BR112016003348B1 - Compostos antivirais ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, composição farmacêutica e seus usos - Google Patents

Compostos antivirais ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, composição farmacêutica e seus usos Download PDF

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Leonid Beigelman
Anh Truong
Carmela Napolitano
Daniele Andreotti
Haiying He
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Abstract

COMPOSTO OU SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USOS DE QUANTIDADE EFETIVA DE COMPOSTO OU SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO OU COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. São divulgados aqui novos compostos antivirais, junto com composições farmacêuticas que incluem um ou mais compostos antivirais e métodos de síntese dos mesmos. Também são divulgados métodos para melhora e/ou tratamento de uma infecção viral por paramixovírus com um ou mais compostos de molécula pequena. Exemplos de infecção por paramixovírus incluem uma infecção causada pelo vírus sincicial respiratório (RSV) humano.

Description

RELATÓRIO DESCRITIVO INCORPORAÇÃO COMO REFERÊNCIA A QUAISQUER PEDIDOS DE PATENTES PRIORITÁRIOS
[0001] Qualquer e todos os pedidos de patentes para os quais uma reivindicação prioritária estrangeira ou doméstica for identificada, por exemplo, na Folha de Dados ou Solicitação do Pedido de Patente como é depositado com o presente pedido de patente, são incorporados aqui como referência.
REFERÊNCIA À LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS
[0002] O presente pedido de patente é depositado com uma Listagem de Sequências no formato Eletrônico. A Listagem de Sequências é fornecida na forma de um arquivo intitulado ALIOS079.txt, criado em 19 de agosto de 2014, que tem aproximadamente 4 kb de tamanho. A informação no formato eletrônico da Listagem de Sequências é incorporada aqui como referência em sua totalidade.
FUNDAMENTO Campo
[0003] O presente pedido de patente refere-se aos campos da química, da bioquímica e da medicina. Mais particularmente, são divulgados aqui novos compostos antivirais, junto com composições farmacêuticas e métodos de síntese dos mesmos. Também são divulgados aqui métodos de melhora e/ou de tratamento de uma infecção viral com paramixovírus com uma ou mais compostos de moléculas pequenas.
Descrição
[0004] Infecções virais respiratórias, incluindo infecções virais do trato respiratório superior e inferior, são uma causa importante de morte de milhões de pessoas a cada ano. Infecções virais do trato respiratório superior envolvem o nariz, os seios da face, a faringe e/ou a laringe. Infecções virais do trato respiratório inferior envolvem o sistema respiratório abaixo das cordas vocais, incluindo a traqueia, os brônquios primários e os pulmões. O vírus sincicial respiratório humano (RSV) é uma causa comum de infecções do trato respiratório. Até 60% de bebês humanos são infectados com RSV dentro de seu primeiro ano de vida. Crianças e adultos também são infectados com RSV, nos quais é frequentemente manifestado na forma de uma infecção do trato respiratório inferior com possíveis complicações de bronquiolite. As infecções por RSV podem ser particularmente graves em bebês e pacientes idosos. O RSV é um virus de RNA de filamento simples de sentido negativo classificado dentro da família Paramyxoviridae, que também inclui vírus que causam doença de Newcastle, parainfluenza, caxumba, sarampo e cinomose canina.
SUMÁRIO
[0005] Algumas modalidades divulgadas aqui se referem a um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0006] Algumas modalidades divulgadas aqui se referem a um método de melhora e/ou de tratamento de uma infecção viral com paramixovírus que pode incluir a administração a um indivíduo que sofre da infecção viral com paramixovírus de uma quantidade eficiente de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Outras modalidades descritas aqui se referem à utilização de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, na fabricação de um medicamento para melhorar e/ou para tratar uma infecção viral com paramixovírus. Ainda outras modalidades descritas aqui se referem a compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, que podem ser utilizados para melhorar e/ou para tratar uma infecção viral com paramixovírus. Ainda outras modalidades divulgadas aqui se referem a um método de melhora e/ou de tratamento de uma infecção viral com paramixovírus que pode incluir o contato de uma célula infectada com o paramixovírus com uma quantidade eficiente de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Algumas modalidades divulgadas aqui se referem a um método de inibição da replicação de um paramixovírus que pode incluir o contato de uma célula infectada com o paramixovírus com uma quantidade eficiente de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Por exemplo, a infecção viral com paramixovírus pode ser causada por um henipavírus, um morbillivírus, um respirovírus, um rubulavírus, um pneumovírus (incluindo uma infecção com vírus sincicial respiratório), um metapneumovírus, hendravírus, nipahvírus, sarampo, vírus sendai, caxumba, um vírus parainfluenza humano (HPIV-1, HPIV-2, HPIV-3 e HPIV-4) e/ou um metapneumovírus.
[0007] Algumas modalidades divulgadas aqui se referem a um método de melhora e/ou de tratamento de uma infecção viral com paramixovírus que pode incluir a administração a um indivíduo que sofre da infecção viral de uma quantidade eficiente de um composto descrito aqui ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos) ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos aqui, em combinação com um ou mais agentes descritos aqui. Algumas modalidades divulgadas aqui se referem a um método de melhora e/ou de tratamento de uma infecção viral com paramixovírus que pode incluir o contato de uma célula infectada com o paramixovírus com uma quantidade eficiente de um composto descrito aqui ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos) ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos aqui, em combinação com um ou mais agentes descritos aqui.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0008] A Figura 1 ilustra exemplos de compostos da Fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos anteriores.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0009] A família Paramyxoviridae é uma família de vírus de RNA de filamento simples. Vários gêneros da família paramyxoviridae incluem henipavírus, morbillivírus, respirovírus, rubulavírus, pneumovírus e metapneumovírus. Estes virus podem ser transmitidos de pessoa para pessoa através do contato direto ou próximo com gotículas respiratórias ou fômites contaminados. Espécies de henipavírus incluem hendravírus e nipahvírus. Uma espécie de morbillivírus é sarampo. Espécies de respirovírus incluem vírus sendai e vírus parainfluenza humanos 1 e 3; e espécies de rubulavírus incluem vírus da caxumba e vírus parainfluenza humanos 2 e 4. Uma espécie de metapneumovírus é metapneumovírus humano.
[0010] Vírus sincicial respiratório humano (RSV), uma espécie de pneumovírus, pode causar infecções respiratórias e pode ser associado a bronquiolite e pneumonia. Os sintomas de uma infecção com RSV incluem tosse, espirro, rinorreia, febre, diminuição do apetite e respiração ofegante. O RSV é a causa mais comum de bronquiolite e pneumonia em crianças com menos de um ano de idade no mundo e pode ser a causa de traqueobronquite em crianças mais velhas e adultos. Nos Estados Unidos da América, entre 75.000 e 125.000 bebês são hospitalizados a cada ano com RSV. Dentre adultos com mais de 65 anos de idade, uma estimativa de 14.000 mortes e 177.000 hospitalizações foi atribuída ao RSV.
[0011] Opções de tratamento para pessoas infectadas com RSV são atualmente limitadas. Antibióticos, geralmente prescritos para tratar infecções bacterianas e medição vendida sem receita não são eficientes no tratamento de RSV. Em casos graves, um broncodilatador nebulizado, tal como albuterol, pode ser prescrito para aliviar alguns dos sintomas, tal como respiração ofegante. RespiGram® (RSV-IGIV, MedImmune, aprovado para crianças com alto risco com idade inferior a 24 meses de idade), Synagis® (palivizumab, MedImmune, aprovado para crianças com alto risco com idade inferior a 24 meses de idade) e Virzole® (ribavirina por aerossol, ICN pharmaceuticals) foram aprovados para o tratamento de RSV.
[0012] Os sintomas do sarampo incluem febre, tosse, rinorreia, vermelhidão nos olhos e uma erupção da pele generalizada. Alguns indivíduos com sarampo podem desenvolver pneumonia, infecções no ouvido e bronquite. A caxumba leva ao aumento de tamanho das glândulas salivares. Os sintomas da caxumba incluem febre, perda de apetite e fadiga. Os indivíduos são frequentemente imunizados contra o sarampo e a caxumba através de uma vacina MMR tríplice (sarampo, caxumba e rubéola). O vírus parainfluenza humano inclui quatro tipos de sorotipos e podem causar infecções do trato respiratório superior e inferior. O vírus parainfluenza humano 1 (HPIV-1) pode estar associado com a crupe; o vírus parainfluenza humano 3 (HPIV-3) pode estar associado com bronquiolite e pneumonia. De acordo com o Centers of Disease Control and Prevention (CDC), não há vacinas contra o vírus parainfluenza humano. Definições
[0013] A não ser que seja definido o contrário, todos os termos técnicos e científicos utilizados aqui possuem o mesmo significado que é comumente entendido por um perito comum na arte. Todas as patentes, os pedidos de patentes, os pedidos de patentes publicados e outras publicações referidas aqui são incorporados como referência em sua totalidade a não ser que seja citado o contrário. No caso em que houver um grande número de definições para um termo aqui, aquelas nesta seção prevalecem a não ser que seja citado o contrário.
[0014] Como utilizado aqui, qualquer (quaisquer) grupo(s) “R” tal(is) como, sem limitação, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23 e RA representa(m) substituintes que podem ser ligados ao átomo indicado. Um grupo R pode ser substituído ou não substituído. Se dois grupos “R” forem descritos como sendo “tomados juntos” os grupos R e os átomos aos quais estão ligados podem formar um cicloalquila, um cicloalquenila, um arila, um heteroarila ou um heterociclo. Por exemplo, sem limitação, se Ra e Rb de um grupo NRa Rb forem indicados como sendo “tomados juntos”, significa que estes estão ligados de forma covalente ao outro para formar um anel:
Figure img0001
Em adição, se dois grupos “R” forem descritos como sendo “tomados juntos” com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) estão ligados para formar um anel como uma alternativa, os grupos R não são limitados às variáveis ou aos substituintes definidos anteriormente.
[0015] Sempre que um grupo for descrito como sendo “opcionalmente substituído” tal grupo pode ser não substituído ou substituído por uma ou mais dos substituintes indicados. Similarmente, quando um grupo for descrito como sendo “não substituído ou substituído” se substituído, o(s) substituinte(s) pode(m) ser selecionado(s) de um ou mais dos substituintes indicados. Se nenhum substituinte for indicado, significa que o grupo “opcionalmente substituído” ou “substituído” indicado pode ser substituído por um ou mais grupos individualmente e independentemente selecionado de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, acilalquila, hidróxi, alcóxi, alcoxialquila, aminoalquila, aminoácido, arila, heteroarila, heterociclila, aril(alquil), heteroaril(alquil), heterociclil(alquil), hidroxialquila, acila, ciano, halogênio, tiocarbonila, O-carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila, N-tiocarbamila, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carbóxi, O-carbóxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, azido, nitro, silila, sulfenila, sulfinila, sulfonila, haloalquila, haloalcóxi, trihalometanossulfonila, trihalometanossulfonamido, um amino, um grupo amino monossubstituído e um grupo amino dissubstituído.
[0016] Como utilizado aqui, “Ca a Cb” em que “a” e “b” são números inteiros referem-se ao número de átomos de carbono em um grupo alquila, alquenila ou alquinila ou ao número de átomos de carbono no anel de um grupo cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila ou heteroaliciclila. Ou seja, o alquila, o alquenila, o alquinila, os anel(éis) do cicloalquila, os anel(éis) do cicloalquenila, os anel(éis) do arila, os anel(éis) do heteroarila ou os anel(éis) do heteroaliciclila pode(m) conter de “a” a “b”, inclusive, átomos de carbono. Assim, por exemplo, um grupo “C1 a C4 alquila” refere-se a todos os grupos alquila que possuem de 1 a 4 carbonos, ou seja, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- e (CH3)3C-. Se nenhum “a” e “b” for designado em relação a um grupo alquila, alquenila, alquinila, cicloalquil cicloalquenila, arila, heteroarila ou heteroaliciclila, a faixa mais ampla descrita nestas definições deve ser assumida.
[0017] Como utilizado aqui, “alquila” refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada que compreende um grupo hidrocarboneto completamente saturado (sem ligações duplas ou triplas). O grupo alquila pode ter 1 a 20 átomos de carbono (sempre que este aparecer aqui, uma faixa numérica tal como “1 a 20” refere-se a cada número inteiro na faixa fornecida; por exemplo, “1 a 20 átomos de carbono” significa que o grupo alquila pode consistir de 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono etc., até e incluindo 20 átomos de carbono, embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo “alquila” em que nenhuma faixa numérica é designada). O grupo alquila também pode ser um alquila de tamanho médio que possui 1 a 10 átomos de carbono. O grupo alquila também poderia ser um alquila inferior que possui 1 a 6 átomos de carbono. O grupo alquila dos compostos pode ser designado como “C1-C4 alquila” ou designações similares. Com a finalidade de exemplo apenas, “C1-C4 alquila” indica que há de um até quatro átomos de carbono na cadeia alquila, isto é, a cadeia alquila é selecionada de metila, etila, propila, iso- propila, n-butila, iso-butila, sec-butila e t-butila. Grupos alquila típicos incluem, mas mas, sem limitação de forma alguma, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, butila terciário, pentila e hexila. O grupo alquila pode ser substituído ou não substituído.
[0018] Como utilizado aqui, “alquenila” refere-se a um grupo alquila que contém na cadeia de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada uma ou mais ligações duplas. Exemplos de grupos alquenila incluem alenila, vinilmetila e etenila. Um grupo alquenila pode ser não substituído ou substituído.
[0019] Como utilizado aqui, “alquinila” refere-se a um grupo alquila que contém na cadeia de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada uma ou mais ligações triplas. Exemplos de alquinilas incluem etinila e propinila. Um grupo alquinila pode ser não substituído ou substituído.
[0020] Como utilizado aqui, “cicloalquila” refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto mono- ou multicíclico completamente saturado (sem ligações duplas ou triplas). Quando composto de dois ou mais anéis, os anéis podem ser ligados juntos de uma maneira fundida. Grupos cicloalquila podem conter 3 a 10 átomos no(s) anel(éis) ou 3 a 8 átomos no(s) anel(éis). Um grupo cicloalquila pode ser não substituído ou substituído. Os grupos cicloalquila típicos incluem, mas mas, sem limitação de forma alguma, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e ciclooctila.
[0021] Como utilizado aqui, “cicloalquenila” refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto mono- ou multicíclico que contém uma ou mais ligações duplas em pelo menos um anel; entretanto, se houver mais de uma, as ligações duplas não podem formar um sistema de elétrons pi completamente deslocado ao longo de todos os anéis (de outra maneira o grupo seria “arila”, como definido aqui). Grupos cicloalquenila podem conter 3 a 10 átomos no(s) anel(éis) ou 3 a 8 átomos no(s) anel(éis). Quando compostos de dois ou mais anéis, os anéis podem ser conectados juntos de uma maneira fundida. Um grupo cicloalquenila pode ser não substituído ou substituído.
[0022] Como utilizado aqui, “arila” refere-se a um sistema de anel aromático monocíclico ou multicíclico carbocíclico (todo de carbono) (incluindo sistemas de anel fundidos em que dois anéis carbocíclicos compartilham uma ligação química) que possui um sistema de elétrons pi completamente deslocado ao longo de todos os anéis. O número de átomos de carbono em um grupo arila pode variar. Por exemplo, o grupo arila pode ser um grupo C6-C14 arila, um grupo C6-C10 arila ou um grupo C6 arila. Exemplos de grupos arila incluem, mas, sem limitação, benzeno, naftaleno e azuleno. Um grupo arila pode ser substituído ou não substituído.
[0023] Como utilizado aqui, “heteroarila” refere-se a um sistema de anel aromático monocíclico ou multicíclico (um sistema de anel com sistema de elétrons pi completamente deslocado) que contém(êm) um, dois, três ou mais heteroátomos, ou seja, um elemento sem ser carbono, incluindo, mas não limitado a, nitrogênio, oxigênio e enxofre. O número de átomos no(s) anel(éis) de um grupo heteroarila pode variar. Por exemplo, o grupo heteroarila pode conter 4 a 14 átomos no(s) anel(éis), 5 a 10 átomos no(s) anel(éis) ou 5 a 6 átomos no(s) anel(éis). Além disso, o termo “heteroarila” inclui sistemas de anel fundidos em que dois anéis, tais como pelo menos um anel arila e pelo menos um anel heteroarila ou pelo menos dois anéis heteroarila, compartilham pelo menos uma ligação química. Exemplos de anéis heteroarila incluem, mas não são limitados àqueles descritos aqui e aos seguintes: furano, furazano, tiofeno, benzotiofeno, ftalazina, pirrol, oxazol, benzoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4- oxadiazol, tiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, benzotiazol, imidazol, benzimidazol, indol, indazol, pirazol, benzopirazol, isoxazol, benzoisoxazol, isotiazol, triazol, benzotriazol, tiadiazol, tetrazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, purina, pteridina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, cinolina e triazina. Um grupo heteroarila pode ser substituído ou não substituído.
[0024] Como utilizado aqui, “heterociclila” ou “heteroaliciclila” refere-se ao sistema de anel monocíclico, bicíclico e tricíclico de três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, até 18 membros em que os átomos de carbono juntos com desde 1 a 5 heteroátomos constituem o dito sistema de anel. Um heterociclo pode opcionalmente conter uma ou mais ligações insaturadas situadas de tal maneira, entretanto, que um sistema de elétrons pi completamente deslocado não ocorra ao longo de todos os anéis. O(s) heteroátomo(s) é(são) um elemento sem ser carbono incluindo, mas não limitado a, oxigênio, enxofre e nitrogênio. Um heterociclo pode conter ainda uma ou mais funcionalidades carbonila ou tiocarbonila, de forma a fazer com que a definição inclua oxo-sistemas e tio-sistemas tais como lactamas, lactonas, imidas cíclicas, tioimidas cíclicas e carbamatos cíclicos. Quando compostos de dois ou mais anéis, os anéis podem ser ligados juntos de uma maneira fundida. Além disso, quaisquer nitrogênios em um heterociclila podem ser quartenizados. Os grupos heterociclila ou heteroalicíclico podem ser não substituídos ou substituídos. Exemplos de tais grupos “heterociclila” ou “heteroaliciclila” incluem, mas não são limitados àqueles descritos aqui e a seguir: 1,3dioxina, 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, 1,2-dioxolano, 1,3-dioxolano, 1,4- dioxolano, 1,3-oxatiano, 1,4-oxatiina, 1,3-oxatiolano, 1,3-ditiol, 1,3- ditiolano, 1,4-oxatiano, tetrahidro-1,4-tiazina, 1,3-tiazinano, 2H-1,2- oxazina, maleimida, succinimida, ácido barbitúrico, ácido tiobarbitúrico, dioxopiperazina, hidantoína, dihidrouracila, trioxano, hexahidro-1,3,5- triazina, imidazolina, imidazolidina, isoxazolina, isoxazolidina, oxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazolina, tiazolidina, morfolina, oxirano, N- Óxido de piperidina, piperidina, piperazina, pirrolidina, pirrolidona, pirrolidiona, 4-piperidona, pirazolina, pirazolidina, 2-oxopirrolidina, tetrahidropirano, 4H-pirano, tetrahidrotiopirano, tiamorfolina, sulfóxido de tiamorfolina, tiamorfolina sulfona e seus análogos benzo fundidos (por exemplo, benzimidazolidinona, tetrahidroquinolina e 3,4- metilenodioxifenila).
[0025] Como utilizado aqui, “aralquila” e “aril(alquil)” referem-se a um grupo arila conectado, como um substituinte, através de um grupo alquileno inferior. O alquileno inferior e o grupo arila de um aralquila podem ser substituídos ou não substituídos. Os exemplos incluem, mas, sem limitação benzila, 2-fenilalquila, 3-fenilalquila e naftilalquila.
[0026] Como utilizado aqui, “heteroaralquila” e “hetero- aril(alquil)” referem-se a um grupo heteroarila conectado, como um substituinte, através de um grupo alquileno inferior. O alquileno inferior e o grupo heteroarila do heteroaralquila podem ser substituídos ou não substituídos. Os exemplos incluem, mas, sem limitação 2-tienilalquila, 3-tienilalquila, furilalquila, tienilalquila, pirrolilalquila, piridilalquila, isoxazolilalquila, imidazolilalquila e seus análogos benzo fundidos.
[0027] Um “heteroaliciclil(alquil)” e um “heterociclil(alquil)” referem-se a um grupo heterocíclico ou a heteroaliciclílico conectado, como um substituinte, através de um grupo alquileno inferior. O alquileno inferior e o heterociclila de um heteroaliciclil(alquil) podem ser substituídos ou não substituídos. Os exemplos incluem, mas, sem limitação tetrahidro-2H-pirano-4-il(metil), piperidin-4-il(etil), piperidin- 4-il(propil), tetrahidro-2H-tiopirano-4-il(metil) e 1,3-tiazinan-4-il(metil).
[0028] “Grupos alquilenos inferiores” são de grupos cadeia reta de ligação -CH2-, que formam ligações para conectar fragmentos moleculares através de seus átomos de carbono terminais. Os exemplos incluem, mas, sem limitação, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-) e butileno (-CH2CH2CH2CH2-). Um grupo alquileno inferior pode ser substituído através da substituição de um ou mais hidrogênio do grupo alquileno inferior com um substituinte(s) listado(s) sob a definição de “substituído”.
[0029] Como utilizado aqui, “alcóxi” refere-se à fórmula -OR em que R é um alquila, um alquenila, um alquinila, um cicloalquila, um cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquil(alquil), aril(alquil), heteroaril(alquil) ou heterociclil(alquil) que é definido aqui. Uma lista não limitante de alcóxis são metóxi, etóxi, n-propóxi, 1- metiletóxi (isopropóxi), n-butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi, tert-butóxi, fenóxi e benzóxi. Um alcóxi pode ser substituído ou não substituído.
[0030] Como utilizado aqui, “acila” refere-se a um hidrogênio, um alquila, um alquenila, um alquinila, um cicloalquila, um cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquil(alquil), aril(alquil), heteroaril(alquil) ou heterociclil(alquil) conectado, como substituintes, através de um grupo carbonila. Os exemplos incluem formila, acetila, propanoíla, benzoíla e acrila. Um acila pode ser substituído ou não substituído.
