-甲基-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(1.01g,4.59mmol)和草醯氯(1.6mL,18.3mmol)的11mL無水二氯甲烷懸浮液中。3小時之後，反應混合物被濃縮且在真空中乾燥，以產生中間體159，其為黃色固體(987mg,90%)，其無需進一步純化即可用於下一步驟。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ 10.2(s,1H),7.92(s,1H),7.64(m,1H),7.39(m,1H),3.03(s,3H),2.35(s,3H)。
中間體160
在氬氣下和0℃，將三乙胺(0.58mL,4.16mmol)緩慢加到中間體159(479mg,2.01mmol)和中間體72(573mg,2.00mmol)在10mL二氯甲烷的混合物中。3小時之後，LC/MS指出完全轉換成所欲之產物。反應混合物被濃縮，且在真空中乾燥，以產生中間體160，其為黃色固體(924mg,92%)，其無需進一步純化即可用於下一步驟。
LCMS m/z[M+H]+ C21H24ClN5O3S理論值：462.13.發現值462.32.
化合物188
在室溫，將三乙胺(0.367mL,2.65mmol)加到中間體160(70mg,0.152mmol)和(R)-吡咯啶-3-甲腈鹽酸鹽(175mg,1.32mmol)在8mL甲醇的混合物中。在70℃加熱整夜之後，反應混合物被冷卻至室溫且在減壓下濃縮。剩餘 的殘留物經由製備型HPLC純化(15-100%乙腈(有0.1%三氟乙酸)在水(有0.1%三氟乙酸)中)，以產生化合物188，其在冷凍乾燥之後為白色固體，三氟乙酸鹽(58.9mg,61%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.01(s,1H)8.53(s,1H),7.39(m,1H),7.25(m,1H),7.17(s,1H),6.13(s,1H),5.97(m,1H),3.92(m,1H),3.84-3.70(m,3H),3.47(m,1H),3.20(m,1H),3.04(m,1H),2.95(s,3H),2.31(s,3H),2.30-2.13(m,6H),1.84(m,1H),1.61(m,1H),1.57-1.22(m,3H).
LCMS m/z[M+H]+ C26H31ClN7O3S理論值：522.22.發現值522.37
HPLC Tr(分鐘)，純度%：6.77,99%
化合物189
依循化合物188的程序，使用中間體160(75mg,0.163mmol)，在冷凍乾燥之後，獲得化合物189，其為白色固體，三氟乙酸鹽(61mg,63%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.03(s,1H),8.46(s,1H),7.42-7.15(m,3H),6.05(s,1H),5.95(s,1H),4.21(m,3H), 3.43(m,1H),3.22(m,1H),3.02(m,1H),2.95(s,3H),2.32(s,3H),2.28(m,2H),2.20(m,1H),2.14(s,3H),1.85(m,1H),1.69-1.21(m,4H).
LCMS m/z[M+H]+ C24H30ClN6O3S理論值：483.21.發現值483.45.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：5.63,97%
中間體161
依循化合物188的程序，在矽膠管柱層析法(10-60%乙酸乙酯/己烷)之後，獲得中間體161，其為白色固體(81mg,82%)。
LCMS m/z[M+H]+ C30H41ClN7O5S理論值：612.29.發現值612.22.
化合物190
將三氟乙酸(0.35mL,4.58mmol)加到間體161(79 mg,0.129mmol)的5mL二氯甲烷溶液中。攪拌整夜之後，反應混合物在減壓下濃縮，且在真空中乾燥3小時，以產生化合物190，其為灰白色固體(76.6mg,95%)，三氟乙酸鹽。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.02(s,1H)8.53(s,1H),8.01(s,3H),7.39(m,1H),7.25(m,1H),7.19(m,1H),6.11(s,1H),5.97(m,1H),3.85(m,4H),3,24(m,1H),3.03(m,1H),2.95(s,3H),2.33(s,3H),2.32(s,3H),2.29(m,3H),2.05-1.81(m,2H),1.67-1.22(m,4H).
LCMS m/z[M+H]+ C25H33ClN7O3S理論值：512.24.發現值512.20
HPLC Tr(分鐘)，純度%：5.10,99%
中間體162
依循化合物188的程序，在矽膠管柱層析法之後，獲得中間體162，其為白色固體(92mg,98%)。
LCMS m/z[M+H]+ C29H39ClN7O5S理論值：598.27.發現值598.21.
化合物191
依循化合物190的程序，3小時之後，獲得化合物191，其為灰白色固體(88mg,97%)，三氟乙酸鹽。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 8.97(s,1H)8.53(s,1H),8.31(s,2H),7.38(m,2H),7.25(m,2H),7,17(s,1H),6.16(s,1H),5.98(m,1H),4.47(m,1H),4.16(m,1H),3.21(m,1H),3.04(m,1H),3.03(s,3H),2.36(m,1H),2.32(s,3H),2.23(m,1H),2.15(s,3H),1.86(m,1H),1.62-1.21(m,4H)。
LCMS m/z[M+H]+ C24H31ClN7O3S理論值：498.22.發現值498.13.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：5.03,99%
化合物192
在室溫，將三乙胺(10.0mL,76.6mmol)加到氮呾-3-醇鹽酸鹽(4.2g,38.3mmol)和中間體72(1.1g,3.83 mmol)在5mL無水甲醇的混合物中。反應混合物受熱至70℃達2小時。之後，LC/MS指出反應結束。溶劑在減壓下濃縮，且剩餘的殘留物懸浮於二氯甲烷和過濾。該程序重複2次，且濾液被濃縮，以產生固體。固體溶於少量二氯甲烷中且攪拌整夜。得到的沈澱物被過濾，以單離出(S)-1-(6-甲基-2-(哌啶-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)氮呾-3-醇，其為淡色固體(LCMS m/z[M+H]+ C15H21N5O理論值：288.17.發現值288.20)。
將HATU(88mg,0.231mmol)加到5-胺基-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(47mg,0.204mmol)的3mL DMF溶液中。2小時之後，依序加入上面中間體(55mg,0.203mmol)和三乙胺(0.060mL,0.433mmol)，且反應混合物在室溫攪拌整夜。混合物接著被倒至20mL H2O和10mL鹽水中，且用30mL乙酸乙酯萃取3次。結合的有機層用60mL的1：1水：鹽水清洗、乾燥(MgSO4)、過濾、且在減壓下濃縮，留下殘留物。產物經由製備型HPLC純化(15-100%乙腈(有0.1%三氟乙酸)在水(有0.1%三氟乙酸)中)，以產生化合物192(41mg,46%)，其冷凍乾燥之後為白色固體，三氟乙酸鹽。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 8.84(s,1H)8.44(m,1H),7.24-7.11(m,2H),6.82(m,1H),6.74(s,2H),6.08(s,1H),5.93(d,1H),4.77(m,1H),4.50(m,1H),4.39(m,2H),3.94(m,2H),3.21(m,1H),3.02(m,1H),2.89(s,3H),2.33(m,1H),2.13(s,3H),1.82(m,1H),1.65-1.11(m, 4H).
LCMS m/z[M+H]+ C23H29ClN7O4S理論值：500.20.發現值500.17.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：4.09,88%
化合物193
啉中間體(啉中間體65合成的第一步驟中製備)(1.0g,3.11mmol)溶於15mL乙醇，且置於密封的反應管內。加入氮呾(2.1mL,31.1mmol)，且試管被密封和在80℃受熱2小時。在減壓下移除溶劑，且殘留物經由矽膠管柱層析法純化(20-50%甲醇的乙酸乙酯溶液)，以產生(S)-4-(5-(氮呾-1-基)-2-(哌啶-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)啉，其為固體(850mg,80%)。
LCMS m/z[M+H]+ C18H26N6O理論值：343.22.發現值343.30
依循化合物192的程序，使用上面中間體((S)-4-(5-(氮呾-1-基)-2-(哌啶-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)啉)(50mg,0.146mmol)，獲得化合物193，其為灰白色固體 (41mg,42%)，三氟乙酸鹽。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 8.71(s,1H),7.09(m,1H),6.72(m,1H),6.58(m,1H),6.07(s,1H),5.90(m,1H),5.34(s,2H),4.13(m,4H),3.75(m,7H),3.40(m,1H),3.08(m,1H),2.92(s,3H),2.34(m,2H),2.09(m,1H),1.81(m,1H),1.69-1.28(m,4H).
LCMS m/z[M+H]+ C26H34ClN8O4S理論值：555.24.發現值555.24.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：4.30,96%
化合物194
啉中間體(啉中間體65合成的第一步驟中製備)(1.0g,3.11mmol)溶於15mL乙醇，且置於密封的反應管內。加入氮呾(2.1mL,31.1mmol)，且試管被密封和在80℃受熱2小時。在減壓下移除溶劑，且殘留物經由矽膠管柱層析法純化(20-50%甲醇的乙酸乙酯溶液)，以產生(S)-4-(5-(氮呾-1-基)-2-(哌啶-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)啉，其為固體(850mg,80%)。
LCMS m/z[M+H]+ C18H26N6O理論值：343.22.發現值 343.30
依循化合物192的程序，使用上面中間體(46mg,0.134mmol)，獲得化合物194，其為灰白色固體(45mg,50%)，三氟乙酸鹽。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.02(s,1H),7.29(m,2H),7.09(m,1H),6.10(s,1H),5.92(m,1H),5.35(s,1H),4.17(m,4H),3.77(m,6H),3.37(m,1H),3.12(m,1H),2.99(s,3H),2.37(m,2H),2.32(m,3H),2.18(m,1H),1.89(m,1H),1.65-1.32(m,4H).
LCMS m/z[M+H]+ C27H35ClN7O4S理論值：554.24.發現值554.23.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：5.34,98%
化合物195
依循化合物188的程序，起始自中間體73，殘留物用水清洗之後，獲得化合物195，為棕褐色固體，三氟乙酸鹽(31mg,67%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.22(s,1H),8.53(s,1H),7.55-7.27(m,3H)6.15(s,1H),5.96(m,1H),3.93(m,1H),3.85-3.71(m,3H),3.49(m,1H),3.21(m,1H),3.05(m, 1H),3.03(s,3H),2.34(m,1H),2.32(s,3H),2.17(m,1H),1.87(m,1H),1.66-1.20(m,5H).
LCMS m/z[M+H]+ C25H28ClN7O3S理論值：542.17.發現值542.14.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：7.16,92%
化合物196
依循化合物188的程序，起始自中間體73，在冷凍乾燥之後，獲得化合物196，其為白色固體，三氟乙酸鹽(45mg,82%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.20(s,1H)8.55(s,1H),7.52-7.38(m,3H),6.18(s,1H),5.95(d,1H),4.60(m,2H),4.06(m,2H),3.85(m,2H),3.20(m,1H),3.04(s,3H),2.46-2.39(m,2H),2.38(s,3H),2.29(m,1H),1.67-1.20(m,4H).
LCMS m/z[M+H]+ C24H27ClF2N6O3S理論值：553.15.發現值553.13.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：7.96,99%
化合物197
依循化合物188的程序，起始自中間體73，在冷凍乾燥之後，獲得化合物197，其為白色固體，三氟乙酸鹽(37.5mg,66%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.25(s,1H),8.47(s,1H),7.54-7.35(m,3H),6.06(s,1H),5.96(m,1H),3.98(m,2H),5.00(br s,1H),3.86(m,2H),3.49(m,2H),3.19(m,1H),3.08(m,1H),3.04(s,3H),2.35(m,1H),2.32(s,3H),1.85(m,1H),1.66-1.27(m,4H).
