CN105481866A - 作为抗病毒药的吡唑并[1,5-a]嘧啶类 - Google Patents
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Abstract
本发明提供式I(I)或式II(II)化合物：
Description
本申请是中国专利申请号201180030620.4(PCT/US2011/041688)，申请日2011年06月23日，发明名称为“作为抗病毒药的吡唑并[1,5-A]嘧啶类”的分案申请。
相关的申请的交叉参照
本专利申请要求享有2010年6月24日提交的美国申请序列号61/358122的优先权权益。
技术领域
本发明主要涉及用于治疗肺炎病毒亚科(Pneumovirinae)病毒感染的方法和化合物，具体地涉及用于治疗呼吸道合胞体病毒(respiratorysyncytialvirus)感染的方法和核苷类。
背景技术
肺炎病毒亚科病毒是负义、单链、RNA病毒，其导致很多流行的人类和动物病。所述病毒的肺炎病毒亚科亚科(sub-family)是副粘病毒科家族的一部分并且包括人类呼吸道合胞体病毒(HRSV)。几乎所有儿童在他们的第二个生日前将患有HRSV感染。HRSV是婴儿和儿童下呼吸道感染的主要原因，其中所述被感染的婴儿和儿童的0.5％至2％需要住院治疗。具有慢性热，肺疾病的老人和成年人或那些免疫抑制的老人和成年人也具有发展严重HRSV疾病的高风险(http：//www.cdc.gov/rsv/index.html)。目前没有可利用的用于预防HRSV感染的疫苗。单克隆抗体帕利珠单抗可以用于免疫预防，但是它的使用限于处于高风险的婴儿，例如，早熟婴儿或那些患有先天的心脏病或肺疾病的婴儿，并且一般使用的费用经常是高得买不起的。此外，核苷类似物利巴韦林已经证实为用于治疗HRSV感染的唯一的抗病毒药，但是具有有限的功效。因此，需要抗肺炎病毒亚科治疗剂。
某些外消旋的苯基(2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)甲酮化合物由AsinexCorporation(101N.ChestnetSt.，Winston-Salem，NC27101)提供出售，但是这些化合物用于治疗肺炎病毒亚科病毒感染的效用未被公开。
本发明概述
提供的是用于治疗由所述肺炎病毒亚科病毒家族导致的感染的方法和化合物。
在一个方面，本发明提供式I或式II化合物：
或其药学上可接受的盐或酯；
其中：
A是–(C(R4)2)n-，其中所述–(C(R4)2)n-的任何一个C(R4)2可以任选地被替代为-O-、-S-、-S(O)p-、NH或NRa；
n是3，4，5或6；
每个p是1或2；
Ar是C2-C20杂环基基团或C6-C20芳基基团，其中所述C2-C20杂环基基团或所述C6-C20芳基基团任选地被1至5个R6取代；
X是-C(R13)(R14)-，-N(CH2R14)-或X不存在；
Y是N或CR7；
各个R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7或R8独立是H，氧代，OR11，NR11R12，NR11C(O)R11，NR11C(O)OR11，NR11C(O)NR11R12，N3，CN，NO2，SR11，S(O)pRa，NR11S(O)pRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)p(OR11)，-SO2NR11R12，-NR11S(O)p(OR11)，-NR11SOpNR11R12，NR11C(＝NR11)NR11R12，卤素，(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，芳基(C1-C8)烷基，C6-C20芳基，C2-C20杂环基，(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基；
在相邻的碳原子上的两个R4，当结合在一起时，可以在它们所连接的两个碳之间形成双键或可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-或–NRa-；
在相邻的碳原子上的4个R4，当结合在一起时，可以形成任选地被取代的C6芳基环；
在相同碳原子上的两个R4，当结合在一起时，可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-或–NRa-；
在相邻的碳原子上的两个R6，当结合在一起时，可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-或–NRa-；
与所述Ar的固性的羰基基团相邻的任何R6，当与R3结合在一起时，可以形成键或–(C(R5)2)m-基团，其中m是1或2；
与所述Ar的固性的(obligate)羰基基团相邻的任何R6，当与R2结合在一起时，可以形成键；
各个Ra独立是(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基，其中Ra的任何(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基任选地被一个或多个(例如1，2，3，4或5个)OH、NH2、CO2H、C2-C20杂环基取代，并且，其中Ra的任何芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基任选地被一个或多个一个或多个(例如1，2，3，4或5个)OH、NH2、CO2H、C2-C20杂环基或(C1-C8)烷基取代；
各个R11或R12独立是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(＝O)Ra、-S(O)pRa、或芳基(C1-C8)烷基；或R11和R12连同它们均连接的氮一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的任何一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-，-NRa-或-C(O)-；
R13是H或(C1-C8)烷基；
R14是H，(C1-C8)烷基，NR11R12，NR11C(O)R11，NR11C(O)OR11，NR11C(O)NR11R12，NR11S(O)pRa，-NR11S(O)p(OR11)或NR11SOpNR11R12；并且
其中各个R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11或R12的各个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基独立、任选地被一个或多个(例如1，2，34或5个)氧代，卤素，羟基，NH2，CN，N3，N(Ra)2，NHRa，SH，SRa，S(O)pRa，ORa，(C1-C8)烷基，(C1-C8)卤代烷基，-C(O)Ra，-C(O)H，-C(＝O)ORa，-C(＝O)OH，-C(＝O)N(Ra)2，-C(＝O)NHRa，-C(＝O)NH2，NHS(O)pRa，NRaS(O)pRa，NHC(O)Ra，NRaC(O)Ra，NHC(O)ORa，NRaC(O)ORa，NRaC(O)NHRa，NRaC(O)N(Ra)2，NRaC(O)NH2，NHC(O)NHRa，NHC(O)N(Ra)2，NHC(O)NH2，＝NH，＝NOH，＝NORa，NRaS(O)pNHRa，NRaS(O)pN(Ra)2，NRaS(O)pNH2，NHS(O)pNHRa，NHS(O)pN(Ra)2，NHS(O)pNH2，-OC(＝O)Ra，-OP(O)(OH)2或Ra取代。
在另一个实施方案中，提供的是在有需要的哺乳动物中通过施用治疗有效量的式I或式II化合物或其药学上可接受的盐或酯治疗肺炎病毒亚科感染的方法。
在另一个实施方案中，提供的是在有需要的哺乳动物中通过施用治疗有效量式I化合物或式II化合物的外消旋体、对映体、非对映异构体、互变异构体、多晶型、假多晶型、无定形形式、水合物或溶剂化物或其药学上可接受的盐或酯治疗肺炎病毒亚科感染的方法。
在另一个实施方案中，提供的是在有需要的哺乳动物中通过施用治疗有效量的式I或式II化合物或其药学上可接受的盐或酯治疗呼吸道合胞体病毒感染的方法。
在另一个实施方案中，提供的是在有需要的哺乳动物中通过施用治疗有效量式I化合物或式II化合物的外消旋体、对映体、非对映异构体、互变异构体、多晶型、假多晶型、无定形形式、水合物或溶剂化物或其药学上可接受的盐或酯治疗呼吸道合胞体病毒感染的方法。
在另一个实施方案中，提供的是在有需要的哺乳动物中通过施用与药学上可接受的稀释剂或载体组合的治疗有效量的式I或式II化合物或其药学上可接受的盐或酯治疗肺炎病毒亚科感染的方法。
在另一个实施方案中，提供的是在有需要的哺乳动物中通过施用与至少一种另外的治疗剂组合的治疗有效量的式I或式II化合物或其药学上可接受的盐或酯治疗肺炎病毒亚科感染的方法。
在另一个实施方案中，提供的是在有需要的哺乳动物中通过施用治疗有效量的组合药物药剂治疗肺炎病毒亚科感染的方法，所述组合药物药剂包括：
a)第一药物组合物，其包含式I或式II化合物；或其药学上可接受的盐或酯；和
b)第二药物组合物，其包含针对感染性肺炎病毒亚科病毒有活性的至少一种另外的治疗剂。
在另一个实施方案中，提供的是在有需要的哺乳动物中通过施用治疗有效量的组合药物药剂治疗呼吸道合胞体病毒感染的方法，所述组合药物药剂包括：
a)第一药物组合物，其包含式I或式II化合物；或其药学上可接受的盐或酯；和
b)第二药物组合物，其包含至少一种针对感染性呼吸道合胞体病毒有活性的另外的治疗剂。
在另一个实施方案中，提供的是式I或式II化合物或其药学上可接受的盐和/或酯治疗由肺炎病毒亚科病毒或呼吸道合胞体病毒(respiratorysyncytialvirus)导致的病毒感染的应用。
在另一个方面，本发明也提供本文公开的方法和新的中间体，所述方法和新的中间体适用于制备本发明的式I或式II化合物。
在其他方面，提供的是用于合成、分析、分离、隔离、纯化、特征鉴定和测试所述本发明化合物的新方法。
示例性实施方案的详述
现在涉及针对本发明某些实施方案的详细描述，其中的实施例在附加的描述、结构和式中说明。尽管会结合列出的实施方案描述本发明，但是可以理解，它们无意将本发明限定为那些实施方案。相反，本发明意图覆盖可以包括在本文所述本发明全部范围内的所有替代方案、变形和等价物。
在一个实施方案中，提供的表示为式Ia或式IIa的式I或式II化合物：
或其药学上可接受的盐或酯；
其中：
A是–(C(R4)2)n-，其中所述–(C(R4)2)n-的任何一个C(R4)2可以任选地被替代为-O-，-S-，或-S(O)p-；
n是3或4；
每个p是1或2；
Y是N或CR7；
Ar是任选地被1至5个R6取代的C6-C20芳基基团；
各个R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7或R8独立是H，OR11，NR11R12，NR11C(O)R11，NR11C(O)OR11，NR11C(O)NR11R12，N3，CN，NO2，SR11，S(O)pRa，NR11S(O)pRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)p(OR11)，-SO2NR11R12，-NR11S(O)p(OR11)，-NR11SOpNR11R12，卤素，(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，芳基(C1-C8)烷基，C6-C20芳基，C2-C20杂环基，(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基；
在相邻的碳原子上的两个R4，当结合在一起时，可以在它们所连接的两个碳之间形成双键或可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-或–NRa-；
在相邻的碳原子上的4个R4，当结合在一起时，可以形成任选地被取代的C6芳基环；
在相同碳原子上的两个R4，当结合在一起时，可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-或–NRa-；
在相邻的碳原子上的两个R6，当结合在一起时，可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-或–NRa-；
与所述Ar的固性的羰基基团相邻的任何R6，当与R3结合在一起时，可以形成键或–(C(R5)2)m-基团，其中m是1或2；
与所述Ar的固性的羰基基团相邻的任何R6，当与R2结合在一起时，可以形成键；
各个Ra独立是(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基；
各个R11或R12独立是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(＝O)Ra、-S(O)pRa、或芳基(C1-C8)烷基；或R11和R12连同它们均连接的氮一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的任何一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-或–NRa-；并且
其中各个R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11或R12的各个(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基独立、任选地被一个或多个卤素，羟基，NH2，CN，N3，N(Ra)2，SH，SRa，S(O)pRa或ORa取代。
在一个式Ia或IIa的实施方案中，A是–(C(R4)2)3-。在该实施方案的另一个方面，A是–(C(R4)2)4-。在该实施方案的另一个方面，R4是H。在该实施方案的另一个方面，R4是任选地被取代的(C1-C8)烷基。-。在该实施方案的另一个方面，R1是H，任选地被取代的(C1-C8)烷基、或OH。在该实施方案的另一个方面，R1是H或CH3。在该实施方案的另一个方面，R8是任选地被取代的(C1-C8)烷基、任选地被取代的(C3-C7)环烷基或任选地被取代的(C4-C8)碳环基烷基。在该实施方案的另一个方面，R8是任选地被取代的环丙基。
在一个实施方案中，提供的是式I或式II化合物，其表示为III或式IV：
或其药学上可接受的盐或酯；
其中：
A是–(C(R4)2)n-，其中所述–(C(R4)2)n-的任何一个C(R4)2可以任选地被替代为-O-，-S-，或-S(O)p-；
n是3或4；
每个p是1或2；
各个R1，R2，R3，R4，R6，R7或R8独立是H，OR11，NR11R12，NR11C(O)R11，NR11C(O)OR11，NR11C(O)NR11R12，N3，CN，NO2，SR11，S(O)pRa，NR11S(O)pRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)p(OR11)，-SO2NR11R12，-NR11S(O)p(OR11)，-NR11SOpNR11R12，卤素，(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，芳基(C1-C8)烷基，C6-C20芳基，C2-C20杂环基，(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基；
在相邻的碳原子上的两个R4，当结合在一起时，可以在它们所连接的两个碳之间形成双键或可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-或–NRa-；
在相邻的碳原子上的4个R4，当结合在一起时，可以形成任选地被取代的C6芳基环；
在相同碳原子上的两个R4，当结合在一起时，可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-或–NRa-；
各个Ra独立是(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基；
各个R11或R12独立是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(＝O)Ra、-S(O)pRa、或芳基(C1-C8)烷基；或R11和R12连同它们均连接的氮一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的任何一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-或–NRa-；并且
其中各个R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8，R11或R12的各个(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基独立、任选地被一个或多个卤素，羟基，NH2，CN，N3，N(Ra)2，SH，SRa，S(O)pRa或ORa取代。
在一个式III或IV的实施方案中，所述化合物表示为式III。在该实施方案的另一个方面，A是–(C(R4)2)3-。在该实施方案的另一个方面，A是–(C(R4)2)4-。在该实施方案的另一个方面，A是–C(R4)2OC(R4)2-。在该实施方案的另一个方面，A是–C(R4)2SC(R4)2-。在该实施方案的另一个方面，A是–C(R4)2S(O)pC(R4)2-。在该实施方案的另一个方面，各个R3是H。在该实施方案的另一个方面，R2是H。在该实施方案的另一个方面，各个R3和R2是H。在该实施方案的另一个方面，R8是任选地被取代的(C3-C7)环烷基。
在式III或IV的另一个实施方案中，所述化合物表示为式III，其中A是–(C(R4)2)3-。在该实施方案的另一个方面，各个R4是H。在该实施方案的另一个方面，至少一个R4是任选地被取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个方面，至少一个R4是甲基。在该实施方案的另一个方面，各个R3是H。在该实施方案的另一个方面，R2是H。在该实施方案的另一个方面，各个R3和R2是H。在该实施方案的另一个方面，R8是任选地被取代的(C3-C7)环烷基。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是-NR11S(O)pRa。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是NR11C(O)R11。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是NR11R12。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是卤素。在该实施方案的另一个方面，R1是H。在该实施方案的另一个方面，R1是任选地被取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个方面，R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R1是OR11。在该实施方案的另一个方面，各个R3和R2是H。
在式III或IV的另一个实施方案中，所述化合物表示为式III，其中A是–(C(R4)2)3-并且各个R3是H。在该实施方案的另一个方面，各个R4是H。在该实施方案的另一个方面，至少一个R4是任选地被取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个方面，至少一个R4是甲基。在该实施方案的另一个方面，R2是H。在该实施方案的另一个方面，R8是任选地被取代的(C3-C7)环烷基。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是-NR11S(O)pRa。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是NR11C(O)R11。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是NR11R12。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是卤素。在该实施方案的另一个方面，R1是H。在该实施方案的另一个方面，R1是任选地被取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个方面，R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R1是OR11。
在式III或IV的另一个实施方案中，所述化合物表示为式III，其中A是–(C(R4)2)3-并且各个R2是H。在该实施方案的另一个方面，各个R4是H。在该实施方案的另一个方面，至少一个R4是任选地被取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个方面，至少一个R4是甲基。在该实施方案的另一个方面，各个R3是H。在该实施方案的另一个方面，R8是任选地被取代的(C3-C7)环烷基。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是-NR11S(O)pRa。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是NR11C(O)R11。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是NR11R12。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是卤素。在该实施方案的另一个方面，R1是H。在该实施方案的另一个方面，R1是任选地被取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个方面，R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R1是OR11。
在一个式III或IV的实施方案中，所述化合物表示为式IV。在该实施方案的另一个方面，A是–(C(R4)2)3-。在该实施方案的另一个方面，A是–(C(R4)2)4-。在该实施方案的另一个方面，A是–C(R4)2OC(R4)2-。在该实施方案的另一个方面，A是–C(R4)2SC(R4)2-。在该实施方案的另一个方面，A是–C(R4)2S(O)pC(R4)2-。在该实施方案的另一个方面，各个R3是H。在该实施方案的另一个方面，R2是H。在该实施方案的另一个方面，各个R3和R2是H。在该实施方案的另一个方面，各个R3和R2是H。在该实施方案的另一个方面，R8是任选地被取代的(C3-C7)环烷基。
在式III或IV的另一个实施方案中，所述化合物表示为式IV，其中A是–(C(R4)2)3-。在该实施方案的另一个方面，各个R4是H。在该实施方案的另一个方面，至少一个R4是任选地被取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个方面，至少一个R4是甲基。在该实施方案的另一个方面，各个R3是H。在该实施方案的另一个方面，R2是H。在该实施方案的另一个方面，各个R3和R2是H。在该实施方案的另一个方面，R8是任选地被取代的(C3-C7)环烷基。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是-NR11S(O)pRa。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是NR11C(O)R11。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是NR11R12。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是卤素。在该实施方案的另一个方面，R1是H。在该实施方案的另一个方面，R1是任选地被取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个方面，R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R1是OR11。在该实施方案的另一个方面，各个R3和R2是H。
在式III或IV的另一个实施方案中，所述化合物表示为式IV，其中A是–(C(R4)2)3-并且各个R3是H。在该实施方案的另一个方面，各个R4是H。在该实施方案的另一个方面，至少一个R4是任选地被取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个方面，至少一个R4是甲基。在该实施方案的另一个方面，R2是H。在该实施方案的另一个方面，R8是任选地被取代的(C3-C7)环烷基。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是-NR11S(O)pRa。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是NR11C(O)R11。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是NR11R12。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是卤素。在该实施方案的另一个方面，R1是H。在该实施方案的另一个方面，R1是任选地被取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个方面，R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R1是OR11。
在式III或IV的另一个实施方案中，所述化合物表示为式IV，其中A是–(C(R4)2)3-并且各个R2是H。在该实施方案的另一个方面，各个R4是H。在该实施方案的另一个方面，至少一个R4是任选地被取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个方面，至少一个R4是甲基。在该实施方案的另一个方面，各个R3是H。在该实施方案的另一个方面，R8是任选地被取代的(C3-C7)环烷基。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是-NR11S(O)pRa。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是NR11C(O)R11。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是NR11R12。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是卤素。在该实施方案的另一个方面，R1是H。在该实施方案的另一个方面，R1是任选地被取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个方面，R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R1是OR11。
在另一个实施方案中，提供的是式I或式II化合物，其表示为式V或式VI：
或其药学上可接受的盐或酯；
其中：
A是–C(R4)2-，–(C(R4)2)2-，-O-，-S-，或-S(O)p-；
每个p是1或2；
各个R1，R2，R4，R6，R7或R8独立是H，OR11，NR11R12，NR11C(O)R11，NR11C(O)OR11，NR11C(O)NR11R12，N3，CN，NO2，SR11，S(O)pRa，NR11S(O)pRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)p(OR11)，-SO2NR11R12，-NR11S(O)p(OR11)，-NR11SOpNR11R12，卤素，(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，芳基(C1-C8)烷基，C6-C20芳基，C2-C20杂环基，(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基；
各个Ra独立是(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基；
各个R9独立是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基；
各个R11或R12独立是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(＝O)Ra、-S(O)pRa、或芳基(C1-C8)烷基；或R11和R12连同它们均连接的氮一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的任何一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-或–NRa-；并且
其中各个R1，R2，R4，R6，R7，R8，R9，R11或R12的各个(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基独立、任选地被一个或多个卤素，羟基，NH2，CN，N3，N(Ra)2，SH，SRa，S(O)pRa或ORa取代。
在一个式V或VI的实施方案中，所述化合物表示为式V。在该实施方案的另一个方面，A是–(C(R4)2)2-。在该实施方案的另一个方面，A是–C(R4)2-。在该实施方案的另一个方面，A是–O-。在该实施方案的另一个方面，A是–S-。在该实施方案的另一个方面，A是–S(O)p-。在该实施方案的另一个方面，R2是H。在该实施方案的另一个方面，R8是任选地被取代的(C3-C7)环烷基。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是-NR11S(O)pRa。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是NR11C(O)R11。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是NR11R12。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是卤素。在该实施方案的另一个方面，R1是H。在该实施方案的另一个方面，R1是任选地被取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个方面，R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R1是OR11。在该实施方案的另一个方面，各个R3和R2是H。
在式V或VI的另一个实施方案中，所述化合物表示为式V，其中A是–C(R4)2-。在该实施方案的另一个方面，各个R4是H。在该实施方案的另一个方面，一个R4是任选地被取代的(C1-C8)烷基，并且其余的R4是H。在该实施方案的另一个方面，一个R4是CH3并且其余的R4是H。在该实施方案的另一个方面，R2是H。在该实施方案的另一个方面，R8是任选地被取代的(C3-C7)环烷基。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是-NR11S(O)pRa。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是NR11C(O)R11。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是NR11R12。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是卤素。在该实施方案的另一个方面，R1是H。在该实施方案的另一个方面，R1是任选地被取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个方面，R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R1是OR11。在该实施方案的另一个方面，各个R3和R2是H。在该实施方案的另一个方面，各个R9是H。在该实施方案的另一个方面，一个R9是H，并且其他R9是任选地被取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个方面，一个R9是H，并且其他R9是甲基。
在式V或VI的另一个实施方案中，所述化合物表示为式V，其中A是–C(R4)2-和R2是H。在该实施方案的另一个方面，各个R4是H。在该实施方案的另一个方面，一个R4是任选地被取代的(C1-C8)烷基，并且其余的R4是H。在该实施方案的另一个方面，一个R4是CH3，并且其余的R4是H。在该实施方案的另一个方面，R8是任选地被取代的(C3-C7)环烷基。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是-NR11S(O)pRa。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是NR11C(O)R11。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是NR11R12。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是卤素。在该实施方案的另一个方面，R1是H。在该实施方案的另一个方面，R1是任选地被取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个方面，R1是CH3。在该实施方案的另一个方面，R1是OR11。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是NHSO2CH3。在该实施方案的另一个方面，R1是OR11。在该实施方案的另一个方面，R1是OH。在该实施方案的一个方面，R1是任选地被取代的(C1-C8)烷基和R8是任选地被取代的(C3-C7)环烷基。在该实施方案的另一个方面，R1是甲基和R8是环丙基。在该实施方案的另一个方面，各个R3和R2是H。在该实施方案的另一个方面，各个R9是H。在该实施方案的另一个方面，一个R9是H，并且其他R9是任选地被取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个方面，一个R9是H，并且其他R9是甲基。在该实施方案的另一个方面，
是
在一个式V或VI的实施方案中，所述化合物表示为式VI。在该实施方案的另一个方面，A是–(C(R4)2)2-。在该实施方案的另一个方面，A是–C(R4)2-。在该实施方案的另一个方面，A是–O-。在该实施方案的另一个方面，A是–S-。在该实施方案的另一个方面，A是–S(O)p-。在该实施方案的另一个方面，R2是H。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是-NR11S(O)pRa。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是NR11C(O)R11。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是NR11R12。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是卤素。在该实施方案的另一个方面，R1是H。在该实施方案的另一个方面，R1是任选地被取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个方面，R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R1是OR11。在该实施方案的另一个方面，各个R3和R2是H。在该实施方案的另一个方面，R8是任选地被取代的(C3-C7)环烷基。
在式V或VI的另一个实施方案中，所述化合物表示为式VI，其中A是–C(R4)2-。在该实施方案的另一个方面，各个R4是H。在该实施方案的另一个方面，一个R4是任选地被取代的(C1-C8)烷基，并且其余的R4是H。在该实施方案的另一个方面，一个R4是CH3，并且其余的R4是H。在该实施方案的另一个方面，R2是H。在该实施方案的另一个方面，R8是任选地被取代的(C3-C7)环烷基。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是-NR11S(O)pRa。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是NR11C(O)R11。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是NR11R12。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是卤素。在该实施方案的另一个方面，R1是H。在该实施方案的另一个方面，R1是任选地被取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个方面，R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R1是OR11。在该实施方案的另一个方面，各个R3和R2是H。在该实施方案的另一个方面，各个R9是H。在该实施方案的另一个方面，一个R9是H，并且其他R9是任选地被取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个方面，一个R9是H，并且其他R9是甲基。
在式V或VI的另一个实施方案中，所述化合物表示为式VI，其中A是–C(R4)2-和R2是H。在该实施方案的另一个方面，各个R4是H。在该实施方案的另一个方面，一个R4是任选地被取代的(C1-C8)烷基，并且其余的R4是H。在该实施方案的另一个方面，一个R4是CH3，并且其余的R4是H。在该实施方案的另一个方面，R8是任选地被取代的(C3-C7)环烷基。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是-NR11S(O)pRa。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是NR11C(O)R11。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是NR11R12。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是卤素。在该实施方案的另一个方面，R1是H。在该实施方案的另一个方面，R1是任选地被取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个方面，R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R1是OR11。在该实施方案的另一个方面，至少一个R6是NHSO2CH3。在该实施方案的另一个方面，R1是OR11。在该实施方案的另一个方面，各个R3和R2是H。在该实施方案的另一个方面，各个R9是H。在该实施方案的另一个方面，一个R9是H，并且其他R9是任选地被取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个方面，一个R9是H，并且其他R9是甲基。
在所述式I-VI化合物的另一个实施方案中，各个R7或R8独立是H，OR11，NR11R12，NR11C(O)R11，NR11C(O)OR11，NR11C(O)NR11R12，N3，CN，NO2，SR11，S(O)pRa，NR11S(O)pRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)p(OR11)，-SO2NR11R12，-NR11S(O)p(OR11)，-NR11SOpNR11R12，卤素，(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，芳基(C1-C8)烷基，C6-C20芳基，C2-C20杂环基，(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基。在该实施方案的一个方面，R7或R8是H，OR11，卤素，(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、或(C2-C8)炔基。在该实施方案的一个方面，R7和R8各自是任选地被取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的一个方面，R7或R8中的一个是H，并且R7或R8中的另一个是任选地被取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的一个方面，R7任选地被取代的(C1-C8)烷基和R8是任选地被取代的(C3-C7)环烷基。在该实施方案的另一个方面，R7是H和R8是任选地被取代的(C3-C7)环烷基。在该实施方案的另一个方面，R7是H和R8是环丙基。在该实施方案的一个方面，R7或R8中的一个是卤素，并且R7或R8中的另一个是任选地被取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的一个方面，R7或R8中的一个是OR11，并且R7或R8中的另一个是任选地被取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的一个方面，R7和R8各自是CH3。在该实施方案的一个方面，R7或R8中的一个是H，并且R7或R8中的另一个是CH3。在该实施方案的一个方面，R7或R8中的一个是卤素，并且R7或R8中的另一个是CH3。在该实施方案的一个方面，R7或R8中的一个是OR11，并且R7或R8中的另一个是CH3。
在另一个实施方案中，提供的是式I或式II化合物，其表示为VII或式VIII：
在另一个实施方案中，提供的是式I或式II化合物，其表示为VIIa或式VIIIa：
在另一个实施方案中，提供的是式I或式II化合物，其表示为VIIb或式VIIIb：
在另一个实施方案中，提供的是式I或式II化合物，其表示为VIIc或式VIIIc：
在另一个实施方案中，提供的是式IX化合物：
或其药学上可接受的盐或酯；
其中：
A是–(C(R4)2)n-，其中所述–(C(R4)2)n-的任何一个C(R4)2可以任选地被替代为-O-，-S-，S(O)p-，NH或NRa；
n是3，4，5或6；
每个p是1或2；
Ar是C2-C20杂环基基团或C6-C20芳基基团，其中所述C2-C20杂环基基团或所述C6-C20芳基基团任选地被1至5个R6取代；
X是-(CR13R14)-，-N(CH2R14)-或X不存在；
Y是N或CR7；
各个R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7或R8独立是H，氧代，OR11，NR11R12，NR11C(O)R11，NR11C(O)OR11，NR11C(O)NR11R12，N3，CN，NO2，SR11，S(O)pRa，NR11S(O)pRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)p(OR11)，-SO2NR11R12，-NR11S(O)p(OR11)，-NR11SOpNR11R12，NR11C(＝NR11)NR11R12，卤素，(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，芳基(C1-C8)烷基，C6-C20芳基，C2-C20杂环基，(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基；
在相邻的碳原子上的两个R4，当结合在一起时，可以在它们所连接的两个碳之间形成双键或可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-或–NRa-；
在相邻的碳原子上的4个R4，当结合在一起时，可以形成任选地被取代的C6芳基环；
在相同碳原子上的两个R4，当结合在一起时，可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-或–NRa-；
在相邻的碳原子上的两个R6，当结合在一起时，可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-或–NRa-；
与所述Ar的固性的羰基基团相邻的任何R6，当与R3结合在一起时，可以形成键或–(C(R5)2)m-基团，其中m是1或2；
与所述Ar的固性的羰基基团相邻的任何R6，当与R2结合在一起时，可以形成键；
各个Ra独立是(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基，其中Ra的任何(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基任选地被一个或多个OH、NH2、CO2H、C2-C20杂环基取代，并且，其中Ra的任何芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基任选地被一个或多个OH、NH2、CO2H、C2-C20杂环基或(C1-C8)烷基取代；
各个R11或R12独立是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(＝O)Ra、-S(O)pRa、或芳基(C1-C8)烷基；或R11和R12连同它们均连接的氮一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的任何一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-，-NRa-或-C(O)-；
R13是H或(C1-C8)烷基；
R14是H，(C1-C8)烷基，NR11R12，NR11C(O)R11，NR11C(O)OR11，NR11C(O)NR11R12，NR11S(O)pRa，-NR11S(O)p(OR11)或NR11SOpNR11R12；并且
其中各个R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11或R12的各个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基独立、任选地被一个或多个氧代，卤素，羟基，NH2，CN，N3，N(Ra)2，NHRa，SH，SRa，S(O)pRa，ORa，(C1-C8)烷基，(C1-C8)卤代烷基，-C(O)Ra，-C(O)H，-C(＝O)ORa，-C(＝O)OH，-C(＝O)N(Ra)2，-C(＝O)NHRa，-C(＝O)NH2，NHS(O)pRa，NRaS(O)pRa，NHC(O)Ra，NRaC(O)Ra，NHC(O)ORa，NRaC(O)ORa，NRaC(O)NHRa，NRaC(O)N(Ra)2，NRaC(O)NH2，NHC(O)NHRa，NHC(O)N(Ra)2，NHC(O)NH2，＝NH，＝NOH，＝NORa，NRaS(O)pNHRa，NRaS(O)pN(Ra)2，NRaS(O)pNH2，NHS(O)pNHRa，NHS(O)pN(Ra)2，NHS(O)pNH2，-OC(＝O)Ra，-OP(O)(OH)2或Ra取代；
提供的所述化合物不是：
(2-氟苯基)(2-(5-甲基-7-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
2-(7-羟基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；
4-氟-3-(2-(7-羟基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)-N-甲基苯磺酰胺；
N-(2-(2-(7-羟基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲磺酰胺；
(2-(5-乙基-7-羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；
N-(2-(2-(5-乙基-7-羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲磺酰胺；
(2-(7-羟基-5,6-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；
N-(2-(2-(7-羟基-5,6-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲磺酰胺；或
(2-(6-氟-7-羟基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮。
下文针对残基、取代基、和范围所列举的特定值仅仅用于举例说明；它们不排除在针对残基和取代基定义的范围之内的其他定义的值或其他值。下文所列举的所述特定值是式I-IX化合物的特定值。应当理解对通式的提及包括该式的所有的亚式。因此，对式VII的提及包括式VIIa，VIIb和VIIc，除非另有说明，对式I-IX的提及包括式I，Ia，II，IIa，III，IV，V，VI，VII，VIIa，VIIb，VIIc，VIII，VIIIa，VIIIb，VIIIc和IX，除非另有说明。
在一个实施方案中，本发明包括式I化合物。
在另一个实施方案中，本发明包括式VII化合物。
R2的特定值是H。
R3的特定值是H。
Y的特定值是CR7。
R7的特定值是H，卤素或(C1-C8)烷基。
R7的另一个特定值是H，氟，甲基或乙基。
R7的另一个特定值是甲基。
n的特定值是3或4。
化合物的特定组是这样的化合物，其中R4是H或任选地被取代的(C1-C8)烷基，或在相邻的碳原子上的4个R4，当结合在一起时，可以形成任选地被取代的C6芳基环。
化合物的特定组是这样的化合物，其中一个R4基团是H，CH3或CF3，并且其余的R4基团是H。
R4的另一个特定值是H。
A的特定值是-(CH2)3-，-(CH2)4-，-CH2-O-CH2-，-CH2-CH(CH3)-CH2-，-CH2-CH(CF3)-CH2-，-CH2-CH2-CH(CH3)-或下述结构：
A的另一个特定值是-(CH2)3-。
X的特定值是-CR13(NR11C(O)OR11)-，-CR13(NR11R12)-，-CR13(NR11S(O)pRa)-或X不存在。
X的另一个特定值是-CH(NHC(O)OC(CH3)3)-，-CH(NHC(O)OCH3)-，-CH(NH2)-，-CH(NHS(O)2CH3)-，或X不存在。
化合物的特定组是这样的化合物，其中X不存在。
R1的特定值是H，OR11，NR11R12，NR11C(O)R11，NR11C(O)OR11，NR11C(O)NR11R12，N3，CN，NO2，SR11，S(O)pRa，NR11S(O)pRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)p(OR11)，-SO2NR11R12，-NR11S(O)p(OR11)，-NR11SOpNR11R12，NR11C(＝NR11)NR11R12，卤素，(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，芳基(C1-C8)烷基，C6-C20芳基，C2-C20杂环基，(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基，其中R1的任何(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基任选地被一个或多个氧代，卤素，羟基，NH2，CN，N3，N(Ra)2，NHRa，SH，SRa，S(O)pRa，ORa，(C1-C8)烷基，(C1-C8)卤代烷基，-C(O)Ra，-C(O)H，-C(＝O)ORa，-C(＝O)OH，-C(＝O)N(Ra)2，-C(＝O)NHRa，-C(＝O)NH2，NHS(O)pRa，NRaS(O)pRa，NHC(O)Ra，NRaC(O)Ra，NHC(O)ORa，NRaC(O)ORa，NRaC(O)NHRa，NRaC(O)N(Ra)2，NRaC(O)NH2，NHC(O)NHRa，NHC(O)N(Ra)2，NHC(O)NH2，＝NH，＝NOH，＝NORa，NRaS(O)pNHRa，NRaS(O)pN(Ra)2，NRaS(O)pNH2，NHS(O)pNHRa，NHS(O)pN(Ra)2，NHS(O)pNH2，-OC(＝O)Ra，-OP(O)(OH)2或Ra取代，条件是当R8是甲基或乙基时，R1不是OH或CF3。
R1的另一个特定值是H，OR11，NR11R12，NR11C(O)R11，NR11C(O)OR11，NR11C(O)NR11R12，N3，CN，NO2，SR11，S(O)pRa，NR11S(O)pRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)p(OR11)，-SO2NR11R12，-NR11S(O)p(OR11)，-NR11SOpNR11R12，NR11C(＝NR11)NR11R12，卤素，(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，芳基(C1-C8)烷基，C6-C20芳基，C2-C20杂环基，(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基，其中R1的任何(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基任选地被一个或多个氧代，卤素，羟基，NH2，CN，N3，N(Ra)2，NHRa，SH，SRa，S(O)pRa，ORa，(C1-C8)烷基，(C1-C8)卤代烷基，-C(O)Ra，-C(O)H，-C(＝O)ORa，-C(＝O)OH，-C(＝O)N(Ra)2，-C(＝O)NHRa，-C(＝O)NH2，NHS(O)pRa，NRaS(O)pRa，NHC(O)Ra，NRaC(O)Ra，NHC(O)ORa，NRaC(O)ORa，NRaC(O)NHRa，NRaC(O)N(Ra)2，NRaC(O)NH2，NHC(O)NHRa，NHC(O)N(Ra)2，NHC(O)NH2，＝NH，＝NOH，＝NORa，NRaS(O)pNHRa，NRaS(O)pN(Ra)2，NRaS(O)pNH2，NHS(O)pNHRa，NHS(O)pN(Ra)2，NHS(O)pNH2，-OC(＝O)Ra，-OP(O)(OH)2或Ra取代，条件是R1不是OH或CF3。
R1的另一个特定值是H，OR11，NR11R12，CN，(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、或(C3-C7)环烷基，其中R1的任何(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基或(C3-C7)环烷基任选地被一个或多个氧代，卤素，羟基，NH2，CN，N3，N(Ra)2，NHRa，SH，SRa，S(O)pRa，ORa，(C1-C8)烷基，(C1-C8)卤代烷基，-C(O)Ra，-C(O)H，-C(＝O)ORa，-C(＝O)OH，-C(＝O)N(Ra)2，-C(＝O)NHRa，-C(＝O)NH2，NHS(O)pRa，NRaS(O)pRa，NHC(O)Ra，NRaC(O)Ra，NHC(O)ORa，NRaC(O)ORa，NRaC(O)NHRa，NRaC(O)N(Ra)2，NRaC(O)NH2，NHC(O)NHRa，NHC(O)N(Ra)2，NHC(O)NH2，＝NH，＝NOH，＝NORa，NRaS(O)pNHRa，NRaS(O)pN(Ra)2，NRaS(O)pNH2，NHS(O)pNHRa，NHS(O)pN(Ra)2，NHS(O)pNH2，-OC(＝O)Ra，-OP(O)(OH)2或Ra取代。
R1的另一个特定值是H或C2-C20杂环基，其中R1的任何C2-C20杂环基任选地被或多个氧代，卤素，羟基，NH2，CN，N3，N(Ra)2，NHRa，SH，SRa，S(O)pRa，ORa，(C1-C8)烷基，(C1-C8)卤代烷基，-C(O)Ra，-C(O)H，-C(＝O)ORa，-C(＝O)OH，-C(＝O)N(Ra)2，-C(＝O)NHRa，-C(＝O)NH2，NHS(O)pRa，NRaS(O)pRa，NHC(O)Ra，NRaC(O)Ra，NHC(O)ORa，NRaC(O)ORa，NRaC(O)NHRa，NRaC(O)N(Ra)2，NRaC(O)NH2，NHC(O)NHRa，NHC(O)N(Ra)2，NHC(O)NH2，＝NH，＝NOH，＝NORa，NRaS(O)pNHRa，NRaS(O)pN(Ra)2，NRaS(O)pNH2，NHS(O)pNHRa，NHS(O)pN(Ra)2，NHS(O)pNH2，-OC(＝O)Ra，-OP(O)(OH)2或Ra取代。
R1的另一个特定值是H或C2-C20杂环基。
R1的另一个特定值是：
R1的另一个特定值是：
R1的另一个特定值是H，甲基或：
R1的另一个特定值是H，甲基、吗啉基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基。
R1的另一个特定值是H或：
R1的另一个特定值是H或吗啉基。
Ar的特定值是C6-C20芳基基团，其中所述C6-C20芳基基团任选地被1至5个R6取代。
Ar的另一个特定值是任选地被1至5个R6取代的苯基。
R6的特定值是OR11，NR11R12，NR11C(O)R11，NR11C(O)OR11，CN，NR11S(O)pRa，-C(＝O)NR11R12，-NR11SOpNR11R12，卤素，(C1-C8)烷基，(C2-C8)炔基，C6-C20芳基，C2-C20杂环基或(C3-C7)环烷基，其中R6的任何C1-C8)烷基、(C2-C8)炔基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基和(C3-C7)环烷基任选地被一个或多个氧代，卤素，羟基，NH2，CN，N3，N(Ra)2，NHRa，SH，SRa，S(O)pRa，ORa，(C1-C8)烷基，(C1-C8)卤代烷基，-C(O)Ra，-C(O)H，-C(＝O)ORa，-C(＝O)OH，-C(＝O)N(Ra)2，-C(＝O)NHRa，-C(＝O)NH2，NHS(O)pRa，NRaS(O)pRa，NHC(O)Ra，NRaC(O)Ra，NHC(O)ORa，NRaC(O)ORa，NRaC(O)NHRa，NRaC(O)N(Ra)2，NRaC(O)NH2，NHC(O)NHRa，NHC(O)N(Ra)2，NHC(O)NH2，＝NH，＝NOH，＝NORa，NRaS(O)pNHRa，NRaS(O)pN(Ra)2，NRaS(O)pNH2，NHS(O)pNHRa，NHS(O)pN(Ra)2，NHS(O)pNH2，-OC(＝O)Ra，-OP(O)(OH)2或Ra取代。
R6的另一个特定值是NR11S(O)pRa，NR11C(O)OR11，NR11C(O)R11，(C1-C8)烷基或卤素。
R6的另一个特定值是NR11S(O)pRa，NR11C(O)OR11或卤素。
Ar的特定值是：
Ar的另一个特定值是：
Ar的另一个特定值是：
Ar的另一个特定值是：
R8的特定值是H，OR11，NR11R12，NR11C(O)R11，NR11C(O)OR11，NR11C(O)NR11R12，N3，CN，NO2，SR11，S(O)pRa，NR11S(O)pRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)p(OR11)，-SO2NR11R12，-NR11S(O)p(OR11)，-NR11SOpNR11R12，NR11C(＝NR11)NR11R12，卤素，(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，芳基(C1-C8)烷基，C6-C20芳基，C2-C20杂环基，(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基，其中R8的任何(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基任选地被一个或多个氧代，卤素，羟基，NH2，CN，N3，N(Ra)2，NHRa，SH，SRa，S(O)pRa，ORa，(C1-C8)烷基，(C1-C8)卤代烷基，-C(O)Ra，-C(O)H，-C(＝O)ORa，-C(＝O)OH，-C(＝O)N(Ra)2，-C(＝O)NHRa，-C(＝O)NH2，NHS(O)pRa，NRaS(O)pRa，NHC(O)Ra，NRaC(O)Ra，NHC(O)ORa，NRaC(O)ORa，NRaC(O)NHRa，NRaC(O)N(Ra)2，NRaC(O)NH2，NHC(O)NHRa，NHC(O)N(Ra)2，NHC(O)NH2，＝NH，＝NOH，＝NORa，NRaS(O)pNHRa，NRaS(O)pN(Ra)2，NRaS(O)pNH2，NHS(O)pNHRa，NHS(O)pN(Ra)2，NHS(O)pNH2，-OC(＝O)Ra，-OP(O)(OH)2或Ra取代；条件是当R1是OH或CF3时，R8不是甲基或乙基。
R8的另一个特定值是H，OR11，NR11R12，NR11C(O)R11，NR11C(O)OR11，NR11C(O)NR11R12，N3，CN，NO2，SR11，S(O)pRa，NR11S(O)pRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)p(OR11)，-SO2NR11R12，-NR11S(O)p(OR11)，-NR11SOpNR11R12，NR11C(＝NR11)NR11R12，卤素，(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，芳基(C1-C8)烷基，C6-C20芳基，C2-C20杂环基，(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基，其中R8的任何(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基任选地被一个或多个氧代，卤素，羟基，NH2，CN，N3，N(Ra)2，NHRa，SH，SRa，S(O)pRa，ORa，(C1-C8)烷基，(C1-C8)卤代烷基，-C(O)Ra，-C(O)H，-C(＝O)ORa，-C(＝O)OH，-C(＝O)N(Ra)2，-C(＝O)NHRa，-C(＝O)NH2，NHS(O)pRa，NRaS(O)pRa，NHC(O)Ra，NRaC(O)Ra，NHC(O)ORa，NRaC(O)ORa，NRaC(O)NHRa，NRaC(O)N(Ra)2，NRaC(O)NH2，NHC(O)NHRa，NHC(O)N(Ra)2，NHC(O)NH2，＝NH，＝NOH，＝NORa，NRaS(O)pNHRa，NRaS(O)pN(Ra)2，NRaS(O)pNH2，NHS(O)pNHRa，NHS(O)pN(Ra)2，NHS(O)pNH2，-OC(＝O)Ra，-OP(O)(OH)2或Ra取代；条件是R8不是甲基或乙基。
R8的另一个特定值是H，OR11，NR11R12，NR11C(O)R11，NR11C(O)OR11，NR11C(O)NR11R12，N3，CN，NO2，SR11，S(O)pRa，NR11S(O)pRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)p(OR11)，-SO2NR11R12，-NR11S(O)p(OR11)，-NR11SOpNR11R12，NR11C(＝NR11)NR11R12，卤素，(C3-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基，其中R8的任何(C3-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基任选地被一个或多个氧代，卤素，羟基，NH2，CN，N3，N(Ra)2，NHRa，SH，SRa，S(O)pRa，ORa，(C1-C8)烷基，(C1-C8)卤代烷基，-C(O)Ra，-C(O)H，-C(＝O)ORa，-C(＝O)OH，-C(＝O)N(Ra)2，-C(＝O)NHRa，-C(＝O)NH2，NHS(O)pRa，NRaS(O)pRa，NHC(O)Ra，NRaC(O)Ra，NHC(O)ORa，NRaC(O)ORa，NRaC(O)NHRa，NRaC(O)N(Ra)2，NRaC(O)NH2，NHC(O)NHRa，NHC(O)N(Ra)2，NHC(O)NH2，＝NH，＝NOH，＝NORa，NRaS(O)pNHRa，NRaS(O)pN(Ra)2，NRaS(O)pNH2，NHS(O)pNHRa，NHS(O)pN(Ra)2，NHS(O)pNH2，-OC(＝O)Ra，-OP(O)(OH)2或Ra取代。
R8的另一个特定值是H，NR11R12，NR11C(＝NR11)NR11R12，卤素，(C1-C8)烷基，(C2-C8)炔基，C6-C20芳基，C2-C20杂环基或(C3-C7)环烷基，其中R8的任何(C1-C8)烷基、(C2-C8)炔基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、或(C3-C7)环烷基任选地被一个或多个氧代，卤素，羟基，NH2，CN，N3，N(Ra)2，NHRa，SH，SRa，S(O)pRa，ORa，(C1-C8)烷基，(C1-C8)卤代烷基，-C(O)Ra，-C(O)H，-C(＝O)ORa，-C(＝O)OH，-C(＝O)N(Ra)2，-C(＝O)NHRa，-C(＝O)NH2，NHS(O)pRa，NRaS(O)pRa，NHC(O)Ra，NRaC(O)Ra，NHC(O)ORa，NRaC(O)ORa，NRaC(O)NHRa，NRaC(O)N(Ra)2，NRaC(O)NH2，NHC(O)NHRa，NHC(O)N(Ra)2，NHC(O)NH2，＝NH，＝NOH，＝NORa，NRaS(O)pNHRa，NRaS(O)pN(Ra)2，NRaS(O)pNH2，NHS(O)pNHRa，NHS(O)pN(Ra)2，NHS(O)pNH2，-OC(＝O)Ra，-OP(O)(OH)2或Ra取代。
R8的另一个特定值是C2-C20杂环基，其中C2-C20杂环基任选地被一个或多个氧代，卤素，羟基，NH2，CN，N3，N(Ra)2，NHRa，SH，SRa，S(O)pRa，ORa，(C1-C8)烷基，(C1-C8)卤代烷基，-C(O)Ra，-C(O)H，-C(＝O)ORa，-C(＝O)OH，-C(＝O)N(Ra)2，-C(＝O)NHRa，-C(＝O)NH2，NHS(O)pRa，NRaS(O)pRa，NHC(O)Ra，NRaC(O)Ra，NHC(O)ORa，NRaC(O)ORa，NRaC(O)NHRa，NRaC(O)N(Ra)2，NRaC(O)NH2，NHC(O)NHRa，NHC(O)N(Ra)2，NHC(O)NH2，＝NH，＝NOH，＝NORa，NRaS(O)pNHRa，NRaS(O)pN(Ra)2，NRaS(O)pNH2，NHS(O)pNHRa，NHS(O)pN(Ra)2，NHS(O)pNH2，-OC(＝O)Ra，-OP(O)(OH)2或Ra取代。
R8的另一个特定值是C2-C20杂环基，其中C2-C20杂环基任选地被一个或多个羟基、NH2，CN或-OP(O)(OH)2取代。
R8的另一个特定值是吡咯烷基或氮杂环丁烷基，其中吡咯烷基或氮杂环丁烷基任选地被一个或多个氧代，卤素，羟基，NH2，CN，N3，N(Ra)2，NHRa，SH，SRa，S(O)pRa，ORa，(C1-C8)烷基，(C1-C8)卤代烷基，-C(O)Ra，-C(O)H，-C(＝O)ORa，-C(＝O)OH，-C(＝O)N(Ra)2，-C(＝O)NHRa，-C(＝O)NH2，NHS(O)pRa，NRaS(O)pRa，NHC(O)Ra，NRaC(O)Ra，NHC(O)ORa，NRaC(O)ORa，NRaC(O)NHRa，NRaC(O)N(Ra)2，NRaC(O)NH2，NHC(O)NHRa，NHC(O)N(Ra)2，NHC(O)NH2，＝NH，＝NOH，＝NORa，NRaS(O)pNHRa，NRaS(O)pN(Ra)2，NRaS(O)pNH2，NHS(O)pNHRa，NHS(O)pN(Ra)2，NHS(O)pNH2，-OC(＝O)Ra，-OP(O)(OH)2或Ra取代。
R8的另一个特定值是吡咯烷基或氮杂环丁烷基，其中吡咯烷基或氮杂环丁烷基任选地被一个或多个羟基、NH2，CN或-OP(O)(OH)2取代。
R8的另一个特定值是：
R8的另一个特定值是：
R8的另一个特定值是：
R8的另一个特定值是：
R8的另一个特定值是：
在一个实施方案中，所述式I-IX化合物不包括：
(2-氟苯基)(2-(5-甲基-7-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
2-(7-羟基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；
4-氟-3-(2-(7-羟基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)-N-甲基苯磺酰胺；
N-(2-(2-(7-羟基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲磺酰胺；
(2-(5-乙基-7-羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；
N-(2-(2-(5-乙基-7-羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲磺酰胺；
(2-(7-羟基-5,6-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；
N-(2-(2-(7-羟基-5,6-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲磺酰胺；或
(2-(6-氟-7-羟基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮。
在另一个实施方案中，提供的是在有需要的哺乳动物中通过施用治疗有效量的式IX化合物治疗肺炎病毒亚科感染的方法：
或其药学上可接受的盐或酯：
其中：
A是–(C(R4)2)n-，其中所述–(C(R4)2)n-的任何一个C(R4)2可以任选地被替代为-O-，-S-，S(O)p-，NH或NRa；
n是3，4，5或6；
每个p是1或2；
Ar是C2-C20杂环基基团或C6-C20芳基基团，其中所述C2-C20杂环基基团或所述C6-C20芳基基团任选地被1至5个R6取代；
X是-(CR13R14)-，-N(CH2R14)-或X不存在；
Y是N或CR7；
各个R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7或R8独立是H，氧代，OR11，NR11R12，NR11C(O)R11，NR11C(O)OR11，NR11C(O)NR11R12，N3，CN，NO2，SR11，S(O)pRa，NR11S(O)pRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)p(OR11)，-SO2NR11R12，-NR11S(O)p(OR11)，-NR11SOpNR11R12，NR11C(＝NR11)NR11R12，卤素，(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，芳基(C1-C8)烷基，C6-C20芳基，C2-C20杂环基，(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基；
在相邻的碳原子上的两个R4，当结合在一起时，可以在它们所连接的两个碳之间形成双键或可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-或–NRa-；
在相邻的碳原子上的4个R4，当结合在一起时，可以形成任选地被取代的C6芳基环；
在相同碳原子上的两个R4，当结合在一起时，可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-或–NRa-；
在相邻的碳原子上的两个R6，当结合在一起时，可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-或–NRa-；
与所述Ar的固性的羰基基团相邻的任何R6，当与R3结合在一起时，可以形成键或–(C(R5)2)m-基团，其中m是1或2；
与所述Ar的固性的羰基基团相邻的任何R6，当与R2结合在一起时，可以形成键；
各个Ra独立是(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基，其中Ra的任何(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基任选地被一个或多个OH、NH2、CO2H、C2-C20杂环基取代，并且，其中Ra的任何芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基任选地被一个或多个OH、NH2、CO2H、C2-C20杂环基或(C1-C8)烷基取代；
各个R11或R12独立是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(＝O)Ra、-S(O)pRa、或芳基(C1-C8)烷基；或R11和R12连同它们均连接的氮一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的任何一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-，-NRa-或-C(O)-；
R13是H或(C1-C8)烷基；
R14是H，(C1-C8)烷基，NR11R12，NR11C(O)R11，NR11C(O)OR11，NR11C(O)NR11R12，NR11S(O)pRa，-NR11S(O)p(OR11)或NR11SOpNR11R12；并且
其中各个R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11或R12的各个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基独立、任选地被一个或多个氧代，卤素，羟基，NH2，CN，N3，N(Ra)2，NHRa，SH，SRa，S(O)pRa，ORa，(C1-C8)烷基，(C1-C8)卤代烷基，-C(O)Ra，-C(O)H，-C(＝O)ORa，-C(＝O)OH，-C(＝O)N(Ra)2，-C(＝O)NHRa，-C(＝O)NH2，NHS(O)pRa，NRaS(O)pRa，NHC(O)Ra，NRaC(O)Ra，NHC(O)ORa，NRaC(O)ORa，NRaC(O)NHRa，NRaC(O)N(Ra)2，NRaC(O)NH2，NHC(O)NHRa，NHC(O)N(Ra)2，NHC(O)NH2，＝NH，＝NOH，＝NORa，NRaS(O)pNHRa，NRaS(O)pN(Ra)2，NRaS(O)pNH2，NHS(O)pNHRa，NHS(O)pN(Ra)2，NHS(O)pNH2，-OC(＝O)Ra，-OP(O)(OH)2或Ra取代。
在另一个实施方案中，提供的是在有需要的哺乳动物中治疗肺炎病毒亚科感染的方法，所述方法通过施用治疗有效量的式IX化合物(如上所述用于治疗肺炎病毒亚科感染的方法的式IX化合物)的外消旋体、对映体、非对映异构体、互变异构体、多晶型、假多晶型、无定形形式、水合物或溶剂化物或其药学上可接受的盐或酯进行治疗。
在另一个实施方案中，提供的是在有需要的哺乳动物中治疗呼吸道合胞体病毒感染的方法，所述方法通过施用治疗有效量的式IX化合物(如上所述用于治疗肺炎病毒亚科感染的方法的式IX化合物)或其药学上可接受的盐或酯进行治疗。
在另一个实施方案中，提供的是在有需要的哺乳动物中治疗呼吸道合胞体病毒感染的方法，所述方法通过施用治疗有效量的式IX化合物(如上所述用于治疗肺炎病毒亚科感染的方法的式IX化合物)的外消旋体、对映体、非对映异构体、互变异构体、多晶型、假多晶型、无定形形式、水合物或溶剂化物或其药学上可接受的盐或酯进行治疗。
在另一个实施方案中，提供的是在有需要的哺乳动物中治疗肺炎病毒亚科感染的方法，所述方法通过施用与药学上可接受的稀释剂或载体组合的治疗有效量的式IX化合物(如上所述用于治疗肺炎病毒亚科感染的方法的式IX化合物)或其药学上可接受的盐或酯进行治疗。
在另一个实施方案中，提供的是在有需要的哺乳动物中治疗肺炎病毒亚科感染的方法，所述方法通过施用与至少一种另外的治疗剂组合的治疗有效量的式IX化合物(如上所述用于治疗肺炎病毒亚科感染的方法的式IX化合物)或其药学上可接受的盐或酯进行治疗。
在另一个实施方案中，提供的是在有需要的哺乳动物中通过施用治疗有效量的组合药物药剂治疗肺炎病毒亚科感染的方法，所述组合药物药剂包括：
a)第一药物组合物，其包含式IX化合物(如上所述用于治疗肺炎病毒亚科感染的方法的式IX化合物)；或其药学上可接受的盐或酯；和
b)第二药物组合物，其包含针对感染性肺炎病毒亚科病毒有活性的至少一种另外的治疗剂。
在另一个实施方案中，提供的是在有需要的哺乳动物中通过施用治疗有效量的组合药物药剂治疗呼吸道合胞体病毒感染的方法，所述组合药物药剂包括：
a)第一药物组合物，其包含式IX化合物(如上所述用于治疗肺炎病毒亚科感染的方法的式IX化合物)；或其药学上可接受的盐或酯；和
b)第二药物组合物，其包含针对有活性的感染性呼吸道合胞体病毒的至少一种另外的治疗剂。
在另一个实施方案中，提供的是式IX化合物(如上所述用于治疗肺炎病毒亚科感染的方法的式IX化合物)，或其药学上可接受的盐和/或酯治疗由肺炎病毒亚科病毒或呼吸道合胞体病毒导致的病毒感染的应用。
所述式I-IX化合物的某些实施方案指定，在相邻的碳原子上的两个R4，当结合在一起时，可以在它们所连接的两个碳之间形成双键或可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-或–NRa-。这些实施方案的非限制性实例是：
所述式I-IX化合物的某些实施方案指定，在相邻的碳原子上的4个R4，当结合在一起时，可以形成任选地被取代的C6芳基环。这些实施方案的非限制性实例是：
所述式I-IX化合物的某些实施方案指定，在相同碳原子上的两个R4，当结合在一起时，可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-或–NRa-。这些实施方案的非限制性实例是：
所述式I-II化合物的某些实施方案指定，在相邻的碳原子上的两个R6，当结合在一起时，可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-或–NRa-。这些实施方案的非限制性实例是：
所述式I-II化合物的某些实施方案指定，与Ar的所述固性的羰基基团相邻的任何R6，当与R3结合在一起时，可以形成键或–(C(R5)2)m-基团，其中m是1或2。这些实施方案的非限制性实例是：
所述式I-II化合物的某些实施方案指定，与所述Ar固性的羰基基团相邻的任何R6，当与R2结合在一起时，可以形成键。这些实施方案的非限制性实例是：
在另一个实施方案中，所述式I化合物选自：
和其药学上可接受的盐类和酯类。
在另一个实施方案中，所述式I-IX化合物选自：
和其药学上可接受的盐类和酯类。
在另一个实施方案中，所述式I-IX化合物选自：
和其药学上可接受的盐类和酯类。
在另一个实施方案中，所述式I-IX化合物选自在实施例258-412任何一个中描述的所述化合物，和其盐。
在另一个实施方案中，所述式I-IX化合物选自：
和其药学上可接受的盐类和酯类。
定义
除非另有说明，本文使用的下列术语和短语具有如下含义：
当在本文中使用商品名时，申请人意在独立地包括商品名产品和该商品名产品的活性药物组分。
本文使用的"本发明的化合物"或"式I的化合物"是指式I的化合物或其药学上可接受的盐。类似地，就可分离的中间体而言，短语"式(编号)的化合物"是指该式的化合物及其药学上可接受的盐。
“烷基”为含正、仲、叔或环碳原子的烃。例如，烷基可以具有1-20个碳原子(即C1-C20烷基)、1-8个碳原子(即，C1-C8烷基)或1-6个碳原子(即C1-C6烷基)。合适的烷基的实例包括、但不限于，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，1-丙基(n-Pr，n-丙基，-CH2CH2CH3)，2-丙基(i-Pr，i-丙基，-CH(CH3)2)，1-丁基(n-Bu，n-丁基，-CH2CH2CH2CH3)，2-甲基-1-丙基(i-Bu，i-丁基，-CH2CH(CH3)2)，2-丁基(s-Bu，s-丁基，-CH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙基(t-Bu，t-丁基，-C(CH3)3)，1-戊基(n-戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3和辛基(-(CH2)7CH3)。