[0031] Como utilizado aqui, “acilalquila” refere-se a um acila conectado, como um substituinte, através de um grupo alquileno inferior. Os exemplos incluem aril-C(=O)-(CH2)n- e heteroaril-C(=O)-(CH2)n-, em que n é um número inteiro na faixa de 1 a 6.
[0032] Como utilizado aqui, “alcoxialquila” refere-se a um grupo alcóxi conectado, como um substituinte, através de um grupo alquileno inferior. Os exemplos incluem C1-4 alquil-O-(CH2)n-, em que n é um número inteiro na faixa de 1 a 6.
[0033] Como utilizado aqui, “aminoalquila” refere-se a um grupo amino opcionalmente substituído conectado, como um substituinte, através de um grupo alquileno inferior. Os exemplos incluem H2N(CH2)n- , em que n é um número inteiro na faixa de 1 a 6.
[0034] Como utilizado aqui, “hidroxialquila” refere-se a um grupo alquila em que um ou mais dos átomos de hidrogênio são substituídos por um grupo hidróxi. Exemplos de grupos hidroxialquila incluem, mas, sem limitação, 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, 2-hidroxi- propila e 2,2-dihidroxietila. Um hidroxialquila pode ser substituído ou não substituído.
[0035] Como utilizado aqui, “haloalquila” refere-se a um grupo alquila em que um ou mais dos átomos de hidrogênio são substituídos por um halogênio (por exemplo, mono-haloalquila, di-haloalquila e tri- haloalquila). Tais grupos incluem, mas, sem limitação, clorometila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, cloro-fluoroalquila, cloro- difluoroalquila e 2-fluoroisobutila. Um haloalquila pode ser substituído ou não substituído.
[0036] Como utilizado aqui, “haloalcóxi” refere-se a um grupo alcóxi em que um ou mais dos átomos de hidrogênio são substituídos por um halogênio (por exemplo, mono-haloalcóxi, di-haloalcóxi e tri- haloalcóxi). Tais grupos incluem, mas, sem limitação, clorometóxi, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, cloro-fluoroalquila, cloro- difluoroalcóxi e 2-fluoroisobutóxi. Um haloalcóxi pode ser substituído ou não substituído.
[0037] Um grupo “sulfenila” refere-se a um grupo “-SR” em que R pode ser hidrogênio, um alquila, um alquenila, um alquinila, um cicloalquila, um cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquil(alquil), aril(alquil), heteroaril(alquil) ou heterociclil(alquil). Um sulfenila pode ser substituído ou não substituído.
[0038] Um grupo “sulfinila” refere-se a um grupo “-S(=O)-R” em que R pode ser o mesmo que é definido em relação a sulfenila. Um sulfinila pode ser substituído ou não substituído.
[0039] Um grupo “sulfonila” refere-se a um grupo “SO2R” em que R pode ser o mesmo que é definido em relação a sulfenila. Um sulfonila pode ser substituído ou não substituído.
[0040] Um grupo “O-carbóxi” refere-se a um grupo “RC(=O)O-” em que R pode ser hidrogênio, um alquila, um alquenila, um alquinila, um cicloalquila, um cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquil(alquil), aril(alquil), heteroaril(alquil) ou heterociclil(alquil), como definido aqui. Um O-carbóxi pode ser substituído ou não substituído.
[0041] Os termos “éster” e “C-carbóxi” referem-se a um grupo “-C(=O)OR” em que R pode ser o mesmo que é definido em relação a O- carbóxi. Um éster e C-carbóxi podem ser substituídos ou não substituídos.
[0042] Um grupo “tiocarbonila” refere-se a um grupo “-C(=S)R” em que R pode ser o mesmo que é definido em relação a O-carbóxi. Um tiocarbonila pode ser substituído ou não substituído.
[0043] Um grupo “trihalometanossulfonila” refere-se a um grupo “X3CSO2-“ em que cada X é um halogênio.
[0044] Um grupo “trihalometanossulfonamido” refere-se a um grupo “X3CS(O)2N(RA)-” em que cada X é um halogênio e RA hidrogênio, um alquila, um alquenila, um alquinila, um cicloalquila, um cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquil(alquil), aril(alquil), heteroaril(alquil) ou heterociclil(alquil).
[0045] O termo “amino” como utilizado aqui se refere a um grupo -NH2.
[0046] Como utilizado aqui, o termo “hidróxi” refere-se a um grupo -OH.
[0047] Um grupo “ciano” refere-se a um grupo “-CN”.
[0048] O termo “azido” como utilizado aqui se refere a um grupo
[0049] Um grupo “isocianato” refere-se a um grupo “-NCO”.
[0050] Um grupo “tiocianato” refere-se a um grupo “-CNS”.
[0051] Um grupo “isotiocianato” refere-se a um grupo “-NCS”.
[0052] Um grupo “carbonila” refere-se a um grupo C=O.
[0053] Um grupo “S-sulfonamido” refere-se a um grupo “-SO2N(RARB)” em que RA e RB podem ser independentemente hidrogênio, um alquila, um alquenila, um alquinila, um cicloalquila, um cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquil(alquil), aril(alquil), heteroaril(alquil) ou heterociclil(alquil). Um S-sulfonamido pode ser substituído ou não substituído.
[0054] Um grupo “N-sulfonamido” refere-se a um grupo “RSO2N(RA)-“ em que R e RA podem ser independentemente hidrogênio, um alquila, um alquenila, um alquinila, um cicloalquila, um cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquil(alquil), aril(alquil), heteroaril(alquil) ou heterociclil(alquil). Um N-sulfonamido pode ser substituído ou não substituído.
[0055] Um grupo “O-carbamila” refere-se a um grupo “-OC(=O)N(RARB)” em que RA e RB podem ser independentemente hidrogênio, um alquila, um alquenila, um alquinila, um cicloalquila, um cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquil(alquil), aril(alquil), heteroaril(alquil) ou heterociclil(alquil). Um O-carbamila pode ser substituído ou não substituído.
[0056] Um grupo “N-carbamila” refere-se a um grupo “ROC(=O)N(RA)-“ em que R e RA podem ser independentemente hidrogênio, um alquila, um alquenila, um alquinila, um cicloalquila, um cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquil(alquil), aril(alquil), heteroaril(alquil) ou heterociclil(alquil). Um N-carbamila pode ser substituído ou não substituído.
[0057] Um grupo “O-tiocarbamila” refere-se a um grupo “-OC(=S)-N(RARB)” em que RA e RB podem ser independentemente hidrogênio, um alquila, um alquenila, um alquinila, um cicloalquila, um cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquil(alquil), aril(alquil), heteroaril(alquil) ou heterociclil(alquil). Um O-tiocarbamila pode ser substituído ou não substituído.
[0058] Um grupo “N-tiocarbamila” refere-se a um grupo “ROC(=S)N(RA)-“ em que R e RA podem ser independentemente hidrogênio, um alquila, um alquenila, um alquinila, um cicloalquila, um cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquil(alquil), aril(alquil), heteroaril(alquil) ou heterociclil(alquil). Um N-tiocarbamila pode ser substituído ou não substituído.
[0059] Um grupo “C-amido” refere-se a um grupo “-C(=O)N(RARB)” em que RA e RB podem ser independentemente hidrogênio, um alquila, um alquenila, um alquinila, um cicloalquila, um cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquil(alquil), aril(alquil), heteroaril(alquil) ou heterociclil(alquil). Um C-amido pode ser substituído ou não substituído.
[0060] Um grupo “N-amido” refere-se a um grupo “RC(=O)N(RA)-“ em que R e RA podem ser independentemente hidrogênio, um alquila, um alquenila, um alquinila, um cicloalquila, um cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquil(alquil), aril(alquil), heteroaril(alquil) ou heterociclil(alquil). Um N-amido pode ser substituído ou não substituído.
[0061] Um grupo “ureia” refere-se ao grupo “N(R)-C(=O)-NRARB em que R pode ser hidrogênio ou um alquila e RA e RB podem ser independentemente hidrogênio, um alquila, um alquenila, um alquinila, um cicloalquila, um cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquil(alquil), aril(alquil), heteroaril(alquil) ou heterociclil(alquil). Uma ureia pode ser substituída ou não substituída.
[0062] O termo “átomo de halogênio” ou “halogênio” como utilizado aqui, significa qualquer um dos átomos radio estáveis da coluna 7 da Tabela Periódica dos Elementos, tais como, flúor, cloro, bromo e iodo.
[0063] Como utilizado aqui,
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indica uma ligação simples ou dupla, a não ser que seja citado o contrário.
[0064] O termo “interferon” é utilizado aqui como é comumente entendido por um perito comum na arte. Vários tipos de interferons são conhecidos pelos peritos na arte, tais como interferons do Tipo 1, interferons do Tipo 2 e interferons do Tipo 3. Uma lista não limitante de exemplos inclui: alfa-interferons, beta-interferons, delta-interferons, interferons gama, interferons lambda, ômega-interferons, tau- interferons, x-interferons, interferons consenso e asialo-interferons. Os interferons podem ser peguilados. Os exemplos de interferons do Tipo 1 incluem interferon alfa 1A, interferon alfa 1B, interferon alfa 2A, interferon alfa 2B, interferon alfa 2a peguilado (PEGASYS, Roche), interferon alfa 2a recombinante (ROFERON, Roche), interferon alfa 2b inalado (AERX, Aradigm), interferon alfa 2b peguilado (ALBUFERON, Human Genome Sciences/Novartis, PEGINTRON, Scheanel), interferon alfa 2b recombinante (INTRON A, Schering), interferon alfa 2b peguilado (PEG-INTRON, Schering, VIRAFERONPEG, Schering), interferon beta-1a (REBIF, Serono, Inc. e Pfizer), interferon alfa consenso (INFERGEN, Valeant Pharmaceutical). Os exemplos de interferons do Tipo 2 incluem interferon gama 1, interferon gama 2 e interferon gama peguilado; e os exemplos de interferons do Tipo 3 incluem interferon lambda 1, interferon lambda 2 e interferon lambda 3.
[0065] Quando os números de substituintes não for especificado (por exemplo, haloalquila), pode haver um ou mais substituintes presentes. Por exemplo, “haloalquila” pode incluir um ou mais dos mesmos halogênios ou diferentes. Como outro exemplo, “C1-C3 alcoxifenila” pode incluir um ou mais dos mesmos grupos alcóxi ou diferentes que contém um, dois ou três átomos.
[0066] Como utilizado aqui, as abreviações para quaisquer grupos protetores, aminoácidos e outros compostos, estão, a não ser que sejam indicadas de outra maneira, de acordo com seu uso comum, abreviações reconhecidas ou a IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (Ver, Biochem. 11:942-944 (1972)).
[0067] Como utilizado aqui, o termo “aminoácido” refere-se a qualquer aminoácido (tanto aminoácidos padrões quanto não padrões), incluindo, mas não limitado a, -aminoácidos, -aminoácidos, - aminoácidos e -aminoácidos. Os exemplos de aminoácidos adequados incluem, mas, sem limitação, alanina, asparagina, aspartato, cisteína, glutamato, glutamina, glicina, prolina, serina, tirosina, arginina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptofano e valina. Exemplos adicionais de aminoácidos adequados incluem, mas, sem limitação, ornitina, hipusina, ácido 2- aminoisobutírico, desidroalanina, ácido gama-aminobutírico, citrulina, beta-alanina, alfa-etil-glicina, alfa-propil-glicina e norleucina. Como utilizado aqui, “aminoácido” inclui ainda aminoácidos em que o grupo de ácido carboxílico da cadeia principal foi convertido em um grupo éster.
[0068] Os termos “grupo protetor” e “grupos protetores” como utilizados aqui se referem a qualquer átomo ou grupo de átomos que é adicionado a uma molécula com a finalidade de prevenir que os grupos existentes na molécula sofram reações químicas indesejadas. Os exemplos de grupamentos de grupos protetores são descritos em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999 e em J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973, dos quais ambos são incorporados aqui como referência com a finalidade limitada de divulgar grupos protetores adequados. O grupamento de grupo protetor pode ser escolhido de tal maneira, que este seja estável a certas condições de reação e rapidamente removido em um estágio conveniente utilizando metodologia conhecida na arte. Uma lista não limitante de grupos protetores inclui benzila; benzila substituído; alquilcarbonilas e alcoxicarbonilas (por exemplo, t-butoxicarbonila (BOC), acetila ou isobutirila); arilalquilcarbonilas e arilalcoxicarbonilas (por exemplo, benziloxicarbonila); éter metílico substituído (por exemplo, éter metoximetílico); substituído éter etílico; um éter benzílico substituído; éter tetrahidropiranoílico; sililas (por exemplo, trimetilsilila, trietilsilila, triisopropilsilila, t-butildimetilsilila, tri-iso-propilsililoximetila, [2- (trimetilsilil)etóxi]metila ou t-butildifenilasilila); ésteres (por exemplo, éster benzoato); carbonatos (por exemplo, metoximetilcarbonato); sulfonatos (por exemplo, tosilato ou mesilato); cetal acíclico (por exemplo, dimetil acetal); cetais cíclicos (por exemplo, 1,3-dioxano, 1,3-dioxolanos e aqueles descritos aqui); acetal acíclico; acetal cíclico (por exemplo, aqueles descritos aqui); hemiacetal acíclico; hemiacetal cíclico; ditiocetais cíclicos (por exemplo, 1,3-ditiano ou 1,3-ditiolano); ortoésteres (por exemplo, aqueles descritos aqui) e grupos triarilmetila (por exemplo, tritila; monometoxitritila (MMTr); 4,4'-dimetoxitritila (DMTr); 4,4',4”- trimetoxitritila (TMTr); e aqueles descritos aqui).
[0069] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a um sal de um composto que não causa irritação significativa a um organismo ao qual é administrado e não inibe a atividade biológica e propriedades do composto. Em algumas modalidades, o sal é um sal de adição ácida do composto. Sais farmacêuticos podem ser obtidos através da reação de um composto com ácidos inorgânicos tais como ácido hidrohálico (por exemplo, ácido clorídrico ou ácido bromídrico), ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico. Os sais farmacêuticos também podem ser obtidos através da reação de um composto com um ácido orgânico tal como ácidos carboxílicos ou sulfônicos alifáticos ou aromáticos, por exemplo, ácido fórmico, acético, succínico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, nicotínico, metanossulfônico, etanossulfônico, p- toluenossulfônico, salicílico ou naftalenossulfônico. Os sais farmacêuticos também podem ser obtidos através da reação de um composto com uma base para formar um sal tal como um sal de amônio, um sal de metal alcalino, tal como um sal de sódio ou de potássio, um sal de metal alcalino terroso, tal como um sal de cálcio ou de magnésio, um sal de bases orgânicas tal como diciclohexilamina, N-metil-D- glucamina, tris(hidroximetil)metilamina, C1-C7 alquilamina, ciclohexilamina, trietanolamina, etilenodiamina e sais com aminoácidos tais como arginina e lisina.
[0070] Os termos e as expressões utilizados neste pedido de patente e variação do mesmo, especialmente nas reivindicações em anexo, a não ser que seja expressamente citado de outra maneira, devem ser interpretados como ilimitados de forma oposta a limitantes. Como exemplos do que foi citado anteriormente, o termo ‘incluindo’ deve ser lido como significando ‘incluindo, sem limitação’, ‘incluindo, mas não limitado a’ ou similar; o termo ‘compreendendo’ como utilizado aqui é sinônimo de ‘incluindo’, ‘contendo’ ou ‘caracterizado por’ e é inclusivo ou ilimitado e não exclui elementos ou etapas de métodos não citadas adicionais; o termo ‘possuindo’ deve ser interpretado como ‘possuindo pelo menos’; o termo ‘inclui’ deve ser interpretado como ‘inclui, mas não é limitado a’; o termo ‘exemplo’ é utilizado para fornecer exemplos de casos do item em discussão, não uma lista completa ou limitante dos mesmos; e o uso de termos como ‘preferencialmente’, ‘preferido’, ‘desejado’ ou ‘desejável’ e palavras de significado similar não deve ser entendido como implicando que certas características são críticas, essenciais ou até mesmo importantes para a estrutura ou a função, mas ao invés disso meramente pretendido para destacar características alternativas ou adicionais que podem ou não ser utilizadas em uma modalidade particular. Em adição, o termo “compreendendo” deve ser interpretado de forma sinônima às expressões “possuindo pelo menos” ou “incluindo pelo menos”. Quando utilizado no contexto de um processo, o termo “compreendendo” significa que o processo inclui pelo menos as etapas citadas, mas pode incluir etapas adicionais. Quando utilizado no contexto de um composto, uma composição ou um dispositivo, o termo “compreendendo” significa que o composto, a composição ou o dispositivo inclui pelo menos as características ou os componentes citados, mas também pode incluir características ou componentes adicionais. Similarmente, um grupo de itens ligado com a conjunção ‘e’ não deve ser lido como requerendo que cada e todos estes itens estejam presentes na disposição, mas ao invés disso deve ser lido como ‘e/ou’ a não ser que seja expressamente citado de outra maneira. Similarmente, um grupo de itens ligado com a conjunção ‘ou’ não deve ser lido como requerendo exclusividade mútua entre tal grupo, mas ao invés disso deve ser lido como ‘e/ou’ a não ser que seja expressamente citado de outra maneira.
[0071] Em relação ao uso de substancialmente quaisquer termos no plural e/ou no singular aqui, aqueles peritos na arte podem traduzir do plural para o singular e/ou do singular para o plural como é apropriado para o contexto e/ou para o pedido de patente. As várias permutações no singular/plural podem ser expressamente apresentadas aqui com a finalidade de esclarecimento. O artigo indefinido “um” ou “uma” não exclui um grande número. Um processador único ou outra unidade pode realizar as funções de vários itens citados nas reivindicações. O mero fato de que certas medidas são citadas em reivindicações dependentes mutuamente diferentes não indica que uma combinação destas medidas não pode ser utilizada como vantagem. Quaisquer sinais de referência nas reivindicações não devem ser interpretados como limitantes do âmbito.
[0072] É entendido que, em qualquer composto descrito aqui que possui um ou mais centros quirais, se uma estequiometria absoluta não for expressamente indicada, então cada centro pode independentemente ser de configuração R ou configuração S ou uma mistura das mesmas. Assim, os compostos fornecidos aqui podem ser enanciomericamente puros, enanciomericamente enriquecidos, mistura racêmica, diastereomericamente puros, diastereomericamente enriquecidos ou uma mistura estereoisomérica. Em adição é entendido que, em qualquer composto descrito aqui que possui uma ou mais ligações duplas que geram isômeros geométricos que podem ser definidos como E ou Z, cada ligação dupla pode ser independentemente E ou Z, uma mistura das mesmas.
[0073] Similarmente, é entendido que, em qualquer composto descrito, é também pretendido que todas as formas tautoméricas sejam incluídas.
[0074] Deve ser entendido que quando os compostos divulgados aqui tiverem valências não preenchidas, então as valências devem ser preenchidas com hidrogênios ou isótopos dos mesmos, por exemplo, hidrogênio-1 (prótio) e hidrogênio-2 (deutério).
[0075] É entendido que os compostos descritos aqui podem ser marcados de forma isotópica. A substituição com isótopos tal como deutério pode fornecer certas vantagens terapêuticas que resultam da maior estabilidade metabólica, tal como, por exemplo, maior meia-vida in vivo ou requerimentos de dosagem reduzidos. Cada elemento químico que é representado em uma estrutura de composto pode incluir qualquer isótopo do dito elemento. Por exemplo, em uma estrutura de composto um átomo de hidrogênio pode ser explicitamente divulgado ou entendido como estando presente no composto. Em qualquer posição do composto que um átomo de hidrogênio pode estar presente, o átomo de hidrogênio pode ser qualquer isótopo de hidrogênio, incluindo, mas não limitado a hidrogênio-1 (prótio) e hidrogênio-2 (deutério). Assim, referência aqui a um composto abrange todas as formas isotópicas potenciais a não ser que o contexto determine claramente o contrário.
[0076] É entendido que os métodos e as combinações descritos aqui incluem formas cristalinas (também conhecidas como polimorfos, que incluem os arranjos de empacotamento de cristal diferentes da mesma composição de elementos de um composto), fases amorfas, sais, solvatos e hidratos. Em algumas modalidades, os compostos descritos aqui existem em formas solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tal como água, etanol ou similar. Em outras modalidades, os compostos descritos aqui existem na forma não solvatada. Os solvatos contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente e podem ser formados durante o processo de cristalização com solventes farmaceuticamente aceitáveis tal como água, etanol ou similar. Os hidratos são formados quando o solvente é água ou os alcoolatos são formados quando o solvente é álcoois. Em adição, os compostos fornecidos aqui podem existir em formas não solvatadas bem como solvatadas. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas para as finalidades dos compostos e dos métodos fornecidos aqui.