LCMS m/z[M+H]+ C24H29ClN6O5S理論值：549.16.發現值549.10.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：5.30,98%
化合物198
依循化合物188的程序，起始自中間體73，在冷凍乾燥之後，獲得化合物198，其為白色固體，三氟乙酸鹽(20.4mg,46%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.25(s,1H)8.44(s,1H),7.50(m,2H),7.41(m,1H),6.05(s,1H),5.94(m,1H),3.85-3.38(m,5H),3.17(m,1H),3.04(m,1H),3.02(s,3H),2.35(m,1H),2.32(s,5H),1.98-1.80(m,2H),1.67-1.59(m,3H),1.55-1.22(m,3H).
LCMS m/z[M+H]+ C25H31ClN6O4S理論值：547.18.發現值547.17.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：5.78,92%
化合物199
依循化合物188的程序，起始自中間體73，在冷凍乾燥之後，獲得化合物199，其為白色固體，三氟乙酸鹽(34mg,56%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.25(s,1H),8.69(m,1H),8.60(m,1H),8.53(m,1H),8.49(m,1H),7.55-7.37(m,3H),6.08(s,1H),5.94(m,1H),4.09(m,1H),3.89-3.72(m,3H),3.70(m,1H),3.19(m,1H),3.04(m,1H),3.03(s,3H),2.35-2.30(m,2H),2.34(s,3H),2.16(m,1H),1.80(m,1H),1.66-1.23(m,4H).
LCMS m/z[M+H]+ C28H31ClN8O3S理論值：595.19.發現 值595.20.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：6.64,99%
化合物200
依循化合物188的程序，起始自中間體73，在冷凍乾燥之後，獲得化合物200，其為黃色固體膜，三氟乙酸鹽(11mg,13%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.23(s,1H)8.53(s,1H),7.52(m,2H),7.42(m,1H),6.15(s,1H),5.97(s,1H),3.96(m,1H),3.85(m,3H),3.50(m,1H),3.21(m,1H),3.06(m,1H),3.04(s,3H),2.37(s,3H),2.33(m,2H),2.20(m,1H),1.91(m,1H),1.67-1.27(m,4H).
LCMS m/z[M+H]+ C25H28ClN7O3S理論值：542.17.發現值542.11.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：7.44,97%
中間體163
依循化合物188的程序，起始自中間體73，在矽膠層析法(10-50%乙酸乙酯的己烷溶液)之後，獲得中間體163，其為白色固體(79mg,89%)。
LCMS m/z[M+H]+ C31H40ClN7O5S理論值：658.25.發現值658.22.
化合物201
依循化合物190的程序，起始自中間體163(78mg,0.118mmol)，在真空乾燥之後，獲得化合物201，其為白色固體，三氟乙酸鹽(76mg,96%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.24(s,1H)8.51(s,1H),8.09(s,3H),7.53-7.37(m,3H),6.12(s,1H),5.94(s,1H),4.14(m,1H),4.01(m,1H),3.91(m,1H),3.42(m,2H),3.3.21(m,1H),3.04(m,1H),3.02(s,3H),2.35(m,1H),2.32(s,3H),1.84(m,1H),1.65-1.22(m,4H),1.02(m, 1H),0.78(m,3H)。
LCMS m/z[M+H]+ C26H32ClN7O3S理論值：557.20.發現值557.15.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：5.60,99%
中間體164
依循化合物188的程序，起始自中間體73，在製備型HPLC(15-100%乙腈(有0.1%三氟乙酸)在水(有0.1%三氟乙酸)中)之後，獲得中間體164，其為白色固體三氟乙酸鹽(79mg,89%)。
LCMS m/z[M+H]+ C29H38ClN7O5S理論值：632.23.發現值632.52.
化合物202
依循化合物190的程序，使用中間體164，在真空乾 燥之後，獲得化合物202，其為白色固體，三氟乙酸鹽(69mg,98%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.24(s,1H)8.52(s,1H),8.08(s,3H),7.55-7.38(m,3H),6.13(s,1H),5.95(m,1H),3.90(m,2H),3.81-3.60(m,2H),3.21(m,1H),3.04-3.00(m,1H),3.03(s,3H),2.39-2.13(m,2H),2.33(s,3H),2.08-1.80(m,2H),1.69-1.21(m,5H)。
LCMS m/z[M+H]+ C24H30ClN7O3S理論值：532.18.發現值532.42.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：5.28,98%
中間體165
依循化合物188的程序，起始自中間體73，在矽膠層析法(5-60%乙酸乙酯的己烷溶液)之後，獲得中間體165，其為白色固體(75mg,82%)。
LCMS m/z[M+H]+ C30H40ClN7O5S理論值：646.25.發現值646.17.
化合物203
依循化合物190的程序，起始自中間體165，在真空乾燥之後，獲得化合物203，其為灰白色固體，三氟乙酸鹽(72mg,97%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.23(s,1H)8.58(s,1H),7.71(s,3H),7.53-7.30(m,3H),6.13(s,1H),5.98(d,1H),4.52(m,1H),3.81-3.43(m,5H),3.21(m,1H),3.06(m,1H),3.04(s,3H),2.36(m,1H),2.33(s,3H),2.05-1.71(m,4H),1.67-1.20(m,4H).
LCMS m/z[M+H]+ C25H32ClN7O3S理論值：546.20.發現值546.10.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：5.88,99%
化合物204
依循化合物188的程序，起始自中間體73，在冷凍乾燥之後，獲得化合物204，其為白色固體，三氟乙酸鹽(51mg,96%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.23(s,1H)8.53(s,1H),7.52(m,2H),7.42(m,1H),6.15(s,1H),5.97(s,1H),3.96(m,1H),3.85(m,3H),3.50(m,1H),3.21(m,1H),3.06(m,1H),3.04(s,3H),2.37(s,3H),2.33(m,2H),2.20(m,1H),1.91(m,1H),1.67-1.27(m,4H),1.06(s,3H).
LCMS m/z[M+H]+ C25H31ClN6O3S理論值：531.19.發現值531.14.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：6.74,98%
化合物205
依循化合物188的程序，起始自中間體73，在冷凍乾燥之後，獲得化合物205，其為白色固體，三氟乙酸鹽(61mg,72%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.22(s,1H)8.53(d,1H),7.52-7.36(m,3H),6.13(s,1H),5.96(m,1H),4.58(m,1H),4.04(m,1H),3.83(m,2H),3.62(m,1H),3.20(m,1H),3.04(m,1H),3.03(s,3H),2.37(m,2H),2.32(s,3H),2.04(m,1H),1.86(m,1H),1.61(m,1H),1.49(s,3H),1.47(m,2H)
LCMS m/z[M+H]+ C26H30ClN7O3S理論值：556.18.發現 值556.45.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：7.29,99%
化合物206
依循化合物188的程序，起始自中間體73，在冷凍乾燥之後，獲得化合物206，其為白色固體，三氟乙酸鹽(80mg,89%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.41(s,1H),9.23(s,1H)8.58(s,1H),7.54-7.35(m,3H),6.17(s,1H),5.97(m,1H),4.65(m,1H),3.85-3.58(m,5H),3.33(m,1H),3.23(m,2H),3.11(m,1H),3.04(s,3H),2.36(m,1H),2.32(s,3H),2.16(m,1H),2.04-1.73(m,9H),1.63(m,1H),1.52-1.21(m,3H).
LCMS m/z[M+H]+ C29H38ClN7O3S理論值：600.24.發現值600.16
HPLC Tr(分鐘)，純度%：6.35,98%
化合物207
依循化合物188的程序，起始自中間體73，在冷凍乾燥之後，獲得化合物207，其為白色固體，三氟乙酸鹽(37mg,85%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.25(s,1H),8.48(d,1H),7.50(m,2H),7.41(m,1H),7.31(m,4H),7.23(m,1H),6.08(s,1H),5.94(m,1H),4.09(m,1H),3.80(m,2H),3.68(m,1H),3.42(m,1H),3.21(m,1H),3.05(m,1H),3.04(s,3H),2.34(s,3H),2.31(m,2H),1.98-1.81(m,2H),1.61(m,1H),1.57-1.25(m,3H).
LCMS m/z[M+H]+ C30H33ClN6O3S理論值：593.20.發現值593.37.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：7.77,99%
化合物208
依循化合物188的程序，起始自中間體73，在冷凍乾燥之後，獲得化合物208，其為白色固體，三氟乙酸鹽 (49mg,84%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.24(s,1H),8.48(d,1H),7.50(m,2H),7.42(m,1H),7.27(m,2H),6.94(m,3H),6.06(s,1H),5.94(m,1H),5.09(m,1H),4.11-3.62(m,3H),3.19(m,1H),3.05(m,1H),3.04(s,3H),2.34(s,3H),2.31(m,1H),1.86(m,3H),1.91(m,1H),1.62-1.23(m,4H).
LCMS m/z[M+H]+ C30H33ClN6O4S理論值：609.20.發現值609.16.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：7.99,99%
化合物209
依循化合物188的程序，起始自中間體73，在冷凍乾燥之後，獲得化合物209，其為白色固體，三氟乙酸鹽(36mg,63%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.24(s,1H)8.64(d,1H),8.49(d,1H),8.01(m,1H),7.62(m,1H),7.55-7.40(m,3H),6.08(s,1H),5.94(m,1H),4.35(m,2H),4.09(m,2H),3.92-3.81(m,3H),3.69(m,1H),3.10(m,1H),3.06(m,1H),3.03(s,3H),2.35(m,1H),2.34(s,3H),2.15(m, 1H),1.81(m,1H),1.65-1.22(m,3H).
LCMS m/z[M+H]+ C29H32ClN7O3S理論值：594.20.發現值594.14.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：5.86,98%
化合物210
依循化合物188的程序，起始自中間體73，在矽膠管柱層析法(15-90%乙酸乙酯的己烷溶液)之後，獲得化合物210，其為白色固體(67mg,86%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.26(s,1H)8.49(s,1H),7.55-7.30(m,3H),6.08(s,1H),5.96(s,1H),4.66(m,1H),4.41(m,1H),3.72(m,1H),3.54(m,2H),3.34(m,1H),3.18(m,1H),3.03(s,3H),2.36(m,1H),2.32(s,3H),1.97-1.86(m,5H),1.74(m,1H),1.62-1.27(m,4H).
LCMS m/z[M+H]+ C25H31ClN6O4S理論值：547.18.發現值547.11.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：6.22,99%
中間體166
依循化合物188的程序，起始自中間體73，在矽膠層析法(20-100%乙酸乙酯/己烷)之後，獲得中間體166，其為白色固體(87mg,81%)。
LCMS m/z[M+H]+ C30H40ClN7O6S理論值：662.24.發現值662.19.
化合物211
依循化合物190的程序，起始自中間體166(85mg,0.128mmol)，在真空乾燥之後，獲得化合物211，其為淡色固體，三氟乙酸鹽(48mg,55%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.22(s,1H)8.59(s,1H),8.06(s,3H),7.54-7.38(m,3H),6.14(s,1H),5.97(m,1H),4.53(m,1H),3.81(m,3H),3.61(m,1H),3.49(m,2H),3.21(m,1H),3.06(m,1H),3.04(s,3H),2.41-2.35(m,2H),2.31(s,3H),1.97-1.87(m,2H),1.65-1.21(m,4H).