“烷氧基”是指具有式-O-烷基的基团，其中如上述定义的烷基通过氧原子与母体分子连接。烷氧基的烷基部分可以具有1-20个碳原子(即C1-C20烷氧基)，1-12个碳原子(即C1-C12烷氧基)或1-6个碳原子(即C1-C6烷氧基)。合适的烷氧基的实例包括、但不限于，甲氧基(-O-CH3或-OMe)，乙氧基(-OCH2CH3或-OEt)，t-丁氧基(-O-C(CH3)3或-OtBu)等。
“卤代烷基”为如上述定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子被卤原子取代。卤代烷基的烷基部分可以具有1-20个碳原子(即C1-C20卤代烷基)，1-12个碳原子(即C1-C12卤代烷基)或1-6个碳原子(即C1-C6烷基)。合适的卤代烷基的实例包括、但不限于，-CF3，-CHF2，-CFH2，-CH2CF3，等。
“链烯基”是含正、仲、叔或环碳原子的烃，其具有至少一个不饱和位置，即碳-碳sp2双键。例如，链烯基可以具有2-20个碳原子(即，C2-C20链烯基)，2-8个碳原子(即，C2-C8链烯基)，或2-6个碳原子(即，C2-C6链烯基)。合适的链烯基的实例包括、但不限于，乙烯基(-CH＝CH2)，烯丙基(-CH2CH＝CH2)，环戊烯基(-C5H7)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。
“炔基”是含正、仲、叔或环碳原子的烃，其具有至少一个不饱和位置，即碳-碳sp三键。例如，炔基可以具有2-20个碳原子(即，C2-C20炔基)，2-8个碳原子(即，C2-C8炔烃)，或2-6个碳原子(即，C2-C6炔基)。合适的炔基的实例包括、但不限于，乙炔基(-C≡CH)，炔丙基(-CH2C≡CH)，等。
“亚烷基”是指饱和支链或直链或环状烃基，其具有2个通过从母体烷的同一个或两个不同碳原子上除去两个氢原子衍生出的一价基团中心。例如，亚烷基可以具有1-20个碳原子，1-10个碳原子或1-6个碳原子。典型的亚烷基包括、但不限于，亚甲基(-CH2-)，1,1-乙基(-CH(CH3)-)，1,2-乙基(-CH2CH2-)，1,1-丙基(-CH(CH2CH3)-)，1,2-丙基(-CH2CH(CH3)-)，1,3-丙基(-CH2CH2CH2-)，1,4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)，等。
“亚烯基”是指不饱和支链或直链或环状烃基，其具有2个通过从母体烯的同一个或两个不同碳原子上除去两个氢原子衍生出的一价基团中心。例如，亚烯基可以具有1-20个碳原子，1-10个碳原子或1-6个碳原子。典型的亚烯基包括、但不限于，1,2-乙烯(-CH＝CH-)。
“亚炔基”是指不饱和支链或直链或环状烃基，其具有2个通过从母体炔的同一个或两个不同碳原子上除去两个氢原子衍生出的一价基团中心。例如，亚炔基可以具有1-20个碳原子，1-10个碳原子或1-6个碳原子。典型的亚炔基包括、但不限于，乙炔(-C≡C-)，炔丙基(-CH2C≡C-)和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡C-)。
“氨基”泛指具有式-N(X)2的氮基团，其可以视作氨的衍生物，其中每个“X”独立地是H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的碳环基，取代的或未取代的杂环基等。氮的杂化约是sp3。氨基的非限制类型包括-NH2，-N(烷基)2，-NH(烷基)，-N(碳环基)2，-NH(碳环基)，-N(杂环基)2，-NH(杂环基)，-N(芳基)2，-NH(芳基)，-N(烷基)(芳基)，-N(烷基)(杂环基)，-N(碳环基)(杂环基)，-N(芳基)(杂芳基)，-N(烷基)(杂芳基)，等。术语“烷基氨基”是指被至少一个烷基取代的氨基。氨基的非限制性实例包括-NH2，-NH(CH3)，-N(CH3)2，-NH(CH2CH3)，-N(CH2CH3)2，-NH(苯基)，-N(苯基)2，-NH(苄基)，-N(苄基)2，等。取代的烷基氨基泛指如上定义的烷基氨基，其中至少一个本文定义的取代的烷基结合氨基氮原子。取代的烷基氨基的非限制性实例包括-NH(亚烷基-C(O)-OH)，-NH(亚烷基-C(O)-O-烷基)，-N(亚烷基-C(O)-OH)2，-N(亚烷基-C(O)-O-烷基)2等。
“芳基”是指通过从母体芳族环系的单一碳原子上除去一个氢原子衍生的芳族烃基。例如，芳基可以具有6-20个碳原子，6-14个碳原子或6-10个碳原子。典型的芳基包括、但不限于，衍生自苯(例如苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯等的基团。
“芳烷基”是指这样的无环烷基，其中与碳原子(一般为末端或sp3碳原子)键合的氢原子之一被芳基取代。典型的芳烷基包括、但不限于，苄基，2-苯乙-1-基，萘基甲基，2-萘乙-1-基，萘并苄基，2-萘并苯乙-1-基等。芳烷基可以包含7-20个碳原子，例如烷基部分为1-6个碳原子，且芳基部分为6-14个碳原子。
“芳基链烯基”是指这样的无环链烯基，其中与碳原子(一般为末端或sp3碳原子，而且还可为sp2碳原子)键合的氢原子之一被芳基取代。芳基链烯基的芳基部分可以包括，例如，本文披露的任意芳基，且芳基链烯基的链烯基部分可以包括，例如，本文披露的任意链烯基。芳基链烯基可以包含8-20个碳原子，例如链烯基部分为2-6个碳原子，且芳基部分为6-14个碳原子。
“芳基炔基”是指这样的无环炔基，其中与碳原子(一般为末端或sp3碳原子，而且还可为sp碳原子)键合的氢原子之一被芳基取代。芳基炔基的芳基部分可以包括，例如，本文披露的任意芳基，且芳基炔基的炔基部分可以包括，例如，本文披露的任意炔基。芳基炔基可以包含8-20个碳原子，例如炔基部分为2-6个碳原子，且芳基部分为6-14个碳原子。
涉及烷基、亚烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、杂环基、杂芳基、碳环基等的术语“取代的”，例如，“取代的烷基”，“取代的亚烷基”，“取代的芳基”，“取代的芳烷基”，“取代的杂环基”和“取代的碳环基”，除非另有说明，分别是指烷基、亚烷基、芳基、芳烷基、杂环基、碳环基，其中一个或多个氢原子各自独立地被非氢取代基取代。典型的取代基包括、但不限于，-X，-Rb，-O-，＝O，-ORb，-SRb，-S-，-NRb 2，-N+Rb 3，＝NRb，-CX3，-CN，-OCN，-SCN，-N＝C＝O，-NCS，-NO，-NO2，＝N2，-N3，-NHC(＝O)Rb，-OC(＝O)Rb，-NHC(＝O)NRb 2，-S(＝O)2-，-S(＝O)2OH，-S(＝O)2Rb，-OS(＝O)2ORb，-S(＝O)2NRb 2，-S(＝O)Rb，-OP(＝O)(ORb)2，-P(＝O)(ORb)2，-P(＝O)(O-)2，-P(＝O)(OH)2，-P(O)(ORb)(O-)，-C(＝O)Rb，-C(＝O)X，-C(S)Rb，-C(O)ORb，-C(O)O-，-C(S)ORb，-C(O)SRb，-C(S)SRb，-C(O)NRb 2，-C(S)NRb 2，-C(＝NRb)NRb 2，其中每个X独立地是卤素：F，Cl，Br，或I；且每个Rb独立地是H，烷基，芳基，芳烷基，杂环，或保护基或前药部分。亚烷基，亚烯基和亚炔基也可以类似地被取代。除非另有说明，当术语“取代的”与诸如芳烷基等基团结合使用时，它具有2个或多个能取代的部分，取代基可以结合至芳基部分、烷基部分或二者。
本文使用的术语“前体药物”是指任意的化合物，在对生物系统给药时，作为自发化学反应、酶催化化学反应、光解和/或代谢化学反应的结果，它生成药物物质，即活性成分。前体药物由此是治疗活性化合物的共价修饰的类似物或潜伏形式。
本领域技术人员会认识到，应选择式I-IX化合物的取代基和其它部分，以便提供足以稳定提供药学有用化合物的化合物，所述药学有用的化合物可以被配制成可接受的稳定药物组合物。预期具有这类稳定性的式I-VI的化合物属于本发明的范围。
“杂烷基”是指烷基，其中一个或多个碳原子被杂原子(例如O，N或S)取代。例如，如果与母体分子连接的烷基的碳原子被杂原子(例如O，N或S)取代，那么所得杂烷基分别为烷氧基(例如-OCH3等)，胺(例如-NHCH3，-N(CH3)2等)或硫代烷基(例如-SCH3)。如果不与母体分子连接的烷基的非末端碳原子被杂原子(例如O，N或S)取代，那么所得杂烷基分别为烷基醚(例如-CH2CH2-O-CH3等)，烷基胺(例如-CH2NHCH3，-CH2N(CH3)2等)或硫代烷基醚(例如-CH2-S-CH3)。如果烷基的末端碳原子被杂原子(例如O，N或S)取代，那么所得杂烷基分别为羟基烷基(例如-CH2CH2-OH)，氨基烷基(例如-CH2NH2)或烷基巯基(例如-CH2CH2-SH)。杂烷基可以具有例如，1-20个碳原子，1-10个碳原子或1-6个碳原子。C1-C6杂烷基是指具有1-6个碳原子的杂烷基。
本文使用的“杂环”或“杂环基”包括、作为实例且不作为限制，描述在下列文献中的那些杂环：Paquette，LeoA.；PrinciplesofModernHeterocyclicChemistry(W.A.Benjamin，NewYork，1968)，特别是第1，3，4，6，7和9章；TheChemistryof HeterocyclicCompounds，ASeriesofMonographs”(JohnWiley&Sons，NewYork，1950topresent)，特别是第13，14，16，19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566。在本发明的一个具体的实施方案中，“杂环”包括如本文定义的“碳环”，其中一个或多个(例如1，2，3或4)碳原子已经被杂原子(例如O，N或S)取代。术语“杂环”或“杂环基”包括饱和环、部分不饱和环和芳族环(即杂芳族环)。取代的杂环基包括，例如，被本文披露的任意取代基(包括羰基)取代的杂环。羰基取代的杂环基的非限制性实例为：
杂环的实例包括，作为实例且不作为限制，吡啶基，二氢吡啶基(dihydroypyridyl)，四氢吡啶基(哌啶基)，噻唑基，四氢噻吩，硫氧化的四氢噻吩基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，四唑基，苯并呋喃基，噻萘基，吲哚基，indolenyl，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，哌啶基，4-哌啶酮基，吡咯烷基，2-吡咯烷酮基，吡咯啉基，四氢呋喃基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，十氢喹啉基，八氢异喹啉基，吖辛基(azocinyl)，三嗪基，6H-1,2,5-噻二嗪基，2H,6H-1,5,2-二噻嗪基，噻吩基，噻蒽基(thianthrenyl)，吡喃基，异苯并呋喃基，色烯基，呫吨基，酚黄素基(phenoxathinyl)，2H-吡咯基，异噻唑基，异噁唑基，吡嗪基，哒嗪基，吲嗪基，异吲哚基，3H-吲哚基，1H-吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，酞嗪基，萘啶基，喹噁啉基，喹唑啉基，噌啉基，蝶啶基，4aH-咔唑基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，嘧啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，呋咱基，吩噁嗪基，异苯并二氢吡喃基，苯并二氢吡喃基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，哌嗪基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，奎宁环基，吗啉基，噁唑烷基，苯并三唑基，苯并异噁唑基，羟吲哚基，苯并噁唑啉基，靛红酰基(isatinoyl)和双-四氢呋喃基：
作为实例且不作为限制，碳键合的杂环键合在吡啶的2、3、4、5或6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位，噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位，氮丙啶的2或3位，氮杂环丁烷的2、3或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。更典型地，碳键合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
作为实例且不作为限制，氮键合的杂环键合在氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位，异吲哚或异二氢吲哚的2位，吗啉的4位和咔唑或β-咔啉的9位。更典型地，氮键合的杂环包括1-吖啶基(1-aziridyl)、1-氮杂环丁二烯基(azetedyl)、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。
“杂环基烷基”是指这样的无环烷基，其中与碳原子(一般为末端或sp3碳原子)键合的氢原子之一被杂环基取代(即杂环基-亚烷基-部分)。典型的杂环基烷基包括、但不限于，杂环基-CH2-，2-(杂环基)乙-1-基等，其中“杂环基”部分包括上述任意的杂环基，包括描述在PrinciplesofModernHeterocyclicChemistry中的那些。本领域技术人员还可以理解，杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键与杂环基烷基的烷基部分连接，只要所得基团为化学稳定的。杂环基烷基包含3-20个碳原子，例如，芳烷基的烷基部分为1-6个碳原子，且杂环基部分为2-14个碳原子。杂环基烷基的实例包括，作为实例且不作为限制，5-元含硫、氧和/或氮的杂环，诸如噻唑基甲基，2-噻唑基乙-1-基，咪唑基甲基，噁唑基甲基，噻二唑甲基等，6-元含硫、氧和/或氮的杂环，诸如哌啶基甲基，哌嗪基甲基，吗啉基甲基，吡啶基甲基(pyridizylmethyl)，吡啶基甲基，嘧啶基甲基，吡嗪基甲基等。
“杂环基烯基”是指这样的无环链烯基，其中与碳原子(一般为末端或sp3碳原子，还有sp2碳原子)键合的氢原子之一被杂环基取代(即杂环基-亚链烯基-部分)。杂环基链烯基的杂环基部分包括本文所述的任意杂环基，包括描述在PrinciplesofModern HeterocyclicChemistry中的那些；杂环基链烯基的链烯基部分包括本文披露的任意链烯基。本领域技术人员还可以理解，杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键与杂环基链烯基的链烯基部分连接，只要所得基团为化学稳定的。杂环基链烯基包含4-20个碳原子，例如杂环基链烯基的链烯基部分为2-6个碳原子，且杂环基部分为2-14个碳原子。
“杂环基炔基”是指这样的无环炔基，其中与碳原子(一般为末端或sp3碳原子，还有sp碳原子)键合的氢原子之一被杂环基取代(即杂环基-亚炔基-部分)。杂环基炔基的杂环基部分包括本文所述的任意杂环基，包括描述在PrinciplesofModernHeterocyclic Chemistry中的那些，且杂环基炔基的炔基部分包括本文披露的任意炔基。本领域技术人员还可以理解，杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键与杂环基炔基的炔基部分连接，只要所得基团为化学稳定的。杂环基炔基包含4-20个碳原子，例如杂环基炔基的炔基部分为2-6个碳原子，且杂环基部分为2-14个碳原子。
“杂芳基”是指在环中具有至少一个杂原子的芳族杂环基。可以在芳族环中包括的合适的杂原子的非限制性实例包括氧、硫和氮。杂芳基环的非限制性实例包括在“杂环基”定义中所列的所有那些芳族环，包括吡啶基，吡咯基，噁唑基，吲哚基，异吲哚基，嘌呤基，呋喃基，噻吩基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，咔唑基，咪唑基，噻唑基，异噁唑基，吡唑基，异噻唑基，喹啉基，异喹啉基，哒嗪基，嘧啶基，吡唑基等。
“碳环”或“碳环基”是指饱和的(即环烷基)、部分不饱和的(例如环烯基，环烷二烯基等)或芳族环，其具有3-7个碳原子作为单环，7-12个碳原子作为双环，和高达约20个碳原子作为多环。单环碳环具有3-7个环原子，更典型的是5或6个环原子。双环碳环具有7-12个环原子，例如排列为双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统；或9或10个环原子，排列为双环[5,6]或[6,6]系统或螺-稠合环。单环碳环的非限制性实例包括环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊-1-烯基，1-环戊-2-烯基，1-环戊-3-烯基，环己基，1-环己-1-烯基，1-环己-2-烯基，1-环己-3-烯基和苯基。双环碳环的非限制性实例包括萘基，四氢萘和十氢化萘(decaline)。
“环烷基”指饱和的或部分不饱和的环，其中具有3-7个碳原子的作为单环，具有7-12个碳原子的作为双环，和具有多达约20个碳原子的作为多环。单环碳环基具有3-6个环原子，更典型的具有5或6个环原子。双环环烷基具有7-12个环原子，例如排列为双环(4,5)、(5,5)、(5,6)或(6,6)系统；或9或10个环原子，排列为双环(5,6)或(6,6)系统。环烷基包括烃单-、二-和多-环的环，无论是稠环、桥环或螺环。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基和二环[3.1.0]己-6-基等。
“碳环基烷基”是指这样的无环烷基，其中与碳原子结合的氢原子之一被本文所述的碳环基取代。碳环基烷基的典型的、但非限制性的实例包括环丙基甲基，环丙基乙基，环丁基甲基，环戊基甲基和环己基甲基。
“芳基杂烷基”是指如本文定义的杂烷基，其中氢原子(可以与碳原子或杂原子连接)已经被如本文定义的芳基取代。芳基可以与杂烷基的碳原子或杂烷基的杂原子键合，只要所得芳基杂烷基提供化学上稳定的部分。例如，芳基杂烷基可以具有通式-亚烷基-O-芳基，-亚烷基-O-亚烷基-芳基，-亚烷基-NH-芳基，-亚烷基-NH-亚烷基-芳基，-亚烷基-S-芳基，-亚烷基-S-亚烷基-芳基等。此外，上述通式中的任意亚烷基部分可以进一步被本文定义或例举的任意取代基取代。
“杂芳烷基”是指如本文定义的烷基，其中氢原子已经被如本文定义的杂芳基取代。杂芳烷基的非限制性实例包括-CH2-吡啶基，-CH2-吡咯基，-CH2-噁唑基，-CH2-吲哚基，-CH2-异吲哚基，-CH2-嘌呤基，-CH2-呋喃基，-CH2-噻吩基，-CH2-苯并呋喃基，-CH2-苯并噻吩基，-CH2-咔唑基，-CH2-咪唑基，-CH2-噻唑基，-CH2-异噁唑基，-CH2-吡唑基，-CH2-异噻唑基，-CH2-喹啉基，-CH2-异喹啉基，-CH2-哒嗪基(pyridazyl)，-CH2-嘧啶基，-CH2-吡嗪基(pyrazyl)，-CH(CH3)-吡啶基，-CH(CH3)-吡咯基，-CH(CH3)-噁唑基，-CH(CH3)-吲哚基，-CH(CH3)-异吲哚基，-CH(CH3)-嘌呤基，-CH(CH3)-呋喃基，-CH(CH3)-噻吩基，-CH(CH3)-苯并呋喃基，-CH(CH3)-苯并噻吩基，-CH(CH3)-咔唑基，-CH(CH3)-咪唑基，-CH(CH3)-噻唑基，-CH(CH3)-异噁唑基，-CH(CH3)-吡唑基，-CH(CH3)-异噻唑基，-CH(CH3)-喹啉基，-CH(CH3)-异喹啉基，-CH(CH3)-哒嗪基(pyridazyl)，-CH(CH3)-嘧啶基，-CH(CH3)-吡嗪基(pyrazyl)等。
涉及式I-IX化合物的具体部分的术语“任选地取代的”(例如任选地取代的芳基)是指这样的部分，其中所有取代基是氢，或其中该部分的一个或多个氢可以被取代基(例如在“取代的”定义下列出的那些或在本文其他部分描述的)取代。
涉及式I-IX化合物的具体部分的术语“任选地替换(取代的)”(例如，所述(C1-C8)烷基的碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-替换(取代))是指，(C1-C8)烷基的一个或多个亚甲基可以被0、1、2或更多个指定的基团(例如，-O-，-S-，或-NRa-)替换。
包含选择的取代基的式I-IX化合物具有递归度。在该上下文中，"递归取代基"是指，取代基可再引用其本身的另一实例。多次引用可以直接或间接涉及一系列其他取代基。由于这些取代基的递归性质，理论上，在任何指定的实施方案中可存在大量化合物。药物化学领域的普通技术人员懂得，这些取代基的总数要受预期化合物的所需性质的合理限制。这些性质包括，作为实例且不作为限制，物理性质例如分子量，溶解度或logP，应用性质例如抵抗预期目标的活性，和实践性质例如易于合成。递归取代基可以是本发明的预期方面。药物化学领域的普通技术人员理解这样的取代基的多样性。关于递归取代基在本发明的实施方案中的存在程度，它们可以引用它们自身的其他实例0、1、2、3、或4次。
涉及烷基、链烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基部分的术语“非末端碳原子”是指所述部分的这样的碳原子，其插入所述部分的第一个碳原子和所述部分的最后一个碳原子之间。因此，作为实例且不作为限制，在烷基部分-CH2(C*)H2(C*)H2CH3或亚烷基部分-CH2(C*)H2(C*)H2CH2-中，C*原子视作非末端碳原子。
除非另有指示，式I-IX的化合物的碳原子意在具有4个化合价。在有些其中碳原子不具有足够数目的结合变量来生成4个化合价的化学结构表示中，提供4个化合价所需要的剩余碳取代基应当假定为氢。
例如，具有与
相同的含义。
“保护基”是指掩蔽或改变官能团的性质或化合物整体的性质的化合物部分。保护基的化学子结构相差很大。保护基的一个功能是，用作合成母体药物物质的中间体。化学保护基和保护/去保护的策略是本领域熟知的。参见："ProtectiveGroupsinOrganicChemistry"，TheodoraW.Greene(JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork，1991。保护基经常用于掩蔽某些官能团的反应性，辅助希望的化学反应的效率，例如以有序的和有计划的方式产生和断裂化学键。除了受保护的官能团的反应性以外，化合物官能团的保护会改变其它物理性质，例如极性、亲脂性(疏水性)和通过普通分析工具可以测量的其它性质。化学上受保护的中间体本身可以是生物学上有活性的或无活性的。
受保护的化合物也可以表现出改变的、且在有些情况下优化的体外和体内性质，例如穿过细胞膜，和对酶降解或扣留的抗性。在该作用中，具有预期疗效的受保护的化合物可以称作前药(前体药物)。保护基的另一个功能是，将母体药物转化成前药，由此前药在体内转化后释放出母体药物。因为有活性的前药可以比母体药物更有效地吸收，前药可以具有比母体药物更大的体内效力。在体外(在化学中间体的情况下)或在体内(在前药的情况下)去除保护基。利用化学中间体，在去保护后得到的产物(例如醇)是生理上可接受的并不特别重要，尽管通常更希望这样，如果产物是药理学上无害的。
“前药部分”是指，在代谢过程中，全身地，在细胞内，通过水解、酶切割，或通过一些其它过程，从有活性的抑制化合物分离出的不稳定的官能团(Bundgaard，Hans，“DesignandApplicationofProdrugs”见TextbookofDrugDesignandDevelopment(1991)，P.Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard，编.HarwoodAcademicPublishers，113-191页)。能对例如本发明的任何磷酸酯或膦酸酯前药化合物产生酶激活机制的酶包括、但不限于，酰胺酶，酯酶，微生物酶，磷脂酶，胆碱酯酶，和磷酸酯酶。前药部分可以用于增强溶解度、吸收和亲脂性，以优化药物递送、生物利用度和功效。前药部分可以包括活性代谢物或药物本身。
应当指出，本发明包括，在式I-IX范围内的化合物和其药学上可接受的盐的所有对映异构体、非对映异构体和外消旋混合物、互变异构体、阻转异构体、多晶型、假多晶型。这些对映异构体和非对映异构体的所有混合物都在本发明的范围内。
式I-IX化合物和它的药学上可接受的盐可以作为不同的多晶型或假多晶型存在。本文使用的晶体多形现象是指晶体化合物以不同晶体结构存在的能力。晶体多形现象可以源自晶体堆积中的差异(堆积多形现象)或相同分子的不同构象异构体之间的堆积差异(构象多形现象)。本文使用的晶体假多形现象是指化合物的水合物或溶剂化物以不同晶体结构存在的能力。本发明的假多晶型可以由于晶体堆积中的差异(堆积假多形现象)或由于相同分子的不同构象异构体之间的堆积差异(构象假多形现象)而存在。本发明包含式I-IX化合物和它们的药学上可接受的盐的所有多晶型和假多晶型。
式I-IX化合物和它的药学上可接受的盐也可以作为无定形固体存在。本文使用的无定形固体是这样的固体，其中所述固体中的原子的位置不存在长程有序。当晶体大小是2纳米或更小时，该定义也适用。可以使用包括溶剂在内的添加剂，建立本发明的无定形形式。本发明包含式I-IX化合物和它们的药学上可接受的盐的所有无定形形式。
与数量结合使用的修饰词“约”包含所述的值，且具有上下文指示的含义(例如，包括与特定数量的测量有关的误差程度)。
如本文使用的术语“治疗”，除非另有说明，意指逆转，减轻，抑制这种术语针对的障碍或病况的发展或者这类障碍或病况的一个或多个症状，或预防这种术语针对的障碍或病况，或者这类障碍或病况的一个或多个症状。如本文使用的术语“治疗”也包括治疗(如上文刚刚定义的“治疗”)的行为。
如本文使用的术语“治疗有效量”是式I-IX化合物在本文描述的组合物中存在的量，需要该量以在被治疗的受试者的气道和肺的分泌物和组织，或者，在被治疗的受试者的血流中提供所需的水平的药物，从而使得当通过所选择的施用途径施用这类组合物时，产生预期的生理学反应或所需的生物学作用。精确的量将取决于很多因素，例如特定的式I-IX化合物，组合物的特定活性、采用的递送装置，组合物的物理特性、其被期望的应用，以及患者方面的考虑，例如疾病状态的严重性，患者合作等，并且精确的量可以容易地被本领域的技术人员以及参考本文提供的信息而确定。
术语“生理盐水”意指含有0.9％(w/v)NaCl的水溶液。
术语“高张生理盐水”意指包含大于0.9％(w/v)NaCl的水溶液。例如，3％高张生理盐水含有3％(w/v)NaCl。
任意提及的本文所述的本发明的化合物也包括其生理上可接受的盐。本发明的化合物的生理上可接受的盐的实例包括源自适当碱的盐，所述碱例如碱金属或碱土金属(例如，Na+，Li+，K+，Ca+2和Mg+2)，铵和NR4 +(其中R是如本文所定义)。氮原子或氨基的生理上可接受的盐包括：(a)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如，氢氯酸，氢溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸，硝酸等；(b)与有机酸形成的盐，所述有机酸例如，醋酸，草酸，酒石酸，琥珀酸，马来酸，延胡索酸，葡糖酸，柠檬酸，苹果酸，抗坏血酸，苯甲酸，羟乙磺酸，乳糖酸，鞣酸，棕榈酸，海藻酸，聚谷氨酸，萘磺酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，苯磺酸，萘二磺酸，聚半乳糖醛酸，丙二酸，磺基水杨酸，羟乙酸，2-羟基-3-萘甲酸盐，双羟萘酸盐，水杨酸，硬脂酸，苯二甲酸，苦杏仁酸，乳酸，乙磺酸，赖氨酸，精氨酸，谷氨酸，甘氨酸，丝氨酸，苏氨酸，丙氨酸，异亮氨酸，亮氨酸等；和(c)与元素阴离子形成的盐，所述元素阴离子例如，氯、溴和碘。羟基化合物的生理上可接受的盐包括所述化合物的阴离子与诸如Na+和NR4 +的适当阳离子的组合。
对于治疗用途，本发明的化合物的活性成分的盐是生理上可接受的，即它们是源自生理上可接受的酸或碱的盐。但是，也可以使用不是生理上可接受的酸或碱的盐，例如，用于制备或纯化生理上可接受的化合物。所有盐，无论是否源自生理上可接受的酸或碱，都在本发明的范围内。
应当理解，本文的组合物包含处于它们的未离子化以及两性离子形式的本发明化合物，和本发明化合物与化学量的水的组合，如在水合物中。
由式I-IX例证的本发明的化合物可以具有手性中心，例如手性碳或磷原子。本发明化合物因此包括所有立体异构体的外消旋混合物，包括对映异构体、非对映体和阻转异构体。另外，本发明的化合物包括在任何或所有的不对称的手性原子处富集或拆分的旋光异构体。换句话说，与描述近似的手性中心以手性异构体或外消旋混合物提供。外消旋的和非对映的混合物，以及分离或合成的、基本上不含其对映异构体或非对映异构体配偶体的单独的旋光异构体，都在本发明的范围之内。通过公知技术将外消旋混合物拆分为它们的单独的、基本上旋光纯的异构体，所述公知技术例如，分离与旋光活性添加剂例如酸或碱形成的非对映异构体的盐，之后将其转变回旋光活性物质。在多数情况下，从所需原料的适当的立体异构体开始，通过立体特异性反应，合成所需的旋光异构体。
术语“手性的”是指具有镜像配偶体的不可叠加性质的分子，而术语“非手性的”是指可以在其镜像配偶体上可叠加的分子。
术语“立体异构体”指具有同一化学构成、但是原子或基团在空间的排列不同的化合物。
“非对映异构体”指具有两个或更多个手性中心并且其分子互相不是镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点，沸点，光谱性质，和反应性。在高分辨率的分析方法(例如电泳和色谱法)下，可以分离非对映体的混合物。
“对映异构体”指为互相非可叠加镜像的化合物的两种立体异构体。本发明对映异构体的非限制实例为如下所示的式I-VI中所代表的，其中一个手性位置采用星号标记。
在星号位置的手性是本发明式I-VIII的特征。在一个实施方案中，本发明式I-VIII的化合物是至少60％在星号位置的单一对映体。优选地，式I-VIII的本发明的化合物是至少70％在星号位置的单一对映体，更优选至少80％单一对映体，更优选至少90％单一对映体和最优选至少95％单一对映体。在一个实施方案中，优选的如上针对式I-VIII所示的处于采用星号标记的碳立体化学是(S)立体化学。在另一个实施方案中，所述如上针对式I-VIII所示的处于采用星号标记的碳的立体化学是(R)立体化学。
本文应用的立体化学的定义和惯例一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill DictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-HillBookCompany，NewYork；和Eliel，E.和Wilen，S.，StereochemistryofOrganicCompounds(1994)JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork。许多有机化合物以光学活性形式存在，亦即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物中，字首D和L或R和S被用于指代有关分子手性中心的分子绝对构型。字首的d和l、D和L、或(+)和(-)被用于指示平面偏振光的被化合物旋转的标志，S、(-)或l表示化合物是左旋的。字首带R、(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学构造来说，除了它们是互为镜像之外，这些立体异构体是相同的。一种特殊的立体异构体也被称为对映异构体，并且这类异构体的混合物常被称作对映异构体混合物。对映异构体的50：50混合物被称为外消旋混合物或外消旋物，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，它可以产生。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指两种对映异构体物种的等摩尔混合物，缺乏旋光性。
式I-IX化合物也包括掺入特定分子中指定的原子的同位素的分子。这些同位素的非限制实例包括D，T，14C，13C和15N。
每当本文描述的化合物被多于一个相同的指定基团(例如，"R"或"R1")取代时，应当理解，这些基团可相同或不同，即，各个基团被独立选择。波浪线表示与相邻的子结构、基团、部分或原子连接的共价键位置。
在某些情况下，本发明的化合物也可以以互变异构体存在。尽管可只描述一种离域的共振结构，但所有这些形式都在本发明的范围之内。例如，嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒和四唑系统可以存在烯-胺互变异构体，它们所有可能的互变异构形式都在本发明的范围之内。在所述式I-IX化合物中互变异构体的非限制实例是如下所示的互变异构体A和互变异构体B。
药物制剂
本发明的化合物用常规载体和赋形剂配制，它们将按照常规实践进行选择。片剂将包含赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。含水制剂以无菌的形式制备，并且当预期以口服给药以外形式递送时，它通常将是等渗的。所有制剂将任选包含赋形剂，例如Handbookof PharmaceuticalExcipients(1986)中列举的那些。赋形剂包括抗坏血酸和其它抗氧化剂、螯合剂例如EDTA、碳水化合物例如葡聚糖、羟基烷基纤维素、羟基烷基甲基纤维素、硬脂酸，等等。制剂的pH值范围从约3到约11，通常是约7到10。
尽管能够将活性成分单独给药，但是优选将它们制成药物制剂。本发明的制剂，无论是用于兽类还是人类应用，均包含至少一种如上定义的活性成分与一种或多种可接受的载体和任选的其它治疗组分，特别是那些如本文所讨论的另外的治疗成分。载体必须是"可接受的"，其含义是与制剂中的其它组分相容，并且在生理上对其接受者而言无害。
制剂包括适合于上述给药途径的那些。可以将制剂便利地制成单位剂型，并且可以通过制药领域众所周知的任意方法制成制剂。技术和制剂一般可以在Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCo.，Easton，PA.)中找到。这类方法包括将活性成分与构成一种或多种辅助组分的载体混合的步骤。一般而言，如下制备制剂：通过均匀和紧密混合活性成分与液体载体或固体载体细粉或它们两者，且然后如果必要，使产物成形。
可以将适合于口服给药的本发明制剂制成分散单位，诸如各自包含预定量活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂；粉末或颗粒；在水性或非水性液体中的溶液或混悬剂；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。还可以将活性成分作为巨丸剂、药糖剂或糊剂给药。
通过任选使用一种或多种辅助组分压制或模制制备片剂。可以通过在合适的机器中压制自由流动形式的任选混合了粘合剂，润滑剂，惰性稀释剂，防腐剂，表面活性剂或分散剂的活性成分，诸如粉末或颗粒制备压制片。可以通过在合适的机器中模制使用经惰性液体稀释剂湿润的粉状活性成分混合物制备模制片。可以任选给片剂包衣或刻痕，并且任选配制该片剂以提供活性成分从中缓慢或受控释放。
就眼或其它外部组织诸如口腔和皮肤感染而言，优选将制剂作为局部用软膏剂或霜剂施用，其含例如，0.075-20％w/w的用量(包括活性成分，范围在0.1％-20％以0.1％w/w递增，诸如0.6％w/w，0.7％w/w等)，优选0.2-15％w/w且最优选0.5-10％w/w。当配制成软膏剂时，可以将活性成分与石蜡或与水易混溶的软膏剂基质一起使用。或者，可以使用水包油型霜剂基质将活性成分配制成霜剂。
如果需要，霜剂基质的水相可以包括，例如，至少30％w/w的多元醇，即具有两个或多个羟基的醇，诸如丙二醇，丁1,3-二醇，甘露糖醇，山梨醇，甘油和聚乙二醇(包括PEG400)及其混合物。局部用制剂可以理想地包括促进活性成分通过皮肤或其它受侵害区域吸收或渗透的化合物。这类透皮促进剂的实例包括二甲亚砜和相关类似物。
本发明乳剂的油相可以由已知组分按照已知方式构成。尽管该相可以仅包含乳化剂(也称作利泄剂)，但是理想的是包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。优选包括亲水性乳化剂与作为稳定剂起作用的亲脂性乳化剂。还优选包括油和脂肪。乳化剂与或不与稳定剂共同构成所谓的乳化蜡并且该蜡与油和脂肪共同构成所谓的乳化软膏剂基质，该基质形成霜剂的油分散相。
适用于本发明制剂的利泄剂和乳剂稳定剂包括 十六醇十八醇混合物(cetostearylalcohol)，苄醇，肉豆蔻醇，单硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸钠。
用于制剂的合适的油或脂肪的选择基于实现所需的化妆品特性。霜剂应优选为具有合适的稠度的非油腻性的无染色和可洗涤的产品，以避免从管或其它容器中渗漏。可以使用直链或支链一-或二元烷基酯类，诸如二-异己二酸酯，硬脂酸异鲸蜡酯，椰子油脂肪酸丙二醇二酯，肉豆蔻酸异丙酯，油酸癸酯，棕榈酸异丙酯，硬脂酸丁酯，棕榈酸2-乙基己酯或称作CrodamolCAP的支链酯类的掺合物，最后三种为优选的酯类。可以单独或以组合方式使用它们，这取决于所需的特性。或者，使用高熔点脂质，诸如白软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
本发明的药物制剂包含根据本发明的组合与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂和任选的其它治疗剂。含有活性成分的药物制剂可以适合于指定给药方法的任意形式。当用于口服应用时，例如，可以制备片剂，药片，锭剂，水或油混悬剂，可分散粉末或颗粒，乳剂，硬或软胶囊，糖浆剂或酏剂。可以按照制备药物组合物领域公知的任意方法制备指定用于口服应用的组合物，并且这类组合物可以包含一种或多种试剂，所述试剂包括甜味剂，矫味剂，着色剂和防腐剂，以便提供适口的制剂。包含活性成分与适合于制备片剂的无毒性药学上可接受赋形剂的片剂为可接受的。这些赋形剂可以为，例如，惰性稀释剂，诸如碳酸钙或碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，诸如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，诸如淀粉，明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，诸如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。可以给片剂不包衣或通过公知技术，包括微囊化包衣以便延缓在胃肠道中崩解和吸收且由此在延长时间期限内提供持续作用。例如，可以使用延时材料，诸如单独或与蜡混合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
还可以将口服使用的制剂制成硬胶囊，其中将活性成分与惰性固体稀释剂混合，例如磷酸钙或高岭土或软胶囊，其中将活性成分与水或油介质混合，诸如花生油，液体石蜡或橄榄油。
本发明的含水混悬剂包含活性物质与适合于制备含水混悬剂的赋形剂的混合物。这类赋形剂包括悬浮剂，诸如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄蓍树胶和阿拉伯树胶和分散或湿润剂，诸如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)，环氧乙烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))，环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)。含水混悬剂还可以包含一种或多种防腐剂，诸如对-羟基-苯甲酸乙酯或对-羟基-苯甲酸正-丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，诸如蔗糖或糖精。
可以通过将活性成分悬浮于植物油中配制油混悬剂，诸如花生油，橄榄油，芝麻油或椰子油或矿物油，诸如液体石蜡。口服混悬剂可以包含增稠剂，诸如蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂，诸如上面所述的那些和矫味剂以便提供适口的口服制剂。可以通过添加抗氧化剂，诸如抗坏血酸对这些组合物防腐。
适合于通过添加水制备含水混悬剂的本发明的可分散粉末和颗粒提供了活性成分与分散剂或湿润剂，悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。通过以上述披露例举那些合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂。还可以存在其它赋形剂，例如甜味剂，矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以为水包油型乳剂的形式。油相可以为植物油，诸如橄榄油或花生油，矿物油，诸如液体石蜡或它们的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶，诸如阿拉伯树胶和黄蓍树胶，天然存在的磷脂类，诸如大豆卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯类或偏酯类，诸如失水山梨糖醇单油酸酯和这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，诸如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。该乳剂还可以包含甜味剂和矫味剂。可以使用甜味剂，诸如甘油，山梨醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。这类制剂还可以包含缓和剂，防腐剂，矫味剂或着色剂。
本发明的药物组合物可以为无菌可注射制剂形式，诸如无菌可注射的水或油混悬剂。可以按照公知技术，使用上面所述的合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬剂。无菌可注射制剂还可以为在无毒性胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂，诸如在1,3-丁-二醇中的溶液或制备成冻干粉末。在可以使用的可接受的媒介物和溶剂中有水，林格液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油常用作溶剂或悬浮介质。为了这一目的，可以使用任意温和的固定油，包括合成的一-或二甘油酯类。此外，脂肪酸，诸如油酸同样可以用于制备可注射制剂。
可以与载体物质合并产生单一剂型的活性成分的量根据所治疗宿主和特定给药方式的不同而改变。例如，指定用于对人体口服给药的定时释放制剂可以包含混合了适当和适宜用量的载体物质的约1-1000mg活性成分，所述的载体物质的适当和适宜用量可以占总组合物的约5-约95％(重量：重量)。可以制备该药物组合物以便提供易于给药的可测定用量。例如，指定用于静脉内输注的水溶液可以包含约3-500μg活性成分/毫升溶液，以便可以约30mL/hr的速率输注适当的体积。
适合于对眼局部给药的制剂也包括滴眼剂，其中将活性成分溶于或悬浮于合适的载体，尤其是用于活性成分的含水溶剂中。活性成分优选以0.5-20％，有利的是0.5-10％，特别是约1.5％w/w的浓度存在于这类制剂中。
适合于在口腔中局部给药的制剂包括包含在矫味基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的活性成分的锭剂；包括在惰性基质，诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的软锭剂；和包括在合适的液体载体中的活性成分的漱口药。
可以将用于直肠给药的制剂制成含合适的基质的栓剂，所述的合适的基质例如为可可脂或水杨酸酯。
适合于肺内或鼻部给药的制剂具有例如0.1-500μm的粒度，例如0.5，1，30，35等，通过经鼻道快速吸入或通过经口腔吸入给药，以便达到肺泡囊。合适的制剂包括活性成分的水或油溶液。可以按照常规方法制备适合于气雾剂或干粉给药的制剂并且可以使其与其它治疗剂一起递送，诸如上文所用治疗或预防如下所述的肺炎病毒亚科感染的化合物。
在另一个方面，本发明是包含式I-IX化合物或其药学上可接受的盐的新的、有效的、安全的、非刺激性和生理学兼容的可吸入的组合物，其适用于治疗肺炎病毒亚科感染和潜在相关的细支气管炎。优选的药学上可接受的盐是无机酸盐，包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或磷酸盐，因为它们可以导致更小的肺部刺激。优选地，以包括总气体动力学中位数直径(MMAD)在约1至约5μm之间的颗粒的气溶胶的形式，将可吸入的制剂递送至支气管内的空间。优选地，式I-IX化合物被配制用于气溶胶递送，所述递送使用喷雾器，气压式定量吸入器(pMDI)，或干粉吸入器(DPI)。
喷雾器的非限制实例包括雾化、喷射、超声、气压式、振动密孔板或等效喷雾器，包括那些使用适当气溶胶递送技术的喷雾器(Denyer，J.AerosolmedicinePulmonaryDrugDelivery2010，23Supp1，S1-S10)。喷射喷雾器使用气压将液体溶液破坏成气溶胶微滴。超声喷雾器通过压电的晶体进行工作，所述压电的晶体将液体剪切成小气溶胶微滴。气压式雾化系统在压力下强迫溶液通过小孔从而产生气溶胶微滴。振动密孔板装置使用快速震动以将液体流剪切成适当的微滴尺寸。
在优选的实施方案中，使用可以将式I-IX化合物的制剂烟雾化成需要的MMAD的颗粒的喷雾器，以包括MMAD主要在约1μm至约5μm之间的颗粒的气溶胶的形式，将用于雾化的制剂递送至支气管内的空间。为了达到最佳治疗效果和避免上呼吸道和全身性副作用，大部分的烟雾化的颗粒应不具有大于约5μm的MMAD。如果气溶胶包含大量MMAD大于5μm的颗粒，所述颗粒沉积在上气道中，减少递送至炎症部位的药物的量和在下呼吸道中的支气管收缩。如果气溶胶的MMAD小于约1μm，那么颗粒具有保持悬浮在吸入的空气中的趋势，并且随后在呼气期间被呼出。
当根据本发明方法配制和递送时，用于雾化的气溶胶制剂递送足以治疗肺炎病毒亚科感染的治疗有效的剂量的式I-IX化合物至肺炎病毒亚科感染的部位。必须调节所施用的药物的量以表现出治疗有效剂量的式I-IX化合物的递送功效。在一个优选的实施方案中，水性气溶胶制剂与雾化、喷射、气压式、振动密孔板或超声喷雾器的组合允许，取决于喷雾器，将式I-IX化合物的施用剂量的约至少，20至约90％，典型地约70％递送入气道。在一个优选的实施方案中，递送至少约30至约50％的所述活性化合物。更优选地，递送约70至约90％的所述活性化合物。
在本发明的另一个实施方案中，以干燥可吸入的粉末的形式递送式I-IX化合物或其药学上可接受的盐。使用干燥粉末或定量吸入器，经支气管内施用作为干燥粉末制剂的本发明的化合物，以将微小颗粒的化合物有效递送入支气管内的空间。为了通过DPI递送，通过碾磨喷雾干燥，临界液体加工(criticalfluidprocessing)或从溶液中沉淀，将式I-IX化合物加工成MMAD主要在约1μm至约5μm之间的颗粒。能够产生MMAD在约1μm至约5μm之间的颗粒尺寸的介质碾磨(Mediamilling)、喷射碾磨和喷雾-干燥装置和操作是本领域熟知的。在一个实施方案中，在加工成需要尺寸的颗粒之前，将赋形剂加入式I-IX化合物。在另一个实施方案中，将赋形剂与需要尺寸的颗粒混和以帮助分散药物颗粒，例如通过使用乳糖作为赋形剂。
使用本领域熟知的装置进行颗粒尺寸测定。例如多-阶段Anderson级联冲击器(multi-stageAndersoncascadeimpactor)或其它适宜的方法，例如那些在US药典第601章之内特别引用的方法，该方法作为用于在定量和干粉吸入器之内的气溶胶的表征装置。
在另一个优选的实施方案中，使用装置(例如干粉吸入器或其它干燥粉末分散装置)递送作为干燥粉末的式I-IX化合物。干粉吸入器和装置的非限制实例包括那些公开在US5,458,135；US5,740,794；US5775320；US5,785,049；US3,906,950；US4,013,075；US4,069,819；US4,995,385；US5,522,385；US4,668,218；US4,667,668；US4,805,811和US5,388,572中的干粉吸入器和装置。干粉吸入器有两种主要的设计。一种设计是计量装置，其中药物储存器放置在装置之内，患者将一定剂量的药物加入吸入室。第二设计是工厂已经计量过的装置，其中各单独的剂量已经制备在单独容器中。两种系统取决于将药物制成MMAD为1μm至约5μm的小颗粒的制剂，并且经常涉及采用较大赋形剂颗粒例如，而不限于，乳糖的共制剂(co-formulation)。药物粉末被放置在吸入室中(通过装置计量或通过破坏工厂已经计量过的剂量)，患者吸入的流量加速粉末从装置出来和进入口腔。粉末途径的非层式流量特性导致赋形剂-药物聚集体分解，大赋形剂颗粒的块导致它们嵌塞在咽喉的背部，而更小的药物颗粒沉积在肺的深处。在优选的实施方案中，使用如本文所描述的任何类型的干粉吸入器递送作为干燥粉末的式I-IX化合物或其药学上可接受的盐，其中干燥粉末的MMAD，不计任何赋形剂，主要在1μm至约5μm的范围中。
在另一个优选的实施方案中，使用定量吸入器递送作为干燥粉末的式I-IX化合物。定量吸入器和装置的非限制实例包括那些公开在US5,261,538；US5,544,647；US5,622,163；US4,955,371；US3,565,070；US3,361306和US6,116,234中的定量吸入器和装置。在优选的实施方案中，使用定量吸入器递送作为干燥粉末的式I-IX化合物或其药学上可接受的盐，其中干燥粉末的MMAD，不计任何赋形剂，主要在约1-5μm的范围中。
可以将适合于阴道给药的制剂制成阴道栓剂，棉塞，霜剂，凝胶剂，糊剂，泡沫剂或喷雾剂，其除包含活性成分外还包含诸如本领域公知的合适的这类载体。
适合于胃肠外给药的制剂包括：水性和非水性的无菌注射溶液，其可以包含抗氧化剂，缓冲剂，制菌剂和赋予制剂与指定接受者血液等渗的溶质；和可以包括悬浮剂和增稠剂的水和非水的无菌混悬剂。
将制剂提供在单位剂量或多剂量容器中，例如密封安瓿和小瓶并且可以将其储存在仅需要在使用前即刻添加无菌液体载体，例如注射用水的冷冻干燥(冻干)条件下。由上述类型的无菌粉末，颗粒和片制备临时注射溶液和混悬剂。优选的单位剂量制剂为包含如上文所述活性成分的每日剂量或单位每日亚剂量或其适当部分的那些。
应理解，除上面具体提到的组分外，本发明的制剂可以包括本领域中有关所讨论制剂类型的其它常规试剂，例如适合于口服给药的那些可以包括矫味剂。
本发明进一步提供了兽用组合物，其包含至少一种如上定义的活性成分与为此的兽用载体。
兽用载体为用于给予组合物目的的物质并且可以为固体，液体或气态物质，另外其为惰性的或兽药领域中可接受的且与活性成分相容。可以通过口服，胃肠外或通过任意其它所需途径给予这些兽用组合物。
本发明的化合物用于提供控释药物制剂，其含有作为活性成分的一种或多种本发明化合物("控释制剂")，其中活性成分的释放受到控制和调节，以实现更低频率剂量给药或改善给定活性成分的药代动力学或毒性性质。
活性成分的有效剂量至少取决于要治疗病症的性质、毒性(不管化合物是预防使用(更低剂量)还是抵抗活性病毒感染)、递送的方法和药物制剂，且将通过临床医生使用常规剂量递增研究而决定。可以预期剂量为约0.0001到约100mg/kg体重每天；典型地，约0.01到约10mg/kg体重每天；更典型地，约.01到约5mg/kg体重每天；更加典型地，约.05到约0.5mg/kg体重每天。例如，对于大约70kg体重的成年人来说，每日候选剂量将在1mg到1000mg的范围内，优选为5mg到500mg，且可采取单或多剂量的形式。
给药途径
本发明的一种或多种化合物(本文称为活性成分)通过适合于受治疗的病况的任何途径给药。合适的途径包括口服、直肠、鼻内、局部(包括口腔和舌下)、阴道和胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。应当理解为优选的途径可随着例如接受者的状况而变化。本发明化合物的益处是它们是口服生物可利用的且可以口服给药。
联合治疗
本发明的组合物也可以与其它活性成分组合使用。为了治疗肺炎病毒亚科病毒感染，优选地，其它活性治疗剂针对肺炎病毒亚科病毒感染有活性，特别是针对呼吸道合胞体的病毒感染有活性。这些其它活性治疗剂的非限制实例是利巴韦林、帕利珠单抗，莫他珠单抗，RSV-IGIVMEDI-557，A-60444(也称为RSV604)，MDT-637，BMS-433771，ALN-RSV0，ALX-0171和其混合物。
很多肺炎病毒亚科病毒感染是呼吸道感染。因此，用于治疗呼吸症状和感染后遗症的另外的活性治疗剂可以与式I-IX化合物组合使用。另外的试剂优选地口服或通过直接吸入施用。例如，用于治疗病毒呼吸道感染的与式I-IX化合物组合的其它优选的另外的治疗剂包括，但是不限于，支气管扩张药和皮质甾类。
糖皮质激素类，其在1950首先引进作为哮喘治疗(Carryer，JournalofAllergy，21，282-287，1950)，仍然是对于该疾病最有效的和始终如一的有效治疗，尽管它们的作用原理尚未完全理解(Morris，J.AllergyClin.Immunol.，75(1Pt)1-13，1985)。不幸的是，口服糖皮质类固醇治疗是与显著不期望的副作用(例如躯干性肥胖症，高血压，青光眼，葡萄糖耐受不良，白内障形成的加速、骨矿物质丧失，和心理学效果)相关的，所有上述这些限制口服糖皮质类固醇治疗剂用作长期治疗剂(GoodmanandGilman、第10版、2001)。对全身性副作用的解决方案是将甾族化合物药物直接递送至炎症部位。吸入的皮质甾类(ICS)已被发展为减缓严重副作用的口服甾类。可以用于与式I-IX化合物组合的皮质甾类的非限制实例是地塞米松，地塞米松磷酸钠、氟米龙，乙酸氟米龙，氯替泼诺，氯替泼诺碳酸乙酯，氢化可的松，泼尼松龙，氟氢可的松，曲安西龙，曲安奈德，倍他米松，二丙酸倍氯米松，甲泼尼龙，肤轻松，氟轻松，氟尼缩松，氟可丁-21-丁酸酯(fluocortin-21-butylate)，氟米松，特戊酸氟米松，布地奈德，丙酸卤倍他索，莫米松，丙醋氟替卡松，环索奈德；或其药学上可接受的盐。
通过抗炎级联原理发挥作用的其它抗炎剂也用作与式I-IX化合物组合的用于治疗病毒的呼吸道感染的另外的治疗剂。采用“抗炎症性信号转导调节剂”(在本文中称为AISTM)，例如磷酸二酯酶抑制剂(例如PDE-4，PDE-5或PDE-7特异性的)，转录因子抑制剂(例如通过IKK抑制而阻断NFκB)，或激酶抑制剂(例如阻断P38MAP，JNK，PI3K，EGFR或Syk)是阻止炎症的合乎逻辑的方法，因为这些小分子靶向有限数量的共同细胞内路径-那些是抗炎症性治疗干预临界点的信号转导路径(参见P.J.Barnes的综述，2006)。这些非限制的另外的治疗剂包括：5-(2,4-二氟-苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺(P38Map激酶抑制剂ARRY-797)；3-环丙基甲氧基-N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-苯甲酰胺(PDE-4抑制剂罗氟司特(Roflumilast))；4-[2-(3-环戊基氧基-4-甲氧苯基)-2-苯基-乙基]-吡啶(PDE-4抑制剂CDP-840)；N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)-8-[(甲磺酰基)氨基]-1-二苯并呋喃碳酰胺(PDE-4抑制剂奥米司特(Oglemilast))；N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-2-[1-(4-氟苯并基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-乙酰胺(PDE-4抑制剂AWD12-281)；8-甲氧基-2-三氟甲基-喹啉-5-羧酸(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-酰胺(PDE-4抑制剂Sch351591)；4-[5-(4-氟苯基)-2-(4-甲亚磺酰基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶(P38抑制剂SB-203850)；4-[4-(4-氟-苯基)-1-(3-苯基-丙基)-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基]-丁-3-炔-1-醇(P38抑制剂RWJ-67657)；4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-环己烷羧酸2-二乙基氨基-乙基酯(西洛司特(Cilomilast)的2-二乙基-乙基酯前药，PDE-4抑制剂)；(3-氯-4-氟苯基)-[7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-胺(吉非替尼，EGFR抑制剂)；和4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺(伊马替尼，EGFR抑制剂)。
包括吸入的β2-肾上腺素能受体激动剂支气管扩张药例如福莫特罗，沙丁胺醇或沙美特罗与式I-IX化合物的组合也是适宜的，但不限于，适用于治疗呼吸道病毒的感染的组合。
吸入的β2-肾上腺素能受体激动剂支气管扩张药例如福莫特罗或沙美特罗与ICS’s的组合也用于治疗支气管收缩和炎症两者(分别是和)。包括这些ICS和β2-肾上腺素能受体激动剂组合与式I-IX化合物的组合也是适宜的，但不限于，适用于治疗呼吸道病毒的感染的组合。
对于治疗或预防肺部支气管收缩，抗胆碱能药具有潜在应用，因此，用作与式I-IX化合物组合的用于治疗病毒的呼吸道感染的另外的治疗剂。这些抗胆碱能药包括，但是不限于，毒蕈碱的受体(具体地是M3亚型)的拮抗剂，其已显示在男性中控制在COPD中的胆碱能张力(cholinergictone)的治疗功效(Witek，1999)；1-{4-羟基-1-[3,3,3-三-(4-氟-苯基)-丙酰基]-吡咯烷-2-羰基}-吡咯烷-2-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-酰胺；3-[3-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2-苯基-丙酰氧基]-8-异丙基-8-甲基-8-氮鎓杂-二环[3.2.1]辛烷(异丙托铵(Ipratropium)-N,N-二乙基甘氨酸盐)；1-环己基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯(索利那辛(Solifenacin))；2-羟甲基-4-甲亚磺酰基-2-苯基-丁酸1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯(瑞伐托酯)；2-{1-[2-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-吡咯烷-3-基}-2,2-二苯基-乙酰胺(达非那新)；4-氮杂环庚烷(Azepan)-1-基-2,2-二苯基-丁酰胺(Buzepide)；7-[3-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2-苯基-丙酰氧基]-9-乙基-9-甲基-3-氧杂-9-氮鎓杂-三环[3.3.1.02,4]壬烷(氧托品(Oxitropium)-N,N-二乙基甘氨酸盐)；7-[2-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2,2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基]-9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓杂-三环[3.3.1.02,4]壬烷(噻托溴铵(Tiotropium)-N,N-二乙基甘氨酸盐)；二甲氨基-乙酸2-(3-二异丙基氨基-1-苯基-丙基)-4-甲基-苯基酯(托特罗定-N,N-二甲基甘氨酸盐)；3-[4,4-双-(4-氟-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-1-甲基-1-(2-氧代-2-吡啶-2-基-乙基)-吡咯烷鎓；1-[1-(3-氟-苄基)-哌啶-4-基]-4,4-双-(4-氟-苯基)-咪唑烷-2-酮；1-环辛基-3-(3-甲氧基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)-1-苯基-丙-2-炔-1-醇；3-[2-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2,2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-(3-苯氧基-丙基)-1-氮鎓杂-二环[2.2.2]辛烷(Aclidinium-N,N-二乙基甘氨酸盐)；或(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-二-噻吩-2-基-乙酸1-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-基酯。
式I-IX化合物也可以与黏液溶解药组合以治疗呼吸道感染的感染和症状。黏液溶解药的非限制实例是氨溴索。同样地，式I-IX化合物可以与祛痰药组合以治疗呼吸道感染的感染和症状。祛痰药的非限制实例是愈创甘油醚。
雾化的高张生理盐水用于改善肺病患者中的小气道立即和长期清除(Kuzik，J.Pediatrics2007，266)。特别是当肺炎病毒亚科病毒感染并发有细支气管炎时，式I-IX化合物也可以与雾化的高张生理盐水组合。式I-IX的化合物与高张生理盐水的组合也可以包含上述讨论的任何另外的试剂(药剂)。在一个优选的方面中，使用雾化的约3％高张生理盐水。
还可能使本发明的任意化合物与一种或多种另外的活性治疗剂相组合，以单位剂型同时或先后施用给患者。联合治疗可以作为同时或先后方案来施用。当先后施用时，可以在两次或多次给药中施用该组合。
本发明化合物与一种或多种其它活性治疗剂的共同给药一般是指，同时或先后施用本发明的化合物与一种或多种其它活性治疗剂，使得治疗有效量的本发明化合物和一种或多种其它活性治疗剂均存在于患者体内。
共同给药包括在施用单位剂量的一种或多种其它活性治疗剂之前或之后施用单位剂量的本发明的化合物，例如，在施用一种或多种其它活性治疗剂的数秒、数分钟或数小时内，施用本发明的化合物。例如，可以首先施用单位剂量的本发明的化合物，随后在数秒或数分钟内，施用单位剂量的一种或多种其它活性治疗剂。或者，可以首先施用单位剂量的一种或多种其它治疗剂，随后在数秒或数分钟内，施用单位剂量的本发明的化合物。在有些情况下，可能需要首先施用单位剂量的本发明的化合物，在数小时(例如1-12小时)后，施用单位剂量的一种或多种其它活性治疗剂。在其它情况下，可能需要首先施用单位剂量的一种或多种其它活性治疗剂，在数小时(例如1-12小时)后，施用单位剂量的本发明的化合物。
联合治疗可提供“增效作用”和“协同作用”，换言之，当活性成分一起使用时获得的效果大于分开使用化合物所得效果之和。当活性成分：(1)被共同配制并以组合制剂形式同时给药或递送；(2)作为单独的制剂交替给药或平行递送；或(3)通过一些其它给药方案时，可获得协同作用。当以交替治疗递送时，当化合物连续给药或递送时，例如以单独的片剂、丸剂或胶囊剂，或通过单独注射器的不同注射，可获得协同作用。通常，在交替治疗期间，有效剂量的每种活性成分被先后施用，即连续地施用，而在联合治疗中，有效剂量的两种或多种活性成分被一起施用。协同的抗病毒作用表示，大于所述组合中的单个化合物的预测的纯累加效应的抗病毒作用。
在依然另外的另一个实施方案中，本申请提供在患者中治疗肺炎病毒亚科病毒感染的方法，包括：给予患者治疗有效量的式I-IX化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯。
在依然另外的另一个实施方案中，本申请提供在患者中治疗肺炎病毒亚科病毒感染的方法，包括：给予患者治疗有效量的式I-IX化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯，和至少一种另外的活性治疗剂。
在依然另外的另一个实施方案中，本申请提供在患者中治疗人呼吸道合胞体病毒感染的方法，包括：给予患者治疗有效量的式I-IX化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯，和至少一种另外的活性治疗剂。
本发明化合物的代谢产物
本文所述化合物的体内代谢产物也落在本发明的范围之内，其程度是，这样的产物相对于现有技术是新颖的且非显而易见的。这些产物可产生自，例如，施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等，主要是由于酶过程。因此，本发明包括通过以下方法生产的新颖的且非显而易见的化合物，该方法包括，使本发明化合物与哺乳动物接触足够产生其代谢产物的一段时间。此类产物典型如下鉴定：制备放射标记(例如，14C或3H)的本发明化合物，将它以可检测的剂量(例如大于约0.5mg/kg)肠胃外地施用给动物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子或人，允许发生代谢的足够时间(典型地，约30秒到30小时)，并从尿、血或其它生物样品中分离它的转化产物。由于它们被标记，这些产物很容易分离(其它是使用能结合残留在代谢产物中的表位的抗体来分离)。代谢产物的结构以常规方式测定，例如用MS或NMR分析。一般而言，代谢产物的分析以与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究相同的方法进行。转化产物，只要它们在体内不能以其他方式被发现，即使它们自身不具有HSV抗病毒活性，也可用于本发明化合物的治疗给药的诊断试验。
用于测定化合物在替代胃肠分泌物中的稳定性的配方和方法是已知的。当在37℃温育1小时后，少于约50摩尔百分比的受保护基团在肠或胃液的替代物中脱保护时，在本文中将化合物定义为在胃肠道中是稳定的。仅仅因为化合物对胃肠道是稳定的，并不意味它们在体内不会水解。本发明的前药典型地在消化系统中是稳定的，但是它们通常在消化腔、肝脏、肺或其它代谢器官中或在细胞内基本上水解为母体药物。
组织分布
也已经发现，某些本发明化合物显示高肺与血浆比率，这可以有益于治疗。本发明化合物的显示这种性质的一个特定组是包括胺官能团的化合物。
一般方案1-4描述用于制备本发明化合物的方法。在这些方案中描述的一般方法也可以用于制备另外的本发明化合物。
一般方案1
显示的一般方案描述可以制备要求保护的化合物的方法。原料是经保护的(PG)环氨基烷基环，所述环可以是6-，7-元或更大尺寸环，并且在所述环周围也含有取代基。例如哌啶或氮杂环庚烷环。重要地是，在与环氮相邻的碳原子上有羧基基团，其优选地具有(S)立体化学例如(S)-哌啶-2-羧酸。在环氨基烷基环氮上的保护基优选地是BOC或CBZ，并且可以在使用在Green和Wutts,ProtectinggroupsinOrganicSynthesis第3版中描述的方法合成期间被引进或移除。在进一步的方案中，在N-经保护的环氨基杂环1上的羧酸基团首先被离去基团活化(例如2)。典型离去基团是烷基酯(例如甲基或乙基酯)，这些基团如下产生：在非或低-水性酸性条件(例如甲醇和浓硫酸)下用适当的醇处理羧酸或在碱例如碳酸铯的存在下用碘甲烷处理。或者酸可以使用标准肽偶联方法例如EDCI/HOBT，HATU，DCC等被活化为Weinreb酰胺。一旦酸被活化为酯或Weinreb酰胺，加入乙腈阴离子。阴离子是从乙腈和强碱例如六甲基二硅醚钠(NaHMDS)或烷基锂碱例如nBuLi产生的，并且当与酯或Weinreb酰胺反应时产生氰基酮3。氰基酮与乙酸肼的反应然后产生氨基吡唑(pyrrazole)中间体4。它是通过不同缩合反应形成具有不同侧链的双环杂环6中的关键中间体。在一般方案1中，描述了与丙二酸酯5的缩合，其他一般方案2-6强调了产生可代替的取代的其他缩合反应。氨基吡唑4与丙二酸酯5的缩合产生双环的类似物6。用净POCl3在升高的温度下(在某些情况下，干扰性(hindered)碱例如二甲基吡啶可以改善反应)处理6，然后提供二氯化物7。在POCl3条件下，酸性不稳定的保护基例如BOC被典型地移除，但是如果这是部分情况，用酸例如含4NHCl的二氧六环进一步处理可以用于移除残留的经BOC保护的物质。如果使用其他保护基，那么描述于Green和Wutts，ProtectinggroupsinOrganicSynthesis第3版的方法可以用于移除保护基。使用采用HATU/三乙基胺的酸(8)的肽偶联或使用亚硫酰氯或草酰氯生成酰氯(9)的标准的操作，然后在碱例如三乙基胺或二异丙胺的存在下加入至化合物7，将在7上的环氨基烷基环中未经保护的NH乙酰化，以提供10。典型地在室温，可以采用亲核体实现对与在10上的桥头氮相邻的氯的置换，以提供11a。典型的亲核体是可以在不存在或存在碱例如三乙基胺的情况下发生反应的胺。然后典型地在高于50℃的升高的温度置换第二个和更不具反应性的氯。这些亲核的胺置换的结果是结构11化合物。
一般方案2
在酸(乙酸)的存在下在升高的温度的可代替的氨基吡唑与β-酮基酯类12(例如2-甲基乙酰乙酸酯)的缩合产生吡唑并-嘧啶酮骨架13。保护基的脱保护使用如在Green和Wutts，ProtectinggroupsinOrganicSynthesis第3版中描述的条件，然后如一般方案1描述的通过多种多样的酸8或酰氯9允许游离胺14被乙酰化，以制备最终化合物(结构15)。
一般方案3
在氨基吡唑4上的还可代替的环化涉及在碱例如碳酸铯的存在下用丙烯酸酯例如16处理，并且加热，从而产生17。还处理17以将OH活化成离去基团，所述处理可以包括使用POCl3和加热转化为氯化物18。酸性保护基例如BOC可以在POCl3条件下被移除，或如果不采用前述方法，按照在Green和Wutts，ProtectinggroupsinOrganicSynthesis第3版中概述的方法，任何保护基都可以被移除。游离NH化合物18然后如一般方案1中先前描述的被乙酰化，以得到19。如一般方案1中描述的，最终氯可以通过亲核体置换，从而产生所述化合物(例如20)。
一般方案4
在氨基吡唑4上的还可代替的环化涉及用丙烯酸酯例如16在碱例如碳酸铯的存在下处理，和加热，从而产生22。还处理22以将OH活化成离去基团，所述处理可以包括使用POCl3和加热转化为氯化物18；或可代替的离去基团可以是三氟甲基磺酸酯23，其是通过在碱的存在下用三氟甲基磺酸酐处理产生的。三氟甲基磺酸酯23然后与亲核体反应，从而产生产物24。保护基然后按照在Green和Wutts，ProtectinggroupsinOrganicSynthesis第3版中概述的方法被移除，以提供25。如一般方案1中先前描述的，游离NH化合物25然后被乙酰化，以得到26。
在所有方案中描述的在双环上的反应性的氯或三氟甲基磺酸根的亲核置换可以采用非胺类的可代替的试剂实施，从而产生不是氮连接的产物。例如采用KCN和碱处理氯化物，引入氰基基团。使用交叉偶联反应例如在钯催化剂的存在下、在升高的温度的烷基锡烷的Stille反应，可以引入碳亲核体。可以在采用Pd(PPh3)4的Suzuki偶联中引入芳基和杂芳基硼酸(boronicacid)，以引入芳基或杂芳基环。在Fe(AcAc)3的存在下对氯的Grignard加成可以将小烷基基团和烷基环例如环丁烷引入到双环的骨架上。
方案的HNR11R12部分也可以是在杂环基中具有反应性的亲核体(例如氮)的C2-C20杂环基。因此，所得化合物可以在通过-NR11R12片段指明的位置具有C2-C20杂环基。
实施例
在描述实验细节时，使用了某些缩写和首字母缩写。尽管它们中的大多数能被本领域技术人员所理解，表1包含了许多这样的缩写和首字母缩写的列表。
表1.缩写和首字母缩写的列表
现在通过下列非限制性本发明化合物的制备举例说明本发明。应当理解本文描述的某些中间体也是本发明的化合物。
化合物的制备
中间体1：
将N-Boc-(R)-哌啶-2-羧酸(4.5g，20mmol)溶于无水THF(100mL)并在冰浴中搅拌。加入一份碳酸钾(4.1g，30mmol)。在10分钟内滴加溴化苄(2.6mL，22mmol)。将冷却移除并将反应物搅拌16小时。加入DMF(10mL)并将反应物搅拌72小时。用乙酸乙酯稀释反应物，然后先后用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机提取物，然后减压浓缩以得到为无色轻油的中间体1(5.9g，86％)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ7.35(m，5H)，5.20(m，2H)，4.95-4.46(m，1H)，4.01-3.94(m，1H)，2.93(m，1H)，2.24(m，1H)，1.68-1.64(m，4H)，1.45-1.38(m，9H)，1.27-1.18(m，1H)。
中间体2：
将在DMF(100mL)中的N-Boc-(S)-哌啶-2-羧酸(5.0g，22mmol)用Cs2CO3(3.5g，10.9mmol)和MeI(1.5mL，24mmol)处理。将混合物搅拌4小时并用MTBE(250mL)稀释。将混合物用水(2×100mL)和饱和氯化钠溶液(1×100mL)洗涤。将溶液用无水硫酸钠干燥并浓缩以提供为油的酯中间体2(粗品5.1g，96％)，将其不经进一步纯化而使用。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ4.80(m，1H)，3.97(m，1H)，3.73(s，3H)，2.93(m，1H)，2.18(appd，J＝13.2Hz，1H)，1.67(m，2H)，1.45(brs，10H)，1.20(appt，J＝13.5Hz，1H)。
Rf＝0.90(30％EtOAc–己烷)；
中间体3：
将在DMF(500mL)中的(S)-1-Boc-哌啶-2-羧酸(25g，109mmol，Sigma–Aldrich)连续地用MeNHOMe·HCl(11.2g，115mmol)、N-甲基吗啉(36mL，327mmol)、HOBt(16.2g，120mmol)和EDCI(23g，120mmol)处理并搅拌18小时。将溶液用EtOAc(1000mL)稀释并用H2O(2×500mL)和饱和的NaCl溶液(500mL)洗涤。将溶液用MgSO4干燥，过滤并浓缩。使残余物过330gSiO2Combiflash高性能Gold柱(CombiflashHighPerformanceGoldcolumn)(0-100％EtOAc–已烷梯度)以提供为澄清油的Weinreb酰胺中间体3(18.4g,61％)：
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ5.06(brm，1H)，3.93(brm，1H)，3.77(brs，3H)，3.18(s，3H)，2.01(appd，J＝13.5Hz，1H)，1.71(m，4H)，1.45(s，9H)；
LCMS(ESI)m/z273[M+H]+，tR＝2.31分钟；
HPLC(RP：6–98％MeCN–H2O梯度，0.05％TFA改进剂)tR＝4.423分钟。
Rf＝0.60(50％EtOAc–己烷)；
中间体4：
在-78℃下向在干燥THF(50ml)中的乙腈(5ml，93.8mmol)的溶液滴加NaN(TMS)2(34ml，68mmol，在己烷中2M)。将溶液温热至-40℃并搅拌20分钟。然后将溶液冷却至-78℃并滴加在THF(20ml)中的酯(中间体2)(7.6g，31.1mmol)的溶液。将溶液温热至-40℃并搅拌2小时。然后将溶液冷却至-78℃并滴加在THF(20ml)中的乙酸(4.8ml，80mmol)的溶液。然后将溶液温热至室温并将挥发物在40℃下减压移除。将所得残余物溶于EtOAc(300mL)并将有机相用盐水洗涤2×。将挥发物在40℃下减压移除。
1HNMR(DMSO，300MHz)δ4.63(brs，1H)，4.18-4.13(m，1H)，3.82-3.78(m，1H)，3.65(s，2H)，2.85-2.63(m，1H)，1.65-1.52(m，9H)，1.38(s，9H)。
LCMSm/z：153[M-Boc基团+H]，tR＝2.50分钟。
将残余物溶于EtOH(150ml)并加入乙酸肼(4.5g，47mmol)。将溶液在室温下搅拌16小时。将挥发物在40℃下减压移除，加入EtOAc(200ml)并将有机相先后用水稀释的NaHCO3和H2O接着盐水洗涤。将挥发物在40℃减压移除，将所得残余物通过硅胶柱(DCM/MeOH，梯度从0％至20％)纯化以提供为油的产物中间体4(7.5g，90％)。
LCMSm/z[M+H]+C13H22N4O2要求值：266.34。实测值266.84
HPLC(分钟，纯度)tR＝2.13，100％
1HNMR(DMSO，300MHz)11.20(brs，1H)，5.09(m，1H)，5.07(s，1H)，4.67(brs，2H)，3.81(appd，J＝12.0Hz，1H)，2.72(appbrt，J＝12.0Hz，1H)，2.08(appd，J＝12.9Hz，1H)，1.57(m，4H)，1.39(s，9H)；MS(ESI)m/z267[M+H]+，tR＝1.97分钟。(3.5分钟方法)。；HPLC(手性：ChiralpakAD–H，等度正庚烷-异丙醇70：30)。tR(所需的)＝22.42分钟，tR(所需异构体的对映体)＝25.67分钟；％ee＝93。
经Weinreb酰胺的中间体4
将在THF(50mL)中的MeCN(3.20mL，60.7mmol)在氩下冷却至-78℃。在5分钟内滴加NaHMDS溶液(在THF中1.0M，36.8mL，36.8mmol)，在此期间形成灰白色悬浮液。将悬浮液温热至-20℃并搅拌20分钟。将悬浮液冷却至-78℃并在-78℃将其在5分钟内经套管转移至在THF(50mL)中的Weinreb酰胺中间体3(5.02g，18.4mmol)中。将悬浮液温热至-45℃并搅拌3小时，在此期间悬浮液变为黄色溶液。将溶液冷却至-78℃并滴加AcOH(在10mLTHF中4.2mL，73.6mmol)。将溶液温热至室温并用EtOAc(100mL)稀释。将溶液用H2O(50mL)和饱和NaCl溶液(50mL)洗涤。将溶液用MgSO4干燥并浓缩以提供为黄色油的氰基酮，将其不经进一步纯化而使用。
将粗制的α-氰基酮与乙酸肼一起用于下一步反应以合成如上文所述的所需的氨基吡唑中间体4。
MS(ESI)m/z267[M+H]+，tR＝1.81分钟。
HPLC(RP：6–98％MeCN–H2O梯度，0.05％TFA改进剂)tR＝3.212分钟(>95％纯度在254nM)。
HPLC(手性：ChiralpakAD–H250×4.6mm，5微米；等度正庚烷–异丙醇70：30)tR(异构体，所需的)＝22.35分钟，tR(b异构体)＝25.78分钟；α＝1.15；％ee＝>90％，
中间体5：
向在乙酸(100ml)中的吡唑中间体4(7.2g，27.1mmol)的溶液加入乙酰乙酸2-甲酯(3.9ml，27.1nM)并将溶液在100℃下搅拌45分钟。将挥发物在40℃下减压移除，并将所得残余物通过硅胶柱(DCM/MeOH，梯度从0％至20％)纯化以提供为油的产物中间体5(7.23g，77％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：7.26(s，1H)，5.79(s，1H)，5.42(s，1H)，3.99(m，1H)，2.81(m，1H)，2.56(m，1H)，2.36(m，3H)，2.08(m，3H)，1.76(m，3H)，1.53-1.28(m，14H)。
LCMSm/z[M+H]+C18H26N4O3要求值：346.42。实测值347.07
HPLCTr(分钟)，纯度％：1.45，100％。
中间体6：
将在二噁烷(20mL，80mmol)中的4N氯化氢溶液加入在无水二噁烷(20mL)中的N-Boc哌啶中间体5(1.12g，3.26mmol)的混合物，在5-10分钟后形成了白色沉淀。将反应混合物搅拌65小时并减压浓缩以产生为白色固体的未保护的中间体6(1.14g，99％)。