[0077] Quando uma faixa de valores é fornecida, é entendido que o limite superior e inferior e cada valor intermediário entre o limite superior e inferior da faixa é abrangido dentro das modalidades. Compostos Fórmula (I)
[0078] Algumas modalidades divulgadas aqui se referem a um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que possui a estrutura:
Figure img0003
em que: L pode ser selecionado de:
Figure img0004
Figure img0005
A pode ser selecionado de um cicloalquila opcionalmente substituído, um cicloalquenila opcionalmente substituído, um arila opcionalmente substituído, um aril(C1-2 alquil) opcionalmente substituído, um heteroarila opcionalmente substituído e um heterociclila opcionalmente substituído; Y pode ser selecionado de um cicloalquila opcionalmente substituído, um cicloalquenila opcionalmente substituído, um arila opcionalmente substituído, um heteroarila opcionalmente substituído e um heterociclila opcionalmente substituído; R1a, R1b, R1c e R1d podem ser cada um independentemente hidrogênio ou um C1-4 alquila não substituído; R2a, R2a1, R2b, R2b1, R2c, R2c1, R2d e R2d1 podem ser cada um independentemente selecionados de hidrogênio, um C1-4 alquila opcionalmente substituído, um aril(C1-6 alquil) opcionalmente substituído, um heterociclil(C1-6 alquil) opcionalmente substituído, um alcoxialquila, um aminoalquila, um hidroxialquila e hidróxi; ou R2a1 pode ser hidrogênio e R1a e R2a podem ser ligados juntos com os átomos aos quais estão ligados para formar um heterociclila de 5 membros opcionalmente substituído ou um heterociclila de 6 membros opcionalmente substituído, R2b1 pode ser hidrogênio e R1b e R2b podem ser ligados juntos com os átomos aos quais estão ligados para formar um heterociclila de 5 membros opcionalmente substituído ou um heterociclila de 6 membros opcionalmente substituído; R2b1 pode ser hidrogênio e R1b e R2b podem ser ligados juntos com os átomos aos quais estão ligados para formar um heterociclila de 5 membros opcionalmente substituído ou um heterociclila de 6 membros opcionalmente substituído;
Figure img0006
entre X1a e X2a representa uma ligação simples ou dupla entre X1a e X2a;
Figure img0007
entre X2a e X3a representa uma ligação simples ou dupla entre X2a e X3a; contanto que
Figure img0008
entre X1a e X2a e
Figure img0009
entre X2a e X3a não possam ser ambos ligações duplas e pelo menos uma de
Figure img0010
é uma ligação dupla; quando
Figure img0011
entre X1a e X2a representar uma ligação dupla e --
Figure img0012
entre X2a e X3a for uma ligação simples, então X1a pode ser N (nitrogênio) ou CR4a1, X2a pode ser N (nitrogênio) ou CR5a e X3a pode ser NR6a1, C(=O) ou CR6a2R6a3; e quando
Figure img0013
entre X1a e X2a representar uma ligação simples e
Figure img0014
entre X2a e X3a for uma ligação dupla, então X1a pode ser NR4a ou CR4a2R4a3, X2a pode ser N (nitrogênio) ou CR5a e X3a pode ser N (nitrogênio) ou CR6a; ou X1a, X2a e X3a podem ser cada independentemente C (carbono), N (nitrogênio), O (oxigênio) ou C(=O) e formam um anel ou um sistema de anel selecionado de um arila opcionalmente substituído, um heteroarila opcionalmente substituído e um heterociclila opcionalmente substituído através da ligação de X1a e X3a juntos; com a condição de que as valências de X1a, X2a e X3a podem ser cada uma independentemente satisfeitas com um substituinte selecionado de hidrogênio e um C1-4 alquila opcionalmente substituído e X1a, X2a e X3a não são carregados; R3a e R3a1 podem ser cada independentemente selecionados de hidrogênio, hidróxi, halogênio, amino, um C1-4 alquila opcionalmente substituído, um C2-4 alquenila opcionalmente substituído, um C2-4 alquinila opcionalmente substituído, um C3-6 cicloalquila opcionalmente substituído, um C1-4 alcóxi opcionalmente substituído, -O-carbóxi, um heteroarila opcionalmente substituído, um heterociclila opcionalmente substituído, CHF2,
Figure img0015
CF3 e o , contanto que R3a e R3a1 não possam ser ambos hidrogênio; ou R3a e R3a1 podem juntos formar =N-ORa; ou R3a e R3a1 podem juntos com o átomo ao qual estão ligados ser ligados para formar um anel de 3 membros opcionalmente substituído, um anel de 4 membros opcionalmente substituído, um anel de 5 membros opcionalmente substituído ou um anel de 6 membros opcionalmente substituído; R4a, R4a1, R4a2 e R4a3 podem ser cada um independentemente hidrogênio ou um C1-4 alquila não substituído; R5a e R5a1 podem ser cada um independentemente hidrogênio ou um C1-4 alquila não substituído; R6a e R6a1 podem ser cada um independentemente hidrogênio, um C1-4 alquila opcionalmente substituído ou um alcoxialquila opcionalmente substituído; R6a2 e R6a3 podem ser cada um independentemente hidrogênio ou um C1-4 alquila não substituído; X1b, X2b e X3b podem ser cada um independentemente C (carbono), N (nitrogênio), O (oxigênio) ou C(=O) e formam um anel bicíclico selecionado de um arila opcionalmente substituído, um heteroarila opcionalmente substituído e um heterociclila opcionalmente substituído através da ligação de X1b e X3b juntos; contanto que pelo menos um de X1b, X2b e X3b compreenda um átomo de nitrogênio; com a condição de que as valências de X1b, X2b e X3b possam ser cada uma independentemente satisfeitas com um substituinte selecionado de hidrogênio e um C1-4 alquila opcionalmente substituído e X1b, X2b e X3b não são carregados; R3c e R3c1 podem ser cada um independentemente selecionados de hidrogênio, hidróxi, halogênio, amino, um C1-4 alquila opcionalmente substituído, um C2-4 alquenila opcionalmente substituído, um C2-4 alquinila opcionalmente substituído, um C3-6 cicloalquila opcionalmente substituído, um C1-4 alcóxi opcionalmente substituído, -O-carbóxi, um heteroarila opcionalmente substituído, um heterociclila opcionalmente substituído, CHF2, CF3 e o
Figure img0016
, contanto que R3c e R3c1 não possam ser ambos hidrogênio; ou R3c e R3c1 podem juntos formar =N-ORc; ou R3c e R3c1 podem juntos com o átomo ao qual estão ligados ser ligados para formar um anel de 3 membros opcionalmente substituído, um anel de 4 membros opcionalmente substituído, um anel de 5 membros opcionalmente substituído ou um anel de 6 membros opcionalmente substituído; Ra e Rc podem ser cada um independentemente hidrogênio ou um C1-4 alquila não substituído; R4c e R5c podem ser tomados juntos para formar um arila não substituído, um heteroarila não substituído ou um heterociclila opcionalmente substituído; Zc pode ser N ou CH; md pode ser 0 ou 1; e o anel Bd pode ser um C5 cicloalquila opcionalmente substituído; o anel Bd1 pode ser uma piridinila opcionalmente substituída; e contanto que quando L for Fórmula (IIc), então Y está ausente. Fórmula (Ia)
[0079] Em algumas modalidades, L pode ser Fórmula (Ia):
Figure img0017
[0080] Em algumas modalidades da Fórmula (Ia), X1a pode ser CR4a1 ou CR4a2R4a3, X2a pode ser N (nitrogênio) e X3a pode ser CR6a ou CR6a2R6a3. Em algumas modalidades da Fórmula (Ia),
Figure img0018
entre X1a e X2a pode ser uma ligação simples,
Figure img0019
entre X2a e X3a pode ser uma ligação dupla, X1a pode ser CR4a2R4a3, X2a pode ser N (nitrogênio) e X3b pode ser CR6a. Em outras modalidades da Fórmula (Ia),
Figure img0020
entre X1a e X2a pode ser uma ligação dupla,
Figure img0021
entre X2a e X3a pode ser uma ligação simples, X1a pode ser CR4a1, X2b pode ser N (nitrogênio) e X3b pode ser CR6a2R6a3. Em algumas modalidades, incluindo aquelas deste parágrafo, R5a pode ser hidrogênio. Em algumas modalidades incluindo aquelas deste parágrafo, R5a1 pode ser hidrogênio. Em algumas modalidades, -X1a
Figure img0022
X2a
Figure img0023
X3a- pode ser -CH2-N=CH- ou -CH=N-CH2- . Em outras modalidades, -X1a X2a X3a- pode ser -N=N-CH2-, - N=CH-CH2- ou -N=CH-NH-. Ainda em outras modalidades, -X1a
Figure img0024
X2a
Figure img0025
X3a- pode ser -CH2-CH=N-, -NH-CH=NH- ou -NH-N=CH-. Em algumas modalidades, X1a,
Figure img0026
X2a
Figure img0027
X3a podem ser cada um independentemente C (carbono), N (nitrogênio), O (oxigênio) ou C(=O) e formam um anel ou um sistema de anel selecionado de um arila opcionalmente substituído, um heteroarila opcionalmente substituído e um heterociclila opcionalmente substituído através da ligação de X1a e X3a juntos; com a condição de que as valências de X1a, X2a e X3a podem ser cada uma independentemente satisfeitas com um substituinte selecionado de hidrogênio e um C1-4 alquila opcionalmente substituído; e X1a, X2a e X3a não são carregados. Fórmula (Ia1)
[0081] Em algumas modalidades, L da Fórmula (Ia) pode ser Fórmula (Ia1):
Figure img0028
em que: X1a, X2a e X3a podem ser cada um independentemente C (carbono), N (nitrogênio), O (oxigênio) ou C(=O) e formam um anel ou um sistema de anel selecionado de um arila opcionalmente substituído, um heteroarila opcionalmente substituído e um heterociclila opcionalmente substituído através da ligação de X1a e X3a juntos; com a condição de que as valências de X1a, X2a e X3a podem ser cada uma independentemente satisfeitas com um substituinte selecionado de hidrogênio e um C1-4 alquila opcionalmente substituído; e X1a, X2a e X3a não são carregados.
[0082] Em algumas modalidades da Fórmula (Ia1), X1a pode ser C, X2a pode ser N e X3a pode ser C. Em algumas modalidades da Fórmula (Ia1),
Figure img0029
entre X1a e X2a pode ser uma ligação simples,
Figure img0030
entre X2a e X3a pode ser uma ligação dupla,
Figure img0031
X1a pode ser C, X2a pode ser N e X3a pode ser C. Em outras modalidades da Fórmula (Ia1),
Figure img0032
entre X1a e X2a pode ser uma ligação
Figure img0033
, entre X2a e X3a pode ser uma ligação simples, X1a pode ser C, X2a pode ser N e X3a pode ser C. Ainda em outras modalidades da Fórmula (Ia1), entre X1a e X2a pode ser uma ligação simples
Figure img0034
, entre X2a e X3a pode ser uma ligação simples, X1a pode ser C, X2a pode ser O e X3a pode ser C. Em algumas modalidades, as valências de X1a, X2a e X3a podem ser cada uma independentemente satisfeitas com hidrogênio ou um C1-4 alquila não substituído, tal como CH3.
[0083] Em algumas modalidades, o anel ou o sistema de anel da Fórmula (Ia1) pode ser um arila opcionalmente substituído. Em outras modalidades, o anel ou o sistema de anel da Fórmula (Ia1) pode ser um heteroarila monocíclico opcionalmente substituído. Ainda em outras modalidades, o anel ou o sistema de anel da Fórmula (Ia1) pode ser um heteroarila bicíclico opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, o anel ou o sistema de anel da Fórmula (Ia1) pode ser um heterociclila monocíclico opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, o anel ou o sistema de anel da Fórmula (Ia1) pode ser um heterociclila bicíclico opcionalmente substituído.
[0084] Em algumas modalidades da Fórmula (Ia1),
Figure img0035
pode ser selecionado de um opcionalmente substituído, um
Figure img0036
opcionalmente substituído, um
Figure img0037
opcionalmente substituído, um
Figure img0038
opcionalmente substituído, um
Figure img0039
opcionalmente substituído, um
Figure img0040
opcionalmente substituído, um
Figure img0041
opcionalmente substituído, um
Figure img0042
opcionalmente substituído, um
Figure img0043
opcionalmente substituído, um
Figure img0044
opcionalmente substituído, um
Figure img0045
opcionalmente substituído, um
Figure img0046
opcionalmente substituído e um
Figure img0047
opcionalmente substituído; em que RA1, RA2, RA3 e RA4 podem ser cada um independentemente hidrogênio ou um C1-6 alquila não substituído.
Figure img0048
[0085] Em algumas modalidades,
Figure img0049
pode ser um
Figure img0050
opcionalmente substituído. Em algumas modalidades,
Figure img0051
pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados de amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, hidroxialquila, alquila e alcóxi. Em algumas modalidades,
Figure img0052
pode ser um
Figure img0053
não substituído. Em outras modalidades,
Figure img0054
pode ser um
Figure img0055
pode ser um
Figure img0056
substituído. Em algumas modalidades,
Figure img0057
pode ser um
Figure img0058
opcionalmente substituído ou um
Figure img0059
opcionalmente substituído, R3a pode ser hidróxi e R3a1 pode ser selecionado de amino, um C1-4 alquila não substituído, um C2-4 alquenila não substituído, um C2-4 alquinila não substituído, um C3- 6 cicloalquila não substituído (por exemplo, ciclopropila), um C1-4 alcóxi não substituído (tal como OCH3), hidróxi, halogênio e um heteroarila não substituído (por exemplo, tiazol).
[0086] Em algumas modalidades, quando um de R3a e R3a1 for H e o outro de R3a e R3a1 for OH, então
Figure img0060
não é um
Figure img0061
não substituído. Em outras modalidades, quando um de R3a e R3a1 for H, então o outro de R3a e R3a1 não é OH. Em algumas modalidades,
Figure img0062
não é uma pirimidina opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, um composto da Fórmula (I) não pode ser
Figure img0063
Fórmula (Ia2)
[0087] Em algumas modalidades, L da Fórmula (Ia) pode ser Fórmula (Ia2):
Figure img0064
em que R7a1, R7a2 e R7a3 podem ser cada um independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, hidróxi, um C1-8 alquila opcionalmente substituído, um C2-8 alquenila opcionalmente substituído, um C2-8 alquinila opcionalmente substituído, um C3-6 cicloalquila opcionalmente substituído, um arila opcionalmente substituído, um heteroarila opcionalmente substituído, um heterociclila opcionalmente substituído, um hidroxialquila opcionalmente substituído, um C1-8 alcóxi opcionalmente substituído, um alcoxialquila opcionalmente substituído, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, halo(C1-8 alquil), haloalquila, um O-amido opcionalmente substituído e um C-carbóxi opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R7a1 pode ser um C1-4 alcóxi não substituído e R7a2 e R7a3 podem ser ambos hidrogênio. Em outras modalidades, R7a1 pode ser um C1-4 alcóxi substituído e R7a2 e R7a3 podem ser ambos hidrogênio. Por exemplo, R7a1 pode ser um C1-4 alcóxi substituído por um amino, amino monossubstituído ou um amino dissubstituído. Em algumas modalidades, R7a1 pode ser hidrogênio, R7a2 pode ser um C1-4 alquila opcionalmente substituído e R7a3 pode ser hidrogênio. Em outras modalidades, R7a1 pode ser hidrogênio, R7a2 pode ser um C3-6 cicloalquila substituído e R7a3 pode ser hidrogênio. Ainda em outras modalidades, R7a1 pode ser hidrogênio, R7a2 pode ser um amino monossubstituído e R7a3 pode ser hidrogênio. Ainda em outras modalidades, R7a1 pode ser um amino monossubstituído ou um O- amido opcionalmente substituído (tal como -C(=O)NHa) e R7a2 e R7a3 podem ser ambos hidrogênio. Por exemplo, o amino monossubstituído de R7a1 ou R7a2 pode ser -N(Ci—4 alquil), tal como -NCH3. Em algumas modalidades, R7a1 pode ser um C1-8 alquila substituído (tal como um C18 alquila substituído com amino) e R7a2 e R7a3 podem ser ambos hidrogênio. Em outras modalidades, R7a1 e R7a2 podem ser ambos hidrogênio e R7a3 pode ser halogênio. Em outras modalidades, R7a1 e R7a3 podem ser ambos hidrogênio e R7a2 pode ser um heterociclila opcionalmente substituído, tal como um heterociclila monocíclico opcionalmente substituído. Os exemplos de heterociclila monocíclico opcionalmente substituído em R7a2 incluem, mas, sem limitação, uma azetidina opcionalmente substituída, uma pirrolidina opcionalmente substituída, uma pirrolidinona opcionalmente substituída, uma piperidina opcionalmente substituída e um oxetano opcionalmente substituído.
[0088] Quando R7a1, R7a2 e/ou R7a3 forem substituídos, o(s) substituinte(s) possível(eis) inclui(em) aqueles fornecidos na lista de “substituído” junto com ureia, amidina e acetilureia. Por exemplo, o C1-4 alquila, o C3-6 cicloalquila e o heterociclila monocíclico de R7a2 podem ser substituídos por vários substituintes, tais como, halo, hidróxi, C1-4 alcóxi, um aril(C1-4 alquil) opcionalmente substituído, um C-carbóxi opcionalmente substituído, amino, um amino monossubstituído opcionalmente substituído, um amino dissubstituído opcionalmente substituído, um C-amido opcionalmente substituído, um N-amido opcionalmente substituído, um N-carbamila opcionalmente substituído, um N-sulfonamido opcionalmente substituído, uma ureia opcionalmente substituída, uma amidina opcionalmente substituída e uma acetilureia opcionalmente substituída (por exemplo, acetilureia halogenada). Os exemplos não limitantes de C1-4 alquilas substituídos e C3-6 cicloalquilas substituídos de R7a2 são os seguintes:
Figure img0065
Figure img0066
Fórmula (Ia3)
[0089] Em algumas modalidades, L da Fórmula (Ia) pode ser Fórmula (Ia3):
Figure img0067
em que: o semicírculo tracejado junto com os dois átomos de carbono aos quais está conectado pode formar um cicloalquila opcionalmente substituído, um arila opcionalmente substituído, um heteroarila opcionalmente substituído ou um heterociclila opcionalmente substituído; e R8a3 pode ser selecionado de hidrogênio, halogênio, hidróxi, um C1-8 alquila opcionalmente substituído, um C2-8 alquenila opcionalmente substituído, um C2-8 alquinila opcionalmente substituído, um C3-6 cicloalquila opcionalmente substituído, um arila opcionalmente substituído, um heteroarila opcionalmente substituído, um heterociclila opcionalmente substituído, um hidroxialquila opcionalmente substituído, um C1-8 alcóxi opcionalmente substituído, um alcoxialquila opcionalmente substituído, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, halo(C1-8 alquil), haloalquila e um C-carbóxi opcionalmente substituído.
[0090] Em algumas modalidades da Fórmula (Ia3), o semicírculo tracejado junto com os dois átomos de carbono aos quais está conectado pode formar um cicloalquila de 5 membros opcionalmente substituído. Em outras modalidades da Fórmula (Ia3), o semicírculo tracejado junto com os dois átomos de carbono aos quais está conectado pode formar um cicloalquila de 6 membros opcionalmente substituído. Ainda em outras modalidades da Fórmula (Ia3), o semicírculo tracejado junto com os dois átomos de carbono aos quais está conectado pode formar um arila opcionalmente substituído (por exemplo, fenila). Em algumas modalidades da Fórmula (Ia3), o semicírculo tracejado junto com os dois átomos de carbono aos quais está conectado pode formar um heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído. Em outras modalidades da Fórmula (Ia3), o semicírculo tracejado junto com os dois átomos de carbono aos quais está conectado pode formar um heteroarila de 6 membros opcionalmente substituído. Ainda em outras modalidades da Fórmula (Ia3), o semicírculo tracejado junto com os dois átomos de carbono aos quais está conectado pode formar um heterociclila de 5 membros opcionalmente substituído. Ainda em outras modalidades da Fórmula (Ia3), o semicírculo tracejado junto com os dois átomos de carbono aos quais está conectado pode formar um heterociclila de 6 membros opcionalmente substituído.
[0091] Em algumas modalidades, o sistema de anel bicíclico pode ser selecionado de um
Figure img0068
opcionalmente substituído, um
Figure img0069
opcionalmente substituído e um
Figure img0070
opcionalmente substituído; em que cada pode independentemente estar ausente ou ser uma ligação; cada RA5, cada RA6, cada RA7 podem ser halogênio, um C1-6 alquila não substituído, hidróxi, amino, um amino monossubstituído opcionalmente substituído, um amino dissubstituído opcionalmente substituído, -(CH2)i—4θH, -(CH2)i—4NH2 ou N-sulfinamido (por exemplo, -NH-S(=O)Ci—4 alquila) ou dois RA5, dois RA6 ou dois RA7 são tomados juntos para formar um anel de 5 membros opcionalmente substituído até um anel de 6 membros opcionalmente substituído (tal como um cicloalquila opcionalmente substituído ou um heterociclila opcionalmente substituído); e RA8 pode ser hidrogênio ou um C1-6 alquila não substituído. Em algumas modalidades deste parágrafo, pode estar ausente. Em algumas modalidades deste parágrafo, -- pode ser uma ligação de forma que uma ligação dupla esteja presente entre os carbonos. Em algumas modalidades, pelo menos dois grupos RA5 podem ser um C1-6 alquila não substituído (por exemplo, CH3). Em algumas modalidades, pelo menos dois RA6 grupos podem ser um C1-6 alquila não substituído (por exemplo, CH3). Os exemplos destes grupos bicíclicos incluem os seguintes:
Figure img0071
Figure img0072
[0092] Em algumas modalidades das Fórmulas (Ia), (Ia1), (Ia2) e/ou (Ia3), R1a pode ser hidrogênio. Em outras modalidades das Fórmulas (Ia), (Ia1), (Ia2) e/ou (Ia3), R1a pode ser um C1-4 alquila não substituído.
[0093] Em algumas modalidades das Fórmulas (Ia), (Ia1), (Ia2) e/ou (Ia3), tanto R2a quanto R2a1 podem ser hidrogênio. Em outras modalidades das Fórmulas (Ia), (Ia1), (Ia2) e/ou (Ia3), R2a pode ser hidrogênio e R2a1 pode ser um C1-4 alquila não substituído. Ainda em outras modalidades das Fórmulas (Ia), (Ia1), (Ia2) e/ou (Ia3), R2a pode ser hidrogênio e R2a1 pode ser um C1-4 alquila substituído. Ainda em outras modalidades das Fórmulas (Ia), (Ia1), (Ia2) e/ou (Ia3), R2a pode ser hidrogênio e R2a1 pode ser um aril(C1-6 alquil) opcionalmente substituído ou um heterociclil(C1-6 alquil) opcionalmente substituído. Em algumas modalidades das Fórmulas (Ia), (Ia1), (Ia2) e/ou (Ia3), R2a pode ser hidrogênio e R2a1 pode ser um alcoxialquila, um aminoalquila ou um hidroxialquila. Em outras modalidades das Fórmulas (Ia), (Ia1), (Ia2) e/ou (Ia3), R2a pode ser hidrogênio e R2a1 pode ser hidróxi. Ainda em outras modalidades das Fórmulas (Ia), (Ia1), (Ia2) e/ou (Ia3), R2a1 pode ser hidrogênio e R1a e R2a podem ser ligados juntos com os átomos aos quais estão ligados para formar um heterociclila de 5 membros opcionalmente substituído (por exemplo, pirrolidinila) ou um heterociclila de 6 membros opcionalmente substituído (por exemplo, piperdinila). Ainda em outras modalidades das Fórmulas (Ia), (Ia1), (Ia2) e/ou (Ia3), R2a e R2a1 podem ser ambos um C1-4 alquila opcionalmente substituído.