LCMS m/z[M+H]+ C25H32ClN7O4S理論值：562.19.發現值562.17.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：5.38,95%
化合物212
依循化合物188的程序，起始自中間體73，在冷凍乾燥之後，獲得化合物212，其為白色固體，三氟乙酸鹽(35mg,59%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.19(s,1H)8.50(d,1H),8.37(d,1H),8.32(d,1H),7.54-7.38(m,4H),6.15(s,1H),5.96(m,1H),4.72(m,3H),4.23(m,3H),3.21(m,1H),3.05(m,1H),3.03(s,3H),2.33(m,1H),2.16(s,3H),1.87(m,1H),1.67-1.18(m,4H).
LCMS m/z[M+H]+ C28H30ClN7O4S理論值：596.18.發現值596.14.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：5.87,99%
化合物213
依循化合物188的程序，起始自中間體73(62mg,0.129mmol)，在冷凍乾燥之後，獲得化合物213，其為白色固體，三氟乙酸鹽(45mg,54%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.20(s,1H)8.43(s,1H),7.53-7.37(m,3H),6.08(s,1H),5.93(m,1H),4.24(m,2H),3.99(m,2H),3.57(m,2H),3.19(m,1H),3.05(m,1H),3.02(s,3H),2.73(m,1H),2.31(m,1H),2,14(s,3H),2.12(m,1H),1.87(m,1H),1.65-1.22(m,4H)
LCMS m/z[M+H]+ C24H29ClN6O4S理論值：533.17.發現值533.14.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：5.45,99%
中間體167
依循化合物188的程序，起始自中間體73，在矽膠層析法(10-90%乙酸乙酯的己烷溶液)之後，獲得中間體167，其為白色固體(84mg,93%)。
LCMS m/z[M+H]+ C29H38ClN7O5S理論值：632.23.發現值632.13.
化合物214
依循化合物190的程序，起始自中間體167(80mg,0.127mmol)，在真空乾燥之後，獲得化合物214，其為白色固體，三氟乙酸鹽(80mg,98%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.21(s,1H)8.46(s,1H),7.80(s,3H),7.52-7.31(m,3H),6.11(s,1H),5.95(m,1H),4.93(m,2H),4.30(m,2H),4.02(m,2H),3.20(m,1H),3.11(m,2H),3.03(s,3H),2.88(m,1H),2.32(m,1H),2.14(s,3H),1.86(m,1H),1.71-1.22(m,4H).
LCMS m/z[M+H]+ C24H30ClN7O3S理論值：532.18.發現值532.09.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：5.15,99%
化合物215
依循化合物188的程序，起始自中間體73，在冷凍乾燥之後，獲得化合物215，其為白色固體，三氟乙酸鹽(64mg,73%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.17(s,1H)8.67(s,1H),7.52-7.37(m,3H),6.35(s,1H),5.99(m,1H),3.48(m,2H),3.21-3.08(m,4H),3.04(s,3H),2.38(m,1H),2.21(s,3H),1.99(m,2H),1.88(m,3H),1.63-1.22(m,5H).
LCMS m/z[M+H]+ C26H30ClN7O3S理論值：556.18.發現值556.45.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：7.60,97%
中間體168
依循化合物188的程序，起始自中間體73，在冷凍乾燥之後，獲得中間體168，其為白色固體，三氟乙酸鹽(86mg,88%)。
LCMS m/z[M+H]+ C30H40ClN7O5S理論值：646.25.發現值646.46.
化合物216
依循化合物187的程序，起始自中間體168(78mg,0.120mmol)，獲得化合物216，其為白色固體，鹽酸鹽(68mg,97%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.18(s,1H)8.67(s,1H),8.25(s,3H),7.55-7.38(m,3H),6.32(s,1H),5.98(m,1H),3.79(m,2H),3.65(m,0.5H),3.46(m,0.5H),3.22(m,2H),3.04(s,3H),2.89(m,2H),2.36(m,1H),2.21(s,3H),2.01(m,2H),1.88(m,1H),1.75-1.27(m,6H).
LCMS m/z[M+H]+ C25H32ClN7O3S理論值：546.20.發現值546.41
HPLC Tr(分鐘)，純度%：5.50,98%
化合物217
依循化合物188的程序，起始自中間體73(61.2mg,0.131mmol)，在冷凍乾燥之後，獲得化合物217，其為白色固體，三氟乙酸鹽(69mg,80%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.19(s,1H),8.63(s,1H),7.54-7.37(m,3H),6.29(s,1H),5.98(m,1H),3.65(m,2H),3.49(m,1H),3.21(m,1H),3.05(m,1H),3.04(s,3H),2.87(m,1H),2.70(m,1H),2.37(m,1H),2.21(s,3H),2.20(m,1H),1.94-1.77(m,3H),1.72-1.25(m,6H).
LCMS m/z[M+H]+ C25H31ClN6O4S理論值：547.18.發現值547.40.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：6.78,99%
化合物218
依循化合物188的程序，起始自中間體73，在冷凍乾燥之後，獲得化合物218，其為白色固體，三氟乙酸鹽(58mg,67%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.14(s,1H)8.59(s,1H),7.49-7.32(m,3H),6.25(s,1H),5.94(m,1H),4.85(br s,1H),3.64(m,1H),3.52(m,2H),3.16(m,1H),2.99(s,3H),2.97-2.85(m,2H),2.37(s,3H),2.31(m,1H),2.16(s,3H),1.79(m,3H),1.62-1.18(m,4H).
LCMS m/z[M+H]+ C25H31ClN6O4S理論值：547.18.發現值547.45.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：6.53,99%
中間體169
2-胺基-5-氯苯甲酸(82mg,0.48mmol)、HATU(228mg,0.6mmol)溶於無水DMF(2ml)中。活化1小時之後，於上面溶液中加入中間體130(120mg,0.3mmol)和三乙胺(0.17ml)。反應在氮氣下攪拌2小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物用矽膠管柱層析法純化，以提供中間體169(產量134mg,81%)。
LCMS m/z[M+H]+ C28H36ClN7O3理論值：554.26.發現值554.18
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.00,98%
中間體170
中間體169(40mg,0.072mmol)溶於吡啶(2ml)中。接著將環丙烷醯氯(9.1mg,0.087mmol)加到上面溶液中。反應在氮氣下攪拌2小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物用矽膠管柱層析法純化，以提供中間體170(產量25mg,64%)。
LCMS m/z[M+H]+ C32H40ClN7O4理論值：622.28.發現值622.06
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.83,98%
化合物219
中間體170(25mg,0.04mmol)溶於DCM(0.2ml)中。 接著將磷酸(7.9mg,0.08mmol)加到上面溶液中。反應在氮氣下攪拌5分鐘。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物用製備型HPLC純化，以提供化合物219(產量6mg,24%)。
1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.19(s,1H),7.34(bs,2H),5.93-5.82(m,2H),5.39(s,1H),3.91-3.89(m,4H),3.80-3.69(m,3H),2.36(s,3H),2.06-1.84(m,4H),1.73-1.48(m,5H),0.88-0.80(m,4H).
LCMS m/z[M+H]+ C27H32ClN7O2理論值：522.23.發現值522.08
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.02,98%
中間體171
中間體169(40mg,0.072mmol)溶於吡啶(2ml)中。接著將氯甲酸甲酯(328mg,3.48mmol)加到上面溶液中。反應在氮氣下攪拌整夜。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物用矽膠管柱層析法純化，以提供中間體171(產量31mg,79%)。
LCMS m/z[M+H]+ C30H38ClN7O5理論值：612.26.發現值612.08
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.96,98%
化合物220
中間體171(30mg,0.05mmol)溶於DCM(0.2ml)中。接著將磷酸(9.6mg,0.1mmol)加到上面溶液中。反應在氮氣下攪拌5分鐘。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物用製備 型HPLC純化，以提供化合物220(產量16mg,53%)。
1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.31-8.21(m,1H),7.33-7.28(m,2H),5.98-5.85(m,2H),3.92-3.88(m,4H),3.77-3.73(m,3H),3.68(s,3H),2.36(s,3H),2.09-2.07(m,1H),1.90(bs,1H),1.64-1.44(m,5H).
LCMS m/z[M+H]+ C25H30ClN7O3理論值：512.21.發現值512.14
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.24,98%
中間體172
2-胺基-5-甲基苯甲酸(316mg,2.09mmol)、HATU(992mg,2.61mmol)溶於無水DMF(2ml)中。活化1小時之後，於上面溶液中加入中間體72(500mg,1.74mmol)和三乙胺(0.7ml)。反應在氮氣下攪拌2小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物用矽膠管柱層析法純化，以提供中間體172(產量320mg,42%)。
LCMS m/z[M+H]+ C20H22ClN5O理論值：384.15.發現值383.99
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.00,98%
中間體173
中間體172(320mg,0.84mmol)溶於吡啶(2ml)中。接著將乙醯氯(78mg,1.0mmol)加到上面溶液中。反應在氮氣下攪拌30分鐘。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物用矽膠管柱層析法純化，以提供中間體173(產量305mg,86%)。
LCMS m/z[M+H]+ C22H24ClN5O2理論值：426.16.發現值425.89
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.40,98%
化合物221
中間體173(35mg,0.09mmol)溶於MeOH(5ml)中。接著將3-羥基氮呾HCl鹽(100mg,0.9mmol)和三乙胺(184mg,1.82mmol)加到上面溶液中。反應在70℃受熱1小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物用製備型HPLC純化，以提供化合物221(產量23mg,65%)。
1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.75-8.71(m,1H),8.13- 7.96(m,2H),7.22-7.05(m,2H),6.20-6.13(m,1H),4.78-4.65(m,1H),4.52-4.43(m,2H),4.18-4.05(m,2H),2.43-2.25(m,4H),2.18(s,3H),2.16(s,3H),2.05(s,3H),1.75-1.23(m,5H)
LCMS m/z[M+H]+ C25H30ClN6O3理論值：463.24.發現值463.03
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.27,98%
中間體174
中間體173(30mg,0.06mmol)溶於MeOH(2ml)中。接著將3-boc-胺基氮呾(11mg,0.18mmol)和三乙胺(60ul)加到上面溶液中。反應在70℃受熱1小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物用製備型HPLC純化，以提供中間體174(產量30mg,75%)。
LCMS m/z[M+H]+ C30H39N7O4理論值：562.31.發現值562.16
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.27,98%
化合物222
中間體174(10mg,0.018mmol)溶於DCM(0.2ml)中。接著將磷酸(3.6mg,0.036mmol)加到上面溶液中。反應在氮氣下攪拌5分鐘。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物用製備型HPLC純化，以提供化合物222(產量3.5mg,43%)。
1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.72(bs,1H),7.30-7.25(m,3H),6.03(s,1H),4.63-4.32(m,3H),3.55-3.42(m,1H),3.22-3.13(m,1H),2.39(s,3H),2.34-1.92(m,4H),2.17(s,3H),2.14(s,3H),1.73-1.56(m,5H)
LCMS m/z[M+H]+ C25H31N7O2理論值：462.25.發現值462.14
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.24,98%
中間體175
2-胺基-5-氯苯甲酸(343mg,2.0mmol)、HATU(1.22g,3.2mmol)溶於無水DMF(5ml)中。活化1小時之 後，於上面溶液中加入中間體72(400mg,1.6mmol)和三乙胺(0.9ml)。反應在氮氣下攪拌2小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物用矽膠管柱層析法純化，以提供中間體175(產量320mg,42%)。
LCMS m/z[M+H]+ C19H19Cl2N5O理論值：404.10.發現值403.99
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.56,98%
中間體176
中間體175(30mg,0.07mmol)溶於吡啶(2ml)。接著將乙醯氯(8.7mg,0.11mmol)加到上面溶液中。反應在氮氣下攪拌30分鐘。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物用矽膠管柱層析法純化，以提供中間體176(產量25mg,76%)。
LCMS m/z[M+H]+ C21H21Cl2N5O2理論值：446.11.發現值445.84
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.43,98%
化合物223
標題化合物係以如針對化合物222所述之類似方式製備，但起始自中間體176且使用(S)-吡咯啶-3-基胺甲酸三級丁酯。
1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.28(bs,2H),7.48-7.45(m,2H),6.05(bs,1H),4.03-3.85(m,2H),3.84-3.59(m,2H),3.42-3.18(m,2H),2.43(s,3H),2.14(s,3H),2.01-1.94(m,2H),1.71-1.56(m,4H),1.46-1.31(m,3H).