1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ12.67(s，1H)，9.43(m，1H)，9.30(m，1H)，6.27(s，1H)，4.70(brs，1H)，4.39(t，J＝10.2Hz，1H)，3.28(d，J＝14.1Hz，1H)，3.02(m，1H)，2.32(s，3H)，2.15(d，J＝10.8Hz，1H)，1.96(s，3H)，1.84-1.55(m，5H)
LCMSm/z[M+H]+C13H18N4O要求值：247.15。实测值247.07
中间体7：
将无水乙腈(131uL，2.5mmol)溶于无水THF(2mL)并在氩下在干冰/乙腈浴中在(-40℃)下搅拌。滴加在THF(2mL，2mmol)中的1N双(三甲基硅烷基)氨基钠。将所得反应混合物在-40℃下搅拌45分钟。将N-Boc-(R)-哌啶-2-羧酸苄基酯中间体1(319mg，1mmol)溶于无水THF(5mL)并在氩下在干冰/乙腈浴(-40℃)中搅拌。然后将上述反应混合物滴加到阴离子溶液。然后将反应在-40℃下搅拌90分钟。加入乙酸(229uL，4mmol)并搅拌30分钟。用乙酸乙酯(近似量)稀释并用饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机提取物，然后减压浓缩。用Combiflash(线性梯度在己烷中0-40％EtOAc)纯化以提供氰基酮(68mg，26％)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ4.66(m，1H)，3.82(m，1H)，3.57(s，2H)，2.98(m，1H)，2.15(m，1H)，1.69-1.64(m，4H)，1.48(s，9H)，1.42(m，1H)。
将氰基酮(68mg，0.26mmol)溶于乙醇(4mL)中。加入HOAc(15uL，0.26mmol)，然后加入水合肼(13uL，0.26mmol)。在室温下搅拌18小时。减压浓缩。通过Combiflash(线性梯度在EtOAc中0-10％MeOH)纯化残余物以提供中间体7(42mg，71％)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ5.41(s，1H)，5.31(m，1H)，4.86(bs，2H)，4.00(m，1H)，2.87(m，1H)，2.18(m，1H)，1.78-1.53(m，4H)，1.47(s，9H)，1.40(m，1H)
LCMSm/z[M+H]+266.9
中间体8
将氨基-吡唑中间体7(42mg，0.185mmol)溶于EtOH(5mL)。加入HOAc(32uL，0.555mmol)和酮酸酯(24uL，0.185mmol)。回流下搅拌2小时。加入另外的HOAc(21uL，2eq)和酮酸酯(4.8uL，0.2eq)。回流下搅拌3小时。
减压浓缩。通过Combiflash(线性梯度在EtOAc中0-10％MeOH)纯化以提供中间体8(41mg，64％)。
LCMSm/z[M+H]+346.9
中间体9
向在3.5mL水中的2-氨基-5-甲氧基苯甲酸(350mg，2.10mmol)的混合物加入Na2CO3(344mg，3.25mmol)，缓慢形成溶液。缓慢加入甲磺酰氯(0.18mL，2.28mmol)并将反应混合物在室温下搅拌24小时。然后将反应混合物用3.5mL1NHCl(aq)淬灭，形成沉淀，并过滤，用1NHCl(aq)洗涤。真空干燥2小时产生了为粉紫色固体的中间体9(453mg，88％)。
1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ10.12(s，1H)，7.51-7.45(m，2H)，7.25-7.22(m，1H)，3.77(s，3H)，3.05(s，3H)
LCMSm/z[M+H]+C9H11NO5S要求值：246.05。实测值246.12
中间体10。
将在11mL无水甲醇中的2-氨基-3-氟苯甲酸(559mg，3.62mmol)和1.7mL浓缩的H2SO4的溶液加热66小时。冷却至室温后，减压浓缩甲醇。将残余物溶于30mL水中并加至分液漏斗中。缓慢加入固体碳酸钠直至气体停止逸出(pH9-10)。将水层用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。将合并的有机层用100mL饱和NaHCO3(aq)和100mL盐水洗涤，分离，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。柱色谱(在己烷中5％乙酸乙酯)产生了为白色固体的中间体10(491mg，80％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.66-7.63(m，1H)，7.15-7.08(m，1H)，6.60-6.55(m，1H)，5.40(brs，2H)，3.89(s，3H)，
LCMSm/z[M+H]+C8H8FNO2要求值：170.05。实测值170.10
中间体11。
在0℃下向在5.5mL二氯甲烷中的2-氨基-3-氟苯甲酸甲酯(中间体10)(334mg，1.97mmol)和吡啶(0.41mL，4.95mmol)的混合物缓慢加入甲磺酰氯(0.40mL，4.95mmol)。将混合物温热至室温并搅拌过夜。HPLC指明～48％转化为所需产物。然后在室温下加入吡啶(0.55mL)和0.50mL甲磺酰氯(每个约6.8mmol)。在总共40小时后，将反应混合物用10mL1NHCl淬灭。在搅拌5分钟后，将混合物倾注至20mL水中。将水层用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用100mL1NHCl(aq)和100mL盐水洗涤，分离，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。柱色谱(在己烷中15-50％乙酸乙酯)产生了为白色固体的中间体11(360mg，74％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.79(s，1H)，7.83(d，J＝7.8Hz，1H)，7.35(m，1H)，7.19-7.17(m，1H)，3.96(s，3H)，7.213.35(s，3H)
LCMSm/z[M+H]+C9H10FNO4S要求值：248.03。实测值248.08
中间体12：
将在水中NaOH的溶液(2.85M，3mL，8.55mmol)加入强烈搅拌下的在8.5mLTHF中的3-氟-2(甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(中间体11)的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物用15mL1NHCl酸化并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用80mL盐水洗涤，分离，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩以产生为白色固体的中间体12(284mg，91％)。
1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ9.77(s，1H)，7.70-7.68(m，1H)，7.57-7.50(m，1H)，7.38-7.33(m，1H)，3.15(s，3H)
LCMSm/z[M+H]+C9H10FNO4S要求值：234.02。实测值234.09
中间体13。
将在EtOH(12mL)中的中间体4(330mg，1.2mmol)用2-甲基3-氧代丙酸甲酯(433mg，3.7mmol)和HOAc(710μL，12.4mmol)处理并将混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物浓缩并经SiO2柱色谱(40gSiO2CombiflashHPGold柱，0-100％EtOAc/己烷梯度)纯化以提供为粗制的白色固体的粗品中间体化合物。将粗中间体化合物用4NHCl/二噁烷(5mL)处理并搅拌16小时。将混合物浓缩以提供为粗制的灰白色固体的中间体13(395mg，>100％)。
中间体14。
将中间体5(0.3g，0.867mmol)和DMAP(0.117g，0.958mmol)溶于无水吡啶(15mL)并置于氮下搅拌。加入净的POCl3(0.567ml，6.07mmol)并将反应在100℃下加热2小时。通过LC/MS监测反应。当其在约2小时内完成时，将反应冷却至室温并通过旋转蒸发移除溶剂。将残余物再溶于200mlDCM并用200ml水洗涤。收集有机层，用MgSO4(无水的)干燥，过滤然后蒸发。将产物通过使用在己烷中的乙酸乙酯(25％)的柱色谱纯化以洗脱中间体14(0.234g，0.643mmol，74％)。
1H-NMR(CD3CN，300MHz)：δ1.45(m，11H)，1.64(m，2H)，1.87(m1H)，2.39(m4H)，2.55(s，3H)，2.95(t，1H)，4.04(d，1H)，5.57(d，1H)，6.39(s，1H)。
中间体15。
将原料中间体14(0.06g，0.165mmol)，连同乙酸钠(0.027g，0.330mmol)一起溶于无水乙醇(10mL)。加入固体Pd/C(按重量计5％)(0.030g)并将反应放置在氢气气球下20分钟。使用40微米注射器式滤器滤出催化剂。通过旋转蒸发移除溶剂。将残余物溶于DCM并装载至硅胶柱上。将中间体15用在己烷中0-50％EtOAc的梯度洗脱。(产率～40mg，0.121mmol，73％)。
1H-NMR(CD3CN，300MHz)：δ1.45(m，11H)，1.64(m，2H)，1.87(m，1H)，2.25(s，3H)，2.38(d，1H)，2.51(s，3H)，2.95(t，1H)，4.02(d，1H)，5.55(d，1H)，6.25(s，1H)，8.41(s，1H)。
中间体16：
将S-吗啉-3,4-二羧酸4-叔-丁酯(463mg，2mmol)溶于无水DMF(5mL)并在室温下搅拌。加入一份碳酸钠(318mg，3mmol)。加入碘甲烷(137uL，2.2mmol)。搅拌3小时。用乙酸乙酯稀释反应物并先后用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机提取物，然后减压浓缩以得到为无色轻油的中间体16(474mg，粗品96％)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ4.60-4.25(m，2H)，3.95-3.60(m，5H)，3.60-3.20(m，2H)，1.49-1.45(m，9H)。
中间体17：
将无水乙腈(254uL，4.82mmol)加入无水THF(2mL)并在氩下在干冰/乙腈浴(-40℃)中搅拌。滴加在THF(3.86mL，3.86mmol)中的1N双(三甲基硅烷基)氨基钠。将所得反应混合物搅拌60分钟。将中间体16(474uL，1.93mmol)溶于无水THF(5mL)并在氩下在干冰/乙腈浴(-40℃)中搅拌。然后将上述反应混合物滴加到溶液中。然后将反应物在相同的条件下搅拌5小时。加入乙酸(442uL，7.72mmol)并搅拌15分钟。用乙酸乙酯稀释并用5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机提取物，然后减压浓缩。用Combiflash硅胶柱(线性梯度在己烷中0-40％EtOAc)纯化以提供中间体17(200mg，40％)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ4.58(m，1H)，4.35(m，1H)，3.95-3.66(m，3H)，3.61(s，2H)，3.50(m，1H)，3.45(m，1H)，1.47(s，9H)。
中间体18：
将中间体17(200mg，0.78mmol)溶于乙醇(10mL)。滴加HOAc(134uL，2.36mmol)，然后滴加水合肼(175uL，2.36mmol)。在室温下搅拌4小时。减压浓缩。用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机提取物，然后减压浓缩。用Combiflash硅胶柱(线性梯度在EtOAc中0-10％MeOH)纯化以提供中间体18(128mg，62％)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ5.66(s，1H)，5.12(s，1H)，4.35(m，1H)，3.95-3.75(m，3H)，3.57(m，1H)，3.20(m，1H)，1.48(s，9H)。
LCMSm/z[M+H]+268.9
中间体19：
将中间体18(128mg，0.48mmol)溶于乙醇(10mL)。加入HOAc(274uL，4.8mmol)和乙酰乙酸乙基-2-甲酯(230uL，1.43mmol)。回流搅拌4小时。
减压浓缩。用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机提取物，然后减压浓缩。用Combiflash硅胶柱(线性梯度在DCM中0-10％MeOH)纯化以提供中间体19(156mg，93％)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ5.26(s，1H)，4.40(m，1H)，3.90-3.80(m，4H)，3.58(m，1H)，3.16(m，1H)，2.54(s，3H)，2.10(s，3H)，1.46(s，9H)。
LCMSm/z[M+H]+348.9
中间体20：
将(+,-)顺式Boc-4-甲基2-哌啶酸(468mg，2mmol)溶于无水DMF(5mL)并在室温下搅拌。加入一份碳酸钠(318mg，3mmol)。加入碘甲烷(137uL，2.2mmol)。搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释反应物并先后用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机提取物，然后减压浓缩以得到顺式异构体的混合物、为无色轻油的中间体20(443mg，86％)。将物质不经进一步纯化而使用。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ4.34(m，1H)，3.73(s，3H)，3.60-3.35(m，2H)，1.97-1.74(m，4H)，1.44(s，9H)，1.34(m，2H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)。
中间体21：
将无水乙腈(226uL，4.3mmol)溶于无水THF(4mL)并在氩下在干冰/乙腈浴(-40℃)中搅拌。滴加在THF(3.44mL，3.44mmol)中的1N双(三甲基硅烷基)氨基钠。将所得反应混合物搅拌2小时。
将中间体20(474uL，1.72mmol)溶于无水THF(10mL)并在氩下在干冰/乙腈浴(-40℃)中搅拌。然后将上述反应混合物滴加到溶液中。然后将反应在相同的条件下搅拌3小时。加入乙酸(394uL，6.88mmol)并搅拌60分钟。用乙酸乙酯稀释并用5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机提取物，然后减压浓缩。用Combiflash硅胶柱(线性梯度在己烷中0-40％EtOAc)纯化以提供为(+/-)顺式和(+/-)反式异构体的混合物的中间体21(340mg，74％)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ3.90-3.71(m，2H)，3.37(m，1H)，2.97(m，1H)，1.97-1.56(m，4H)，1.46(s，9H)，1.25(m，2H)，1.01-0.94(m，3H)。
中间体22：
将中间体21异构体混合物(340mg，1.27mmol)溶于乙醇(20mL)。加入HOAc(219uL，3.83mmol)，然后加入水合肼(286uL，3.83mmol)。在室温下搅拌16小时。减压浓缩。用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机提取物，然后减压浓缩。用Combiflash硅胶柱(线性梯度在MeOH中0-10％MeOH)纯化以提供为所有立体异构体混合物的中间体22(179mg，50％)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ5.48(m，1H)，5.08(m，1H)，3.85(m，1H)，3.22(m，1H)，2.10(m，1H)，1.88(m，2H)，1.48-1.27(m，11H)，1.00-0.92(m，3H)。
LCMSm/z[M+H]+280.9
中间体23和24：
将中间体22(179mg，0.638mmol)溶于EtOH(10mL)。加入HOAc(365uL，6.38mmol)和乙酰乙酸乙基-2-甲酯(307uL，1.95mmol)。回流下搅拌4小时。减压浓缩。用C18制备型HPLC纯化以得到为主要产物的(+,-)顺式中间体23和(+,-)反式中间体24产物(23顺式-89mg，24反式-47mg，总共59％)。
中间体23(+,-)顺式：1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ6.02(s，1H)，4.97(m，1H)，3.66-3.44(m，2H)，2.70(m，2H)，2.38(m，3H)，2.26-1.8(m，5H)，1.46(s，9H)，1.31(m，1H)，0.94(m，3H)。
中间体24(+/-)反式：1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ5.82(s，1H)，5.48(bs，1H)，4.07(m，1H)，2.90(m，1H)，2.51(m，1H)，2.37(s，3H)，2.07(s，3H)，1.60-1.25(m，12H)，1.09(m，1H)，0.93(d，J＝6.0Hz，3H)。
LCMSm/z[M+H]+360.9
中间体25：
向在乙酸(5ml)中的吡唑中间体4(0.5g，2.2mM)的溶液加入3-甲基戊烷-2,4-二酮(0.25g，2.2mM)并将溶液在90℃下搅拌30分钟。将挥发物在40℃下减压移除，并将所得残余物通过硅胶柱(DCM/MeOH，梯度从0％至10％)纯化以提供为粘稠油的产物中间体25(0.353g，47％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ6.31(s1H)，5.58(s1H)，4.06(d，J＝12.8，1H)，2.92(m1H)，2.79(m3H)，2.58(s，3H)，2.52(m1H)，2.30(s3H)，1.91(m1H)，1.57-1.40(m，12H)。
LCMSm/z[M+H]+C19H28N4O2要求值：344.45。实测值345.20
HPLCTr(分钟)，纯度％：5.96，95％。
中间体26：
将中间体5(0.3g，0.867mmol)和DMAP(0.117g，0.958mmol)溶于无水吡啶(15mL)并置于氮下搅拌。加入净的POCl3(0.567ml，6.07mmol)并将反应在100℃下加热2小时。通过LC/MS监测反应。当其在约2小时内完成时，将反应物冷却至室温并通过旋转蒸发仪移除溶剂。将残余物再溶于200mlDCM并用200ml水洗涤。收集有机层，用MgSO4(无水的)干燥，过滤然后蒸发。将产物通过使用在己烷中的乙酸乙酯(25％)的柱色谱纯化以洗脱中间体26(0.234g，0.643mmol，74％)。1H-NMR(CD3CN，300MHz)：δ1.45(m，11H)1.64(m，2H)，1.87(m，1H)，2.39(m，4H)，2.55(s，3H)，2.95(t，1H)，4.04(d，1H)，5.57(d，1H)，6.39(s，1H)。
中间体27。
将中间体26(0.110g，0.301mmol)溶于5ml1,4-二噁烷。加入甲胺(在水中40％)(2mL)并将反应物搅拌2小时。通过旋转蒸发移除溶剂。将残余物溶于DCM并装载至硅胶柱上。用在己烷中0-80％EtOAc的梯度洗脱产物，中间体27(98mg，0.272mmol，90％)。
1H-NMR(CD3CN，300MHz)：δ1.45(m，11H)，1.60(m，2H)，1.82(m，1H)，2.30(s，3H)，2.40(m，1H，2.42(s，3H)，2.95(t，1H)，3.35(d，3H)，4.01(d，1H)，5.49(m，1H)，6.00(s，1H)，6.29(bs，1H)。
中间体28。
将中间体27(0.10g，0.28mmol)溶于无水1,4-二噁烷(6ml)。在氮下搅拌下经注射器加入在二噁烷(3ml)中的4NHCl。将反应物在室温下搅拌2小时同时通过LC/MS监测。当反应完成时通过旋转蒸发移除溶剂。在通过LC/MS表征后，不经进一步纯化进而使用产物，中间体28(产率～73mg，0.28mmol，100％)。
LCMSm/z[M+H]+261
中间体29。
将在EtOH(11mL)中的中间体4(292mg，1.1mmol)用2-乙基-3-氧代丁酸甲酯(471μL，3.3mmol)和HOAc(629μL，11.0mmol)处理并将混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物浓缩并经SiO2柱色谱(40gSiO2CombiflashHPGold柱，0-100％EtOAc/己烷梯度)纯化以提供为白色固体的中间体吡唑并-嘧啶酮(328mg，82％)。然后将中间体化合物用4NHCl/二噁烷(5mL)处理并搅拌16小时。将混合物浓缩以提供为粗制的灰白色固体的中间体29(395mg，>100％)。
中间体30。
向在乙酸(25ml)中吡唑中间体4(3.22g，12.08mmol)的溶液加入1-环丙基-1,3-丁二酮(2.28g，18.13mM)并将溶液在120℃下搅拌30分钟。将挥发物在40℃下减压移除，并将所得残余物通过硅胶柱(己烷/EtOAc，梯度从0％至50％)纯化以提供中间体30(1.72g，26％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.44(s1H)，6.28(s1H)，5.58(s，1H)，4.13-4.04(m，1H)，2.96-2.92(m，1H)，2.67(s，3H)，2.46-2.42(m，1H)，2.14-1.85(m，4H)，1.47(s，9H)，1.13-1.02(m，6H)。
LCMSm/z[M+H]+C20H28N4O2要求值：357.46。实测值357.13
中间体31。
将中间体30(0.60g，1.68mmol)溶于无水1,4-二噁烷(6ml)。在氮下搅拌下经注射器加入在二噁烷(3ml)中的4NHCl。将反应物在室温下搅拌2小时同时通过LC/MS监测。当反应完成时通过旋转蒸发移除溶剂。不经进一步纯化进而得到产物，中间体31(产率0.55g，100％)。
1H-NMR(CH3OD，400MHz)：δ6.95(d，J＝1.2Hz，1H)，6.73(s，1H)，4.64(d，J＝12Hz，1H)，H)，3.52-3.51(m，1H)，3.23-3.20(m，1H)，2.86(s3H)，2.40-2.02(m，2H)，2.26-1.81(m，5H)，1.41-1.30(m，4H)。
LCMSm/z[M+H]+C15H20N4要求值：257.35。实测值257.15
HPLCTr(分钟)，纯度％：1.65，98％。
化合物1
化合物1
将boc物质中间体8(41mg,0.12mmol)溶于MeOH(1mL)。加入在二噁烷(2mL)中的4NHCl并搅拌1小时。减压浓缩。高真空干燥。将物质溶于DMF并取出一半的体积(17mg，0.059mmol)用于下一步反应。加入在无水DMF(500uL)中的EDC(12.5uL，0.071mmol)、HOBt(9mg，0.059mmol)和磺酰胺苯甲酸(13mg，0.059mmol)的混合物。搅拌15分钟。加入TEA(21uL，0.148mmol)并搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机提取物，然后减压浓缩。用Combiflash(线性梯度在DCM中0-10％MeOH)纯化。最终用制备型HPLC纯化以产生化合物1(3.6mg，14％)。
1HNMR(CD3OD，300MHz)：δ7.52-7.30(m，4H)，6.09(bs，1H)，3.58-3.30(m，2H)，3.14(s，3H)，2.45(m，1H)，2.38(s，3H)，2.09(s，3H)，2.04(m，1H)，1.74-1.61(m，4H)
LCMSm/z[M+H]+444.1
化合物2
化合物2
向在DMF(4mL)中的boc-2-氨基苯甲酸(75mg，0.32mmol)的溶液加入HATU(137mg，0.36mmol)，将溶液在N2下室温下搅拌10分钟。向上述溶液加入中间体6(60mg，0.24mmol)和Et3N(0.05mL)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。将挥发物在40℃下减压移除并将所得残余物通过制备型HPLC(在H2O中的MeCN梯度0％至95％)纯化以提供冻干后未白色粉末的化合物2(91mg，80％)。
1H-NMR(CD3CN，300MHz)：δ9.78(s，1H)，7.93(d，J＝5.1Hz，1H)，7.40-7.38(m，2H)，7.12(s，1H)，5.93(s，1H)，3.10(mc，3H)，2.31(s，3H)，2.00(s，3H)，1.72-1.51(m，6H)，1.44(s，9H)。
LCMSm/z[M-H]+C25H31N5O4要求值：464.54。实测值464.34
HPLCTr(分钟)，纯度％：1.83，98％
化合物3
化合物3
向在CH3CN(10mL)中的化合物2(420mg)的溶液加入2NHCl(5mL)。将溶液在室温下搅拌过夜。将挥发物在40℃下减压移除并将所得残余物通过制备型HPLC(在H2O中的MeCN梯度从0％至95％)纯化以提供冻干后为白色粉末的化合物3(330mg,100％)。
1H-NMR(CD3CN，300MHz)：δ12.16(s，1H)，7.22(t，J＝6.9Hz，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，6.61(mc，2H)，6.03(s，1H)，3.96(mc，3H)，2.31(s，3H)，1.98(s，3H)，1.75-1.48(m，6H)，
LCMSm/z[M+H]+C20H23N5O2要求值：366.43。实测值366.54
HPLCTr(分钟)，纯度％：1.72，98％
化合物4
化合物4
在-10℃下向在吡啶(1.0mL)中的化合物3(25mg，0.068mmol)的溶液加入环丙烷磺酰氯(96mg，0.68mmol)。将温度缓慢升至室温并搅拌过夜。将挥发物在40℃下减压移除并将所得残余物通过制备型HPLC(在H2O中的MeCN梯度从0％至95％)纯化以提供冻干后为白色粉末的化合物4(29mg,90％)。
1H-NMR(CD3CN，300MHz)：δ12.07(s，1H)，9.07(s，1H)，7.44(mc，3H)，6.00(s，1H)，5.92(s，1H)，3.70(mc，5H)，2.87(s，1H)，2.29(s，3H)，1.95(s，3H)，1.62-.50(mc，4H)，0.92(mc，4H)。
LCMSm/z[M+H]+C20H23N5O2要求值：470.56。实测值470.07
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.29，98％
化合物5
化合物5
向在吡啶(1.0mL)中的化合物3(8mg，0.022mmol)的溶液加入氯甲酸甲酯(0.1mL)并将反应混合物在室温下搅拌10分钟。将挥发物在40℃下减压移除并将所得残余物通过制备型HPLC(在H2O中的MeCN梯度从0％至95％)纯化以提供冻干后为白色粉末的化合物5(9mg,97％)。
1H-NMR(CD3CN，300MHz)：δ9.92(s，1H)，8.27(s，1H)，7.88(s，1H)，7.40(d，J＝9.0Hz，1H)，7.15(s，1H)，5.94(s，1H)，3.68(S，3H)，3.30(mc，5H)，2.32(s，1H)，2.05(s，3H)，1.71-1.56(m，4H)。
LCMSm/z[M+H]+C22H25N5O4要求值：424.47。实测值423.96
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.03，98％
化合物6
化合物6
向在吡啶(1.0mL)中化合物3(10mg，0.028mmol)的溶液加入乙酰氯(0.1mL)并将反应混合物在室温下搅拌10分钟。将挥发物在40℃下减压移除并将所得残余物通过制备型HPLC(在H2O中的MeCN梯度从0％至95％)纯化以提供冻干后为白色粉末的化合物6(10mg,91％)。
1H-NMR(CD3CN，300MHz)：δ9.68(s，1H)，7.32(t，J＝6.6Hz，1H)，7.13(d，J＝9.1Hz，1H)，6.56(mc，2H)，5.83(s，1H)，3.30(mc，3H)，2.35(s，3H)，2.25(s，3H)，2.03(s，3H)，1.79-1.53(m，6H)。
LCMSm/z[M+H]+C22H25N5O4要求值：408.47。实测值408.85
HPLCTr(分钟)，纯度％：1.92，98％
化合物7
化合物7
向在DMF(1.0mL)中的2-甲氨基苯甲酸(34mg，0.23mmol)的溶液加入HATU(92mg，0.24mmol)，在室温下将溶液在N2下搅拌10分钟。向上述溶液加入中间体6(28mg，0.11mmol)和Et3N(0.03mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将挥发物在40℃下减压移除并将所得残余物通过制备型HPLC(在H2O中的MeCN梯度从0％至95％)纯化以提供冻干后为白色粉末的化合物7(16mg,37％)。
1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ12.15(s，1H)，7.22(t，J＝6.6Hz，1H)，7.05(d，J＝7.5Hz，1H)，6.61(s，2H)，6.03(s，1H)，3.86(mc，3H)，3.58(s，3H)，2.31(s，3H)，1.98(s，3H)，1.63-1.32(m，6H)。
LCMSm/z[M-H]+C21H25N5O2要求值：380.46。实测值380.28
HPLCTr(分钟)，纯度％：1.92，98％
化合物8
化合物8
在室温下将HATU(237.1mg，0.624mmol)加入在5mL无水DMF中的4-氟-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(127.1mg，0.548mmol)的溶液。在搅拌15分钟后，加入中间体6(133.2mg，0.418mmol)接着立即加入三乙胺(0.22mL，1.58mmol)。在室温下将反应混合物在氩下搅拌过夜。然后将混合物倾注至50mLH2O中并用50mL乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用100mL盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，留下残余物。将产物通过硅胶柱色谱(在二氯甲烷中的0-10％甲醇)，然后通过制备型HPLC(在水(含0.1％三氟乙酸)中15-100％乙腈(含0.1％三氟乙酸))纯化以产生冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物8(143mg，60％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ10.05(s，1H)9.53(s，1H)，7.41(t，J＝7.2Hz，1H)，7.30-7.25(m，1H)，6.97-6.91(m，1H)，5.99(s，1H)，5.67(s，1H)，5.07(brs，1H)，3.53(m，1H)，3.42(s，3H)，2.22(m，1H)，2.19(s，3H)，1.96(s，3H)，1.94(m，1H)，1.67(m，2H)，1.44(m，2H)
LCMSm/z[M+H]+C21H24FN5O4S要求值：462.15。实测值462.10
化合物9
化合物9
在室温下向在氩下的4mL无水CH2Cl2中的中间体6(128.1mg，0.401mmol)的混合物加入三乙胺(0.20mL，1.44mmol)。在搅拌5分钟后，缓慢加入苯甲酰氯(0.050mL，0.442mmol)并将溶液搅拌过夜。在搅拌下将反应混合物用3mL水淬灭。在10分钟后，将反应混合物溶于35mL乙酸乙酯，倾注至20mL水中并分离。然后将水层用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机层用30mL1NHCl(aq)、30mL饱和NaHCO3(aq)、30mL盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，留下残余物。将产物通过硅胶柱色谱(在二氯甲烷中2-10％甲醇)，然后通过制备型HPLC(在水(含0.1％三氟乙酸)中15-100％乙腈(含0.1％三氟乙酸))纯化以产生冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物9(35mg，19％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ12.01(s，1H)，7.41-7.31(m，5H)，6.09(s，1H)，5.87(s，1H)，3.61(d，J＝12.6Hz，1H)，3.19(m，1H)，2.97(m，1H)，2.55(d，J＝12.9Hz，1H)，2.15(s，3H)，2.03(s，3H)，1.90-1.55(m，4H)
LCMSm/z[M+H]+C20H22N4O2要求值：351.17。实测值351.12
HPLCTr(分钟)，纯度％：17.3，97％
化合物10
化合物10
在室温下将HATU(230.1mg，0.605mmol)加入在4mL无水DMF中的5-甲氧基-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(中间体9)(129.2mg，0.527mmol)的溶液。在搅拌15分钟后，加入中间体6(128.4mg，0.403mmol)接着立即加入三乙胺(0.20mL，1.43mmol)。在室温下将反应混合物在氩下搅拌18小时。然后将混合物倾注至40mLH2O中并用40mL乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用80mL盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，留下残余物。将产物通过硅胶柱色谱(在二氯甲烷中0-10％甲醇)，然后通过制备型HPLC(在水(含0.1％三氟乙酸)中15-100％乙腈(含0.1％三氟乙酸))纯化以产生冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物10(56mg，30％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.62(s，1H)，7.44(d，J＝9.3Hz，1H)，7.01-6.91(m，2H)，6.02(s，1H)，5.77(s，1H)，4.15(brs，2H)，3.85(s，3H)，3.49(m，2H)，3.32(s，3H)，2.27(s，3H)，2.20(m，1H)，2.01(s，3H)，1.99(m，1H)，1.70-1.25(m，3H)
LCMSm/z[M+H]+C22H27N5O5S要求值：474.17。实测值474.04
HPLCTr(分钟)，纯度％：17.3，99％
化合物11
化合物11
在室温下将HATU(105.8mg，0.278mmol)加入在3mL无水DMF中的5-氟-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(57.1mg，0.246mmol)的溶液。在搅拌15分钟后，加入中间体6(44.8mg，0.182mmol)接着立即加入三乙胺(0.040mL，0.288mmol)。在室温下将反应混合物在氩下搅拌24小时。然后将混合物倾注至40mL1：1水/盐水的混合物中并用40mL乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用50mL1：1水/盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，留下残余物。将产物通过硅胶柱色谱(在二氯甲烷中0-10％甲醇)，然后通过制备型HPLC(在水(含0.1％三氟乙酸)中15-100％乙腈(含0.1％三氟乙酸))纯化以产生冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物11(61mg，58％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.89(s，1H)，7.49(m，1H)，7.18-7.10(m，2H)，6.01(s，1H)，5.81(s，1H)，3.67(brs，2H)，3.50(m，2H)，3.37(s，3H)，2.27(s，3H)，2.22(m，1H)，2.02(s，3H)，2.00(m，1H)，1.70-1.25(m，3H)
LCMSm/z[M+H]+C21H24FN5O4S要求值：462.15。实测值462.04
HPLCTr(分钟)，纯度％：18.0，99.7％
化合物12
化合物12
在室温下将HATU(114.9mg，0.302mmol)加入在4mL无水DMF中的2-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯甲酸(61.1mg，0.268mmol)的溶液。在搅拌15分钟后，加入中间体6(49.5mg，0.201mmol)接着立即加入三乙胺(0.042mL，0.300mmol)。在室温下将反应混合物在氩下搅拌18小时。然后将混合物倾注至40mLH2O中并用40mL乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用80mL1：1水/盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，留下残余物。将产物通过硅胶柱色谱(在二氯甲烷中0-10％甲醇)，然后通过制备型HPLC(在水(含0.1％三氟乙酸)中15-100％乙腈(含0.1％三氟乙酸))纯化以产生冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物12(34.2mg，30％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.51-7.34(m，4H)，6.37(s，1H)，6.10(s，1H)，4.38(brs，1H)，3.53(d，J＝12.9Hz，1H)，3.32(s，3H)，3.07(s，3H)3.06(m，1H)，2.59(d，J＝14.1Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.06(s，3H)，1.94(m，1H)，1.72-1.50(m，4H)
LCMSm/z[M+H]+C22H27N5O4S要求值：458.18。实测值458.03
HPLCTr(分钟)，纯度％：17.3，96％
化合物13
化合物13
在室温下将HATU(180mg，0.473mmol)加入在4.5mL无水DMF中的3-氟-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(中间体12)(95.3mg，0.409mmol)的溶液。在搅拌20分钟后，加入中间体6(99.9mg，0.313mmol)接着立即加入三乙胺(0.15mL，1.09mmol)。在室温下将反应混合物在氩下搅拌过夜。然后将混合物倾注至40mL3：1H2O：盐水中并用40mL乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用50mL水和30mL盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，留下残余物。将产物通过硅胶柱色谱(在二氯甲烷中0-10％甲醇)，然后通过制备型HPLC(在水(含0.1％三氟乙酸)中15-100％乙腈(含0.1％三氟乙酸))纯化以产生冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物13(61mg，34％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.38(s，1H)7.31-7.15(m，3H)，6.09(s，1H)，5.97(s，1H)，4.33(brs，1H)，3.61(s，3H)，3.33(m，2H)，2.43(m，1H)，2.26(m，1H)，2.21(s，3H)2.04(s，3H)1.68(m，1H)，1.50(m，1H)，1.24(m，1H)
LCMSm/z[M+H]+C21H24FN5O4S要求值：462.15。实测值462.09
HPLCTr(分钟)，纯度％：5.08，99％
化合物14
化合物14
在室温下向在吡啶(1.0mL)中化合物3(6mg，0.016mmol)的溶液加入环丙烷羰酰氯(17mg，0.16mmol)。在5分钟内完成反应。在40℃下将挥发物减压移除并将所得残余物通过制备型HPLC(在H2O中的MeCN梯度从0％至95％)纯化以提供冻干后为白色粉末的化合物14(5mg，71％)。
1H-NMR(CD3CN，300MHz)：δ10.22(s，1H)，7.95-7.86(m，2H)，7.44(s，1H)，6.78-6.43(m，2H)，5.47(s，1H)，2.82(mc，5H)，2.58(s，3H)，2.37-2.15(m，4H)，1.40(s，3H)，1.35-1.30(mc，5H)。
LCMSm/z[M+H]+C24H27N5O3要求值：434.50。实测值433.98
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.19，98％
化合物15
化合物15
在室温下向在吡啶(1.0mL)中化合物3(13mg，0.036mmol)的溶液加入4-吗啉磺酰氯(67mg，0.36mmol)，将反应物在70℃下加热过夜。在40℃下将挥发物减压移除并将所得残余物通过制备型HPLC(在H2O中的MeCN梯度从0％至95％)纯化以提供冻干后为白色粉末的化合物15(12mg，67％)。
1H-NMR(CD3CN，300MHz)：δ9.84(s，1H)，7.64(d，J＝9.3Hz，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，7.22(s，1H)，5.98(s，1H)，3.60(t，J＝4.5Hz，1H)，3.22(t，J＝4.5Hz，1H)，2.32-2.30(m，4H)，2.05(s，3H)，1.96(s，3H)，1.75-1.64(mc，5H)。
LCMSm/z[M+H]+C24H30N6O5S要求值：515.60。实测值515.04
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.23，98％
化合物16
化合物16
向在DMF(4mL)中2-乙酰亚氨基-5-氟苯甲酸(63mg，0.32mmol)的溶液加入HATU(134mg，0.35mmol)，将溶液在N2下室温下搅拌10分钟。向上述溶液加入中间体6(40mg，0.16mmol)和Et3N(0.05mL)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。在40℃下将挥发物减压移除并将所得残余物通过制备型HPLC(在H2O中的MeCN梯度从0％至95％)纯化以提供冻干后为白色粉末的化合物16(5mg，7％)。
1H-NMR(CD3CN，300MHz)：δ12.21(s，1H)，7.50(s，1H)，7.26-7.24(m，2H)，6.87(s，1H)，5.93(s，1H)，3.32-3.30(m，4H)，2.29(s，3H)，2.06(s，3H)，1.74(s，3H)，1.60-1.43(mc，5H)。
LCMSm/z[M+H]+C22H24FN5O3要求值：426.46。实测值426.01
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.14，98％
化合物17
化合物17
将HATU(707mg，0.186mmol)加入在DMF(5mL)中5-氟-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(376mg，0.161mmol)的溶液并搅拌15分钟。加入中间体13(395mg，1.24mmol)和三乙胺(865μL，6.20mmol)并将混合物搅拌过夜。将混合物倾注至H2O(50mL)中并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用饱和的氯化钠溶液(50mL)洗涤并用MgSO4干燥。经SiO2柱色谱(80gSiO2CombiflashHPGold柱，0–10％MeOH/CH2Cl2)，接着通过制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化，提供了为白色固体(TFA盐)的化合物17(23.6mg，4％)。
1HNMR(CD3OD，300MHz)7.49(m，1H)，7.24(m，2H)，6.05(brm，1H)，3.44(m，1H)，3.31(s，3H)，2.43(brm，1H)，2.12(s，3H)，1.45(brm，5H)；
LCMSm/z[M+H]+448；
HPLC(RP：6–98％MeCN–H2O梯度，0.05％TFA改性剂)tR＝3.854分钟(>95％纯度在254nM)。
化合物18
化合物18
将原料中间体15(0.04g，0.121mmol)溶于无水1,4-二噁烷2ml。在氮下搅拌经注射器加入在二噁烷(4ml)的4NHCl。将反应物在室温下搅拌2小时同时通过LC/MS监测。当反应完成时通过旋转蒸发移除溶剂以提供残余物然后将其溶于DMF(3mL)。(产率～28mg，0.121mmol，100％)。MS：[232，M+1]。在单独的反应器中，将O-苯甲酸甲磺酰胺(0.039g，0.183mmol)、HATU(0.116g，0.305mmol)和吡啶(29ul，0.366mmol)溶于无水DMF(5ml)。将反应混合物在氮下搅拌2小时以使酸活化。当通过LC/MS活化完成约80％(2小时)时，将在DMF(0.028g，0.121mmol)中的哌啶溶液连同DIPEA(86ul，0.488mmol)一起加入。将反应物搅拌过夜同时通过LC/MS监测。通过旋转蒸发移除溶剂。将残余物溶于DCM(100ml)中并用水(5×100ml)洗涤。收集有机层，用MgSO4干燥，过滤然后蒸发。将残余物溶于DCM中并上硅胶柱(使用0-10％MeOH的梯度)以提供化合物18：DCM。(产率～32.45mg，0.076mmol,，62％)。
1H-NMR(CD3CN，300MHz)：δ1.50(m，2H)，1.74(m，1H)，2.20(bs，1H)，2.31(s，3H)，2.43(s，1H)，2.99(s，3H)，3.10(m，1H)，3.35(m，1H)，6.22-6.46(m，1H)，7.25-7.70(m，4H)，8.80-9.00(m，1H)。
化合物19
化合物19
哌啶原料购自AsinexLtd.。使用上述用于化合物11的一般方法，得到0.035g(19％)无色粉末的化合物19。
1H-NMR(CD3CN，400MHz)：δ7.34(s1H)，7.08(d，2H，J＝5.6Hz)，5.88(s1H)，4.86(m，1H)，4.33(s，br.1H)，4.33(s，br.1H)，3.28(s，br.1H)，3.26(s，br.1H)，3.06(s，3H)，2.4-1.4(m，4H)。
19F-NMR(CH3CN，400MHz)：δ-75.97
LCMSm/z[M+H]+C20H21F2N5O4S要求值：465.47。实测值466.03
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.09，100％。
化合物20：N-{2-[3-(5,6-二甲基-7-氧代-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-
吗啉-4-羰基]-苯基}-甲磺酰胺
化合物20
将中间体19(77mg，0.22mmol)溶于MeOH(0.5mL)。加入在二噁烷(3mL)的4NHCl并搅拌1小时。减压浓缩。高真空干燥。将2-甲磺酰氨基-苯甲酸(72mg，0.335mmol)与HATU(127mg，0.335mmol)混合并溶于无水DMF(2mL)。搅拌30分钟。将5,6-二甲基-2-吗啉-3-基-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮盐酸化物溶于无水DMF(2mL)并加入反应。加入三乙胺(92uL，0.66mmol)并搅拌12小时。用乙酸乙酯稀释并用5％柠檬酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机提取物，然后减压浓缩。用Combiflash硅胶柱(线性梯度在DCM中0-10％MeOH)纯化。最终用C18制备型HPLC纯化以提供化合物20(41mg，42％)。
1HNMR(CD3OD，300MHz)：δ7.48-7.28(m，4H)，6.15(s，1H)，5.80(bs，1H)，4.46(m，1H)，4.02-3.68(m，5H)，3.14(s，3H)，2.38(s，3H)，2.08(s，3H)。
LCMSm/z[M+H]+446.1
化合物21(顺式)：
将(+/-)-顺式-中间体23溶于MeOH(1mL)。加入在二噁烷(3mL)中的4NHCl并搅拌2小时。减压浓缩。高真空干燥。将5-氟-2-甲磺酰氨基-苯甲酸(63mg，0.272mmol)与HATU(113mg，0.296mmol)混合并溶于在单独烧瓶中的无水DMF(2mL)。搅拌30分钟。将来自上述的产物，盐酸化物(89mg，0.247mmol)溶于无水DMF(2mL)中并加入苯甲酸混合物。加入三乙胺(103uL，0.741mmol)并搅拌16小时。减压浓缩。用C18制备型HPLC纯化以提供为顺式异构体混合物的化合物21(61mg，52％)。
1HNMR(CD3OD，300MHz)：(+，-)cis：δ7.51(m，1H)，7.21(m，2H)，6.09(s，1H)，5.00(bs，1H)，3.66(m，2H)，3.11(s，3H)，2.38(m，3H)，2.27(m，1H)，2.09(s，3H)，2.04(m，3H)，1.37(m，1H)，0.92(d，J＝6.3Hz，3H)。
LCMSm/z[M+H]+476.1
化合物22(反式)：
将(+/-)反式中间体24溶于MeOH(1mL)。加入在二噁烷(3mL)中的4NHCl并搅拌2小时。减压浓缩。高真空干燥。将5-氟-2-甲磺酰氨基-苯甲酸(33mg，0.143mmol)与HATU(59mg，0.156mmol)混合并溶于在单独烧瓶中的无水DMF(2mL)。搅拌30分钟。将来自上述产物，盐酸化物(47mg，0.13mmol)溶于无水DMF(2mL)中并加入苯甲酸混合物。加入三乙胺(54uL，0.39mmol)并搅拌16小时。减压浓缩。用C18制备型HPLC纯化。产生了为反式异构体混合物的反式产物化合物22(46mg，74％)。
1HNMR(CD3OD，300MHz)：(+，-)反式：δ7.49(m，1H)，7.25(m，2H)，6.12(m，1H)，4.95-4.85(m，1H)，3.47(m，2H)，3.11(s，3H)，2.45(m，1H)，2.38(m，3H)，2.09(s，3H)，1.73-1.50(m，3H)，1.30(m，1H)，0.99(d，J＝5.7Hz，3H)。
LCMSm/z[M+H]+476.1
化合物23和化合物24。化合物22外消旋混合物的异构纯的对映异构体
使用用庚烷/IPA(7：3)洗脱的ChiralpakAD-H柱拆分反式混合物化合物22(38mg)，以提供异构体A(第一峰)，化合物23(9.4mg)，接着提供异构体B(第二峰)，化合物24(10.4mg)。
化合物25：5,6-二甲基-2-(S)-哌啶-2-基-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮
化合物25
将中间体25(0.35g，1.0mM)溶于HOAc(20ml)和浓缩的HCl水溶液(2ml)并搅拌2小时。将溶液减压浓缩以产生为油的未保护的中间体(0.45g)。将磺酰胺(0.2g，0.93mM)悬浮于DMF(2ml)中并加入吡啶(0.3ml)，接着加入HATU(0.26g，0.93mM)。将澄清溶液在室温下搅拌2小时。然后加入在DMF中的上述中间体溶液和DIPEA(滴加以调节pH>8)并搅拌6小时。制备型HPLC(在水中0-95％MeCN)提供了为白色粉末的化合物25(0.083g，20％)。
1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ8.00(s，1H)，7.51(m，3H)，7.30(m，1H)，6.5(s，1H)，6.10(brs，3H)，2.98(s，3H)，2.83(s，3H)，2.59(s，3H)，2.33(s，3H)，1.99-1.95(m，1H)，1.74-1.60(m，4H)。
LCMSm/z[M+H]+C22H27N5O3S要求值：441.55。实测值442.13
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.76，95％。
化合物26
化合物26
将O-苯甲酸甲磺酰胺(0.060g，0.28mmol)、HATU(0.213g，0.56mmol)和吡啶(68ul，0.84mmol)溶于无水DMF(8ml)。将反应物在氮下搅拌2小时以使酸活化。当通过LC/MS活化完成约80％(2小时)时，将哌啶中间体28(0.073g，0.28mmol)连同DIPEA(96ul，0.56mmol)一起加入并溶于DMF(4ml)。将反应物搅拌过夜同时通过LC/MS监测。通过旋转蒸发移除溶剂。将残余物溶于DCM(100ml)中并用水(5×100ml)洗涤。收集有机层，用MgSO4干燥，过滤然后蒸发。将残余物溶于DCM中并使用0-10％MeOH：DCM的梯度上硅胶柱以提供化合物26(65mg，0.143mmol，51％)。
1H-NMR(CD3CN，300MHz)：δ1.58(m，2H)，1.75(m，2H)，2.22(s，1H)，2.40(s，3H)，2.42(s，1H)，2.44(s，3H)，3.01(m，4H)，3.39(m，3H)，6.20(s，1H)，6.37(m，1H)，7.25-7.60(m，4H)，8.36(bs，1H)。
化合物27
化合物27
将HATU(170mg，0.45mmol)加入在DMF(5mL)中水杨酸(54mg，0.39mmol)的溶液并搅拌15分钟。加入中间体6(95mg，0.30mmol)和三乙胺(124μL，0.89mmol)并将混合物搅拌过夜。将混合物倾注至H2O(50mL)中并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用饱和的氯化钠溶液(50mL)洗涤并用MgSO4干燥。将在THF/MeOH/H2O(3：2：1，5mL)物质用LiOH(250mg)处理并搅拌2小时。将混合物用AcOH(pH～2)酸化并将混合物倾注至H2O(50mL)中并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用饱和的氯化钠溶液(50mL)洗涤并用MgSO4干燥。经SiO2柱色谱(40gSiO2CombiflashHPGold柱，0–10％MeOH/CH2Cl2)，接着经制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化，提供了为白色固体(TFA盐)的化合物27(9.4mg，9％)。
1HNMR(CD3OD，300MHz)7.25(m，2H)，6.89(m，2H)，6.11(brs，1H)，2.62(brm，1H)，2.39(s，3H)，2.09(s，3H)，1.94(m，1H)，1.60(brm，5H)；
LCMSm/z[M+H]+367；
HPLC(RP：6–98％MeCN–H2O梯度，0.05％TFA改性剂)tR＝4.430分钟(>95％纯度在254nM)。
化合物28
化合物28
将HATU(137mg，0.36mmol)加入在DMF(5mL)中5-氟-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(73mg，0.31mmol)的溶液中并搅拌15分钟。加入中间体29(87mgBoc原料，0.24mmol)和三乙胺(100μL，0.72mmol)并将混合物搅拌过夜。将混合物倾注至H2O(50mL)中并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用饱和的氯化钠溶液(50mL)洗涤并用MgSO4干燥。经SiO2柱色谱(4gSiO2CombiflashHPGold柱，0–10％MeOH/CH2Cl2)，接着经制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化，提供了为白色固体(TFA盐)的化合物28(5.3mg，5％)。
LCMSm/z[M+H]+476；
HPLC(RP：6–98％MeCN–H2O梯度，0.05％TFA改性剂)tR＝3.867分钟(>95％纯度在254nM)。
化合物29
化合物29
将2-甲磺酰氨基-5-甲基苯甲酸(1.0g，4.36mmol)、HATU(1.5g，5.2mmol)溶于无水DMF(8ml)。在活化1小时后，向上述溶液加入中间体31(0.32g，1.25mmol)和三乙胺(0.17ml)。将反应物在氮下搅拌5小时。通过旋转蒸发移除溶剂。将残余物用制备型HPLC纯化以提供化合物29(产率0.56g，90％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ7.40-7.31(m，3H)，6.72(s，1H)，6.27(s1H)，2.92(s
，3H)，2.36(s，2H)，2.10-1.90(m，2H)，1.96(s，3H)，1.67-1.48(m，3H)，1.08-1.02(m，2H)。
LCMSm/z[M+H]+C24H29N6O3S要求值：468.58。实测值468.20
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.92，98％。
中间体32：
将在EtOH(80mL)和水(80mL)中的3-甲基吡啶甲酸(10g，72.9mmol)用PtO2(4g)处理并在H2气氛(60psi)下放置。将混合物剧烈震荡18小时，然后将PtO2经真空脱气30分钟。将混合物通过硅藻土滤垫(Celitepad)过滤，用EtOH(3×50mL)和H2O(3×80mL)洗涤。将溶液浓缩以提供(+/-)顺式-3-甲基哌啶-2-羧酸，将其不经进一步纯化而使用。
将在1,4-二噁烷(200mL)和1NNaOH(218mL，219mmol)中的(+/-)-顺式-3-甲基哌啶-2-羧酸(10.4g，72.9mmol)用CBzCl(15.4mL，109mmol)处理并搅拌18小时。浓缩混合物并将所得固体悬浮于EtOAc(200mL)中并将混合物过滤。将固体用EtOAc(3×50mL)洗涤并将溶液用MgSO4干燥。将溶液浓缩以提供(+/-)-顺式-1-(苄氧羰基)-3-甲基哌啶-2-羧酸，将其不经进一步纯化而使用。
将在MeOH(300mL)中的(+/-)顺式-1-(苄氧羰基)-3-甲基哌啶-2-羧酸(20.2g，72.9mmol)冷却至0℃并用SOCl2(13.3mL，182mmol)处理。将混合物温热至环境温度并搅拌18小时。浓缩混合物。将粗品用硅胶柱(在己烷中0-20％EtOAc)纯化以得到中间体32.产率：2.6g，8％
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.34(m，5H)，5.18-5.03(m，2H)，4.74(d，J＝4.8Hz，1H)，3.99(m，1H)，3.68(m，3H)，3.31(m，1H)，1.89(m，1H)，1.75(m，1H)，1.62-1.45(m，2H)，1.33(m，1H)，1.02(m，3H)。
LC/MS(m/z)：291.9[M+H]+
中间体33。
将无水乙腈(1.4mL，26.6mmol)溶于无水THF(10mL)并在氩下在干冰/乙腈浴(-40℃)中搅拌。在20分钟内滴加在THF(17.7mL，17.7mmol)中的1N双(三甲基硅烷基)氨基钠。将所得反应混合物在相同条件下搅拌1小时。
将异构体32的中间体混合物(2.6g，8.8mmol)溶于无水THF(10mL)并在氩下-78℃下搅拌，然后将其逐滴转移至反应混合物中。将反应物在氩下-40℃下搅拌6小时。加入乙酸(2mL，34.4mmol)并将反应物缓慢温热至室温。用乙酸乙酯稀释并用5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机提取物，然后减压浓缩。将粗残余物用硅胶柱(线性梯度在己烷中0-30EtOAc)纯化以产生为异构体混合物的中间体33(1.2g,45％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.36(m，5H)，5.15(m，2H)，4.78(m，1H)，3.96(m，1H)，3.05-2.90(m，1H)，1.88(m，1H)，1.72(m，1H)，1.60-1.49(m，3H)，1.08(m，3H)。
LC/MS(m/z)：300.9[M+H]+
中间体34：
将中间体异构体混合物33(1.2g，4mmol)溶于乙醇(40mL)。加入HOAc(1.8mL，32mmol)，然后加入水合肼(1.2mL，16mmol)。在室温下搅拌9小时。再加入HOAc(1mL)和水合肼(0.6mL)并搅拌20小时。减压浓缩。用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机提取物，然后减压浓缩。用硅胶柱(线性梯度在DCM中0-5％MeOH)纯化以得到(+/-)顺式和(+/-)反式产物的混合物，中间体34(0.9g，72％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.31(m，5H)，5.70-5.50(m，1H)，5.15(m，3H)，4.04(m，1H)，3.05-2.90(m，1H)，2.39(m，1H)，1.90-1.70(m，3H)，1.58-1.38(m，3H)，1.11-0.79(m，3H)。
LC/MS(m/z)：315.1[M+H]+
中间体35：
将中间体34异构体混合物(0.9g，2.86mmol)溶于乙醇(50mL)。加入HOAc(3.3mL，57.2mmol)和乙酰乙酸乙基-2-甲酯(2.3mL,14.3mmol)。回流下搅拌2小时。减压浓缩。用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机提取物，然后减压浓缩。将粗残余物用硅胶柱(线性梯度在DCM中0-10％MeOH)纯化以产生中间体35(顺式和反式异构体的非对映的混合物，1.1g，98％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.32(m，5H)，5.95-5.82(m，1H)，5.39-5.21(m，1H)，5.16-5.05(m，2H)，4.10(m，1H)，3.02-2.78(m，1H)，2.36(m，3H)，2.09(m，3H)，2.00-1.75(m，3H)，1.58-1.38(m，2H)，1.16-0.85(m，3H)。
LC/MS(m/z)：395.1[M+H]+
化合物30和31
将中间体43异构体混合物(2-(5,6-二甲基-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-1-羧酸苄酯)(50mg，0.126mmol)溶于MeOH。加入Pd/C并在氢气下搅拌2小时。通过硅藻土过滤反应物并用MeOH洗涤。减压浓缩并高真空干燥。将5-甲基-2-(甲磺酰氨基)-苯甲酸(32mg，0.139mmol)与HATU(63mg，0.167mmol)混合并溶于无水DMF(500uL)。搅拌1小时。将来自氢化作用的5,6-二甲基-2-(3-甲基哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮溶于无水DMF(500uL)并加入反应中。加入三乙胺(384uL，2.75mmol)并搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机提取物，然后减压浓缩。用C18制备型HPLC纯化粗品以得到为第一洗脱产物的化合物30(9mg)，和为第二洗脱物质的化合物31(13mg)。
化合物30，(第一洗脱峰)
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.38-7.26(m，3H)，7.12(m，1H)，6.12-5.93(m，1H)，3.85-3.40(m，2H)，3.00(s，3H)，3.25-2.80(m，1H)，2.38-2.34(m，6H)，2.09(m，3H)，1.93-1.60(m，3H)，1.26(m，2H)，1.12(m，2H)，0.99-0.87(m，3H)。
LC/MS(m/z)：472.2[M+H]+
化合物31，(第二洗脱峰)
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.37-7.24(m，3H)，6.07(m，1H)，3.09(s，3H)，2.78(m，1H)，2.38(m，6H)，2.08(m，3H)，1.86(m，2H)，1.53(m，2H)，1.40(m，1H)，1.30(m，3H)
LC/MS(m/z)：472.1[M+H]+
中间体36
将2-氨基-6-甲基-苯甲酸(24mg，0.157mmol)与HATU(60mg，0.157mmol)混合并溶于无水DMF(500uL)。搅拌1小时。将中间体6((S)-5,6-二甲基-2-(哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮盐酸化物)(25mg，0.078mmol)溶于无水DMF(500uL)并加入反应。加入三乙胺(54uL，0.39mmol)并搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机提取物，然后减压浓缩以得到粗制的中间体36(19mg)，将其不经进一步纯化而用于下一个步骤。
化合物32，
将(S)-2-(1-(2-氨基-6-甲苯甲酰)哌啶-2-基)-5,6-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(中间体36)(19mg，0.05mmol)溶于无水吡啶(500uL)并加入甲磺酰氯(4.7uL，0.06mmol)并搅拌16小时。减压浓缩。用C18制备型HPLC纯化粗品以得到化合物32。产率：在2个步骤内6.9mg，19％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ9.03(m，1H)，7.31(m，2H)，7.11(m，1H)，6.21(m，1H)，5.89(m，1H)，3.40-3.25(m，5H)，2.44-2.25(m，8H)，2.04-1.97(m，4H)，1.67-1.25(m，4H)。
LC/MS(m/z)：458.1[M+H]+
中间体37，
使用如所述用于制备中间体16的方法，但是用(S)-2-(叔-丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸代替。原料酸(500mg，1.8mmol)得到中间体37(产率515mg，98％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.12(m，4H)，5.14-4.77(m，1H)，4.72-4.45(m，2H)，3.65(m，3H)，3.23-3.15(m，2H)，1.53-1.46(m，9H)。
中间体38
使用如所述用于制备中间体17相同的方法，使用中间体37(515mg,1.77mmol)得到氰基酮中间体38(419mg，79％产率)。
LC/MS(m/z)：299.0[M-H]-
中间体39，
使用如所述用于制备中间体18相同的方法。原料氰基酮中间体38(419mg,1.4mmol)得到中间体39(320mg，73％产率)。
LC/MS(m/z)：314.9[M+H]+
中间体40，
使用如所述用于制备中间体19的相同方法在中间体39上进行与酮酸酯的缩合，然后将产物按照对中间体6所述的方法脱保护。原料氨基吡唑中间体39(320mg，1.02mmol)得到中间体40(357mg，97％产率)。
LC/MS(m/z)：295.1[M+H]+
化合物33，
将5-甲基-2-(甲磺酰氨基)-苯甲酸(23mg，0.1mmol)与HATU(46mg，0.12mmol)混合并溶于无水DMF(500uL)。搅拌1小时。加入中间体40(S)-5,6-二甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮盐酸化物(33mg，0.1mmol)，然后加入TEA(70uL，0.5mmol)。搅拌2小时。用乙腈(1mL)稀释反应物并用制备型HPLC纯化以得到标题化合物33(28.5mg，46％产率)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.41-6.89(m，7H)，6.10-5.95(m，1H)，5.30-5.18(m，1H)，4.61-4.54(m，2H)，3.52-3.40(m，2H)，3.06-2.99(m，3H)，2.36-2.24(m，6H)，2.00-1.98(m，3H)。
LC/MS(m/z)：506.1[M+H]+
中间体41
将中间体40(S)-5,6-二甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮盐酸化物(271mg，0.819mmol)与无水DMF(3mL)混合。加入三乙胺以得到pH9-10。滴加Cbz-Cl(138uL，0.983mmol)，然后搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释并用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机提取物，然后减压浓缩。用硅胶柱(在DCM中0-10％MeOH)纯化以得到CBZ保护的嘧啶酮(277mg)。LC/MS(m/z)：429.1[M+H]+
将物质溶于2,6-二甲基吡啶(5mL)。加入POCl3(118uL，1.29mmol)并在Ar(气体)下在120℃下搅拌30分钟。再加入2,6-二甲基吡啶(5mL)和POCl3(xs)并在Ar(气体)下在120℃下搅拌60分钟。减压浓缩并用硅胶柱(在己烷中0-50％EtOAc)纯化以得到中间体41(产率190mg，52％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.41-7.13(m，9H)，6.00-5.70(m，1H)，5.30-5.18(m，2H)，5.10-4.60(m，2H)，3.55-3.25(m，2H)，2.60(s，3H)，2.36(s，3H)。
LC/MS(m/z)：447.1[M+H]+
化合物34
将中间体41(S)-苄基-3-(7-氯-5,6-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯(45mg，0.1mmol)溶于在THF(5mL)中的2M二甲胺。搅拌8小时。减压浓缩。将所得物质溶于MeOH，加入Pd/C并在H2(气体)气下搅拌16小时。通过硅藻土过滤并减压浓缩。将5-甲基-2-(甲磺酰氨基)-苯甲酸(25mg，0.11mmol)与HATU(46mg，0.12mmol)混合并溶于无水DMF(2mL)。搅拌1小时。将氢化的产物溶于无水DMF(1.5mL)并加入反应。加入TEA(42uL，0.3mmol)。搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机提取物，然后减压浓缩。用制备型HPLC纯化以得到化合物34(产率14.9mg，23％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.39-6.89(m，7H)，6.49-6.11(m，1H)，6.30-5.44(m，1H)，5.17-4.54(m，2H)，3.65-3.45(m，2H)，3.39(s，3H)，3.34(s，3H)，3.02-2.91(m，3H)，2.54-2.50(m，3H)，2.38-2.25(m，6H)。
LC/MS(m/z)：533.2[M+H]+
化合物35
将中间体41(S)-苄基-3-(7-氯-5,6-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯(70mg，0.15mmol)溶于THF/MeOH(2mL：2mL)。加入TEA(44uL，0.31mmol)和Pd/C并在H2(气体)气下搅拌4小时。通过硅藻土过滤并减压浓缩。将5-甲基-2-(甲磺酰氨基)-苯甲酸(39mg，0.171mmol)与HATU(71mg，0.6mmol)混合并溶于无水DMF(2mL)。搅拌1小时。将氢化的产物溶于无水DMF(2mL)并加入反应。加入TEA(130uL，0.93mmol)。搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机提取物，然后减压浓缩。用制备型HPLC纯化以得到化合物35(产率32.5mg，36％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.81-8.58(m，1H)，7.60-6.83(m，7H)，6.39(m，1H)，5.34-5.17(m，1H)，4.41(s，1H)，3.50-3.34(m，2H)，3.03-2.94(m，3H)，2.47-2.45(m，3H)，2.38-2.34(m，3H)，2.24-2.23(m，3H)。
LC/MS(m/z)：490.1[M+H]+
中间体42，
将2-(5,6-二甲基-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-1-羧酸苄酯(中间体35)(200mg，0.51mmol)溶于2,6-二甲基吡啶(1mL)。加入POCl3(93uL，1.01mmol)并在Ar(气体)下在120℃下搅拌3小时。减压浓缩并用硅胶柱(在己烷中0-50％EtOAc)纯化以得到中间体42((+/-)顺式和(+/-)反式异构体的混合物，产率158mg，74％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.32-7.20(m，5H)，6.40(s，1H)，5.45-5.32(m，1H)，5.18(s，2H)，4.15-4.05(m，1H)，3.10-3.15(m，1H)，2.59(s，3H)，2.44(s，3H)，1.90-1.40(m，3H)，1.21(m，3H)，0.85(m，1H)。
LC/MS(m/z)：413.2[M+H]+
化合物36
化合物36
将中间体42(苄基-2-(7-氯-5,6-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-甲基-哌啶-1-羧酸酯)(52mg，0.126mmol)溶于MeOH(2mL)。加入TEA(35uL，0.278mmol)和Pd/C并在H2(气体)气下搅拌1小时。通过硅藻土过滤并减压浓缩。将5-甲基-2-(甲磺酰氨基)苯甲酸(32mg，0.139mmol)与HATU(63mg，0.167mmol)混合并溶于无水DMF(1mL)。搅拌1小时。将氢化的产物溶于无水DMF(1mL)并加入反应。加入TEA(58uL，0.417mmol)。搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机提取物，然后减压浓缩。用制备型HPLC纯化以得到标题化合物36(一个非对映异构体的(+/-)混合物，产率25.2mg，35％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.95-8.70(m，1H)，7.55-7.25(m，3H)，6.51(m，1H)，5.94(m，1H)，3.16(m，1H)，2.91(m，3H)，2.72(m，1H)，2.54(s，3H)，2.38(s，3H)，2.31(s，3H)，1.90-1.50(m，3H)，1.32(m，4H)。
LC/MS(m/z)：456.2[M+H]+
化合物37和38
使用用MeOH：EtOH(1：1)作为流动相ChiralpakIC柱拆分化合物30(6.7mg)以得到为第一洗脱化合物的标题化合物37和为第二洗脱化合物的38(各2.5mg)。
中间体43
将中间体4(266mg，1mmol)溶于二甲苯(5mL)。加入乙酰乙酸乙酯(140uL，1.1mmol)并在140℃下搅拌1.5小时。再加入乙酸乙酯(50uL)并在在140℃下搅拌1小时。减压浓缩并用硅胶柱(在EtOAc中0-10％MeOH)纯化以得到中间体43(产率145mg，44％)。
1HNMR(400MHz，DMSO)：δ5.75(s，1H)，5.53(s，1H)，5.30(bs，1H)，3.90-3.86(m，1H)，2.75(m，1H)，2.31(m，1H)，2.25(s，3H)，1.68(m，1H)，1.54(m，2H)，1.40-1.25(m，11H)
LC/MS(m/z)：332.9[M+H]+
中间体44
将中间体43(S)-叔-丁基-2-(5-甲基-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸酯(145mg，0.436mmol)溶于2,6-二甲基吡啶(0.5mL)。加入POCl3(80uL，0.872mmol)并在在120℃下搅拌1小时。减压浓缩并用硅胶柱(在己烷中0-50％EtOAc)纯化以得到中间体44(产率5mg，3％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.10(s，1H)，6.42(s，1H)，5.57(m，1H)，4.05(m，1H)，2.96(m，1H)，2.56(s，3H)，2.48(m，1H)，1.89(m，1H)，1.64(m，2H)，1.52-1.47(m，11H)。
LC/MS(m/z)：351.0[M+H]+
化合物39
将中间体44(S)-叔-丁基-2-(7-氯-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸酯(5mg，0.014mmol)溶于在THF(5mL)中的2M二甲胺。搅拌1小时。减压浓缩。将所得物质溶于EtOAc并用饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机提取物，然后减压浓缩。溶于在二噁烷(1mL)的4NHCl中并搅拌1小时。减压浓缩并高真空干燥。将5-甲基-2-(甲磺酰氨基)-苯甲酸(4.3mg，0.019mmol)与HATU(7.4mg，0.0196mmol)混合并溶于无水DMF(200uL)。搅拌1小时。将去Boc的产物溶于无水DMF(300uL)并加入反应。加入TEA(10uL，0.07mmol)。搅拌2小时。用MeOH稀释并用制备型HPLC纯化以得到化合物39(产率6.2mg，76％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.34-7.20(m，3H)，6.50-6.10(m，1H)，6.33(s，1H)，3.75(bs，6H)，3.55-3.20(m，1H)，3.00(s，3H)，2.54(s，3H)，2.50-2.05(m，2H)，2.39(s，3H)，1.80-1.60(m，4H)。
LC/MS(m/z)：471.2[M+H]+
中间体45