[0094] Em algumas modalidades das Fórmulas (Ia), (Ia1), (Ia2) e/ou (Ia3), R3a pode ser hidrogênio e R3a1 pode ser selecionado de amino, um C1-4 alquila não substituído, um C2-4 alquenila não substituído, um C2-4 alquinila não substituído, um C3-6 cicloalquila não substituído (por exemplo, ciclopropila), um C1-4 alcóxi não substituído (tal como OCH3), um -O-carbóxi não substituído (tal como -OC(=O)Ci—4 alquila), hidróxi, halogênio, um heteroarila não substituído (por exemplo, tiazol) e um heterociclila opcionalmente substituído (por exemplo, azetidina). Em algumas modalidades das Fórmulas (Ia), (Ia1), (Ia2) e/ou (Ia3), R3a pode ser hidrogênio e R3a1 pode ser hidróxi. Em outras modalidades das Fórmulas (Ia), (Ia1), (Ia2) e/ou (Ia3), R3a e R3a1 podem ser ambos halogênio. Ainda em outras modalidades das Fórmulas (Ia), (Ia1), (Ia2) e/ou (Ia3), R3a pode ser hidrogênio e R3a1 pode ser C1-4 alquila não substituído. Ainda em outras modalidades das Fórmulas (Ia), (Ia1), (Ia2) e/ou (Ia3), R3a pode ser hidróxi e R3a1 pode ser selecionado de amino, um C1-4 alquila não substituído, um C2-4 alquenila não substituído, um C2-4 alquinila não substituído, um C3-6 cicloalquila não substituído (por exemplo, ciclopropila), um C1-4 alcóxi não substituído (tal como OCH3), hidróxi, halogênio, um heteroarila não substituído (por exemplo, tiazol) e um heterociclila opcionalmente substituído (por exemplo, azetidina). Em algumas modalidades das Fórmulas (Ia), (Ia1), (Ia2) e/ou (Ia3), R3a pode ser hidróxi e R3a1 pode ser um C1-4 alquila não substituído. Em outras modalidades das Fórmulas (Ia), (Ia1), (Ia2) e/ou (Ia3), R3a pode ser hidróxi e R3a1 pode ser um C2-4 alquenila não substituído (tal como etenila ou propenila) ou um C2-4 alquinila não substituído (tal como etinila ou propinila). Ainda em outras modalidades das Fórmulas (Ia), (Ia1), (Ia2) e/ou (Ia3), R3a pode ser hidróxi e R3a1 pode ser CF3. Ainda em outras modalidades das Fórmulas (Ia), (Ia1), (Ia2) e/ou (Ia3), R3a pode ser hidróxi e R3a1 pode ser CHF2. Em algumas modalidades das Fórmulas (Ia), (Ia1), (Ia2) e/ou (Ia3), R3a pode ser halogênio e R3a1 pode ser CF3 ou CHF2. Em outras modalidades das Fórmulas (Ia), (Ia1), (Ia2) e/ou (Ia3), R3a pode ser halogênio e R3a1 pode ser CHF2. Em algumas modalidades das Fórmulas (Ia), (Ia1), (Ia2) e/ou (Ia3), R3a pode ser hidróxi e R3a1 pode ser um C3-6 cicloalquila não substituído, por exemplo, um ciclopropila não substituído. Em algumas modalidades das Fórmulas (Ia), (Ia1), (Ia2) e/ou (Ia3), R3a pode ser halogênio e R3a1 pode ser um C3-6 cicloalquila não substituído, por exemplo, um ciclopropila não substituído. Em outras modalidades das Fórmulas (Ia), (Ia1), (Ia2) e/ou (Ia3), R3a pode ser um C14 alcóxi não substituído (tal como metóxi) e R3a1 pode ser um C1-4 alquila não substituído (tal como metila). Ainda em outras modalidades das Fórmulas (Ia), (Ia1), (Ia2) e/ou (Ia3), R3a e R3a1 podem ser ambos um C1-4 alquila não substituído, por exemplo, R3a e R3a1 podem ser ambos metila. Ainda em outras modalidades das Fórmulas (Ia), (Ia1), (Ia2) e/ou (Ia3), um de R3a e R3a1 pode ser um heteroarila monocíclico opcionalmente substituído; e o outro de R3a e R3a1 pode ser hidróxi. Em algumas modalidades das Fórmulas (Ia), (Ia1), (Ia2) e/ou (Ia3), um de R3a e R3a1 pode ser um C1-4 alquila não substituído (tal como metila); e o outro de R3a e R3a1 pode ser um -O-carbóxi não substituído (tal como -OC(=O)Ci-4 alquila).
[0095] Quando um de R3a e R3ai for um Ci-4 alquila substituído, o Ci-4 alquila pode ser substituído por vários substituintes. Por exemplo, em algumas modalidades, um de R3a e R3ai é um Ci-4 alquila substituído por substituinte selecionado de halogênio, hidróxi, amino, amino monossubstituído (por exemplo, -NH(Ci-4 alquil)), amino dissubstituído, -N-amido, heteroarila monocíclico e heterociclila monocíclico. Em algumas modalidades, um de R3a e R3ai pode ser um heteroarila monocíclico opcionalmente substituído ou um heterociclila monocíclico opcionalmente substituído e o outro de R3a e R3ai pode ser hidróxi. O heteroarila monocíclico substituído no C1-4 alquila de um de R3a e R3a1 pode ser heteroarila de 5 membros ou de 6 membros. O heterociclila monocíclico substituído no C1-4 alquila de um de R3a e R3a1 pode ser heterociclila de 4 membros, de 5 membros ou de 6 membros. Por exemplo, um de R3a e R3a1 pode ser um C1-4 alquila substituído por substituinte selecionado de um imidazol opcionalmente substituído, um pirazol opcionalmente substituído, uma pirrolidina opcionalmente substituída, uma piperidina opcionalmente substituída, uma piperazina opcionalmente substituída, uma morfolina opcionalmente substituída, um triazol opcionalmente substituído, uma piperazinona opcionalmente substituída e uma azetidina opcionalmente substituída.
[0096] Em algumas modalidades das Fórmulas (Ia), (Ia1), (Ia2) e/ou (Ia3), R3a e R3a1 podem juntos formar N=ORa. Em algumas modalidades das Fórmulas (Ia), (Ia1), (Ia2) e/ou (Ia3), R3a e R3a1 formam juntos N=OH. Em outras modalidades das Fórmulas (Ia), (Ia1), (Ia2) e/ou (Ia3), R3a e R3a1 podem juntos formar N=OCH3. Em algumas modalidades das Fórmulas (Ia), (Ia1), (Ia2) e/ou (Ia3), R3a e R3a1 podem se ligar junto com o átomo ao qual estão ligados para formar um anel de 3 a 6 membros opcionalmente substituído. Em algumas modalidades das Fórmulas (Ia), (Ia1), (Ia2) e/ou (Ia3), o anel de 3 a 6 membros pode ser um C3-6 cicloalquila. Em outras modalidades das Fórmulas (Ia), (Ia1), (Ia2) e/ou (Ia3), o anel pode ser um heterociclila de 3 a 6 membros, por exemplo, um oxetano opcionalmente substituído ou uma oxazolidinona opcionalmente substituída. Em algumas modalidades das Fórmulas (Ia), (Ia1), (Ia2) e/ou (Ia3), o carbono ao qual R3a e R3a1 estão ligados pode ser um centro quiral. Quando o carbono ao qual R3a e R3a1 estão ligados for um centro quiral, em algumas modalidades das Fórmulas (Ia), (Ia1), (Ia2) e/ou (Ia3), o carbono pode ter uma configuração (R). Em outras modalidades das Fórmulas (Ia), (Ia1), (Ia2) e/ou (Ia3), o carbono ao qual R3a e R3a1 estão ligados podem ter uma configuração (S). Fórmula (Ib)
[0097] Em algumas modalidades, L da Fórmula (I) pode ser Fórmula (Ib):
Figure img0073
em que a linha curvada tracejada entre X1b e X3b indica um anel bicíclico selecionado de um heteroarila bicíclico opcionalmente substituído e um heterociclila bicíclico opcionalmente substituído através da ligação de X1b e X3b juntos, em que
Figure img0074
entre X1b e X2b representa uma ligação simples ou dupla entre X1b e X2b;
Figure img0075
entre X2b e X3b representa uma ligação simples ou dupla entre X2b e X3b; em que X1b, X2b e X3b podem ser cada um independentemente C (carbono), N (nitrogênio), O (oxigênio) ou C(=O); e contanto que pelo menos um de X1b, X2b e X3b compreenda um átomo de nitrogênio e ambas
Figure img0076
não podem ser ligações duplas; com a condição de que as valências de X1b, X2b e X3b podem ser cada uma independentemente satisfeitas com um substituinte selecionado de hidrogênio e um C1-4 alquila opcionalmente substituído; e X1b, X2b e X3b não são carregados. Em algumas modalidades, as valências de X1b, X2b e X3b podem ser cada uma independentemente satisfeitas com um substituinte selecionado de hidrogênio e um C1-4 alquila não substituído. Em algumas modalidades, as valências de X1b, X2b e X3b podem ser cada uma independentemente satisfeitas com hidrogênio ou metila.
[0098] Em algumas modalidades da Fórmula (Ib), o anel bicíclico pode ser um heteroarila bicíclico de 9 membros opcionalmente substituído. Em outras modalidades da Fórmula (Ib), o anel bicíclico pode ser um heterociclila bicíclico de 9 membros opcionalmente substituído. Ainda em outras modalidades da Fórmula (Ib), o anel bicíclico pode ser um heteroarila bicíclico de 10 membros opcionalmente substituído. Ainda em algumas modalidades da Fórmula (Ib), o anel bicíclico pode ser um heterociclila bicíclico de 10 membros opcionalmente substituído.
[0099] Em algumas modalidades da Fórmula (Ib), X1b pode ser C, X2b pode ser N e X3b pode ser C. Em outras modalidades da Fórmula (Ib), X1b pode ser N, X2b pode ser N e X3b pode ser C. Ainda em outras modalidades da Fórmula (Ib), X1b pode ser N, X2b pode ser C(=O) e X3b pode ser N. Ainda em outras modalidades da Fórmula (Ib), X1b pode ser C, X2b pode ser O e X3b pode ser C.
[0100] Em algumas modalidades da Fórmula (Ib), quando X1b pode ser C, X2b pode ser N e X3b pode ser C, o anel bicíclico pode ser um anel heteroarila bicíclico opcionalmente substituído. Em outras modalidades da Fórmula (Ib), quando X1b pode ser C, X2b pode ser N e X3b pode ser C, o anel bicíclico pode ser um anel heterociclila bicíclico opcionalmente substituído. Fórmula (Ib1)
[0101] Em algumas modalidades, L da Fórmula (Ib) pode ser Fórmula (Ib1):
Figure img0077
em que: o semicírculo tracejado junto com os dois átomos de carbono aos quais está conectado pode formar um cicloalquenila opcionalmente substituído, um arila opcionalmente substituído, um heteroarila opcionalmente substituído ou um heterociclila opcionalmente substituído; e R4b3 pode ser selecionado de hidrogênio, halogênio, hidróxi, um C1-8 alquila opcionalmente substituído, um C2-8 alquenila opcionalmente substituído, um C2-8 alquinila opcionalmente substituído, um C3-6 cicloalquila opcionalmente substituído, um arila opcionalmente substituído, um heteroarila opcionalmente substituído, um heterociclila opcionalmente substituído, um hidroxialquila opcionalmente substituído, um C1-8 alcóxi opcionalmente substituído, um alcoxialquila opcionalmente substituído, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, halo(C1-8 alquil), haloalquila e um C-carbóxi opcionalmente substituído.
[0102] Em algumas modalidades da Fórmula (Ib1), o semicírculo tracejado junto com os dois átomos de carbono aos quais está conectado pode formar um cicloalquenila de 5 membros opcionalmente substituído. Em outras modalidades da Fórmula (Ib1), o semicírculo tracejado junto com os dois átomos de carbono aos quais está conectado pode formar um cicloalquenila de 6 membros opcionalmente substituído. Ainda em outras modalidades da Fórmula (Ib1), o semicírculo tracejado junto com os dois átomos de carbono aos quais está conectado pode formar um arila opcionalmente substituído (por exemplo, fenila). Em algumas modalidades da Fórmula (Ib1), o semicírculo tracejado junto com os dois átomos de carbono aos quais está conectado pode formar um heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído. Em outras modalidades da Fórmula (Ib1), o semicírculo tracejado junto com os dois átomos de carbono aos quais está conectado pode formar um heteroarila de 6 membros opcionalmente substituído. Ainda em outras modalidades da Fórmula (Ib1), o semicírculo tracejado junto com os dois átomos de carbono aos quais está conectado pode formar um heterociclila de 5 membros opcionalmente substituído. Ainda em outras modalidades da Fórmula (Ib1), o semicírculo tracejado junto com os dois átomos de carbono aos quais está conectado pode formar um heterociclila de 6 membros opcionalmente substituído.
[0103] Em algumas modalidades, o sistema de anel bicíclico pode ser selecionado de um
Figure img0078
pode ser selecionado de um
Figure img0079
opcionalmente substituído, um
Figure img0080
opcionalmente substituído e um
Figure img0081
opcionalmente substituído; em que cada pode independentemente estar ausente ou ser uma ligação; cada RB1, cada RB2 e cada RB3 podem ser um C1-6 alquila não substituído, halogênio, hidróxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído ou -NH-S(=O)CI-4 alquila; e RB4 pode ser hidrogênio ou um C1-6 alquila não substituído. Em algumas modalidades deste parágrafo, pode estar ausente. Em algumas modalidades deste parágrafo, pode ser uma ligação de forma que uma ligação dupla esteja presente entre os carbonos. Em algumas modalidades, pelo menos dois grupos RB2 podem ser um C1-6 alquila não substituído (por exemplo, CH3). Em algumas modalidades, pelo menos dois grupos RB3 podem ser um C1-6 alquila não substituído (por exemplo, CH3). Os exemplos destes grupos bicíclicos incluem os seguintes:
Figure img0082
Figure img0083
[0104] Em algumas modalidades das Fórmulas (Ib) e (Ib1), R1b pode ser hidrogênio.
[0105] Em algumas modalidades das Fórmulas (Ib) e (Ib1), tanto R2b quanto R2b1 podem ser hidrogênio. Em outras modalidades das Fórmulas (Ib) e (Ib1), R2b pode ser hidrogênio e R2b1 pode ser um C1-4 alquila não substituído. Ainda em outras modalidades das Fórmulas (Ib) e (Ib1), R2b pode ser hidrogênio e R2b1 pode ser um C1-4 alquila substituído. Ainda em outras modalidades das Fórmulas (Ib) e (Ib1), R2b pode ser hidrogênio e R2b1 pode ser um aril(C1-6 alquil) opcionalmente substituído ou um heterociclil(C1-6 alquil) opcionalmente substituído. Em algumas modalidades das Fórmulas (Ib) e (Ib1), R2b pode ser hidrogênio e R2b1 pode ser um alcoxialquila, um aminoalquila ou um hidroxialquila. Em outras modalidades das Fórmulas (Ib) e (Ib1), R2b pode ser hidrogênio e R2b1 pode ser hidróxi. Ainda em outras modalidades das Fórmulas (Ib) e (Ib1), R2b1 pode ser hidrogênio e R1b e R2b podem ser ligados juntos com os átomos aos quais estão ligados para formar um heterociclila de 5 membros opcionalmente substituído ou um heterociclila de 6 membros opcionalmente substituído. Fórmula (Ic)
[0106] Em algumas modalidades, L pode ser Fórmula (Ic):
Figure img0084
[0107] Em algumas modalidades da Fórmula (Ic), R1c pode ser hidrogênio. Em outras modalidades da Fórmula (Ic), R1c pode ser um C14 alquila não substituído.
[0108] Em algumas modalidades da Fórmula (Ic), ambos R2c e R2c1 podem ser hidrogênio. Em outras modalidades da Fórmula (Ic), R2c pode ser hidrogênio e R2c1 pode ser um C1-4 alquila não substituído. Ainda em outras modalidades da Fórmula (Ic), R2c pode ser hidrogênio e R2c1 pode ser um C1-4 alquila substituído. Ainda em outras modalidades da Fórmula (Ic), R2c pode ser hidrogênio e R2c1 pode ser um aril(C1-6 alquil) opcionalmente substituído ou um heterociclil(C1-6 alquil) opcionalmente substituído. Em algumas modalidades da Fórmula (Ic), R2c pode ser hidrogênio e R2c1 pode ser um alcoxialquila, um aminoalquila ou um hidroxialquila. Em outras modalidades da Fórmula (Ic), R2c pode ser hidrogênio e R2c1 pode ser hidróxi. Ainda em outras modalidades da Fórmula (Ic), R2c e R2c1 podem ser ambos um C1-4 alquila opcionalmente substituído.
[0109] Em algumas modalidades da Fórmula (Ic), R3c pode ser hidrogênio e R3c1 pode ser selecionado de amino, um C1-4 alquila não substituído, um C2-4 alquenila não substituído, um C2-4 alquinila não substituído, um C3-6 cicloalquila não substituído (por exemplo, ciclopropila), um C1-4 alcóxi não substituído (tal como OCH3), hidróxi, halogênio e um heteroarila não substituído (por exemplo, tiazol). Em algumas modalidades, R3c pode ser hidrogênio e R3c1 pode ser hidróxi. Em outras modalidades, R3c e R3c1 podem ser ambos halogênio. Ainda em outras modalidades, R3c pode ser hidrogênio e R3c1 pode ser C1-4 alquila não substituído. Ainda em outras modalidades da Fórmula (Ic), R3c pode ser hidróxi e R3c1 pode ser selecionado de amino, um C1-4 alquila não substituído, um C2-4 alquenila não substituído, um C2-4 alquinila não substituído, um C3-6 cicloalquila não substituído (por exemplo, ciclopropil), um C1-4 alcóxi não substituído (tal como OCH3), hidróxi, halogênio e um heteroarila não substituído (por exemplo, tiazol). Em algumas modalidades da Fórmula (Ic), R3c pode ser hidróxi e R3c1 pode ser um C1-4 alquila não substituído. Em algumas modalidades da Fórmula (Ic), R3c e R3c1 podem juntos formar N=ORc, por exemplo, N=OH ou N=OCH3. Em algumas modalidades da Fórmula (Ic), R3c e R3c1 podem se ligar junto com o átomo ao qual estão ligados para formar um anel de 3 a 6 membros opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, o anel de 3 a 6 membros pode ser um C3-6 cicloalquila. Em outras modalidades, o anel pode ser um heterociclila de 3 a 6 membros, por exemplo, um oxetano opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, o carbono ao qual R3c e R3c1 estão ligados pode ser um centro quiral. Quando o carbono ao qual R3c e R3c1 estão ligados for um centro quiral, em algumas modalidades, o carbono pode ter uma configuração (R). Em outras modalidades, o carbono ao qual R3c e R3c1 estão ligados pode ter uma configuração (S).
[0110] Em algumas modalidades da Fórmula (Ic), Zc pode ser N. Em algumas modalidades da Fórmula (Ic), Zc pode ser CH.
[0111] Em algumas modalidades da Fórmula (Ic), R4c e R5c podem ser tomados juntos para formar um arila não substituído (por exemplo, fenila). Em outras modalidades da Fórmula (Ic), R4c e R5c podem ser tomados juntos para formar um heteroarila não substituído, tal como piperdinila. Ainda em outras modalidades da Fórmula (Ic), R4c e R5c podem ser tomados juntos para formar um heterociclila opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, o heterociclila opcionalmente substituído pode ser um heterociclila tricíclico opcionalmente o IZ/S substituído, tal como um
Figure img0085
opcionalmente substituído, em que * cada indica um ponto de ligação ao anel de 6 membros. Fórmula (Id)
[0112] Em algumas modalidades, L pode ser Fórmula (Id):
Figure img0086
[0113] Em algumas modalidades da Fórmula (Id), R1d pode ser hidrogênio. Em outras modalidades da Fórmula (Id), R1d pode ser um C14 alquila não substituído.
[0114] Em algumas modalidades da Fórmula (Id), ambos R2d e R2d1 podem ser hidrogênio. Em outras modalidades da Fórmula (Id), R2d pode ser hidrogênio e R2d1 pode ser um C1-4 alquila não substituído. Ainda em outras modalidades da Fórmula (Id), R2d pode ser hidrogênio e R2d1 pode ser um C1-4 alquila substituído. Ainda em outras modalidades da Fórmula (Id), R2d pode ser hidrogênio e R2d1 pode ser um aril(C1-6 alquil) opcionalmente substituído ou um heterociclil(C1-6 alquil) opcionalmente substituído. Em algumas modalidades da Fórmula (Id), R2d pode ser hidrogênio e R2d1 pode ser um alcoxialquila, um aminoalquila ou um hidroxialquila. Em outras modalidades da Fórmula (Id), R2d pode ser hidrogênio e R2d1 pode ser hidróxi. Ainda em outras modalidades da Fórmula (Id), R2d e R2d1 podem ser ambos um C1-4 alquila opcionalmente substituído.
[0115] Em algumas modalidades da Fórmula (Id), md pode ser 0. Em outras modalidades da Fórmula (Id), md pode ser 1.
[0116] Em algumas modalidades da Fórmula (Id), o anel Bd pode ser um C5 cicloalquila opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, o anel Bd pode ser um
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opcionalmente substituído.
[0117] Em algumas modalidades da Fórmula (Id), o anel Bd1 pode ser uma piridinila opcionalmente substituída que possui a estrutura
Figure img0088
O anel C5 cicloalquila e/ou piridinila pode ser não substituído ou substituído por um ou mais substituintes. Os substituintes adequados incluem, mas, sem limitação, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, hidroxialquila, alquila e alcóxi.