LCMS m/z[M+H]+ C25H30ClN7O2理論值：496.21.發現值496.08
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.14,98%
化合物224
中間體176(25mg,0.06mmol)溶於MeOH(5ml)中。接著將3-羥基氮呾HCl鹽(12mg,0.11mmol)和三乙胺(24mg,0.24mmol)加到上面溶液中。反應在70℃受熱1小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物用製備型HPLC純化，以提供化合物224(產量23mg,85%)。
1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.19(s,1H),7.45-7.38(m,2H),6.04-5.94(m,2H),4.67-4.64(m,1H),4.52(t,J=7.2Hz,2H),4.09(dd,J=4.0,9.6Hz,2H),3.43-3.02(m,3H),2.43-2.20(m,1H),2.24(s,3H),2.14(s,3H),1.96(bs,3H),1.55-1.54(m,4H)
LCMS m/z[M+H]+ C24H27ClN6O3理論值：483.18.發現值483.05
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.30,98%
中間體177
2-胺基-5-甲基苯甲酸(84mg,0.56mmol)、HATU(266mg,0.7mmol)溶於無水DMF(5ml)中。活化1小時之後，於上面溶液中加入中間體72(100mg,0.35mmol)和三乙胺(0.2ml)。反應在氮氣下攪拌2小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物用矽膠管柱層析法純化，以提供中間體177(產量42mg,36%)。
LCMS m/z[M+H]+ C20H22ClN5O理論值：384.87.發現值384.80
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.76,98%
中間體178
中間體177(42mg,0.11mmol)溶於氮呾(1ml)中。反應在70℃受熱1小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物用製備型HPLC純化，以提供中間體178(產量40mg,91%)。
LCMS m/z[M+H]+ C23H28N6O理論值：405.23.發現值405.15
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.40,98%
化合物225
中間體178(30mg,0.07mmol)溶於吡啶(2ml)中。接著將甲烷磺醯氯(171mg,1.5mmol)加到上面溶液中。反應在氮氣下攪拌30分鐘。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物用矽膠管柱層析法純化，以提供化合物225(產量11mg,32%)。
1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ 9.38(s,0.5H),8.62(s,0.5H),7.48(d,J=7.2Hz,0.5H),7.40-7.21(m,2H),7.05 (d,J=7.2Hz,0.5H),6.22(d,J=4.0Hz,0.5H),6.03(s,0.5H),4.38-4.25(m,1H),3.38-3.21(m,2H),2.40-2.25(m,3H),2.35(s,3H),2.19(s,3H),2.12-1.85(m,5H),1.48-1.21(m,4H)
LCMS m/z[M+H]+ C24H30N6O3S理論值：483.21.發現值483.13
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.79,98%
化合物226
中間體58(80mg,0.21mmol)溶於二(2ml)中，且接著加入HCl(0.1ml)。反應混合物在室溫攪拌30分鐘。藉由旋轉蒸發移除溶劑，且殘留物加到5-氯-2-甲烷磺醯胺基苯甲酸(72mg,0.29mmol)、HATU(138mg,0.36mmol)的DMF(3ml)溶液中。於上面反應混合物中加入三乙胺(0.1ml)。反應在室溫攪拌1小時。反應用鹽水(5ml)驟冷，且用EtOAc(20ml)萃取。有機溶劑被蒸發且溶於THF(2ml)中。接著將1-boc-哌(18mg,0.09mmol)加到上面溶液中。反應在氮氣下攪拌整夜。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物用製備型HPLC純化，以提供化合物226 (產量32mg,23%)。
1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.50(bs,1H),7.28(bs,2H),6.14(bs,1H),5.95(s,1H),3.60-3.41(m,7H),2.98-2.85(m,3H),2.22(bs,1H),1.92-1.85(m,2H),1.66-1.48(m,4H),1.41(s,9H),1.17(s,3H),1.04-0.78(m,5H).
LCMS m/z[M+H]+ C31H40ClN7O5S理論值：658.25.發現值658.15
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.93,98%
中間體179
中間體56(30mg,0.06mmol)溶於THF(2ml)中。接著將(S)-3-(Boc-胺基)吡咯啶(12mg,0.06mmol)加到上面溶液中。反應在氮氣下攪拌1小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物用combi快閃管柱純化，以提供中間體179(Yield 35mg,90%)。
LCMS m/z[M+H]+ C28H35Cl2N7O5S理論值：652.18.發現值652.01
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.90,98%
化合物227
中間體179(25mg,0.04mmol)溶於THF(2ml)中。接著將氮呾(0.5ml)加到上面溶液中。反應在70℃受熱1小時。於上面溶液中加入HCl(0.5ml)，反應混合物在50℃受熱10分鐘。反應用NaHCO3(5ml)驟冷，且用EtOAc(20ml)萃取。藉由旋轉蒸發移除有機溶劑。殘留物用製備型HPLC純化，以提供化合物227(產量17mg,17%)。
1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.39-7.37(m,1H),7.25-7.21(m,2H),6.89-6.88(m,1H),4.13-6.05(m,1H),4.80-3.88(m,5H),3.58-3.31(m,2H),2.77(s,3H),2.41-2.26(m,2H),2.24-2.20(m,2H),1.88-1.68(m,4H),1.68-1.48(m,6H).
LCMS m/z[M+H]+ C26H33ClN8O3S理論值：573.21.發現值573.22
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.10,98%
中間體180
中間體56(30mg,0.06mmol)溶於THF(2ml)中。接著將4-(N-Boc-胺基)哌啶(12mg,0.06mmol)加到上面溶液中。反應在氮氣下攪拌1小時。於反應混合物中加入氮呾(0.5ml)，且在室溫攪拌整夜。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物用combi快閃管柱純化，以提供中間體180(Yield 25mg,62%)。
LCMS m/z[M+H]+ C32H43ClN8O5S理論值：687.28.發現值687.17
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.78,98%
化合物228
標題化合物228以如針對化合物224所述之類似方式製備，起始自中間體66。
1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.55(bs,2H),7.31-7.20(m,2H),6.24-6.13(m,1H),3.94-3.60(m,6H),3.29-3.14(m,3H),2.97-2.85(m,5H),2.39(s,3H),2.20(bs,2H),1.93(bs,2H),1.68-1.42(m,5H)
LCMS m/z[M+H]+ C28H33ClN8O4S理論值：613.20.發現值613.18
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.55,98%
化合物229
標題化合物229以如針對中間體180所述之類似方式製備，起始自中間體56和中間體147。中間體147先進行BOC去保護反應，如製備化合物179所述。
1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.85(bs,2H),7.38-7.20(m,2H),6.32-6.17(m,1H),4.54-4.42(m,4H),4.24-4.10(m,2H),3.85-3.65(m,4H),2.45(s,3H),2.25(bs,2H),1.98(bs,2H),1.76-1.62(m,5H)
LCMS m/z[M+H]+ C26H31ClN10O4S理論值：615.19.發現值615.10
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.85,98%
化合物230
化合物229異構物混合物(35mg,0.057mmol)溶於THF(2ml)中。接著於上面溶液中加入三苯基膦(22mg,0.085mmol)，反應混合物在室溫攪拌3小時。接著於上面溶液中加入水(1ml)，且在75℃受熱整夜。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物用製備型HPLC純化，以提供化合物230，其為反式異構物的混合物(產量18.0mg,54%)。
1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.83(bs,2H),7.35-7.22(m,2H),6.41-6.24(m,1H),4.35-4.32(m,4H),4.21-4.11(m,2H),3.80-3.62(m,4H),2.48(s,3H),2.21(bs,2H),1.90(bs,2H),1.74-1.60(m,5H)
LCMS m/z[M+H]+ C26H33ClN8O4S理論值：589.20.發現值589.18
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.07,98%
化合物231
標題化合物231以如針對化合物220所述之類似方式製備，起始自中間體73和市場購得之(R)-哌啶-3-基胺甲酸三級丁酯。
1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.82(bs,1H),7.65-7.42(m,3H),6.25(s,1H),6.21-6.13(m,1H),3.82-3.78(m,1H),3.56-3.43(m,3H),3.28-2.95(m,2H),2.92(s,3H),2.35(s,3H),2.18-1.95(m,3H),1.83-1.62(m,5H),1.38-1.15(m,4H)
LCMS m/z[M+H]+ C25H32ClN7O3S理論值：546.20.發現值546.20
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.41,98%
化合物232
標題化合物232以如針對化合物231所述之類似方式製備，起始自中間體73和(R)-吡咯啶-3-基胺甲酸三級丁酯。
1H-NMR(CD3OD,400MHz)：d 8.62(s,1H)8.52(s,1H),7.65-7.40(m,4H),6.13(s,1H),6.05-5.95(m,1H),3.95-3.86(m,2H),3.81-3.60(m,2H),3.58(bs,1H),3.04-3.00(m,1H),2.98(s,3H),2.39-2.13(m,2H),2.33(s,3H),2.07-1.85(m,2H),1.68-1.48(m,5H)。
LCMS m/z[M+H]+ C24H30ClN7O3S理論值：532.18.發現值532.18
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.59,98%
化合物233
中間體180(10mg,0.015mmol)溶於THF(2ml)中。接 著於上面溶液中加入HCl(0.5ml)，反應混合物在50℃受熱10分鐘。反應用NaHCO3(5ml)驟冷，且用EtOAc(20ml)萃取。有機液藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物用製備型HPLC純化，以提供化合物233(產量8.0mg,94%)。
1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.36-7.23(m,3H),5.96-5.89(m,2H),5.18(s,1H),4.19(d,J=10.8Hz,2H),4.04-3.95(m,4H),3.26-3.21(m,1H),2.91-2.83(m,3H),2.84(s,3H),2.34-2.30(m,3H),2.13(bs,1H),1.97-1.91(m,3H),1.60-1.38(m,6H).
LCMS m/z[M+H]+ C27H35ClN8O3S理論值：587.22.發現值587.24
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.07,98%
中間體181
Boc-胺基乙酸(15mg,0.08mmol)、HATU(38mg,0.1mmol)溶於無水DMF(2ml)中。活化1小時之後，於上面溶液中加入化合物45(30mg,0.05mmol)和三乙胺(0.1ml)。反應在氮氣下攪拌2小時。藉由旋轉蒸發移除溶 劑。殘留物用矽膠管柱層析法純化，以提供中間體181(產量16mg,42%)。
LCMS m/z[M+H]+ C20H22ClN5O理論值：729.29.發現值729.17
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.86,98%
化合物234
中間體181(10mg,0.014mmol)溶於THF(2ml)中。接著於上面溶液中加入HCl(0.5ml)，反應混合物在室溫攪拌整夜。反應用NaHCO3(5ml)驟冷，且用EtOAc(20ml)萃取。藉由旋轉蒸發移除有機溶劑。殘留物用製備型HPLC純化，以提供化合物234(產量7.7mg,90%)。
1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.41-7.32(m,4H),6.20-5.95(m,1H),4.32(t,J=6.4Hz,4H),3.96-3.79(m,8H),3.66(bs,2H),2.96(s,3H),2.48(bs,2H),2.25-1.91(m,4H),1.66-1.59(m,5H).