将中间体4(10g，37.5mmol)溶于无水DMF(60mL)。加入3-乙氧基-2-丁烯酸乙酯(11g，67.5mmol)和碳酸铯(18g，56.3mmol)。在110℃下搅拌48小时。冷却至室温。用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机提取物，然后减压浓缩。用硅胶柱(在己烷中0-80％EtOAc)纯化以得到中间体45(产率9.55g，77％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ5.86(s，1H)，5.73(s，1H)，5.40(m，1H)，4.00(m，1H)，2.91(m，1H)，2.54(s，3H)，2.36(m，1H)，1.80(m，1H)，1.63(m，2H)，1.58-1.45(m，11H)。
LC/MS(m/z)：333.1[M+H]+
中间体46
将中间体45((S)-叔-丁基-2-(7-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸酯)(1.68g，5mmol)溶于在二噁烷(5mL)中的4NHCl并搅拌1小时。减压浓缩并高真空干燥以得到固体，然后将其与THF(10mL)和TEA(2.1mL，15mmol)混合。滴加Cbz-Cl(739uL，5.25mmol)。搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机提取物，然后减压浓缩。用硅胶柱(在己烷中0-80％EtOAc)纯化以得到中间体46(产率929mg，51％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：5.85(s，1H)，5.74(s，1H)，5.47(m，1H)，5.20-5.10(m，2H)，4.08(m，1H)，3.05(m，1H)，2.50(s，3H)，2.34(m，1H)，1.85(m，1H)，1.63-1.51(m，4H)。
LC/MS(m/z)：367.2[M+H]+
中间体47
将中间体46((S)-苄基-2-(7-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸酯)(848mg，2.3mmol)溶于甲苯(7mL)。加入POCl3(635uL，6.94mmol)并在在110℃下搅拌1.5小时。减压浓缩。用乙酸乙酯溶解并用饱和碳酸氢钠水溶液2次和饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机提取物，然后减压浓缩。用硅胶柱(在己烷中0-30％EtOAc)纯化以得到中间体47(产率425mg，48％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：6.88(s，1H)，6.40(s，1H)，5.64(m，1H)，5.21-5.10(m，2H)，4.12(m，1H)，3.08(m，1H)，2.68(s，3H)，2.41(m，1H)，1.94(m，1H)，1.67-1.49(m，4H)。
LC/MS(m/z)：385.0[M+H]+
化合物40
将中间体47((S)-苄基-2-(5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸酯)(43mg，0.109mmol)溶于DMF(500uL)。加入3-羟基氮杂环丁烷氯化氢(120mg，1.09mmol)和TEA(304uL，2.18mmol)。在在70℃下搅拌2小时。冷却至室温。用乙酸乙酯溶解并用饱和碳酸氢钠水溶液2次和饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机提取物，然后减压浓缩。将物质溶于MeOH，加入Pd/C并在H2(气体)气下搅拌1小时。通过硅藻土过滤并减压浓缩。
将5-氯-2-(甲磺酰氨基)苯甲酸(28mg，0.109mmol)与HATU(42mg，0.109mmol)混合并溶于无水DMF(300uL)。搅拌1小时。将氢化的产物溶于无水DMF(300uL)并加入反应。加入TEA(30uL，0.218mmol)。搅拌12小时。用乙腈稀释并用制备型HPLC纯化以得到化合物40(产率22mg，32％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.49(m，3H)，6.26(m，1H)，6.08(m，1H)，4.78(m，1H)，4.57(m，2H)，4.14(m，2H)，3.47-3.34(m，2H)，3.01(m，4H)，2.76(s，3H)，2.40-2.05(m，2H)，1.73-1.50(m，4H)。
LC/MS(m/z)：519.2[M+H]+
化合物41
使用与针对制备化合物40(4.6mg)和中间体47的方法，除了用二甲胺之替换羟基氮杂环丁烷外。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.53-7.40(m，3H)，6.40(m，1H)，5.97(m，1H)，4.58(m，1H)，3.45(m，1H)，3.15(s，6H)，2.98(m，3H)，2.70(s，3H)，2.35-2.20(m，1H)，2.03(m，1H)，1.71-1.55(m，4H)。
LC/MS(m/z)：491.2[M+H]+
中间体48
将中间体46(S)-叔-丁基-2-(7-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸酯(100mg，0.3mmol)溶于无水DCM(3mL)并在在0℃在氮下。加入吡啶(121uL，1.5mmol)。滴加三氟甲磺酸酐(76uL，0.45mmol)。温热至室温并搅拌2小时。再加入吡啶(300uL)和Tf2O(76uL)。搅拌2小时。减压浓缩。用乙酸乙酯溶解并用饱和碳酸氢钠水溶液2次和饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机提取物，然后减压浓缩。用硅胶柱(在己烷中0-20％EtOAc)纯化以得到中间体48(产率97mg，70％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ6.85(s，1H)，6.51(s，1H)，5.59(m，1H)，4.05(m，1H)，2.97(m，1H)，2.82(s，3H)，2.48(m，1H)，1.91(m，1H)，1.65(m，2H)，1.55-1.45(m，11H)。
LC/MS(m/z)：365.1[M+H]+
中间体49
将(S)-叔-丁基-2-(7-甲基-5-(三氟甲磺酰氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸酯)(46mg，0.1mmol)溶于THF(1mL)。加入氮杂环丁烷(68uL，1mmol)。在在70℃下搅拌2小时。冷却至室温。用乙酸乙酯溶解并用饱和碳酸氢钠水溶液2次和饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机提取物，然后减压浓缩。用硅胶柱(在己烷中0-60％EtOAc)纯化已得到中间体49(产率29mg，78％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ5.96(s，1H)，5.84(s，1H)，5.44(m，1H)，4.15-4.11(m，4H)，4.01(m，1H)，2.96(m，1H)，2.58(s，3H)，2.45-2.38(m，3H)，1.81(m，1H)，1.62(m，2H)，1.53-1.45(m，11H)。
LC/MS(m/z)：372.2[M+H]+
化合物42
将中间体(S)-叔-丁基-2-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧基(中间体49)(29mg，0.078mmol)溶于在二噁烷(1mL)中的4NHCl中并搅拌1小时。减压浓缩。
将5-氯-2-(甲磺酰氨基)-苯甲酸(20mg，0.082mmol)与HATU(36mg，0.094mmol)混合并溶于无水DMF(1mL)。搅拌1.5小时。将上述胺溶于无水DMF(1mL)并加入反应。加入TEA(44uL，0.312mmol)。搅拌12小时。用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液2次和饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机提取物，然后减压浓缩。用制备型HPLC纯化以得到化合物42(产率24mg，61％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.52(m，3H)，6.15-5.92(m，2H)，4.90-4.58(m，1H)，4.17-4.13(m，4H)，3.42(m，1H)，3.01(m，1H)，2.81(s，3H)，2.67(s，3H)，2.35-2.20(m，2H)，2.05(m，1H)，1.75-1.50(m，4H)。
LC/MS(m/z)：503.3[M+H]+
中间体51
将中间体4(1.33g，5mmol)与在无水EtOH(12mL)中的二甲基尿嘧啶(771mg，5.5mmol)混合。加入在乙醇(5.83mL，17.5mmol)中的3M乙醇钠。在在90℃下搅拌3小时。冷却至室温。用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液2次和饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机提取物，然后减压浓缩。用硅胶柱(在己烷中0-60％EtOAc)纯化以得到中间体51(产率1.27g，80％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.29(d，J＝7.6Hz，1H)，5.78(d，J＝8.0Hz，1H)，5.70(s，1H)，5.40(m，1H)，4.01(m，1H)，2.89(m，1H)，2.34(m，1H)，1.80(m，1H)，1.63(m，2H)，1.54-1.45(m，11H)。
LC/MS(m/z)：319.0[M+H]+
中间体52
将中间体51((S)-叔-丁基-2-(5-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸酯)(1.35g，4.27mmol)溶于在二噁烷(10mL)的中4NHCl中并搅拌1小时。减压浓缩并高真空干燥。与THF(20mL)和TEA(1.8mL，12.8mmol)混合。滴加Cbz-Cl(630uL，4.48mmol)。搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机提取物，然后减压浓缩以得到固体，然后将其悬浮于DCM/己烷(4mL：80mL)的混合物中。收集固体并高真空干燥以得到中间体52(产率1.25g，83％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.29(d，J＝7.6Hz，1H)，5.98(d，J＝8.0Hz，1H)，5.71(s，1H)，5.48(m，1H)，5.20-5.11(m，2H)，4.10(m，1H)，3.01(m，1H)，2.32(m，1H)，1.87(m，1H)，1.67-1.47(m，4H)。
中间体53，
将中间体52((S)-苄基-2-(5-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸酯)(462mg，1.31mmol)溶于在氮下搅拌的无水DMF(10mL)。加入吡啶(530uL，6.55mmol)。滴加三氟甲磺酸酐(441uL，2.62mmol)。搅拌1.5小时。减压浓缩。用乙酸乙酯溶解并用5％柠檬酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机提取物，然后减压浓缩。用硅胶柱(在己烷中0-20％EtOAc)纯化已得到中间体53(产率577mg，90％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ9.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31(m,5Η),6.90(d，J＝7.2Hz，1H)，6.50(s，1H)，5.66(m，1H)，5.22-5.12(m，2H)，4.13(m，1H)，3.05(m，1H)，2.44(m，1H)，1.93(m，1H)，1.68-1.48(m，4H)。
中间体54
将中间体53((S)-苄基-2-(5-(三氟甲磺酰氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸酯)(115mg，0.237mmol)溶于THF(1mL)。加入氮杂环丁烷(161uL，2.37mmol)。在在70℃下搅拌2小时。冷却至室温。用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机提取物，然后减压浓缩以得到中间体54(产率78mg，84％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(m,5Η),6.12(d，J＝7.2Hz，1H)，5.83(s，1H)，5.53(m，1H)，5.16(m，2H)，4.19-4.15(m，4H)，4.09(m，2H)，3.03(m，1H)，2.48-2.40(m，2H)，2.35(m，1H)，1.86(m，1H)，1.64-1.49(m，4H)。
LC/MS(m/z)：392.3[M+H]+
化合物43
将中间体54((S)-苄基-2-(5-(氮杂环丁烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸酯)(78mg)溶于MeOH，加入Pd/C并在H2(气)气下搅拌1小时。通过硅藻土过滤并减压浓缩。
将5-氯-2-(甲磺酰氨基)-苯甲酸(51mg，0.205mmol)与HATU(78mg，0.205mmol)混合并溶于无水DMF(1mL)。搅拌1小时。将氢化的产物溶于无水DMF(1mL)并加入反应。加入TEA(52uL，0.374mmol)。搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机提取物，然后减压浓缩。用制备型HPLC纯化以得到化合物43(产率49mg，54％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.75-8.45(m，1H)，7.68-7.43(m，3H)，6.20-6.12(m，2H)，6.02-5.95(m，1H)，4.90-4.50(m，1H)，4.21-4.17(m，4H)，3.30-3.18(m，1H)，2.98-2.94(m，3H)，2.49-2.25(m，3H)，2.05(m，1H)，1.78-1.45(m，4H)。
LC/MS(m/z)：489.2[M+H]+
化合物44
将中间体56((S)-N-(4-氯-2-(2-(5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲磺酰胺)(50mg，0.1mmol)溶于THF(1.5mL)。加入羟基哌啶(10mg，0.1mmol)和碳酸氢钠(10mg，0.12mmol)。搅拌1.5小时。用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机提取物，然后减压浓缩。溶于THF(2mL)。加入氮杂环丁烷(68uL，1mmol)。在在70℃下搅拌2小时。减压浓缩。用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机提取物，然后减压浓缩。用制备型HPLC纯化以得到化合物44(产率28mg，48％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.50-7.40(m，3H)，6.18-5.95(m，1H)，5.25(s，1H)，4.25-4.15(m，6H)，3.93(m，1H)，3.56-3.40(m，3H)，3.04(m，3H)，2.51(m，2H)，2.40-2.05(m，4H)，1.78-1.60(m，4H)。
LC/MS(m/z)：588.3[M+H]+
化合物45
将中间体56((S)-N-(4-氯-2-(2-(5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲磺酰胺)(50mg，0.1mmol)溶于THF(1.5mL)。加入Boc-哌嗪(17mg，0.1mmol)和碳酸氢钠(10mg，0.12mmol)。搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机提取物，然后减压浓缩。溶于THF(1.5mL)。加入氮杂环丁烷(68uL，1mmol)。在在70℃下搅拌2.5小时。减压浓缩。用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机提取物，然后减压浓缩。溶于在二噁烷(2mL)中的4NHCl中并搅拌1小时。减压浓缩。用制备型HPLC纯化以得到化合物45(产率26.9mg，44％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.50-7.40(m，3H)，6.28-6.04(m，2H)，5.46(s，1H)，4.42(m，4H)，4.15(m，4H)，3.75(m，1H)，3.68(m，1H)，3.56(m，1H)，3.50(s，4H)，3.04(s，3H)，2.58(m，2H)，2.38-2.09(m，2H)，1.75-1.60(m，4H)。
LC/MS(m/z)：573.3[M+H]+
中间体55
将中间体45(S)-叔-丁基-2-(7-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸酯(100mg，0.3mmol)与POCl3(1mL)混合并在在110℃下搅拌1小时。减压浓缩。溶于乙腈并加入少量的MeOH。在0℃下搅拌30分钟。收集固体并高真空干燥。
将5-氯-2-(甲磺酰氨基)苯甲酸(47mg，0.187mmol)与HATU(71mg，0.187mmol)混合并溶于无水DMF(1mL)。搅拌1小时。将胺氯化氢(49mg，0.17mmol)溶于无水DMF(1mL)并加入反应。加入TEA(71uL，0.51mmol)。搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠水溶液洗涤2次。用无水硫酸钠干燥有机提取物，然后减压浓缩。用硅胶柱(在己烷中0-50％EtOAc)纯化以得到中间体55(产率57mg，39％)。
LC/MS(m/z)：482.2[M+H]+
化合物46
将中间体55(S)-N-(4-氯-2-(2-(5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲磺酰胺(19mg，0.039mmol)溶于THF(1.5mL)。加入吡咯烷(33uL，0.39mmol)。在在70℃下搅拌2小时。减压浓缩。用制备型HPLC纯化以得到化合物46(产率13.9mg，56％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.49(m，3H)，6.56(s，1H)，6.35-6.10(m，1H)，3.71(m，4H)，3.50-5.35(m，2H)，3.02(s，3H)，2.81(s，3H)，2.38-2.09(m，6H)，1.74-1.56(m，4H)。
LC/MS(m/z)：517.3[M+H]+
化合物47
使用如所述用于合成化合物46如所述相同的方法，除了用氟氮杂环丁烷替代吡咯烷外，以提供化合物47(13.9mg，56％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.50(m，3H)，6.27(s，1H)，6.10(m，1H)，5.60-5.46(m，1H)，4.65(m，2H)，4.42(m，2H)，3.46(m，1H)，3.30(s，3H)，3.04(s，3H)，2.77(s，3H)，2.40-2.05(m，2H)，1.76-1.55(m，4H)。
LC/MS(m/z)：521.2[M+H]+
化合物48
使用如所述用于合成化合物46相同的方法，除了用(R)-羟基吡咯烷替代吡咯烷外，以提供化合物48(6.5mg，26％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.50(m，3H)，6.55(s，1H)，6.30-6.10(m，1H)，4.64(m，2H)，3.81-3.45(m，6H)，3.02(s，3H)，2.81(s，3H)，2.40-2.05(m，4H)，1.76-1.55(m，4H)。
LC/MS(m/z)：533.3[M+H]+
化合物49
将中间体53((S)-苄基-2-(5-(三氟甲磺酰氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸酯)(57.7mg，0.118mmol)溶于THF(1mL)。加入3-羟基氮杂环丁烷HCl(129mg，1.18mmol)和DIPEA(247uL，1.42mmol)。在在70℃下搅拌2小时。冷却至室温。用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机提取物，然后减压浓缩。溶于MeOH，加入Pd/C并在H2(气体)气下搅拌1小时。通过硅藻土过滤并减压浓缩。
将5-氯-2-(甲磺酰氨基)苯甲酸(32mg，0.13mmol)与HATU(49mg，0.13mmol)混合并溶于无水DMF(1mL)。搅拌1小时。将氢化的产物溶于无水DMF(1mL)并加入反应。加入TEA(41uL，0.295mmol)。搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机提取物，然后减压浓缩。用制备型HPLC纯化以提供化合物49(产率35mg，48％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.85-8.50(m，1H)，7.66-7.43(m，3H)，6.30(m，1H)，6.18-6.12(m，1H)，4.77(m，1H)，4.54(m，2H)，4.10(m，2H)，3.35-3.22(m，2H)，2.96(s，3H)，2.42(m，1H)，2.04(m，1H)，1.76-1.45(m，4H)。
LC/MS(m/z)：505.2[M+H]+
化合物50
使用如所述用于合成化合物45相同的方法，除了替换相应的试剂外，以提供化合物50(11mg，35％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.50-7.40(m，3H)，6.28-6.04(m，2H)，5.50(s，1H)，4.62(m，2H)，4.14(m，6H)，3.74(m，1H)，3.66(m，1H)，3.56(m，1H)，3.51(s，4H)，3.04(s，3H)，2.38-2.09(m，2H)，1.75-1.60(m，4H)。
LC/MS(m/z)：589.2[M+H]+
化合物51
使用如所述用于从中间体53开始合成化合物49相同的方法，除了使用适当的(R)-羟基吡咯烷外，获得了化合物51(29mg，46％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.92-8.60(m，1H)，7.67-7.44(m，3H)，6.59(m，1H)，6.25-6.14(m，1H)，4.62(m，1H)，3.81(m，3H)，3.66(m，1H)，3.35-3.24(m，2H)，2.97(s，3H)，2.42(m，1H)，2.24-2.04(m，3H)，1.77-1.45(m，4H)。
LC/MS(m/z)：519.2[M+H]+
化合物52
将中间体55(S)-N-(4-氯-2-(2-(5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲磺酰胺(10mg，0.021mmol)溶于THF(2mL)。加入3-N-Boc-氨基氮杂环丁烷(36mg，0.21mmol)。在在70℃下搅拌2小时。减压浓缩。溶于在二噁烷(2mL)中的4NHCl中并搅拌1小时。减压浓缩。用制备型HPLC纯化以得到化合物52(产率10mg，75％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.51(m，3H)，6.19(s，1H)，6.10(m，1H)，4.55(m，3H)，4.27-4.20(m，3H)，3.40(m，1H)，2.99(s，3H)，2.73(s，3H)，2.38-2.05(m，2H)，1.72-1.56(m，4H)。
LC/MS(m/z)：518.3[M+H]+
化合物53，
使用与针对制备化合物46如所述相同的方法以得到化合物53(36mg，58％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.90-8.58(m，1H)，7.67-7.44(m，3H)，6.25(m，1H)，6.11(m，1H)，4.53(m，2H)，4.27(m，1H)，4.18(m，2H)，3.22(m，1H)，2.99(s，3H)，2.38-2.30(m，1H)，2.03(m，1H)，1.75-1.45(m，4H)。
LC/MS(m/z)：504.2[M+H]+
化合物54，
使用与针对制备化合物44如所述相同的方法以得到化合物54(6mg，17％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.49(m，3H)，6.28-6.04(m，1H)，5.50(s，1H)，4.80(m，2H)，4.55(m，4H)，4.14(m，3H)，3.70-3.45(m，6H)，3.04(s，3H)，3.00(s，3H)，2.38-2.09(m，2H)，1.75-1.60(m，4H)。
LC/MS(m/z)：603.3[M+H]+
化合物55
使用与针对制备化合物44如所述相同的方法以得到化合物55(1.1mg，4％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.50-7.40(m，3H)，6.08-5.85(m，1H)，5.25(s，1H)，4.68(m，1H)，4.33(m，2H)，4.15-3.95(m，2H)，3.88(m，3H)，3.11(s，3H)，2.91-2.70(m，5H)，2.45-2.25(m，7H)，2.05(m，1H)，1.75-1.60(m，4H)。
LC/MS(m/z)：605.3[M+H]+
中间体56
向在DCM(6ml)中的(5-氯-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸)(0.7g，2.8mM)的悬浮液加入草酰氯(在DCM中2M，6ml，12mM)和DMF(5微升)并在室温下搅拌3小时。真空下移除挥发物并将残余物溶于DCM(20ml)。采用冰水浴冷却，加入胺中间体64(0.78g，2.54mM)和ET3N(0.55g)并搅拌10分钟，然后在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用DCM(100ml)稀释并用水洗涤3×。移除挥发物并将残余物在硅胶(己烷/AcOEt＝1/1)上纯化。得到为无色油、纯度75％的产物中间体56且不经进一步纯化而用于下一个步骤。
化合物56
将中间体56(0.033g，0.065mM)与在MeCN(4ml)中的3-羟基氮杂环丁烷(0.0071g，0.065mM)和NaHCO3(0.1ml，饱和水溶液)一起搅拌2小时。加入另外的3-羟基氮杂环丁烷(0.0071g，0.065mM)，然后将溶液在50℃下加热1小时。然后加入氮杂环丁烷(0.5ml)并将溶液在70℃下搅拌1小时。将挥发物在40℃下减压移除并将所得残余物通过制备型HPLC(在H2O中的MeCN梯度从5％至95％)纯化以提供冻干后为白色粉末的化合物56(14mg，39％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ7.8(s，br.，1H)，7.52-7.42(m，3H)，6.05(s，br.，2H)，4.73(s，1H)，4.59(s，1H)，4.24(m，3H)，3.03(s，1H)，2.9-2.05(m，9H)，1.96(m，4H)，1.71(s，br.，2H)，1.60(s，br.，2H)。
LCMSm/z[M+H]+C25H30ClN7O4S要求值：559.18。实测值560.23
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.24，98％。
化合物57
将中间体56(0.030g，0.059mM)与在MeCN(4ml)中的3-羟基吡咯烷(0.0051g，0.065mM)和NaHCO3(0.2ml，饱和水溶液)一起搅拌2小时。加入另外的3-羟基氮杂环丁烷(0.0051g，0.065mM)，然后将溶液在50℃下加热1小时。然后加入氮杂环丁烷(0.5ml)并将溶液在70℃下搅拌1小时。将挥发物在40℃下减压移除并将所得残余物通过制备型HPLC(在H2O中的MeCN梯度从5％至95％)纯化以提供冻干后为白色粉末的化合物57(17mg，50％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ7.8(s，br.，1H)，7.52-7.42(m，3H)，6.05(s，br.，2H)，4.79(s，1H)，4.58(s，1H)，4.25(m，3H)，3.05(m，2H)，2.9-2.05(m，11H)，1.96(m，4H)，1.71(s，br.，2H)，1.61(s，br.，2H)。
LCMSm/z[M+H]+C26H32ClN7O4S要求值：573.19。实测值574.30
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.41，98％。
化合物58
将中间体56(0.034g，0.067mM)与在MeCN(4ml)中的2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷(0.006g，0.067mM)和NaHCO3(0.2ml，饱和水溶液)一起搅拌2小时。加入另外的2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷(0.006g，0.067mM)，然后将溶液在50℃下加热1小时。然后加入3-羟基氮杂环丁烷HCl-盐(0.3g)和Et3N(0.2ml)并将溶液在70℃下搅拌1小时。将挥发物在40℃下减压移除并将所得残余物通过制备型HPLC(在H2O中的MeCN梯度从5％至95％)纯化以提供冻干后为白色粉末的化合物58(2.1mg，5％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ7.95(s，br.，1H)，7.40-7.33(m，3H)，5.6(s，br.，2H)，4.73(s，1H)，4.59(m，3H)，4.51(s，br.，1H)，4.45-4.37(m，3H)，4.12(t，J＝8，1H)，3.68-6.65(m，2H)，3.54(s，1H)，2.87(s，1H)，2.05-1.87(m，10H)，1.60-1.57(m，2H)，1.46(s，br.，2H)。
LCMSm/z[M+H]+C27H32ClN7O5S要求值：601.19。实测值602.27
HPLCTr(分钟)，纯度％：1.92，98％。
化合物59
将中间体56(0.034g，0.067mM)与在MeOH(4ml)中的3-羟基氮杂环丁烷HCl-盐(0.148g)和Et3N(0.18ml)在70℃下一起搅拌16小时。将挥发物在40℃下减压移除并将所得残余物通过制备型HPLC(在H2O中的MeCN梯度从5％至95％)纯化以提供冻干后为白色粉末的化合物59(7.8mg，20％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ9.20(s，br.，1H)，7.46-7.37(m，3H)，5.80(m，2H)，5.71(s，1H)，5.62(d，J＝5.6Hz，1H)，4.81(s，br.，1H)，4.67(s，br.，1H)，4.52-4.38(m，3H)，4.09(t，J＝7.6，1H)，3.94(m，2H)，3.25-2.60(m，br.，2H)，2.47-2.02(m，2H)，2.05-1.87(m，8H)，1.52-1.16(m，2H)。
LCMSm/z[M+H]+C25H30ClN7O5S要求值：575.17。实测值576.26
HPLCTr(分钟)，纯度％：1.82，98％。
化合物60
将2-甲磺酰氨基-5-氯苯甲酸(0.1g，4.36mmol)、HATU(0.15g，0.52mmol)溶于无水DMF(2ml)。在活化1小时后，向上述溶液加入中间体31(0.32g，1.25mmol)和三乙胺(0.17ml)。将反应物在氮下搅拌5小时。通过旋转蒸发移除溶剂。将残余物用制备型HPLC纯化以提供化合物60。(产率0.56g，90％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ7.40(m，3H)，6.61(s，1H)，6.4(s，br.，1H)，6.38(s，br.，1h)，6.05(s，br.，1H)，4.95(s，br.，1H)，4.40(s，br.，1H)，3.06(s，br.，1H，2.86(s，3H)，2.01(s，3H)，1.86(s，br.，4H)，1.60(s，br.，2H)，1.45(s，br.，2H)，1.00(m，4H)。
LCMSm/z[M+H]+C23H26ClN5O3S要求值：487.14。实测值488.19
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.84，98％。
中间体57
将在HOAc(20mL)中的中间体4(5g，0.02mol)用3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(14g，0.1mmol)处理并将混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物浓缩并经SiO2柱色谱(40gSiO2CombiflashHPGold柱，0–100％EtOAc/己烷梯度)纯化以提供中间体57(4g，83％)。
LCMSm/z[M+H]+C19H26N4O3要求值：359.20。实测值359.10
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.45，98％
中间体58
将原料中间体57(400mg，1.1mol)溶于二甲基吡啶(5ml)，向混合物加入POCl3(340mg，2.2mmol)并将混合物在140℃下加热。在30分钟内完成反应。将混合物浓缩并经SiO2柱色谱(40gSiO2CombiflashHPGold柱，0–100％EtOAc/己烷梯度)纯化以提供中间体58(388mg，92％)。
LCMSm/z[M+H]+C19H25ClN4O2要求值：377.17。实测值377.11
HPLCTr(分钟)，纯度％：3.21，98％
中间体59
将原料中间体58(400mg，1.1mmol)溶于EtOH(10ml)，向混合物加入5％Pd/碳(Pdoncarbon)(20mg，0.053mmol)和Et3N(0.5ml)。在室温下将混合物在氢气下加热1.5小时。过滤混合物并浓缩滤液并经SiO2柱色谱纯化以提供中间体59(283mg，80％)。
LCMSm/z[M+H]+C19H26N4O2要求值：343.21。实测值343.13
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.93，98％
化合物61
将原料中间体59(283mg)溶于10ml二噁烷，向溶液加入浓缩的HCl(1ml)。在30分钟内完成反应，蒸发溶剂并将残余物用于下一个步骤。将2-甲磺酰氨基-5-甲基苯甲酸(55mg，0.24mmol)、HATU(122mg，0.32mmol)溶于无水DMF(2ml)。在活化1小时后，向上述溶液加入上一步骤的粗产物(50mg，0.16mmol)和三乙胺(50ul)。将反应物在氮下搅拌20分钟。通过旋转蒸发移除溶剂。将残余物用制备型HPLC纯化以提供化合物61。(产率31mg，43％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ9.04(s，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(s，1H)，6.82(d，J＝7.2Hz，1H)，6.45(s，1H)，6.23-6.22(m，1H)，4.58(s，2H)，3.31(s，3H)，3.00-2.91(m，3H)，2.48-2.38(m，3H)，2.12-2.06(m，2H)，1.75-1.73(m，2H)，1.52(s，2H)，1.13(s，3H)。
LCMSm/z[M+H]+C23H27N5O3S要求值：454.56。实测值454.13
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.89，98％
中间体60
将原料中间体58(200mg，0.55mmol)溶于吗啉(10ml)，将混合物在室温下搅拌30分钟。浓缩混合物并经SiO2柱色谱纯化以提供中间体60(200mg，88％)。
LCMSm/z[M+H]+C23H33N5O3要求值：428.26。实测值428.17
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.90，98％
化合物62
将原料中间体60(200mg)溶于10ml二噁烷，向溶液加入浓缩的HCl(1ml)。在30分钟内完成反应，蒸发溶剂并将残余物用于下一个步骤。将2-甲磺酰氨基-5-甲基苯甲酸(43mg，0.19mmol)、HATU(95mg，0.26mmol)溶于无水DMF(2ml)。在活化1小时后，向上述溶液加入上一步骤的粗产物(50mg，0.13mmol)和三乙胺(50ul)。将反应物在氮下搅拌1小时。通过旋转蒸发移除溶剂。将残余物用制备型HPLC纯化以提供化合物62。(产率37mg，45％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.40(bs，2H)，7.28(s，1H)，7.23(s，1H)，3.92-3.88(m，6H)，3.70(bs，4H)，2.95(bs，4H)，2.38-2.10(m，5H)，1.71-1.59(m，5H)，1.08-1.03(m，4H)。
LCMSm/z[M+H]+C27H34N6O4S要求值：539.24。实测值539.27
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.60，98％
化合物63
将原料中间体60(200mg)溶于10ml二噁烷，向溶液加入浓缩的HCl(1ml)。在30分钟内完成反应，蒸发溶剂并将残余物用于下一个步骤。将2-甲磺酰氨基-5-氯苯甲酸(20mg，0.08mmol)、HATU(38mg，0.1mmol)溶于无水DMF(2ml)。在活化1小时后，向上述溶液加入上一步骤的粗产物(20mg，0.05mmol)和三乙胺(40ul)。将反应物在氮下搅拌1小时。通过旋转蒸发移除溶剂。将残余物用制备型HPLC纯化以提供化合物63。(产率9mg，26％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ8.78(s，1H)，7.65(d，J＝7.2Hz，1H)，7.25(d，J＝7.2Hz，1H)，7.18(s，1H)，6.68(s，1H)，6.11(s，1H)，4.46(s，2H)，3.83(s，5H)，3.81(s，3H)，3.04-2.94(m，3H)，2.91-2.80(m，3H)，2.57-2.48(m，3H)，2.22-2.16(m，2H)，1.76-1.74(m，2H)，1.51(s，2H)。
LCMSm/z[M+H]+C26H31ClN6O4S要求值：559.18。实测值559.24
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.74，98％
中间体61
将原料中间体58(0.46g)溶于氮杂环丁烷(2g)，将混合物在室温下搅拌30分钟。浓缩混合物并经SiO2柱色谱纯化以提供中间体61(0.4g，83％)。
LCMSm/z[M+H]+C22H31N5O2要求值：398.25。实测值398.15
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.25，98％
化合物64
将原料中间体61(400mg)溶于10ml二噁烷，向溶液加入浓缩的HCl(1ml)。在30分钟内完成反应，蒸发溶剂并将残余物用于下一个步骤。将2-甲磺酰氨基-5-氯苯甲酸(45mg，0.18mmol)、HATU(93mg，0.25mmol)溶于无水DMF(2ml)。在活化1小时后，向上述溶液加入上一步骤的粗产物(50mg，0.12mmol)和三乙胺(50ul)。将反应物在氮下搅拌1小时。通过旋转蒸发移除溶剂。将残余物用制备型HPLC纯化以提供化合物64。(产率37mg，80％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.32(bs，1H)，7.16(bs，2H)，5.98(s，1H)，5.41(s，1H)，4.44(bs，6H)，2.84(bs，4H)，2.44-2.38(m，3H)，1.89-1.82(m，1H)，1.59-1.45(m，4H)，0.91-0.84(m，5H)。
LCMSm/z[M+H]+C25H29ClN6O3S要求值：529.17。实测值529.19
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.16，98％
化合物65
将原料中间体61(400mg)溶于10ml二噁烷，向溶液加入浓缩的HCl(1ml)。在30分钟内完成反应，蒸发溶剂并将残余物用于下一个步骤。将2-甲磺酰氨基-5-甲基苯甲酸(41mg，0.18mmol)、HATU(93mg，0.25mmol)溶于无水DMF(2ml)。在活化1小时后，向上述溶液加入上一步骤的粗产物(50mg，0.12mmol)和三乙胺(50ul)。将反应物在氮下搅拌1小时。通过旋转蒸发移除溶剂。将残余物用制备型HPLC纯化以提供化合物65。(产率44mg，64％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.28(bs，1H)，7.11(bs，2H)，6.05(s，1H)，5.44(s，1H)，4.46(bs，6H)，3.23-3.21(m，4H)，2.89(bs，3H)，2.43-2.36(m，2H)，2.27-2.19(m，3H)，1.90-1.83(m，1H)，1.60(bs，3H)，0.92-0.90(m，4H)。
LCMSm/z[M+H]+C26H32N6O3S要求值：509.23。实测值509.21
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.12，98％
中间体62
将2-氨基-5-氯苯甲酸(55mg，0.32mmol)、HATU(152mg，0.4mmol)溶于无水DMF(2ml)。在活化1小时后，向上述溶液加入中间体31(50mg，0.2mmol)和三乙胺(50ul)。将反应物在氮下搅拌5小时。通过旋转蒸发移除溶剂。将残余物用制备型HPLC纯化以提供中间体62(产率54mg，68％)。
LCMSm/z[M+H]+C22H24ClN5O要求值：410.17。实测值410.15
HPLCTr(分钟)，纯度％：3.06，98％
化合物66
在室温下向在吡啶(2.0mL)中的中间体62(49mg，0.12mmol)的溶液加入乙酰氯(11mg，0.14mmol)，在5分钟内完成反应。将挥发物在40℃下减压移除并将所得残余物通过制备型HPLC(在H2O中的MeCN梯度从0％至95％)纯化以提供冻干后为白色粉末的化合物66(46mg，85％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.49-7.38(m，3H)，6.64(s，1H)，6.33-6.26(m，1H)，6.02(s，1H)，3.39(s，1H)，2.65(s，3H)，2.42(bs，3H)，2.20(bs，3H)，2.03-1.93(m，6H)，1.63(bs，2H)，1.50(bs，2H)，1.03(s，1H)，1.01(s，3H)。
LCMSm/z[M+H]+C24H26ClN5O2要求值：452.18。实测值452.04
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.93，98％
中间体63
将中间体4(3g，0.02mol)溶于MeOH(30ml)，向溶液加入丙二酸二甲酯(2.6ml，0.02mmol)和在MeOH(25ml，0.1mmol)中的10％NaOMe。将反应混合物在78℃下加热5小时。蒸发溶剂，将残余物溶于EtOAc(20mL)，加入HOAc以使溶液呈弱酸性，用盐水洗涤，蒸发有机溶剂，将残余物通过硅胶柱色谱纯化以提供中间体63(3g，78％)。
LCMSm/z[M+H]+C16H22N4O4要求值：335.16。实测值335.05
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.82，98％
中间体64
将中间体63(10g)加入净的POCl3(25ml)，将反应混合物在100℃下加热3小时。蒸发溶剂，向残余物加入MeOH直至无气泡形成。然后将30mL乙腈加入上述残余物，混合物沉淀析出的橙色固体提供了中间体64(7.4g，92％)。
LCMSm/z[M+H]+C11H12N4Cl2要求值：271.04。实测值271.07
HPLCTr(分钟)，纯度％：1.78，98％
中间体65
将中间体64(4.2g，15.5mmol)加入CH3CN(40ml)和H2O(40ml)，向上述混合物加入NaHCO3(2.6G，31mmol)和吗啉(1.35g，15.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，蒸发溶剂并向残余物加入20mlDCM，过滤混合物并蒸发滤液以得到中间体65(4.5g，91％)。
LCMSm/z[M+H]+C15H20ClN5O要求值：322.14。实测值322.10
HPLCTr(分钟)，纯度％：1.81，98％
中间体66
将2-氨基-5-氯苯甲酸(5g，19.94mmol)、HATU(9.5g，24.92mmol)溶于无水DMF(50ml)。在活化1小时后，向上述溶液加入中间体65(4g，12.46mmol)和三乙胺(6.93ml)。将反应物在氮下搅拌2小时。通过旋转蒸发移除溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化以提供中间体66。(产率4.7g，68％)。
LCMSm/z[M+H]+C23H26Cl2N6O4S要求值：553.11。实测值553.16
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.72，98％
化合物67
将中间体66(7g，12.66mmol)溶于氮杂环丁烷(8g)，将混合物在70℃下搅拌30分钟。浓缩混合物并经SiO2柱色谱纯化以提供化合物67(6g，83％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.46(bs，3H)，6.13-5.85(m，2H)，4.15-4.07(m，4H)，3.91-3.89(m，5H)，3.53(bs，5H)，3.31-3.30(m，5H)，2.99(s，3H)，2.43-2.37(m，3H)，1.70-1.62(m，5H)。
LCMSm/z[M+H]+C26H32ClN7O4S要求值：574.19。实测值574.19
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.32，98％
化合物68
将标题化合物以与针对化合物52所述类似的方式从中间体66开始制备。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.35(bs，3H)，5.95(bs，2H)，4.41-4.37(m，3H)，4.16-4.11(m，2H)，4.11-4.05(m，3H)，4.03-3.80(m，5H)，3.80(bs，3H)，3.20-3.16(m，2H)，2.90(m，3H)，1.62-1.57(m，4H)。
LCMSm/z[M+H]+C26H33ClN8O4S要求值：589.20。实测值589.30
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.20，98％
化合物69
将标题化合物以与针对化合物67所述类似的方式从中间体64开始制备。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.34(bs，4H)，5.28(s，1H)，4.27-4.24(m，4H)，3.83-3.81(m，8H)，3.46-3.39(m，6H)，2.89(bs，5H)，1.62(bs，4H)。
LCMSm/z[M+H]+C26H32ClN7O5S要求值：590.11。实测值590.18
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.2，98％
化合物70
将标题化合物以与针对化合物67所述类似的方式从中间体64开始制备。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.38(bs，4H)，6.03(bs，1H)，3.96-3.95(m，4H)，3.76-3.64(m，6H)，2.92(bs，6H)，2.27(t，J＝6.8Hz，4H)，1.63(bs，4H)，1.29-1.26(m，1H)。
LCMSm/z[M+H]+C26H32ClN7O5S要求值：590.19。实测值590.30
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.97，98％
化合物71
将标题化合物以与针对化合物67所述类似的方式从中间体64开始制备。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.35-7.20(m，4H)，5.41(s，1H)，5.94-5.97(bs，1H)，3.83(bs，5H)，3.55-3.44(m，4H)，2.83(bs，4H)，2.69(t，J＝6.8Hz，4H)，2.29-1.94(m，5H)，1.60-1.51(m，4H)。
LCMSm/z[M+H]+C27H34ClN7O5S要求值：604.20。实测值604.28
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.33，98％
化合物72，
将标题化合物以与针对化合物67所述类似的方式从中间体64开始制备。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.35(bs，4H)，6.05(bs，1H)，5.32(s，1H)，4.37-4.29(m，2H)，4.28-4.06(m，2H)，4.04-3.81(m，5H)，3.83-3.61(m，7H)，2.89(bs，5H)，1.61-1.53(m，4H)。
LCMSm/z[M+H]+C26H31ClFN7O4S要求值：592.18。实测值592.22
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.85，98％
化合物73，
将环丁基溴(300mg，0.22mmol)溶于THF(1ml)，向混合物加入Mg(5mg，0.44mmol)和催化量的I2。将反应混合物在室温下搅拌2小时。向上述溶液加入中间体66(10mg，0.018mmol)和Fe(AcAc)3(0.005mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将挥发物在40℃下减压移除并将所得残余物通过制备型HPLC(在H2O中的MeCN梯度从0％至95％)纯化以提供冻干后为白色粉末的化合物73(3mg，30％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.39(bs，3H)，6.23(bs，2H)，4.46(bs，5H)，3.85-3.82(m，3H)，3.82-3.28(m，3H)，3.21-3.16(m，2H)，2.92(s，3H)，2.33-2.26(m，4H)，2.05-1.98(m，2H)，1.83-1.81(m，1H)，1.64-1.44(m，4H)。
LCMSm/z[M+H]+C27H33ClN6O4S要求值：573.20。实测值573.22
HPLCTr(分钟)，纯度％：3.00，98％
化合物74
将中间体56(30mg，0.06mmol)溶于THF(2ml)并向溶液加入1,3-噁唑烷(4.4mg，0.06mmol)和DIPEA(0.3ml)。将反应混合物在70℃下加热2小时。然后将氮杂环丁烷(0.2ml)加入上述溶液并在70℃下加热2小时。将挥发物在40℃下减压移除并将所得残余物通过制备型HPLC(在H2O中的MeCN梯度从0％至95％)纯化以提供冻干后为白色粉末的化合物74(20mg，62％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.49-7.47(m，4H)，7.37(bs，1H)，6.01(bs，1H)，5.61(s，2H)，4.22(bs，4H)，3.81(bs，3H)，2.59-2.55(m，4H)，2.39-2.31(m，2H)，2.04-1.93(m，3H)，1.74(bs，6H)。
LCMSm/z[M+H]+C25H30ClN7O4S要求值：560.18。实测值560.17HPLCTr(分钟)，纯度％：2.06，98％
化合物75
将标题化合物以与针对化合物67所述类似的方式从中间体64开始制备。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.50(bs，3H)，7.41(s，1H)，6.01(bs，1H)，4.31-4.27(m，6H)，3.75(s，1H)，3.07(bs，5H)，2.54(t，J＝7.2Hz，3H)，2.38(bs，2H)，2.17-2.03(m，3H)，1.74(bs，6H)。
LCMSm/z[M+H]+C27H32ClN7O4S要求值：586.19。实测值586.16
HPLCTr(分钟)，纯度％：1.94，98％
化合物76
将标题化合物以与针对化合物67所述类似的方式从中间体64开始制备。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.36(bs，3H)，7.29(bs，1H)，4.17(bs，8H)，3.94(bs，3H)，2.92(bs，8H)，2.53(bs，2H)，2.42(bs，3H)，2.21-2.12(m，2H)，1.64(bs，5H)。
LCMSm/z[M+H]+C28H37ClN8O3S要求值：601.24。实测值601.08
HPLCTr(分钟)，纯度％：1.79，98％
化合物77
将标题化合物以与针对化合物74所述类似的方式从中间体56开始制备。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.43(bs，3H)，7.37(bs，1H)，5.62(bs，3H)，4.53-4.49(m，3H)，4.22(bs，3H)，4.10-4.06(m，2H)，3.82(bs，3H)，3.06(bs，5H)，1.75(bs，5H)。
LCMSm/z[M+H]+C25H30ClN7O5S要求值：576.17。实测值576.27
HPLCTr(分钟)，纯度％：1.98，98％
化合物78
将标题化合物以与针对化合物85所述类似的方式从中间体73开始制备。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ8.71(s，1H)，8.42(s，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48(d，J＝10.8Hz，2H)，7.44(d，J＝2.4Hz，1H)，6.13(s，1H)，4.01-3.92(m，3H)，3.89-3.81(m，5H)，3.35-3.25(m，2H)，3.01-2.93(m，5H)，2.26-2.21(m，2H)，2.03(bs，2H)，1.75-1.72(m，3H)，1.55(s，3H)。
LCMSm/z[M+H]+C25H32ClN7O3S要求值：546.20。实测值546.28
HPLCTr(分钟)，纯度％：1.96，98％
中间体67
将吗啉(56.8μL，0.65mmol)和碳酸氢钠盐(109mg，1.30mmol)加入在乙腈(1.65mL)和水(1.65mL)中的中间体64(S)-5,7-二氯-2-(哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶盐酸化物(200mg，0.65mmol)的溶液并将反应混合物在室温下搅拌。在30分钟后，将反应混合物减压浓缩。将粗残余物用二氯甲烷(50mL)稀释并将所得悬浮液过滤。减压浓缩滤液以提供为白色固体的吗啉化合物(209mg，99％)。
LCMS(ESI)m/z322.45[M+H]+，tR＝1.68分钟。
Rf＝0.17(10％MeOH/CH2Cl2)。
将HATU(297mg，0.78mmol)加入在DMF(3.3mL)中的5-溴-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(210mg，0.72mmol)的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌。在1小时后，加入上述吗啉中间体(209mg，0.65mmol)和三乙胺(227μL，1.63mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物在乙酸乙酯(150mL)和水(150mL)之间分配，并分离层。将有机层用水(150mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗残余物经SiO2柱色谱(4gSiO2CombiflashHPGold柱，0–100％乙酸乙酯/己烷)纯化以提供为白色固体的中间体67(348mg，89％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.15-7.62(m，1H)，7.51(m，3H)，6.49-6.14(m，1H)，6.10(s，1H)，5.14(brs，0.2H)，4.51(brs，0.2H)，4.01-3.51(m，9H)，3.33(m，1H)，2.95(brs，3H)，2.47-2.16(m，1H)，2.09-1.91(m，1H)，1.87-1.40(m，4H)。
LCMS(ESI)m/z597.25[M+H]+，tR＝2.88分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：4.76，99％。
Rf＝0.66(EtOAc)。
化合物79
向在MeOH(1.00mL)中的中间体67(30.0mg，0.05mmol)的溶液加入氮杂环丁烷(57.0mg，1.00mmol)和三乙胺(279μL，2.00mmol)，并将反应混合物在70℃下搅拌。在1小时后，使反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗残余物通过制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为白色固体的化合物79(30.4mg，98％)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.34(brs，1H)，7.64-7.30(m，3H)，6.10-5.85(m，2H)，5.36(s，1H)，4.75(brs，0.5H)，4.38(brd，0.5H)，4.20-3.00(m，16H)，2.45-1.30(m，8H)。
LCMS(ESI)m/z618.36[M+H]+，tR＝2.37分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：3.43，99％.
Rf＝0.33(EtOAc)。
化合物80
向在MeOH(1.00mL)中的中间体67(30.0mg，0.05mmol)的溶液加入3-羟基氮杂环丁烷盐酸化物(110mg，1.00mmol)和三乙胺(279μL，2.00mmol)，并将反应混合物在70℃下搅拌。在2小时后，使反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗残余物通过制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为白色固体的化合物80(28mg，99％)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.34(brs，1H)，7.66-7.35(m，3H)，6.10-5.84(m，2H)，5.39(s，1H)，4.74(brs，0.5H)，4.58(brs，1H)，4.50-4.20(m，1.5H)，4.10-3.00(m，16H)，2.40-1.30(m，6H)。
LCMS(ESI)m/z634.34[M+H]+，tR＝2.25分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：3.19，99％。
Rf＝0.30(EtOAc)。
中间体68
将4-羟基哌啶(20.2μL，0.20mmol)和碳酸氢钠(33.0mg，0.40mmol)加入在乙腈(0.50mL)和水(0.50mL)中的中间体56(100mg，0.20mmol)的溶液并将反应混合物在室温下搅拌。在30分钟后，将反应混合物在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分配，并分离层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并减压浓缩以提供为浅橙色固体的中间体68(114mg，99％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.15-7.11(m，4H)，6.43-5.94(m，2H)，5.12(brs，0.2H)，4.50(brs，0.2H)，4.28-3.91(m，3H)，3.81-3.15(m，4H)，2.93(brs，3H)，2.51-2.14(m，2H)，2.12-1.85(m，2H)，1.85-1.29(m，6H)。
LCMS(ESI)m/z567.37[M+H]+，tR＝2.66分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：4.21，90％。
Rf＝0.46(EtOAc)。
化合物81
向在MeOH(1.42mL)中的中间体68(40.0mg，0.07mmol)的溶液加入3-羟基氮杂环丁烷盐酸化物(154mg，1.41mmol)和三乙胺(396μL，2.84mmol)，并将反应混合物在70℃下搅拌。在2小时后，使反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗残余物通过制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为白色固体的化合物81(35.5mg，83％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ7.49(brs，3H)，6.10-5.60(m，2H)，5.34(s，1H)，4.72-4.66(m，1H)，4.30-4.45(m，1H)，4.35(appt，J＝8.0Hz，3H)，4.20-3.94(m，2H)，3.93-3.85(m，3H)，3.50-3.39(m，1H)，3.29-3.20(m，2H)，2.99(br-s，3H)，2.40-2.15(m，1H)，2.10-1.98(m，3H)，1.80-1.50(m，5H)，1.35-1.20(m，1H)。
LCMS(ESI)m/z604.44[M+H]+，tR＝2.03分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：2.89，89％。
Rf＝0.50(10％MeOH/CH2Cl2)。
中间体69
将HATU(350mg，0.92mmol)加入在DMF(3.80mL)中的5-溴-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(247mg，0.84mmol)的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌。在1小时后，加入哌啶底物(按在中间体46转化为中间体55的第一步中所示例的制备)(220mg，0.77mmol)和三乙胺(267μL，1.90mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌17小时。将反应混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分配，并分离层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗残余物经SiO2柱色谱(8gSiO2CombiflashHPGold柱，0–100％乙酸乙酯/己烷)纯化以提供为白色固体的中间体69(342mg，85％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.93-7.64(m，1H)，7.62-7.40(3H)，6.71(s，1H)，6.56-6.23(m，1H)，5.05(brs，0.2H)，4.57(brs，0.2H)，3.62-3.33(m，1H)，3.11-2.73(m，4H)，2.84(s，3H)，2.38-2.20(m，1H)2.16-1.91(m，1H)，1.87-1.34(m，4H)。
LCMS(ESI)m/z526.32[M+H]+，tR＝3.03分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：5.15，90％。
Rf＝0.68(EtOAc)。
化合物82
向在MeOH(1.50mL)中的中间体69(40.0mg，0.08mmol)的溶液加入3-羟基氮杂环丁烷盐酸化物(166mg，1.50mmol)和三乙胺(424μL，3.00mmol)，并将反应混合物在70℃下搅拌。在3小时后，使反应混合物冷却至室温并在乙酸乙酯(50mL)和水(25mL)之间分配。分离各相，并将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)和饱和氯化钠溶液(25mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗残余物经SiO2柱色谱(4gSiO2CombiflashHPGold柱，0–100％乙酸乙酯/己烷)纯化以提供为白色固体的化合物82(43mg，99％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ7.70-7.35(m，3H)，6.12-5.92(m，2H)，6.07(s，1H)，4.72-4.67(m，1H)，4.60-4.50(m，1H)，4.36(appt，J＝8.0Hz，2H)，3.92(dd，J＝9.6，4.4Hz，2H)，3.50-3.45(m，1H)，2.98(brs，3H)，2.69(s，3H)，2.44-2.15(m，2H)，2.11-2.00(m，1H)，1.79-1.53(m，3H)。
LCMS(ESI)m/z563.2[M+H]+，tR＝2.20分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：3.35，99％。
Rf＝0.50(EtOAc)。
中间体70
将1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶(32.6mg，0.16mmol)和碳酸氢钠(26.8mg，0.32mmol)加入在乙腈(0.40mL)和水(0.40mL)中的中间体56(80.0mg，0.16mmol)的溶液并将反应混合物在室温下搅拌。在3小时后，将反应混合物在乙酸乙酯(20mL)和水(50mL)之间分配，并分离层。将有机层用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗残余物经SiO2柱色谱(4gSiO2CombiflashHPGold柱，0–100％乙酸乙酯/己烷)纯化以提供为白色固体的中间体70(79.1mg，78％)。
LCMS(ESI)m/z634.2[M+H]+，tR＝2.78分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：5.37，54％。
Rf＝0.39(EtOAc)。
化合物83
向在MeOH(0.64mL)中的中间体70(20.0mg，0.03mmol)的溶液加入3-羟基氮杂环丁烷盐酸化物(68.9mg，0.63mmol)和三乙胺(178μL，1.28mmol)，并将反应混合物在70℃下搅拌。在5小时后，使反应混合物冷却至室温并在乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)之间分配。分离各相，并将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗残余物经SiO2柱色谱(4gSiO2CombiflashHPGold柱，0–100％乙酸乙酯/己烷)纯化以提供为白色固体的化合物83(9.4mg，44％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ7.54-7.34(m，3H)，6.30-5.95(m，2H)，5.31(s，1H)，4.81-4.74(m，1H)，4.58-4.48(m，2H)，4.14-4.08(m，2H)，4.03-3.85(m，4H)，3.48(五重峰，J＝1.6，1H)，3.23-3.08(m，1H)，3.07-3.00(m，2H)，2.96-2.89(appt，J＝5.2Hz，4H)，2.40-2.00(m，2H)，1.80-1.56(m，4H)。
LCMS(ESI)m/z671.3[M+H]+，tR＝2.18分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：4.07，99％。
Rf＝0.39(EtOAc)。
化合物84
向在MeOH(0.64mL)中的中间体70(20.0mg，0.03mmol)的溶液加入氮杂环丁烷(42.0μL，0.63mmol)和三乙胺(178μL，1.28mmol)，并将反应混合物在70℃下搅拌。在2小时后，使反应混合物冷却至室温并在乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)之间分配。分离各相，并将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗残余物经SiO2柱色谱(4gSiO2CombiflashHPGold柱，0–100％乙酸乙酯/己烷)纯化以提供为白色固体的化合物84(6.2mg，30％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ7.67-7.27(m，3H)，6.14-5.74(m，2H)，5.32(s，1H)，4.14(appt，J＝7.2Hz，4H)，3.67-3.43(m，2H)，3.20-3.08(m，2H)，3.01-2.95(m，2H)，2.92(appt，J＝4.8Hz，4H)，2.41(五重峰，J＝6.8Hz，2H)，2.20-1.99(m，2H)，1.76-1.54(m，4H)。
LCMS(ESI)m/z655.3[M+H]+，tR＝2.32分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：3.81，99％。
Rf＝0.50(EtOAc)。
中间体71
在室温下将(E)-乙基-3-乙氧基-2-甲基丙烯酸酯(11.8g，67.6mmol)和Cs2CO3(22.0g，67.6mmol)加入中间体4(12.0g，45.1mmol)的溶液并将反应混合物加热至130℃。在17小时后，使反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗残余物用乙酸乙酯(250mL)稀释并过滤。减压浓缩所得滤液并将残余物经SiO2柱色谱(330gSiO2CombiflashHPGold柱，0–100％乙酸乙酯/己烷)纯化以提供为浅黄色固体的中间体71(8.58g，57％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ12.01(brs，1H)，7.99(s，1H)，5.73(s，1H)，5.42(brs，1H)，4.01(brd，J＝12.2Hz，1H)，2.81(brt，J＝11.2Hz，1H)，2.29(d，J＝13.5Hz，1H)，2.07(d，J＝1.1Hz，3H)，1.87–1.69(m，1H)，1.68–1.41(m，4H)，1.48(s，9H)。
13CNMR(CDCl3，100MHz)：δ162.87，156.34，155.43，140.16，135.00，113.29，86.50，79.75，28.41，27.79，25.27，21.00，19.88，13.38。
LCMS(ESI)m/z333.0[M+H]+，tR＝2.24分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：3.969，99％。
Rf＝0.50(EtOAc)。
手性HPLC，98％ee(ChiralpakIC5mM，4.6150mm，10–95％MeCN/H2O，0.05％三氟乙酸改性剂)(S)-异构体tR＝22.234分钟，(R)-异构体tR＝20.875分钟。
中间体72
在室温下将POCl3(5.60mL，59.8mmol)加入中间体71(993.4mg，2.99mmol)并将反应混合物加热至100℃。在2小时后，使反应混合物冷却至室温并减压浓缩以提供为橙色半固体的中间体72，将其直接用于下面的步骤。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.40(brd，J＝7.6Hz，1H)，9.27-9.16(m，2H)，6.85(s，1H)，4.54(t，J＝112.4Hz，1H)，3.32(d，J＝12.8Hz，1H)，3.08(q，J＝8.81Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.23-2.14(m，1H)，1.92-1.61(m，5H)。
LCMS(ESI)m/z251.1[M+H]+，tR＝0.21分钟。
HPLCtR＝2.35分钟。
中间体73
将HATU(1.37g，3.59mmol)加入在DMF(15.0mL)中的5-氯-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(823mg，3.29mmol)的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌。在1小时后，加入在DMF(1mL)中的粗制中间体72(220mg，2.99mmol)的溶液，接着添加三乙胺(2.00mL，14.3mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌19小时。将反应混合物在乙酸乙酯(250mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)之间分配，并分离层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗残余物经SiO2柱色谱(12gSiO2CombiflashHPGold柱，0–100％乙酸乙酯/己烷)纯化以提供为白色固体的中间体73(736.2mg，51％(2步))。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ10.05(brs，0.2H)，9.13(brs，1H)，8.95(brs，1H)，8.81(brs，0.2H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，0.2H)，7.40(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.33(d，J＝2.4Hz，1H)，7.31(d，J＝4.4Hz，0.2H)，6.45(s，1H)，6.40(brs，0.2H)，6.28(brd，J＝4.4Hz，1H)，5.01(brs，0.2H)，4.54(brd，J＝14.0Hz，0.2H)，3.35(brd，J＝13.2Hz，1H)，3.15-3.03(m，1H)，2.92(s，3H)，2.39(s，3H)，2.13-1.98(m，1H)，1.90-1.59(m，2H)，1.59-1.31(m，3H)。
13CNMR(CDCl3，100MHz)：δ167.09，156.12，153.13，147.86，135.68，131.79，131.66，131.38，130.12，125.91，125.44，117.08，93.74，47.65，44.07，39.81，27.83，25.47，19.78，16.90。
LCMS(ESI)m/z482.1[M+H]+，tR＝2.79分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：5.438，99％
Rf＝0.47(50％EtOAc/己烷)。
手性HPLC，99％ee(ChiralpakIC5mM，4.6150mm，10–95％MeCN/H2O，0.05％三氟乙酸改性剂)(S)-异构体tR＝29.739分钟，(R)-异构体tR＝29.495分钟。
化合物85
向在MeOH(0.84mL)中的中间体73(20.0mg，0.04mmol)的溶液加入(S)-3-羟基吡咯烷(72.5mg，0.83mmol)和三乙胺(234μL，1.68mmol)，并将反应混合物在70℃下搅拌。在2小时后，使反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗残余物通过制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为白色固体(TFA盐)的化合物85(17.7mg，65％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.90(s，1H)，8.64(brs，0.7H)，8.52(brs，0.15H)，8.45(brs，0.15H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.57(brd，J＝12Hz，0.2H)，7.41(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.33(d，J＝2.4Hz，1H)，6.44(brs，1H)，6.17(d，J＝4.4Hz，1H)，4.75(brs，1H)，4.61(brs，0.2H)，4.39-4.27(m，1H)，4.24-4.14(m，1H)，4.12-4.03(m，1H)，3.34(brd，J＝13.6Hz，1H)，3.16-3.04(m，2H)，2.92(s，3H)，2.80(s，0.4H)，2.56(s，3H)，2.41(s，0.6H)，2.38-2.26(m，2H)，2.24-1.99(m，2H)，1.84-1.75(brd，J＝12.4Hz，1H)，1.64-1.42(m，2H)，1.41-1.29(m，1H)。
LCMS(ESI)m/z533.2[M+H]+，tR＝2.41分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：3.80，99％.