[0118] Em algumas modalidades, A pode ser substituído. Em outras modalidades, A pode ser não substituído. Quando A é substituído, o(s) substituinte(s) possível(eis) inclui(em) aqueles fornecidos na lista de “substituído” junto com aqueles descritos aqui.
[0119] Em algumas modalidades, A pode ser um arila opcionalmente substituído. Por exemplo, A pode ser um fenila opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, A pode ser um fenila para-substituído, um fenila meta-substituído ou um fenila orto- substituído. Em algumas modalidades, A pode ser um fenila dissubstituído. Por exemplo, A pode ser um fenila 3,4-substituído, tal como
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e
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Em algumas modalidades, A pode ser um fenila substituído que é substituído por mais 3 substituintes. Em outras modalidades, A pode ser fenila não substituído. Em algumas modalidades, A pode ser um naftila opcionalmente substituído.
[0120] Em algumas modalidades e sem limitação, A pode ser um fenila substituído por um ou mais substituintes selecionados de um C1-4 alquila não substituído, um C1-4 alquila opcionalmente substituído, cicloalquila, hidróxi, um C1-4 alcóxi opcionalmente substituído, C1-4 alcóxi, halogênio, haloalquila, um haloalcóxi opcionalmente substituído, nitro, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, -O-amido, sulfenila, alquioxialquila, um arila opcionalmente substituído (por exemplo, um fenila opcionalmente substituído), um heteroarila monocíclico opcionalmente substituído, um heterociclila monocíclico opcionalmente substituído, um aril(C1-4 alquil) opcionalmente substituído, um heteroaril(C1-4 alquil) monocíclico opcionalmente substituído, um heterociclil(C1-4 alquil) monocíclico opcionalmente substituído, hidroxialquila e aminoalquila. Em algumas modalidades, o C1-4 alcóxi opcionalmente substituído pode ser adicionalmente substituído, por exemplo, adicionalmente substituído por um substituinte selecionado de C1-4 alquila, halo, hidróxi, C-carbóxi, C- amido, amino, mono-alquil amina, di-alquil amina e um aminoácido. Em algumas modalidades, o haloalcóxi opcionalmente substituído pode ser adicionalmente substituído, por exemplo, adicionalmente substituído por um C1-4 alcóxi. Em algumas modalidades, o heteroarila opcionalmente substituído pode ser adicionalmente substituído, por exemplo, adicionalmente substituído por um C1-4 alquila.
[0121] Os exemplos dos substituintes adequados incluem, mas, sem limitação, metila, etila, propila (n-propila e iso-propila), butila (n- butila, iso-butila e t-butila), hidróxi, metóxi, etóxi, propóxi (n-propóxi e iso-propóxi), butóxi (n-butóxi, iso-butóxi e t-butóxi), fenóxi, bromo, cloro, fluoro, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, ciano, N,N-di- metil-amina, N,N-di-etil-amina, N-metil-N-etil-amina, N-metil-amino, N- etil-amino, amino, N-amido (por exemplo, -NH-C(=O)C1-4 alquila), alquiltio (tal como CH3CH2S-), N-sulfonamido (por exemplo, -NH-S(O)2C1- 4 alquila), um fenila opcionalmente substituído, um imidazol opcionalmente substituído, uma morfolinila opcionalmente substituída, um pirazol opcionalmente substituído, uma pirrolidinila opcionalmente substituída, uma piridinila opcionalmente substituída, uma piperidinila opcionalmente substituída, uma piperidinona opcionalmente substituída, uma pirrolidinona opcionalmente substituída, uma pirimidina opcionalmente substituída, uma pirazina opcionalmente substituída, um 1,2,4-oxadiazol opcionalmente substituído, -(CH2)1-4- OH, -(CH2)1-2-NH(CH3), um -(CH2)1-2-imidazol opcionalmente substituído, uma -(CH2)1-2-pirrolidinona opcionalmente substituída, uma -(CH2)1-2- imidazolidinona opcionalmente substituída, -O(CH2)2-NH2, -O(CH2)2- NH(CH3), -O(CH2)2-N(CH3)2, -O-(CH2)2-4OH, -O(CH2)2OCH3, uma -O(CH2)o- 2-ciclopentanona opcionalmente substituída, uma -O(CH2)0- 2pirrolidinona opcionalmente substituída, uma -O(CH2)o-2-morfolinila opcionalmente substituída, um -O(CH2)o-2-triazol opcionalmente substituído, um -O(CH2)o-2-imidazol opcionalmente substituído, um - O(CH2)o-2-pirazol opcionalmente substituído, um -O(CH2)o-2- tetrahidrofurano opcionalmente substituído, uma -O(CH2)o-2- pirrolidinona opcionalmente substituída, um -O(CH2)o-2-tetrazol opcionalmente substituído, uma -O(CH2)o-2-tetrazolona opcionalmente substituída,
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[0122] Em algumas modalidades, A pode ser um cicloalquila opcionalmente substituído. Os exemplos adequados de cicloalquilas opcionalmente substituídos incluem, mas, sem limitação, um ciclohexila opcionalmente substituído e um cicloheptila opcionalmente substituído. Em outras modalidades, A pode ser um cicloalquenila opcionalmente substituído, por exemplo, um ciclohexenila opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, A pode ser um cicloalquenila bicíclico opcionalmente substituído, tal como
Figure img0093
[0123] Em algumas modalidades, A pode ser um aril(C1-2 alquil) opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, A pode ser um benzila opcionalmente substituído.
[0124] Em algumas modalidades, A pode ser um heteroarila monocíclico opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, A pode ser um heteroarila de 5 membros monocíclico opcionalmente substituído. Em outras modalidades, A pode ser um heteroarila de 6 membros monocíclico opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, A pode ser um heteroarila bicíclico opcionalmente substituído.
[0125] Em algumas modalidades, o heteroarila opcionalmente substituído pode ser selecionado de um imidazol opcionalmente substituído, um tiazol opcionalmente substituído, um furano opcionalmente substituído, um tiofeno opcionalmente substituído, um pirrol opcionalmente substituído, uma piridina opcionalmente substituída, uma pirimidina opcionalmente substituída, uma pirazina opcionalmente substituída, uma quinolina opcionalmente substituída, um imidazol opcionalmente substituído, um oxazol opcionalmente substituído, um isoxazol opcionalmente substituído, um benzoimidazol opcionalmente substituído, um benzooxazol opcionalmente substituído, um benzotiazol opcionalmente substituído e uma imidazo[1,2- a]pirimidina opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, A pode ser um tiofeno opcionalmente substituído. Em outras modalidades, A pode ser um tiazol opcionalmente substituído. Ainda em outras modalidades, A pode ser uma piridina opcionalmente substituída. Ainda em outras modalidades, A pode ser uma pirimidina opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, A pode ser uma pirazina opcionalmente substituída. Em outras modalidades, A pode ser um imidazol opcionalmente substituído. Ainda em outras modalidades, A pode ser um benzoimidazol opcionalmente substituído, um benzooxazol opcionalmente substituído ou um benzotiazol opcionalmente substituído.
[0126] Em algumas modalidades, A pode ser um heterociclila opcionalmente substituído, por exemplo, um heterociclila monocíclico opcionalmente substituído ou um heterociclila bicíclico opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, A pode ser um
Figure img0094
opcionalmente substituído. Em outras modalidades, A pode ser um
Figure img0095
opcionalmente substituído. Ainda em outras modalidades, A pode ser um
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opcionalmente substituído. Ainda em outras modalidades, A pode ser um
Figure img0097
opcionalmente substituído. Em outras modalidades,
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A pode ser um
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opcionalmente substituído. Ainda em outras modalidades, A pode ser um
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opcionalmente substituído. Ainda em outras modalidades, A pode ser um
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opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, A pode ser um
Figure img0102
opcionalmente substituído.
[0127] Em algumas modalidades, A pode ser substituído por um ou mais RA’s. Em algumas modalidades, um RA pode estar presente. Em algumas modalidades, dois RA’s podem estar presentes. Em algumas modalidades, três RA’s podem estar presentes. Em algumas modalidades, quatro ou mais RA’s podem estar presentes. Quando dois ou mais RA’s estão presentes, dois ou mais RA’s podem ser os mesmos ou dois ou mais RA’s podem ser diferentes. Em algumas modalidades, pelo menos dois RA’s podem ser os mesmos. Em algumas modalidades, pelo menos dois RA’s podem ser diferentes. Em algumas modalidades, todos os RA’s podem ser os mesmos. Em outras modalidades, todos os RA’s podem ser diferentes. Em algumas modalidades, A pode ter uma das estruturas a
Figure img0103
[0128] Em algumas modalidades, RA pode ser cada um independentemente selecionado de um C1-4 alquila não substituído, um C1-4 alquila opcionalmente substituído, cicloalquila, hidróxi, um C1-4 alcóxi opcionalmente substituído, C1-4 alcóxi, halogênio, haloalquila, um haloalcóxi opcionalmente substituído, nitro, amino, amino monossubstituído, amina dissubstituída, sulfenila, alquioxialquila, arila, heteroarila monocíclico, heterociclila monocíclico e aminoalquila. Em algumas modalidades, o C1-4 alcóxi opcionalmente substituído pode ser adicionalmente substituído, por exemplo, adicionalmente substituído por um substituinte selecionado de C1-4 alquila, halo, hidróxi, C-carbóxi, C- amido, N-amido, amino, mono-alquil amina, di-alquil amina e um aminoácido. Em algumas modalidades, o haloalcóxi opcionalmente substituído pode ser adicionalmente substituído, por exemplo, adicionalmente substituído por um C1-4 alcóxi. Em algumas modalidades, o heteroarila opcionalmente substituído pode ser adicionalmente substituído, por exemplo, adicionalmente substituído por um C1-4 alquila.
[0129] Em algumas modalidades, cada RA pode ser um alquila, tal como metila, etila, propila (n-propila e iso-propila) e/ou butila (n- butila, iso-butila e t-butila).
[0130] Em algumas modalidades, cada RA pode ser um alcóxi opcionalmente substituído, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi (n- propóxi e iso-propóxi), butóxi (n-butóxi, iso-butóxi e t-butóxi), fenóxi, - O(CH2)2-NH2, -O(CH2)2-NH(CH3), — O(CH2)2-N(CH3)2, -O-(CH2)2-4OH,
Figure img0104
Figure img0105
-O(CH2)2OCH3, uma -O(CH2)o-2-morfolinila opcionalmente substituída, um -O(CH2)0-2-triazol opcionalmente substituído, um - O(CH2)0-2-imidazol opcionalmente substituído, uma -O(CH2)0-2- ciclopentanona opcionalmente substituída, uma -O(CH2)0-2pirrolidinona opcionalmente substituída, um -O(CH2)0-2-pirazol opcionalmente substituído, um -O(CH2)0-2-tetrahidrofurano opcionalmente substituído, uma -O(CH2)0-2-pirrolidinona opcionalmente substituída, um -O(CH2)0-2- tetrazol opcionalmente substituído, uma -O(CH2)0-2-tetrazolona opcionalmente substituída e/ou
Figure img0106
Em algumas modalidades, RA pode ser C1-6 alcóxi substituído por um ou mais dos seguintes: halo, hidróxi, C1-4 alquila, ciano, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, sulfonamidocarbonila, hidroxamidina, C-amido, acila, C- carbóxi, O-carbóxi, sulfonila, S-sulfonamido, aminoácido ligado a O e éster de carbonato.
[0131] Em algumas modalidades, cada RA pode ser haloalquila, por exemplo, trifluorometila.
[0132] Em algumas modalidades, cada RA pode ser um haloalcóxi opcionalmente substituído, por exemplo, difluorometóxi, trifluorometóxi,
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Figure img0108
[0133] Em algumas modalidades, cada RA pode ser halogênio, por exemplo, cloro, bromo e/ou fluoro.
[0134] Em algumas modalidades, cada RA pode ser amino, uma amina monossubstituída ou uma amina dissubstituída. Por exemplo, RA pode ser N,N-di-metil-amina, N,N-di-etil-amina, N-metil-N-etil-amina, N- metil-amino, N-etil-amino e/ou amino.
[0135] Em algumas modalidades, cada RA pode ser hidróxi.
[0136] Em algumas modalidades, cada RA pode ser alquiltio, por exemplo, etiltio.
[0137] Em algumas modalidades, cada RA pode ser aminoalquila, tal como -(CH2)1-2-NH(CH3).
[0138] Em algumas modalidades, cada RA pode ser alcoxialquila, por exemplo, -CH2-O-CH3.
[0139] Em algumas modalidades, cada RA pode ser um aril(C1-4 alquil) opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, cada RA pode ser um heteroaril(C1-4 alquil) monocíclico opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, cada RA pode ser um heterociclil(C1-4 alquil) monocíclico opcionalmente substituído. Exemplos não limitantes incluem um -(CH2)1-2-imidazol opcionalmente substituído, uma -(CH2)1-2-pirrolidinona opcionalmente substituída, uma -(CH2)1-2- imidazolidinona opcionalmente substituída.
[0140] Em algumas modalidades, cada RA pode ser hidroxialquila, por exemplo, -(CH2)1-4-OH.
[0141] Em algumas modalidades, cada RA pode ser -O-amido, por exemplo,
Figure img0109
[0142] Em algumas modalidades, cada RA pode ser -N-amido, por exemplo, O
Figure img0110
[0143] Em algumas modalidades, cada RA pode ser - h X N-sulfonamido, por exemplo,
Figure img0111
[0144] Em algumas modalidades, cada RA pode ser aminoalquila, por exemplo, -CH2-NH2 e/ou -CH2-N(CH3)H.
[0145] Em algumas modalidades, cada RA pode ser um arila opcionalmente substituído, por exemplo, um fenila opcionalmente substituído.
[0146] Em algumas modalidades, cada RA pode ser um heteroarila monocíclico opcionalmente substituído, tal como um imidazol opcionalmente substituído, um pirazol opcionalmente substituído, uma piridinila opcionalmente substituída, uma pirimidina opcionalmente substituída, uma pirazina opcionalmente substituída e/ou um 1,2,4- oxadiazol opcionalmente substituído.
[0147] Em algumas modalidades, cada RA pode ser um heterociclila monocíclico opcionalmente substituído, por exemplo, uma pirrolidinila opcionalmente substituída, uma piperidinila opcionalmente substituída, uma morfolinila opcionalmente substituída e/ou uma pirrolidinona opcionalmente substituída.
[0148] Em algumas modalidades, Y pode ser um arila opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Y pode ser um fenila para-substituído, um fenila meta-substituído ou um fenila orto- substituído. Em algumas modalidades, Y pode ser um fenila monossubstituído, tal como um fenila substituído com mono-halo. Em algumas modalidades, Y pode ser um fenila dissubstituído, por exemplo, um fenila substituído com di-halo. Por exemplo, fenilas substituídos com mono-halo e fenilas substituídos com di-halo incluem, mas, sem limitação,
Figure img0112
Em algumas modalidades, Y pode ser di-fenila substituído da estrutura
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Em algumas modalidades, Y pode ser um fenila substituído que modalidades, Y modalidades, Y pode ser um naftila substituído. Em outras modalidades, Y pode ser um naftila não substituído.
[0149] Em algumas modalidades, Y pode ser um cicloalquila opcionalmente substituído (por exemplo, um ciclohexila opcionalmente substituído e um cicloheptila opcionalmente substituído). Em outras modalidades, Y pode ser um cicloalquenila opcionalmente substituído, por exemplo, um ciclohexenila opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Y pode ser um cicloalquenila bicíclico opcionalmente substituído, tal como
Figure img0114
[0150] Em algumas modalidades, Y pode ser um heteroarila monocíclico opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Y pode ser selecionado de um imidazol opcionalmente substituído, um furano opcionalmente substituído, um tiofeno opcionalmente substituído, um pirrol opcionalmente substituído, uma pirimidina opcionalmente substituída, uma pirazina opcionalmente substituída, uma piridina opcionalmente substituída, um pirazol opcionalmente substituído, um oxazol opcionalmente substituído e um isoxazol opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Y pode ser um heteroarila monocíclico substituído, incluindo aqueles descritos aqui. Em algumas modalidades, Y pode ser um heteroarila monocíclico não substituído, incluindo aqueles descritos aqui.
[0151] Em algumas modalidades, Y pode ser um heteroarila bicíclico opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Y pode ser selecionado de um benzotiofeno opcionalmente substituído, um benzofurano opcionalmente substituído, um indol opcionalmente substituído, uma quinolina opcionalmente substituída, uma isoquinolina opcionalmente substituída, um benzooxazol opcionalmente substituído, um benzoisoxazol opcionalmente substituído, um benzoisotiazol opcionalmente substituído, um benzotiazol opcionalmente substituído, um benzoimidazol opcionalmente substituído, um benzotriazol opcionalmente substituído, um 1H-indazol opcionalmente substituído e um 2H-indazol opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Y pode ser selecionado de um
Figure img0115
opcionalmente substituído, um
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opcionalmente substituído, um
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opcionalmente substituído, um
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opcionalmente substituído, um
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opcionalmente substituído, um
Figure img0120
opcionalmente substituído e um
Figure img0121
opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Y pode ser um heteroarila bicíclico substituído, incluindo aqueles descritos aqui. Em algumas modalidades, Y pode ser um heteroarila bicíclico não substituído, incluindo aqueles descritos aqui.
[0152] Em algumas modalidades, Y pode ser um heterociclila opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Y pode ser um heterociclila monocíclico opcionalmente substituído, tal como uma piridinona opcionalmente substituída. Em outra modalidade, Y pode ser um heterociclila bicíclico opcionalmente substituído. Por exemplo, Y pode
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ser um
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opcionalmente substituído, um opcionalmente substituído ou um
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opcionalmente substituído.
[0153] Quando Y é substituído, Y pode ser substituído por um ou mais RB’s. Em algumas modalidades, cada RB pode ser independentemente selecionado de ciano, halogênio, um C1-4 alquila opcionalmente substituído, um C2-4 alquenila não substituído, um C2-4 alquinila não substituído, um arila opcionalmente substituído, um heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, um heterociclila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, hidróxi, C1-4 alcóxi, alcoxialquila, C1-4 haloalquila, haloalcóxi, um acila não substituído, um -C-carbóxi opcionalmente substituído, um -C-amido opcionalmente substituído, sulfonila, carbonila, amino, amina xV] monossubstituída, amina dissubstituída e .
[0154] Em algumas modalidades, quando Y é um fenila
Figure img0125
opcionalmente substituído, o fenila pode ser substituído 1, 2, 3 ou mais vezes com ciano, halogênio, um C1-4 alquila opcionalmente substituído, um C2-4 alquenila não substituído, um C2-4 alquinila não substituído, um arila opcionalmente substituído, um heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, um heterociclila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, hidróxi, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila (tal como CF3, CHF2), haloalcóxi (tal como OCF3), um acila não substituído, um - C-carbóxi opcionalmente substituído, um -C-amido opcionalmente substituído, sulfonila, amino, mono-C1-4 alquil amina, di-C1-4 alquil O amina e/ou
Figure img0126
Em outras modalidades, quando Y é um heteroarila monocíclico opcionalmente substituído, o heteroarila monocíclico pode ser substituído 1, 2, 3 ou mais vezes com halo, um C14 alquila opcionalmente substituído, um opcionalmente fenila substituído e/ou um acila não substituído. Ainda em outras modalidades, quando Y é um heteroarila bicíclico opcionalmente substituído, o heteroarila bicíclico pode ser substituído 1, 2, 3 ou mais vezes com halo, um C1-4 alquila opcionalmente substituído, um fenila opcionalmente substituído, hidróxi, C1-4 alcóxi, um acila não substituído, carbonila, ciano, amino, mono-C1-4 alquil amina e/ou di-C1-4 alquil amina.
[0155] Em algumas modalidades, Y pode ser um benzotiofeno opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Y pode ser um benzotiofeno substituído. Em outras modalidades, Y pode ser um benzotiofeno não substituído. Em algumas modalidades, o benzotiofeno pode ser substituído por um ou mais dos seguintes: halogênio (tal como fluoro, cloro e/ou bromo), carbonila, C1-4 alquila, hidróxi, C1-4 alcóxi, NH2 e/ou amina monossubstituída. Por exemplo, o benzotiofeno pode ser um
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I opcionalmente substituído ou um opcionalmente substituído.
Figure img0128
opcionalmente substituído, um
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opcionalmente substituído e Um
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opcionalmente substituído.
[0156] Em algumas modalidades, Y pode ser um benzofurano opcionalmente substituído.
[0157] Em algumas modalidades, Y pode ser um indol opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Y pode ser um indol substituído. Em algumas modalidades, o indol pode ser substituído 1, 2, 3 ou mais vezes com fenila (substituído ou não substituído), C1-4 alquila e/ou halo. Em outras modalidades, Y pode ser um indol não substituído.
[0158] Em algumas modalidades, Y pode ser substituído por um ou mais halogênios. Em algumas modalidades, Y pode ser substituído por um ou mais C1-4 alquilas não substituídos. Em algumas modalidades, Y pode ser substituído por um ou mais hidróxis. Em algumas modalidades, Y pode ser substituído por um ou mais fenilas opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Y pode ser substituído por um ou mais alcóxis. Em algumas modalidades, Y pode ser substituído por um ou mais acilas. Em algumas modalidades, Y pode ser substituído por um ou mais aminos, aminos monossubstituídos ou aminos dissubstituídos. Em algumas modalidades, Y pode ser substituído por um ou mais haloalquilas. Em algumas modalidades, Y pode ser substituído por um ou mais haloalcóxis. Em algumas modalidades, Y pode ser substituído por um ou mais C-carbóxis. Em algumas modalidades, Y pode ser substituído por um ou mais C-amidos. Em algumas modalidades, Y pode ser substituído por um ou mais hidroxialquila.