LCMS m/z[M+H]+ C29H37ClN8O4S理論值：629.23發現 值629.18
HPLC Tr(分鐘)，純度%：1.87,98%
化合物235
中間體73(50mg,0.1mmol)溶於MeOH(2ml)中。接著將2-(2-胺基乙基胺基)乙醇(11mg,0.11mmol)加到上面溶液中。反應在70℃受熱整夜。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物用製備型HPLC純化，以提供化合物235(產量37mg,64%)。
1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.55-8.30(m,1H),7.45-7.27(m,2H),6.10-5.96(m,2H),4.88-3.34(m,4H),3.09-2.70(m,5H),2.47-2.31(m,2H),2.13(s,3H),2.13-1.53(m,6H)
LCMS m/z[M+H]+ C24H32ClN7O4S理論值：550.19.發現值550.15
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.17,98%
化合物236
在室溫，將HATU(81mg,0.213mmol)加到5-甲基-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(42.3mg,0.184mmol)的4.5mL無水DMF溶液中。攪拌45分鐘之後，加入中間體81(55mg,0.130mmol)，接著立即加入三乙胺(0.09mL,0.641mmol)。反應混合物在室溫和氬氣下攪拌整夜。混合物接著被倒至50mL H2O中，且用50mL乙酸乙酯萃取3次。結合的有機層用100mL鹽水清洗、乾燥(MgSO4)、過濾、且在減壓下濃縮，留下殘留物。產物經由製備型HPLC純化(15-100%乙腈(有0.1%三氟乙酸)在水(有0.1%三氟乙酸)中)，以產生化合物236(67.2mg,81%)，其在冷凍乾燥之後為白色固體，三氟乙酸鹽。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.08(s,1H)7.32-7.16(m,3H),6.48(s,1H),6.04(s,1H),4.91-4.65(m,4H),3.60(s,3H),3.58(m,1H),3.38(m,1H),3.12(m,1H),3.01(s,3H),2.91(m,1H),2.52(m,1H),2.33(m,2H),2.21(s,3H),2.18(m,1H),1.94(m,1H),1.72(s,3H),1.63-1.40(m,5H)。
LCMS m/z[M+H]+ C27H36N6O3S理論值：525.26.發現值525.41
HPLC Tr(分鐘)，純度%：5.85,99%
化合物237
在室溫，將HATU(85.8mg,0.226mmol)加到2-(2-溴苯基)-2-(三級丁氧基羰基胺基)乙酸(97.8mg,0.296mmol)的3.0mL無水DMF溶液中。攪拌2小時之後，加入中間體31(75mg,0.228mmol)，接著立即加入三乙胺(0.11mL,0.798mmol)。反應混合物在室溫和氬氣下攪拌整夜。混合物接著用製備型HPLC純化(15-100%乙腈(有0.1%三氟乙酸)在水(有0.1%三氟乙酸)中)，以產生化合物237(73mg,47%)，其在冷凍乾燥之後為灰白色固體，三氟乙酸鹽。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 7.61(m,1H),7.37(m,2H),7.25(m,1H),6.87(m,1H),4.37(m,1H),3.66(m,1H),3.13-2.99(m,1H),2.64(s,3H),2.58(m,2H),2.40(m,1H),2.09(m,1H),1.77-1.42(m,3H),1.38(s,9H),1.12(m,3H),1.00(m,4H).
LCMS m/z[M+H]+ C28H34BrN5O3理論值：568.18.發現 值568.36.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：7.95,99%，其為2種非鏡像異構物的混合物。
化合物238
依循化合物237的程序，起始自2-(三級丁氧基羰基胺基)-2-(3-氯苯基)乙酸(56.6mg,0.198mmol)，在冷凍乾燥之後，獲得化合物238，其為棕褐色固體(47mg,48%)，三氟乙酸鹽。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 7.51-7.34(m,4H),6.85(m,1H),6.03(m,0.5H),5.89(m,0.5H),5.78-5.57(m,1H),4.33(m,1H),3.87(m,1H),2.61(m,1H),2.51(s,3H),2.42-2.25(m,1H),2.08(m,1H),1.63-1.40(m,2H),1.37(s,9H),1.29-1.17(m,3H),1.09-0.92(m,4H).
LCMS m/z[M+H]+ C28H34ClN5O3理論值：524.24.發現值524.40.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：8.01,8.07,99%，其為2種非鏡像異構物的混合物。
化合物239
依循化合物237的程序，起始自(R)-2-(二甲基胺基)-2-苯基乙酸(35mg,0.195mmol)且THF作為溶劑，在冷凍乾燥之後，獲得化合物239，其為白色固體，非鏡像異構物的三氟乙酸鹽混合物(40mg,50%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 10.1(s,1H),7.51-7.36(m,5H),6.81(m,1H),6.68(m,1H),6.35(m,1H),5.84(m,1H),5.79-5.49(m,2H),5.05(m,0.5H),4.30(m,0.5H),3.57(m,0.5H),3.05(m,0.5H),2.87(m,3H),2.38(s,6H),2.31-2.20(m,4H),2.04(m,1H),1.55-1.13(m,4H),1.03-0.75(m,4H).
LCMS m/z[M+H]+ C25H31N5O理論值：418.25.發現值418.43.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：5.49,98%，其為2種非鏡像異構物的混合物。
中間體182
(R)-2-胺基-2-苯基丙酸(304mg,1.84mmol)和0.7mL濃H2SO4的6.5mL無水甲醇溶液受熱整夜。冷卻至室溫之後，甲醇在減壓下濃縮。殘留物溶於40mL水中且加至分液漏斗中。緩慢加入固體碳酸鈉，直到停止氣體的釋出(pH 9-10)。水層用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。結合的有機層用100mL飽和NaHCO3(aq)和100mL鹽水清洗、分離、乾燥(MgSO4)、過濾、且在減壓下濃縮，以產生中間體182(225mg,68%)，其為油狀殘留物，其無需進一步純化即可用於下一步驟。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 7.44(m,2H),7.30(m,2H),7.22(m,1H),3.58(s,3H),2.36(s,2H),1.50(s,3H)
中間體183
於中間體182(225mg,1.25mmol)和吡啶(0.30mL,3.75mmol)的4mL無水CH2Cl2溶液中緩慢加入甲烷磺醯氯(0.15mL,1.91mmol)。攪拌整夜之後，反應混合物用30mL的1N HCl(aq)驟冷。水性混合物用乙酸乙酯萃取(3×30mL)，且結合的有機層依序用1N HCl(aq)和鹽水清洗。有機液被乾燥(MgSO4)、過濾、且在減壓下濃縮，以產生 中間體183(312mg,97%)，其為黃色-綠色油狀殘留物，其無需進一步純化即可用於下一步驟。
LCMS m/z[M+H]+ C11H15NO4S理論值：258.08.發現值258.31
中間體184
在室溫，氫氧化鋰單水合物(507mg,12.1mmol)加到中間體183(310mg,1.2mmol)在15mL的1：1：1 THF：MeOH：H2O溶液中。反應混合物攪拌整夜且接著用40mL的1N HCl(aq)酸化，和用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。結合的有機層用100mL鹽水清洗、分離、乾燥(MgSO4)、過濾、且在減壓下濃縮，以產生中間體184，其為油狀殘留物(285mg,98%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 13.1(s,1H),7.50(m,2H),7.39(m,2H),7.31(m,1H),2.80(s,3H),1.86(s,3H)。
化合物240
依循化合物237的程序，起始自31的DMF溶液(0.1M,2mL,0.2mmol)，在冷凍乾燥之後，獲得化合物240，其為灰白色固體(6.2mg,7%)，三氟乙酸鹽。
LCMS m/z[M+H]+ C25H31N5O3S理論值：482.21.發現值482.41.
HPLC Tr(分鐘)，純度%：7.16,87%.
化合物241
化合物243(37mg,0.10mmol)在吡啶(1.5mL)中用甲烷磺醯氯(200μL,2.2mmol)處理且攪拌18小時。混合物用製備型RP-HPLC處理(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物241(35mg,80%)，其為白色固體：1H NMR(CD3OD,400MHz,2種異構物的數據)：δ 7.53(m,1H),7.44(m,5H),6.75(s,1H),6.66(s,1H),6.44(s,1H),5.65(br s,1H),5.63(s,1H),5.22(br s,1H),4.54(m 1H),3.89(m,1H),3.78(m,1H),2.98(m,1H),2.83(s,3H),2.80(s,3H),2.73(s,3H),2.61(s,3H),2.42(m,1H),1.56(m,4H),1.35(m,1H),1.15(m,6H).
LC-MS(ESI)m/z 468[M+H]+,t R=2.54分鐘.
HPLC t R(異構物A)：4.52分鐘；t R(異構物B)：4.58分鐘
化合物242
N-Boc-DL-苯基甘胺酸(49mg,0.20mmol)和HATU(86mg,0.23mmol)在DMF(5mL)中攪拌1小時。加入中間體31(38mg,0.15mmol)和三乙胺(52μL,0.38mmol)，且溶液被攪拌18小時。溶液用EtOAc(50mL)稀釋且用飽和NaHCO3(20mL)清洗和乾燥(MgSO4)。混合物用12g SiO2 Combiflash HP Gold管柱處理(0-100% EtOAc-己烷梯度)，以提供化合物242(57mg,78%)，其為白色固體：LC-MS(ESI)m/z 490[M+H]+,t R=2.88分鐘.
HPLC t R(異構物A)：5.37分鐘；t R(異構物B)：5.45分鐘.
化合物243
化合物242(53mg,0.11mmol)用4N HCl/二(3mL)處理，且攪拌18小時，以提供化合物243(42mg,>99%)，其為白色固體：LC-MS(ESI)m/z 390[M+H]+,t R=1.71分鐘.
HPLC t R 3.33分鐘(異構物未解析).
化合物244
於0℃之化合物92(300mg,0.578mmol)的THF溶液中加入POCl3(500mg,3.27mmol)和TEA(410mg,4.06mmol)。反應混合物在0℃攪拌0.5小時，且用碳酸氫三乙銨緩衝液驟冷(1M)。混合物被濃縮，且用HPLC純化，以提供化合物244(370mg，含有約1當量的TFA,90%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.05(brs),8.72(s),8.53(s),7.62(d,J=8Hz),7.36(d,J=8Hz),7.3(s),7.26(s),6.27(s),6.09(s),5.23(brs),5.06(brs),4.81(brs),3.33(m),3.13(m),3.03(s),2.91(s),2.28(s),1.98(m),1.71(m),1.54(m),1.31(m)。31P NMR(400MHz,CDCl3)：δ -2.198。MS=519.2(M-磷酸酯)(627.2，當用MeOH驟冷時提供甲基酯，MS=627.2(M+1),625.2(M-1)),tR=2.93分鐘(SM為3.17分鐘).