Rf＝0.5(EtOAc)。
中间体74
将在THF/NMP7：1(8mL)中的中间体14(244mg，0.68mmol)用Fe(acac)3(66mg，0.19mmol)处理并在Ar下放置。将混合物用PhMgBr(508μL，1.015mmol，2.0M)逐滴处理并将混合物搅拌过夜。将混合物用饱和的NH4Cl/Na2EDTA(100μL)处理并倾注至EtOAc(100mL)和H2O(50mL)中。将有机层用H2O(50mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，然后用MgSO4干燥。经SiO2柱色谱(40gSiO2CombiflashHPGold柱，0–100％EtOAc/己烷)纯化，提供了为白色固体的中间体74(9mg，3％)。
LCMSm/z[M+H]+407，[M+Na]+429。
化合物86
将中间体74(9mg，0.02mmol)用4NHCl/二噁烷(1mL)处理并搅拌3小时。浓缩混合物并用DMF(1mL)、HATU(13mg，0.03mmol)、N-甲基吗啉(15μL，0.11mmol)和5-甲基-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(7mg，0.03mmol)处理。将混合物搅拌过夜，然后倾注至EtOAc(100mL)和H2O(50mL)中。将有机层用H2O(50mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，然后用MgSO4干燥。经制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化，提供了为白色固体(TFA盐)的化合物86(1mg，9％)：
m/z[M+H]+518，[M+Na]+540。
HPLC(RP：6–98％MeCN–H2O梯度，0.05％TFA改性剂)tR＝5.236分钟(>95％纯度，在254nM)。
中间体75
将在THF/NMP7：1(8mL)中的中间体14(247mg，0.68mmol)用Fe(acac)3(66mg，0.19mmol)处理并在Ar下放置。将混合物用PhMgBr(2.07mL，1.015mmol，0.5M)逐滴处理并将混合物搅拌过夜。将混合物用饱和的NH4Cl/Na2EDTA(100μL)处理并倾注至EtOAc(100mL)和H2O(50mL)中。将有机层用H2O(50mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，然后用MgSO4干燥。经SiO2柱色谱(40gSiO2CombiflashHPGold柱，0–100％EtOAc/己烷)纯化，提供了为白色固体的中间体75(16mg，6％)。
LCMSm/z[M+H]+371，[M+Na]+393。
化合物87
将中间体75(9mg，0.02mmol)用10％H2SO4/二噁烷(1mL)处理并搅拌3小时。浓缩混合物并用DMF(1mL)、HATU(25mg，0.06mmol)、N-甲基吗啉(30μL，0.21mmol)和5-甲基-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(13mg，0.06mmol)处理。将混合物搅拌过夜，然后倾注至EtOAc(100mL)和H2O(50mL)中。将有机层用H2O(50mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，然后用MgSO4干燥。经制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化，提供了为白色固体(TFA盐)的化合物87(0.7mg，3％)：
m/z[M+H]+482。
HPLC(RP：6–98％MeCN–H2O梯度，0.05％TFA改性剂)tR＝5.118分钟(>95％纯度，在254nM)。
中间体76
将中间体14(610mg，1.67mmol)用NH3(10mL)处理并在80℃下加热过夜。将混合物冷却并脱气移除NH3。将混合物悬浮于MeOH中并通过中型(medium)玻璃烧结的漏斗过滤以提供为白色固体的中间体76(375mg，65％)：
LCMSm/z[M+H]+346。
中间体77
将在CH2Cl2(5mL)中的中间体76(185mg，0.53mmol)用吡啶(430μL，5.3mmol)和AcCl(113μL，1.6mmol)处理并搅拌过夜。将混合物倾注至EtOAc(100mL)和H2O(50mL)中。将有机层用H2O(50mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，然后用MgSO4干燥。经SiO2柱色谱(40gSiO2CombiflashHPGold柱，0–100％EtOAc/己烷)纯化，提供了为白色固体的中间体77(29mg，6％)。
LCMSm/z[M+2H]+389。
化合物88
将中间体77(29mg，0.07mmol)用4NHCl/二噁烷(2mL)处理并搅拌3小时。浓缩混合物并用DMF(2mL)、HATU(39mg，0.1mmol)、N-甲基吗啉(50μL，0.34mmol)和5-甲基-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(20mg，0.09mmol)处理。将混合物搅拌过夜，然后倾注至EtOAc(100mL)和H2O(50mL)中。将有机层用H2O(50mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，然后用MgSO4干燥。经制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化，提供了为白色固体(TFA盐)的化合物88(8mg，22％)：
1H-NMR(CD3CN，400MHz)：δ7.31(m，3H)，6.71(s，1H)，6.27(s1H)，2.92(s，3H)，2.36(s，2H)，1.91(m，2H)，1.96(s，3H)，1.68(m，3H)。
m/z[M+H]+499。
HPLC(RP：15–100％MeCN–H2O梯度，0.05％TFA改性剂)tR＝14.65分钟(>95％纯度，在254nM)。
化合物89
将在EtOH(6mL)中的Cbz中间体203(119mg，0.30mmol)用10％Pd/C(50mg)和HOAc(18mL，0.33mmol)处理并在H2下放置。将混合物搅拌过夜，然后通过硅藻土塞过滤。将溶液浓缩并用DMF(6mL)、HATU(172mg，0.45mmol)、N-甲基吗啉(250μL，1.5mmol)和5-甲基-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(90mg，0.29mmol)处理。将混合物搅拌过夜，然后倾注至EtOAc(100mL)和H2O(50mL)中。将有机层用H2O(50mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，然后用MgSO4干燥。经制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化，提供了为白色固体(TFA盐)的作为异构体混合物的化合物89(5mg，3％)：
m/z[M+H]+472。
HPLC(RP：6–98％MeCN–H2O梯度，0.05％TFA改性剂)tR＝4.016分钟(80％纯度在254nM)。
化合物90
将在DMF(2mL)中的5-氯-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(40mg，0.16mmol)和HATU(69mg，0.18mmol)搅拌1小时。并将中间体72(35mg，0.12mmol)和TEA(42μL，0.30mmol)混合物搅拌过夜。将混合物搅拌过夜，然后倾注至EtOAc(100mL)和H2O(50mL)中。将有机层用H2O(50mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，然后用MgSO4干燥。经制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化，提供了为白色固体(TFA盐)的化合物90(也与中间体73相同)(27mg，46％)：
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.13(s，1H)，8.94(brs，1H)，7.70(d，J＝6.6Hz，1H)，7.39(d，J＝6.6Hz，1H)，7.32(s，1H)，6.45(s，1H)，6.28(d，J＝3.3Hz，1H)，3.31(d，J＝9.9Hz，1H)，3.12(m，1H)，2.92(s，3H)，2.38(s，3H)，1.38–1.62(m，6H)。
m/z[M+H]+483，[M+Na]+505。
HPLC(RP：6–98％MeCN–H2O梯度，0.05％TFA改性剂)tR＝5.261分钟(95％纯度，在254nM)。
化合物91
将在氮杂环丁烷(1mL)中的化合物90(9mg，0.02mmol)在70℃下搅拌1小时。浓缩溶液并经制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为白色固体(TFA盐)的化合物91(5mg，53％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ8.65(s，1H)，7.67(d，J＝6.9Hz，1H)，7.48(d，J＝6.6Hz，1H)，7.43(s，1H)，6.10(brd，1H)，4.51(brm，1H)，2.51(appt，2H)，3.29(m，1H)，3.12(m，1H)，2.96(s，3H)，2.29(s，3H)，2.03(brm，2H)，1.35–1.75(m，6H)。
m/z[M+H]+504，[M+Na]+526。
HPLC(RP：6–98％MeCN–H2O梯度，0.05％TFA改性剂)tR＝4.197分钟(>99％纯度，在254nM)。
化合物92
在THF(1mL)中的化合物90(9mg，0.02mmol)用DIPEA(66μL，0.38mmol)和3-羟基氮杂环丁烷·HCl(20mg，0.19mmol)处理。将混合物在70℃下搅拌1.5小时。浓缩溶液并经制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为白色固体(TFA盐的数据)的化合物92(8mg，87％)。
Rf＝0.41(EtOAc)
1H-NMR(CDCl3，400MHz，通过*表示的旋转异构体)：δ9.30(brs，1H)，8.81(s，1H)，7.68(d，J＝6.6Hz，1H)，7.54(d，J＝6.3Hz，1H)，7.41(s，1H)，6.21(s，1H)，6.14(d，J＝4.0Hz，1H)，4.92*(brs，1H，旋转异构体)，4.85*(brs，1H，旋转异构体)，3.33(appd，J＝9.3Hz，1H)，3.12(appt，J＝8.7Hz，2H)，2.91(s，3H)，2.32(s，3H)，2.27(m，1H，未拆分)，2.00(appt，J＝10.5Hz，1H)，1.76(d，J＝9.9Hz，1H)，1.56(appd，J＝9.6Hz，1H)，1.45(m，1H)，1.27(m，1H)。
m/z[M+H]+520，[M+Na]+542。
HPLC(RP：6–98％MeCN–H2O梯度，0.05％TFA改性剂)tR＝3.778分钟(>99.9％纯度，在254nM)。
手性HPLC(ChiralpakIC5mM，4.6150mm，10–95％MeCN/H2O，0.05％三氟乙酸改性剂)(S)-异构体tR＝19.274分钟，(R)-异构体tR＝19.773分钟。
化合物93
将在吡咯烷(1mL)中的化合物90(9mg，0.02mmol)在70℃下搅拌1小时。浓缩溶液并经制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为白色固体(TFA盐)的化合物93(5mg，53％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ8.64(s，1H)，7.56(d，J＝6.3Hz，1H)，7.39(d，J＝6.6Hz，1H)，7.34(s，1H)，6.02(brd，1H)，3.80(brm，4H)，3.20(m，1H)，3.09(s，3H)，2.31(m，1H)，1.99(brs，6H)，1.93–1.36(络合物，5H)
m/z[M+H]+518，[M+Na]+540。
HPLC(RP：6–98％MeCN–H2O梯度，0.05％TFA改性剂)tR＝4.413分钟(>95％纯度，在254nM)。
化合物94
在THF(3mL)中的化合物90(20mg，0.04mmol)用DIPEA(150μL，0.83mmol)和3-氟氮杂环丁烷·HCl(46mg，0.4mmol)处理。将混合物在70℃下搅拌1小时。浓缩溶液并经制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为白色固体(TFA盐)的化合物94(13mg，60％)。
1H-NMR(CD3CN，400MHz)：δ8.82(s，1H)，8.65(s，1H)，7.68(m，1H)，7.48(m，2H)，6.07(s，1H)，6.03(m，1H)，5.45(s，1H)，5.40(s，1H)，3.80(brm，4H)，3.20(m，1H)，2.95(s，3H)，2.31(m，1H)，1.99(brs，6H)，1.93–1.36(m，5H)。
m/z[M+H]+522，[M+Na]+543。
HPLC(RP：6–98％MeCN–H2O梯度，0.05％TFA改性剂)tR＝4.937分钟(>95％纯度，在254nM)。
化合物95
在THF(3mL)中的化合物90(15mg，0.03mmol)用DIPEA(110μL，0.6mmol)和(R)-吡咯烷-3-醇·HCl(38mg，0.3mmol)处理。将混合物在70℃下搅拌1小时。浓缩溶液并经制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为白色固体(TFA盐)的化合物95(13mg，60％)。
m/z[M+H]+534。
HPLC(RP：6–98％MeCN–H2O梯度，0.05％TFA改性剂)tR＝3.761分钟(>95％纯度，在254nM)。
化合物96
将在THF(6mL)中的化合物90(30mg，0.06mmol)用DIPEA(221μL，1.2mmol)和3-甲基氮杂环丁烷-3-醇·HCl(75mg，0.6mmol)处理。将混合物在70℃下搅拌2小时。浓缩溶液并经制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为白色固体(TFA盐)的化合物96(19mg，57％)。
m/z[M+H]+534。
HPLC(RP：6–98％MeCN–H2O梯度，0.05％TFA改性剂)tR＝3.959分钟(>95％纯度，在254nM)。
化合物97
将在MeOH(1mL)中的化合物90(47mg，0.1mmol)用TEA(270μL，1.9mmol)和氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔-丁酯(167mg，1.0mmol)处理。将混合物在70℃下搅拌过夜。将溶液浓缩以提供不经进一步纯化而使用的为白色固体的产物。m/z[M+H]+619，[M+Na]+641。将产物(60mg，0.1mmol)用4NHCl/二噁烷(1mL)处理并将混合物搅拌3小时。将溶液浓缩并经制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为白色固体(TFA盐)的化合物97(13mg，60％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ8.84(s，1H)，8.38(s，1H)，7.70(m，1H)，7.47(s，1H)，7.43(s，1H)，6.10(m，1H)，4.63(m，1H)，4.28(m，2H)，4.18(m，2H)，3.20(m，2H)，3.01(m，1H)，2.97(s，3H)，2.40(m，1H)，2.25(s，3H)，2.05(m，1H)，1.75(m，1H)，1.55(m，1H)，1.45(m，1H)。
m/z[M+H]+519。
HPLC(RP：6–98％MeCN–H2O梯度，0.05％TFA改性剂)tR＝3.314分钟(>95％纯度，在254nM)。
中间体78
在室温下将吡咯烷(7.4mL，89.3mmol)加入在15mL二噁烷中的中间体14(250mg，0.687mmol)的溶液。将反应混合物搅拌过夜。将溶液浓缩至1/2体积并倾注至50mL水/50mL盐水中。将水溶液用乙酸乙酯(3×70mL)萃取并将合并的有机物用150mL1：1水：盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。硅胶柱色谱(在己烷中20-50％乙酸乙酯)纯化产生了中间体78(232mg，85％)。
LCMSm/z[M+H]+C22H33N5O2要求值：400.26。实测值400.20
中间体79
将在二噁烷(7.0mL，28mmol)中的4N氯化氢溶液加入在无水二噁烷(16mL)中的N-Boc哌啶中间体78(230mg，0.575mmol)的混合物，在5-10分钟后形成了白色沉淀。将反应混合物搅拌18小时。分析型HPLC指明86％转化为所需产物。然后加入另外的2.5mL在二噁烷中的HCl并将混合物搅拌1小时并减压浓缩以产生在真空干燥后为白色固体的未保护的中间体79(236mg，99％，纯度90％)，将其不经进一步纯化用于下一个步骤。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ9.81(s，1H)，9.60(m，1H)，6.72(s，1H)，4.51(t，1H)，4.20(m，5H)，3.37(m，1H)，3.08(m，1H)，2.40(m，1H)2.25(s，3H)，2.16(m，2H)，1.94(s，3H)，1.84-1.60(m，6H)
LCMSm/z[M+H]+C17H25N5要求值：300.21。实测值300.20
化合物98
在室温下将HATU(64.6mg，0.170mmol)加入在5mL无水DMF中的5-甲基-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(34.1mg，0.159mmol)的溶液。在搅拌45分钟后，加入中间体79(50.3mg，0.123mmol)接着立即加入三乙胺(0.07mL，0.548mmol)。室温下将反应混合物在氩下搅拌过夜。然后将混合物倾注至50mLH2O中并用50mL乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用100mL盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，留下残余物。将产物通过制备型HPLC(在水(含0.1％三氟乙酸)中15-100％乙腈(含0.1％三氟乙酸))纯化以产生冻干后为黄灰白色固体，三氟乙酸盐的化合物98(51mg，66％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ9.08(s，1H)7.35(m，2H)，7.13(d，1H)，6.41(s，1H)，6.01(s，1H)，4.18(m，4H)，4.11(m，2H)，3.42(m，1H)，3.13(m，1H)，3.01(s，3H)，2.40-2.05(m，3H)，2.32(s，3H)，2.23(s，3H)，1.94(s，3H)，1.93(m，1H)，1.66-1.35(m，4H)。
LCMSm/z[M+H]+C26H34N6O3S要求值：511.24。实测值511.30。
HPLCTr(分钟)，纯度％：5.50，99％
中间体80
在室温下将吡咯烷(8.8mL，89.3mmol)加入在16mL二噁烷中的中间体14(247mg，0.679mmol)的溶液。将反应混合物搅拌过夜。将溶液浓缩至1/2体积并倾注至35mL水/15mL盐水中。将水溶液用乙酸乙酯(3×40mL)萃取并将合并的有机物用100mL1：1水：盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。回收为淡棕色膜(282mg，99％)的所需产品，中间体80且将其不经进一步纯化而使用。
LCMSm/z[M+H]+C23H35N5O2要求值：414.28。实测值414.48。
中间体81
将在二噁烷(8.0mL，32mmol)中4N氯化氢的溶液加入在无水二噁烷(17mL)中N-Boc哌啶中间体80(275mg，0.666mmol)的混合物，在5-10分钟后形成了浅黄色沉淀。将反应混合物在室温下搅拌18小时并减压浓缩以产生真空干燥后为浅黄色固体的未保护的中间体81(280mg，99％)，将其不经进一步纯化用于下一个步骤。
LCMSm/z[M+H]+C18H27N5要求值：314.23。实测值314.30。
中间体82
按照用于从中间体80合成中间体81和从中间体14合成中间体80的方法，从中间体14合成为黄色固体的中间体89(232mg，99％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ9.98(s，1H)，9.79(s，1H)，6.84(s，1H)，4.53(m，1H)，3.42(s，6H)，3.05(m，1H)，2.60(s，3H)，2.23(s，1H)，2.17(m，1H)，1.94-1.72(m，5H)，1.65(m，1H)
LCMSm/z[M+H]+C15H23N5要求值：274.20。实测值274.23
化合物99
在室温下将HATU(85.8mg，0.226mmol)加入在8.0mL无水DMF中的5-氯-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(48.6mg，0.194mmol)的溶液。在搅拌45分钟后，加入中间体82(56.1mg，0.146mmol)接着立即加入三乙胺(0.09mL，0.641mmol)。室温下将反应混合物在氩下搅拌过夜。然后将混合物倾注至30mLH2O和10mL盐水中并用30mL乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用60mL1：1水：盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，留下残余物。将产物通过制备型HPLC(在水(含0.1％三氟乙酸)中15-100％乙腈(含0.1％三氟乙酸))纯化以产生冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物99(58mg，66％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ9.34(s，1H)7.45(m，3H)，6.43(d，1H)，6.01(s，1H)，5.67(s，1H)，4.61(m，1H)，3.35(m，1H)，3.25(s，3H)，3.19(s，3H)，3.07(s，3H)，2.48(s，3H)，2.38(m，1H)，2.22(s，3H)，2.01(m，1H)，1.70-1.41(m，3H)。
LCMSm/z[M+H]+C23H29ClN6O3S要求值：505.17。实测值505.12
HPLCTr(分钟)，纯度％：5.39，95％
化合物100
按照用于合成化合物99的方法，以2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(46.5mg，0.216mmol)和中间体82(56mg，0.146mmol)开始，合成了冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物100(62.5mg，75％)。
1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ9.15(s，1H)，7.45(m，4H)，6.49(s，1H)，6.36(s，1H)，6.03(s，1H)，3.28(s，6H)，3.4-3.21(m，2H)，3.06(s，3H)，3.01-2.85(m，1H)，2.44(s，3H)，2.22(s，3H)，2.05(m，1H)，1.71-1.38(m，4H)。
LCMSm/z[M+H]+C23H30N6O3S要求值：471.21。实测值471.20
HPLCTr(分钟)，纯度％：4.99，99％
化合物101
按照用于合成化合物99的方法，以5-甲基-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(43.1mg，0.188mmol)和中间体82(45mg，0.130mmol)开始，合成了冻干后为浅黄色固体，三氟乙酸盐的化合物101(33.2mg，43％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ9.02(s，1H)，7.28(m，3H)，6.45(s，1H)，6.03(s，1H)，3.39(m，1H)3.21(s，6H)，3.17(m，1H)，3.00(s，3H)，2.47(s，3H)，2.45(m，1H)，2.33(m，2H)，2.22(s，3H)，2.17(m，1H)，1.92(m，1H)，1.69-1.38(m，4H)
LCMSm/z[M+H]+C24H32N6O3S要求值：485.23。实测值485.19
HPLCTr(分钟)，纯度％：5.27，99％
中间体83
在室温下将环丙胺(2.0mL，28.9mmol)加入在8mL二噁烷中的中间体14(130mg，0.357mmol)的溶液。将反应混合物搅拌过夜。HPLC指明原料剩余。将反应混合物在50℃下加热24小时。将溶液减压浓缩并使残余物经历硅胶柱色谱(在己烷中25-50％乙酸乙酯)。回收为透明膜(65mg，47％)的中间体83。
LCMSm/z[M+H]+C21H31N5O2要求值：386.25。实测值386.43。
中间体84
将在二噁烷(1.2mL，4.8mmol)中4N氯化氢溶液加入在无水二噁烷(5.5mL)中的中间体83(65mg，0.168mmol)的混合物，在5-10分钟后形成了白色沉淀。将反应混合物在室温下搅拌18小时并减压浓缩以产生真空干燥后为白色固体的中间体84(48mg，99％)，将其不经进一步纯化用于下一个步骤。
LCMSm/z[M+H]+C16H23N5要求值：286.20。实测值286.46。
化合物102
按照用于合成化合物99的方法，以5-甲基-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(28.4mg，0.124mmol)和中间体84(33mg，0.093mmol)开始，合成了冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物102(29.2mg，53％)。
LCMSm/z[M+H]+C25H32N6O3S要求值：497.23。实测值497.39。
HPLCTr(分钟)，纯度％：5.39，99％
中间体85
在室温下将氰化钾(175mL，2.69mmol)加入在5mL无水DMF中的中间体14(200mg，0.55mmol)的溶液。在搅拌65小时后，将反应混合物倾注至50mL水中并用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。将合并的有机层用100mL水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩以产生残余物。硅胶柱色谱(在己烷中15-30％乙酸乙酯)产生了为黄色膜的中间体85(111mg，57％)。
LCMSm/z[M+H]+C19H25N5O2要求值：356.20。实测值356.08
中间体86
将在二噁烷(4.0mL，60mmol)中4N氯化氢溶液加入在无水二噁烷(10mL)中的中间体85(110mg，0.31mmol)的混合物，在5-10分钟后形成了黄色沉淀。将反应混合物在室温下搅拌18小时并减压浓缩以产生真空干燥后为黄色固体的中间体86(100mg，98％)，将其不经进一步纯化用于下一个步骤。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ9.57(s，2H)，7.07(s，1H)，4.57(t，J＝8.8Hz，1H)，3.34(s，3H)，3.07(m，1H)，2.54(s，3H)，2.15(dd，J＝13.8Hz，2.8Hz，1H)，1.97-1.76(m，5H)，1.68(m，1H)
LCMSm/z[M+H]+C14H17N5要求值：256.15。实测值256.09
化合物103
按照用于合成化合物99的方法，以5-甲基-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(34.8mg，0.152mmol)和中间体86(40.6mg，0.123mmol)开始，合成了冻干后为黄色固体，三氟乙酸盐的化合物103(38.7mg，56％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)，7.26(m，3H)，6.85(s，1H)，6.07(s，1H)，3.37(m，1H)，3.14(m，1H)，3.05(m，1H)，3.02(s，3H)，2.59(m，1H)，2.57(s，3H)，2.34(s，3H)，2.17(m，1H)，1.94(m，1H)，1.70-1.30(m，5H)
LCMSm/z[M+H]+C23H26N6O3S要求值：467.18。实测值467.34.
HPLCTr(分钟)，纯度％：6.72，99％
中间体87
在室温下将吗啉(2.0mL，23.0mmol)加入在3mL无水THF中的中间体14(75mg，0.206mmol)的溶液。将反应混合物搅拌过夜。将溶液倾注至20mL水中并将水溶液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取并将合并的有机物用100mL水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。回收为透明膜(77mg，90％)所需产品，中间体87，并不经进一步纯化而使用。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：(s，1H)，5.59(m，1H)，4.07(m，1H)，3.91(m，5H)，3.58(m，5H)，2.91(m，1H)，2.54(s，3H)，2.52(m，1H)，2.40(m，2H)，2.25(s，3H)，1.84(m，1H)，1.47(s，9H)。
LCMSm/z[M+H]+C22H33N5O3要求值：416.26。实测值416.49
中间体88
将在二噁烷(2.3mL，9.2mmol)中的4N氯化氢溶液加入在无水二噁烷(9mL)中的中间体87(75mg，0.180mmol)的混合物，在5-10分钟后形成了黄色沉淀。将反应混合物在室温下搅拌18小时并减压浓缩以产生真空干燥后为黄色固体的中间体88(75mg，98％)，将其不经进一步纯化用于下一个步骤。
1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ9.29(s，1H)，9.04(s，1H)，6.62(s，1H)，4.49(m，1H)，3.80(m，1H)，3.41(m，3H)，3.13(m，3H)，2.32(s，6H)，2.29(m，1H)，1.84-1.61(m，8H)，1.30(m，2H)
LCMSm/z[M+H]+C17H25N5O要求值：316.21。实测值316.25
化合物104
按照用于合成化合物99的方法，以5-甲基-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(30.1mg，0.131mmol)和中间体88(40mg，0.095mmol)开始，合成了冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物104(36mg，59％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)，7.28(m，2H)，7.30(s，1H)，6.41(d，1H)，6.03(s，1H)，3.76(m，5H)，3.54(s，3H)，3.52(m，1H)，3.38(m，1H)，3.13(m，2H)，3.01(s，3H)，2.47(s，3H)，2.34(m，2H)，2.24(s，3H)，2.15(m，1H)，1.95(m，1H)，1.66-1.40(m，3H)
LCMSm/z[M+H]+C26H34N6O4S要求值：527.24。实测值527.13
HPLCTr(分钟)，纯度％：5.10，88％
中间体89
将中间体56(31mg，0.062mmol)、3-甲基氮杂环丁烷-3-醇盐酸化物(7.9mg，0.064mmol)和碳酸氢钠(13.1mg，0.156mmol)悬浮于2mLTHF中并在室温下搅拌36小时。将溶液倾注至10mL水中并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取并将合并的有机物用20mL盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。回收为白色固体(34mg，99％)的所需产品中间体89且不经进一步纯化而使用。
LCMSm/z[M+H]+C23H26Cl2N6O4S要求值：553.11。实测值553.18
化合物105
在室温下将氮杂环丁烷(0.05mL，0.73mmol)加入在2mL无水THF中的中间体89(34mg，0.62mmol)的溶液。在浓缩后将混合物在70℃下加热过夜并将残余物通过制备型HPLC(在水(含0.1％三氟乙酸)中15-100％乙腈(含0.1％三氟乙酸))纯化以产生冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物105(24mg，56％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ9.41(s，1H)7.53(m，2H)，7.45(m，1H)，7.30(s，1H)，6.07(s，1H)，5.91(d，2H)，5.67(s，1H)，4.17(m，4H)，3.34(d，1H)，3.21-3.01(m，3H)，3.06(s，3H)，2.40(m，2H)，2.31(m，1H)，2.07-1.90(m，1H)，1.66-1.54(m，3H)，1.50-1.40(m，2H)，1.48(s，3H)
LCMSm/z[M+H]+C26H32ClN7O4S要求值：574.19。实测值574.12
HPLCTr(分钟)，纯度％：5.32，95％
中间体90
按照中间体89的方法，以中间体56(37mg，0.074mmol)和噻唑烷(0.0058mL，0.074mmol)开始，回收为膜的中间体90(34mg，99％)且不经进一步纯化使用。
LCMSm/z[M+H]+C22H24Cl2N6O3S2要求值：555.07。实测值555.09。
化合物106
按照化合物105的方法，以中间体90(34mg，0.061mmol)和氮杂环丁烷(0.040mL，0.60mmol)开始，分离出冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物106(36mg，86％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)7.55-7.46(m，3H)，6.08(s，1H)，5.93(d，1H)，5.28(m，1H)，5.02(m，2H)，4.21-4.01(m，7H)，3.72(m，4H)，3.32(m，1H)，3.16(t，2H)，3.07(s，3H)，2.40-2.22(m，2H)，1.66-1.36(m，2H)。
LCMSm/z[M+H]+C25H30ClN7O3S要求值：576.15。实测值576.40
HPLCTr(分钟)，纯度％：5.93，89％
中间体91
按照中间体89的方法，以中间体56(34mg，0.068mmol)和(0.0089mL，0.072mmol)开始，回收为透明固体的中间体91(40mg，99％)且不经进一步纯化而使用。
LCMSm/z[M+H]+C25H30Cl2N6O4S要求值：581.14。实测值581.33。
化合物107
按照化合物105的方法，以中间体91(40mg，0.068mmol)和氮杂环丁烷(0.045mL，0.68mmol)开始，分离出冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物107(43mg，87％)。
LCMSm/z[M+H]+C28H36ClN7O4S要求值：602.22。实测值602.19。
HPLCTr(分钟)，纯度％：5.95，91％
化合物108
将氮杂环丁烷-3-醇盐酸化物(77mg，0.7mmol)和三乙胺(0.2mL，1.4mmol)加入在2mL无水甲醇中的中间体91(43mg，0.074mmol)的溶液。将反应混合物在70℃下加热过夜。将溶液冷却至室温并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC(在水(含0.1％三氟乙酸)中15-100％乙腈(含0.1％三氟乙酸))纯化以产生冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物108(32mg，59％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ9.38(s，1H)7.47(m，3H)，6.09(s，1H)，5.92(d，1H)，5.38(s，1H)，4.75(m，1H)，4.59(m，1H)，4.51-4.22(m，6H)，3.83(m，3H)，3.04(s，3H)，2.66(m，2H)，2.30(m，1H)，2.01(m，2H)，1.70-1.35(m，4H)，1.16-1.04(m，6H)。
LCMSm/z[M+H]+C28H36ClN7O5S要求值：618.22。实测值618.42。
HPLCTr(分钟)，纯度％：5.56，99％
化合物109
将(R)-吡咯烷-3-腈盐酸化物(82mg，0.618mmol)和三乙胺(0.17mL，0.122mmol)加入在4mL无水甲醇中的中间体73(29.8mg，0.062mmol)的溶液。将反应混合物在70℃下加热过夜。在冷却至室温后，将混合物倾注至10mL水中并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC(在水(含0.1％三氟乙酸)中15-100％乙腈(含0.1％三氟乙酸))纯化以产生冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物109(35mg，82％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)8.53(s，1H)，7.52(m，2H)，7.42(m，1H)，6.15(s，1H)，5.97(s，1H)，3.96(m，1H)，3.85(m，3H)，3.50(m，1H)，3.21(m，1H)，3.06(m，1H)，3.04(s，3H)，2.37(s，3H)，2.33(m，2H)，2.20(m，1H)，1.91(m，1H)，1.67-1.27(m，4H)。
LCMSm/z[M+H]+C25H28ClN7O3S要求值：542.17。实测值542.17。
HPLCTr(分钟)，纯度％：7.17，99％
化合物110
将在2mL无水二噁烷中的中间体66(52mg，0.094mmol)、三丁基(丙-1-炔基)锡烷(0.035mL，0.154mmol)和Pd(PPh3)4(69.8mg，0.060mmol)的混合物在氩下100℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC(在水(含0.1％三氟乙酸)中15-100％乙腈(含0.1％三氟乙酸))纯化以产生冻干后为黄色固体，三氟乙酸盐的化合物110(13mg，19％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ9.45(s，1H)7.65-7.40(m，3H)，6.41(s，1H)，6.08(s，1H)，3.81(m，5H)，3.58(m，1H)，3.44(m，1H)，3.20(m，2H)，3.09(m，2H)，3.05(s，3H)，2.42(m，2H)，2.17(s，3H)，2.11(m，1H)，1.55(m，3H)。
LCMSm/z[M+H]+C26H29ClN6O4S要求值：557.15。实测值557.14。
HPLCTr(分钟)，纯度％：5.89，94％
中间体92
向在10mL无水CH2CL2中的3-氨基-5-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(497mg，2.91mmol)和吡啶(0.71mL，8.77mmol)的溶液缓慢加入甲磺酰氯(0.7mL，9.06mmol)。在搅拌过夜后，将反应混合物用30mL1NHCl(aq)淬灭。将水性混合物用乙酸乙酯(3×40mL)萃取并将合并的有机层先后用饱和的CuSO4(aq)和盐水洗涤。将有机物干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩以产生为桃红色固体的中间体92(707mg，98％)，将其不经进一步纯化用于下一个步骤。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.41(s，1H)，7.11(s，1H)，3.85(s，3H)，3.06(s，3H)，2.49(s，3H)。
LCMSm/z[M+H]+C8H11NO4S2要求值：250.01。实测值250.09
中间体93
在室温下将一水氢氧化锂(1.0g，23.8mmol)加入在25mLTHF和14mL水中的中间体92(695mg，2.8mmol)的溶液。将反应混合物在60℃下加热1小时。在冷却至室温后，将反应混合物用70mL1NHCl(aq)酸化并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用80mL盐水洗涤，分离，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩以产生为黄白色固体的中间体93(650mg，99％)。
1H-NMR(DMSO，300MHz)：(s，1H)，7.04(s，1H)，3.20(s，3H)，2.45(s，3H)
LCMSm/z[M+H]-C7H9NO4S2要求值：234.00。实测值234.02
化合物111
按照用于合成化合物104的方法，以中间体31(77.1mg，0.329mmol)和中间体93(0.5mL，0.25mmol)的0.5MDMF溶液开始，合成了冻干后为灰白色固体，三氟乙酸盐的化合物116(91mg，62％)。
1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ9.63(s，1H)，6.86(s，1H)，6.39(s，1H)，5.39(s，1H)，4.15(m，1H)，3.05(s，3H)，3.04(m，2H)，2.63(s，3H)，2.39(s，3H)，2.37(m，1H)，2.14(m，1H)，1.97(m，1H)，1.61-1.40(m，4H)，1.03(m，4H)。
LCMSm/z[M+H]+C22H27N5O3S2要求值：474.16。实测值474.10。
HPLCTr(分钟)，纯度％：7.18，99％
中间体94
向烘干的25mL圆底烧瓶加入2-溴-5-甲基苯甲酸甲酯(356mg，1.55mmol)、2-吡咯烷酮(0.15mL，1.95mmol)、碳酸铯(739mg，2.27mmol)、Pd2(dba)3(70.0mg，0.076mmol)和Xanphos(134mg，0.231mmol)并将烧瓶在氩下放置。将试剂悬浮于8mL无水二噁烷中并将混合物在100℃下加热过夜。在冷却至室温后，将反应混合物过滤，用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液减压浓缩并将所得的膜通过硅胶柱色谱(在己烷中50-100％乙酸乙酯)纯化以产生为浅黄色固体的中间体94(335mg，92％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：(d，1H)，7.37(m，1H)，7.15(m，1H)，3.86(s，3H)，3.81(t，2H)，2.56(t，2H)，2.38(s，3H)，2.22(m，2H)。
LCMSm/z[M+H]+C13H15NO3要求值：234.11。实测值234.26。
中间体95
在室温下将一水氢氧化锂(305mg，7.26mmol)加入在6mL1：1：1THF：MeOH：H2O中的中间体94(235mg，1.01mmol)的溶液。将反应混合物在60℃下加热2小时。在冷却至室温后，将反应混合物用15mL1NHCl(aq)酸化并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用50mL盐水洗涤，分离，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩以产生为浅黄色固体的中间体95(199mg，90％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)，7.58(d，J＝2Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.2Hz，2Hz，1H)，7.20(d，J＝8.2Hz，1H)，3.69(t，J＝6.4Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.30(t，J＝8.4Hz，2H)，2.07(m，2H)。
LCMSm/z[M+H]-C12H13NO3要求值：218.09。实测值218.17.
化合物112
按照用于合成化合物99的方法，以中间体95(57.3mg，0.261mmol)和中间体31(0.4mL，0.2mmol)的0.5MDMF溶液开始，合成了冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物112(29mg，28％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ7.31(m，3H)，6.42(d，1H)，6.00(dd，1H)，3.71(m，3H)，3.44(m，1H)，3.11(m，1H)，2.66(s，3H)，2.41(m，4H)，2.13(s，3H)，2.11(m，1H)，1.91(m，1H)，1.62-1.35(m，5H)，1.03(m，4H)。
LCMSm/z[M+H]+C27H31N5O2要求值：458.25。实测值458.46。
HPLCTr(分钟)，纯度％：6.31，99％
中间体96
向烘干的50mL圆底烧瓶加入2-溴-5-甲基苯甲酸甲酯(352mg，1.54mmol)、磺内酰胺(236mg，1.95mmol)、碳酸铯(732mg，2.25mmol)、乙酸钯(40.4mg，0.18mmol)和Xanphos(136mg，0.235mmol)并将烧瓶在氩下放置。将试剂悬浮于8mL无水二噁烷中并将混合物在100℃下加热过夜。在冷却至室温后，将反应混合物过滤，用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液减压浓缩并将所得的膜通过硅胶柱色谱(在己烷中25-100％乙酸乙酯)纯化以产生为浅黄灰色固体的中间体96(322mg，78％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(d，1H)，7.44(m，1H)，7.35(m，1H)，3.89(s，3H)，3.81(t，2H)，3.28(t，2H)，2.55(m，2H)，2.39(s，3H)。
LCMSm/z[M+H]+C12H15NO4S要求值：270.07。实测值270.12。
中间体97
在室温下将一水氢氧化锂(496mg，11.8mmol)加入在22mLTHF和12mL水中的中间体96(316mg，1.17mmol)的溶液。将反应混合物在60℃下加热2小时。在冷却至室温后，将反应混合物用40mL1NHCl(aq)酸化并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用50mL盐水洗涤，分离，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩以产生为灰白色固体的中间体97(293mg，98％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)，7.57(d，J＝1.6Hz，1H)，7.41-7.34(m，2H)，3.66(t，J＝6.8Hz，2H)，3.28(m，2H)，2.37(m，2H)，2.33(s，3H)。
LCMSm/z[M+H]-C11H13NO4S要求值：254.06。实测值254.18。
化合物113
按照用于合成化合物99的方法，以中间体31(84.8，0.323mmol)和中间体97(0.5mL，0.25mmol)的0.5MDMF溶液开始，合成了冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物113(93mg，61％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ8.81(s，1H)，7.48(m，1H)，7.31(m，1H)，7.24(m，1H)，6.87(d，1H)，6.60(s，1H)，6.46(d，1H)，6.01(dd，1H)，3.84-3.64(m，1H)，3.54-3.28(m，4H)，3.12(m，1H)，2.66(s，3H)，2.36(s，3H)，2.26(m，1H)，1.84-1.55(m，5H)，1.03(m，5H)
LCMSm/z[M+H]+C26H31N5O3S要求值：494.21。实测值494.07
HPLCTr(分钟)，纯度％：6.74，99％
化合物114
按照用于合成化合物99的方法，以5-氨基-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(45.5mg，0.198mmol)和中间体31(0.30mL，0.15mmol)的0.5MDMF溶液开始，合成了冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物114(60.2mg，69％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)，7.19(m，1H)，6.84(m，3H)，6.4(d，2H)，6.01(s，1H)，3.39(m，1H)，3.18(m，1H)，2.97(s，3H)，2.68(s，3H)，2.12(m，1H)，1.86(m，1H)，1.61(m，2H)，1.46(m，3H)，1.04(m，5H)
LCMSm/z[M+H]+C23H28N6O3S要求值：469.19。实测值469.14。
HPLCTr(分钟)，纯度％：5.20，99％
中间体98
向在15mL无水CH2CL2中的2-氨基-5-乙基苯甲酸乙酯(569mg，3.18mmol)和吡啶(0.71mL，8.72mmol)溶液缓慢加入甲磺酰氯(0.71mL，9.12mmol)。在搅拌过夜后，将反应混合物用30mL1NHCl(aq)淬灭。将水性混合物用乙酸乙酯(3×40mL)萃取并将合并的有机层先后用1NHCl(aq)和盐水洗涤。将有机物干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩以产生为棕色油状残余物的中间体98(785mg，96％)，将其不经进一步纯化用于下一个步骤。
LCMSm/z[M+H]+C11H15NO4S要求值：258.07。实测值258.20。
中间体99
将在水(16mL，16mmol)中的1.0MNaOH溶液在强烈搅拌下加入在30mLTHF中的中间体98(817mg，3.19mmol)溶液。将反应混合物在室温下搅拌24小时。然后将混合物用40mL1NHCl(aq)酸化并用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。将合并的有机层用100mL盐水洗涤，分离，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩以产生为褐色固体的中间体99(714mg，92％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)，10.5(s，1H)，7.82(d，J＝1，2Hz，1H)，7.48(m，2H)，3.13(s，3H)，2.59(q，J＝7.2Hz，2H)，1.15(t，J＝7.2Hz，3H)。
LCMSm/z[M+H]-C10H13NO4S要求值：242.06。实测值242.10。
化合物115
按照用于合成化合物99的方法，以中间体31(60.1mg，0.247mmol)和中间体99(57mg，0.173mmol)的双盐酸盐开始，合成了冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物115(67.8mg，66％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)，7.26(m，3H)，6.89(s，1H)，6.49(d，1H)，3.40-3.17(m，1H)，3.00(s，1H)，2.68(s，3H)，2.67(m，1H)，2.42(m，1H)，2.12(m，1H)，1.91(m，1H)，1.67-1.33(m，4H)，1.20(t，2H，J＝8Hz)，1.04(m，5H)，1.01(s，3H)
LCMSm/z[M+H]+C25H31N5O3S要求值：482.21。实测值482.38
HPLCTr(分钟)，纯度％：7.54，99％
化合物116
按照用于合成化合物99的方法，以中间体99(101mg，0.416mmol)和中间体6(106mg，0.333mmol)的双盐酸化物开始，合成了冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物116(99.3mg，50％)。
1H-NMR(DMSO，300MHz)：(s，1H)，9.15(s，1H)，7.25(m，3H)，5.97(s，1H)，4.31-4.15(m，3H)，3.39(m，1H)，3.12(s，3H)，3.11(m，1H)，2.64(m，1H)，2.42(m，1H)，2.30(s，3H)，1.95(s，3H)，1.94(m，1H)，1.65(m，1H)，1.46-1.21(q，2H)，1.18(t，3H)
LCMSm/z[M+H]+C23H29N5O4S要求值：472.20。实测值472.40。
HPLCTr(分钟)，纯度％：5.73，99％
中间体100
将碳酸钠(4.1g，38.7mmol)加入在6mL水中的2-氨基-4,5-二氟苯甲酸(704mg，4.07mmol)混合物。缓慢加入(延缓的放热)甲磺酰氯(2.5mL，32.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌。在1小时后加入碳酸钠(3.5g)以保持pH>8。HPLC指明～85％转化为所需产物。加入甲磺酰氯(0.5mL)并在1小时后，将反应混合物用1NHCl(aq)小心地淬灭直至pH<2。将水溶液用乙酸乙酯(3×60mL)萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以产生灰白色固体。将该固体悬浮于最小量的二氯甲烷中，搅拌20分钟，过滤并真空干燥以产生为乳白色固体的中间体100(586mg，60％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)，7.97(m，1H)，7.53(m，1H)，3.24(s，3H)
LCMSm/z[M+H]+C8H7F2NO4S要求值：252.01。实测值252.09。
化合物117
按照用于合成化合物99的方法，以中间体100(53.2mg，0.212mmol)和中间体31(0.30mL，0.15mmol)的0.5MDMF溶液开始，合成了冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物117(53mg，59％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)，7.63(m，1H)，7.47(m，1H)，6.89(s，1H)，6.54(d，1H)，3.34(m，1H)，3.21(m，1H)，3.08(s，1H)，2.67(s，3H)，2.12(m，1H)，2.08-1.96(m，1H)，1.65-1.35(m，5H)，1.03(m，1H)
LCMSm/z[M+H]+C23H25F2N5O3S要求值：490.16。实测值490.03
HPLCTr(分钟)，纯度％：7.28，99％
化合物118
按照用于合成化合物99的方法，以(R)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-苯乙酸(45.1mg，0.216mmol)和中间体31(0.30mL，0.15mmol)的0.5MDMF溶液开始，合成了冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的作为1:1非对映异构体混合物的化合物118(69mg，82％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(d，1H)，7.42(m，5H)，6.84(m，1H)，5.94(m，1H)，5.70(m，1H)，4.41(m，1H)，3.81(m，1H)，3.53(s，3H)，2.98(tt，1H)，2.63(s，3H)，2.37(m，1H)，2.14(m，1H)，1.55(m，4H)，1.31(m，1H)，1.03(m，4H)。
LCMSm/z[M+H]+C25H29N5O3要求值：448.23。实测值448.20。
HPLCTr(分钟)，纯度％：6.83，6.96，1：1非对映异构体的混合物，99％
中间体101
将在6mL无水甲醇中的(S)-2-氨基-2苯丙酸(246.2mg，1.49mmol)和0.6mL浓缩的H2SO4溶液加热过夜。冷却至室温后，减压浓缩甲醇。将残余物溶于20mL水并加至分液漏斗中。缓慢加入固体碳酸钠直至气体停止逸出(pH9-10)。将水层用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用80mL饱和NaHCO3(aq)和80mL盐水洗涤，分离，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩以产生为黄绿色油状残余物的中间体101(117mg，44％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ7.44(m，2H)，7.32(m，2H)，7.24(m，1H)，3.59(s，3H)，2.37(s，2H)，1.51(s，3H)
LCMSm/z[M+H]+C10H13NO2要求值：180.09。实测值180.19。
中间体112
向在4mL无水CH2CL2中的中间体101(116mg，0.647mmol)和吡啶(0.16mL，1.98mmol)溶液缓慢加入甲磺酰氯(0.070mL，0.91mmol)。在搅拌过夜后，将反应混合物用20mL1NHCl(aq)淬灭。将水性混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取并将合并的有机层先后用1NHCl(aq)和盐水洗涤。将有机物干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩以产生为黄绿色油状残余物的中间体102(312mg，97％)，将其不经进一步纯化用于下一个步骤。
LCMSm/z[M+H]+C11H15NO4S要求值：258.08。实测值258.19
中间体113
在室温下将一水氢氧化锂(169mg，4.02mmol)加入在6mL1：1：1THF：MeOH：H2O中的中间体102(102mg，0.397mmol)溶液。将反应混合物搅拌过夜，然后用15mL1NHCl(aq)酸化并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用50mL盐水洗涤，分离，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩以产生为浅绿色膜的中间体103(93.6mg，97％)。
LCMSm/z[M+H]-C10H13NO4S要求值：242.06。实测值242.10。
化合物119
按照用于合成化合物99的方法，以中间体103(2.5mL，0.205mmol)的0.082DMF溶液和中间体31(0.30mL，0.15mmol)的0.5MDMF溶液开始，合成了冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物119(6.2mg，7％)。
1H-NMR(DMSO，300MHz)：(m，5H)，6.85(s，1H)，6.45(s，1H)，6.00(s，1H)，3.64(m，3H)，2.63(s，3H)，2.52(s，3H)，2.32(m，2H)，2.11(m，1H)，1.92(s，3H)，1.65(m，1H)，1.38(m，2H)，1.05(m，5H)
LCMSm/z[M+H]+C25H31N5O3S要求值：482.21。实测值482.12。
HPLCTr(分钟)，纯度％：7.22，85％
中间体104
将在15mL无水甲醇中的2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸(928mg，4.99mmol)和2.0mL浓缩的H2SO4的溶液加热66小时。冷却至室温后，减压浓缩甲醇。将残余物溶于50mL水并加至分液漏斗中。缓慢加入固体碳酸钠直至气体停止逸出(pH9-10)。将水层用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用100mL饱和NaHCO3(aq)和100mL盐水洗涤，分离，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩以产生为棕色固体的中间体104(817mg，83％)，将其不经进一步纯化而使用。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.75(d，J＝2.7Hz，1H)，7.17(d，J＝2.7Hz，1H)，5.83(brs，2H)，3.88(s，3H)，2.16(s，3H)
LCMSm/z[M+H]+C9H10ClNO2要求值：200.04。实测值200.10
中间体105
向在9mL无水CH2CL2中的中间体104(392mg，1.97mmol)和吡啶(0.45mL，5.68mmol)溶液缓慢加入甲磺酰氯(0.46mL，5.66mmol)。在搅拌过夜后，各加入另外的0.7mL吡啶和甲磺酰氯，将反应混合物搅拌2小时。然后用30mL1NHCl(aq)淬灭。将水性混合物用乙酸乙酯(3×40mL)萃取并将合并的有机层先后用1NHCl(aq)和盐水洗涤。将有机物干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩以产生浅黄色膜。硅胶柱色谱(在己烷中0-50％乙酸乙酯)产生了为浅黄色固体的中间体105(330，60％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：(s，1H)，7.86(d，J＝2.4Hz，1H)，7.50(d，J＝2.4Hz，1H)，3.96(s，3H)，2.90(s，3H)，2.53(s，3H)
LCMSm/z[M+H]+C10H12ClNO4S要求值：278.03。实测值278.08
中间体106
在室温下将一水氢氧化锂(228mg，5.43mmol)加入在3mL1：1：1THF：MeOH：H2O中的中间体105(120mg，0.433mmol)溶液。将反应混合物在50℃下加热4小时。在冷却至室温后，将反应混合物用20mL1NHCl(aq)酸化并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用50mL盐水洗涤，分离，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩以产生为白色固体的中间体106(114mg，100％)。
1H-NMR(DMSO，300MHz)：(s，1H)，7.59(m，2H)，2.96(s，3H)，2.37(s，3H)
LCMSm/z[M+H]-C9H10ClNO4S要求值：264.00。实测值264.09
化合物120
按照用于合成化合物99的方法，使用中间体106(67.3mg，0.252mmol)和中间体6(61.6mg，0.193mmol)，合成了冻干后为灰白色固体，三氟乙酸盐的化合物120(49mg，43％)。
1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ12.1(s，1H)，9.0(s，1H)7.46-7.2(m，2H)，6.10(s，1H)，5.91(s，1H)，4.05(m，1H)，3.21(m，1H)，3.11(s，3H)，2.45(m，1H)，2.40(s，3H)，2.30(s，3H)，1.99(s，3H)，1.65-1.27(m，4H)
LCMSm/z[M+H]+C22H26ClN5O4S要求值：492.14。实测值492.09
HPLCTr(分钟)，纯度％：5.67，99％
中间体107
将N-溴琥珀酰亚胺(919mg，3.32mmol)加入在11mL无水DMF中的5-氟-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(701mg，3.01mmol)溶液。在搅拌过夜后，将反应混合物倾注至100mL水和50mL盐水中并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用300mL1：1水：盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩以产生中间体107(910mg，97％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ11.1(s，1H)，9.50(s，1H)，7.90(d，J＝3.6Hz，1H)，7.56(d，J＝3.6Hz，1H)，4.70(brs，1H)，4.39(t，J＝10.2Hz，1H)，3.28(d，J＝14.1Hz，1H)，3.01(s，3H)
LCMSm/z[M+H]-C8H7BrFNO4S要求值：309.93。实测值309.97
化合物121
按照用于合成化合物99的方法，以中间体107(61.2mg，0.196mmol)和中间体31(0.30mL，0.15mmol)的0.5MDMF溶液开始，合成了冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物121(69.3mg，70％)。
LCMSm/z[M+H]+C23H25BrFN5O3S要求值：550.08。实测值550.04。
HPLCTr(分钟)，纯度％：6.93，99％
中间体108
向在100mL无水CH2CL2中的2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯(7.38g，32.0mmol)和吡啶(6.3mL，81.5mmol)的溶液缓慢加入甲磺酰氯(6.5mL，79.9mmol)。在搅拌过夜后，将反应混合物用100mL1NHCl(aq)淬灭。将水性混合物用乙酸乙酯(3×120mL)萃取并将合并的有机层用200mL盐水洗涤。将有机物干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩以产生为灰白色固体的中间体108。硅胶柱色谱(在己烷中0-30％乙酸乙酯)，产生了为白灰白色固体的中间体C-C(9.35g，95％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：(s，1H)，8.22(s，1H)，7.63(s，2H)，3.96(s，3H)，3.05(s，3H)
LCMSm/z[M+H]+C9H10BrNO4S要求值：307.95。实测值308.06
中间体109
将在水(2.65mL，7.02mmol)中的2.65MNaOH溶液在强烈搅拌下加入在9mLTHF中的中间体108溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物用10mL1NHCl酸化并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用30mL盐水洗涤，分离，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩以产生为白色固体的中间体109(338mg，98％)。
1H-NMR(DMSO，300MHz)：(s，1H)，8.05(s，1H)，7.79(d，1H)，7.55(d，1H)，3.18(s，3H)
LCMSm/z[M+H]-C8H8BrNO4S要求值：291.94。实测值291.90
化合物122
按照用于合成化合物99的方法，以中间体109(58.6mg，0.199mmol)和中间体31(0.30mL，0.15mmol)的0.5MDMF溶液开始，合成了冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物122(71mg，73％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)，7.61(m，2H)，7.40(m，1H)，6.92(s，1H)，6.53(d，1H)，6.01(s，1H)，4.44(m，1H)，3.25(m，1H)，3.04(s，3H)，2.79(m，1H)，2.68(s，3H)，2.40-1.91(m，3H)，1.64-1.25(m，4H)，1.02(m，3H)。
LCMSm/z[M+H]+C23H26BrN5O3S要求值：532.09。实测值532.05。
HPLCTr(分钟)，纯度％：7.52，99％
化合物123
按照用于合成化合物13的方法，使用中间体109(85.2mg，0.290mmol)和中间体6(73.1mg，0.229mmol)，合成了冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物123(83mg，57％)。
1H-NMR(DMSO，300MHz)：(s，1H)，9.61(s，1H)，9.30(m，1H)，7.65(m，2H)，7.38(m，1H)，6.01(m，1H)，3.08(m，1H)，3.05(s，3H)，2.39(m，1H)，2.34(s，3H)，1.99(s，3H)，1.97(m，1H)，1.84-1.45(m，4H)
LCMSm/z[M+H]+C21H24BrN5O4S要求值：522.07。实测值522.25
HPLCTr(分钟)，纯度％：5.81，99％
化合物124
在室温下将HATU(52.4mg，0.138mmol)加入在2.1mL无水DMF中的5-甲基-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(26.8mg，0.117mmol)溶液。在搅拌45分钟后，加入中间体28(30.4mg，0.091mmol)接着立即加入三乙胺(0.044mL，0.315mmol)。室温下将反应混合物在氩下搅拌过夜。然后将混合物倾注至20mLH2O和10mL盐水中并用20mL乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用60mL1：1水：盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，留下残余物。将产物通过制备型HPLC(在水(含0.1％三氟乙酸)中15-100％乙腈(含0.1％三氟乙酸))纯化以产生冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物129(34.3mg，65％)。
1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ9.08(s，1H)，8.68(s，1H)，7.30-7.21(m，2H)，7.13(m，1H)，6.39(s，1H)，6.00(s，1H)，3.40(m，1H)，3.11(m，1H)，3.01(s，3H)，2.91(m，1H)，2.33(s，3H)，2.30(m，2H)，2.20(s，3H)，2.17(m，1H)，1.94(m，1H)，1.75-1.38(m，5H)。
LCMSm/z[M+H]+C23H30N6O3S要求值：471.21。实测值471.42.
HPLCTr(分钟)，纯度％：5.03，99％
化合物125
按照用于合成化合物13的方法，使用5-甲基-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(96.1mg，0.419mmol)和中间体6(101mg，0.317mmol)，合成了冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物125(113mg，63％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ10.3(s，1H)，8.94(s，1H)7.55-7.40(m，1H)，7.35-7.18(m，2H)，6.01(s，1H)，5.74(brm，2H)，3.51(m，2H)，3.38(s，3H)，2.38(s，3H)，2.23(s，3H)，2.21(m，1H)1.99(s，3H)1.97(m，1H)，1.80-1.2(m，3H)
LCMSm/z[M+H]+C22H27N5O4S要求值：458.18。实测值458.12
HPLCTr(分钟)，纯度％：5.33，95％
化合物126
按照用于合成化合物13的方法，使用5-氯-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(140mg，0.562mmol)和中间体6(138mg，0.433mmolmg，0.317mmol)，合成了冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物126(184mg，73％)。
1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ12.1(s，1H)，9.59(s，1H)7.51(m，3H)，6.05(s，1H)，5.90(s，1H)，4.05(m，1H)，3.31(m，1H)，3.25(s，3H)，2.40(m，1H)，2.35(s，3H)，1.99(s，3H)，1.97(m，1H)，1.75-1.30(m，4H)
LCMSm/z[M+H]+C21H24ClN5O4S要求值：478.12。实测值478.07
HPLCTr(分钟)，纯度％：5.67，99％
中间体110
将N-氯琥珀酰亚胺(528mg，3.95mmol)加入在9mL无水DMF中的5-氟-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(705mg，3.03mmol)溶液。在搅拌过夜后，将反应混合物倾注至100mL水和50mL盐水中并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用300mL1：1水：盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩以产生中间体110(746mg，93％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)，7.76(dd，JHF＝8Hz，JHH＝3Hz，1H)，7.52(dd，JHF＝8Hz，JHH＝3Hz，1H)，3.01(s，3H)
LCMSm/z[M+H]-C8H7ClFNO4S要求值：265.98。实测值265.09
化合物127
按照用于合成化合物13的方法，使用中间体110(109mg，0.410mmol)和中间体6(102mg，0.318mmol)，合成了冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物127(77mg，40％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ12.1(s，1H)9.35(s，1H)，7.7-7.2(m，2H)，6.17(s，1H)，5.95(s，1H)，4.27(brs，1H)，3.23(m，1H)，3.17(s，3H)，2.39(m，1H)，2.30(s，3H)，2.08(m，1H)，1.97(s，3H)，1.94(m，1H)，1.65-1.25(m，5H)
LCMSm/z[M+H]+C21H23ClFN5O4S要求值：496.11。实测值496.02
HPLCTr(分钟)，纯度％：5.64，90％
化合物128
在室温下将HATU(25.8mg，0.0678mmol)加入在1.0mL无水DMF中的5-甲基-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(13.2mg，0.058mmol)溶液。在搅拌45分钟后，加入Boc-脱保护的中间体25(12.2mg，0.044mmol)接着立即加入三乙胺(0.020mL，0.150mmol)。使用在制备中间体28中引述的方法使中间体25脱BOC保护。室温下将反应混合物在氩下搅拌过夜。然后将混合物倾注至20mLH2O和10mL盐水中并用20mL乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用60mL1：1水：盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，留下残余物。将产物通过制备型HPLC(在水(含0.1％三氟乙酸)中15-100％乙腈(含0.1％三氟乙酸))纯化以产生冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物128(12.8mg，54％)。
1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ8.91(s，1H)7.40-7.15(m，3H)，6.47(d，1H)，6.05(s，1H)，4.82(m，2H)，4.51(m，1H)，3.42(m，1H)，3.23(m，1H)，3.03(s，3H)，2.73(s，3H)，2.41(m，1H)，2.35(s，3H)，2.26(s，3H)，1.95(m，1H)，1.57(m，4H)
LCMSm/z[M+H]+C23H29N5O3S要求值：456.20。实测值456.47。
HPLCTr(分钟)，纯度％：6.47，98％。
化合物129
在室温下向在MeOH(400μL)中的中间体73(15.0mg，0.03mmol)溶液加入3-甲基氮杂环丁烷苯磺酸盐(95.0mg，0.41mmol)和三乙胺(112μL，0.82mmol)，并将反应混合物加热至70℃。在2小时后，使反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗残余物通过制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为白色固体，三氟乙酸盐的化合物129(18.3mg，93％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.81–8.56(m，1H)，7.75–7.60(m，1H)，7.55–7.37(m，2H)，6.16–6.05(brs，1H)，5.90(s，1H)，4.71–4.38(m，2H)，4.20–3.87(m，2H)，3.18–3.07(m，2H)，2.95(brs，3H)，2.43–2.33(m，1H)，2.27(brs，3H)，2.26–2.18(m，1H)，2.09–1.94(m，1H)，1.81–1.42(m，4H)，1.34(brd，J＝5.6Hz，3H)。
LCMS(ESI)m/z517.35[M+H]+，tR＝3.15分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：4.53，99％。
中间体111
将氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔-丁酯盐酸化物(62.3mg，0.30mmol)和碳酸氢钠(50.3mg，0.60mmol)加入在乙腈(0.85mL)和水(0.85mL)中的中间体56(150mg，0.30mmol)溶液并将反应混合物在室温下搅拌。在18小时后，将反应混合物在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分配，并分离层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗残余物经SiO2柱色谱(12gSiO2CombiflashHPGold柱，0–100％乙酸乙酯/己烷)纯化以提供为浅黄色固体的中间体111(166.8mg，87％)。
LCMS(ESI)m/z638.12[M+H]+，tR＝2.99分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：5.61，89％。
Rf＝0.65(75％EtOAc/己烷)。
中间体112
在室温下向在MeOH(1.00mL)中的中间体111(25.0mg，0.05mmol)溶液加入氮杂环丁烷-3-醇盐酸化物(109.0mg，1.00mmol)和三乙胺(279μL，2.00mmol)，并将反应混合物加热至70℃。在18小时后，使反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗残余物通过制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为白色固体的中间体112(3.7mg，11％)。
LCMS(ESI)m/z675.22[M+H]+，tR＝2.10分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：3.83，99％。
Rf＝0.15(EtOAc)。
化合物130
向在二噁烷(0.50mL)中的中间体112(3.7mg，5.5μmol)溶液加入在二噁烷溶液(1.00mL，4.00mmol)中的4NHCl并将反应混合物在室温下搅拌。在2小时后，将反应混合物减压浓缩以提供为白色固体的盐酸盐的化合物130(1.1mg，33％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ7.55–7.36(m，3H)，6.20(brs，1H)，6.09–5.91(m，2H)，4.57–4.48(m，1H)，4.21(dd，J＝5.7，1.9Hz，4H)，4.09(brd，J＝6.0Hz，1H)，3.76–3.68(m，4H)，3.63–3.54(m，1H)，3.09(s，3H)，2.46–2.26(m，1H)，2.24–1.92(m，2H)，1.84–1.51(m，4H)。
LCMS(ESI)m/z575.17[M+H]+，tR＝1.63分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：2.50，95％。
Rf＝0.45(20％甲醇/CH2Cl2)。
中间体113
在室温下向在MeOH(1.00mL)中的中间体111(25.0mg，0.05mmol)溶液加入氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔-丁酯盐酸化物(104.0mg，0.5mmol)和三乙胺(139μL，1.00mmol)，并将反应混合物加热至70℃。在18小时后，使反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗残余物通过制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为白色固体的中间体113(5.0mg，13％)。
LCMS(ESI)m/z774.31[M+H]+，tR＝2.43分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：4.48，99％。
Rf＝0.56(EtOAc)。
化合物131
向二噁烷(0.50mL)中的中间体113(5.0mg，6.5μmol)溶液加入在二噁烷溶液(1.00mL，4mmol)中的4NHCl并将反应混合物在室温下搅拌。在2小时后，将反应混合物减压浓缩以提供为白色固体的双盐酸盐的化合物131(1.8mg，43％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ7.56–7.31(m，J＝32.0Hz，3H)，6.25(brs，1H)，6.12–5.94(m，2H)，4.73–4.65(m，1H)，4.48–4.32(m，5H)，4.21(dd，J＝5.7，1.9Hz，4H)，3.55–3.45(m，1H)，3.08(s，3H)，2.46–2.25(m，1H)，2.23–1.97(m，2H)，1.84–1.53(m，4H)。
LCMS(ESI)m/z574.20[M+H]+，tR＝1.53分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：2.32，95％。
Rf＝0.05(20％甲醇/CH2Cl2)。
化合物132
在室温下向在MeOH(1.00mL)中的中间体111(10.0mg，15.7μmol)溶液加入(R)-吡咯烷-3-醇盐酸化物(62.0mg，0.50mmol)和三乙胺(139μL，1.00mmol)，并将反应混合物加热至70℃。在20小时后，使反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将在二噁烷溶液(1.00mL，4mmol)中的4NHCl加入粗残余物并将反应混合物在室温下搅拌。在20小时后，将反应混合物减压浓缩，并将粗残余物通过制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为白色固体，三氟乙酸盐的化合物132(4.2mg，45％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ7.57–7.42(m，3H)，6.39–5.99(m，2H)，5.56(s，1H)，4.64(s，1H)，4.10–3.88(m，4H)，3.85–3.68(m，4H)，3.66–3.35(m，2H)，3.08(s，3H)，2.51–2.34(m，1H)，2.33–1.97(m，4H)，1.87–1.49(m，4H)。
LCMS(ESI)m/z589.18[M+H]+，tR＝1.61分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：2.74，95％。
Rf＝0.50(20％甲醇/CH2Cl2)。
化合物133
在室温下向在MeOH(1.00mL)中的中间体111(48.0mg，64.0μmol)溶液加入氮杂环丁烷(86μL，1.3mmol)和三乙胺(357μL，2.65mmol)，并将反应混合物加热至70℃。在18小时后，使反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将在二噁烷溶液(1.00mL，4mmol)中的4NHCl加入粗残余物并将反应混合物在室温下搅拌。在5小时后，将反应混合物减压浓缩，并将粗残余物通过制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为白色固体，三氟乙酸盐的化合物133(19.2mg，54％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ7.61-7.31(m，3H)，6.38-5.98(m，2H)，5.71(s，1H)，4.80-4.50(m，1H)，4.08-3.80(m，5H)，3.72(t，J＝6.2Hz，2H)，3.59(t，J＝6.7Hz，2H)，3.50-3.30(m，1H)，3.08(s，3H)，2.43(brd，J＝12.3Hz，1H)，2.18(五重峰，J＝6.5Hz，2H)，2.13-2.00(m，2H)，1.82-1.50(m，4H)。
LCMS(ESI)m/z559.16[M+H]+，tR＝1.90分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：3.07，95％。
Rf＝0.70(10％甲醇/CH2Cl2)。
化合物134
在室温下在氩气下将四氢呋喃(620μL)和水(62μL)加入中间体73(30.0mg，62.0μmol)、苯基硼酸(9.4mg，77.5μmol)、Pd(PPh3)4(7.1mg，6.25μmol)和碳酸钠(32.9mg，310μmol)，并将反应混合物加热至60℃。在3小时后，使反应混合物冷却至室温并在乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)之间分配。分离各相，并将有机层用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗残余物通过制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为白色固体的化合物134(13.5mg，42％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：9.19(s，1H)，9.15(s，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，7.63–7.52(m，2H)，7.53–7.45(m，2H)，7.41(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，7.36–7.30(m，1H)，6.32(d，J＝4.5Hz，1H)，4.56(brt，J＝13.8Hz，1H)，3.34(d，J＝12.7Hz，1H)，3.16(appt，J＝7.6Hz，1H)，2.95(s，3H)，2.46–2.28(m，1H)，2.36(s，3H)，2.14–1.92(m，1H)，1.90–1.70(m，2H)，1.69–1.40(m，2H)。
LCMS(ESI)m/z524.07[M+H]+，tR＝3.21分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：5.75，99％。
Rf＝0.70(EtOAc)。
中间体114
在-78℃下在氩气下将正丁基锂(在THF中1.6M，9.00mL，14.5mmol)经注射器缓慢加入在四氢呋喃(51mL)中的乙腈(1.41mL，27.0mmol)溶液。在30分钟后，经套管缓慢加入在四氢呋喃(17mL)中的(2S,5S)-1-苄基2-甲基5-甲基哌啶-1,2-二羧酸酯(4.00g，13.7mmol)的溶液。在1小时后，缓慢加入在乙醇(5mL)中的乙酸(2.35mL，41.1mmol)溶液并使反应混合物温热至室温。然后将反应混合物在乙酸乙酯(500mL)和水(500mL)之间分配。分离各相，并将有机层用饱和氯化钠溶液(500mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物溶于乙醇(51mL)和水(17mL)，加入乙酸肼(1.64g，17.8mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌。在15小时后，将反应混合物在乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)之间分配。分离各相，并将有机层用饱和氯化钠溶液(500mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗残余物经SiO2柱色谱(80gSiO2CombiflashHPGold柱，0-20％甲醇/CH2Cl2)纯化以提供为浅黄色泡沫的中间体114(2.95g，68％)。
LCMS(ESI)m/z315.1[M+H]+，tR＝2.02分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：3.33，99％。
中间体115
在室温下将(E)-乙基-3-乙氧基-2-甲基丙烯酸酯(830mg，4.77mmol)和Cs2CO3(1.55g，4.77mmol)加入在DMF(15.9mL)中的中间体114(800mg，2.55mmol)溶液并将反应混合物加热至130℃。在15小时后，使反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗残余物用乙酸乙酯(250mL)稀释并过滤。减压浓缩所得滤液并将残余物经SiO2柱色谱(80gSiO2CombiflashHPGold柱，0–100％乙酸乙酯/己烷)纯化以提供为浅黄色固体的中间体115(230mg，24％)。
LCMS(ESI)m/z381.1[M+H]+，tR＝2.39分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：4.41，99％。
Rf＝0.45(75％EtOAc/己烷)。
中间体116
在氩下将在乙醇(0.4mL)中的10％钯/碳(25mg，24.0μmol)的浆料加入在乙醇(2.0mL)中的中间体115(180mg，0.47mmol)溶液。应用含有氢气的气囊并将反应器抽真空并充满氢气气氛(3×)，并将反应混合物在室温下剧烈搅拌。在7小时后，将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液减压浓缩以提供为浅黄色泡沫的中间体116(116mg，99％)。
LCMS(ESI)m/z247.15[M+H]+，tR＝0.28分钟。
中间体117
在室温下将POCl3(2mL，21.4mmol)加入中间体116(66mg，0.27mmol)并将反应混合物加热至100℃。在1小时后，使反应混合物冷却至室温并减压浓缩以提供为橙色半固体的中间体117，将其直接用于下面的步骤。
LCMS(ESI)m/z265.06[M+H]+，tR＝1.75分钟。
中间体118
将来自上一步骤的粗中间体117溶于二氯甲烷(2.6mL)。加入三乙胺(144μl，0.52mmol)，接着加入(5-氯-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氯(138.8mg，0.52mmol)并在室温下将反应混合物在氩气下搅拌。在1小时后，减压浓缩反应混合物并将残余物经SiO2柱色谱(12gSiO2CombiflashHPGold柱，0–100％乙酸乙酯/己烷)纯化以提供为白固体的中间体118(57.5mg，43％(2步))。
LCMS(ESI)m/z496.27[M+H]+，tR＝3.20分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：5.69，90％。
Rf＝0.55(50％EtOAc/己烷)。
化合物135
在室温下向在MeOH(400μL)中的中间体118(5.0mg，0.01mmol)溶液加入氮杂环丁烷-3-醇盐酸化物(21.8mg，0.20mmol)和三乙胺(56μL，0.40mmol)，并将反应混合物加热至70℃。在6小时后，使反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗残余物通过制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，三氟乙酸改性剂0.1％)纯化以提供为白色固体的化合物135(5.0mg，91％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.66(s，1H)，7.67(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.43(d，J＝2.4Hz，1H)，6.15(s，1H)，6.10(d，J＝4.7Hz，1H)，4.74–4.58(m，1H)，4.33–4.15(m，J＝18.4Hz，4H)，3.23(d，J＝9.6Hz，1H)，2.96(s，3H)，2.81(t，J＝12.4Hz，1H)，2.28(s，3H)，2.07(brt，J＝14.1Hz，1H)，1.73(brq，J＝13.7Hz，2H)，1.36–1.22(m，1H)，1.11(brq，J＝12.5Hz，1H)，0.70(d，J＝6.5Hz，3H)。
LCMS(ESI)m/z533.37[M+H]+，tR＝2.73分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：4.04，99％。
Rf＝0.45(EtOAc)。
化合物136
在室温下向在MeOH(400μL)中的中间体118(10.0mg，0.02mmol)溶液加入(R)-吡咯烷-3-醇盐酸化物(44.0mg，0.40mmol)和三乙胺(112μL，0.80mmol)，并将反应混合物加热至70℃。在6小时后，使反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗残余物通过制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为白色固体的化合物136(8.5mg，89％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.75(s，1H)，7.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.44(d，J＝2.1Hz，1H)，6.15，(s，1H)，6.12(d，J＝5.0Hz，1H)，4.57(brs，1H)，4.11–3.91(m，3H)，3.81(d，J＝11.7Hz，1H)，3.23(brd，J＝14.4Hz，1H)，2.97(s，3H)，2.81(t，J＝12.2Hz，1H)，2.49(s，3H)，2.41(d，J＝13.7Hz，1H)，2.19–1.99(m，2H)，1.83–1.62(m，2H)，1.38–1.19(m，1H)，1.11(brq，J＝13.4Hz，1H)，0.71(d，J＝6.4Hz，3H)。
LCMS(ESI)m/z547.45[M+H]+，tR＝2.80分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：4.06，99％。
Rf＝0.50(EtOAc)。
化合物137
在室温下向在MeOH(400μL)中的中间体118(10.0mg，0.02mmol)溶液加入氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔-丁酯盐酸化物(20.3mg，0.10mmol)和三乙胺(28.0μL，0.20mmol)，并将反应混合物加热至70℃。在2小时后，使反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将在二噁烷溶液(1.00mL，4mmol)中的4NHCl加入粗残余物中并将反应混合物在室温下搅拌。在6小时后，将反应混合物减压浓缩，并将粗残余物通过制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为白色固体，三氟乙酸盐的化合物137(8.9mg，68％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.77(brs，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.44(d，J＝2.4Hz，1H)，6.30(s，1H)，6.12(d，J＝4.2Hz，1H)，5.06–4.89(m，2H)，4.71(brd，J＝8.5Hz，2H)，4.38–4.27(m，1H)，3.28–3.23(m，1H)，2.98(s，3H)，2.81(t，J＝12.5Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.14–2.01(m，1H)，1.82–1.63(m，2H)，1.38–1.28(m，1H)，1.10(brq，J＝13.3Hz，1H)，0.71(d，J＝6.3Hz，3H)。
LCMS(ESI)m/z532.43[M+H]+，tR＝1.95分钟
HPLCtR(分钟)，纯度％：3.61，99％。
化合物138
在室温下向在MeOH(400μL)中的中间体118(10.0mg，0.02mmol)溶液加入氮杂环丁烷盐酸化物(37.0mg，0.40mmol)和三乙胺(80.9μL，0.80mmol)，并将反应混合物加热至70℃。在3小时后，使反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗残余物通过制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为白色固体的化合物138(8.6mg，83％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.57(s，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.23(d，J＝2.5Hz，1H)，6.10(d，J＝4.4Hz，1H)，5.90(s，1H)，4.39–4.18(m，4H)，3.03(d，J＝12.8Hz，1H)，2.84(s，3H)，2.66(t，J＝12.4Hz，1H)，2.32(五重峰(quint)，J＝6.8Hz，2H)，2.15(s，3H)，1.99–1.81(m，1H)，1.74–1.44(m，2H)，1.28–0.98(m，2H)，0.61(d，J＝6.5Hz，3H)
LCMS(ESI)m/z517.39[M+H]+，tR＝3.13分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：4.49，99％。
Rf＝0.55(EtOAc)。
化合物139
在室温下向在DMF(620μL)中的中间体73(30.0mg，0.06mmol)溶液加入盐酸胍(59.0mg，0.62mmol)和Cs2CO3(404mg，1.24mmol)，并将反应混合物加热至70℃。在8小时后，使反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗残余物通过制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为白色固体，三氟乙酸盐的化合物139(6.8mg，18％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ9.05(s，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，1H)，7.46(s，1H)，6.55(s，1H)，6.20(d，J＝2.6Hz，1H)，3.42–3.32(m，1H)，3.26–3.14(m，1H)，2.98(s，3H)，2.47(d，J＝13.6Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.15–2.03(m，1H)，1.87–1.38(m，4H)。
LCMS(ESI)m/z505.33[M+H]+，tR＝1.97分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：3.68，99％。
Rf＝0.62(20％甲醇/CH2Cl2)。
化合物140
在室温下向在MeOH(1.00mL)中的中间体73(50.0mg，0.10mmol)溶液加入吡唑烷二盐酸化物(150mg，1.04mmol)和三乙胺(287μL，2.06mmol)，并将反应混合物加热至70℃。在1小时后，使反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗残余物通过制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为白色固体，三氟乙酸盐的化合物140(56.8mg，87％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.96(s，1H)，7.65(d，J＝5.0Hz，1H)，7.50(d，J＝5.0Hz，1H)，7.45(s，1H)，6.44(brs，1H)，6.17(brs，1H)，3.91(t，，J＝4.5Hz，2H)，3.32(t，，J＝4.2Hz，2H)，3.25–3.18(m，1H)，3.08–2.95(m，1H)，2.97(s，3H)，2.50-2.39(m，3H)，2.42(s，3H)，2.18–2.00(m，2H)，1.73(d，J＝7.7Hz，1H)，1.70–1.35(m，2H)。
LCMS(ESI)m/z518.38[M+H]+，tR＝2.64分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：3.52，97％。
Rf＝0.60(EtOAc)。
化合物141
在室温下向在MeOH(1.00mL)中的中间体73(50.0mg，0.10mmol)溶液加入吡唑烷二盐酸化物(164mg，1.03mmol)和三乙胺(287μL，2.06mmol)，并将反应混合物加热至70℃。在1小时后，使反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗残余物通过制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为白色固体，三氟乙酸盐的化合物141(51.8mg，78％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.94(s，1H)，7.58(d，J＝4.7Hz，1H)，7.40(d，J＝4.7Hz，1H)，7.36(s，1H)，6.44(brs，1H)，6.10(brs，1H)，3.45–3.30(m，4H)，3.20–3.00(m，1H)，2.95–2.85(m，1H)，2.88(s，3H)，2.37(d，J＝8.5Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.10–1.80(m，6H)，1.65(d，J＝7.7Hz，1H)，1.60–1.20(m，2H)。
LCMS(ESI)m/z532.38[M+H]+，tR＝3.14分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：3.74，99％。
Rf＝0.65(EtOAc)。
中间体119
在室温下在氩气下将丙二酸二乙酯(729μL，6.36mmol)和乙醇钠(432mg，6.36mmol)加入在乙醇(15.9mL)中的中间体114(800mg，2.55mmol)溶液，并将反应混合物加热至70℃。在7小时后，使反应混合物冷却至室温并用1N盐酸水溶液酸化为pH＝3。然后将所得混合物在乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)之间分配。分离各相，并将有机层用饱和氯化钠溶液(1500mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。减压浓缩所得滤液并将残余物经SiO2柱色谱(40gSiO2CombiflashHPGold柱，0–100％乙酸乙酯/己烷)纯化以提供为浅黄色固体的中间体119(618mg，63％)。
LCMS(ESI)m/z383.1[M+H]+，tR＝2.40分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：3.87，99％。
中间体120
在氩下将在乙醇(1.4mL)中10％钯/碳(60mg，57.0μmol)的浆料加入在乙醇(4.3mL)中的中间体119(433mg，1.14mmol)的溶液。应用含有氢气的气囊并将反应器抽真空并充满氢气(3×)，并将反应混合物在室温下剧烈搅拌。在1.5小时后，将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液减压浓缩以提供为白色固体的中间体120(323mg，99％)。
LCMS(ESI)m/z249.16[M+H]+，tR＝1.56分钟。
中间体121
在室温下将POCl3(2mL，10.7mmol)加入中间体120(62.5mg，0.22mmol)并将反应混合物加热至100℃。在5小时后，使反应混合物冷却至室温并减压浓缩以提供为橙色半固体的中间体121，将其直接用于下面的步骤。
LCMS(ESI)m/z285.06[M+H]+，tR＝1.75分钟。
中间体122
将来自上一步骤的粗中间体121溶于二氯甲烷(1mL)。加入三乙胺(91μl，0.65mmol)，接着加入(5-氯-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氯(58.0mg，0.22mmol)并在室温下将反应混合物在氩气下搅拌。在1小时后，将反应混合物减压浓缩以提供为橙色半固体的中间体122，将其直接用于下面的步骤。
LCMS(ESI)m/z516.23[M+H]+，tR＝3.06分钟。
中间体123
将来自上一步骤的中间体122溶于乙腈(0.5mL)和水(0.5mL)。加入吗啉(19μL，0.22mmol)和碳酸氢钠(36.5mg，0.43mmol)并将反应混合物在室温下搅拌。在1小时后，将反应混合物在二氯甲烷(20mL)和水(20mL)之间分配，并分离层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗残余物经SiO2柱色谱(12gSiO2CombiflashHPGold柱，0–100％乙酸乙酯/己烷)纯化以提供为浅橙色固体的中间体123(68.1mg，55％(3步))。
LCMS(ESI)m/z567.32[M+H]+，tR＝2.92分钟。
化合物142
在室温下向在MeOH(700μL)中的中间体123(20.0mg，35.0μmol)溶液加入氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔-丁酯盐酸化物(73.7mg，0.35mmol)和三乙胺(98.0μL，0.70mmol)，并将反应混合物加热至70℃。在2小时后，使反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化。加入在二噁烷溶液(1.00mL，4mmol)中的4NHCl并将反应混合物在室温下搅拌。在4.5小时后，将反应混合物减压浓缩以提供为白色固体盐酸盐的化合物142(9.5mg，43％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ7.58–7.33(m，3H)，6.30(brs，1H)，6.03(d，J＝4.8Hz，1H)，5.41(brs，1H)，4.55–4.32(m，5H)，4.11–3.85(m，8H)，3.04(s，3H)，2.84(t，J＝12.2Hz，1H)，2.41(d，J＝13.5Hz，1H)，2.22(brs，1H)，2.09(t，J＝12.5Hz，1H)，1.75(d，J＝11.6Hz，1H)，1.46–1.07(m，2H)，0.76(d，J＝6.3Hz，3H)。
LCMS(ESI)m/z603.40[M+H]+，tR＝1.89分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：3.05，93％.