[0159] Em algumas modalidades, um composto da Fórmula (I) pode ser selecionado dos compostos a seguir: 1, 13-1, 100, 101, 102, 103, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 116a, 116b, 117, 117a, 117b, 118, 118a, 118b, 119, 120, 120a, 120b, 121, 122, 122a, 122b, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 131, 132, 133, 134, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 414, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498a, 498b, 498c, 498d, 499, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 526, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539, 540, 541, 542, 543, 544, 545, 546, 547, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 554, 555, 556, 557, 558, 559, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 604a, 604b, 604c, 604d, 605a, 605b, 605c, 605d, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 620, 621, 622, 623a, 623b, 624a, 624b, 625, 626, 627, 628, 629, 630, 631, 632, 633a, 633b, 634, 635, 636, 637, 638, 639, 640, 641, 642, 643, 644, 645, 646, 647, 648, 649, 650, 651, 652, 653, 654, 655, 656, 657, 658, 659, 660, 661, 662, 663, 664, 665, 666, 667, 668, 669, 670, 671, 672, 673, 674, 675, 676, 677, 678, 680, 681 e 682 ou um sal farmaceuticamente aceitável dos anteriores. Em algumas modalidades, um composto da Fórmula (I) pode ser selecionado de: 149, 150, 156, 157, 160, 217, 220, 222, 229, 287, 302, 303, 304, 305, 311, 401, 473 e 474 ou um sal farmaceuticamente aceitável dos anteriores. Em algumas modalidades, um composto da Fórmula (I) pode ser selecionado de: 130, 135, 140 e 141 ou um sal farmaceuticamente aceitável dos anteriores. Em algumas modalidades, um composto da Fórmula (I) pode ser 104 ou 161 ou um sal farmaceuticamente aceitável dos anteriores. Em algumas modalidades, um composto da Fórmula (I) pode ser 136 ou 137 ou um sal farmaceuticamente aceitável dos anteriores. Em algumas modalidades, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, não pode ser um composto fornecido na Publicação PCT WO 2014/031784, publicada em 27 de fevereiro de 2014.
Composições Farmacêuticas
[0160] Algumas modalidades descritas aqui se referem a uma composição farmacêutica, que pode incluir uma quantidade eficiente de um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e um carreador, um diluente, um excipiente farmaceuticamente aceitável ou uma combinação dos mesmos.
[0161] O termo “composição farmacêutica” refere-se a uma mistura de um ou mais compostos divulgados aqui com outros componentes químicos, tais como diluentes ou carreadores. A composição farmacêutica facilita a administração do composto a um organismo. As composições farmacêuticas também podem ser obtidas através da reação dos compostos com ácidos inorgânicos ou orgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e ácido salicílico. As composições farmacêuticas serão geralmente produzidas sob medida para a rota de administração pretendida específica.
[0162] O termo “fisiologicamente aceitável” define um carreador, um diluente ou um excipiente que não inibe a atividade biológica e as propriedades do composto nem causa danos ou ferimentos consideráveis a um animal ao qual o fornecimento da composição é pretendido.
[0163] Como utilizado aqui, um “carreador” refere-se a um composto que facilita a incorporação de um composto nas células ou nos tecidos. Por exemplo, sem limitação, dimetil sulfóxido (DMSO) é um carreador comumente utilizado que facilita a captação de muitos compostos orgânicos nas células ou nos tecidos de um indivíduo.
[0164] Como utilizado aqui, a “diluente” refere-se a um ingrediente em uma composição farmacêutica que não possui atividade farmacológica considerável, pode ser farmaceuticamente necessário ou desejável. Por exemplo, um diluente pode ser utilizado para aumentar o volume de um fármaco potente cuja massa é muito pequena para manufatura e/ou administração. Este também pode ser um líquido para a dissolução de um fármaco que será administrado por injeção, ingestão ou inalação. Uma forma comum de diluente na arte é uma solução aquosa tamponada tal como, sem limitação, solução salina tamponada com fosfato que imita o pH e a isotonicidade do sangue humano.
[0165] Como utilizado aqui, um “excipiente” refere-se a uma substância essencialmente inerte que é adicionada a uma composição farmacêutica para fornecer, sem limitação, volume, consistência, estabilidade, capacidade de ligação, lubrificação, capacidade de desintegração etc., à composição. Um “diluente” é um tipo de excipiente.
[0166] As composições farmacêuticas descritas aqui podem ser administradas a um paciente humano per se ou em composições farmacêuticas nas quais são misturadas com outros ingredientes ativos, como em terapia de combinação ou carreadores, diluentes, excipientes ou combinações dos mesmos. A formulação apropriada é dependente da rota de administração escolhida. As técnicas para formulação e administração dos compostos descritos aqui são conhecidas pelos peritos na arte.
[0167] As composições farmacêuticas divulgadas aqui podem ser produzidas de uma maneira que é por si só conhecida, por exemplo, através de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, produção de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulamento, captura ou produção de comprimidos. Adicionalmente, os ingredientes ativos estão contidos em uma quantidade eficiente para atingir sua finalidade pretendida. Muitos dos compostos utilizados nas combinações farmacêuticas divulgadas aqui podem ser fornecidos na forma de sais com íons indicadores farmaceuticamente compatíveis.
[0168] Há na arte inúmeras técnicas de administração de um composto que incluem, mas não são limitadas a, oral, retal, pulmonar, tópica, por aerossol, injeção e fornecimento parenteral, incluindo injeções intramusculares, subcutâneas, intravenosas, intramedulares, injeções intratecais, intraventriculares diretas, intraperitoneais, intranasais e intraoculares.
[0169] Pode-se também administrar o composto em um local sem ser de forma sistêmica, por exemplo, através de injeção ou implante do composto diretamente na área afetada, frequentemente em um depósito ou uma formulação de liberação controlada. Além disso, pode- se administrar o composto em um sistema de fornecimento de fármaco direcionado, por exemplo, em um lipossomo revestido com um anticorpo específico para o tecido. Os lipossomos serão direcionados e capturados seletivamente pelo órgão. Por exemplo, o fornecimento intranasal ou pulmonar para direcionamento a uma infecção respiratória pode ser desejável.
[0170] As composições podem, se desejado, ser apresentadas em uma embalagem ou dispositivo de fornecimento que pode conter uma ou mais formas de dosagem unitária que contêm o ingrediente ativo. A embalagem pode, por exemplo, compreender folha metálica ou plástica, tal como uma embalagem em bolha. A embalagem ou o dispositivo de fornecimento pode ser acompanhado por instruções para administração. A embalagem ou o dispositivo de fornecimento também pode ser acompanhado de uma advertência associada com o recipiente na forma prescrita por uma agencia governamental que regula a fabricação, o uso ou a venda de produtos farmacêuticos, cuja advertência reflete a aprovação pela agência da forma do fármaco para administração humana ou veterinária. Tal advertência, por exemplo, pode ser o rótulo aprovado pela U.S. Food and Drug Administration para fármacos para prescrição ou a bula do produto aprovada. As composições que podem incluir um composto descrito aqui formulado em um carreador farmacêutico compatível também podem ser preparadas, colocadas em um recipiente apropriado e rotuladas para o tratamento de um estado de saúde indicado.
Métodos de Uso
[0171] Algumas modalidades descritas aqui se referem a um método para melhorar, tratar e/ou prevenir uma infecção viral com paramixovírus, que pode compreender a administração de uma quantidade eficiente de um ou mais compostos descritos aqui ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo).
[0172] Algumas modalidades descritas aqui se referem a um método para inibição da replicação viral de um paramixovírus, que pode compreender o contato de uma célula infectada com o vírus com uma quantidade eficiente de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e/ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo).
[0173] Algumas modalidades descritas aqui se referem a um método para o contato de uma célula infectada com um paramixovírus, que pode compreender o contato de uma célula infectada com o vírus com uma quantidade eficiente de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e/ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo).
[0174] Em algumas modalidades, a infecção com paramixovírus é uma infecção com vírus sincicial respiratório humano.
[0175] Em algumas modalidades, uma quantidade eficiente de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e/ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser utilizada para tratar e/ou para melhorar uma infecção com vírus sincicial respiratório. Em algumas modalidades, uma quantidade eficiente de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e/ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser utilizada para prevenir uma infecção com vírus sincicial respiratório. Em algumas modalidades, uma quantidade eficiente de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e/ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser utilizada para inibir a replicação de um vírus sincicial respiratório. Em algumas modalidades, uma quantidade eficiente de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e/ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser utilizada para inibir o complexo de polimerase do RSV. Em algumas modalidades, o RSV pode ser RSV A. Em algumas modalidades, o RSV pode ser RSV B.
[0176] Em algumas modalidades, uma quantidade eficiente de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e/ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser utilizada para tratar e/ou para melhorar uma infecção com hendravírus e/ou uma infecção com nipahvírus. Em algumas modalidades, uma quantidade eficiente de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e/ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser utilizada para prevenir uma infecção com hendravírus e/ou uma infecção com nipahvírus. Em algumas modalidades, uma quantidade eficiente de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e/ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser utilizada para inibir a replicação de um hendravírus e/ou um nipahvírus. Em algumas modalidades, uma quantidade eficiente de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e/ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser utilizada para inibir o complexo de polimerase do hendravírus e/ou o complexo de polimerase do nipahvírus.
[0177] Em algumas modalidades, uma quantidade eficiente de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e/ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser utilizada para tratar e/ou para melhorar um sarampo. Em algumas modalidades, uma quantidade eficiente de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e/ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser utilizada para prevenir um sarampo. Em algumas modalidades, uma quantidade eficiente de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e/ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser utilizada para inibir a replicação um vírus de sarampo. Em algumas modalidades, uma quantidade eficiente de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e/ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser utilizada para inibir o complexo de polimerase de sarampo.
[0178] Em algumas modalidades, uma quantidade eficiente de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e/ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser utilizada para tratar e/ou para melhorar caxumba. Em algumas modalidades, uma quantidade eficiente de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e/ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser utilizada para prevenir caxumba. Em algumas modalidades, uma quantidade eficiente de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e/ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser utilizada para inibir a replicação de um vírus da caxumba. Em algumas modalidades, uma quantidade eficiente de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e/ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser utilizada para inibir o complexo de polimerase da caxumba.
[0179] Em algumas modalidades, uma quantidade eficiente de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e/ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser utilizada para tratar e/ou para melhorar uma infecção com vírus sendai. Em algumas modalidades, uma quantidade eficiente de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e/ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser utilizada para prevenir uma infecção com vírus sendai. Em algumas modalidades, uma quantidade eficiente de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e/ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser utilizada para inibir a replicação de um vírus sendai. Em algumas modalidades, uma quantidade eficiente de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e/ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser utilizada para inibir o complexo de polimerase do vírus sendai.
[0180] Em algumas modalidades, uma quantidade eficiente de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e/ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser utilizada para tratar e/ou para melhorar uma infecção com HPIV-1 e/ou uma infecção com HPIV-3. Em algumas modalidades, uma quantidade eficiente de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e/ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser utilizada para prevenir uma infecção com HPIV-1 e/ou uma infecção com HPIV-3. Em algumas modalidades, uma quantidade eficiente de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e/ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser utilizada para inibir a replicação de um HPIV-1 e/ou um HPIV-3. Em algumas modalidades, uma quantidade eficiente de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e/ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser utilizada para inibir o complexo de polimerase do HPIV-1 e/ou o complexo de polimerase do HPIV-3.
[0181] Em algumas modalidades, uma quantidade eficiente de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e/ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser utilizada para tratar e/ou para melhorar uma infecção com HPIV-2 e/ou uma infecção com HPIV-4. Em algumas modalidades, uma quantidade eficiente de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e/ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser utilizada para prevenir uma infecção com HPIV-2 e/ou uma infecção com HPIV-4. Em algumas modalidades, uma quantidade eficiente de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e/ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser utilizada para inibir a replicação de um HPIV-2 e/ou um HPIV-4. Em algumas modalidades, uma quantidade eficiente de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e/ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser utilizada para inibir o complexo de polimerase do HPIV-2 e/ou o complexo de polimerase do HPIV-4.
[0182] Em algumas modalidades, uma quantidade eficiente de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e/ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser utilizada para tratar e/ou para melhorar uma infecção com metapneumovírus humano. Em algumas modalidades, uma quantidade eficiente de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e/ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser utilizada para prevenir uma infecção com metapneumovírus humano. Em algumas modalidades, uma quantidade eficiente de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e/ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser utilizada para inibir a replicação de um metapneumovírus humano. Em algumas modalidades, uma quantidade eficiente de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e/ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser utilizada para inibir o complexo de polimerase do metapneumovírus humano.
[0183] Em algumas modalidades, uma quantidade eficiente de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e/ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser utilizada para tratar e/ou melhorar uma infecção viral do trato respiratório superior causada por um vírus selecionado de um henipavírus, um morbillivírus, um respirovírus, um rubulavírus, um pneumovírus e um metapneumovírus. Em algumas modalidades, uma quantidade eficiente de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e/ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser utilizada para tratar e/ou melhorar uma infecção viral do trato respiratório inferior causada por um vírus selecionado de um henipavírus, um morbillivírus, um respirovírus, um rubulavírus, um pneumovírus e um metapneumovírus. Em algumas modalidades, uma quantidade eficiente de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e/ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser utilizada para tratar e/ou melhorar um ou mais sintomas de uma infecção causada por um vírus selecionado de um henipavírus, um morbillivírus, um respirovírus, um rubulavírus, um pneumovírus e um metapneumovírus (tais como aqueles descritos aqui).
[0184] Em algumas modalidades, uma quantidade eficiente de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e/ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser utilizada para tratar e/ou melhorar uma infecção viral do trato respiratório superior causada por infecção com RSV, sarampo, caxumba, infecção com parainfluenza e/ou metapneumovírus. Em algumas modalidades, uma quantidade eficiente de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e/ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser utilizada para tratar e/ou melhorar uma infecção viral do trato respiratório inferior causada por infecção com RSV, sarampo, caxumba, infecção com parainfluenza e/ou metapneumovírus. Em algumas modalidades, uma quantidade eficiente de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e/ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser utilizada para tratar e/ou melhorar um ou mais sintomas de uma infecção causada por infecção com RSV, sarampo, caxumba, infecção com parainfluenza e/ou metapneumovírus (tais como aqueles descritos aqui).
[0185] Em algumas modalidades, uma quantidade eficiente de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e/ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser utilizada para tratar e/ou melhorar bronquiolite e/ou traqueobronquite causada por uma infecção com RSV e/ou uma infecção com vírus parainfluenza humano 3 (HPIV-3). Em algumas modalidades, uma quantidade eficiente de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e/ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser utilizada para tratar e/ou melhorar pneumonia causada por uma infecção com RSV e/ou infecção com vírus parainfluenza humano 3 (HPIV-3). Em algumas modalidades, uma quantidade eficiente de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e/ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser utilizada para tratar e/ou melhorar crupe causada por uma infecção com RSV e/ou uma infecção com vírus parainfluenza humano 1 (HPIV-1).
[0186] Em algumas modalidades, uma quantidade eficiente de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e/ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser utilizada para tratar e/ou melhorar febre, tosse, rinorreia, olhos vermelhos, uma erupção da pele generalizada, pneumonia, uma infecção no ouvido e/ou bronquite causada pelo sarampo. Em algumas modalidades, uma quantidade eficiente de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e/ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser utilizada para tratar e/ou melhorar inchaço das glândulas salivares, febre, perda de apetite e/ou fadiga causada pela caxumba.
[0187] Em algumas modalidades, uma quantidade eficiente de um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e/ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser utilizada para prevenir uma infecção viral com parainfluenza humano. Em algumas modalidades, a infecção viral com parainfluenza humano pode ser com um vírus parainfluenza humano 1 (HPIV-1). Em outras modalidades, a infecção viral com parainfluenza humano pode ser com um vírus parainfluenza humano 2 (HPIV-2). Em outras modalidades, a infecção viral com parainfluenza humano pode ser com um vírus parainfluenza humano 3 (HPIV-3). Em outras modalidades, a infecção viral com parainfluenza humano pode ser com um vírus parainfluenza humano 4 (HPIV-4). Em algumas modalidades, um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, podem ser utilizados para tratar e/ou para melhorar uma ou mais subtipos de vírus parainfluenza humano. Por exemplo, um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, podem ser utilizados para tratar HPIV-1 e/ou HPIV-3.
[0188] O um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, que pode ser utilizado para tratar, para melhorar e/ou para prevenir uma infecção viral com paramixovírus pode ser um composto da Fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, fornecido em qualquer uma das modalidades descritas nos parágrafos [0078]- [0159].
[0189] Como utilizado aqui, um “indivíduo” refere-se a um animal que é o alvo de tratamento, observação ou experimento. “Animal” inclui vertebrados de sangue frio e quente e invertebrados tais como peixes, mariscos, répteis e, em particular, mamíferos. “Mamífero” inclui, sem limitação, camundongos, ratos, coelhos, porquinhos da Índia, cachorros, gatos, ovinos, caprinos, bovinos, equinos, primatas, tais como macacos, chimpanzés e símios, e, em particular, humanos. Em algumas modalidades, o indivíduo é humano.
[0190] Como utilizado aqui, os termos “prevenir” e “prevenção”, significam a redução da eficiência de replicação viral e/ou a inibição da replicação viral até um grau mais alto em um indivíduo que recebe o composto comparado com um indivíduo que não recebe o composto. Os exemplos de formas de prevenção incluem administração profilática a um indivíduo que foi ou pode ser exposto a um agente infeccioso, tal como um paramixovírus (por exemplo, RSV).
[0191] Como utilizado aqui, os termos “tratar”, “tratando”, “tratamento”, “terapêutico” e “terapia” não significam necessariamente cura total ou supressão da doença ou estado de saúde. Qualquer alívio de quaisquer sinais ou sintomas indesejados de uma doença ou um estado de saúde, até qualquer extensão pode ser considerado tratamento e/ou terapia. Além disso, tratamento pode incluir ações que podem piorar a sensação geral de bem estar ou a aparência do indivíduo e podem afetar positivamente um ou mais sintomas ou aspectos da doença enquanto têm efeitos sobre outros aspectos da doença ou sobre sistemas não relacionados que podem ser considerados indesejáveis.
[0192] Os termos “quantidade terapeuticamente eficiente” e “quantidade eficiente” são utilizados para indicar uma quantidade de um composto ativo ou um agente farmacêutico, que induz a resposta biológica ou medicinal indicada. Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficiente de composto pode ser a quantidade necessária para prevenir, tratar, aliviar ou melhorar um ou mais sintomas ou estados de doença ou prolongar a sobrevivência do indivíduo que será tratado. Esta resposta pode ocorrer em um tecido, um sistema, um animal ou um ser humano e inclui o alívio dos sinais ou dos sintomas da doença que será tratada. A determinação de uma quantidade eficiente está bem dentro da capacidade dos peritos na arte, em vista da divulgação fornecida aqui. A quantidade terapeuticamente eficiente dos compostos divulgados aqui requeridas na forma de uma dose dependerá da rota de administração, do tipo de animal, incluindo humano, que será tratado e das características físicas do animal específico em consideração. A dose pode ser sob medida para atingir um efeito desejado, mas dependerá de fatores tais como peso, dieta, medicação concorrente e outros fatores que os peritos nas artes médicas reconhecerão.
[0193] Vários indicadores para a determinação da efetividade de um método para o tratamento de uma infecção viral, tal como um paramixovírus, são conhecidos pelos peritos na arte. Exemplo de indicadores adequados incluem, mas, sem limitação, uma redução na carga viral, uma redução na replicação viral, uma redução no RNA viral, uma redução no tempo até a soroconversão (vírus indetectável no soro do paciente), uma redução da morbidez ou da mortalidade nas consequências clínicas e/ou outro indicador de resposta à doença.
[0194] Em algumas modalidades, uma quantidade eficiente de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é uma quantidade que é eficiente para reduzir títulos virais até níveis essencialmente indetectáveis ou muito baixos, por exemplo, até menos que 1,7 log10 de unidades formadoras de placas equivalentes (UFPe)/mL ou menos que 0,3 log10 de unidades formadoras de placas equivalentes (UFPe)/mL. Em algumas modalidades, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode reduzir a carga viral comparada com a carga viral antes da administração da combinação (por exemplo, 60 horas após o recebimento da dosagem inicial da combinação). Em algumas modalidades, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito aqui pode reduzir a carga viral até menos que 1,7 log10 de (UFPe)/mL ou menos que 0,3 log10 de (UFPe)/mL. Em algumas modalidades, uma combinação de compostos descritos aqui pode atingir uma redução no título viral no soro do indivíduo na faixa de uma redução de aproximadamente 1,5 log até aproximadamente 2,5 log, uma redução de aproximadamente 3 log até aproximadamente 4 log ou uma redução maior que aproximadamente 5 log comparada com a carga viral antes da administração da combinação. Por exemplo, a carga viral é medida antes da administração da combinação e várias horas após o recebimento da dosagem inicial da combinação (por exemplo, 60 horas após o recebimento da dosagem inicial da combinação).
[0195] Em algumas modalidades, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode resultar em uma redução de pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100 vezes ou mais na replicação de um paramixovírus em relação aos níveis pré- tratamento em um indivíduo, que é determinada várias horas após o recebimento da dosagem inicial da combinação (por exemplo, 60 horas após o recebimento da dosagem inicial da combinação). Em algumas modalidades, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito aqui pode resultar em uma redução da replicação de um paramixovírus em relação aos níveis pré-tratamento na faixa de aproximadamente 2 até aproximadamente 5 vezes, aproximadamente 10 até aproximadamente 20 vezes, aproximadamente 15 até aproximadamente 40 vezes ou aproximadamente 50 até aproximadamente 100 vezes. Em algumas modalidades, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode resultar em uma redução da replicação de um paramixovírus na faixa de 1 a 1,5 log, 1,5 log até 2 log, 2 log até 2,5 log, 2,5 to 3 log, 3 log até 3,5 log ou 3,5 a 4 log de mais redução da replicação de um paramixovírus comparada com a redução da redução de um paramixovírus atingida por ribavirina (Virazol®) ou pode atingir a mesma redução que aquela da terapia com ribavirina (Virazol®) em um período de tempo mais curto, por exemplo, em um dia, dois dias, três dias, quatro dias ou cinco dias, quando comparada com a redução atingida após 5 dias de terapia com ribavirina (Virazol®).
[0196] Após um período de tempo, os agentes infecciosos podem desenvolver resistência a um ou mais agentes terapêuticos. O termo “resistência” como utilizado aqui se refere a uma cepa viral que exibe uma resposta retardada, reduzida e/ou nula a um(mais) agente(s) terapêutico(s). Por exemplo, após o tratamento com um agente antiviral, a carga viral de um indivíduo infectado com um vírus resistente pode ser reduzida até um grau menor comparada com a quantidade na redução da carga viral exibida por um indivíduo infectado com uma cepa não resistente. Em algumas modalidades, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado a um indivíduo infectado com RSV que é resistente a um ou mais agentes anti- RSV diferentes (por exemplo, ribavirina). Em algumas modalidades, o desenvolvimento de cepas de RSV resistentes é retardado quando os indivíduos são tratados com um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, comparado com o desenvolvimento de cepas de RSV resistentes a outros fármacos para RSV.