化合物245
中間體6(50mg,0.156mmol)、HATU(76mg,0.203mmol)、2-胺基-3,6-二氯苯甲酸(39mg,0.187mmol)和三乙胺(0.1mL)溶於無水DMF(1ml)中。1小時之後，MP-Carbonate樹脂(100mg)加到上面溶液中，且反應瓶置於振動器整夜。反應混合物接著被過濾，和加入乙醯氯(14.6mg,0.187mmol)。反應攪拌10分鐘。反應混合物被過濾，且經由製備型HPLC純化，以提供化合物245(產量34mg,35%)。
LCMS m/z[M+H]+ C22H23Cl2N5O3理論值：476.12.發現值476.15
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.19,98%
化合物246
2-胺基-5-甲基-3-氯苯甲酸(20mg,0.069mmol)、HATU(53mg,0.087mmol)溶於無水DMF(2ml)中。活化1小時之後，於上面溶液中加入中間體82(雙-HCl鹽，32mg,0.058mmol)和三乙胺(0.1ml)。反應在氮氣下攪拌2小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物溶於吡啶(1ml)中。於上面溶液中加入乙醯氯(5.4mg,0.070mmol)。反應在室溫攪拌4小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑，且殘留物用矽膠管柱層析法純化，以提供化合物246(產量18mg,51%)。
LCMS m/z[M+H]+ C25H31ClN6O2理論值：483.22.發現值483.14
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.93,98%
化合物247
標題化合物247以如針對化合物67所述之類似方式製備，起始自中間體56。
LCMS m/z[M+H]+ C25H32ClN7O5S理論值：578.19.發現值578.24
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.24,98%
化合物248
標題化合物248以如針對化合物227所述之類似方式製備，起始自中間體176。
LCMS m/z[M+H]+ C24H28ClN7O2理論值：482.20.發現值482.24
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.35,98%
化合物249
標題化合物249以如針對化合物220所述之類似方式製備，起始自中間體171。
LCMS m/z[M+H]+ C27H34ClN7O3理論值：540.24.發現值540.31
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.68,98%
中間體185
化合物182(64mg,0.11mmol)溶於吡啶(2ml)中。接著將甲苯磺醯氯(690mg,3.6mmol)加到上面溶液中。反應在70℃受熱整夜。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物用combi快閃管柱純化，以提供中間體185，其為異構物的混合物(產量30mg,37%)。
LCMS m/z[M+H]+ C31H34ClN9O6S2理論值：728.18.發現值728.13
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.88,98%
中間體186
中間體185(30mg,0.04mmol)溶於THF(2ml)中。接著將1.0M TBAF的THF(0.25ml)溶液加到上面溶液中。反應迴流受熱整夜。反應用EtOAc(20ml)稀釋，且用鹽水(10ml)清洗。藉由旋轉蒸發移除有機溶劑。殘留物用combi快閃管柱純化，以提供中間體186(產量5mg,21%)。
LCMS m/z[M+H]+ C24H27ClFN9O3S2理論值：576.16.發現值576.13
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.85,98%
化合物250
中間體186(5mg,0.009mmol)溶於THF(2ml)中。 接著將三苯基膦(3.4mg,0.013mmol)加到上面溶液中。反應在室溫攪拌整夜。接著將H2O(1ml)加到上面溶液中且在75℃受熱整夜。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物用製備型HPLC純化，以提供化合物250(產量1mg,21%)。
LCMS m/z[M+H]+ C24H29ClFN7O3S2理論值：550.17.發現值550.26
HPLC Tr(分鐘)，純度%：2.52,98%
(±)-順式中間體187
4-三氟甲基2-吡啶甲酸(4.5g,23.5mmol)在EtOH/H2O(1：1,80mL)中用PtO2(2g)處理且置於H2(60psi)下。使混合物振動72小時、接著在矽藻土上過濾。矽藻土用H2O(3×10mL)和EtOH(3×10mL)清洗。溶液被濃縮，以提供(±)-中間體187(4.6g)，其無需進一步純化即可使用。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 3.50(m,3H),3.05(t,J=13.5Hz,1H),2.68(m,1H),2.53(d,J=13.8Hz,1H),2.07(d,J=18.8Hz),1.75(m,2H).
19F NMR(CD3OD,377MHz)：δ -76.1.
(±)-順式中間體188
(±)-中間體187(4.6g,23.5mmol)的1,4-二(250mL)溶液用1N NaOH(70mL)和CbzCl(5.0mL,35.3mmol)處理。溶液攪拌18小時，接著被濃縮，且懸浮於EtOAc(100mL)中。溶液用1N HCl酸化，接著乾燥(MgSO4)，以提供(±)-中間體188，其無需進一步純化即可使用。
(±)-順式中間體189
在0℃，(±)-中間體188(7.8g,23.5mmol)的MeOH(100mL)溶液用SOCl2(4.3mL,58.8mmol)處理，且攪拌18小時邊回暖至室溫。溶液被濃縮，接著用120g SiO2 Combiflash HP Gold管柱處理(0-100% EtOAc-己烷梯度)，以提供(±)-中間體189(6.1g,75%共3步驟)，其為白色固體：1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.35(m 5H),5.15(m,2H),4.47(t,J=8.8Hz,1H),3.70(s,3H),3.52(br m,1H),2.37(m,1H),2.28(m,4H),1.90(m,1H),1.77(m,1H).
19F NMR(CD3OD,377MHz)：δ -72.4.
LC-MS(ESI)m/z 346[M+H]+,t R=2.53分鐘.
(±)-順式/(±)-反式中間體190
(±)-中間體189(6.1g,17.6mmol)在MeOH(100mL)中用NaOMe(400μL)處理，且攪拌4天。溶液用EtOAc(50mL)稀釋，且用1N HCl(2×50mL)及飽和NaCl(50mL)清洗。溶液被乾燥(MgSO4)，接著用120g SiO2 Combiflash HP Gold管柱處理(0-50% EtOAc-己烷梯度)，以提供中間體190的(±)-順式/(±)-反式混合物(5.2g,85%)，其為白色固體。
(±)-中間體191
MeCN(2.4mL,45mmol)的THF(20mL)溶液被冷卻至-78℃，且用NaHMDS(1.0M在THF中，30mL,30mmol)逐滴處理，歷經30分鐘。溶液被回暖至-45℃，且攪拌30分鐘。混合物被冷卻至-78℃，且逐滴加入(±)-順式/(±)-反式中間體190(5.2g,15mmol)的THF(20mL)溶液，歷經30分鐘。溶液被回暖至-45℃，且攪拌3小時。溶液用AcOH(5.1mL,90mmol)的THF(20mL)溶液處理，且被回暖。溶液用EtOAc(100mL)稀釋，且用飽和 NaCl清洗(2×50mL)。溶液被乾燥(MgSO4)，且被濃縮。固體溶於EtOH(50mL)，和用N2H4‧HOAc(1.66g,18mmol)處理，且在100℃受熱18小時。溶液被濃縮，且用120g SiO2 Combiflash HP Gold管柱處理(0-100% EtOAc-己烷梯度)，以提供較快速沖提的(±)-異構物A(2.8g,51%)，其為白色固體，和較慢沖提的(±)-異構物B(0.96g,17%)，其為白色固體((±)-異構物A的數據)：LC-MS(ESI)m/z 369[M+H]+,t R=2.22分鐘.
HPLC t R(分鐘)：4.07.
來自上面分離的(±)-異構物A(2.8g,7.6mmol)在EtOH(70mL)中用2-甲基乙酮基乙酸乙酯(3.3mL,23mmol)和HOAc(4.4mL,76mmol)處理，且在80℃攪拌18小時。溶液被濃縮，且用120g SiO2 Combiflash HP Gold管柱處理(0-100% EtOAc-己烷梯度)，以提供(±)-中間體191(2.7g,80%)，其為白色固體：LC-MS(ESI)m/z 449[M+H]+,t R=2.34分鐘.
HPLC t R(分鐘)：4.76.
(±)-中間體192
(±)-中間體191(390mg,0.87mmol)在EtOH(10mL)中用10% Pd/C(40mg)處理，且置於H2氛圍下。混合物被攪拌18小時，接著過濾，和被濃縮，以提供(±)-中間體192，其為白色固體，其無需進一步純化即可使用：LC-MS(ESI)m/z 315[M+H]+,t R=1.29分鐘.
HPLC t R(分鐘)：2.73.
(±)-化合物251
5-甲基-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(90mg,0.37mmol)在DMF(1.5mL)中用HATU(165mg,0.43mmol)處理，且攪拌2小時。溶液用中間體192(91mg,0.29mmol)在DMF(1.5mL)和N-甲基啉(125μL,0.87mmol)中的溶液處理，且攪拌18小時。溶液被濃縮且用製備型RP-HPLC處理(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供(±)-化合物251(14mg,9%)，其為白色固體：1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.30(m,3H),6.25(m, 1H),6.13(br m,1H),3.63(m,1H),3.43(m,1H),3.06(s,3H),2.70(m,1H),3.65(m,1H),2.38(s,6H),2.25(br s,1H),2.09(s,3H),2.01(m,1H),1.75(m,2H).
19F NMR(CD3OD,377MHz)：δ -76.
LC-MS(ESI)m/z 524[M-H]+,t R=2.01分鐘.
HPLC t R：4.17分鐘.
中間體193
將六氫嗒二鹽酸鹽(15.9mg,0.10mmol)和碳酸氫鈉(16.8mg,0.20mmol)加至中間體56(50mg,0.10mmol)在乙腈(0.50mL)和水(0.50mL)中的溶液，且反應混合物在室溫攪拌。2小時之後，反應混合物經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供中間體193(52mg,78%)，其為白色固體三氟乙酸鹽。
LCMS(ESI)m/z 552.40[M+H]+,t R =2.99分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：4.93,99%.
R f =0.68(EtOAc).
化合物252
在室溫，於中間體193(52.0mg,0.09mmol)的MeOH(1.90mL)溶液中加入氮呾鹽酸鹽(88.0mg,0.94mmol)和三乙胺(262μL,1.88mmol)，且反應混合物受熱至70℃。25小時之後，反應混合物被冷卻至室溫且在減壓下濃縮。粗製殘留物經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物252(12.0mg,18%)，其為白色固體三氟乙酸鹽。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.48(br s,2H),7.35(br s,1H),6.18(br s,1H),6.03(br s,1H),5.76(s,1H),4.74(br s,2H),4.30(t,J=7.7Hz,4H),3.48(br s,1H),3.26-3.18(m,1H),3.14-2.99(m,5H),2.54(quint,J=7.7Hz,2H),2.45-2.28(m,1H),2.28-1.98(m,2H),1.97-1.85(m,2H),1.82-1.49(m,5H).
LCMS(ESI)m/z 574.46[M+H]+,t R=2.18分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：3.80,99%.
R f =0.50(10%甲醇/CH2Cl2).
中間體194
將(R)-2-(二氟甲基)哌(關於合成參見WO2004/112793 A1,19.0mg,0.12mmol)和碳酸氫鈉(20.0mg,0.24mmol)加到中間體56(60mg,0.12mmol)的乙腈(0.60mL)和水(0.60mL)溶液中，且反應混合物在室溫攪拌。17小時之後，反應混合物經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供中間體194(70.0mg,82%)，其為白色固體三氟乙酸鹽。
LCMS(ESI)m/z 602.28[M+H]+,t R =2.41分鐘.