Rf＝0.50(10％甲醇/CH2Cl2)。
化合物143
在室温下向在MeOH(360μL)中的中间体123(10.0mg，18μmol)溶液加入氮杂环丁烷盐酸化物(16.8mg，0.18mmol)和三乙胺(50.0μL，0.36mmol)，并将反应混合物加热至70℃。在3小时后，使反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为白色固体，三氟乙酸盐的化合物143(5.1mg，40％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ7.58–7.31(m，3H)，6.22(brs，1H)，6.03(brs，1H)，5.26(s，1H)，4.37(t，J＝7.4Hz，1H)，4.02–3.80(m，8H)，3.04(s，3H)，2.85(t，J＝12.7Hz，1H)，2.56(五重峰，J＝7.7Hz，2H)，2.40(d，J＝14.2Hz，1H)，2.27–2.16(m，1H)，2.09(brt，J＝13.7Hz，1H)，1.75(d，J＝13.3Hz，1H)，1.38–1.23(m，1H)，1.22–1.09(m，1H)，0.76(d，J＝6.5Hz，1H)。
LCMS(ESI)m/z588.43[M+H]+，tR＝2.14分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：3.67，99％。
Rf＝0.50(EtOAc)。
化合物144
在室温下在氩气下向在二氯甲烷(500μL)中的化合物92(50.0mg，0.10mmol)溶液加入二氢呋喃-2,5-二酮(10mg，0.10mmol)和DMAP(1.2mg，0.01mmol)。在20分钟后，将反应混合物减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为白色固体的化合物144(35.6mg，57％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.64(s，1H)，7.66(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43(s，1H)，6.10(brs，2H)，5.31(s，1H)，4.76–4.59(m，2H)，4.34(d，J＝10.1Hz，2H)，3.27–3.04(m，1H)，3.00(brs，1H)，2.95(s，3H)，2.72–2.56(m，4H)，2.39(d，J＝14.1Hz，1H)，2.23(s，3H)，2.08–1.95(m，1H)，1.84–1.58(m，2H)，1.58–1.39(m，2H)。
LCMS(ESI)m/z619.37[M+H]+，tR＝2.77分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：4.28，99％。
Rf＝0.50(10％甲醇/CH2Cl2)。
中间体124
将吡唑烷二盐酸化物(14.5mg，0.10mmol)和碳酸氢钠(16.8mg，0.20mmol)加入在乙腈(0.50mL)和水(0.50mL)中的中间体56(50mg，0.10mmol)溶液中并将反应混合物在室温下搅拌。在3小时后，将反应混合物通过制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为白色固体，三氟乙酸盐的化合物124(37.4mg，57％)。
LCMS(ESI)m/z538.31[M+H]+，tR＝2.90分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：4.74，99％.
Rf＝0.65(EtOAc)。
化合物145
在室温下向在MeOH(1.4mL)中的中间体124(37.0mg，0.07mmol)的溶液加入氮杂环丁烷盐酸化物(64.0mg，0.70mmol)和三乙胺(192μL，1.40mmol)，并将反应混合物加热至70℃。在14小时后，使反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗残余物通过制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为白色固体，三氟乙酸盐的化合物145(6.3mg，14％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ7.48(brs，2H)，7.37(brs，1H)，6.15(brs，1H)，6.02(brs，1H)，5.61(s，1H)，4.47–4.18(m，8H)，3.56–3.42(m，1H)，3.20(t，J＝14.1Hz，1H)，3.06(s，3H)，2.54(五重峰，J＝7.7Hz，2H)，2.46–2.32(m，1H)，2.24(五重峰，J＝6.8Hz，2H)，2.18–1.99(m，1H)，1.85–1.47(m，4H)。
LCMS(ESI)m/z559.42[M+H]+，tR＝2.06分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：3.57，99％。
Rf＝0.60(10％甲醇/CH2Cl2)。
化合物146
在室温下向在DMF(1.00mL)中的中间体73(50mg，0.10mmol)溶液加入4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺(88mg，1.04mmol)和Cs2CO3(677mg，2.08mmol)，并将反应混合物加热至70℃。在4小时后，使反应混合物冷却至室温并通过制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为白色固体，三氟乙酸盐的化合物146(10.7mg，16％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ9.25(brs，1H)，7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，1H)，7.48(s，1H)，6.71(s，1H)，6.24(brs，1H)，4.23(t，J＝8.5Hz，2H)，3.88(t，J＝8.4Hz，2H)，3.39(d，J＝12.8Hz，1H)，3.24–3.11(m，1H)，2.99(s，3H)，2.51(d，J＝14.3Hz，1H)，2.40(s，3H)，2.19–2.01(m，2H)，1.87–1.34(m，4H)。
LCMS(ESI)m/z531.40[M+H]+，tR＝1.90分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：3.47，91％。
中间体125
将(1R,4R)-叔-丁基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯(50mg，0.10mmol)和碳酸氢钠(16.8mg，0.20mmol)加入在乙腈(0.50mL)和水(0.50mL)中的中间体56(50mg，0.10mmol)溶液并将反应混合物在室温下搅拌。在3.5小时后，将反应混合物通过制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为白色固体，三氟乙酸盐的化合物125(43.1mg，65％)。
LCMS(ESI)m/z664.37[M+H]+，tR＝3.05分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：5.30，99％。
化合物147
在室温下向在MeOH(1.00mL)中的中间体125(43.1mg，65.0μmol)溶液加入氮杂环丁烷盐酸化物(60.0mg，0.65mmol)和三乙胺(181μL，1.30mmol)，并将反应混合物加热至70℃。在11小时后，使反应混合物冷却至室温并经制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化。在室温下加入三氟乙酸(1mL)。在45分钟后，将所得混合物浓缩以提供为白色固体三氟乙酸盐的化合物147(18.6mg，41％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ7.48(brs，2H)，7.38(brs，1H)，6.21(brs，1H)，6.00(brs，2H)，5.03(s，1H)，4.64(s，1H)，4.34(t，J＝7.7Hz，4H)，4.27–4.00(m，2H)，3.69(d，J＝11.2Hz，1H)，3.50(d，J＝11.3Hz，2H)，3.08(s，3H)，2.61–2.51(m，2H)，2.40(d，J＝11.7Hz，2H)，2.21(d，J＝11.4Hz，2H)，2.16–1.98(m，1H)，1.84–1.52(m，4H)。
LCMS(ESI)m/z585.46[M+H]+，tR＝1.66分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：2.59，96％。
化合物148
在室温下向在MeOH(250μL)中的中间体73(24.3mg，50.0μmol)溶液加入叔-丁基-(1R,5S,6S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-氨基甲酸酯(10mg，50.0μmol)和三乙胺(14μL，0.10mmol)，并将反应混合物加热至70℃。在6小时后，使反应混合物冷却至室温并经制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化。在室温下加入三氟乙酸(1mL)。在40分钟后，将所得混合物浓缩以提供为灰色固体三氟乙酸盐的化合物148(26.9mg，82％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.66(brs，1H)，7.65(d，J＝8.6Hz，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，1H)，7.41(s，1H)，6.11(brs，2H)，4.15(d，J＝11.0Hz，2H)，3.75(d，J＝10.5Hz，2H)，3.23–3.10(m，1H)，2.94(s，3H)，2.78–2.62(m，1H)，2.56(s，1H)，2.36(s，3H)，2.13(s，2H)，2.07–1.91(m，2H)，1.82–1.36(m，4H)。
LCMS(ESI)m/z546.40[M+H]+，tR＝1.94分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：3.44，97％。
化合物149
在室温下向在MeOH(1mL)中的中间体73(30.0mg，62.0μmol)的溶液加入(R)-2-氨基丙烷-1-醇(48.0μL，0.62mmol)和三乙胺(174μL，1.25mmol)，并将反应混合物加热至70℃。在11小时后，使反应混合物冷却至室温并通过制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为白色固体的化合物149(10.5mg，32％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.66(s，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，1H)，7.48(d，J＝8.3Hz，1H)，7.44(s，1H)，6.12(brs，2H)，4.37–4.23(m，1H)，3.67(d，J＝5.6Hz，2H)，3.25–3.15(m，1H)，2.95(s，3H)，2.40(d，J＝13.7Hz，1H)，2.16(s，3H)，2.08–1.95(m，2H)，1.84–1.40(m，4H)，1.31(d，J＝6.6Hz，3H)。
LCMS(ESI)m/z521.13[M+H]+，tR＝2.69分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：3.93，96％。
Rf＝0.35(EtOAc)。
化合物150
在室温下向在MeOH(1mL)中的中间体73(30.0mg，62.0μmol)的溶液加入2-(甲氨基)乙醇(48.0μL，0.62mmol)和三乙胺(174μL，1.25mmol)，并将反应混合物加热至70℃。在11小时后，使反应混合物冷却至室温并通过制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为白色固体的化合物150(15.1mg，48％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.75(s，1H)，7.67(d，J＝8.3Hz，1H)，7.48(d，J＝8.7Hz，1H)，7.44(d，J＝2.3Hz，1H)，6.45(s，1H)，6.14(brd，J＝3.9Hz，1H)，3.84(brt，J＝5.3Hz，2H)，3.67(brt，J＝5.4Hz，2H)，3.20(s，3H)，3.24–3.18(m，1H)，2.95(s，3H)，2.38(s，3H)，2.10–1.95(m，1H)，1.83–1.65(m，2H)，1.62–1.39(m，4H)。
LCMS(ESI)m/z521.15[M+H]+，tR＝2.75分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：4.27，87％。
Rf＝0.40(EtOAc)。
化合物151
在室温下向在MeOH(1mL)中的中间体73(30.0mg，62.0μmol)溶液加入(R)-叔-丁基-吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸酯(146mg，0.62mmol)和三乙胺(174μL，1.25mmol)，并将反应混合物加热至70℃。在12小时后，使反应混合物冷却至室温并经制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化。在室温下加入三氟乙酸(1mL)。在30分钟后，将所得混合物浓缩以提供为浅黄色固体三氟乙酸盐的化合物151(40.0mg，98％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.67(brs，1H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，7.48(d，J＝8.9Hz，1H)，7.44(d，J＝2.3Hz，1H)，6.11(brs，2H)，4.05–3.75(m，3H)，3.57(t，J＝8.6Hz，1H)，3.26–3.15(m，1H)，3.14–3.05(m，3H)，2.95(s，3H)，2.68–2.51(m，1H)，2.40(s，3H)，2.31–2.19(m，1H)，2.11–1.96(m，2H)，1.90–1.36(m，5H)。
LCMS(ESI)m/z546.19[M+H]+，tR＝1.95分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：3.39，98％。
中间体126
在室温下向在MeOH(1.74mL)中的中间体72(100.0mg，0.35mmol)溶液加入(S)-吡咯烷-3-腈盐酸化物(459mg，3.48mmol)和三乙胺(970μL，6.96mmol)，并将反应混合物加热至70℃。在2小时后，使反应混合物冷却至室温，此时形成固体沉淀。通过真空过滤收集固体以提供为灰色固体的中间体126(75mg，70％)。
LCMS(ESI)m/z311.19[M+H]+，tR＝1.63分钟。
化合物152
向在二氯甲烷(725μL)中的中间体126(45.0mg，0.15mmol)溶液加入三乙胺(50μl，0.36mmol)，接着加入3-甲基苯甲酰氯(21μL，0.16mmol)并在室温下将反应混合物在氩气下搅拌。在15分钟后，将反应混合物减压浓缩并通过制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为白色固体的化合物152(42.4mg，68％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.26(s，1H)，7.45–7.13(m，4H)，6.14–5.91(m，2H)，4.01(dd，J＝11.0，7.0Hz，1H)，3.96–3.87(m，2H)，3.86–3.78(m，1H)，3.41(五重峰，J＝6.5Hz，1H)，3.20–2.96(m，1H)，2.58–2.21(m，9H)，2.01–1.80(m，2H)，1.79–1.46(m，4H)。
LCMS(ESI)m/z429.22[M+H]+，tR＝2.73分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：4.32，99％。
Rf＝0.30(EtOAc)。
化合物153
将HATU(59.0mg，0.16mmol)加入在DMF(645μL)中的3-(叔-丁氧基羰酰氨基)苯甲酸(34mg，0.14mmol)溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌。在30分钟后，加入中间体126(40mg，0.13mmol)，接着加入三乙胺(45μL，0.32mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌。在19小时后，将反应混合物经制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化。在室温下加入三氟乙酸(1mL)。在30分钟后，将所得混合物浓缩以提供为褐色固体三氟乙酸盐的化合物153(47.4mg，68％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.28(s，1H)，7.67–7.36(m，4H)，6.18–5.94(m，2H)，4.03(dd，J＝10.9，7.1Hz，1H)，3.98–3.88(m，2H)，3.88–3.79(m，1H)，3.43(五重峰，J＝6.5Hz，1H)，3.17–2.93(m，1H)，2.54–2.22(m，6H)，2.00–1.82(m，2H)，1.78–1.50(m，4H)。
LCMS(ESI)m/z430.19[M+H]+，tR＝2.35分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：2.93，98％。
中间体127
将(R)-2-甲基哌嗪(12mg，0.12mmol)和碳酸氢钠(20.0mg，0.24mmol)加入在乙腈(0.60mL)和水(0.60mL)中的中间体56(60mg，0.12mmol)溶液并将反应混合物在室温下搅拌。在4小时后，将反应混合物通过制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为白色固体，三氟乙酸盐的化合物127(73.4mg，90％)。
LCMS(ESI)m/z566.13[M+H]+，tR＝1.90分钟。
化合物154
在室温下向在MeOH(1.20mL)中的中间体127(73mg，0.11mmol)的溶液加入氮杂环丁烷盐酸化物(112mg，1.20mmol)和三乙胺(335μL，2.40mmol)，并将反应混合物加热至70℃。在6小时后，使反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗残余物通过制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为白色固体，三氟乙酸盐的化合物154(58.6mg，77％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ7.50(brs，2H)，7.41(brs，1H)，6.05(brs，1H)，5.44(s，1H)，4.69–4.47(m，2H)，4.35(brt，J＝7.3Hz，4H)，3.77–3.63(m，1H)，3.6–3.39(m，3H)，3.25–3.11(m，3H)，3.02(s，3H)，2.62–2.47(m，2H)，2.46–2.30(m，1H)，2.25–2.00(m，2H)，1.83–1.55(m，4H)，1.40(d，J＝5.9Hz，3H)。
LCMS(ESI)m/z587.15[M+H]+，tR＝1.86分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：2.61，94％。
中间体128
将(S)-2-甲基哌嗪(12mg，0.12mmol)和碳酸氢钠(20.0mg，0.24mmol)加入在乙腈(0.60mL)和水(0.60mL)中的中间体56(60mg，0.12mmol)溶液并将反应混合物在室温下搅拌。在4小时后，将反应混合物通过制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为白色固体，三氟乙酸盐的化合物128(51.0mg，63％)。
LCMS(ESI)m/z566.13[M+H]+，tR＝1.90分钟。
化合物155
在室温下向在MeOH(1.20mL)中的中间体128(51mg，75μmol)溶液加入氮杂环丁烷盐酸化物(112mg，1.20mmol)和三乙胺(335μL，2.40mmol)，并将反应混合物加热至70℃。在7小时后，使反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗残余物通过制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为白色固体，三氟乙酸盐的化合物155(24.7mg，77％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ7.50(brs，2H)，7.42(brs，1H)，6.05(brs，1H)，5.44(s，1H)，5.12–4.77(m，1H)，4.69–4.42(m，1H)，4.33(brt，J＝7.3Hz，4H)，3.77–3.63(m，1H)，3.63–3.37(m，4H)，3.14–2.95(m，2H)，3.02(s，3H)，2.62–2.47(m，2H)，2.46–2.30(m，1H)，2.25–2.00(m，2H)，1.83–1.55(m，4H)，1.41(brs，3H)。
LCMS(ESI)m/z587.14[M+H]+，tR＝1.87分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：2.60，99％。
中间体129
将叔-丁基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯(24mg，0.12mmol)和碳酸氢钠(20.0mg，0.24mmol)加入在乙腈(0.60mL)和水(0.60mL)中的中间体56(60mg，0.12mmol)溶液并将反应混合物在室温下搅拌。在5小时后，将反应混合物通过制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为白色固体，三氟乙酸盐的化合物129(64.0mg，80％)。
LCMS(ESI)m/z666.14[M+H]+,tR＝3.06分钟。
化合物156
在室温下向在MeOH(1.20mL)中的中间体129(64.0mg，0.10mmol)溶液加入氮杂环丁烷盐酸化物(112mg，1.20mmol)和三乙胺(335μL，2.40mmol)，并将反应混合物加热至70℃。在7小时后，使反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗残余物通过制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化。在室温下加入三氟乙酸(1mL)。在20分钟后，将所得混合物浓缩以提供为白色固体三氟乙酸盐的化合物156(17.2mg，24％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：7.58–7.43(m，2H)，7.38(brs，1H)，6.02(brs，1H)，5.16(s，1H)，4.42–4.25(m，6H)，3.85(brs，2H)，，3.68(brs，2H)，3.49–3.41(m，2H)，3.19–3.01(m，1H)，3.07(s，3H)，2.57(五重峰，J＝7.7Hz，2H)，2.39(五重峰，J＝5.7Hz，2H)，2.26–2.04(m，3H)，1.86–1.53(m，4H)。
LCMS(ESI)m/z587.11[M+H]+，tR＝1.63分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：2.53，98％。
中间体130
在室温下向在MeOH(1.74mL)中的中间体72(100.0mg，0.35mmol)溶液加入(S)-叔-丁吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(648mg，3.48mmol)和三乙胺(970μL，6.96mmol)，并将反应混合物加热至70℃。在4小时后，使反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗残余物通过制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为橙色固体的中间体130(169mg，95％)。
LCMS(ESI)m/z401.23[M+H]+,tR＝1.86分钟。
化合物157
向在二氯甲烷(500μL)中的中间体130(20.0mg，0.05mmol)溶液加入三乙胺(28μl，0.20mmol)，接着加入3-甲基苯甲酰氯(7μL，50μmol)并在室温下将反应混合物在氩气下搅拌。在2小时后，将反应混合物减压浓缩并将粗残余物经SiO2柱色谱(12gSiO2CombiflashHPGold柱，0–100％乙酸乙酯/己烷)纯化。在室温下加入三氟乙酸(1mL)。在20分钟后，将所得混合物浓缩以提供为灰色固体三氟乙酸盐的化合物157(16.8mg，63％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.29(s，1H)，7.44–7.17(m，4H)，6.06(brs，1H)，5.07(brs，1H)，4.57(brs，1H)，4.06–3.93(m，3H)，3.92–3.76(m，2H)，3.62(brs，1H)，3.13(brs，1H)，3.00(brs，1H)，2.53–2.23(m，6H)，2.21–2.07(m，1H)，2.02–1.80(m，1H)，1.56(m，4H)。
LCMS(ESI)m/z419.16[M+H]+，tR＝1.89分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：2.99，97％。
Rf＝0.20(20％甲醇/CH2Cl2)。
化合物158
向在二氯甲烷(500μL)中的中间体130(20.0mg，0.05mmol)溶液加入三乙胺(28μl，0.20mmol)，接着加入2-甲基苯甲酰氯(7μL，50μmol)并在室温下将反应混合物在氩气下搅拌。在2.5小时后，将反应混合物减压浓缩并将粗残余物经SiO2柱色谱(12gSiO2CombiflashHPGold柱，0–100％乙酸乙酯/己烷)纯化。在室温下加入三氟乙酸(1mL)。在20分钟后，将所得混合物浓缩以提供为灰色固体三氟乙酸盐的化合物158(24.6mg，92％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.29(brs，1H)，7.38–7.16(m，4H)，6.13(brdd，J＝11.2，4.1Hz，1H)，4.67(brt，J＝15.5Hz，1H)，4.06–3.93(m，4H)，3.91–3.75(m，3H)，3.26–2.99(m，2H)，2.57–2.36(m，6H)，2.20–2.09(m，1H)，1.99–1.82(m，1H)，1.79–1.44(m，4H)。
LCMS(ESI)m/z419.17[M+H]+，tR＝1.86分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：2.96，98％。
Rf＝0.20(20％甲醇/CH2Cl2)。
中间体131
将2-(三氟甲基)哌嗪(18.5mg，0.12mmol)和碳酸氢钠(20.0mg，0.24mmol)加入在乙腈(0.60mL)和水(0.60mL)中的中间体56(60mg，0.12mmol)溶液并将反应混合物在室温下搅拌。在20小时后，将反应混合物通过制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为白色固体，三氟乙酸盐的中间体131(31.1mg，35％)。
LCMS(ESI)m/z620.09[M+H]+，tR＝2.83分钟。
化合物159
在室温下向在MeOH(1.00mL)中的中间体131(31.1mg，50μmol)溶液加入氮杂环丁烷盐酸化物(23mg，0.25mmol)和三乙胺(70μL，0.5mmol)，并将反应混合物加热至70℃。在20小时后，使反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗残余物通过制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为白色固体，三氟乙酸盐的化合物159(17.4mg，46％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ7.49(brs，2H)，7.40(brs，1H)，6.03(brs，1H)，5.36(s，1H)，5.02–4.89(m，1H)，4.65–4.46(m，2H)，4.35(brt，J＝7.5Hz，4H)，4.23–4.00(m，2H)，3.93–3.76(m，2H)，3.23–3.09(m，2H)，3.03(brs，3H)，2.55(五重峰，J＝7.9Hz，2H)，2.49–2.29(m，1H)，2.26–1.95(m，2H)，1.82–1.53(m，4H)。
LCMS(ESI)m/z641.12[M+H]+，tR＝2.44分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：3.16，98％。
化合物160
将HATU(85.8mg，0.23mmol)加入在DMF(1.00mL)中的3,5-二甲基苯甲酸(21.7mg，0.21mmol)溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌。在30分钟后，加入中间体130(75mg，0.19mmol)，接着加入三乙胺(39.3μL，0.28mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌。在17小时后，将反应混合物经制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化。在室温下加入三氟乙酸(1mL)。在30分钟后，将所得混合物浓缩以提供为白色固体三氟乙酸盐的化合物160(88.8mg，87％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.28(s，1H)，7.19–7.02(m，3H)，6.05(brs，1H)，5.07(brs，1H)，4.55(brs，1H)，4.06–3.91(m，3H)，3.91–3.78(m，2H)，3.68–3.55(m，1H)，3.25–3.09(m，1H)，3.07–2.91(m，1H)，2.41(s，3H)，2.38–2.21(m，6H)，2.20–2.09(m，1H)，2.00–1.81(m，1H)，1.78–1.48(m，4H)。
LCMS(ESI)m/z433.12[M+H]+，tR＝1.93分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：3.20，94％。
化合物161
将HATU(85.8mg，0.23mmol)加入在DMF(1.00mL)中的2,5-二甲基苯甲酸(21.7mg，0.21mmol)溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌。在30分钟后，加入中间体130(75mg，0.19mmol)，接着加入三乙胺(39.3μL，0.28mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌。在17小时后，将反应混合物经制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化。在室温下加入三氟乙酸(1mL)。在30分钟后，将所得混合物浓缩以提供为白色固体三氟乙酸盐的化合物161(45mg，44％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.28(s，1H)，7.21–7.01(m，3H)，6.05(brs，1H)，5.13–4.97(m，1H)，4.65–4.45(m，1H)，3.98(appq，J＝8.5Hz，3H)，3.91–3.76(m，2H)，3.67–3.53(m，1H)，3.25–2.89(m，2H)，2.57–2.20(m，9H)，2.21–2.09(m，1H)，1.98–1.79(m，1H)，1.79–1.45(m，4H)。
LCMS(ESI)m/z433.14[M+H]+，tR＝1.90分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：3.10，98％。
中间体132
将(R)-2-(氟甲基)哌嗪(20.0mg，0.12mmol)和碳酸氢钠(20.0mg，0.24mmol)加入在乙腈(0.60mL)和水(0.60mL)中的中间体56(60mg，0.12mmol)溶液并将反应混合物在室温下搅拌。在22小时后，将反应混合物通过制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为白色固体，三氟乙酸盐的中间体132(79.1mg，95％)。
LCMS(ESI)m/z584.05[M+H]+，tR＝1.96分钟。
化合物162
在室温下向在MeOH(1.00mL)中的中间体132(79.1mg，0.11mmol)溶液加入氮杂环丁烷盐酸化物(71.1mg，0.76mmol)和三乙胺(1.06μL，7.60mmol)，并将反应混合物加热至70℃。在17小时后，使反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗残余物通过制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为白色固体，三氟乙酸盐的化合物162(20.3mg，25％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ7.50(brs，2H)，7.43(brs，1H)，6.15–5.93(m，1H)，5.48(s，1H)，4.81–4.66(m，3H)，4.63–4.48(m，1H)，4.31(brs，4H)，4.04–3.85(m，1H)，3.69–3.36(m，7H)，3.00(brs，3H)，2.54(五重峰，J＝8.3Hz，2H)，2.45–2.27(m，1H)，2.24–2.04(m，1H)，1.85–1.46(m，4H)。
LCMS(ESI)m/z605.38[M+H]+，tR＝1.88分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：2.63，97％。
中间体133
将(2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪(20.0mg，0.12mmol)和碳酸氢钠(20.0mg，0.24mmol)加入在乙腈(0.60mL)和水(0.60mL)中的中间体56(60mg，0.12mmol)溶液并将反应混合物在室温下搅拌。在16小时后，将反应混合物通过制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为白色固体，三氟乙酸盐的中间体133(75.0mg，90％)。
LCMS(ESI)m/z580.35[M+H]+，tR＝1.93分钟。
化合物163
在室温下向在MeOH(1.00mL)中的中间体133(75.0mg，0.11mmol)溶液加入氮杂环丁烷盐酸化物(71.1mg，0.76mmol)和三乙胺(0.17μL，1.20mmol)，并将反应混合物加热至70℃。在16小时后，使反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗残余物通过制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为白色固体，三氟乙酸盐的化合物163(41.1mg，52％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ7.49(brs，2H)，7.41(brs，1H)，6.31–6.12(m，1H)，6.11–5.94(m，1H)，5.46(s，1H)，5.08–4.90(m，1H)，4.79–4.61(m，1H)，4.59–4.43(m，1H)，4.36(brs，4H)，3.79–3.61(m，2H)，3.24–2.91(m，6H)，2.56(五重峰，J＝5.6Hz，2H)，2.45–2.27(m，1H)，2.25–2.04(m，1H)，1.88–1.52(m，4H)，1.41(brs，6H)。
LCMS(ESI)m/z601.42[M+H]+，tR＝1.85分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：2.69，98％。
Rf＝0.45(10％甲醇/CH2Cl2)。
化合物164
将中间体56((S)-N-(4-氯-2-(2-(5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲磺酰胺)(100mg，溶于MeCN(1.5mL)。加入4-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)吡咯烷-3-羧酸乙酯(114mg)和NEt3以调节pH至>9。在室温下搅拌15分钟，接着加入氮杂环丁烷(1ml)并在室温下搅拌5小时。移除挥发物并将残余物溶于THF(3ml)和肼(1ml)。将溶液加热回流2小时。移除挥发物并将产物通过制备型HPLC纯化以得到化合物164(产率40mg，40％)。
根据WO2005/77918A1制备4-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)吡咯烷-3-羧酸乙酯。
LCMS(ESI)m/z656.19[M+H]+，tR＝1.87分钟。
化合物165
将中间体56((S)-N-(4-氯-2-(2-(5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲磺酰胺)(200mg)溶于MeCN(1.5mL)。加入N-甲基哌嗪(65mg)和NEt3以调节pH为>9。在室温下搅拌15分钟，接着加入氮杂环丁烷(1ml)并在室温下搅拌5小时。移除挥发物并将产物通过制备型HPLC纯化以得到化合物165(产率18.2mg，～20％)。
LCMS(ESI)m/z587.4[M+H]+，tR＝1.6分钟。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：(bs，2H)，7.69(bs，1H)，6.03(bs，1H)，6.23(bs，1H)，6.16(bs，1H)，5.63(s，1H)，5.15(bs，1H)，4.36-4.31(m，4H)，3.84(bs，2H)，3.68(bs，2H)，3.29(bs，2H)，3.29(bs，2H)，3.13(bs，1H)，2.71-2.62(m，7H)，1.95(bs，2H)，1.80(bs，2H)，1.53(bs，2H)。
化合物166
将中间体56((S)-N-(4-氯-2-(2-(5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲磺酰胺)(270mg)溶于MeCN(1.5mL)。加入N-2-氟乙基-哌嗪(92mg)和NEt3以调节pH为>9。在室温下搅拌55分钟，接着加入氮杂环丁烷(1ml)并在室温下搅拌5小时。移除挥发物并将产物通过制备型HPLC纯化以得到化合物166(产率41mg，12％)。
LCMS(ESI)m/z619.24[M+H]+，tR＝1.83分钟。
化合物167
将中间体73(150mg)溶于MeCN(1.5mL)。加入4-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)吡咯烷-3-羧酸乙酯(200mg)和NEt3以调节pH为>9。在70℃下搅拌1小时。移除挥发物并将产物通过制备型HPLC纯化以得到邻苯二甲酸酯保护的中间体(20mg)。在室温下通过在MeOH中的0.2M肼中搅拌4小时完成脱保护。移除挥发物并将产物通过制备型HPLC纯化以得到化合物167(12.9mg，7％)。
LCMS(ESI)m/z562.2[M+H]+,tR＝2.18分钟。
中间体134
将在DMF(1mL)中的5-溴-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(66mg，0.22mmol)用HATU(100mg，0.26mmol)处理并搅拌2小时。将溶液用中间体72(50mg，0.17mmol)和三乙胺(61μL，0.44mmol)处理并搅拌过夜。将溶液用EtOAc(50mL)稀释并用H2O(310mL)和饱和NaCl(10mL)洗涤。将溶液干燥(MgSO4)并提供了中间体134，将其不经进一步纯化而使用。
化合物168
将在MeOH(2mL)中的中间体134(50mg，0.17mmol)用3-羟基-氮杂环丁烷(190mg，1.7mmol)和三乙胺(485μL，3.5mmol)处理并在70℃下搅拌18小时。将溶液浓缩并用制备型RP–HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)处理以提供为白色固体的化合物168(20mg，98％)：
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.66(brs，1H)，7.60(m，4H)，7.43(t，J＝8.8Hz，1H)，6.11(brs，1H)，4.61(brs，2H)，3.32(m，1H)，3.04(brs，3H)，2.39(appd，J＝12.8Hz，1H)，2.26(s，3H)，2.06(m，2H)，1.55(m，2H)，1.25(m，2H)，1.18(m，1H)。
LC-MS(ESI)m/z563[M+H]+，tR＝2.37分钟。
HPLCtR(分钟)：3.86。
化合物169
将在MeOH(150mL)中的中间体173(6.5g，15.3mmol)用3-(S)-Boc-氨基吡咯烷(7.1g，38.2mmol)和三乙胺(21mL，153mmol)处理并在70℃下搅拌18小时。将溶液浓缩并悬浮于EtOAc(200mL)中。将溶液用H2O(100mL)和饱和NaCl溶液(100mL)洗涤并干燥(MgSO4)。将浓缩的固体(～500mg)悬浮于DCM(1.75mL)中，用4NHCl/二噁烷(150μL)处理，并搅拌10分钟。将悬浮液浓缩，再悬浮于MeOH(2mL)中，并用40gSiO2CombiflashHPGold柱(0–100％NH4OH/H2O梯度)处理以提供为白色固体的化合物169(400mg，97％)：
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.28(s，1H)，7.45(brm，1H)，7.26(brm，1H)，7.22(brm，2H)，6.06(s，1H)，5.94(s，1H)，4.00(m3H)，3.85(m，2H)，3.31(m，1H)，3.30(m，1H)，3.01(m，1H)，2.42(s，3H)，2.20(s，3H)，2.12(s，3H)，1.93(brm，2H)，1.53(brm，3H)，1.42(m，2H)。
LC-MS(ESI)m/z476[M+H]+，tR＝1.66分钟。
HPLCtR：2.99分钟。
化合物170
将在DCM(1mL)中的化合物92(50mg，0.1mmol)用戴斯-马丁氧化剂(Dess—Martinperiodinane)(123mg，0.29mmol)处理并搅拌3小时。将溶液浓缩并用制备型RP–HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)处理以提供为白色固体的化合物170(10mg，20％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.59(s，1H)，8.23(s，1H)，7.55(appd，J＝7.7Hz1H)，7.18(brd，J＝7.6Hz，2H)，7.10(s，1H)，6.01(brs，1H)，4.35(appd，J＝7.6Hz，3H)，4.30(appd，J＝7.6Hz，3H)，3.19(m，1H)，2.90(s，3H)，2.15(s，3H)，1.95(brs，2H)，1.63(brm，3H)，1.45(m，2H)。
LC-MS(ESI)m/z518[M+H]+，tR＝2.88分钟。
HPLCtR：4.78分钟。
化合物171
将在DCM(1mL)中的化合物92(25mg，0.05mmol)用(S)-脯氨酸(8mg，0.053mmol)、EDCI(20mg，0.11mmol)和DMAP(3mg，0.025mmol)处理并搅拌3小时。将溶液浓缩并用制备型RP–HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)处理以提供为白色固体的化合物171(20mg，66％)：
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.61(brs，1H)，8.35(brs，1H)，7.65(brs，1H)，7.43(brm，3H)，6.05(brm，2H)，5.51(brm，2H)，4.75(brm，3H)，4.61(brm，2H)，4.37(brm，3H)，4.14(brm，2H)，3.43(m，3H)，2.98(s，3H)，2.45(m，2H)，2.25(s，3H)，2.16(m，2H)，2.05(m，2H)，1.76(brs，2H)，1.55(brm，3H)，1.23(m，2H)。
LC-MS(ESI)m/z617[M+H]+，tR＝1.82分钟。
HPLCtR：3.61分钟。
化合物172
将在DCM(2mL)中的化合物92(50mg，0.10mmol)用甘氨酸(8mg，0.11mmol)、EDCI(40mg，0.22mmol)和DMAP(6mg，0.05mmol)处理并搅拌3小时。将溶液浓缩并用制备型RP–HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)处理以提供为白色固体的化合物172(36mg，65％)：
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.63(brs，1H)，8.38(brs，1H)，7.64(m，1H)，7.47(m，1H)，7.42(s，2H)，6.14(，m，2H)，5.45(m，1H)，4.70(m，2H)，4.32(m，2H)，3.94(s，3H)，3.23(m，1H)，2.99(s，2H)，2.22(s，3H)，2.01(m，1H)，1.70(m，2H)，1.54(m，2H)。
LC-MS(ESI)m/z577[M+H]+，tR＝1.84分钟。
HPLCtR：3.47分钟。
化合物173
将在MeOH(2mL)中的中间体56(105mg，0.21mmol)用NaHCO3(175mg，2.1mmol)和1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(23μL，0.20mmol)处理并搅拌3小时。将溶液过滤并浓缩，然后悬浮于MeOH(2mL)中并用氮杂环丁烷·HCl(100mg，1.0mmol)和三乙胺(300μL，2.1mmol)处理。将溶液在70℃下搅拌18小时，然后浓缩并用制备型RP–HPLC(5–100％MeCN/H2O，三氟乙酸改性剂0.1％)处理以提供为白色固体的化合物173(11mg，9％)。
LC-MS(ESI)m/z602[M+H]+，tR＝1.78分钟。
HPLCtR：2.57分钟。
中间体135
将在THF(40mL)中的N-Boc-氮杂环庚烷-2-羧酸(5.03g，20.7mmol)用Cs2CO3(7.08g，21.7mmol)和MeI(2.16mL，34.6mmol)处理并搅拌18小时。将溶液浓缩，然后用EtOAc(50mL)稀释并用H2O(10mL)和饱和NaCl(10mL)洗涤。将溶液干燥(MgSO4)并提供了中间体135，将其不经进一步纯化而使用：
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ4.57(m，1H)，4.42(m，1H)，3.97(m，1H)，3.81(m，1H)，3.75(s，3H)，3.02(m，1H)，2.90(m，1H)，2.36(m，2H)，1.90(m，1H)，1.80(m，3H)，1.53(s，9H)，1.34(m，1H)。
中间体136
将在THF(30mL)中的MeCN(2mL，38mmol)冷却至-78℃并逐滴用nBuLi(2.5M，8mL，20)处理。将混合物搅拌30分钟，然后在15分钟内用在THF(30mL)中的中间体135(4.98g，19.4mmol)逐滴处理。将混合物搅拌1小时，然后用THF(30mol)中的AcOH(6ml)处理。将混合物浓缩，然后用EtOAc(50mL)稀释并用H2O(10mL)和饱和NaCl(10mL)洗涤。将溶液干燥(MgSO4)，浓缩，悬浮于EtOH/H2O(3：1，60mL)中并用NH2NH2·AcOH(2.27g，24mmol)处理。将混合物搅拌过夜，浓缩，然后用EtOAc(50mL)稀释并用H2O(10mL)和饱和NaCl(10mL)洗涤。将溶液干燥(MgSO4)并用80gSiO2CombiflashHPGold柱(0–100％EtOAc-己烷梯度)处理以提供为白色固体的中间体136(3.5g，65％)。
LC-MS(ESI)m/z281[M+H]+，tR＝1.90分钟。
HPLCtR：3.10分钟。
中间体137
将在DMF(12mL)中的中间体136(1030mg，3.7mmol)用在THF(30mL)中的(E)-3-乙氧基-2-甲基丙烯酸乙酯(958mg，5.5mmol)和Cs2CO3(1.8g，5.5mmol)处理15分钟。将混合物在130℃下加热并搅拌18小时。将混合物浓缩，过滤并用80gSiO2CombiflashHPGold柱(0–100％EtOAc-己烷梯度)处理以提供为白色固体的中间体137(525mg，41％)：
LC-MS(ESI)m/z347[M+H]+，tR＝2.30分钟。
HPLCtR：4.12分钟。
中间体138
将在POCl3(6mL)中的中间体137(550mg，1.6mmol)在100℃下加热并搅拌3小时。将混合物浓缩以提供中间体138，将其不经进一步纯化而使用。
中间体139
将在DMF(4mL)中的5-氯-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(258mg，1.03mmol)用HATU(453mg，1.19mmol)处理并搅拌2小时。将溶液用中间体138(239mg，0.80mmol)和三乙胺(227μL，2.0mmol)处理并搅拌过夜。将溶液用EtOAc(50mL)稀释并用H2O(3×10mL)和饱和NaCl(10mL)洗涤。将溶液干燥(MgSO4)并用24gSiO2CombiflashHPGold柱(0–100％EtOAc-己烷梯度)处理以提供为白色固体的中间体139(120mg，30％)。
化合物174
将在MeOH(1mL)中的中间体139(25mg，0.05mmol)用3-羟基-氮杂环丁烷(27mg，0.25mmol)和三乙胺(70μL，0.50mmol)处理并在70℃下搅拌1小时。将溶液浓缩并用制备型RP–HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)处理以提供为白色固体的化合物174(11mg，41％)：
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.46(appt，J＝7.7Hz，1H)，8.13(m，1H)，7.53(m，2H)，7.44(m，1H)，7.23(m，1H)，5.55(m，1H)，3.85–4.75(复杂的m，6H)，3.10(appt，J＝16Hz，1H)，2.84(appd，J＝9.2Hz，1H)，2.29(m，1H)，2.16(s，3H)，1.80(m，3H)，1.26(m，2H)。
LC-MS(ESI)m/z534[M+H]+，tR＝1.80分钟。
HPLCtR：2.82分钟。
化合物175
使用与针对制备化合物56如所述相同的方法。分离出为白色粉末的化合物175(7.9mg，22％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.55-7.38(m，3H)，6.35-6.02(m，1H)，5.18(s，1H)，4.45-4.25(m，6H)，3.67(m，2H)，3.26(s，3H)，3.20-2.95(m，11H)，2.57(m，2H)，2.35-2.10(m，2H)，1.85-1.65(m，4H)。
LC/MS(m/z)：589.2[M+H]+
中间体140
将中间体39(191mg，0.608mmol)溶于EtOH(10mL)。加入甲基丙二酸二乙酯(207uL，1.22mmol)和在EtOH(454μL，1.217mmol)中的21wt％NaOEt，并将反应混合物在90℃下搅拌4小时。再加入甲基丙二酸二乙酯(207uL，1.22mmol)，并将反应混合物在90℃下搅拌16小时。使反应混合物冷却至室温。加入HCl水溶液以得到pH3-4，然后减压浓缩。将所得物质用EtOAc溶解并用饱和NaCl水溶液洗涤。用无水Na2SO4干燥有机物并减压浓缩。将粗残余物通过制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供中间体140(115mg，48％)。
LC/MS(m/z)：397.0[M+H]+
化合物176
将中间体140与在二噁烷(3mL)中的4NHCl混合并搅拌30分钟。减压浓缩以得到固体。将残余物与POCl3(5mL)混合并在80℃下搅拌16小时。减压浓缩。将残余物溶于ACN并在冰浴中搅拌。加入少量的MeOH并搅拌15分钟。减压浓缩。将残余物溶于MeOH并在冰浴中搅拌。加入锌粉(100mg)。搅拌30分钟。加入HOAc(50uL)并搅拌30分钟。将固体滤出并用MeOH洗涤。减压浓缩。溶于无水THF并加入NaHCO3固体。加入5-氯-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氯(50mg)并搅拌2小时。过滤并减压浓缩滤液。用制备型HPLC纯化。
将物质溶于MeOH(1mL)。加入(S)-3-(Boc-氨基)吡咯烷(60mg)和TEA(100uL)。在70℃下搅拌3小时。减压浓缩。溶于EtOAc并用5％柠檬酸水溶液洗涤。用无水Na2SO4干燥有机物并减压浓缩。用制备型HPLC纯化。
将物质溶于在二噁烷(2mL)中的4NHCl并搅拌30分钟。减压浓缩并用制备型HPLC纯化以提供化合物176(1.3mg，0.6％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.57-8.35(m，1H)，7.75-7.46(m，3H)，7.25-6.90(m，4H)，6.30(m，1H)，5.95-5.70(m，1H)，5.25-5.13(m，1H)，4.41-4.25(m，1H)，3.92-3.70(m，4H)，3.55-3.45(m，1H)，3.05-2.98(m，3H)，2.42-2.35(m，4H)，2.18-2.05(m，1H)。
LC/MS(m/z)：580.3[M+H]+
中间体141
将在EtOH(10mL)中的中间体136(1010mg，3.6mmol)用丙二酸二甲酯(825μL，7.2mmol)和NaOEt(在EtOH中21％，2.69mL，7.2mmol)处理。将溶液在80℃下加热18小时，然后用AcOH(825μL，14.4mmol)处理。将溶液浓缩并用EtOAc(100mL)稀释。将溶液用H2O(10mL)和饱和NaCl(10mL)洗涤。将溶液干燥(MgSO4)并用80gSiO2CombiflashHPGold柱(0–100％EtOAc-己烷梯度)处理以提供为白色固体的中间体141(670mg，54％)。
LC-MS(ESI)m/z349[M+H]+，tR＝2.17分钟。
HPLCtR：3.54分钟。
中间体142
将中间体141(550mg，1.6mmol)用POCl3(6mL)处理并将溶液在80℃下加热3小时。浓缩溶液以提供为黑色油状的中间体142，将其不经进一步纯化而使用。
中间体143
将在THF(20mL)中的中间体142(246mg，0.69mmol)用NaHCO3(1.44g，17.2mmol)和吗啉(62μL，0.71mmol)处理。将溶液搅拌18小时，然后过滤并浓缩。将混合物用40gSiO2CombiflashHPGold柱(0–100％EtOAc-己烷梯度)处理以提供为白色固体的中间体143：
LC-MS(ESI)m/z567[M+H]+，tR＝2.58分钟。
中间体144
将在DCM(7mL)中的中间体143(231mg，0.69mmol)用TEA(201μL，1.44mmol)和5-氯-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氯(193mg，0.72mmol)处理。将溶液搅拌18小时并浓缩。将混合物用40gSiO2CombiflashHPGold柱(0–100％EtOAc-己烷梯度)处理以提供为白色固体的中间体144：
LC-MS(ESI)m/z567[M+H]+，tR＝2.58分钟。
化合物177
将在MeOH(1mL)中的中间体144(33mg，0.06mmol)用TEA(100μL，0.6mmol)和氮杂环丁烷·HCl(27mg，0.29mmol)处理。将溶液在70℃下搅拌18小时并浓缩。将混合物用制备型RP–HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)处理以提供为白色固体的化合物177(23mg，69％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ7.48(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43(m，2H)，7.34(s，1H)，6.14(s，1H)，5.65(m，1H)，5.17(appd，J＝9.2Hz，1H)，4.67(m，1H)，4.28(m，7H)，3.87(m，2H)，3.81(m，6H)，3.60(m，2H)，3.40(m，2H)，3.17(m，1H)，3.13(appt，J＝12.4Hz，1H)，2.97(s，1H)，2.71(s，3H)，2.37(brm，5H)，1.34–1.94(brm，12H)。
LC-MS(ESI)m/z589[M+H]+，tR＝2.21分钟。
HPLCtR(分钟)：3.61。
化合物178
将在MeOH(1mL)中的中间体144(50mg，0.09mmol)用TEA(125μL，0.9mmol)和BOC-氮杂环丁烷·HCl(76mg，0.4mmol)处理。将溶液在70℃下搅拌2小时并浓缩。将固体用4NHCl/二噁烷(2mL)处理并搅拌30分钟。将混合物浓缩并用制备型RP–HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)处理以提供为白色固体的化合物178(21mg，40％)：
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(m，2H)，7.41(s，1H)，7.12(brs，1H)，6.21(s，1H)，5.95(s，1H)，5.77(m，1H)，5.40(appd，J＝6.0Hz，1H)，4.80(m，1H)，4.60(m，4H)，4.45(appd，J＝13.6Hz，1H)，4.30(m，6H)，3.99(m，1H)，3.90(m，6H)，3.71(m，1H)，3.65(m，1H)，3.49(m，1H)，3.25(appt，J＝11.6Hz，1H)，3.03(s，1H)，2.74(s，3H)，2.50(m，1H)，2.40(m，1H)，1.43–1.98(brm，12H)。
LC-MS(ESI)m/z604[M+H]+，tR＝1.70分钟。
HPLCtR(分钟)：3.08。
中间体145
将在7mLDMSO和0.3mL水中的2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔-丁酯(955mg，5.64mmol)的溶液冷却至0℃。在8分钟内缓慢加入NBS(1.51g，8.44mmol)，然后将反应混合物温热至室温。在4小时后，将混合物倾注至100mL冰水中并用乙酸乙酯(2×70mL)萃取。将合并的有机物用100mL水和100mL盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩以产生为黄色膜的中间体145(1.48g，99％)，将其不经进一步纯化用于下一个步骤。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ4.46(m，1H)，4.15(m，1H)，4.02(dd，J＝5.2Hz，13Hz)，3.81(m，2H)，3.40(m，1H)，1.46(s，9H)
中间体146
在0℃下向在7mL甲醇中的中间体145(467mg，1.75mmol)的溶液缓慢加入1.0NNaOH水溶液(2.4mL，2.4mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。然后减压浓缩甲醇并加入20mL水。将水溶液用乙酸乙酯(3×25mL)萃取并将合并的有机物用50mL盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩以产生为无色油的中间体146(1.48g，99％)，将其不经进一步纯化用于下一个步骤。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ3.80(d，J＝12.8Hz，1H)，3.73(d，J＝12.8Hz)，3.65(d，J＝3.2Hz，2H)，3.31(d，J＝4.8Hz，1H)，3.28(d，J＝4.8Hz，1H)，1.43(s，9H)
中间体147
在室温下将在甲苯中的二乙基氰化铝的溶液(1.0M，3.3mL，3.3mmol)缓慢加入在9mL甲苯中的中间体146(298mg，1.61mmol)的溶液。在搅拌过夜后，将反应混合物通过缓慢加入1.0NNaOH(aq)溶液小心地(注意：放热)淬灭，然后用15mL水稀释。将水溶液用乙酸乙酯(2×60mL)萃取并将合并的有机物用水(2×60mL)和60mL盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩以产生为浅黄色油的中间体147(314mg，85％)，将其不经进一步纯化用于下一个步骤。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ4.63(m，1H)，3.80-3.61(m，3H)，3.36(m，1H)，3.05(m，1H)，2.64(brs，1H)，1.47(s，9H)
化合物179
将三氟乙酸(3.6mL，47.6mmol)加入在30mL二氯甲烷中的3-氰基-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯(287mg，1.36mmol)的溶液。在搅拌过夜后，将反应混合物减压浓缩并真空干燥2小时，产生了棕色的膜。将其与中间体73(320mg，0.664mmol)合并并将固体溶于24mL无水甲醇中。向该混合物加入三乙胺(0.28mL，2.01mmol)并将混合物在75℃下加热过夜。在冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩并通过制备型HPLC(在水(含0.1％三氟乙酸)中15-100％乙腈(含0.1％三氟乙酸))纯化以产生冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物179(2个反式异构体的混合物)(200mg，45％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)8.53(s，1H)，7.50(m，2H)，7.41(m，1H)，6.15(s，1H)，5.94(m，2H)，4.51(m，1H)，3.98(m，3H)，3.86(m，1H)，3.52(m，1H)，3.22(m，2H)，3.05(m，1H)，3.03(s，3H)，2.31(s，3H)，1.89(m，1H)，1.68-1.22(m，4H)。
LCMSm/z[M+H]+C25H28ClN7O4S要求值：558.16。实测值558.36。
HPLCTr(分钟)，纯度％：6.54，95％～1：1非对映异构体的混合物。
化合物180
Dioxane：二噁烷rt：室温intermediate：中间体
将市售的(+/-)顺式和反式3-氰基-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯(129mg，0.87mmol)的二噁烷溶液和4.2mL在二噁烷中的4NHCl搅拌18小时。通过减压浓缩移除溶剂后，将所得残余物依照之前化合物179的实施例用中间体73(41.4mg，0.0858mmol)和三乙胺(0.23mL，1.66mmol)处理。用制备型HPLC(在水(含0.1％三氟乙酸)中15-100％乙腈(含0.1％三氟乙酸))纯化以产生冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物180(异构体的混合物)(32mg，55％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)8.53(s，1H)，7.52-7.41(m，3H)，6.15(s，1H)，5.96(m，1H)，4.49(m，1H)，3.98(m，2H)，3.86(m，2H)，3.49(m，3H)，3.20(m，1H)，3.08(m，1H)，3.03(s，3H)，2.36(s，3H)，1.86(m，1H)，1.77-1.25(m，4H)。
LCMSm/z[M+H]+C25H28ClN7O4S要求值：558.16。实测值558.35。
HPLCTr(分钟)，纯度％：6.45，6.58，99％为4个非对映异构体的混合物。
中间体148
中间体148
在室温下将叔-丁基二甲基甲硅烷基氯(783mg，5.19mmol)加入在5mLDMF中的(+/-)顺式和反式3-氰基-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯(1.00g，4.72mmol)和咪唑(390mg，5.73mmol)的溶液。在搅拌过夜后，TLC指明原料近似完全消耗。将反应混合物倾注至50mL1：1水/盐水中并用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。将合并的有机物先后用100mL水和100mL盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(在己烷中0-40％乙酸乙酯)纯化以产生为白色固体的所需(+/-)顺式异构体中间体148(664mg，43％)和为澄清油的(+/-)反式异构体副产物(778mg，51％)，(WO2006066896A2)
顺式(+/-)异构体的1H-NMR(CDCl3，400MHz)：(m，1H)，3.73(m，1H)，3.65(m，1H)，3.51-3.27(m，2H)，3.00(m，1H)，1.46(s，9H)，0.92(s，9H)，0.17(s，3H)，0.13(s，3H)
中间体149
将三氟乙酸(3.6mL，47.6mmol)加入在40mL二氯甲烷中的中间体148异构体(620mg，1.90mmol)的溶液。在搅拌4小时后，将反应混合物减压浓缩并真空干燥2小时产生了为澄清油的中间体149(异构体的混合物)(633mg，98％)，将其不经进一步纯化用于下一个步骤。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：(brs，1H)，9.12(brs，1H)，4.72(m，1H)，3.83(m，1H)，3.69(m，1H)，3.47(m，1H)，3.37-3.31(m，2H)，0.93(s，9H)，0.22(s，3H)，0.17(s，3H)。
中间体150
按照合物179的方法，以在24mL无水THF中的中间体149(367mg，0.761mmol)和中间体73(620mg，1.82mmol)开始，在硅胶柱色谱(在己烷中15-50％乙酸乙酯)之后回收了为白色固体的中间体150(289mg，57％，所示为2种异构体的混合物)。
LCMSm/z[M+H]+C31H42ClN7O4SSi要求值：672.25。实测值672.46
化合物181
在室温下将在THF中的TBAF(1.0M，0.6mL，0.6mmol)缓慢加入在5mLTHF中的中间体150(258mg，0.384mmol)的溶液。在搅拌过夜后，将反应混合物减压浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱(在己烷中15-75％乙酸乙酯)纯化以产生为白色固体的化合物181(所示的为+/-顺式异构体)(98mg，46％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)，8.52(m，1H)，7.53-7.39(m，3H)，6.14(s，1H)，5.95(m，1H)，4.48(m，1H)，4.01(m，2H)，3.86(m，2H)，3.61-3.27(m，3H)，3.19(m，1H)，3.04(m，1H)，3.02(s，3H)，2.30(s，3H)，1.83(m，1H)，1.70-1.22(m，4H)。
LCMSm/z[M+H]+C25H28ClN7O4S要求值：558.16。实测值558.35。
HPLCTr(分钟)，纯度％：99％为2种非对映异构体的混合物
中间体151
在室温下将叠氮化钠(281mg，4.32mmol)加入在6mL二噁烷和1mL水中的中间体146(276mg，1.49mmol)的溶液。将混合物在100℃下加热过夜。在冷却至室温后，将混合物进一步冷却至0℃并用10mL水淬灭。将水溶液用乙酸乙酯(3×30mL)萃取并将合并的有机物用50mL盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩以产生为澄清黄色油的中间体151(318mg，85％)，将其不经进一步纯化用于下一个步骤。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ4.24(m，1H)，3.92(m，1H)，3.69(m，1H)，3.60(m，1H)，3.37(m，2H)，2.46(brs，1H)，1.46(s，9H)
化合物182
Carrycrude：带来粗制的rt：室温intermediate：中间体
将三氟乙酸(3.3mL，42.7mmol)加入在25mL二氯甲烷中的中间体151(270mg，1.18mmol)的溶液。在搅拌过夜后，将反应混合物减压浓缩并真空干燥2小时产生了棕色的膜。将其与中间体73(230mg，0.477mmol)合并并将固体溶于14mL无水甲醇。向该混合物加入三乙胺(0.33mL，2.36mmol)并将混合物在75℃下加热过夜。在冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩并通过硅胶色谱(在己烷中15-80％乙酸乙酯)纯化以产生为白色固体和2种反式异构体混合物的化合物182(222mg，82％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)8.50(s，1H)，7.54-7.30(m，3H)，6.12(s，1H)，5.95(m，1H)，5.63(d，1H)，4.17(m，1H)，4.09(m，1H)，4.00-3.83(m，2H)，3.60(m，1H)，3.51(m，1H)，3.21(m，1H)，3.08(m，1H)，3.04(s，3H)，2.32(m，1H)，2.31(s，3H)，1.86(m，1H)，1.55-1.15(m，4H)。
LCMSm/z[M+H]+C24H28ClN9O4S要求值：574.17。实测值574.45。
HPLCTr(分钟)，纯度％：6.67，99％，～1：1非对映异构体的混合物。
化合物183
在室温下将三苯基膦(201mg，0.767mmol)加入在9mLTHF中的化合物182的溶液。在2小时后，加入0.5mL水并将混合物在65℃下加热过夜。在冷却至室温后，减压浓缩溶剂并将剩余残余物通过制备型HPLC(在水(含0.1％三氟乙酸)中10-100％乙腈(含0.1％三氟乙酸))纯化以产生冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物183(反式异构体的混合物)(35mg，82％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)，8.53(s，1H)，8.10(s，3H)，7.56-7.37(m，3H)，6.14(s，1H)，5.96(m，1H)，4.27(m，1H)，4.05(m，1H)，3.94(m，1H)，3.69-3.56(m，1H)，3.21(m，1H)，3.04-3.02(m，2H)，3.03(s，3H)，2.33(s，1H)，2.32(s，3H)，1.87(m，1H)，1.68-1.21(m，4H)。
LCMSm/z[M+H]+C24H28ClN9O4S要求值：548.18。实测值548.16
HPLCTr(分钟)，纯度％：5.22，99％，～1：1非对映异构体的混合物。
中间体152
在0℃下将甲磺酰氯(0.08mL，1.04mmol)加入在8mL二氯乙烷中的中间体151(200mg，0.876mmol)和三乙胺(0.16mL，1.14mmol)溶液。在温热至室温后，将反应混合物搅拌过夜，然后用15mL水淬灭。分离混合物并将水溶液用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机层用50mL水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩以产生为棕色油的中间体152(244mg，91％)，将其不经进一步纯化用于下一个步骤。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：(m，1H)，4.25(m，1H)，3.80-3.45(m，4H)，3.09(s，3H)，1.47(s，9H)
中间体153
在室温下将乙酸钾(165mL，1.68mmol)加入在6mLDMF中的中间体152(240mg，0.784mmol)溶液。将混合物在75℃下加热过夜。LC/MS分析指明～20％置换为叠氮乙酸酯(azidoacetate)。加入另外的乙酸钾(920mg)并将混合物在90℃下加热过夜。将混合物倾注至50mL1：1水/盐水中并将水溶液用乙酸乙酯(3×35mL)萃取。将合并的有机层用50mL盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩以产生棕色膜。将膜溶于甲醇/THF/水的1：1：1混合物中并在室温下加入LiOH-H2O(80mg，1.91mmol)。在搅拌18小时后，将混合物用饱和NH4Cl(aq)淬灭并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机物用30mL水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩以产生与152以～1：1混合的为棕色油的中间体153(179mg，50％)，将其不经进一步纯化用于下一个步骤。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：(m，1H)，4.02(m，1H)，3.55-3.33(m，4H)，2.13(brs，1H)，1.46(s，9H)
化合物184
按照用于合成化合物182的方法，以中间体153(166mg，0.727mmol，纯度50％)开始，接着中间体73(117mg，0.243mmol)和三乙胺(0.3mL，2.17mmol)，在硅胶柱色谱(在己烷中20-70％乙酸乙酯)之后回收了为白色固体的化合物184(100mg，73％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)8.49(s，1H)，7.55-7.38(m，3H)，6.11(s，1H)，5.95(m，1H)，5.74(d，1H)，4.41(m，1H)，4.04(m，1H)，3.84(m，1H)，3.60(m，1H)，3.21(m，1H)，3.05(m，1H)，3.03(s，3H)，2.33(s，3H)，2.32(m，2H)，1.87(m，1H)，1.71-1.22(m，5H)