[0197] Em algumas modalidades, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode diminuir a porcentagem de indivíduos que sofrem complicações provenientes de uma infecção viral com RSV comparada com a porcentagem de indivíduos que sofrem complicação que são tratados com ribavirina. Por exemplo, a porcentagem de indivíduos que são tratados com um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que sofrem complicações pode ser 10%, 25%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% e 90% menos comparada com a dos indivíduos que são tratados com ribavirina.
[0198] Em algumas modalidades, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica que inclui um composto descrito aqui, pode ser utilizado em combinação com um ou mais agentes adicionais. Em algumas modalidades, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser utilizado em combinação com um ou mais agentes atualmente utilizados em um padrão convencional de cuidado para o tratamento de RSV. Por exemplo, o agente adicional pode ser ribavirina, palivizumab e RSV-IGIV. Para o tratamento de RSV, agentes anti-RSV adicionais incluem, mas, sem limitação um anticorpo anti-RSV, um inibidor de proteína de fusão, um inibidor de proteína N, um inibidor de polimerase de RSV, um inibidor de IMPDH, um interferon e outro composto que inibe o vírus RSV ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores. Uma lista não limitante de exemplos de agentes adicionais é fornecida aqui.
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ALN-RSV01 (um agente de siRNA com a sequência de filamento senso (5' para 3') GGCUCUUAGCAAAGUCAAGdTdT (SEQ ID NO. 3) e a sequência do filamento antissenso (5' para 3') CUUGACUUUGCUAAGAGCCdTdT (SEQ ID NO. 4) ALN-RSV02 Medi-559 Medi-534 Medi-557 ALN-RSV01 e/ou ALN-RSV02 pode ser encontrado na Publicação U.S. No. 2009/0238772, depositada em 15 de dezembro de 2008 (Alnilam Pharmaceuticals). ALX-0171 descrito na Publicação U.S. No. 2012/0128669, depositada em 7 de junho de 2010. T-67, SEQ ID NO: 1, Patente U.S. No. 6.623.741, depositada em 29 de fevereiro de 2000. T-118, SEQ ID NO: 2, Patente U.S. No. 6.623.741, depositada em 29 de fevereiro de 2000.
[0199] Outros exemplos de compostos que podem ser utilizados em combinação com um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, incluem aqueles fornecidos na WO 2013/186333, publicada em 19 de dezembro de 2013; 2013/186332, publicada em 19 de dezembro de 2013; 2013/186335, publicada em 19 de dezembro de 2013; 2013/186334, publicada em 19 de dezembro de 2013; 2012/080447, publicada em 21 de junho de 2012; na WO 2012/080449, publicada em 21 de junho de 2012; na WO 2012/080450, publicada em 21 de junho de 2012; na WO 2012/080451, publicada em 21 de junho de 2012; na WO 2012/080446, publicada em 21 de junho de 2012; na WO 2010/103306, publicada em 16 de setembro de 2010; na WO 2012/068622, publicada em 31 de maio de 2012; na WO 2005/042530, publicada em 12 de maio de 2005; na WO 2006/136561, publicada em 28 de dezembro de 2006; na WO 2005/058869, publicada em 30 de junho de 2005; na U.S. 2013/0090328, publicada em 11 de abril de 2013; na WO 2014/009302, publicada em 16 de janeiro de 2014; na WO 2011/005842, publicada em 13 de janeiro de 2011; na U.S. 2013/0273037, publicada em 17 de outubro de 2013; na U.S. 2013/0164280, publicada em 27 de junho de 2013; na U.S. 2014/0072554, publicada em 13 de março de 2014; na WO 2014/031784, publicada em 27 de fevereiro de 2014 e na WO 2014/031784, publicada em 27 de fevereiro de 2014, das quais todas são incorporadas aqui como referência.
[0200] Na terapia de combinação, os agentes adicionais podem ser administrados em quantidades que foram mostradas como sendo eficientes para aqueles agentes adicionais. Tais quantidades são conhecidas na arte; alternativamente, estas podem ser derivadas de estudos da carga viral ou de replicação utilizando os parâmetros para “quantidade eficiente” apresentados anteriormente. Alternativamente, a quantidade utilizada pode ser menor que a quantidade para monoterapia eficiente para tais agentes adicionais. Por exemplo, a quantidade utilizada poderia ficar entre 90% e 5% de tal quantidade, por exemplo, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10% ou 5% ou valores intermediários entre estes pontos.
[0201] Em algumas modalidades, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado com um ou mais agentes adicionais juntos em uma única composição farmacêutica. Em algumas modalidades, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado com um ou mais agentes adicionais na forma de duas ou mais composições farmacêuticas separadas. Por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado em uma composição farmacêutica e pelo menos um dos agentes adicionais pode ser administrado em uma segunda composição farmacêutica. Se houverem pelo menos dois agentes adicionais, um ou mais dos agentes adicionais podem estar em uma primeira composição farmacêutica que inclui um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um do(s) outro(s) agente(s) adicional(is) pode(m) estar em uma segunda composição farmacêutica.
[0202] A ordem de administração de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com um ou mais agentes adicionais pode variar. Em algumas modalidades, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado antes de todos os agentes adicionais. Em outras modalidades, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado antes de pelo menos um agente adicional. Ainda em outras modalidades, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado concomitantemente com um ou mais agentes adicionais. Ainda em outras modalidades, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado subsequente à administração de pelo menos um agente adicional. Em algumas modalidades, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado subsequente à administração de todos os agentes adicionais.
[0203] Uma vantagem potencial da utilização de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um ou mais agentes adicionais descritos nos parágrafos [0198]- [0199] (incluindo a tabela), incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos dos mesmos, pode ser uma redução na(s) quantidade(s) requerida(s) de um ou mais compostos dos parágrafos [0198]- [0199] (incluindo a tabela) (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos dos mesmos) que é eficiente no tratamento de uma condição de doença divulgada aqui (por exemplo, RSV), quando comparada com a quantidade requerida para atingir o mesmo resultado terapêutico quando um ou mais compostos descritos nos parágrafos [0198]- [0199] (incluindo a tabela), incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são administrados sem um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Por exemplo, a quantidade de um composto descrito nos parágrafos [0198]- [0199] (incluindo a tabela), incluindo um sal farmaceuticamente aceitável e pró- fármaco do mesmo, pode ser menor comparada com a quantidade do composto descrito nos parágrafos [0198]- [0199] (incluindo a tabela), incluindo um sal farmaceuticamente aceitável e pró-fármaco do mesmo, necessária para atingir a mesma redução da carga viral quando administrada na forma de uma monoterapia. Outra vantagem potencial da utilização de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um ou mais agentes adicionais descritos nos parágrafos [0198]- [0199] (incluindo a tabela), incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos dos mesmos, é que o uso de dois ou mais compostos que possuem mecanismos de ação diferentes pode criar uma barreira mais alta para o desenvolvimento de cepas virais resistentes comparada com a barreira quando um composto é administrado na forma de monoterapia.
[0204] Vantagens adicionais da utilização de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um ou mais agentes adicionais descritos nos parágrafos [0198]- [0199] (incluindo a tabela), incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos dos mesmos, podem incluir pouca até nenhuma resistência cruzada entre um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais agentes adicionais descritos nos parágrafos [0198]- [0199] (incluindo a tabela) (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos dos mesmos); rotas diferentes para a eliminação de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais agentes adicionais descritos nos parágrafos [0198]- [0199] (incluindo a tabela) (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos dos mesmos); pouca até nenhuma toxicidade sobreposta entre um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais agentes adicionais descritos nos parágrafos [0198]- [0199] (incluindo a tabela) (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis e pró- fármacos dos mesmos); pouco até nenhum efeito sobre o citocromo P450; e/ou pouca até nenhuma interação farmacocinética entre um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais agentes adicionais descritos nos parágrafos [0198]- [0199] (incluindo a tabela), incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis e pró- fármacos dos mesmos.
[0205] Como será facilmente evidente para um perito na arte, a dosage in vivo útil que sera administrada e o modo particular de administração variarão dependendo da idade, do peso, da gravidade da aflição e das espécies de mamífero tratadas, dos compostos particulares empregados e do uso específico para o qual estes compostos são empregados. A determinação de níveis de dosagem eficientes, que são os níveis de dosagem necessários para atingir o resultado desejado, pode ser realizada por um perito na arte utilizando métodos de rotina, por exemplo, testes clínicos em humanos e estudos in vitro.
[0206] A dosagem pode variar amplamente, dependendo dos efeitos desejados e da indicação terapêutica. Alternativamente as dosagens podem ser baseadas e calculadas sobre a área de superfície do paciente, que é entendida pelos peritos na arte. Embora a dosagem exata seja determinada em uma base de fármaco-por-fármaco, na maioria dos casos, algumas generalizações em relação à dosagem podem ser feitas. O regime de dosagem diário para um paciente humano adulto pode ser, por exemplo, uma dose oral entre 0,01 mg e 3000 mg de cada ingrediente ativo, preferencialmente entre 1 mg e 700 mg, por exemplo, 5 até 200 mg. A dosagem pode ser uma única ou uma série de duas ou mais fornecidas no curso de um ou mais dias, que é necessária pelo indivíduo. Em algumas modalidades, os compostos serão administrados durante um período de terapia contínua, por exemplo, durante uma semana ou mais ou durante meses ou anos.
[0207] Em casos em que dosagens para humanos para os compostos foram estabelecidas para pelo menos algum estado de saúde, as mesmas dosagens podem ser utilizadas ou dosagens que ficam entre aproximadamente 0,1% e 500%, mais preferencialmente entre aproximadamente 25% e 250% da dosagem para humanos estabelecida. Quando uma dosagem humana não é estabelecida, como será o caso para composições farmacêuticas recém-descobertas, uma dosagem para humanos adequada pode ser inferida partindo dos valores de ED50 ou ID50 ou outros valores apropriados derivados de estudos in vitro ou in vivo, que são qualificados por estudos de toxicidade e estudos de eficácia em animais.
[0208] Em casos de administração de um sal farmaceuticamente aceitável, as dosagens podem ser calculadas na forma da base livre. Como será entendido pelos peritos na arte, em certas situações pode ser necessário administrar os compostos divulgados aqui em quantidades que excedem ou até mesmo excedem muito, a faixa de dosagem preferida citada anteriormente com a finalidade de tratar eficientemente e agressivamente doenças ou infecções particularmente agressivas.
[0209] A quantidade e o intervalo de dosagem podem ser ajustados individualmente para fornecer níveis no plasma do grupamento ativo que são suficientes para manter os efeitos de modulação ou a concentração eficiente mínima (MEC). A MEC variará para cada composto, mas pode ser estimada partindo de dados in vitro. As dosagens necessárias para atingir a MEC dependerão das características individuais e da rota de administração. Entretanto, ensaios de HPLC ou ensaios biológicos podem ser utilizados para determinar concentrações no plasma. Os intervalos de dosagem também podem ser determinados utilizando o valor de MEC. As composições devem ser administradas utilizando um regime que mantém níveis no plasma acima da MEC durante 10-90% do tempo, preferencialmente entre 30-90% e mais preferencialmente entre 50-90%. Em casos de administração local ou captação seletiva, a concentração local eficiente do fármaco pode não estar relacionada à concentração no plasma.
[0210] Deve ser notado que o médico atendente saberia como e quando terminar, interromper ou ajustar a administração devido à toxicidade ou às disfunções de órgãos. De modo inverso, o médico atendente também saberia ajustar o tratamento em níveis mais altos se a resposta clínica não fosse adequada (evitando toxicidade). A magnitude de uma dose administrada no controle do distúrbio de interesse variará com a gravidade do estado de saúde que será tratado e com a rota de administração. A gravidade do estado de saúde pode, por exemplo, ser avaliada, em parte, através de métodos de avaliação de prognóstico padronizados. Ainda, a dose e talvez a frequência de dose, também variarão de acordo com a idade, o peso corporal e a resposta do paciente individual. Um programa comparável com aquele discutido anteriormente pode ser utilizado na medicina veterinária.
[0211] Os compostos divulgados aqui podem ser avaliados em relação à eficácia e à toxicidade utilizando métodos conhecidos. Por exemplo, a toxicologia de um composto particular ou de um subconjunto dos compostos, que compartilham certos grupamentos químicos, pode ser estabelecida através da determinação da toxicidade in vitro para uma linhagem de célula, tal como uma linhagem de célula de mamífero e preferencialmente humana. Os resultados de tais estudos frequentemente preveem a toxicidade nos animais, tais como mamíferos ou mais especificamente, humanos. Alternativamente, a toxicidade de compostos particulares em um modelo de animal, tal como camundongos, ratos, coelhos ou macacos, pode ser determinada utilizando métodos conhecidos. A eficácia de um composto particular pode ser estabelecida utilizando vários métodos reconhecidos, tais como métodos in vitro, modelos de animais ou testes clínicos em humanos. Quando seleciona um modelo para determinar a eficácia, o perito na arte pode ser guiado pelo estado da arte a escolher um modelo, uma dose, uma rota de administração e/ou um regime apropriado.
Síntese
[0212] Os compostos da Fórmula (I) e aqueles descritos aqui podem ser preparados de várias maneiras. Alguns compostos da Fórmula (I) podem ser obtidos comercialmente e/ou preparados utilizando procedimentos de síntese conhecidos. As rotas de síntese gerais para os compostos da Fórmula (I) e alguns exemplos de materiais de partida utilizados para sintetizar os compostos da Fórmula (I) são mostrados e descritos aqui. As rotas mostradas e descritas aqui são apenas ilustrativas e não são pretendidas, nem devem ser interpretadas, como limitantes do âmbito das reivindicações de qualquer maneira seja qual for. Os peritos na arte serão capazes de reconhecer modificações das sínteses divulgadas e de planejar rotas alternativas baseadas nas divulgações apresentadas aqui; todas tais modificações e rotas alternativas estão dentro do âmbito das reivindicações.
EXEMPLOS
[0213] Modalidades adicionais são divulgadas em maiores detalhes nos exemplos a seguir, que não são de maneira alguma pretendidos como limitantes do âmbito das reivindicações. EXEMPLO 1 Preparação do Composto 1
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[0214] A uma mistura de 1-1 (3,65 g, 20 mmoles) em NMP:THF (2 mL/20 mL), Fe(acac)3 (622 mg, 2 mmoles) foi adicionado. A solução foi resfriada até 0°C e i-PrMgCl (20 mL, 2N) foi adicionado lentamente a 0°C. A solução foi agitada durante 2 h a 0°C. A solução foi extraída com EA e lavada com salmoura. A fase orgânica foi concentrada para fornecer 1-2 bruto na forma de um sólido incolor (2,4 g, 63,5%). +ESI-MS: m/z 190,1 [M+H]+.
[0215] A uma mistura de 1-2 (1 g, 5,29 mmoles) e 1-3 (1,03 g, 5,29 mmoles) em DMF (30 mL) foram adicionados Pd(dppf)Cl2 (420 mg, 0,529 mmol) e uma solução de KF recém-preparada (2,57 g em 10 mL de água). O sistema teve os gases retirados e foi então carregado com nitrogênio 3 vezes. A mistura foi agitada sob nitrogênio a 70°C utilizando um banho de óleo durante 8 h. A solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com EA e separada da camada de água. A solução de EA foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel para fornecer 1-4 na forma de um sólido incolor (0,5 g, 31%). +ESI-MS: m/z 306,0 [M+H]+.
[0216] A uma mistura de 1-4 (900 mg, 2,95 mmoles), 1-5 (1,07 g, 2,95 mmoles) e KF (0,684 g, 11,8 mmoles) em DMF (10 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (228 mg, 0,295 mmol). O sistema teve os gases retirados e foi então carregado com nitrogênio 3 vezes. A mistura foi agitada sob nitrogênio a 70°C utilizando um banho de óleo durante 8 h. A solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com EA e H2O. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada para fornecer 1-6 bruto (1 g). +ESI-MS: m/z 342,1 [M+H]+.
[0217] Uma mistura de 1-6 (1 g, 2,9 mmoles) e NBS (516 mg, 2,9 mmoles) em uma mistura de THF (10 mL) e H2O (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A solução foi diluída com água e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução sat. de Na2S2O3, seguida por salmoura. A solução foi seca em Na2SO4 e evaporada para fornecer 1-7 bruto (1 g). +ESI-MS: m/z 392,0 [M+H]+.
[0218] A uma solução de 1-7 (1 g, 2,55 mmoles) em uma mistura de THF (5 mL) e MeOH (0,5 mL) foi adicionado NaBH4 (193 mg, 5,1 mmoles) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 30 min com monitoramento por TLC. A reação foi extinta através da adição de H2O e extraída com EA. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel para fornecer 1-8 (200 mg, 20%). +ESI-MS: m/z 394,0 [M+H]+.
[0219] Uma mistura de 1-8 (200 mg, 0,50 mmol) e NH4OH/EtOH sat. (1 mL/5 mL) em um tubo selado foi aquecida até 70°C durante 6 h. A solução foi removida sob pressão reduzida para fornecer 1-9 bruto (160 mg, 90,0%), que foi utilizado na etapa seguinte diretamente sem purificação. +ESI-MS: m/z 331,1 [M+H]+.
[0220] A uma solução de 1-9 (65 mg, 0,363 mmol), HATU (172 mg, 0,45 mmol) e DIPEA (117 mg, 0,909 mmol) em DMF anidra (1 mL) foi adicionado 1-10 (100 mg 0,303 mmol) a 25oC. A solução foi agitada durante 10 h à temperatura ambiente. A solução foi diluída com solução aquosa a 1,0 N de NaHCO3 (2 x 40 mL) e extraída com EA (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel para fornecer 1 (100 mg, 67,1%). +ESI-MS: m/z 495,1 [M+H]+. EXEMPLO 2 Preparação do Composto 100
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[0221] A uma solução de 2,4,6-tricloropiridina (6,5 g, 36 mmoles) em metanol anidro (20 mL) foi adicionado MeONa (2,9 g, 54 mmoles) a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. A reação foi extinta com gelo seco e a mistura foi filtrada. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em EA. A mistura foi lavada com água e as camadas orgânicas foram secas em NaSO4. O solvente foi concentrado para fornecer 1-12 (4,2 g, 67%).
[0222] O Composto 100 foi preparado utilizando 1-12 e ácido 4- (ciclopropilmetóxi)-3-metoxibenzóico e seguindo uma rota de síntese, que segue rigorosamente aquela descrita para a preparação de 1. 100: +ESI- MS: m/z 483. 1 [M+H]+. EXEMPLO 3 Preparação do Composto 101
Figure img0138
[0223] A uma solução de 2-1 (3 g, 14 mmoles) e o ácido borônico (2,5 g, 14 mmoles) em dioxano/H2O (30 mL/5 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (1,02 g, 1,4 mmol) e Cs2CO3 (6,8 g, 21 mmoles). O sistema teve os gases retirados e foi então carregado com nitrogênio 3 vezes. A mistura foi agitada sob nitrogênio a 80°C em um banho de óleo durante 2 h. A solução foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com EA e separada da camada de água. A solução de EA foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel para fornecer 2-2 (2 g, 47,9%).
[0224] A uma solução de 2-2 (2 g, 6,7 mmoles) em MeOH/DCM (20 mL/20 mL) foi adicionado NaBH4 (510 mg, 13,4 mmoles) lentamente a 0oC. A solução foi agitada durante 10 min e aquecida até 50oC e agitada durante 2 h. A solução foi extinta com H2O e extraída com EA. A solução foi concentrada para fornecer 2-3 bruto (1,81 g, 100 %).
[0225] A uma solução de 2-3 (1,81 g, 6,7 mmoles) em DMF foi adicionado imidazol (1,36 g, 1,34 mmol) à temperatura ambiente. O TBSCl (201 mg, 1,34 mmol) foi adicionado. A solução foi agitada durante 18 h. A solução foi lavada com água e extraída com EA. A fase orgânica foi concentrada para fornecer 2-4 (1,8 g, 70,0%). ESI-LCMS: m/z 385,9 [M+H]+.
[0226] O Composto 2-10 foi preparado utilizando 2-4 e ácido 4- (ciclopropilmetóxi)-3-metoxibenzóico e seguindo uma rota de síntese, que segue rigorosamente aquela descrita para a preparação de 1. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ = 8,00 (d, J=5,51 Hz, 1 H) 7,87 (br. s., 1 H) 7,78 (s, 1 H) 7,81 (s, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 7,26 (d, J=8,38 Hz, 1 H) 7,14 (t, J=8,71 Hz, 1 H) 6,92 (br, 1 H) 6,74 (d, J=8,38 Hz, 1 H) 5,13 (d, J=4,41 Hz, 2 H) 4,72 (s, 2 H) 3,71-3,85 (m, 5 H) 1,09 (br, 1 H), 0,83 (s, 10 H) 0,46-0,56 (m, 2 H), 0,19-0,30 (m, 2 H), 0,00 (s, 7 H).
[0227] A uma solução de 2-10 (100 mg, 0,163 mmol) em dioxano (2 mL) foi adicionado HCl concentrado (2 mL) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 30 min. A solução foi extinta pela solução aquosa de NaHCO3 e extraída com EA. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por prep-HPLC(FA) para fornecer 2-11 (30 mg, 37,0%) na forma de um sólido branco. +ESI-MS: m/z 498,9 [M+H]+.
[0228] À solução de 2-11 (100 mg, 0,20 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado MeMgBr (1 mL, 3 mmoles) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 2 h. A solução foi extinta com H2O e extraída com EA. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por prep-TLC (PE:EA=1:1) para fornecer 101 (20 mg, 19,4%) na forma de um sólido branco. +ESI-MS: m/z 514,9 [M+H]+. EXEMPLO 4 Preparação do Composto 102
Figure img0139
[0229] A uma solução de 3-1 (3,4 g, 40 mmoles) em THF (50 mL) à temperatura ambiente foi adicionada NBS (14 g, 80 mmoles). A mistura foi agitada durante 1 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em coluna em sílica gel (PE:EA=2:1) forneceu 3-2 na forma de sólido branco (9,6 g, 99%). +ESI-MS: m/z 239,0 [M+H]+.