化合物253
在室溫，於中間體194(70mg,0.1mmol)的MeOH(0.60mL)溶液中加入氮呾鹽酸鹽(56.0mg,0.60mmol)和 三乙胺(0.17mL,1.20mmol)，且反應混合物受熱至70℃。16小時之後，反應混合物被冷卻至室溫且在減壓下濃縮。粗製殘留物經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物253(18.5mg,26%)，其為白色固體三氟乙酸鹽。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.49(br s,2H),7.42(br s,1H),6.48-6.25(m,1H),6.22-5.92(m,1H),5.50(s,1H),4.62-4.40(m,2H),4.35(br s,4H),4.22-4.04(m,1H),3.69-3.34(m,7H),3.01(s,3H),2.56(quint,J=6.5Hz,2H),2.46-2.05(m,2H),1.85-1.50(m,4H).
LCMS(ESI)m/z 623.36[M+H]+,t R=2.05分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：2.73,99%.
R f =0.55(10%甲醇/CH2Cl2).
化合物254
在室溫，將三氟甲烷磺酸(4mL)加到中間體197(340mg,0.67mmol)。2小時之後，得到的混合物在減壓下濃縮。得到的殘留物溶於二氯甲烷(5.65mL)，且依序加入和三乙胺(330μl,2.37mmol)和5-氯-2-(甲基磺醯胺基)苯 甲醯氯(303mg,1.13mmol)。反應混合物在室溫和氬氛圍下攪拌6小時，於此時反應混合物經由SiO2管柱層析法直接純化(40g SiO2 Combiflash HP Gold Column,0-100%乙酸乙酯/己烷)，以提供化合物254(171mg,49%)，其為淺黃色固體。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.63-7.33(m,3H),6.22(s,1H),6.15-5.90(m,1H),5.48(s,1H),5.08(br d,J=13.2Hz,1H),4.95(d,J=17.2Hz,1H),4.19(t,J=7.5Hz,4H),3.45(br s,1H),2.98(s,3H),2.44(quint,J=7.5Hz,2H),2.37-2.15(m,2H),2.09-1.96(m,1H),1.80-1.49(m,4H).
LCMS(ESI)m/z 519.36[M+H]+,t R=2.51分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：3.16,99%.
R f =0.50(EtOAc).
化合物255
將HATU(19.0mg,50.0μmol)加到4-乙基2-吡啶甲酸(9.4mg,50μmol)的乙腈(250μL)溶液中，且反應混合物在室溫攪拌。30分鐘之後，依序加入中間體130(20.0mg,50.0μmol)和三乙胺(10μL,75μmol)，且反應混合物 在室溫攪拌。18小時之後，反應混合物在減壓下濃縮，且在室溫加入三氟乙酸(250μL)。30分鐘之後，得到的混合物在減壓下濃縮，且粗製殘留物經由製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物255(22mg,81%)，其為棕褐色固體三氟乙酸鹽。
LCMS(ESI)m/z 409.38[M+H]+,t R=1.68分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：2.27,94%.
R f =0.10(20%甲醇/CH2Cl2).
中間體195
在室溫和氬氛圍下，將4-(三級丁基二甲基矽基氧基)丁-2-炔酸乙酯(Koppisch,A.T.；Blagg,B.S.J.；Poulter,C.D.Org.Lett.2000,2,215-217.,500mg,2.19mmol)加到中間體4(549mg,1.82mmol)的乙醇(9.10mL)溶液中，且反應混合物受熱至80℃。20小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且被分配在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之間。分離相，有機層用飽和氯化鈉溶液(100mL)清洗、用Na2SO4乾燥、且在減壓下濃縮。得到的殘留物經由SiO2管柱層析法純化(24g SiO2 Combiflash HP Gold Column,0-100%乙酸乙酯/己烷)，以提供中間體195(520mg,62%)，其為淺黃色油狀物。
LCMS(ESI)m/z 463.33[M+H]+,t R=2.76分鐘.
R f =0.20(50% EtOAc/己烷).
中間體196
在-78℃和氬氛圍下，將三氟甲烷磺酸酐(228μL,1.36mmol)緩慢加到中間體195(522mg,1.13mmol)和2,6-二甲基吡啶(262μL,2.26mmol)的二氯甲烷(5.65mL)溶液中。10分鐘之後，使反應混合物回暖至室溫。1小時之後，反應混合物被分配在乙酸乙酯(100mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)之間。分離相，有機層用飽和氯化鈉溶液(100mL)清洗、用Na2SO4乾燥、且在減壓下濃縮，以提供中間體196(680mg,>100%)，其為淺黃色油狀物。
LCMS(ESI)m/z 595.41[M+H]+,t R=3.50分鐘.
R f =0.55(25% EtOAc/己烷).
中間體197
在室溫，於中間體196(680mg,1.36mmol)的四氫呋 喃(5.65mL)溶液中加入氮呾鹽酸鹽(528mg,5.65mmol)和三乙胺(1.57mL,11.3mmol)，且反應混合物受熱至70℃。2.5小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且被分配在乙酸乙酯(100mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)之間。分離相，且有機層用飽和氯化鈉溶液(100mL)清洗、用Na2SO4乾燥、和在減壓下濃縮。粗製殘留物經由SiO2管柱層析法純化(24g SiO2 Combiflash HP Gold Column,0-100%乙酸乙酯/己烷)，以提供中間體197(340mg,60%)，其為淺黃色油狀物。
LCMS(ESI)m/z 502.5[M+H]+,t R=3.47分鐘.
化合物256
在-78℃和氬氛圍下，將三氟甲烷磺酸酐(18μL,0.11mmol)緩慢加到化合物254(56mg,0.11mmol)和2,6-二甲基吡啶(25μL,0.22mmol)的二氯甲烷(0.54mL)溶液中。30分鐘之後，加入啉(94μL,1.10mmol)，且使反應回暖至室溫。2.5小時之後，反應混合物在減壓下濃縮，且粗製殘留物經由SiO2管柱層析法純化(40g SiO2 Combiflash HP Gold Column,0-100%乙酸乙酯/己烷)， 以提供化合物256(17.5mg,28%)，其為白色固體。
1H NMR(CD3CN,400MHz)：δ 7.87(br s,1H),7.65-7.38(m,3H),6.22(s,1H),5.96(br s,1H),4.13(t,J=7.5Hz,4H),4.06-3.90(m,2H),3.70(br s,4H),3.55-3.35(m,1H),2.94(br s,3H),2.64(br s,4H),2.39(quint,J=7.5Hz,2H),2.32-2.08(m,2H),2.01-1.89(m,1H),1.76-1.45(m,4H)。
LCMS(ESI)m/z 588.35[M+H]+,t R=2.08分鐘.
HPLC t R(分鐘)，純度%：3.12,99%.
R f =0.20(EtOAc).
化合物257
中間體6(50mg)懸浮於DMF(2ml)。加入2滴雙(三甲基矽基)乙醯胺，且得到透明溶液。加入酸磺醯胺(90mg)和HATU(152mg)的DMF(2ml)溶液，且用Et3N調整pH至>9。攪拌此溶液2小時，移除揮發物，且用製備型HPLC純化(5-100% MeCN/H2O,0.1%三氟乙酸改質劑)，以提供化合物257(22mg,81%)，其為無色固體三氟乙酸鹽。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)：δ 9.0(s,br,1H),7.67-21(m,5H),6.1(s,0.5H),5.75(s,0.5H),3.4-3.2(3H),2.2(s,3H),2.05-1.2(m,12H).
LCMS m/z[M+H]+ C21H25N5O4S理論值：443.16.發現值444.04
HPLC tR(分鐘)，純度%：2.198,99%.
(±)-順式/(±)-反式中間體198
起始材料(J&W PharmLab LLC,9.0g,37mmol)的MeOH(40mL)溶液用NaOMe(10mL,44mmol)處理且攪拌4天。溶液被濃縮，以提供(±)-順式/(±)-反式中間體198，其無需進一步純化即可使用。
(±)-順式/(±)-反式中間體199
(±)-順式/(±)-反式中間體198(9.0g,37mmol)的MeOH(200mL)溶液用SOCl2(6.7mL,92mmol)處理且攪拌整夜。溶液被濃縮，以提供(±)-順式/(±)-反式中間體199，其無需進一步純化即可使用。
(±)-順式/(±)-反式中間體200
(±)-順式/(±)-反式中間體199(2.9g,18mmol)的二(50mL)溶液用1N NaOH(55mL,55mmol)和CbzCl(3.9mL,28mmol)處理且攪拌整夜。溶液被濃縮且用120g SiO2 Combiflash HP Gold管柱處理(0-100% EtOAc-己烷梯度)，以提供(±)-順式/(±)-反式中間體200(3.6g,65%)，其為白色固體：LC-MS(ESI)m/z 278[M+H]+,t R=2.27分鐘.
(±)-順式/(±)-反式中間體201
(±)-順式/(±)-反式中間體200(3.6g,13mmol)的MeOH(50mL)溶液用SOCl2(2.4mL,33mmol)處理且攪拌整夜。溶液被濃縮且用120g SiO2 Combiflash HP Gold管柱處理(0-100% EtOAc-己烷梯度)，以提供(±)-順式/(±)-反式中間體201(3.1g,83%)，其為白色固體：1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.38(m,5H),5.15(m,2H),4.51(m,1H),3.69(br s,3H),3.45(m,1H),2.05(m,2H),1.97(m,4H),1.89(m,1H),1.38(m,1H),0.95(m,3H).
(±)-順式/(±)-反式中間體202
MeCN(1.7mL,32mmol)的THF(13mL)溶液被冷卻至-78℃且用NaHMDS(1.0M在THF中，22mL,22mmol)逐滴處理，歷經30分鐘。溶液被回暖至-45℃且攪拌30分鐘。混合物被冷卻至-78℃，且逐滴加入(±)-順式/(±)-反式中間體201(3.1g,11mmol)的THF(12mL)溶液，歷經30分鐘。溶液被回暖至-45℃且攪拌3小時。溶液用AcOH(3.8mL,66mmol)的THF(20mL)溶液處理且被回暖。溶液用EtOAc(100mL)稀釋且用飽和NaCl清洗(2×50mL)。溶液被乾燥(MgSO4)且被濃縮。固體溶於EtOH(20mL)且用N2H4‧HOAc(1.2g,13mmol)處理，和在100℃受熱整夜。溶液被濃縮，且用120g SiO2 Combiflash HP Gold管柱處理(0-100% EtOAc-己烷梯度)，以提供(±)-順式/(±)-反式中間體202(3.4g,>99%)，其為白色固體：LC-MS(ESI)m/z 315[M+H]+,t R=1.93分鐘.
(±)-順式/(±)-反式中間體203
(±)-順式/(±)-反式中間體202(3.4g,11mmol)的EtOH(25mL)溶液用2-甲基乙酮基乙酸乙酯(4.7mL,33mmol)和HOAc(6.2mL,108mmol)處理且在80℃攪拌整夜。溶液被濃縮，且用120g SiO2 Combiflash HP Gold管柱處理(0-100% EtOAc-己烷梯度)，以提供(±)-順式/(±)-反式中間體203(1.5g,36%)，其為白色固體：LC-MS(ESI)m/z 395[M+H]+,t R=2.29分鐘.
HPLC t R(分鐘)：4.50.