LCMSm/z[M+H]+C24H28ClN9O4S要求值：574.17。实测值574.15
HPLCTr(分钟)，纯度％：6.57，90％，非对映异构体的～1：1混合物。
化合物185
按照用于合成化合物185的方法，以化合物184(90mg，0.157mmol)开始，合成了冻干后为白色固体的三氟乙酸盐的化合物185(73mg，70％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)8.52(m，1H)，8.17(s，3H)，7.54-7.35(m，3H)，6.13(s，1H)，5.94(m，1H)，4.39(m，1H)，3.96-3.80(m，2H)，3.79-3.61(m，3H)，3.21(m，1H)，3.04(m，1H)，3.03(s，3H)，2.35(s，3H)，1.87(m，1H)，1.72-1.22(m，4H)。
LCMSm/z[M+H]+C24H28ClN9O4S要求值：548.18。实测值548.15
HPLCTr(分钟)，纯度％：5.22，99％，非对映异构体的～1：1混合物。
中间体154
按照中间体152的合成，以中间体147(175mg，0.829mmol)开始，合成了为黄色膜的中间体154(240mg，98％)，且将其不经进一步纯化用于下一个步骤。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：(m，1H)，3.92(m，1H)，3.80(m，2H)，3.67(m，1H)，3.44(m，1H)，3.12(s，3H)，1.47(s，9H)。
中间体155
将在3mLDMF中的中间体154(300mg，1.03mmol)和叠氮化钠(108mg，1.66mmol)的混合物在57℃下加热过夜。在冷却至室温后，将反应混合物用30mL冷水淬灭并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机物用水(2×50mL)和盐水(1×500mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以产生为黄色乳状固体的中间体155(190mg，95％)，将其不经进一步纯化用于下一个步骤。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：(m，1H)，4.30(m，4H)，1.48(s，9H)。
中间体156
在-78℃下将液氨(5mL)加入在钢瓶(bombapparatus)中的中间体155(119mg，0.611mmol)。在80℃下将混合物在压力下加热过夜。在冷却至室温后，通过LC/MS指明反应混合物完成。蒸发混合物并将残余物溶于6mLTHF。然后加入二异丙基乙胺(0.15mL，0.733mmol)和CBz-氯化物(0.100mL，0.68mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后减压移除溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯并用水和盐水洗涤。将有机物干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。然后将残余物通过硅胶色谱(在己烷中0-100％乙酸乙酯)纯化以产生为透明膜的中间体156(158mg，73％)(异构体的混合物)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：(m，5H)，5.21(s，1H)，5.11(s，2H)，4.71(brs，1H)，4.40(m，1H)，3.78-3.57(m，3H)，3.42-3.18(m，2H)，1.45(s，9H)。
中间体157
按照化合物182的合成，以中间体156(100mg，0.289mmol)开始，接着中间体73(92mg，0.191mmol)和三乙胺(0.081mL，0.578mmol)，在硅胶柱色谱(在己烷中10-60％乙酸乙酯)之后回收为白色膜的中间体157(25mg，19％)。
LCMSm/z[M+H]+C33H35ClN8O5S要求值：691.21。实测值691.15。
化合物186
将2mL乙醇和0.9mL乙酸乙酯中的中间体157(25mg，0.036mmol)和10％钯/碳(5mg，0.0047mmol)的混合物在氢气下氢化3小时。LC/MS指明<3％转化。移除氢并将混合物减压浓缩。将残余物溶于6mL1：1乙酸乙酯/乙醇中并加入新鲜的10％钯/碳(76mg，0.071mmol)。将混合物在氢气下氢化2小时。移除氢气并将混合物用硅藻土过滤，用乙醇洗涤。浓缩滤液并将剩余残余物通过制备型HPLC(在水(含0.1％三氟乙酸)中15-100％乙腈(含0.1％三氟乙酸))纯化以产生冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物186(13mg，54％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)8.53(s，1H)，7.52(m，2H)，7.42(m，1H)，6.15(s，1H)，5.97(s，1H)，3.96(m，1H)，3.85(m，3H)，3.50(m，1H)，3.21(m，1H)，3.06(m，1H)，3.04(s，3H)，2.37(s，3H)，2.33(m，2H)，2.20(m，1H)，1.91(m，1H)，1.67-1.27(m，4H)。
LCMSm/z[M+H]+C25H29ClN8O3S要求值：557.18。实测值557.07。
HPLCTr(分钟)，纯度5.56，99％：
中间体158
在室温下将化合物92(306mg，0.590mmol)和DMAP(44.1mg，0.361mmol)加入在7mL二氯甲烷中的EDCI(235mg，1.23mmol)和L-Valine(134mg，0.617mmol)的溶液。在搅拌过夜后，将反应混合物浓缩并过硅胶色谱以产生中间体158(320mg，76％)。
LCMSm/z[M+H]+C33H44ClN7O7S要求值：718.27。实测值718.52。
化合物187
将氯化氢溶液(4N，6mL，24mmol)加入在28mL二噁烷中的中间体158(315mg，0.439mmol)溶液。在搅拌过夜后，将反应混合物浓缩以产生为白色固体HCl盐的中间体187(259mg,90％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)，8.60(s，3H)，8.51(s，1H)，7.53-7.38(m，3H)，6.17(s，1H)，5.95(m，1H)，5.37(m，1H)，4.61(m，1H)，4.23(m，2H)，3.92(m，1H)，3.66(m，2H)，3.48(m，2H)，3.20(m，1H)，3.03(s，3H)，2.34(m，1H)，2.21(m，1H)，2.15(s，3H)，1.87(m，1H)，1.65-1.20(m，4H)，0.99(m，6H)，0.86(m，1H)。
LCMSm/z[M+H]+C28H36ClN7O5S要求值：618.22。实测值618.41。
HPLCTr(分钟)，纯度％：5.74，85％
中间体159
将DMF(0.070mL，0.908mmol)缓慢加入在11mL无水二氯甲烷中的5-甲基-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(1.01g，4.59mmol)和草酰氯(1.6mL，18.3mmol)的悬浮液。在3小时后，将反应混合物浓缩并真空干燥以产生为黄色固体的中间体159(987mg，90％)，将其不经进一步纯化用于下一个步骤。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：(s，1H)，7.92(s，1H)，7.64(m，1H)，7.39(m，1H)，3.03(s，3H)，2.35(s，3H)。
中间体160
在0℃下在氩下将三乙胺(0.58mL，4.16mmol)缓慢加入在10mL二氯甲烷中的中间体159(479mg，2.01mmol)和中间体72(573mg，2.00mmol)的混合物。在3小时后，LC/MS指明全部转化为所需产物。将反应混合物浓缩并真空干燥以产生为黄色固体的中间体160(924mg，92％)，将其不经进一步纯化用于下一个步骤。
LCMSm/z[M+H]+C21H24ClN5O3S要求值：462.13。实测值462.32。
化合物188
在室温下将三乙胺(0.367mL，2.65mmol)加入在8mL甲醇中的中间体160(70mg，0.152mmol)和(R)-吡咯烷-3-腈盐酸化物(175mg，1.32mmol)的混合物。在70℃下加热过夜后，将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将剩余残余物通过制备型HPLC(在水(含0.1％三氟乙酸)中15-100％乙腈(含0.1％三氟乙酸))纯化以产生冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物188(58.9mg，61％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)8.53(s，1H)，7.39(m，1H)，7.25(m，1H)，7.17(s，1H)，6.13(s，1H)，5.97(m，1H)，3.92(m，1H)，3.84-3.70(m，3H)，3.47(m，1H)，3.20(m，1H)，3.04(m，1H)，2.95(s，3H)，2.31(s，3H)，2.30-2.13(m，6H)，1.84(m，1H)，1.61(m，1H)，1.57-1.22(m，3H)。
LCMSm/z[M+H]+C26H31ClN7O3S要求值：522.22。实测值522.37
HPLCTr(分钟)，纯度％：6.77，99％
化合物189
按照化合物188的方法，使用中间体160(75mg，0.163mmol)，回收冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物189(61mg，63％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)，8.46(s，1H)，7.42-7.15(m，3H)，6.05(s，1H)，5.95(s，1H)，4.21(m，3H)，3.43(m，1H)，3.22(m，1H)，3.02(m，1H)，2.95(s，3H)，2.32(s，3H)，2.28(m，2H)，2.20(m，1H)，2.14(s，3H)，1.85(m，1H)，1.69-1.21(m，4H)。
LCMSm/z[M+H]+C24H30ClN6O3S要求值：483.21。实测值483.45。
HPLCTr(分钟)，纯度％：5.63，97％
中间体161
按照化合物188的方法，在硅胶色谱(10-60％乙酸乙酯/己烷)之后回收了为白色固体的中间体161(81mg，82％)。
LCMSm/z[M+H]+C30H41ClN7O5S要求值：612.29。实测值612.22。
化合物190
将三氟乙酸(0.35mL，4.58mmol)加入在5mL二氯甲烷中的中间体161(79mg，0.129mmol)的溶液。在搅拌过夜后，将反应混合物减压浓缩并真空干燥3小时以产生为灰白色固体，三氟乙酸盐的化合物190(76.6mg，95％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)8.53(s，1H)，8.01(s，3H)，7.39(m，1H)，7.25(m，1H)，7.19(m，1H)，6.11(s，1H)，5.97(m，1H)，3.85(m，4H)，3.24(m，1H)，3.03(m，1H)，2.95(s，3H)，2.33(s，3H)，2.32(s，3H)，2.29(m，3H)，2.05-1.81(m，2H)，1.67-1.22(m，4H)。
LCMSm/z[M+H]+C25H33ClN7O3S要求值：512.24。实测值512.20
HPLCTr(分钟)，纯度％：5.10，99％
中间体162
按照化合物188的方法，在硅胶色谱之后回收了为白色固体的中间体162(92mg，98％)。
LCMSm/z[M+H]+C29H39ClN7O5S要求值：598.27实测值598.21。
化合物191
按照化合物190的方法，在3小时后，回收了为灰白色固体，三氟乙酸盐的化合物191(88mg，97％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)8.53(s，1H)，8.31(s，2H)，7.38(m，2H)，7.25(m，2H)，7.17(s，1H)，6.16(s，1H)，5.98(m，1H)，4.47(m，1H)，4.16(m，1H)，3.21(m，1H)，3.04(m，1H)，3.03(s，3H)，2.36(m，1H)，2.32(s，3H)，2.23(m，1H)，2.15(s，3H)，1.86(m，1H)，1.62-1.21(m，4H)。
LCMSm/z[M+H]+C24H31ClN7O3S要求值：498.22。实测值498.13。
HPLCTr(分钟)，纯度％：5.03，99％
化合物192
在室温下将三乙胺(10.0mL，76.6mmol)加入在5mL无水甲醇中的氮杂环丁烷-3-醇盐酸化物(4.2g，38.3mmol)和中间体72(1.1g，3.83mmol)的混合物。在LC/MS指明反应完成后，将反应混合物在70℃下加热2小时。减压浓缩溶剂并将剩余残余物悬浮于二氯甲烷中并过滤。重复该过程2次并浓缩滤液以产生固体。将固体溶于少量二氯甲烷中并搅拌过夜。将所得沉淀过滤以分离为浅色固体的(S)-1-(6-甲基-2-(哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-醇(LCMSm/z[M+H]+C15H21N5O要求值：288.17。实测值288.20)。
将HATU(88mg，0.231mmol)加入在3mLDMF中的5-氨基-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(47mg，0.204mmol)。在2小时后，连续加入上述中间体(55mg，0.203mmol)和三乙胺(0.060mL，0.433mmol)并将反应混合物在室温下搅拌。然后将混合物倾注至20mLH2O和10mL盐水中并用30mL乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用60mL1：1水：盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，留下残余物。将产物通过制备型HPLC(在水(含0.1％三氟乙酸)中15-100％乙腈(含0.1％三氟乙酸))纯化以产生冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物192(41mg，46％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ8.84(s，1H)8.44(m，1H)，7.24-7.11(m，2H)，6.82(m，1H)，6.74(s，2H)，6.08(s，1H)，5.93(d，1H)，4.77(m，1H)，4.50(m，1H)，4.39(m，2H)，3.94(m，2H)，3.21(m，1H)，3.02(m，1H)，2.89(s，3H)，2.33(m，1H)，2.13(s，3H)，1.82(m，1H)，1.65-1.11(m，4H)。
LCMSm/z[M+H]+C23H29ClN7O4S要求值：500.20。实测值500.17。
HPLCTr(分钟)，纯度％：4.09，88％
化合物193
将吗啉中间体(在吗啉中间体65合成的第一个步骤中制备的)(1.0g，3.11mmol)溶于15mL乙醇并放置于密封的反应管中。加入氮杂环丁烷(2.1mL，31.1mmol)并将管密封并在80℃下加热2小时。减压移除溶剂并将残余物通过硅胶色谱(在乙酸乙酯中20-50％甲醇)纯化以产生为固体的(S)-4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(850mg，80％)。
LCMSm/z[M+H]+C18H26N6O要求值：343.22。实测值343.30
按照化合物192的方法，使用上述中间体((S)-4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉)(50mg，0.146mmol)，回收了为灰白色固体，三氟乙酸盐的化合物193(41mg，42％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)，7.09(m，1H)，6.72(m，1H)，6.58(m，1H)，6.07(s，1H)，5.90(m，1H)，5.34(s，2H)，4.13(m，4H)，3.75(m，7H)，3.40(m，1H)，3.08(m，1H)，2.92(s，3H)，2.34(m，2H)，2.09(m，1H)，1.81(m，1H)，1.69-1.28(m，4H)。
LCMSm/z[M+H]+C26H34ClN8O4S要求值：555.24。实测值555.24。
HPLCTr(分钟)，纯度％：4.30，96％
化合物194
将吗啉中间体(在吗啉中间体65合成的第一个步骤中制备的)(1.0g，3.11mmol)溶于15mL乙醇中并放置于密封的反应管中。加入氮杂环丁烷(2.1mL，31.1mmol)并将管密封并在80℃下加热2小时。减压移除溶剂并将残余物通过硅胶色谱(在乙酸乙酯中的20-50％甲醇)纯化以产生为固体的(S)-4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(850mg，80％)。
LCMSm/z[M+H]+C18H26N6O要求值：343.22。实测值343.30
按照化合物192的方法，使用上述中间体(46mg，0.134mmol)，回收了为灰白色固体，三氟乙酸盐的化合物194(45mg，50％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)，7.29(m，2H)，7.09(m，1H)，6.10(s，1H)，5.92(m，1H)，5.35(s，1H)，4.17(m，4H)，3.77(m，6H)，3.37(m，1H)，3.12(m，1H)，2.99(s，3H)，2.37(m，2H)，2.32(m，3H)，2.18(m，1H)，1.89(m，1H)，1.65-1.32(m，4H)。
LCMSm/z[M+H]+C27H35ClN7O4S要求值：554.24。实测值554.23。
HPLCTr(分钟)，纯度％：5.34，98％
化合物195
按照化合物188的方法，以中间体73开始，在用水洗涤残余物后，收集为褐色固体，三氟乙酸盐的化合物195(31mg，67％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)，8.53(s，1H)，7.55-7.27(m，3H)6.15(s，1H)，5.96(m，1H)，3.93(m，1H)，3.85-3.71(m，3H)，3.49(m，1H)，3.21(m，1H)，3.05(m，1H)，3.03(s，3H)，2.34(m，1H)，2.32(s，3H)，2.17(m，1H)，1.87(m，1H)，1.66-1.20(m，5H)。
LCMSm/z[M+H]+C25H28ClN7O3S要求值：542.17。实测值542.14。
HPLCTr(分钟)，纯度％：7.16，92％
化合物196
按照化合物188的方法，以中间体73开始，回收冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物196(45mg，82％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)8.55(s，1H)，7.52-7.38(m，3H)，6.18(s，1H)，5.95(d，1H)，4.60(m，2H)，4.06(m，2H)，3.85(m，2H)，3.20(m，1H)，3.04(s，3H)，2.46-2.39(m，2H)，2.38(s，3H)，2.29(m，1H)，1.67-1.20(m，4H)。
LCMSm/z[M+H]+C24H27ClF2N6O3S要求值：553.15。实测值553.13。
HPLCTr(分钟)，纯度％：7.96，99％
化合物197
按照化合物188的方法，以中间体73开始，回收了冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物197(37.5mg，66％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)，8.47(s，1H)，7.54-7.35(m，3H)，6.06(s，1H)，5.96(m，1H)，3.98(m，2H)，5.00(brs，1H)，3.86(m，2H)，3.49(m，2H)，3.19(m，1H)，3.08(m，1H)，3.04(s，3H)，2.35(m，1H)，2.32(s，3H)，1.85(m，1H)，1.66-1.27(m，4H)。
LCMSm/z[M+H]+C24H29ClN6O5S要求值：549.16。实测值549.10。
HPLCTr(分钟)，纯度％：5.30，98％
化合物198
按照化合物188的方法，以中间体73开始，回收冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物198(20.4mg，46％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)8.44(s，1H)，7.50(m，2H)，7.41(m，1H)，6.05(s，1H)，5.94(m，1H)，3.85-3.38(m，5H)，3.17(m，1H)，3.04(m，1H)，3.02(s，3H)，2.35(m，1H)，2.32(s，5H)，1.98-1.80(m，2H)，1.67-1.59(m，3H)，1.55-1.22(m，3H)。
LCMSm/z[M+H]+C25H31ClN6O4S要求值：547.18。实测值547.17。
HPLCTr(分钟)，纯度％：5.78，92％
化合物199
按照化合物188的方法，以中间体73开始，回收冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物199(34mg，56％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)，8.69(m，1H)，8.60(m，1H)，8.53(m，1H)，8.49(m，1H)，7.55-7.37(m，3H)，6.08(s，1H)，5.94(m，1H)，4.09(m，1H)，3.89-3.72(m，3H)，3.70(m，1H)，3.19(m，1H)，3.04(m，1H)，3.03(s，3H)，2.35-2.30(m，2H)，2.34(s，3H)，2.16(m，1H)，1.80(m，1H)，1.66-1.23(m，4H)。
LCMSm/z[M+H]+C28H31ClN8O3S要求值：595.19。实测值595.20。
HPLCTr(分钟)，纯度％：6.64，99％
化合物200
按照化合物188的方法，以中间体73开始，回收冻干后为黄色固体膜，三氟乙酸盐的化合物200(11mg，13％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)8.53(s，1H)，7.52(m，2H)，7.42(m，1H)，6.15(s，1H)，5.97(s，1H)，3.96(m，1H)，3.85(m，3H)，3.50(m，1H)，3.21(m，1H)，3.06(m，1H)，3.04(s，3H)，2.37(s，3H)，2.33(m，2H)，2.20(m，1H)，1.91(m，1H)，1.67-1.27(m，4H)。
LCMSm/z[M+H]+C25H28ClN7O3S要求值：542.17。实测值542.11。
HPLCTr(分钟)，纯度％：7.44，97％
中间体163
按照化合物188的方法，以中间体73开始，在硅胶色谱(在己烷中10-50％乙酸乙酯)之后回收为白色固体的中间体163(79mg，89％)。
LCMSm/z[M+H]+C31H40ClN7O5S要求值：658.25。实测值658.22。
化合物201
按照化合物190的方法，以中间体163(78mg，0.118mmol)开始，回收真空干燥后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物201(76mg，96％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)8.51(s，1H)，8.09(s，3H)，7.53-7.37(m，3H)，6.12(s，1H)，5.94(s，1H)，4.14(m，1H)，4.01(m，1H)，3.91(m，1H)，3.42(m，2H)，3.3.21(m，1H)，3.04(m，1H)，3.02(s，3H)，2.35(m，1H)，2.32(s，3H)，1.84(m，1H)，1.65-1.22(m，4H)，1.02(m，1H)，0.78(m，3H)。
LCMSm/z[M+H]+C26H32ClN7O3S要求值：557.20。实测值557.15。
HPLCTr(分钟)，纯度％：5.60，99％
中间体164
按照化合物188的方法，以中间体73开始，在制备型HPLC(在水(含0.1％三氟乙酸)中15-100％乙腈(含0.1％三氟乙酸))之后，回收为白色固体，三氟乙酸盐的中间体164(79mg，89％)。
LCMSm/z[M+H]+C29H38ClN7O5S要求值：632.23。实测值632.52。
化合物202
按照化合物190的方法，使用中间体164，回收真空干燥干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物202(69mg，98％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)8.52(s，1H)，8.08(s，3H)，7.55-7.38(m，3H)，6.13(s，1H)，5.95(m，1H)，3.90(m，2H)，3.81-3.60(m，2H)，3.21(m，1H)，3.04-3.00(m，1H)，3.03(s，3H)，2.39-2.13(m，2H)，2.33(s，3H)，2.08-1.80(m，2H)，1.69-1.21(m，5H)。
LCMSm/z[M+H]+C24H30ClN7O3S要求值：532.18。实测值532.42。
HPLCTr(分钟)，纯度％：5.28，98％
中间体165
按照化合物188的方法，以中间体73开始，在硅胶色谱(在己烷中5-60％乙酸乙酯)之后回收为白色固体的中间体165(75mg，82％)。
LCMSm/z[M+H]+C30H40ClN7O5S要求值：646.25实测值646.17。
化合物203
按照化合物190的方法，以中间体165开始，回收真空干燥干后为灰白色固体，三氟乙酸盐的化合物203(72mg，97％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)8.58(s，1H)，7.71(s，3H)，7.53-7.30(m，3H)，6.13(s，1H)，5.98(d，1H)，4.52(m，1H)，3.81-3.43(m，5H)，3.21(m，1H)，3.06(m，1H)，3.04(s，3H)，2.36(m，1H)，2.33(s，3H)，2.05-1.71(m，4H)，1.67-1.20(m，4H)。
LCMSm/z[M+H]+C25H32ClN7O3S要求值：546.20。实测值546.10。
HPLCTr(分钟)，纯度％：5.88，99％
化合物204
按照化合物188的方法，以中间体73开始，回收冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物204(51mg，96％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)8.53(s，1H)，7.52(m，2H)，7.42(m，1H)，6.15(s，1H)，5.97(s，1H)，3.96(m，1H)，3.85(m，3H)，3.50(m，1H)，3.21(m，1H)，3.06(m，1H)，3.04(s，3H)，2.37(s，3H)，2.33(m，2H)，2.20(m，1H)，1.91(m，1H)，1.67-1.27(m，4H)，1.06(s，3H)。
LCMSm/z[M+H]+C25H31ClN6O3S要求值：531.19。实测值：531.14。
HPLCTr(分钟)，纯度％：6.74，98％
化合物205
按照化合物188的方法，以中间体73开始，回收冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物205(61mg，72％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)8.53(d，1H)，7.52-7.36(m，3H)，6.13(s，1H)，5.96(m，1H)，4.58(m，1H)，4.04(m，1H)，3.83(m，2H)，3.62(m，1H)，3.20(m，1H)，3.04(m，1H)，3.03(s，3H)，2.37(m，2H)，2.32(s，3H)，2.04(m，1H)，1.86(m，1H)，1.61(m，1H)，1.49(s，3H)，1.47(m，2H)
LCMSm/z[M+H]+C26H30ClN7O3S要求值：556.18。实测值556.45。
HPLCTr(分钟)，纯度％：7.29，99％
化合物206
按照化合物188的方法，以中间体73开始，回收冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物206(80mg，89％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)，9.23(s，1H)8.58(s，1H)，7.54-7.35(m，3H)，6.17(s，1H)，5.97(m，1H)，4.65(m，1H)，3.85-3.58(m，5H)，3.33(m，1H)，3.23(m，2H)，3.11(m，1H)，3.04(s，3H)，2.36(m，1H)，2.32(s，3H)，2.16(m，1H)，2.04-1.73(m，9H)，1.63(m，1H)，1.52-1.21(m，3H)。
LCMSm/z[M+H]+C29H38ClN7O3S要求值：600.24。实测值600.16
HPLCTr(分钟)，纯度％：6.35，98％
化合物207
按照化合物188的方法，以中间体73开始，回收冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物207(37mg，85％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)，8.48(d，1H)，7.50(m，2H)，7.41(m，1H)，7.31(m，4H)，7.23(m，1H)，6.08(s，1H)，5.94(m，1H)，4.09(m，1H)，3.80(m，2H)，3.68(m，1H)，3.42(m，1H)，3.21(m，1H)，3.05(m，1H)，3.04(s，3H)，2.34(s，3H)，2.31(m，2H)，1.98-1.81(m，2H)，1.61(m，1H)，1.57-1.25(m，3H)。
LCMSm/z[M+H]+C30H33ClN6O3S要求值：593.20。实测值593.37。
HPLCTr(分钟)，纯度％：7.77，99％
化合物208
按照化合物188的方法，以中间体73开始，回收冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物208(49mg，84％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)，8.48(d，1H)，7.50(m，2H)，7.42(m，1H)，7.27(m，2H)，6.94(m，3H)，6.06(s，1H)，5.94(m，1H)，5.09(m，1H)，4.11-3.62(m，3H)，3.19(m，1H)，3.05(m，1H)，3.04(s，3H)，2.34(s，3H)，2.31(m，1H)，1.86(m，3H)，1.91(m，1H)，1.62-1.23(m，4H)。
LCMSm/z[M+H]+C30H33ClN6O4S要求值：609.20。实测值609.16。
HPLCTr(分钟)，纯度％：7.99，99％
化合物209
按照化合物188的方法，以中间体73开始，回收冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物209(36mg，63％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)8.64(d，1H)，8.49(d，1H)，8.01(m，1H)，7.62(m，1H)，7.55-7.40(m，3H)，6.08(s，1H)，5.94(m，1H)，4.35(m，2H)，4.09(m，2H)，3.92-3.81(m，3H)，3.69(m，1H)，3.10(m，1H)，3.06(m，1H)，3.03(s，3H)，2.35(m，1H)，2.34(s，3H)，2.15(m，1H)，1.81(m，1H)，1.65-1.22(m，3H)。
LCMSm/z[M+H]+C29H32ClN7O3S要求值：594.20。实测值594.14。
HPLCTr(分钟)，纯度％：5.86，98％
化合物210
按照化合物188的方法，以中间体73开始，在硅胶柱色谱(在己烷中15-90％乙酸乙酯)之后回收为白色固体的化合物210(67mg，86％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)8.49(s，1H)，7.55-7.30(m，3H)，6.08(s，1H)，5.96(s，1H)，4.66(m，1H)，4.41(m，1H)，3.72(m，1H)，3.54(m，2H)，3.34(m，1H)，3.18(m，1H)，3.03(s，3H)，2.36(m，1H)，2.32(s，3H)，1.97-1.86(m，5H)，1.74(m，1H)，1.62-1.27(m，4H)。
LCMSm/z[M+H]+C25H31ClN6O4S要求值：547.18。实测值547.11。
HPLCTr(分钟)，纯度％：6.22，99％
中间体166
按照化合物188的方法，以中间体73开始，在硅胶色谱(20-100％乙酸乙酯/己烷)后回收为白色固体的中间体166(87mg，81％)。
LCMSm/z[M+H]+C30H40ClN7O6S要求值：662.24。实测值662.19。
化合物211
按照化合物190的方法，以中间体166(85mg，0.128mmol)开始，回收了真空干燥后为粉红色固体，三氟乙酸盐的化合物211(48mg，55％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)8.59(s，1H)，8.06(s，3H)，7.54-7.38(m，3H)，6.14(s，1H)，5.97(m，1H)，4.53(m，1H)，3.81(m，3H)，3.61(m，1H)，3.49(m，2H)，3.21(m，1H)，3.06(m，1H)，3.04(s，3H)，2.41-2.35(m，2H)，2.31(s，3H)，1.97-1.87(m，2H)，1.65-1.21(m，4H)。
LCMSm/z[M+H]+C25H32ClN7O4S要求值：562.19。实测值562.17。
HPLCTr(分钟)，纯度％：5.38，95％
化合物212
按照化合物188的方法，以中间体73开始，回收冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物212(35mg，59％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)8.50(d，1H)，8.37(d，1H)，8.32(d，1H)，7.54-7.38(m，4H)，6.15(s，1H)，5.96(m，1H)，4.72(m，3H)，4.23(m，3H)，3.21(m，1H)，3.05(m，1H)，3.03(s，3H)，2.33(m，1H)，2.16(s，3H)，1.87(m，1H)，1.67-1.18(m，4H)。
LCMSm/z[M+H]+C28H30ClN7O4S要求值：596.18。实测值596.14。
HPLCTr(分钟)，纯度％：5.87，99％
化合物213
按照化合物188的方法，以中间体73(62mg，0.129mmol)开始，回收冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物213(45mg，54％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)8.43(s，1H)，7.53-7.37(m，3H)，6.08(s，1H)，5.93(m，1H)，4.24(m，2H)，3.99(m，2H)，3.57(m，2H)，3.19(m，1H)，3.05(m，1H)，3.02(s，3H)，2.73(m，1H)，2.31(m，1H)，2，14(s，3H)，2.12(m，1H)，1.87(m，1H)，1.65-1.22(m，4H)
LCMSm/z[M+H]+C24H29ClN6O4S要求值：533.17。实测值533.14。
HPLCTr(分钟)，纯度％：5.45，99％
中间体167
按照化合物188的方法，以中间体73开始，在硅胶色谱(在己烷中10-90％乙酸乙酯)之后回收为白色固体的中间体167(84mg，93％)。
LCMSm/z[M+H]+C29H38ClN7O5S要求值：632.23实测值632.13。
化合物214
按照化合物190的方法，以中间体167(80mg，0.127mmol)开始，回收真空干燥后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物214(80mg，98％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)8.46(s，1H)，7.80(s，3H)，7.52-7.31(m，3H)，6.11(s，1H)，5.95(m，1H)，4.93(m，2H)，4.30(m，2H)，4.02(m，2H)，3.20(m，1H)，3.11(m，2H)，3.03(s，3H)，2.88(m，1H)，2.32(m，1H)，2.14(s，3H)，1.86(m，1H)，1.71-1.22(m，4H)。
LCMSm/z[M+H]+C24H30ClN7O3S要求值：532.18。实测值532.09。
HPLCTr(分钟)，纯度％：5.15，99％
化合物215
按照化合物188的方法，以中间体73开始，回收冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物215(64mg，73％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)8.67(s，1H)，7.52-7.37(m，3H)，6.35(s，1H)，5.99(m，1H)，3.48(m，2H)，3.21-3.08(m，4H)，3.04(s，3H)，2.38(m，1H)，2.21(s，3H)，1.99(m，2H)，1.88(m，3H)，1.63-1.22(m，5H)。
LCMSm/z[M+H]+C26H30ClN7O3S要求值：556.18。实测值556.45。
HPLCTr(分钟)，纯度％：7.60，97％
中间体168
按照化合物188的方法，以中间体73开始，回收了冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的中间体168(86mg，88％)。
LCMSm/z[M+H]+C30H40ClN7O5S要求值：646.25实测值646.46。
化合物216
按照化合物187的方法，以中间体168(78mg，0.120mmol)开始，回收了为白色固体，盐酸盐的化合物216(68mg，97％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)8.67(s，1H)，8.25(s，3H)，7.55-7.38(m，3H)，6.32(s，1H)，5.98(m，1H)，3.79(m，2H)，3.65(m，0.5H)，3.46(m，0.5H)，3.22(m，2H)，3.04(s，3H)，2.89(m，2H)，2.36(m，1H)，2.21(s，3H)，2.01(m，2H)，1.88(m，1H)，1.75-1.27(m，6H)。
LCMSm/z[M+H]+C25H32ClN7O3S要求值：546.20。实测值546.41
HPLCTr(分钟)，纯度％：5.50，98％
化合物217
按照化合物188的方法，以中间体73(61.2mg，0.131mmol)开始，回收了冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物217(69mg，80％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)，8.63(s，1H)，7.54-7.37(m，3H)，6.29(s，1H)，5.98(m，1H)，3.65(m，2H)，3.49(m，1H)，3.21(m，1H)，3.05(m，1H)，3.04(s，3H)，2.87(m，1H)，2.70(m，1H)，2.37(m，1H)，2.21(s，3H)，2.20(m，1H)，1.94-1.77(m，3H)，1.72-1.25(m，6H)。
LCMSm/z[M+H]+C25H31ClN6O4S要求值：547.18。实测值547.40。
HPLCTr(分钟)，纯度％：6.78，99％
化合物218
按照化合物188的方法，以中间体73开始，回收了冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物218(58mg，67％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)8.59(s，1H)，7.49-7.32(m，3H)，6.25(s，1H)，5.94(m，1H)，4.85(brs，1H)，3.64(m，1H)，3.52(m，2H)，3.16(m，1H)，2.99(s，3H)，2.97-2.85(m，2H)，2.37(s，3H)，2.31(m，1H)，2.16(s，3H)，1.79(m，3H)，1.62-1.18(m，4H)。
LCMSm/z[M+H]+C25H31ClN6O4S要求值：547.18。实测值547.45。
HPLCTr(分钟)，纯度％：6.53，99％
中间体169
将2-氨基-5-氯苯甲酸(82mg，0.48mmol)、HATU(228mg，0.6mmol)溶于无水DMF(2ml)。在活化1小时后，向上述溶液加入中间体130(120mg，0.3mmol)和三乙胺(0.17ml)。将反应物在氮下搅拌2小时。通过旋转蒸发移除溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化以提供中间体169。(产率134mg，81％)。
LCMSm/z[M+H]+C28H36ClN7O3要求值：554.26。实测值554.18
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.00，98％
中间体170
将中间体169(40mg，0.072mmol)溶于吡啶(2ml)。将环丙烷羧酰氯(9.1mg，0.087mmol)加入上述溶液。将反应物在氮下搅拌2小时。通过旋转蒸发移除溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化以提供中间体170。(产率25mg，64％)。
LCMSm/z[M+H]+C32H40ClN7O4要求值：622.28。实测值622.06
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.83，98％
化合物219
将中间体170(25mg，0.04mmol)溶于DCM(0.2ml)。然后将磷酸(7.9mg，0.08mmol)加入上述溶液。将反应物在氮下搅拌5分钟。通过旋转蒸发移除溶剂。将残余物用制备型HPLC纯化以提供化合物219。(产率6mg，24％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ8.19(s，1H)，7.34(bs，2H)，5.93-5.82(m，2H)，5.39(s，1H)，3.91-3.89(m，4H)，3.80-3.69(m，3H)，2.36(s，3H)，2.06-1.84(m，4H)，1.73-1.48(m，5H)，0.88-0.80(m，4H)。
LCMSm/z[M+H]+C27H32ClN7O2要求值：522.23。实测值522.08
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.02，98％
中间体171
将中间体169(40mg，0.072mmol)溶于吡啶(2ml)。然后将氯甲酸甲酯(328mg，3.48mmol)加入上述溶液。将反应物在氮下搅拌过夜。通过旋转蒸发移除溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化以提供中间体171。(产率31mg，79％)。
LCMSm/z[M+H]+C30H38ClN7O5要求值：612.26。实测值612.08
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.96，98％
化合物220
将中间体171(30mg，0.05mmol)溶于DCM(0.2ml)。然后将磷酸(9.6mg，0.1mmol)加入上述溶液。将反应物在氮下搅拌5分钟。通过旋转蒸发移除溶剂。将残余物用制备型HPLC纯化以提供化合物220。(产率16mg，53％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ8.31-8.21(m，1H)，7.33-7.28(m，2H)，5.98-5.85(m，2H)，3.92-3.88(m，4H)，3.77-3.73(m，3H)，3.68(s，3H)，2.36(s，3H)，2.09-2.07(m，1H)，1.90(bs，1H)，1.64-1.44(m，5H)。
LCMSm/z[M+H]+C25H30ClN7O3要求值：512.21。实测值512.14
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.24，98％
中间体172
将2-氨基-5-甲基苯甲酸(316mg，2.09mmol)、HATU(992mg，2.61mmol)溶于无水DMF(2ml)。在活化1小时后，向上述溶液加入中间体72(500mg，1.74mmol)和三乙胺(0.7ml)。将反应物在氮下搅拌2小时。通过旋转蒸发移除溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化以提供中间体172。(产率320mg，42％)。
LCMSm/z[M+H]+C20H22ClN5O要求值：384.15。实测值383.99
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.00，98％
中间体173
将中间体172(320mg，0.84mmol)溶于吡啶(2ml)。然后将乙酰氯(78mg，1.0mmol)加入上述溶液。将反应物在氮下搅拌30分钟。通过旋转蒸发移除溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化以提供中间体173。(产率305mg，86％)。
LCMSm/z[M+H]+C22H24ClN5O2要求值：426.16。实测值425.89
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.40，98％
化合物221
将中间体173(35mg，0.09mmol)溶于MeOH(5ml)。然后将3-羟基氮杂环丁烷HCl盐(100mg，0.9mmol)和三乙胺(184mg，1.82mmol)加入上述溶液。将反应物在70℃下加热1小时。通过旋转蒸发移除溶剂。将残余物用制备型HPLC纯化以提供化合物221。(产率23mg，65％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ8.75-8.71(m，1H)，8.13-7.96(m，2H)，7.22-7.05(m，2H)，6.20-6.13(m，1H)，4.78-4.65(m，1H)，4.52-4.43(m，2H)，4.18-4.05(m，2H)，2.43-2.25(m，4H)，2.18(s，3H)，2.16(s，3H)，2.05(s，3H)，1.75-1.23(m，5H)
LCMSm/z[M+H]+C25H30ClN6O3要求值：463.24。实测值463.03
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.27，98％
中间体174
将中间体173(30mg，0.06mmol)溶于MeOH(2ml)。然后将3-boc-氨基氮杂环丁烷(11mg，0.18mmol)和三乙胺(60ul)加入上述溶液。将反应物在70℃下加热1小时。通过旋转蒸发移除溶剂。将残余物用制备型HPLC纯化以提供中间体174。(产率30mg，75％)。
LCMSm/z[M+H]+C30H39N7O4要求值：562.31。实测值562.16
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.27，98％
化合物222
将中间体174(10mg，0.018mmol)溶于DCM(0.2ml)。然后将磷酸(3.6mg，0.036mmol)加入上述溶液。将反应物在氮下搅拌5分钟。通过旋转蒸发移除溶剂。将残余物用制备型HPLC纯化以提供化合物222。(产率3.5mg，43％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ8.72(bs，1H)，7.30-7.25(m，3H)，6.03(s，1H)，4.63-4.32(m，3H)，3.55-3.42(m，1H)，3.22-3.13(m，1H)，2.39(s，3H)，2.34-1.92(m，4H)，2.17(s，3H)，2.14(s，3H)，1.73-1.56(m，5H)
LCMSm/z[M+H]+C25H31N7O2要求值：462.25。实测值462.14
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.24，98％
中间体175
将2-氨基-5-氯苯甲酸(343mg，2.0mmol)、HATU(1.22g，3.2mmol)溶于无水DMF(5ml)。在活化1小时后，向上述溶液加入中间体72(400mg，1.6mmol)和三乙胺(0.9ml)。将反应物在氮下搅拌2小时。通过旋转蒸发移除溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化以提供中间体175。(产率320mg，42％)。
LCMSm/z[M+H]+C19H19Cl2N5O要求值：404.10。实测值403.99
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.56，98％
中间体176
将中间体175(30mg，0.07mmol)溶于吡啶(2ml)。然后将乙酰氯(8.7mg，0.11mmol)加入上述溶液。将反应物在氮下搅拌30分钟。通过旋转蒸发移除溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化以提供中间体176。(产率25mg，76％)。
LCMSm/z[M+H]+C21H21Cl2N5O2要求值：446.11。实测值445.84
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.43，98％
化合物223
将标题化合物以与针对化合物222所述类似的方式制备，除了以中间体176开始并使用吡咯烷-3-基氨基甲酸(S)-叔-丁酯之外。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ8.28(bs，2H)，7.48-7.45(m，2H)，6.05(bs，1H)，4.03-3.85(m，2H)，3.84-3.59(m，2H)，3.42-3.18(m，2H)，2.43(s，3H)，2.14(s，3H)，2.01-1.94(m，2H)，1.71-1.56(m，4H)，1.46-1.31(m，3H)。
LCMSm/z[M+H]+C25H30ClN7O2要求值：496.21。实测值496.08
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.14，98％
化合物224
将中间体176(25mg，0.06mmol)溶于MeOH(5ml)。然后将3-羟基氮杂环丁烷HCl盐(12mg，0.11mmol)和三乙胺(24mg，0.24mmol)加入上述溶液。将反应物在70℃下加热1小时。通过旋转蒸发移除溶剂。将残余物用制备型HPLC纯化以提供化合物224。(产率23mg，85％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ8.19(s，1H)，7.45-7.38(m，2H)，6.04-5.94(m，2H)，4.67-4.64(m，1H)，4.52(t，J＝7.2Hz，2H)，4.09(dd，J＝4.0，9.6Hz，2H)，3.43-3.02(m，3H)，2.43-2.20(m，1H)，2.24(s，3H)，2.14(s，3H)，1.96(bs，3H)，1.55-1.54(m，4H)
LCMSm/z[M+H]+C24H27ClN6O3要求值：483.18。实测值483.05
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.30，98％
中间体177
将2-氨基-5-甲基苯甲酸(84mg，0.56mmol)、HATU(266mg，0.7mmol)溶于无水DMF(5ml)。在活化1小时后，向上述溶液加入中间体72(100mg，0.35mmol)和三乙胺(0.2ml)。将反应物在氮下搅拌2小时。通过旋转蒸发移除溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化以提供中间体177。(产率42mg，36％)。
LCMSm/z[M+H]+C20H22ClN5O要求值：384.87。实测值384.80
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.76，98％
中间体178
将中间体177(42mg，0.11mmol)溶于氮杂环丁烷(1ml)。将反应物在70℃下加热1小时。通过旋转蒸发移除溶剂。将残余物用制备型HPLC纯化以提供中间体178。(产率40mg，91％)。
LCMSm/z[M+H]+C23H28N6O要求值：405.23。实测值405.15
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.40，98％
化合物225
将中间体178(30mg，0.07mmol)溶于吡啶(2ml)。然后将甲磺酰氯(171mg，1.5mmol)加入上述溶液。将反应物在氮下搅拌30分钟。通过旋转蒸发移除溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化以提供化合物225。(产率11mg，32％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ9.38(s，0.5H)，8.62(s，0.5H)，7.48(d，J＝7.2Hz，0.5H)，7.40-7.21(m，2H)，7.05(d，J＝7.2Hz，0.5H)，6.22(d，J＝4.0Hz，0.5H)，6.03(s，0.5H)，4.38-4.25(m，1H)，3.38-3.21(m，2H)，2.40-2.25(m，3H)，2.35(s，3H)，2.19(s，3H)，2.12-1.85(m，5H)，1.48-1.21(m，4H)
LCMSm/z[M+H]+C24H30N6O3S要求值：483.21。实测值483.13
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.79，98％
化合物226
将中间体58(80mg，0.21mmol)溶于二噁烷(2ml)，然后加入HCl(0.1ml)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。通过旋转蒸发移除溶剂并将残余物加入5-氯-2-甲磺酰氨基苯甲酸(72mg，0.29mmol)、HATU(138mg，0.36mmol)的DMF(3ml)溶液。向上述反应混合物加入三乙胺(0.1ml)。将反应物在室温下搅拌1小时。将反应物用盐水(5ml)淬灭并用EtOAc(20ml)萃取。蒸发有机溶剂并溶于THF(2ml)。然后将1-boc-哌嗪(18mg，0.09mmol)加入上述溶液。将反应物在氮下搅拌过夜。通过旋转蒸发移除溶剂。将残余物用制备型HPLC纯化以提供化合物226。(产率32mg，23％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.50(bs，1H)，7.28(bs，2H)，6.14(bs，1H)，5.95(s，1H)，3.60-3.41(m，7H)，2.98-2.85(m，3H)，2.22(bs，1H)，1.92-1.85(m，2H)，1.66-1.48(m，4H)，1.41(s，9H)，1.17(s，3H)，1.04-0.78(m，5H)。
LCMSm/z[M+H]+C31H40ClN7O5S要求值：658.25。实测值658.15
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.93，98％
中间体179
将中间体56(30mg，0.06mmol)溶于THF(2ml)。然后将(S)-3-(Boc-氨基)吡咯烷(12mg，0.06mmol)加入上述溶液。将反应物在氮下搅拌1小时。通过旋转蒸发移除溶剂。将残余物用combi快速柱纯化以提供中间体179。(产率35mg，90％)。
LCMSm/z[M+H]+C28H35Cl2N7O5S要求值：652.18。实测值652.01
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.90，98％
化合物227
将中间体179(25mg，0.04mmol)溶于THF(2ml)。将氮杂环丁烷(0.5ml)加入上述溶液。将反应物在70℃下加热1小时。向上述溶液加入HCl(0.5ml)，将反应混合物在50℃下加热10分钟。将反应物用NaHCO3(5ml)淬灭并用EtOAc(20ml)萃取。通过旋转蒸发移除有机溶剂。将残余物用制备型HPLC纯化以提供化合物227。(产率17mg，17％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.39-7.37(m，1H)，7.25-7.21(m，2H)，6.89-6.88(m，1H)，4.13-6.05(m，1H)，4.80-3.88(m，5H)，3.58-3.31(m，2H)，2.77(s，3H)，2.41-2.26(m，2H)，2.24-2.20(m，2H)，1.88-1.68(m，4H)，1.68-1.48(m，6H)。
LCMSm/z[M+H]+C26H33ClN8O3S要求值：573.21。实测值573.22
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.10，98％
中间体180
将中间体56(30mg，0.06mmol)溶于THF(2ml)。然后将4-(N-Boc-氨基)哌啶(12mg，0.06mmol)加入上述溶液。将反应物在氮下搅拌1小时。向反应混合物加入氮杂环丁烷(0.5ml)并在室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发移除溶剂。将残余物用combi快速柱纯化以提供中间体180。(产率25mg，62％)。
LCMSm/z[M+H]+C32H43ClN8O5S要求值：687.28。实测值687.17
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.78，98％
化合物228
将标题化合物228以与针对化合物224所述类似的方式从中间体66开始制备。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.55(bs，2H)，7.31-7.20(m，2H)，6.24-6.13(m，1H)，3.94-3.60(m，6H)，3.29-3.14(m，3H)，2.97-2.85(m，5H)，2.39(s，3H)，2.20(bs，2H)，1.93(bs，2H)，1.68-1.42(m，5H)
LCMSm/z[M+H]+C28H33ClN8O4S要求值：613.20。实测值613.18
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.55，98％
化合物229
将标题化合物以如所述用于中间体180类似的方式从中间体56和中间体147开始制备。将中间体147首先如在制备化合物179中所述的进行脱BOC保护。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.85(bs，2H)，7.38-7.20(m，2H)，6.32-6.17(m，1H)，4.54-4.42(m，4H)，4.24-4.10(m，2H)，3.85-3.65(m，4H)，2.45(s，3H)，2.25(bs，2H)，1.98(bs，2H)，1.76-1.62(m，5H)
LCMSm/z[M+H]+C26H31ClN10O4S要求值：615.19。实测值615.10
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.85，98％
化合物230
将化合物229异构体混合物(35mg，0.057mmol)溶于THF(2ml)。然后向上述溶液加入三苯基膦(22mg，0.085mmol)，将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后向上述溶液加入水(1ml)并在75℃下加热过夜。通过旋转蒸发移除溶剂。将残余物用制备型HPLC纯化以提供为反式异构体混合物的化合物230。(产率18.0mg，54％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.83(bs，2H)，7.35-7.22(m，2H)，6.41-6.24(m，1H)，4.35-4.32(m，4H)，4.21-4.11(m，2H)，3.80-3.62(m，4H)，2.48(s，3H)，2.21(bs，2H)，1.90(bs，2H)，1.74-1.60(m，5H)
LCMSm/z[M+H]+C26H33ClN8O4S要求值：589.20。实测值589.18
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.07，98％
化合物231
将标题化合物231以与针对化合物220所述类似的方式从中间体73和市售的哌啶-3-基氨基甲酸(R)-叔-丁酯来制备。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ8.82(bs，1H)，7.65-7.42(m，3H)，6.25(s，1H)，6.21-6.13(m，1H)，3.82-3.78(m，1H)，3.56-3.43(m，3H)，3.28-2.95(m，2H)，2.92(s，3H)，2.35(s，3H)，2.18-1.95(m，3H)，1.83-1.62(m，5H)，1.38-1.15(m，4H)
LCMSm/z[M+H]+C25H32ClN7O3S要求值：546.20。实测值546.20
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.41，98％
化合物232
将标题化合物232以与针对化合物231所述类似的方式从中间体73和吡咯烷-3-基氨基甲酸(R)-叔-丁酯来制备。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：d8.62(s，1H)8.52(s，1H)，7.65-7.40(m，4H)，6.13(s，1H)，6.05-5.95(m，1H)，3.95-3.86(m，2H)，3.81-3.60(m，2H)，3.58(bs，1H)，3.04-3.00(m，1H)，2.98(s，3H)，2.39-2.13(m，2H)，2.33(s，3H)，2.07-1.85(m，2H)，1.68-1.48(m，5H)。
LCMSm/z[M+H]+C24H30ClN7O3S要求值：532.18。实测值532.18
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.59，98％
化合物233
将中间体180(10mg，0.015mmol)溶于THF(2ml)。然后向上述溶液加入HCl(0.5ml)，将反应混合物在50℃下加热10分钟。将反应物用NaHCO3(5ml)淬灭并用EtOAc(20ml)萃取。通过旋转蒸发移除有机溶剂。将残余物用制备型HPLC纯化以提供化合物233。(产率8.0mg，94％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.36-7.23(m，3H)，5.96-5.89(m，2H)，5.18(s，1H)，4.19(d，J＝10.8Hz，2H)，4.04-3.95(m，4H)，3.26-3.21(m，1H)，2.91-2.83(m，3H)，2.84(s，3H)，2.34-2.30(m，3H)，2.13(bs，1H)，1.97-1.91(m，3H)，1.60-1.38(m，6H)。
LCMSm/z[M+H]+C27H35ClN8O3S要求值：587.22。实测值587.24
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.07，98％
中间体181
将Boc-氨基乙酸(15mg，0.08mmol)、HATU(38mg，0.1mmol)溶于无水DMF(2ml)。在活化1小时后，向上述溶液加入化合物45(30mg，0.05mmol)和三乙胺(0.1ml)。将反应物在氮下搅拌2小时。通过旋转蒸发移除溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化以提供中间体181。(产率16mg，42％)。
LCMSm/z[M+H]+C20H22ClN5O要求值：729.29。实测值729.17
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.86，98％
化合物234
将中间体181(10mg，0.014mmol)溶于THF(2ml)。然后向上述溶液加入HCl(0.5ml)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应物用NaHCO3(5ml)淬灭并用EtOAc(20ml)萃取。通过旋转蒸发移除有机溶剂。将残余物用制备型HPLC纯化以提供化合物234。(产率7.7mg，90％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.41-7.32(m，4H)，6.20-5.95(m，1H)，4.32(t，J＝6.4Hz，4H)，3.96-3.79(m，8H)，3.66(bs，2H)，2.96(s，3H)，2.48(bs，2H)，2.25-1.91(m，4H)，1.66-1.59(m，5H)。
LCMSm/z[M+H]+C29H37ClN8O4S要求值：629.23实测值629.18
HPLCTr(分钟)，纯度％：1.87，98％
化合物235
将中间体73(50mg，0.1mmol)溶于MeOH(2ml)。然后将2-(2-氨基乙基氨基)乙醇(11mg，0.11mmol)加入上述溶液。将反应物在70℃下加热过夜。通过旋转蒸发移除溶剂。将残余物用制备型HPLC纯化以提供化合物235。(产率37mg，64％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ8.55-8.30(m，1H)，7.45-7.27(m，2H)，6.10-5.96(m，2H)，4.88-3.34(m，4H)，3.09-2.70(m，5H)，2.47-2.31(m，2H)，2.13(s，3H)，2.13-1.53(m，6H)
LCMSm/z[M+H]+C24H32ClN7O4S要求值：550.19。实测值550.15
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.17，98％
化合物236
在室温下将HATU(81mg，0.213mmol)加入在4.5mL无水DMF中5-甲基-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(42.3mg，0.184mmol)的溶液。在搅拌45分钟后，加入中间体81(55mg，0.130mmol)接着立即加入三乙胺(0.09mL，0.641mmol)。在室温下将反应混合物在氩下搅拌过夜。然后将混合物倾注至50mLH2O中并用50mL乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机物用100mL盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，留下残余物。将产物通过制备型HPLC(在水(含0.1％三氟乙酸)中15-100％乙腈(含0.1％三氟乙酸))纯化以产生冻干后为白色固体，三氟乙酸盐的化合物236(67.2mg，81％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ9.08(s，1H)7.32-7.16(m，3H)，6.48(s，1H)，6.04(s，1H)，4.91-4.65(m，4H)，3.60(s，3H)，3.58(m，1H)，3.38(m，1H)，3.12(m，1H)，3.01(s，3H)，2.91(m，1H)，2.52(m，1H)，2.33(m，2H)，2.21(s，3H)，2.18(m，1H)，1.94(m，1H)，1.72(s，3H)，1.63-1.40(m，5H)。
LCMSm/z[M+H]+C27H36N6O3S要求值：525.26。实测值525.41
HPLCTr(分钟)，纯度％：5.85，99％
化合物237
在室温下将HATU(85.8mg，0.226mmol)加入在3.0mL无水DMF中2-(溴苯基)-2-(叔-丁氧基羰酰氨基)乙酸(97.8mg，0.296mmol)的溶液。在搅拌2小时后，加入中间体31(75mg，0.228mmol)接着立即加入三乙胺(0.11mL，0.798mmol)。在室温下将反应混合物在氩下搅拌过夜。然后将混合物直接加入通过制备型HPLC(在水(含0.1％三氟乙酸)中15-100％乙腈(含0.1％三氟乙酸))纯化以产生冻干后为灰白色固体，三氟乙酸盐的化合物237(73mg，47％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ7.61(m，1H)，7.37(m，2H)，7.25(m，1H)，6.87(m，1H)，4.37(m，1H)，3.66(m，1H)，3.13-2.99(m，1H)，2.64(s，3H)，2.58(m，2H)，2.40(m，1H)，2.09(m，1H)，1.77-1.42(m，3H)，1.38(s，9H)，1.12(m，3H)，1.00(m，4H)。
LCMSm/z[M+H]+C28H34BrN5O3要求值：568.18。实测值568.36。
HPLCTr(分钟)，纯度％：7.95，99％为2种非对映异构体的混合物。
化合物238
按照用于化合物237的方法，以2-(叔-丁氧基羰酰氨基)-2-(3-氯苯基)乙酸(56.6mg，0.198mmol)开始，回收了冻干后为褐色固体，三氟乙酸盐的化合物238(47mg，48％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ7.51-7.34(m，4H)，6.85(m，1H)，6.03(m，0.5H)，5.89(m，0.5H)，5.78-5.57(m，1H)，4.33(m，1H)，3.87(m，1H)，2.61(m，1H)，2.51(s，3H)，2.42-2.25(m，1H)，2.08(m，1H)，1.63-1.40(m，2H)，1.37(s，9H)，1.29-1.17(m，3H)，1.09-0.92(m，4H)。
LCMSm/z[M+H]+C28H34ClN5O3要求值：524.24。实测值524.40。
HPLCTr(分钟)，纯度％：8.01，8.07，99％为2种非对映异构体的混合物。
化合物239
按照用于化合物237的方法，以(R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酸(35mg，0.195mmol)开始且THF为溶剂，回收了冻干后为白色固体，非对映异构体的三氟乙酸盐混合物的化合物239(40mg，50％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)，7.51-7.36(m，5H)，6.81(m，1H)，6.68(m，1H)，6.35(m，1H)，5.84(m，1H)，5.79-5.49(m，2H)，5.05(m，0.5H)，4.30(m，0.5H)，3.57(m，0.5H)，3.05(m，0.5H)，2.87(m，3H)，2.38(s，6H)，2.31-2.20(m，4H)，2.04(m，1H)，1.55-1.13(m，4H)，1.03-0.75(m，4H)。
LCMSm/z[M+H]+C25H31N5O要求值：418.25。实测值418.43。
HPLCTr(分钟)，纯度％：5.49，98％为2种非对映异构体的混合物。
中间体182
将在6.5mL无水甲醇中的(R)-2-氨基-2苯丙酸(304mg，1.84mmol)和0.7mL浓缩的H2SO4的溶液加热过夜。冷却至室温后，减压浓缩甲醇。将残余物溶于40mL水并加至分液漏斗中。缓慢加入固体碳酸钠直至气体停止逸出(pH9-10)。将水层用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用100mL饱和NaHCO3(aq)和100mL盐水洗涤，分离，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩以产生为油状残余物的中间体182(225mg，68％)，将其不经进一步纯化而使用。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ7.44(m，2H)，7.30(m，2H)，7.22(m，1H)，3.58(s，3H)，2.36(s，2H)，1.50(s，3H)
中间体183
向在4mL无水CH2CL2中的中间体182(225mg，1.25mmol)和吡啶(0.30mL，3.75mmol)的溶液缓慢加入甲磺酰氯(0.15mL，1.91mmol)。在搅拌过夜后，将反应混合物用30mL1NHCl(aq)淬灭。将水性混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取并将合并的有机层先后用1NHCl(aq)和盐水洗涤。将有机物干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩以产生为黄绿色油状残余物的中间体183(312mg，97％)，将其不经进一步纯化用于下一个步骤。
LCMSm/z[M+H]+C11H15NO4S要求值：258.08实测值258.31
中间体184
在室温下将一水氢氧化锂(507mg，12.1mmol)加入在15mL1：1：1THF：MeOH：H2O中的中间体183(310mg，1.2mmol)溶液。将反应混合物搅拌过夜，然后用40mL1NHCl(aq)酸化并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用100mL盐水洗涤，分离，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩以产生为油状残余物的中间体184(285mg，98％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：(s，1H)，7.50(m，2H)，7.39(m，2H)，7.31(m，1H)，2.80(s，3H)，1.86(s，3H)。
化合物240
按照用于化合物237的方法，以31的DMF溶液(0.1M，2mL，0.2mmol)开始，回收了冻干后为灰白色固体，三氟乙酸盐的化合物240(6.2mg，7％)。
LCMSm/z[M+H]+C25H31N5O3S要求值：482.21。实测值482.41.
HPLCTr(分钟)，纯度％：7.16，87％。
化合物241
将在吡啶(1.5mL)中的化合物243(37mg，0.10mmol)用甲磺酰氯(200μL，2.2mmol)处理并搅拌18小时。将混合物用制备型RP–HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)处理以提供为白色固体的化合物241(35mg，80％)：
1HNMR(CD3OD，400MHz，两种异构体的数据)：δ7.53(m，1H)，7.44(m，5H)，6.75(s，1H)，6.66(s，1H)，6.44(s，1H)，5.65(brs，1H)，5.63(s，1H)，5.22(brs，1H)，4.54(m1H)，3.89(m，1H)，3.78(m，1H)，2.98(m，1H)，2.83(s，3H)，2.80(s，3H)，2.73(s，3H)，2.61(s，3H)，2.42(m，1H)，1.56(m，4H)，1.35(m，1H)，1.15(m，6H)。
LC-MS(ESI)m/z468[M+H]+，tR＝2.54分钟。
HPLCtR(异构体A)：4.52分钟；tR(异构体B)：4.58分钟
化合物242
将在DMF(5mL)中的N-Boc-DL-苯基甘氨酸(49mg，0.20mmol)和HATU(86mg，0.23mmol)搅拌1小时。加入中间体31(38mg，0.15mmol)和三乙胺(52μL，0.38mmol)并将溶液搅拌18小时。将溶液用EtOAc(50mL)稀释并用饱和NaHCO3(20mL)洗涤并干燥(MgSO4)。将混合物用12gSiO2CombiflashHPGold柱(0–100％EtOAc-己烷梯度)处理以提供为白色固体的化合物242(57mg，78％)：
LC-MS(ESI)m/z490[M+H]+，tR＝2.88分钟。
HPLCtR(异构体A)：5.37分钟；tR(异构体B)：5.45分钟。
化合物243
将化合物242(53mg，0.11mmol)用4NHCl/二噁烷(3mL)处理并搅拌18小时以提供为白色固体的化合物243(42mg，>99％)。
LC-MS(ESI)m/z390[M+H]+，tR＝1.71分钟。
HPLCtR3.33分钟(未拆分的异构体)。
化合物244
在0℃下向在THF中化合物92(300mg，0.578mmol)的溶液加入POCl3(500mg，3.27mmol)和TEA(410mg，4.06mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时，并用三乙基碳酸氢铵缓冲剂(1M)淬灭。将混合物浓缩并通过HPLC纯化以得到化合物244(370mg，含约1eq的TFA，90％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.05(brs)，8.72(s)，8.53(s)，7.62(d，J＝8Hz)，7.36(d，J＝8Hz)，7.3(s)，7.26(s)，6.27(s)，6.09(s)，5.23(brs)，5.06(brs)，4.81(brs)，3.33(m)，3.13(m)，3.03(s)，2.91(s)，2.28(s)，1.98(m)，1.71(m)，1.54(m)，1.31(m)。31PNMR(400MHz，CDCl3)：δ-2.198.MS＝519.2(M-磷酸盐)(627.2，当用MeOH淬灭以得到甲酯时，MS＝627.2(M+1)，625.2(M-1))，tR＝2.93分钟(对于SM为3.17分钟)。
化合物245
将中间体6(50mg，0.156mmol)、HATU(76mg，0.203mmol)、2-氨基-3,6-二氯苯甲酸(39mg，0.187mmol)和三乙胺(0.1mL)溶于无水DMF(1ml)。在1小时后，将MP-碳酸酯树脂(100mg)加入上述溶液并将反应瓶放在振荡器上过夜。将反应混合物过滤并加入乙酰氯(14.6mg，0.187mmol)。将反应物搅拌10分钟。将反应混合物过滤并通过制备型HPLC纯化以提供化合物245。(产率34mg，35％)。
LCMSm/z[M+H]+C22H23Cl2N5O3要求值：476.12。实测值476.15
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.19，98％
化合物246
将2-氨基-5-甲基-3-氯苯甲酸(20mg，0.069mmol)、HATU(53mg，0.087mmol)溶于无水DMF(2ml)。在活化1小时后，向上述溶液加入中间体82(双-HCl盐，32mg，0.058mmol)和三乙胺(0.1ml)。将反应物在氮下搅拌2小时。通过旋转蒸发移除溶剂。将残余物溶于吡啶(1ml)。向上述溶液加入乙酰氯(5.4mg，0.070mmol)。将反应物在室温下搅拌4小时。通过旋转蒸发移除溶剂并将残余物用硅胶柱色谱纯化以提供化合物246。(产率18mg，51％)。
LCMSm/z[M+H]+C25H31ClN6O2要求值：483.22。实测值483.14
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.93，98％
化合物247
将标题化合物247以与针对化合物67的所述类似的方式从中间体56制备。
LCMSm/z[M+H]+C25H32ClN7O5S要求值：578.19。实测值578.24
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.24，98％
化合物248
将标题化合物248以与针对化合物227的所述类似的方式从中间体176制备。
LCMSm/z[M+H]+C24H28ClN7O2要求值：482.20。实测值482.24
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.35，98％
化合物249
将标题化合物249以与针对化合物220所述类似的方式从中间体171开始制备。
LCMSm/z[M+H]+C27H34ClN7O3要求值：540.24。实测值540.31
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.68，98％
中间体185
将化合物182(64mg，0.11mmol)溶于吡啶(2ml)。然后将甲苯磺酰氯(690mg，3.6mmol)加入上述溶液。将反应物在70℃下加热过夜。通过旋转蒸发移除溶剂。将残余物用combi快速柱纯化以提供为异构体混合物的中间体185。(产率30mg，37％)。
LCMSm/z[M+H]+C31H34ClN9O6S2要求值：728.18。实测值728.13
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.88，98％
中间体186
Reflux：回流
将中间体185(30mg，0.04mmol)溶于THF(2ml)。然后将在THF(0.25ml)中的1.0MTBAF加入上述溶液。将反应物加热回流过夜。将反应物用EtOAc(20ml)稀释并用盐水(10ml)洗涤。通过旋转蒸发移除有机溶剂。将残余物用combi快速柱纯化以提供中间体186。(产率5mg，21％)。
LCMSm/z[M+H]+C24H27ClFN9O3S2要求值：576.16。实测值576.13
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.85，98％
化合物250
将中间体186(5mg，0.009mmol)溶于THF(2ml)。然后将三苯基膦(3.4mg，0.013mmol)加入上述溶液。在室温下将反应物搅拌过夜。然后将水(1ml)加入上述溶液并在75℃下加热过夜。通过旋转蒸发移除溶剂。将残余物用制备型HPLC纯化以提供化合物250。(产率1mg，21％)。
LCMSm/z[M+H]+C24H29ClFN7O3S2要求值：550.17。实测值550.26
HPLCTr(分钟)，纯度％：2.52，98％
(±)-顺式中间体187
将在EtOH/H2O(1：1，80mL)中的4-三氟甲基吡啶甲酸(4.5g，23.5mmol)用PtO2(2g)处理并在H2(60psi)下放置。将混合物振荡72小时然后用硅藻土过滤。将硅藻土用H2O(3×10mL)和饱和EtOH(3×10mL)洗涤。将溶液浓缩以提供(±)-中间体187(4.6g)，将其不经进一步纯化而使用。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ3.50(m，3H)，3.05(t，J＝13.5Hz，1H)，2.68(m，1H)，2.53(d，J＝13.8Hz，1H)，2.07(d，J＝18.8Hz)，1.75(m，2H)。
19FNMR(CD3OD，377MHz)：δ–76.1。
(±)-顺式中间体188
将在1,4-二噁烷(250mL)中的(±)-中间体187(4.6g，23.5mmol)用1NNaOH(70mL)和CbzCl(5.0mL，35.3mmol)处理。将溶液搅拌18小时然后浓缩并悬浮于EtOAc(100mL)中。将溶液用1NHCl酸化然后干燥(MgSO4)以提供(±)-中间体188，将其不经进一步纯化而使用。
(±)-顺式中间体189
在0℃下将在MeOH(100mL)中的(±)-中间体188(7.8g，23.5mmol)用SOCl2(4.3mL，58.8mmol)处理并温热至室温搅拌18小时。.将溶液浓缩然后用120gSiO2CombiflashHPGold柱(0–100％EtOAc-己烷梯度)处理以提供为白色固体的(±)-中间体189(6.1g，3步内75％)：
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.35(m5H)，5.15(m，2H)，4.47(t，J＝8.8Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.52(brm，1H)，2.37(m，1H)，2.28(m，4H)，1.90(m，1H)，1.77(m，1H)。
19FNMR(CD3OD，377MHz)：δ–72.4。
LC-MS(ESI)m/z346[M+H]+，tR＝2.53分钟。
(±)-顺式/(±)-反式中间体190
将在MeOH(100mL)中的(±)-中间体189(6.1g，17.6mmol)用NaOMe(400μL)处理并搅拌4天。将溶液用EtOAc(50mL)稀释并用1NHCl(2×50mL)和饱和NaCl(50mL)洗涤。将溶液干燥(MgSO4)然后用120gSiO2CombiflashHPGold柱(0-50％EtOAc-己烷梯度)处理以提供为白色固体的中间体190的(±)-顺式/(±)-反式混合物(5.2g，85％)。
(±)-中间体191
将在THF(20mL)中的MeCN(2.4mL，45mmol)冷却至-78℃并在30分钟内用NaHMDS(在THF中1.0M，30mL，30mmol)逐滴处理。将溶液温热至-45℃并搅拌30分钟。将混合物冷却至-78℃并在30分钟内滴加在THF(20mL)中的(±)-顺式/(±)-反式中间体190(5.2g，15mmol)。将溶液温热至-45℃并搅拌3小时。将溶液用在THF(20mL)中的AcOH(5.1mL，90mmol)处理并温热。将溶液用EtOAc(100mL)稀释并用饱和NaCl(2×50mL)洗涤。将溶液干燥(MgSO4)并浓缩。将固体溶于EtOH(50mL)并用N2H4·HOAc(1.66g，18mmol)处理并在100℃下加热18小时。将溶液浓缩并用120gSiO2CombiflashHPGold柱(0-100％EtOAc-己烷梯度)处理以提供白色固体的较快洗脱的(±)-异构体A(2.8g，51％)和为白色固体的较慢洗脱的(±)-异构体B(0.96g，17％)((±)-异构体A的数据)：
LC-MS(ESI)m/z369[M+H]+，tR＝2.22分钟。
HPLCtR(分钟)：4.07。
将在EtOH(70mL)中由上述分离的(±)-异构体A(2.8g，7.6mmol)用2-甲基乙酰乙酸乙酯(3.3mL，23mmol)和HOAc(4.4mL,76mmol)处理并在80℃下搅拌18小时。将溶液浓缩并用120gSiO2CombiflashHPGold柱(0–100％EtOAc-己烷梯度)处理以提供为白色固体的(±)-中间体191(2.7g，80％)。
LC-MS(ESI)m/z449[M+H]+，tR＝2.34分钟。
HPLCtR(分钟)：4.76。
(±)-中间体192
将在EtOH(10mL)中的(±)-中间体191(390mg，0.87mmol)用10％Pd/C(40mg)处理并在H2气下放置。将混合物搅拌18小时然后过滤并浓缩以提供为白色固体的(±)-中间体192，将其不经进一步纯化而使用。
LC-MS(ESI)m/z315[M+H]+，tR＝1.29分钟。
HPLCtR(分钟)：2.73。
(±)-化合物251
将在DMF(1.5mL)中的5-甲基-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(90mg，0.37mmol)用HATU(165mg，0.43mmol)处理并搅拌2小时。将溶液用在DMF(1.5mL)和N-甲基吗啉(125μL，0.87mmol)中的中间体192(91mg，0.29mmol)处理并搅拌18小时。将溶液浓缩并用制备型RP–HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)处理以提供为白色固体的(±)-化合物251(14mg，9％)：
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ7.30(m，3H)，6.25(m，1H)，6.13(brm，1H)，3.63(m，1H)，3.43(m，1H)，3.06(s，3H)，2.70(m，1H)，3.65(m，1H)，2.38(s，6H)，2.25(brs，1H)，2.09(s，3H)，2.01(m，1H)，1.75(m，2H)。
19FNMR(CD3OD，377MHz)：δ–76。
LC-MS(ESI)m/z524[M–H]+，tR＝2.01分钟。
HPLCtR：4.17分钟。
中间体193
将六氢哒嗪二盐酸化物(15.9mg，0.10mmol)和碳酸氢钠(16.8mg，0.20mmol)加入在乙腈(0.50mL)和水(0.50mL)中的中间体56(50mg，0.10mmol)的溶液并将反应混合物在室温下搅拌。在2小时后，将反应混合物通过制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为白色固体，三氟乙酸盐的化合物193(52mg，78％)。
LCMS(ESI)m/z552.40[M+H]+，tR＝2.99分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：4.93，99％。
Rf＝0.68(EtOAc)。
化合物252
在室温下向在MeOH(1.90mL)中的中间体193(52.0mg，0.09mmol)的溶液加入氮杂环丁烷盐酸化物(88.0mg，0.94mmol)和三乙胺(262μL，1.88mmol)，并将反应混合物加热至70℃。在25小时后，使反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗残余物通过制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为白色固体，三氟乙酸盐的化合物252(12.0mg，18％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ7.48(brs，2H)，7.35(brs，1H)，6.18(brs，1H)，6.03(brs，1H)，5.76(s，1H)，4.74(brs，2H)，4.30(t，J＝7.7Hz，4H)，3.48(brs，1H)，3.26–3.18(m，1H)，3.14–2.99(m，5H)，2.54(五重峰，J＝7.7Hz，2H)，2.45–2.28(m，1H)，2.28–1.98(m，2H)，1.97–1.85(m，2H)，1.82–1.49(m，5H)。
LCMS(ESI)m/z574.46[M+H]+，tR＝2.18分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：3.80，99％。
Rf＝0.50(10％甲醇/CH2Cl2)。
中间体194
将(R)-2-(二氟甲基)哌嗪(参见用于合成的WO2004/112793A1，19.0mg，0.12mmol)和碳酸氢钠(20.0mg，0.24mmol)加入在乙腈(0.60mL)和水(0.60mL)中飞中间体56(60mg，0.12mmol)的溶液并将反应混合物在室温下搅拌。在17小时后，将反应混合物通过制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为白色固体，三氟乙酸盐的中间体194(70.0mg，82％)。
LCMS(ESI)m/z602.28[M+H]+，tR＝2.41分钟。
化合物253
在室温下向在MeOH(0.60mL)中的中间体194(70mg，0.1mmol)的溶液加入氮杂环丁烷盐酸化物(56.0mg，0.60mmol)和三乙胺(0.17mL，1.20mmol)，并将反应混合物加热至70℃。在16小时后，使反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗残余物通过制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为白色固体，三氟乙酸盐的化合物253(18.5mg，26％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ7.49(brs，2H)，7.42(brs，1H)，6.48–6.25(m，1H)，6.22–5.92(m，1H)，5.50(s，1H)，4.62–4.40(m，2H)，4.35(brs，4H)，4.22–4.04(m，1H)，3.69–3.34(m，7H)，3.01(s，3H)，2.56(五重峰，J＝6.5Hz，2H)，2.46–2.05(m，2H)，1.85–1.50(m，4H)。
LCMS(ESI)m/z623.36[M+H]+，tR＝2.05分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：2.73，99％。
Rf＝0.55(10％甲醇/CH2Cl2)。
化合物254
在室温下将三氟甲磺酸(4mL)加入中间体197(340mg，0.67mmol)。在2分钟后，将反应混合物减压浓缩。将所得残余物溶于二氯甲烷(5.65mL)和三乙胺(330μl，2.37mmol)中，接着加入5-氯-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氯(303mg，1.13mmol)。在室温下将反应混合物在氩气下搅拌6小时，此后将反应混合物经SiO2柱色谱(40gSiO2CombiflashHPGold柱，0–100％乙酸乙酯/己烷)直接纯化以提供为浅黄色固体的化合物254(171mg，49％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ7.63–7.33(m，3H)，6.22(s，1H)，6.15–5.90(m，1H)，5.48(s，1H)，5.08(brd，J＝13.2Hz，1H)，4.95(d，J＝17.2Hz，1H)，4.19(t，J＝7.5Hz，4H)，3.45(brs，1H)，2.98(s，3H)，2.44(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，2.37–2.15(m，2H)，2.09–1.96(m，1H)，1.80–1.49(m，4H)。
LCMS(ESI)m/z519.36[M+H]+，tR＝2.51分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：3.16，99％。
Rf＝0.50(EtOAc)。
化合物255
将HATU(19.0mg，50.0μmol)加入在乙腈(250μL)中的4-乙基吡啶甲酸(9.4mg，50μmol)的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌。在30分钟后，加入中间体130(20.0mg，50.0μmol)，接着加入三乙胺(10μL，75μmol)，并将反应混合物在室温下搅拌。在18小时后，将反应混合物减压浓缩并在室温下加入三氟乙酸(250μL)。在30分钟后，将所得混合物减压浓缩，并将粗残余物通过制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为褐色固体，三氟乙酸盐的化合物255(22mg，81％)。
LCMS(ESI)m/z409.38[M+H]+，tR＝1.68分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：2.27，94％。
Rf＝0.10(20％甲醇/CH2Cl2)。
中间体195
在室温下在氩气下将4-(叔-丁基二甲基硅氧基)丁-2-炔酸乙酯(Koppisch，A.T.；Blagg，B.S.J.；Poulter，C.D.Org.Lett.2000,2,215-217.,500mg，2.19mmol)加入在乙醇(9.10mL)中的中间体4(549mg，1.82mmol)的溶液，并将反应混合物加热至80℃。在20小时后，使反应混合物冷却至室温并在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分配。分离各相，并将有机层用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将所得残余物经SiO2柱色谱(24gSiO2CombiflashHPGold柱，0–100％乙酸乙酯/己烷)纯化以提供为浅黄色油的中间体195(520mg，62％)。
LCMS(ESI)m/z463.33[M+H]+，tR＝2.76分钟。
Rf＝0.20(50％EtOAc/己烷)。
中间体196
在-78℃下在氩气下将三氟甲磺酸酐(228μL，1.36mmol)缓慢加入在二氯甲烷(5.65mL)中的中间体195(522mg，1.13mmol)和2,6-二甲基吡啶(262μL，2.26mmol)的溶液。在10分钟后，使反应混合物温热至室温。在1小时后，将反应混合物在乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)之间分配。分离各相，并将有机层用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并减压浓缩以提供为浅黄色油的中间体196(680mg，>100％)。
LCMS(ESI)m/z595.41[M+H]+，tR＝3.50分钟。
Rf＝0.55(25％EtOAc/己烷)。
中间体197
在室温下向在四氢呋喃(5.65mL)中的中间体196(680mg，1.36mmol)的溶液加入氮杂环丁烷盐酸化物(528mg，5.65mmol)和三乙胺(1.57mL，11.3mmol)，并将反应混合物加热至70℃。在2.5小时后，使反应混合物冷却至室温并在乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)之间分配。分离各相，并将有机层用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗残余物经SiO2柱色谱(24gSiO2CombiflashHPGold柱，0–100％乙酸乙酯/己烷)纯化以提供为浅黄色油的中间体197(340mg，60％)。
LCMS(ESI)m/z502.5[M+H]+，tR＝3.47分钟。
化合物256
在-78℃下在氩气下将三氟甲磺酸酐(18μL，0.11mmol)缓慢加入在二氯甲烷(0.54mL)中的化合物254(56mg，0.11mmol)和2,6-二甲基吡啶(25μL，0.22mmol)的溶液。在30分钟后，加入吗啉(94μL，1.10mmol)并使反应物温热至室温。在2.5小时后，将反应混合物减压浓缩并将粗残余物经SiO2柱色谱(40gSiO2CombiflashHPGold柱，0–100％乙酸乙酯/己烷)纯化以提供为白固体的化合物256(17.5mg，28％)。
1HNMR(CD3CN，400MHz)：δ7.87(brs，1H)，7.65–7.38(m，3H)，6.22(s，1H)，5.96(brs，1H)，4.13(t，J＝7.5Hz，4H)，4.06–3.90(m，2H)，3.70(brs，4H)，3.55–3.35(m，1H)，2.94(brs，3H)，2.64(brs，4H)，2.39(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，2.32–2.08(m，2H)，2.01–1.89(m，1H)，1.76–1.45(m，4H)。
LCMS(ESI)m/z588.35[M+H]+，tR＝2.08分钟。
HPLCtR(分钟)，纯度％：3.12，99％。
Rf＝0.20(EtOAc)。
化合物257
将中间体6(50mg)悬浮于DMF(2ml)中。加入2滴双(三甲基硅烷基)乙酰胺并得到澄清的溶液。加入在DMF(2ml)中的酸性磺酰胺(90mg)和HATU(152mg)的溶液并将pH用Et3N调节至>9。将该溶液搅拌2小时，移除挥发物并通过制备型HPLC(5–100％MeCN/H2O，0.1％三氟乙酸改性剂)纯化以提供为无色固体，三氟乙酸盐的化合物257(22mg，81％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.0(s，br，1H)，7.67-21(m，5H)，6.1(s，0.5H)，5.75(s，0.5H)，3.4-3.2(3H)，2.2(s，3H)，2.05-1.2(m，12H)。
LCMSm/z[M+H]+C21H25N5O4S要求值：443.16。实测值444.04
HPLCtR(分钟)，纯度％：2.198，99％。
(±)-顺式/(±)-反式中间体198
将在MeOH(40mL)中的原料(J&WPharmLabLLC，9.0g，37mmol)用NaOMe(10mL，44mmol)处理并搅拌4天。将溶液浓缩以提供(±)-顺式/(±)-反式中间体198，将其不经进一步纯化而使用。
(±)-顺式/(±)-反式中间体199
将在MeOH(200mL)中的(±)-顺式/(±)-反式中间体198(9.0g，37mmol)用SOCl2(6.7mL，92mmol)处理并搅拌过夜。将溶液浓缩以提供(±)-顺式/(±)-反式中间体199，将其不经进一步纯化而使用。
(±)-顺式/(±)-反式中间体200
将在二噁烷(50mL)中的(±)-顺式/(±)-反式中间体199(2.9g，18mmol)用1NNaOH(55mL，55mmol)和CbzCl(3.9mL，28mmol)处理并搅拌过夜。将溶液浓缩并用120gSiO2CombiflashHPGold柱(0–100％EtOAc-己烷梯度)处理以提供为白色固体的(±)-顺式/(±)-反式中间体200(3.6g，65％)：
LC-MS(ESI)m/z278[M+H]+，tR＝2.27分钟。
(±)-顺式/(±)-反式中间体201
将在MeOH(50mL)中的(±)-顺式/(±)-反式中间体200(3.6g，13mmol)用SOCl2(2.4mL，33mmol)处理并搅拌过夜。将溶液浓缩并用120gSiO2CombiflashHPGold柱(0–100％EtOAc-己烷梯度)处理以提供为白色固体的(±)-顺式/(±)-反式中间体201(3.1g，83％)：
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.38(m，5H)，5.15(m，2H)，4.51(m，1H)，3.69(brs，3H)，3.45(m，1H)，2.05(m，2H)，1.97(m，4H)，1.89(m，1H)，1.38(m，1H)，0.95(m，3H)。
(±)-顺式/(±)-反式中间体202
将在THF(13mL)中的MeCN(1.7mL，32mmol)冷却至-78℃并在30分钟内用NaHMDS(在THF中1.0M，22mL，22mmol)逐滴处理。将溶液温热至-45℃并搅拌30分钟。将混合物冷却至-78℃并在30分钟内滴加在THF(12mL)中的(±)-顺式/(±)-反式中间体201(3.1g，11mmol)。将溶液温热至-45℃并搅拌3小时。将溶液用在THF(20mL)中的AcOH(3.8mL，66mmol)处理并温热。将溶液用EtOAc(100mL)稀释并用饱和NaCl(2×50mL)洗涤。将溶液干燥(MgSO4)并浓缩。将固体溶于EtOH(20mL)并用N2H4·HOAc(1.2g，13mmol)处理并在100℃下加热过夜。将溶液浓缩并用120gSiO2CombiflashHPGold柱(0–100％EtOAc-己烷梯度)处理以提供为白色固体的(±)-顺式/(±)-反式中间体202(3.4g，>99％)：
LC-MS(ESI)m/z315[M+H]+，tR＝1.93分钟。
(±)-顺式/(±)-反式中间体203
将在EtOH(25mL)中的(±)-顺式/(±)-反式中间体202(3.4g，11mmol)用2-甲基乙酰乙酸乙酯(4.7mL，33mmol)和HOAc(6.2mL，108mmol)处理在80℃下搅拌过夜。将溶液浓缩并用120gSiO2CombiflashHPGold柱(0–100％EtOAc-己烷梯度)处理为白色固体的(±)-顺式/(±)-反式中间体203(1.5g，36％)：
LC-MS(ESI)m/z395[M+H]+，tR＝2.29分钟。
HPLCtR(min)：4.50。
用于化合物258-412的通用方法
将中间体130(20.0mg，0.05mmol)、代表性的羧酸(0.10mmol)和HATU(21.0mg，0.06mmol)装入2-mL反应瓶。连续加入二甲基甲酰胺(250μL)和三乙胺(50.0μL，0.35mmol)。在室温下搅拌18小时后，将反应瓶转移至Genevac并在40℃下加热2小时以移除大部分溶剂。然后，加入1NNaOH溶液(500μL)并将混合物超声处理1分钟。然后，将其离心并排出所得上清液。将在反应瓶中剩余的固体用H2O(1mL×6)洗涤，并在Genevac中在40℃下干燥2小时。将三氟乙酸(100μL)和二氯甲烷(100μL)加入粗产物并将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后，将反应瓶转移至Genevac并在40℃下加热2小时以移除溶剂和大部分三氟乙酸。将所得粗产物用MeOH：EtOAc(1：4，1mL)稀释并装载入BCX柱。然后，将其用MeOH：EtOAc(1：4，3×3mL)洗涤以移除所有非碱性副产物。将产物通过用在MeOH：EtOAc(1：3，3mL)中的2NNH3洗脱来收集，并减压浓缩以提供在下表中的目标化合物。
抗病毒活性
本发明另一方面涉及抑制病毒感染的方法，其包括用本发明的组合物处理样品或怀疑需要这类抑制的受试者的步骤。
在本发明上下文中怀疑含有病毒的样品包括例如活生物的天然或人造材料；组织或细胞培养物；例如生物材料样品(血、血清、尿液、脑脊液、泪液、痰、唾液、组织样品等)的生物样品；实验室样品；食物；水或空气样品；例如细胞(具体的是合成所需的糖蛋白的重组细胞)提取物的生物制品样品；等。典型的是，样品被怀疑含有引起病毒感染的生物，常是例如肿瘤病毒的病原生物。可将样品含在包含水和有机溶剂\水的混合物的任何介质中。样品包括例如人类的活生物，和例如细胞培养物的人造材料。
如果需要，可在应用该组合物之后，通过包括检测这类活性的直接和间接方法的任何方法观察到本发明的化合物的抗病毒活性。测定这类活性的定量、定性和半定量方法都被考虑。典型的是，虽然应用了上述筛选方法之一，但是例如观察活生物的生理性能的任何其它方法也是适用的。
可使用已知的标准筛选方案测量本发明的化合物的抗病毒活性。例如，化合物的抗病毒活性可使用下列一般方案来测量。
对呼吸道合胞体病毒(RSV)的抗病毒活性和细胞毒性测试
抗-RSV活性
使用在Hep2细胞中的体外细胞保护测试，对抗RSV的抗病毒活性进行测定。在该测试中，使用细胞活力试剂，将抑制病毒复制、对病毒诱导的细胞杀伤显示出细胞保护作用的化合物进行定量。使用的方法类似于先前在公布的文献中描述的方法(Chapman等人.,AntimicrobAgentsChemother.2007,51(9)：3346-53.)。
Hep2细胞从ATCC(Manassas,VI)得到，并将其维持在补充了10％胎牛血清和青霉素/链霉素的MEM培养基中。使细胞一周传代两次，并保持在亚融合(subconfluent)阶段。在化合物测试之前，测定RSV株A2的市售原种(AdvancedBiotechnologies,Columbia,MD)的滴度，以确定在Hep2细胞中产生所期的致细胞病变作用的病毒原种的适当稀释度。
为进行抗病毒测试，在该测试之前24小时，将Hep2细胞以3,000个细胞/孔的密度接种到96孔板中。在单独的96孔板上，将受试化合物在细胞培养基中进行系列稀释。为每个受试化合物制备以3倍连续稀释度增量的8个浓度，并将每个稀释度100uL/孔一式两份转移到含接种的Hep2细胞的板上。接着，在细胞培养基中制备先前通过滴度测定的病毒原种的适当稀释度，并将100uL/孔加入含有细胞和连续稀释化合物的测试板。每块板包含被感染、未处理的细胞的3个孔和未被感染的细胞的3个孔，其分别充当0％和100％病毒抑制对照。在被RSV感染之后，将测试板在组织培养培养箱中温育4天。在温育之后，使用CellTiterGlo试剂(Promega,Madison,WI)接着读出发光来测定RSV诱导的致细胞病变作用。计算每个测试的浓度相对于0％和100％抑制对照的百分比抑制，并通过非线性回归测定每个化合物的EC50值作为50％抑制RSV诱导的致细胞病变作用的浓度。将利巴韦林(购自Sigma,St.Louis,MO)用作抗病毒活性的阳性对照。
还使用384孔板测试在Hep2细胞中化合物对RSV的抗病毒活性。每个化合物采用4个相邻平行测量，使用自动控制以3倍增量的10步连续稀释，将化合物在DMSO中进行稀释。每个稀释度板测试8个化合物。随后将0.4uL稀释的化合物通过Biomek注入含有20μL培养基(MediatechInc.补充了谷氨酰胺、10％FBS和青霉素/链霉素的MEM)的384孔板(Nunc142761或164730w/lid264616)中。将DMSO和适合的阳性对照化合物(例如80μMGS-329467或10μM427346)分别用作100％和0％细胞杀伤对照。
将Hep2细胞(1.0×105个细胞/ml)按上述分批制备成至少40ml过量样品板数(每板8ml细胞混合物)并用供应商提供的(ABI)RSV株A2感染，以达到MOI1：1000(病毒：细胞#)或1：3000(病毒体积：细胞体积)。在添加病毒之后立即使用uFlow分配器将RSV感染的Hep2细胞悬浮液以每孔20μl加入每个灌注的384孔板，得到终体积40μL/孔，每个含2000个被感 染的细胞。随后将该板在37℃和5％CO2下温育5天。在温育之后，将该板在生物安全橱柜中平衡至室温1.5小时，并将40μLCell-TiterGlo活力试剂(Promega)通过uFlow加入每个孔。在10-20分钟温育之后，使用EnVision或Victor发光板读数器(Perkin-Elmer)读出该板。随后将数据上传并在生物信息门户上(Biozinformaticsportal)的RSVCellInfectivity和8板EC50-Hep2-384或8板EC50-Hep2-Envision方案下进行分析。
使用PipelinePilot(Accelrys,Inc.,Version7.0)将在该测试中产生的多点数据进行分析，以产生基于对4参数曲线的最小二乘法拟合的剂量响应曲线。该曲线产生的公式随后用于计算给定浓度下的％抑制。随后基于将曲线底部和顶部的％抑制值分别归一化为0％和100％，将在表中报道的％抑制进行调整。
将式I-IX化合物抗RSV诱导的细胞病变作用的代表性的活性显示于下表中，其中A＝EC50为0.1-100nM，B＝EC50为101-1000nM，且C＝EC50为1001-10,000nM。
(n.d.未测定)
细胞毒性
使用细胞活力试剂、以如之前描述其它细胞类型类似的方式(Cihlar等人.,AntimicrobAgentsChemother.2008,52(2)：655-65.)、在未被感染的Hep2细胞中对受试化合物的细胞毒性与抗病毒活性进行平行测定。除了细胞未被RSV感染之外，将与抗病毒活性测定相同的方案用于测量化合物的细胞毒性。取而代之，将不含病毒的新鲜细胞培养基(100uL/孔)加入含细胞和预稀释的化合物的受试板。随后将细胞温育4天，接着使用CellTiterGlo试剂和读出发光测试细胞活力。将未处理的细胞和用50ug/mL嘌呤霉素(Sigma,St.Louis,MO)处理的细胞分别用作100％和0％细胞活力对照。计算每个受试化合物浓度相对于0％和100％对照的细胞活力百分比，并通过非线性回归测定CC50值作为50％减少细胞活力的化合物浓度。
为使用384孔板测试在Hep2细胞中化合物的细胞毒性，使用经一式四份的自动控制以3-倍增量的10步连续稀释，将化合物在DMSO中进行稀释。每个稀释度板测试8个化合物。随后将0.4uL稀释的化合物通过Biomek注入含有20μL培养基(MediatechInc.添加谷氨酰胺、10％FBS和青霉素/链霉素的MEM)的384孔板(Nunc142761或164730w/lid264616)中。将50μg/mL嘌呤霉素和DMSO分别用作100％和0％细胞毒性对照。
将Hep2细胞(1.0×105个细胞/ml)以每孔20μl加到每个灌注的板，得到总共2000 个细胞/孔和终体积40μL/孔。通常，将细胞以超过样品板数分批预稀释为1.0×105个细胞/mL，并使用uFlow分配器以每孔20ul将其加到每个测试板中。随后将该板在37℃和5％CO2下温育4天。在温育之后，将该板在生物安全橱柜中平衡至室温1.5小时，并将40μLCell-TiterGlo活力试剂(Promega)通过uFlow加入每个孔。在10-20分钟温育之后，使用EnVision或Victor发光板读数器(Perkin-Elmer)读出该板。随后将数据上传并在生物信息门户(PipelinePilot)上的细胞毒性测试下使用8板CC50-Hep2或8板CC50-Hep2-Envision方案进行分析。
本发明涉及如下的技术方案：
1.式I或式II化合物：
或其药学上可接受的盐或酯；
其中：
A是–(C(R4)2)n-，其中所述–(C(R4)2)n-的任何一个C(R4)2可以任选地被替代为-O-、-S-、-S(O)p-、NH或NRa；
n是3，4，5或6；
每个p是1或2；
Ar是C2-C20杂环基基团或C6-C20芳基基团，其中所述C2-C20杂环基基团或所述C6-C20芳基基团任选地被1至5个R6取代；
X是-C(R13)(R14)-，-N(CH2R14)-或X不存在；
Y是N或CR7；
各个R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7或R8独立是H，氧代，OR11，NR11R12，NR11C(O)R11，NR11C(O)OR11，NR11C(O)NR11R12，N3，CN，NO2，SR11，S(O)pRa，NR11S(O)pRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)p(OR11)，-SO2NR11R12，-NR11S(O)p(OR11)，-NR11SOpNR11R12，NR11C(＝NR11)NR11R12，卤素，(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，芳基(C1-C8)烷基，C6-C20芳基，C2-C20杂环基，(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基；
在相邻的碳原子上的两个R4，当结合在一起时，可以在它们所连接的两个碳之间形成双键或可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-或–NRa-；
在相邻的碳原子上的4个R4，当结合在一起时，可以形成任选地被取代的C6芳基环；
在相同碳原子上的两个R4，当结合在一起时，可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-或–NRa-；
在相邻的碳原子上的两个R6，当结合在一起时，可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-或–NRa-；
与所述Ar的固性的羰基基团相邻的任何R6，当与R3结合在一起时，可以形成键或–(C(R5)2)m-基团，其中m是1或2；
与所述Ar的固性的羰基基团相邻的任何R6，当与R2结合在一起时，可以形成键；
各个Ra独立是(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基，其中Ra的任何(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基任选地被一个或多个OH、NH2、CO2H、C2-C20杂环基取代，并且，其中Ra的任何芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基任选地被一个或多个OH、NH2、CO2H、C2-C20杂环基或(C1-C8)烷基取代；
各个R11或R12独立是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(＝O)Ra、-S(O)pRa、或芳基(C1-C8)烷基；或R11和R12连同它们均连接的氮一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的任何一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-，-NRa-或-C(O)-；
R13是H或(C1-C8)烷基；
R14是H，(C1-C8)烷基，NR11R12，NR11C(O)R11，NR11C(O)OR11，NR11C(O)NR11R12，NR11S(O)pRa，-NR11S(O)p(OR11)或NR11SOpNR11R12；并且
其中各个R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11或R12的各个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基独立、任选地被一个或多个氧代，卤素，羟基，NH2，CN，N3，N(Ra)2，NHRa，SH，SRa，S(O)pRa，ORa，(C1-C8)烷基，(C1-C8)卤代烷基，-C(O)Ra，-C(O)H，-C(＝O)ORa，-C(＝O)OH，-C(＝O)N(Ra)2，-C(＝O)NHRa，-C(＝O)NH2，NHS(O)pRa，NRaS(O)pRa，NHC(O)Ra，NRaC(O)Ra，NHC(O)ORa，NRaC(O)ORa，NRaC(O)NHRa，NRaC(O)N(Ra)2，NRaC(O)NH2，NHC(O)NHRa，NHC(O)N(Ra)2，NHC(O)NH2，＝NH，＝NOH，＝NORa，NRaS(O)pNHRa，NRaS(O)pN(Ra)2，NRaS(O)pNH2，NHS(O)pNHRa，NHS(O)pN(Ra)2，NHS(O)pNH2，-OC(＝O)Ra，-OP(O)(OH)2或Ra取代。
2.项1的化合物，其是式I化合物。
3.项1或项2的化合物，其中各个R3是H。
4.项1的化合物，其是式VII化合物或式VIII化合物：
或其药学上可接受的盐或酯。
5.项4的化合物，其是式VII化合物。
6.项1-5任何一项的化合物，其中R2是H。
7.项1-6任何一项的化合物，其中R7是H，卤素或(C1-C8)烷基。
8.项1-7任何一项的化合物，其中n是3或4。
9.项1-8任何一项的化合物，其中各个R4独立是H或任选地被取代的(C1-C8)烷基，或在相邻的碳原子上的4个R4，当结合在一起时，可以形成任选地被取代的C6芳基环。
10.项1-7任何一项的化合物，其中A是-(CH2)3-，-(CH2)4-，-CH2-O-CH2-，-CH2-CH(CH3)-CH2-，-CH2-CH(CF3)-CH2-，-CH2-CH2-CH(CH3)-或下述结构：
11.项1-7任何一项的化合物，其中A是-(CH2)3-。
12.项1-11任何一项的化合物，其中X是-CR13(NR11C(O)OR11)-，-CR13(NR11R12)-，-CR13(NR11S(O)pRa)-或X不存在。
13.项1-11任何一项的化合物，其中X不存在。
14.项1-13任何一项的化合物，其中R1是H，OR11，NR11R12，CN，(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基或(C3-C7)环烷基，其中R1的任何(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基或(C3-C7)环烷基任选地被一个或多个氧代，卤素，羟基，NH2，CN，N3，N(Ra)2，NHRa，SH，SRa，S(O)pRa，ORa，(C1-C8)烷基，(C1-C8)卤代烷基，-C(O)Ra，-C(O)H，-C(＝O)ORa，-C(＝O)OH，-C(＝O)N(Ra)2，-C(＝O)NHRa，-C(＝O)NH2，NHS(O)pRa，NRaS(O)pRa，NHC(O)Ra，NRaC(O)Ra，NHC(O)ORa，NRaC(O)ORa，NRaC(O)NHRa，NRaC(O)N(Ra)2，NRaC(O)NH2，NHC(O)NHRa，NHC(O)N(Ra)2，NHC(O)NH2，＝NH，＝NOH，＝NORa，NRaS(O)pNHRa，NRaS(O)pN(Ra)2，NRaS(O)pNH2，NHS(O)pNHRa，NHS(O)pN(Ra)2，NHS(O)pNH2，-OC(＝O)Ra，-OP(O)(OH)2或Ra取代。
15.项1-13任何一项的化合物，其中R1是H或C2-C20杂环基，其中R1的任何C2-C20杂环基任选地被或多个氧代，卤素，羟基，NH2，CN，N3，N(Ra)2，NHRa，SH，SRa，S(O)pRa，ORa，(C1-C8)烷基，(C1-C8)卤代烷基，-C(O)Ra，-C(O)H，-C(＝O)ORa，-C(＝O)OH，-C(＝O)N(Ra)2，-C(＝O)NHRa，-C(＝O)NH2，NHS(O)pRa，NRaS(O)pRa，NHC(O)Ra，NRaC(O)Ra，NHC(O)ORa，NRaC(O)ORa，NRaC(O)NHRa，NRaC(O)N(Ra)2，NRaC(O)NH2，NHC(O)NHRa，NHC(O)N(Ra)2，NHC(O)NH2，＝NH，＝NOH，＝NORa，NRaS(O)pNHRa，NRaS(O)pN(Ra)2，NRaS(O)pNH2，NHS(O)pNHRa，NHS(O)pN(Ra)2，NHS(O)pNH2，-OC(＝O)Ra，-OP(O)(OH)2或Ra取代。
16.项1-13任何一项的化合物，其中R1选自：
17.项1-13任何一项的化合物，其中R1是H或：
18.项1-17任何一项的化合物，其中Ar是C6-C20芳基基团，其中所述C6-C20芳基基团任选地被1至5个R6取代。
19.项1-17任何一项的化合物，其中Ar是任选地被1至5个R6取代的苯基。
20.项1-19任何一项的化合物，其中各个R6独立选自OR11，NR11R12，NR11C(O)R11，NR11C(O)OR11，CN，NR11S(O)pRa，-C(＝O)NR11R12，-NR11SOpNR11R12，卤素，(C1-C8)烷基，(C2-C8)炔基，C6-C20芳基，C2-C20杂环基和(C3-C7)环烷基，其中R6的任何C1-C8)烷基、(C2-C8)炔基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基和(C3-C7)环烷基任选地被一个或多个氧代，卤素，羟基，NH2，CN，N3，N(Ra)2，NHRa，SH，SRa，S(O)pRa，ORa，(C1-C8)烷基，(C1-C8)卤代烷基，-C(O)Ra，-C(O)H，-C(＝O)ORa，-C(＝O)OH，-C(＝O)N(Ra)2，-C(＝O)NHRa，-C(＝O)NH2，NHS(O)pRa，NRaS(O)pRa，NHC(O)Ra，NRaC(O)Ra，NHC(O)ORa，NRaC(O)ORa，NRaC(O)NHRa，NRaC(O)N(Ra)2，NRaC(O)NH2，NHC(O)NHRa，NHC(O)N(Ra)2，NHC(O)NH2，＝NH，＝NOH，＝NORa，NRaS(O)pNHRa，NRaS(O)pN(Ra)2，NRaS(O)pNH2，NHS(O)pNHRa，NHS(O)pN(Ra)2，NHS(O)pNH2，-OC(＝O)Ra，-OP(O)(OH)2或Ra取代。
21.项1-19任何一项的化合物，其中各个R6独立选自NR11S(O)pRa，NR11C(O)OR11，NR11C(O)R11，(C1-C8)烷基和卤素。
22.项1-17任何一项的化合物，其中Ar是：
23.项1-17任何一项的化合物，其中Ar是：
24.项1-23任何一项的化合物，其中R8是H，NR11R12，NR11C(＝NR11)NR11R12，卤素，(C1-C8)烷基，(C2-C8)炔基，C6-C20芳基，C2-C20杂环基或(C3-C7)环烷基，其中R8的任何(C1-C8)烷基、(C2-C8)炔基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、或(C3-C7)环烷基任选地被一个或多个氧代，卤素，羟基，NH2，CN，N3，N(Ra)2，NHRa，SH，SRa，S(O)pRa，ORa，(C1-C8)烷基，(C1-C8)卤代烷基，-C(O)Ra，-C(O)H，-C(＝O)ORa，-C(＝O)OH，-C(＝O)N(Ra)2，-C(＝O)NHRa，-C(＝O)NH2，NHS(O)pRa，NRaS(O)pRa，NHC(O)Ra，NRaC(O)Ra，NHC(O)ORa，NRaC(O)ORa，NRaC(O)NHRa，NRaC(O)N(Ra)2，NRaC(O)NH2，NHC(O)NHRa，NHC(O)N(Ra)2，NHC(O)NH2，＝NH，＝NOH，＝NORa，NRaS(O)pNHRa，NRaS(O)pN(Ra)2，NRaS(O)pNH2，NHS(O)pNHRa，NHS(O)pN(Ra)2，NHS(O)pNH2，-OC(＝O)Ra，-OP(O)(OH)2或Ra取代。
25.项1-23任何一项的化合物，其中R8是C2-C20杂环基，其中C2-C20杂环基任选地被一个或多个氧代，卤素，羟基，NH2，CN，N3，N(Ra)2，NHRa，SH，SRa，S(O)pRa，ORa，(C1-C8)烷基，(C1-C8)卤代烷基，-C(O)Ra，-C(O)H，-C(＝O)ORa，-C(＝O)OH，-C(＝O)N(Ra)2，-C(＝O)NHRa，-C(＝O)NH2，NHS(O)pRa，NRaS(O)pRa，NHC(O)Ra，NRaC(O)Ra，NHC(O)ORa，NRaC(O)ORa，NRaC(O)NHRa，NRaC(O)N(Ra)2，NRaC(O)NH2，NHC(O)NHRa，NHC(O)N(Ra)2，NHC(O)NH2，＝NH，＝NOH，＝NORa，NRaS(O)pNHRa，NRaS(O)pN(Ra)2，NRaS(O)pNH2，NHS(O)pNHRa，NHS(O)pN(Ra)2，NHS(O)pNH2，-OC(＝O)Ra，-OP(O)(OH)2或Ra取代。
26.项1-23任何一项的化合物，其中R8是吡咯烷基或氮杂环丁烷基，其中吡咯烷基或氮杂环丁烷基任选地被一个或多个羟基、NH2，CN或-OP(O)(OH)2取代。
27.项1-23任何一项的化合物，其中R8是：
28.项1-23任何一项的化合物，其中R8是：
29.根据项1的化合物，其选自：
和其药学上可接受的盐类和酯类。
30.根据项1的化合物，其选自：
和其药学上可接受的盐类和酯类。
31.项1的化合物，其是如在实施例258-412任何一个中描述的化合物或其药学上可接受的盐或酯。
32.药物组合物，其包含式IX化合物：
式IX
或其药学上可接受的盐或酯，并且包含药学上可接受的载体。
其中：
A是–(C(R4)2)n-，其中所述–(C(R4)2)n-的任何一个C(R4)2可以任选地被替代为-O-，-S-，S(O)p-，NH或NRa；
n是3，4，5或6；
每个p是1或2；
Ar是C2-C20杂环基基团或C6-C20芳基基团，其中所述C2-C20杂环基基团或所述C6-C20芳基基团任选地被1至5个R6取代；
X是-(CR13R14)-，-N(CH2R14)-或X不存在；
Y是N或CR7；
各个R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7或R8独立是H，氧代，OR11，NR11R12，NR11C(O)R11，NR11C(O)OR11，NR11C(O)NR11R12，N3，CN，NO2，SR11，S(O)pRa，NR11S(O)pRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)p(OR11)，-SO2NR11R12，-NR11S(O)p(OR11)，-NR11SOpNR11R12，NR11C(＝NR11)NR11R12，卤素，(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，芳基(C1-C8)烷基，C6-C20芳基，C2-C20杂环基，(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基；
在相邻的碳原子上的两个R4，当结合在一起时，可以在它们所连接的两个碳之间形成双键或可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-或–NRa-；
在相邻的碳原子上的4个R4，当结合在一起时，可以形成任选地被取代的C6芳基环；
在相同碳原子上的两个R4，当结合在一起时，可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-或–NRa-；
在相邻的碳原子上的两个R6，当结合在一起时，可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-或–NRa-；
与所述Ar的固性的羰基基团相邻的任何R6，当与R3结合在一起时，可以形成键或–(C(R5)2)m-基团，其中m是1或2；
与所述Ar的固性的羰基基团相邻的任何R6，当与R2结合在一起时，可以形成键；
各个Ra独立是(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基，其中Ra的任何(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基任选地被一个或多个OH、NH2、CO2H、C2-C20杂环基取代，并且，其中Ra的任何芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基任选地被一个或多个OH、NH2、CO2H、C2-C20杂环基或(C1-C8)烷基取代；
各个R11或R12独立是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(＝O)Ra、-S(O)pRa、或芳基(C1-C8)烷基；或R11和R12连同它们均连接的氮一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的任何一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-，-NRa-或-C(O)-；
R13是H或(C1-C8)烷基；
R14是H，(C1-C8)烷基，NR11R12，NR11C(O)R11，NR11C(O)OR11，NR11C(O)NR11R12，NR11S(O)pRa，-NR11S(O)p(OR11)或NR11SOpNR11R12；并且
其中各个R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11或R12的各个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基独立、任选地被一个或多个氧代，卤素，羟基，NH2，CN，N3，N(Ra)2，NHRa，SH，SRa，S(O)pRa，ORa，(C1-C8)烷基，(C1-C8)卤代烷基，-C(O)Ra，-C(O)H，-C(＝O)ORa，-C(＝O)OH，-C(＝O)N(Ra)2，-C(＝O)NHRa，-C(＝O)NH2，NHS(O)pRa，NRaS(O)pRa，NHC(O)Ra，NRaC(O)Ra，NHC(O)ORa，NRaC(O)ORa，NRaC(O)NHRa，NRaC(O)N(Ra)2，NRaC(O)NH2，NHC(O)NHRa，NHC(O)N(Ra)2，NHC(O)NH2，＝NH，＝NOH，＝NORa，NRaS(O)pNHRa，NRaS(O)pN(Ra)2，NRaS(O)pNH2，NHS(O)pNHRa，NHS(O)pN(Ra)2，NHS(O)pNH2，-OC(＝O)Ra，-OP(O)(OH)2或Ra取代。
33.药物组合物，其包含治疗有效量的项1-31任何一项的化合物或其药学上可接受的盐或酯，并且包含药学上可接受的载体。
34.项32或项33的药物组合物，还包含至少一种其他治疗剂，其选自利巴韦林，帕利珠单抗，莫他珠单抗，RSV-IGIVMEDI-557，A-60444，MDT-637，BMS-433771，ALN-RSV0或ALX-0171，其混合物。
35.在有需要的哺乳动物中治疗肺炎病毒亚科病毒感染的方法，包含给哺乳动物施用治疗有效量的式IX化合物：
式IX
或其药学上可接受的盐或酯，
其中：
A是–(C(R4)2)n-，其中所述–(C(R4)2)n-的任何一个C(R4)2可以任选地被替代为-O-，-S-，S(O)p-，NH或NRa；
n是3，4，5或6；
每个p是1或2；
Ar是C2-C20杂环基基团或C6-C20芳基基团，其中所述C2-C20杂环基基团或所述C6-C20芳基基团任选地被1至5个R6取代；
X是-(CR13R14)-，-N(CH2R14)-或X不存在；
Y是N或CR7；
各个R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7或R8独立是H，氧代，OR11，NR11R12，NR11C(O)R11，NR11C(O)OR11，NR11C(O)NR11R12，N3，CN，NO2，SR11，S(O)pRa，NR11S(O)pRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)p(OR11)，-SO2NR11R12，-NR11S(O)p(OR11)，-NR11SOpNR11R12，NR11C(＝NR11)NR11R12，卤素，(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，芳基(C1-C8)烷基，C6-C20芳基，C2-C20杂环基，(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基；
在相邻的碳原子上的两个R4，当结合在一起时，可以在它们所连接的两个碳之间形成双键或可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-或–NRa-；
在相邻的碳原子上的4个R4，当结合在一起时，可以形成任选地被取代的C6芳基环；
在相同碳原子上的两个R4，当结合在一起时，可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-或–NRa-；
在相邻的碳原子上的两个R6，当结合在一起时，可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-或–NRa-；
与所述Ar的固性的羰基基团相邻的任何R6，当与R3结合在一起时，可以形成键或–(C(R5)2)m-基团，其中m是1或2；
与所述Ar的固性的羰基基团相邻的任何R6，当与R2结合在一起时，可以形成键；
各个Ra独立是(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基，其中Ra的任何(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基任选地被一个或多个OH、NH2、CO2H、C2-C20杂环基取代，并且，其中Ra的任何芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基任选地被一个或多个OH、NH2、CO2H、C2-C20杂环基或(C1-C8)烷基取代；
各个R11或R12独立是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(＝O)Ra、-S(O)pRa、或芳基(C1-C8)烷基；或R11和R12连同它们均连接的氮一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的任何一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-，-NRa-或-C(O)-；
R13是H或(C1-C8)烷基；
R14是H，(C1-C8)烷基，NR11R12，NR11C(O)R11，NR11C(O)OR11，NR11C(O)NR11R12，NR11S(O)pRa，-NR11S(O)p(OR11)或NR11SOpNR11R12；并且
其中各个R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11或R12的各个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基独立、任选地被一个或多个氧代，卤素，羟基，NH2，CN，N3，N(Ra)2，NHRa，SH，SRa，S(O)pRa，ORa，(C1-C8)烷基，(C1-C8)卤代烷基，-C(O)Ra，-C(O)H，-C(＝O)ORa，-C(＝O)OH，-C(＝O)N(Ra)2，-C(＝O)NHRa，-C(＝O)NH2，NHS(O)pRa，NRaS(O)pRa，NHC(O)Ra，NRaC(O)Ra，NHC(O)ORa，NRaC(O)ORa，NRaC(O)NHRa，NRaC(O)N(Ra)2，NRaC(O)NH2，NHC(O)NHRa，NHC(O)N(Ra)2，NHC(O)NH2，＝NH，＝NOH，＝NORa，NRaS(O)pNHRa，NRaS(O)pN(Ra)2，NRaS(O)pNH2，NHS(O)pNHRa，NHS(O)pN(Ra)2，NHS(O)pNH2，-OC(＝O)Ra，-OP(O)(OH)2或Ra取代。
36.在有需要的哺乳动物中治疗肺炎病毒亚科病毒感染的方法，包含给哺乳动物施用治疗有效量的项1-31任何一项的化合物或项32-34任何一项的组合物或其药学上可接受的盐或酯。
37.项35或36的方法，其中所述肺炎病毒亚科病毒感染是由呼吸道合胞体病毒导致的。
38.项35-37任何一项的方法，还包含施用治疗有效量的至少一种其他治疗剂或其组合物，所述其他治疗剂选自利巴韦林，帕利珠单抗，莫他珠单抗，RSV-IGIVMEDI-557，A-60444，MDT-637，BMS-433771，ALN-RSV0和ALX-0171或其混合物。
39.式IX化合物：
式IX
或其药学上可接受的盐或酯，或其组合物，用于治疗性或预防性处理肺炎病毒亚科病毒感染或呼吸道合胞体病毒感染；
其中：
A是–(C(R4)2)n-，其中所述–(C(R4)2)n-的任何一个C(R4)2可以任选地被替代为-O-，-S-，S(O)p-，NH或NRa；
n是3，4，5或6；
每个p是1或2；
Ar是C2-C20杂环基基团或C6-C20芳基基团，其中所述C2-C20杂环基基团或所述C6-C20芳基基团任选地被1至5个R6取代；
X是-(CR13R14)-，-N(CH2R14)-或X不存在；
Y是N或CR7；
各个R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7或R8独立是H，氧代，OR11，NR11R12，NR11C(O)R11，NR11C(O)OR11，NR11C(O)NR11R12，N3，CN，NO2，SR11，S(O)pRa，NR11S(O)pRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)p(OR11)，-SO2NR11R12，-NR11S(O)p(OR11)，-NR11SOpNR11R12，NR11C(＝NR11)NR11R12，卤素，(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，芳基(C1-C8)烷基，C6-C20芳基，C2-C20杂环基，(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基；
在相邻的碳原子上的两个R4，当结合在一起时，可以在它们所连接的两个碳之间形成双键或可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-或–NRa-；
在相邻的碳原子上的4个R4，当结合在一起时，可以形成任选地被取代的C6芳基环；
在相同碳原子上的两个R4，当结合在一起时，可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-或–NRa-；
在相邻的碳原子上的两个R6，当结合在一起时，可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-或–NRa-；
与所述Ar的固性的羰基基团相邻的任何R6，当与R3结合在一起时，可以形成键或–(C(R5)2)m-基团，其中m是1或2；
与所述Ar的固性的羰基基团相邻的任何R6，当与R2结合在一起时，可以形成键；
各个Ra独立是(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基，其中Ra的任何(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基任选地被一个或多个OH、NH2、CO2H、C2-C20杂环基取代，并且，其中Ra的任何芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基任选地被一个或多个OH、NH2、CO2H、C2-C20杂环基或(C1-C8)烷基取代；
各个R11或R12独立是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(＝O)Ra、-S(O)pRa、或芳基(C1-C8)烷基；或R11和R12连同它们均连接的氮一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的任何一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-，-NRa-或-C(O)-；
R13是H或(C1-C8)烷基；
R14是H，(C1-C8)烷基，NR11R12，NR11C(O)R11，NR11C(O)OR11，NR11C(O)NR11R12，NR11S(O)pRa，-NR11S(O)p(OR11)或NR11SOpNR11R12；并且
其中各个R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11或R12的各个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基独立、任选地被一个或多个氧代，卤素，羟基，NH2，CN，N3，N(Ra)2，NHRa，SH，SRa，S(O)pRa，ORa，(C1-C8)烷基，(C1-C8)卤代烷基，-C(O)Ra，-C(O)H，-C(＝O)ORa，-C(＝O)OH，-C(＝O)N(Ra)2，-C(＝O)NHRa，-C(＝O)NH2，NHS(O)pRa，NRaS(O)pRa，NHC(O)Ra，NRaC(O)Ra，NHC(O)ORa，NRaC(O)ORa，NRaC(O)NHRa，NRaC(O)N(Ra)2，NRaC(O)NH2，NHC(O)NHRa，NHC(O)N(Ra)2，NHC(O)NH2，＝NH，＝NOH，＝NORa，NRaS(O)pNHRa，NRaS(O)pN(Ra)2，NRaS(O)pNH2，NHS(O)pNHRa，NHS(O)pN(Ra)2，NHS(O)pNH2，-OC(＝O)Ra，-OP(O)(OH)2或Ra取代。
40.项1-31任何一项的化合物或其药学上可接受的盐或酯，或其组合物，用于治疗性或预防性处理肺炎病毒亚科病毒感染或呼吸道合胞体病毒感染。
41.项39或项40的化合物，还包含施用治疗有效量的至少一种其他治疗剂或其组合物，所述其他治疗剂选自利巴韦林，帕利珠单抗，莫他珠单抗，RSV-IGIV，MEDI-557，A-60444，MDT-63，BMS-433771，ALN-RSV0和ALX-0171或其混合物。
42.式IX化合物：
式IX
或其药学上可接受的盐或酯，或其组合物，其用于医药治疗，
其中：
A是–(C(R4)2)n-，其中所述–(C(R4)2)n-的任何一个C(R4)2可以任选地被替代为-O-，-S-，S(O)p-，NH或NRa；
n是3，4，5或6；
每个p是1或2；
Ar是C2-C20杂环基基团或C6-C20芳基基团，其中所述C2-C20杂环基基团或所述C6-C20芳基基团任选地被1至5个R6取代；
X是-(CR13R14)-，-N(CH2R14)-或X不存在；
Y是N或CR7；
各个R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7或R8独立是H，氧代，OR11，NR11R12，NR11C(O)R11，NR11C(O)OR11，NR11C(O)NR11R12，N3，CN，NO2，SR11，S(O)pRa，NR11S(O)pRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)p(OR11)，-SO2NR11R12，-NR11S(O)p(OR11)，-NR11SOpNR11R12，NR11C(＝NR11)NR11R12，卤素，(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，芳基(C1-C8)烷基，C6-C20芳基，C2-C20杂环基，(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基；
在相邻的碳原子上的两个R4，当结合在一起时，可以在它们所连接的两个碳之间形成双键或可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-或–NRa-；
在相邻的碳原子上的4个R4，当结合在一起时，可以形成任选地被取代的C6芳基环；
在相同碳原子上的两个R4，当结合在一起时，可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-或–NRa-；
在相邻的碳原子上的两个R6，当结合在一起时，可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-或–NRa-；
与所述Ar的固性的羰基基团相邻的任何R6，当与R3结合在一起时，可以形成键或–(C(R5)2)m-基团，其中m是1或2；
与所述Ar的固性的羰基基团相邻的任何R6，当与R2结合在一起时，可以形成键；
各个Ra独立是(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基，其中Ra的任何(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基任选地被一个或多个OH、NH2、CO2H、C2-C20杂环基取代，并且，其中Ra的任何芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基任选地被一个或多个OH、NH2、CO2H、C2-C20杂环基或(C1-C8)烷基取代；
各个R11或R12独立是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(＝O)Ra、-S(O)pRa、或芳基(C1-C8)烷基；或R11和R12连同它们均连接的氮一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的任何一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-，-NRa-或-C(O)-；
R13是H或(C1-C8)烷基；
R14是H，(C1-C8)烷基，NR11R12，NR11C(O)R11，NR11C(O)OR11，NR11C(O)NR11R12，NR11S(O)pRa，-NR11S(O)p(OR11)或NR11SOpNR11R12；并且
其中各个R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11或R12的各个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基独立、任选地被一个或多个氧代，卤素，羟基，NH2，CN，N3，N(Ra)2，NHRa，SH，SRa，S(O)pRa，ORa，(C1-C8)烷基，(C1-C8)卤代烷基，-C(O)Ra，-C(O)H，-C(＝O)ORa，-C(＝O)OH，-C(＝O)N(Ra)2，-C(＝O)NHRa，-C(＝O)NH2，NHS(O)pRa，NRaS(O)pRa，NHC(O)Ra，NRaC(O)Ra，NHC(O)ORa，NRaC(O)ORa，NRaC(O)NHRa，NRaC(O)N(Ra)2，NRaC(O)NH2，NHC(O)NHRa，NHC(O)N(Ra)2，NHC(O)NH2，＝NH，＝NOH，＝NORa，NRaS(O)pNHRa，NRaS(O)pN(Ra)2，NRaS(O)pNH2，NHS(O)pNHRa，NHS(O)pN(Ra)2，NHS(O)pNH2，-OC(＝O)Ra，-OP(O)(OH)2或Ra取代。
43.项1-31任何一项的化合物或其药学上可接受的盐或酯或其组合物，其用于医药治疗。
44.项42或项43的化合物，还包含施用治疗有效量的至少一种其他治疗剂或其组合物，所述其他治疗剂选自利巴韦林，帕利珠单抗，莫他珠单抗，RSV-IGIV，MEDI-557，A-60444，MDT-63，BMS-433771，ALN-RSV0和ALX-0171或其混合物。
45.式IX化合物：
式IX
或其药学上可接受的盐或酯，在制备药物中的应用，所述药物用于治疗肺炎病毒亚科病毒感染或呼吸道合胞体病毒感染。
其中：
A是–(C(R4)2)n-，其中所述–(C(R4)2)n-的任何一个C(R4)2可以任选地被替代为-O-，-S-，S(O)p-，NH或NRa；
n是3，4，5或6；
每个p是1或2；
Ar是C2-C20杂环基基团或C6-C20芳基基团，其中所述C2-C20杂环基基团或所述C6-C20芳基基团任选地被1至5个R6取代；
X是-(CR13R14)-，-N(CH2R14)-或X不存在；
Y是N或CR7；
各个R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7或R8独立是H，氧代，OR11，NR11R12，NR11C(O)R11，NR11C(O)OR11，NR11C(O)NR11R12，N3，CN，NO2，SR11，S(O)pRa，NR11S(O)pRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)p(OR11)，-SO2NR11R12，-NR11S(O)p(OR11)，-NR11SOpNR11R12，NR11C(＝NR11)NR11R12，卤素，(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，芳基(C1-C8)烷基，C6-C20芳基，C2-C20杂环基，(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基；
在相邻的碳原子上的两个R4，当结合在一起时，可以在它们所连接的两个碳之间形成双键或可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-或–NRa-；
在相邻的碳原子上的4个R4，当结合在一起时，可以形成任选地被取代的C6芳基环；
在相同碳原子上的两个R4，当结合在一起时，可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-或–NRa-；
在相邻的碳原子上的两个R6，当结合在一起时，可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-或–NRa-；
与所述Ar的固性的羰基基团相邻的任何R6，当与R3结合在一起时，可以形成键或–(C(R5)2)m-基团，其中m是1或2；
与所述Ar的固性的羰基基团相邻的任何R6，当与R2结合在一起时，可以形成键；
各个Ra独立是(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基，其中Ra的任何(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基任选地被一个或多个OH、NH2、CO2H、C2-C20杂环基取代，并且，其中Ra的任何芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基任选地被一个或多个OH、NH2、CO2H、C2-C20杂环基或(C1-C8)烷基取代；
各个R11或R12独立是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(＝O)Ra、-S(O)pRa、或芳基(C1-C8)烷基；或R11和R12连同它们均连接的氮一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的任何一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-，-NRa-或-C(O)-；
R13是H或(C1-C8)烷基；
R14是H，(C1-C8)烷基，NR11R12，NR11C(O)R11，NR11C(O)OR11，NR11C(O)NR11R12，NR11S(O)pRa，-NR11S(O)p(OR11)或NR11SOpNR11R12；并且
其中各个R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11或R12的各个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基独立、任选地被一个或多个氧代，卤素，羟基，NH2，CN，N3，N(Ra)2，NHRa，SH，SRa，S(O)pRa，ORa，(C1-C8)烷基，(C1-C8)卤代烷基，-C(O)Ra，-C(O)H，-C(＝O)ORa，-C(＝O)OH，-C(＝O)N(Ra)2，-C(＝O)NHRa，-C(＝O)NH2，NHS(O)pRa，NRaS(O)pRa，NHC(O)Ra，NRaC(O)Ra，NHC(O)ORa，NRaC(O)ORa，NRaC(O)NHRa，NRaC(O)N(Ra)2，NRaC(O)NH2，NHC(O)NHRa，NHC(O)N(Ra)2，NHC(O)NH2，＝NH，＝NOH，＝NORa，NRaS(O)pNHRa，NRaS(O)pN(Ra)2，NRaS(O)pNH2，NHS(O)pNHRa，NHS(O)pN(Ra)2，NHS(O)pNH2，-OC(＝O)Ra，-OP(O)(OH)2或Ra取代。
46.项1-31任何一项的化合物或其药学上可接受的盐或酯，在制备药物中的应用，所述药物用于治疗肺炎病毒亚科病毒感染或呼吸道合胞体病毒感染。
47.项45或项46的应用，还包含施用治疗有效量的至少一种其他治疗剂或其组合物，所述其他治疗剂选自利巴韦林，帕利珠单抗，莫他珠单抗，RSV-IGIV，MEDI-557，A-60444，MDT-63，BMS-433771，ALN-RSV0和ALX-0171或其混合物。
本文上面引用的所有公开文本、专利和专利文件都以引用的方式并入本文，如以引用的方式单独并入。
本发明已描述了关于各种具体的和优选的实施方案和技术。但是，本领域的技术人员应理解，尽管在本发明的精神和范围内，但可做出许多变型和修饰。
Claims (10)
1.式I或式II化合物：
或其药学上可接受的盐或酯；
其中：
A是–(C(R4)2)n-，其中所述–(C(R4)2)n-的任何一个C(R4)2可以任选地被替代为-O-、-S-、-S(O)p-、NH或NRa；
n是3，4，5或6；
每个p是1或2；
Ar是C2-C20杂环基基团或C6-C20芳基基团，其中所述C2-C20杂环基基团或所述C6-C20芳基基团任选地被1至5个R6取代；
X是-C(R13)(R14)-，-N(CH2R14)-或X不存在；
Y是N或CR7；
各个R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7或R8独立是H，氧代，OR11，NR11R12，NR11C(O)R11，NR11C(O)OR11，NR11C(O)NR11R12，N3，CN，NO2，SR11，S(O)pRa，NR11S(O)pRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)p(OR11)，-SO2NR11R12，-NR11S(O)p(OR11)，-NR11SOpNR11R12，NR11C(＝NR11)NR11R12，卤素，(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，芳基(C1-C8)烷基，C6-C20芳基，C2-C20杂环基，(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基；
在相邻的碳原子上的两个R4，当结合在一起时，可以在它们所连接的两个碳之间形成双键或可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-或–NRa-；
在相邻的碳原子上的4个R4，当结合在一起时，可以形成任选地被取代的C6芳基环；
在相同碳原子上的两个R4，当结合在一起时，可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-或–NRa-；
在相邻的碳原子上的两个R6，当结合在一起时，可以形成(C3-C7)环烷基环，其中所述(C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-或–NRa-；
与所述Ar的固性的羰基基团相邻的任何R6，当与R3结合在一起时，可以形成键或–(C(R5)2)m-基团，其中m是1或2；
与所述Ar的固性的羰基基团相邻的任何R6，当与R2结合在一起时，可以形成键；
各个Ra独立是(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基，其中Ra的任何(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基任选地被一个或多个OH、NH2、CO2H、C2-C20杂环基取代，并且，其中Ra的任何芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基任选地被一个或多个OH、NH2、CO2H、C2-C20杂环基或(C1-C8)烷基取代；
各个R11或R12独立是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(＝O)Ra、-S(O)pRa、或芳基(C1-C8)烷基；或R11和R12连同它们均连接的氮一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的任何一个碳原子可以任选地被替代为-O-，-S-，-S(O)p-，-NH-，-NRa-或-C(O)-；
R13是H或(C1-C8)烷基；
R14是H，(C1-C8)烷基，NR11R12，NR11C(O)R11，NR11C(O)OR11，NR11C(O)NR11R12，NR11S(O)pRa，-NR11S(O)p(OR11)或NR11SOpNR11R12；并且
其中各个R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11或R12的各个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基独立、任选地被一个或多个氧代，卤素，羟基，NH2，CN，N3，N(Ra)2，NHRa，SH，SRa，S(O)pRa，ORa，(C1-C8)烷基，(C1-C8)卤代烷基，-C(O)Ra，-C(O)H，-C(＝O)ORa，-C(＝O)OH，-C(＝O)N(Ra)2，-C(＝O)NHRa，-C(＝O)NH2，NHS(O)pRa，NRaS(O)pRa，NHC(O)Ra，NRaC(O)Ra，NHC(O)ORa，NRaC(O)ORa，NRaC(O)NHRa，NRaC(O)N(Ra)2，NRaC(O)NH2，NHC(O)NHRa，NHC(O)N(Ra)2，NHC(O)NH2，＝NH，＝NOH，＝NORa，NRaS(O)pNHRa，NRaS(O)pN(Ra)2，NRaS(O)pNH2，NHS(O)pNHRa，NHS(O)pN(Ra)2，NHS(O)pNH2，-OC(＝O)Ra，-OP(O)(OH)2或Ra取代。
2.权利要求1的化合物，其是式I化合物。
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中各个R3是H。
4.权利要求1的化合物，其是式VII化合物或式VIII化合物：
或其药学上可接受的盐或酯。
5.权利要求4的化合物，其是式VII化合物。
6.权利要求1-5任何一项的化合物，其中R2是H。
7.权利要求1-6任何一项的化合物，其中R7是H，卤素或(C1-C8)烷基。
8.权利要求1-7任何一项的化合物，其中n是3或4。
9.权利要求1-8任何一项的化合物，其中各个R4独立是H或任选地被取代的(C1-C8)烷基，或在相邻的碳原子上的4个R4，当结合在一起时，可以形成任选地被取代的C6芳基环。
10.权利要求1-7任何一项的化合物，其中A是-(CH2)3-，-(CH2)4-，-CH2-O-CH2-，-CH2-CH(CH3)-CH2-，-CH2-CH(CF3)-CH2-，-CH2-CH2-CH(CH3)-或下述结构：
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