針對化合物258-412的一般程序
中間體130(20.0mg,0.05mmol)、代表性羧酸(0.10mmol)、和HATU(21.0mg,0.06mmol)置於2-mL反應瓶中。依序加入二甲基甲醯胺(250μL)和三乙胺(50.0μL,0.35mmol)。在室溫攪拌18小時之後，將反應瓶移至Genevac且在40℃受熱2小時，以移除大部分的溶劑。接著，加入1N NaOH(500μL)溶液，且使混合物超音波震盪1分鐘。接著，使其離心，且排出得到的上層液。剩餘 的固體在反應瓶中用H2O清洗(1mL×6)，且在Genevac於40℃乾燥2小時。將三氟乙酸(100μL)和二氯甲烷(100μL)加至粗製產物中，且反應混合物在室溫攪拌1小時。接著，反應瓶被移至Genevac且在40℃受熱2小時，以移除溶劑和大部分的三氟乙酸。得到的粗製產物用MeOH：EtOAc(1：4,1mL)稀釋，且裝載至BCX管柱。接著，其用MeOH：EtOAc清洗(1：4,3×3mL)，以移除所有非鹼性之副產物。產物藉由用2N NH3的MeOH：EtOAc(1：3,3mL)溶液沖提而收集，且在減壓下濃縮，以提供下表中之標的化合物。
抗病毒活性
本發明的另一方面係關於抑制病毒感染的方法，其包括用本發明之組成物治療疑需要此抑制之樣品或受試者之步驟。
在本發明之上下文內，疑含有病毒之樣品包括天然或人工製造材料如活有機體；組織或細胞培養物；生物樣品如生物材料樣品(血液、血清、尿、腦脊髓液、眼淚、痰、唾液、組織樣品、和諸如此類者)；實驗試樣品；食物、水、或空氣樣品；生物產物樣品如細胞的萃取物，特別是合成所欲之糖蛋白類的重組細胞；和諸如此類者。典型地，樣品將被疑含有引起病毒感染之有機體，常常為病原生物如腫瘤病毒。樣品可被包含於任何介質中，該介質包括水和有機溶劑\水混合物。樣品包括活有機體如人類、和人工製造的材料如細胞培養物。
若想要，施用組成物之後，可藉由任何方法觀察到本發明化合物的抗病毒活性，該方法包括偵測此活性之直接和間接方法。偵測此活性之定量、定性、和半定量方法皆被預期。典型地，應用一種上述篩選方法，然而，亦可應用任何其他方法如觀察活有機體的生理特性。
可使用已知的標準篩選實驗方案測量本發明化合物的抗病毒活性。例如，可使用下面一般實驗方案測量化合物的抗病毒活性。
呼吸道合胞病毒(RSV)抗病毒活性和細胞毒性試驗 抗-RSV活性
使用試管內細胞保護試驗於Hep2細胞內測量抵抗RSV之抗病毒活性。於此試驗中，抑制病毒複製之化合物展現抵抗病毒引起的細胞死亡之細胞保護效果，使用細胞存活試劑定量該化合物。所使用之方法類似於前面公開文獻所述之方法(Chapman et al.,Antimicrob Agents Chemother.2007, 51(9)：3346-53.)。
Hep2細胞得自ATCC(Manassas,VI)且保持在有補充10%胎牛血清和盤尼西林/鏈黴素之MEM培養基中。細胞一星期繼代培養2次，且保持在次匯合(subconfluent)階段。滴定RSV菌株A2的市售貯存液(Advanced Biotechnologies,Columbia,MD)，之後測試化合物以測定在Hep2細胞內產生所欲之細胞病變效果的病毒貯存液之適當稀釋液。
關於抗病毒試驗，在試驗之前，將Hep2細胞播種在96-井盤24小時，其密度為3,000細胞/井。在個別的96-井盤，待測試之化合物連續地稀釋於細胞培養基中。每一測試化合物係以3倍連續稀釋增加方式製備8種濃度，且將每一稀釋液以100uL/井和以一式兩份方式移至有播種Hep2細胞的盤。隨後，以細胞培養基製備前面滴定所測定之病毒貯存液的適當稀釋液，且以100uL/井加到含有細胞和經連續稀釋的化合物之試驗盤。每一盤包括3井的受感染未經處理之細胞和3井未受感染的細胞，其分別充當0%和100%病毒抑制對照組。在用RSV感染之後，試 驗盤在組織培養培育箱內培育4天。培育之後，使用細胞TiterGlo試劑(Promega,Madison,WI)測定RSV引起的細胞病變效果，接著用和冷光讀出裝置讀取數據。計算每一測試化合物相對於0%和100%抑制對照組的抑制百分比，且藉由非線性迴歸測定每一化合物的EC50值，係為抑制50%的RSV引起的細胞病變效果的濃度。使用立貝維爾(Ribavirin)(購自Sigma,St.Louis,MO)作為抗病毒活性之陽性對照組。
亦使用384井格式測試化合物抵抗Hep2細胞內RSV的抗病毒活性。化合物稀釋於DMSO，係以3倍增加方式使用10步驟連續稀釋方式，每一稀釋液經由自動化4個相鄰複製。每一稀釋盤測試8種化合物。0.4uL的經稀釋化合物經由Biomek加到384-井盤(Nunc 142761 or 164730 w/lid 264616)，該井盤含有20μL培養基(Mediatech Inc.MEM有補充麩胺酸、10% FBS和Pen/Strep)。DMSO和適當的陽性對照組化合物，例如80μM GS-329467或10μM 427346，分別用於100%和0%細胞死亡對照組。
Hep2細胞(1.0×105細胞/ml)係以批次方式如上地予以製備至至少40ml，其超過樣品盤的數目(8ml細胞混合/盤)，且用供應商(ABI)所提供之RSV菌株A2感染至MOI感染復數為1：1000(病毒：細胞#)或1：3000(體積病毒：細胞體積)。添加病毒之後，立即使用uFlow分配器將經RSV感染之Hep2細胞懸浮液以20μl/井方式加到每一上段所述384-井盤，得到最終體積為40μL/井，每一井 有2000個受感染的細胞。盤接著在37℃和5% CO2培育5天。培育之後，盤在生物安全櫃內平衡至室溫達1.5小時，且將40μL Cell-Titer Glo存活試劑(Promega)經由uFlow加到每一井中。在10-20分鐘培育之後，使用EnVision或Victor Luminescence盤讀取機(Perkin-Elmer)讀取盤。數據接著在Bioinformatics入口網站在RSV Cell Infectivity和8-盤EC50-Hep2-384或8-盤EC50-Hep2-Envisiong實驗方案下上載和分析。
使用Pipeline Pilot(Accelrys,Inc.,Version 7.0)分析試驗中所產生之多點數據，以產生基於最小平方擬合4-參數曲線之劑量反應曲線。所產生之曲線方程式接著用於計算在特定濃度的%抑制作用。基於曲線%抑制作用的底值和頂值分別標準化成0%和100%，調整表內所記載之%抑制作用。
式I-IX之化合物抵抗RSV引起的細胞病變效果的代表性活性顯示於下表，其中A=0.1-100nM之EC50，B=101-1000nM之EC50，和C=1001-10,000nM之EC50。
細胞毒性
以如以前針對其他細胞種類所述之類似方式(Cihlar et al.,Antimicrob Agents Chemother.2008,52(2)：655-65.)，使用細胞存活試劑測定測試化合物在未受感染的Hep2細胞的細胞毒性和在受感染細胞的抗病毒活性。關於測定抗病毒活性，相同的實驗方案用於測量化合物細胞毒性，除了細胞未被RSV感染。作為替代，將無病毒之新鮮細胞培養基(100uL/井)加到有細胞和經預稀釋之化合物的試驗盤。細胞之後被培育4天，接著使用CellTiter Glo試劑和冷光讀出裝置進行細胞存活試驗。未經處理的細胞和用50ug/mL嘌呤黴素(Sigma,St.Louis,MO)處理的細胞分別作為100%和0%細胞存活對照組。計算每一試驗化合物濃 度相對於0%和100%對照組之細胞存活百分比，且藉由非線性迴歸測定CC50值作為減少50%細胞存活之化合物濃度。
為了使用384井格式測試Hep2細胞內的化合物細胞毒性，化合物稀釋於DMSO，係以3倍增加方式使用10步驟連續稀釋方式，每一稀釋液經由自動化4個相鄰複製。每一稀釋盤測試8種化合物。0.4uL的經稀釋化合物經由Biomek加到384-井盤(Nunc 142761 or 164730 w/lid 264616)，該井盤含有20μL培養基(Mediatech Inc.MEM有補充麩胺酸、10% FBS和Pen/Strep)。50μg/mL嘌呤黴素和DMSO分別用於100%和0%細胞毒性對照組。
Hep2細胞(1.0×105細胞/ml)係以20μl/井方式加到每一上段所述盤中，以提供總量為2000細胞/井，且最終體積為40μL/井。通常，細胞被批次式預稀釋至1.0×105細胞/mL，超過樣品盤的數目，且使用uFlow分配器以20ul/井方式加到每一試驗盤。盤接著在37℃和5% CO2培育4天。培育之後，盤在生物安全櫃內平衡至室溫達1.5小時，且將40μL Cell-Titer Glo存活試劑(Promega)經由uFlow加到每一井。在10-20分鐘培育之後，使用EnVision或Victor Luminescence盤讀取機(Perkin-Elmer)讀取盤。數據接著在Bioinformatics入口網站(Pipeline Pilot)細胞毒性試驗下使用8-盤CC50-Hep2或8-盤CC50-Hep2 Envision實驗方案上載和分析。
上文所引用之所有出版物、專利案和專利文件皆以引 用方式納入本文中，彷彿單獨引用納入。
已描述本發明之各種特定和較佳的實施態樣和技術。然而，熟習該技術者將理解，許多變化和修改可能被完成且保持在本發明的精神和範圍內。

Claims (10)

  1. 一種醫藥組成物，其包括醫藥有效量之下式化合物：
    Figure TWI626050B_C0001
    與藥學上可接受之載劑和至少一種選自下列之其他治療劑：利巴韋林(ribavirin)、帕利珠單抗(palivizumab)、莫它珠單抗(motavizumab)、RSV-IGIV、MEDI-557、A-60444、MDT-637、BMS-433771、ALN-RSV0、和ALX-0171、或其混合物，其中該化合物係以三氟乙酸鹽存在。
  2. 一種醫藥組成物，其包括醫藥有效量之下式化合物：
    Figure TWI626050B_C0002
    與藥學上可接受之載劑和至少一種選自下列之其他治療劑：利巴韋林(ribavirin)、帕利珠單抗(palivizumab)、莫它珠單抗(motavizumab)、RSV-IGIV、MEDI-557、A-60444、MDT-637、BMS-433771、ALN-RSV0、和ALX-0171、或其混合物，其中該化合物係以鹽酸鹽存在。
  3. 根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其係用於對有需要的人類治療肺炎病毒亞科病毒感染。
  4. 根據申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中該肺炎病毒亞科病毒感染為呼吸道合胞病毒感染。
  5. 一種根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物之用途，其係用於製造治療人類之肺炎病毒亞科病毒感染之藥物。
  6. 根據申請專利範圍第5項之用途，其中該肺炎病毒亞科病毒感染為呼吸道合胞病毒感染。
  7. 根據申請專利範圍第5項之用途，其中該下式化合物：
    Figure TWI626050B_C0003
    之量為可經單次劑量或多次劑量投與之1mg至1000mg的日劑量。
  8. 根據申請專利範圍第5項之用途，其中該下式化合物：
    Figure TWI626050B_C0004
    之量為可經單次劑量或多次劑量投與之5mg至500mg的日劑量。
  9. 根據申請專利範圍第5至8項中任一項之用途，其中該藥物製成口服用。
  10. 根據申請專利範圍第5至8項中任一項之用途，其中該藥物製成水溶液或懸浮液。
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