[0230] A uma solução de 3-2 (9,6 g, 40 mmoles) e K2CO3 (5,4 g, 40 mmoles) em DMF (50 mL) a 40oC foi adicionado CH3I (6 g, 40 mmoles). A mistura foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente A solução foi vertida em água e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE:EA=20:1) para fornecer 3-3 (3 g, 30%). +ESI-MS: m/z 253,0 [M+H]+.
[0231] O Composto 102 foi obtido seguindo rigorosamente o procedimento para a obtenção de 1 utilizando 3-3 e ácido 3,4- dimetoxibenzóico. O Composto 102 foi obtido na forma de um sólido branco. +ESI-MS: m/z 470,1 [M+H]+. EXEMPLO 5 Preparação do Composto 103
Figure img0140
[0232] A uma mistura em agitação de 2,6-dicloropiridina (270 mg, 1,82 mmol) e 7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol (248 mg, 1,82 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado Cs2CO3 (709 mg, 2,2 mmoles). A mistura foi reagida a 120oC durante 2 h e então resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com uma solução sat. de NaCl. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo forneceu 4-1 (300 mg) na forma de um sólido branco. LCMS: m/z 248,1 [M+H]+.
[0233] O Composto 103 foi obtido na forma de um óleo amarelo (100 mg) seguindo rigorosamente o procedimento para a obtenção de 1 utilizando 4-1 e ácido 3,4-dimetoxibenzóico. LCMS: m/z 437,25 [M+H]+. EXEMPLO 6 Preparação do Composto 104
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tolueno
[0234] A uma solução de 5-1 (10 g, 44,0 mmoles) em DMF (150 mL) foi adicionado NaH (7,0 g, 0,177 mol) e a mistura foi agitada a 0oC durante 30 min. A solução foi tratada com PMBCl (11,67 g, 0,0748 mol) e agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. Após a conversão completa, a reação foi extinta com MeOH e H2O e extraída com EA. A fase orgânica foi concentrada para fornecer 5-2 (11 g, 87,2%). +ESI-MS: m/z 375,9 [M+H]+.
[0235] A uma solução de 5-2 (36 g, 96 mmoles) em tolueno (400 mL) foi adicionado (CH3)6Sn2 (47,0 g, 144,0 mmoles). A mistura foi borbulhada com gás nitrogênio e agitada a 100oC durante 3 h. A mistura foi concentrada a vácuo para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 5-3 (22 g). +ESI-MS: m/z 414,0 [M+H]+.
[0236] A uma solução de 5-8 (30 g, 134 mmoles) em THF anidro (500 mL) foi adicionado LiAlH4 (7,6 g, 200 mmoles) em porções a 0oC e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h (monitorada por TLC). A reação foi extinta com uma solução sat. de NH4Cl e extraída com EA para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 5-9 (22 g). +ESI-MS: m/z 183,0 [M+H]+.
[0237] A uma solução de 5-9 (22 g, 121 mmoles) em THF (400 mL) foi adicionada NBS (25,7 g, 145 mmoles) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite (monitorada por TLC). A reação foi extinta com uma solução sat. de Na2S2O3 e extraída com EA para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 5-10 (23 g). +ESI-MS: m/z 460,9 [M+H]+.
[0238] A uma solução de 5-10 (22 g, 84,6 mmoles) em THF anidro (200 mL) foi adicionado NaH (8,12 g, 33,85 mmoles) em porções a 0oC e a mistura foi agitada a 0oC durante 30 min. MOMCl (27,08 g, 338,5 mmoles) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A reação foi extinta com água e extraída com EA. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada a vácuo para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 5-4 (21 g). +ESI-MS: m/z 304,9 [M+H]+.
[0239] A uma solução de 5-3 (6,36 g, 15,4 mmoles) em DMF (50 mL) foram adicionados 5-4 (4,7 g, 15,4 mmoles), KF (3,7 g, 61,6 mmoles) e Pd(PPh3)2Cl2 (324 mg, 0,46 mmol). A mistura foi borbulhada com gás nitrogênio e agitada a 100oC durante toda a noite. A mistura foi diluída com água e extraída com EA. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada a vácuo para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 5-5 (3,8 g). +ESI- MS: m/z 474,1 [M+H]+.
[0240] A uma solução de 5-5 (4,5 g, 9,51 mmoles) em THF (30 mL) foi adicionado HCl a 10% (30 mL) e agitada 110oC durante toda a noite. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e o pH foi ajustado em 7,0 através da adição de uma solução sat. de NaHCO3. A mistura foi extraída com EA. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada a vácuo para fornecer 5-6 (2,0 g), que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação. +ESI-MS: m/z 310,0 [M+H]+.
[0241] A uma solução de 5-6 (1,3 g, 4,2 mmoles) em THF (100 temperatura ambiente durante 10 min. DIAD (1,01 g, 5,05 mmoles) foi adicionado em porções e a mistura agitada em refluxo durante 4 h. A mistura foi concentrada a vácuo para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 5-7 (0,7 g). +ESI- MS: m/z 292,0 [M+H]+.
[0242] O Composto 104 foi obtido na forma de um sólido branco (50 mg) seguindo rigorosamente o procedimento para a obtenção de 1 através da utilização de 5-7 e ácido 3,4-dimetoxibenzóico. +ESI-MS: m/z 481,1 [M+H]+. EXEMPLO 7 Preparação do Composto 105
Figure img0143
[0243] A uma solução de 6-1 (196 mg, 1,0 mmol), 1,4- dibromobutano-2,3-diona (241 mg, 1,0 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado AgOTf (255mg, 1,0 mmol). A reação foi realizada a 80oC sob irradiação de micro-ondas durante 15 min. A mistura foi concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel (PE/EA) no 6-2 (270 mg, 80%). +ESI-MS: m/z 339. 9 [M+H]+.
[0244] O Composto 105 foi obtido (100 mg, 48 %) seguindo rigorosamente o procedimento para a obtenção de 1 utilizando 6-2 e ácido 3,4-dimetoxibenzóico. +ESI-MS: m/z 442,9 [M+H]+.
Figure img0144
[0245] O Composto 106 foi preparado utilizando 2,6- dibromopiridina, 2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano e ácido 3,4-dimetoxibenzóico e seguindo rigorosamente uma rota de síntese, que segue rigorosamente aquela descrita para a preparação de 1. +ESI-MS: m/z 452,9 [M+H]+.
Figure img0145
[0246] O Composto 107 foi preparado utilizando ácido 3,4- dimetoxibenzóico e 3-bromo-5-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-1-propil-1H- 1,2,4-triazol e seguindo rigorosamente uma rota de síntese, que segue rigorosamente aquela descrita para a preparação de 1. +ESI-MS: m/z 485,0
Figure img0146
[0247] O Composto 108 foi preparado utilizando 2,4- dibromotiazol, 2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano e ácido 3,4-dimetoxibenzóico e seguindo rigorosamente uma rota de síntese, que segue rigorosamente aquela descrita para a preparação
Figure img0147
[0248] O Composto 109 foi preparado utilizando 2,4-dicloro-5- metoxipirimidina, ácido (3-cloro-4-fluorofenil) borônico e ácido 4-(2- hidroxietóxi)-3-metoxibenzóico e seguindo rigorosamente uma rota de síntese, que segue rigorosamente aquela descrita para a preparação de 1. +ESI-MS:m/z 506,1 [M+H]+.
Figure img0148
[0249] O Composto 110 foi preparado utilizando ácido 2-hidróxi- 4,5-dimetoxibenzóico e 2-amino-1-(6-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-4- metoxipiridin-2-il) etanol e seguindo uma rota de síntese, que segue rigorosamente aquela descrita para a preparação de 1. O Composto 110 foi obtido na forma de um sólido branco. +ESI-MS:m/z 498,9[M+H]+.
Figure img0149
[0250] O Composto 111 foi obtido seguindo rigorosamente o procedimento para a obtenção de 1 através da utilização de 2,4- dibromotiazol, 2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano e ácido 3,4-dimetoxibenzóico. O Composto 111 foi obtido na forma de um sólido branco. +ESI-LCMS: m/z 466,9 [M+H]+.
Figure img0150
[0251] O Composto 112 foi preparado utilizando 4-cloro-2-iodo- 6-metoxipirimidina, 2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano e ácido 3,4-dimetoxibenzóico e seguindo uma rota de síntese, que segue rigorosamente aquela descrita para a preparação de 1. +ESI-MS: m/z 484,1 [M+H]+. EXEMPLO 8 Preparação do Composto 113
Figure img0151
[0252] A uma solução de 7-1 (7,5 g, 27,17 mmoles) em THF (100 mL) foi adicionado lentamente i-PrMgCl (25 mL, 2 M em THF) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 10 min. A solução foi extinta com MeOH e diluída com DCM (20 mL). A solução foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada para fornecer 7-2 bruto (5 g, 94,3 %).
[0253] A uma solução de 7-2 (1 g, 5,1 mmoles), o reagente de estanho (3,71 g, 10,2 mmoles) e KF (1,18 g, 20,4 mmoles) em DMF (10 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (372 mg, 0,51 mmol). O sistema teve os gases retirados e foi então carregado com nitrogênio 3 vezes. A mistura foi agitada sob nitrogênio a 80°C em um banho de óleo durante 15 h. A solução foi resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com EA. A solução de EA foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada para fornecer 7-3 bruto (360 mg, 44,2%).
[0254] A uma solução de 7-3 (360 mg, 2,25 mmoles) em DCM (5 mL) foi adicionada NBS (480 mg, 2,7 mmoles). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min com monitoramento por TLC. A solução foi extinta com solução aquosa de Na2S2O3 e extraída com EA. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por prep-HPLC(FA) para fornecer 7-4 (250 mg, 46,2%).
[0255] A uma solução de 7-4 (480 mg, 2 mmoles) e o reagente de dioxaborolano (558 mg, 2 mmoles) em dioxano/H2O (10 mL/2 mL) foram adicionados Pd(dppf)Cl2 (146 mg, 0,2 mmol) e Cs2CO3 (975 mg, 3 mmoles). O sistema teve os gases retirados e foi então carregado com nitrogênio 3 vezes. A mistura foi agitada sob nitrogênio a 80°C em um banho de óleo durante 15 h. A solução foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com EA e separada da camada de água. A solução de EA foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel para fornecer 7-5 (400 mg, 64,5%).
[0256] A uma solução de 7-5 (550 mg, 1,77 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado DIPEA (685 mg, 5,31 mmoles) e TMSOTf (589 mg, 2,65 mmoles) a 0°C. A solução foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A solução foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em THF (10 mL) e H2O (1 mL). NBS (471 mg, 2,65 mmoles) foi adicionada à temperatura ambiente e agitada durante 1,5 h. A solução foi evaporada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia (PE:EA=3:1) para fornecer 7-6 (600 mg, 86,9%).
[0257] O Composto 113 foi preparado a partir de 7-6 e ácido 3,4- dimetoxibenzóico seguindo uma rota de síntese, que segue rigorosamente aquela descrita para a preparação de 1. O Composto 113 foi obtido na forma de sólidos brancos. +ESI-MS: m/z 492,0 [M+H]+.
Figure img0152
[0258] A uma solução de 8-1 (90 mg, 0,19 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado CH3MgBr (3 M, 0,64 M) a 0°C e agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. A reação foi extinta com solução de NH4Cl e extraída com EA. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, então concentrada a vácuo para fornecer o produto bruto, que foi purificado por prep-HPLC para fornecer 114 (18 mg) na forma de um sólido branco. +ESI-MS: m/z 498,1 [M+H]+.
Figure img0153
[0259] O Composto 115 (57 mg, 60%) foi obtido seguindo rigorosamente o procedimento para a obtenção de 114 através da utilização de 9-1 (120 mg, 0,2 mmol). O Composto 115 foi obtido na forma de um sólido branco. +ESI-MS:m/z 494,9 [M+H]+.
Figure img0154
[0260] O Composto 116 foi obtido seguindo rigorosamente os procedimentos para obtenção de 100 e 114 utilizando 7-fluoro-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indol e ácido 4-etóxi-3-metoxibenzóico. O Composto 116 foi obtido na forma de um sólido branco. +ESI-MS: m/z 494,2 [M+H]+.
[0261] Os enanciômeros individuais de 116 (116a e 116b) foram obtidos através da separação por SFC de uma mistura racêmica de 116. +ESI-MS: m/z 494,2 [M+H]+.
Figure img0155
[0262] O Composto 117 foi obtido seguindo rigorosamente os procedimentos para obtenção de 100 e 114 utilizando 7-fluoro-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indol e ácido 4-(2-hidroxietóxi)-3- metoxibenzóico. O Composto 117 foi obtido na forma de um sólido branco. +ESI-MS: m/z 510,2 [M+H]+.
[0263] Os enanciômeros individuais de 117 (117a e 117b) foram obtidos através da separação por SFC de uma mistura racêmica de 117. +ESI-MS: m/z 510,1 [M+H]+.
Figure img0156
[0264] O Composto 118 foi preparado utilizando 1-amino-2-(6- (3-bromo-4-fluorofenil)-5-metoxipiridin-2-il)propan-2-ol e ácido 4-(2- fluoroetóxi)-3-metoxibenzóico e ácido 4-(2-fluoroetóxi)-3-metoxibenzóico e seguindo uma rota de síntese, que segue rigorosamente aquela descrita para a preparação de 100 e 114. +ESI-MS: m/z 551,9 [M+H]+.
[0265] Os enanciômeros individuais de 118 (118a e 118b) foram obtidos através da separação por SFC de uma mistura racêmica de 118. +ESI-MS: m/z 551,9 [M+H]+.
Figure img0157
[0266] A uma mistura em agitação de N-(2-(6-(3-cloro-4- fluorofenil)-5-metoxipiridin-2-il)-2-oxoetil)-4-(2-fluoroetóxi)-3- metoxibenzamida (50 mg, 0,1 mmol) em THF à temperatura ambiente sob argônio foi adicionada uma solução de MeMgCl em THF (0,5 mL, 1,0 mmol). A mistura foi reagida à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi diluída com EtOAc e lentamente extinta com uma solução sat. de NH4Cl. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min e então as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A mistura bruta foi purificada através de coluna de sílica gel e adicionalmente purificada através de prep-HPLC para fornecer 119 na forma de um sólido branco. LCMS: m/z 507,1 [M+H]+.
Figure img0158
[0267] O Composto 120 foi preparado utilizando N-(2-(6-(3- cloro-4-fluorofenil)-5-metoxipiridin-2-il)-2-oxoetil)-4-(2-hidroxietóxi)-3- metoxibenzamida com MeMgBr em THF e seguindo rigorosamente uma rota de síntese, que segue rigorosamente aquela descrita para a preparação de 119. LCMS: m/z 505,15 [M+H]+.
[0268] Os enanciômeros individuais de 120 (120a e 120b) foram obtidos através da separação por SFC de uma mistura racêmica de 120. +ESI-MS: :m/z 505,1 [M+H]+.
Figure img0159
[0269] O Composto 121 foi preparado utilizando N-(2-(6-(3- cloro-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-oxoetil)-3-metóxi-4-(2-(metilamino)-2- oxoetóxi)benzamida com MeMgBr em THF e seguindo uma rota de síntese, que segue rigorosamente aquela descrita para a preparação de 119. LCMS: m/z 502,05 [M+H]+.
Figure img0160
Figure img0161
[0270] Os Compostos 122, 123, 124, 125, 126 e 127 foram preparados utilizando N-(2-(6-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-metoxipiridin-2- il)-2-oxoetil)-4-(2-fluoroetóxi)-3-metoxibenzamida com reagentes de Grignard diferentes em THF e seguindo uma rota de síntese, que segue rigorosamente aquela descrita para a preparação de 119. 122: LCMS: m/z 521,15 [M+H]+. 123: LCMS: m/z 533,15 [M+H]+. 124: LCMS: m/z 531,10 [M+H]+. 125: LCMS: m/z 535,15 [M+H]+. 126: LCMS: m/z 519,15 [M+H]+. 127: LCMS: m/z 517,05 [M+H]+.
[0271] Os enanciômeros individuais de 122 (122a e 122b) foram obtidos através da separação por SFC de uma mistura racêmica de 122.
Figure img0162
[0272] O Composto 128 foi preparado utilizando N-(2-(6-(3- cloro-4-fluorofenil)-5-metoxipiridin-2-il)-2-oxoetil)-3-metóxi-4-(1H- pirazol-1-il)benzamida com MeMgBr em THF e seguindo uma rota de síntese, que segue rigorosamente aquela descrita para a preparação de 119. LCMS: m/z 511,10 [M+H]+. EXEMPLO 9 Preparação do Composto 129
Figure img0163
[0273] Um frasco de 50 mL com uma barra de agitação magnética foi carregado com 10-1 (223 mg, 1,0 mmol), amida de Weinreb (10-2, 282 mg, 1,0 mmol) e THF (10 mL) sob atmosfera de N2. A solução foi tratada com i-PrMgCl (1,3 M, 2,0 eq.) em gotas à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. Água (50 mL) e EA (50 mL) foram adicionadas. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EA. As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO4 e os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE) para fornecer 10-3 na forma de um sólido (332 mg, 90%). +ESI-MS: m/z 367,0, 369,0 [M+H]+.
[0274] A uma solução agitada de 10-3 (368 mg, 1,0 mmol) em MeOH/THF (5 mL/5 mL) foi adicionado NaBH4 (380 mg, 10 mmoles) em porções até os materiais de partida terem sido consumidos. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE: EtOAc=2:1) para fornecer 10-4 na forma de um óleo incolor (370 mg, 100%). +ESI-MS: m/z 369,0, 371,0 [M+H]+.
[0275] Um frasco de 50 mL com uma barra de agitação magnética foi carregado com 10-4 (165 mg, 0,5 mmol), 2-(7- fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-dioxaborolano (278 mg, 1,0 mmol), Pd(dppf)Cl2 (8 mg, 1 mol%), KF (180 mg, 3,0 mmoles) e dioxano/H2O (20 mL/5 mL) sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada durante 10 h a 100oC. Água (50 mL) e EA (50 mL) foram adicionadas. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EA. As fases orgânicas combinadas foram secas com MgSO4 e os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel para fornecer 129 na forma de um sólido branco (176 mg, 80%). +ESI- MS: m/z 463,9 [M +Na]+.
Figure img0164
[0276] O Composto 130 foi obtido seguindo o procedimento para a obtenção de 129 através da utilização de 10-2, 1,3- dibromoimidazo[1,5-a]piridina e 2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como os materiais de partida e então o reagente de oxidação DMP. O Composto 130 foi obtido na forma de um sólido branco. +ESI-MS: m/z 489,8 [M+H]+.
Figure img0165
[0277] O Composto 131 (176 mg, 80%) foi obtido seguindo o procedimento para a obtenção de 129 através da utilização de 10-2, 4- cloro-2-iodo-6-metoxipirimidina e 2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. +ESI-MS: m/z 483,9 [M+H]+. EXEMPLO 10 Preparação do Composto 132
Figure img0166
[0278] O Composto 11-1 foi preparado utilizando 10-2, 2,4,5- tribromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol e 3,4-dimetóxi-N-(2- (metoxi(metil)amino)-2-oxoetil)benzamida e seguindo uma rota de síntese, que segue rigorosamente aquela descrita para a preparação de 129.
[0279] O Composto 11-1 (402 mg, 0,62 mmol) foi dissolvido em TFA/DCM (1/1, 6 mL) e agitado à temperatura ambiente durante 3 h. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por coluna (DCM /MeOH= 50:1 a 20:1) em sílica gel para fornecer 132 (149 mg, 72,4%). +ESI- MS:m/z 442,1[M+H]+.
Figure img0167
[0280] O Composto 133 foi preparado utilizando 2,4,5-tribromo- 1-metil-1H-imidazol e 3,4-dimetóxi-N-(2-(metóxi(metil)amino)-2- oxoetil)benzamida e seguindo uma rota de síntese, que segue rigorosamente aquela descrita para a preparação de 129. +ESI-MS:m/z 455,9[M+H]+.
Figure img0168
[0281] O Composto 134 foi preparado utilizando 2,4- dibromotiazol e 3,4-dimetóxi-N-(2-(metóxi(metil)amino)-2- oxoetil)benzamida e seguindo uma rota de síntese, que segue rigorosamente aquela descrita para a preparação de 129. +ESI-MS: m/z 459,0 [M+H]+.
Figure img0169
[0282] +ESI-MS: m/z 502,9 [M+H]+. EXEMPLO 11 Preparação dos Compostos 136 e 137
Figure img0170
[0283] Uma mistura de 12-1 (3,26 g, 9,80 mmoles), cloridrato de (1R,2R)-2-aminociclopentan-1-ol (1,04 g, 7,55 mmoles), EDC (2,17 g, 11,3 mmoles), HOBT (1,53 g, 11,3 mmoles) e TEA (2,60 mL, 18,9 mmoles) em DCM (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura foi lavada duas vezes com solução de HCl aq. a 1 M, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano-EtOAc, 100:0 até 0:100) forneceu 12-2 na forma de um sólido branco (2,98 g, 95%). UPLC/MS(ES+): m/z 416,29 [M+H]+.
[0284] O periodinano de Dess-Martin (4,55 g, 10,7 mmoles) foi adicionado a uma solução de 12-2 (2,98 g, 7,16 mmoles) em DCM (50 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. Uma mistura 1:1 de solução aq. de Na2S2O3 a 10% e solução aq. sat. de NaHCO3 foi adicionada e a mistura foi agitada durante 40 min. As camadas foram separadas e a porção orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano-EtOAc, 100:0 até 0:100) forneceu 12-3 na forma de um sólido branco (2,86 g, 96%). UPLC/MS(ES+): m/z 413,18 [M+H]+.
[0285] O n-Butillítio (solução a 1,6 M em hexano, 1,50 mL, 2,42 mmoles) foi adicionado em gotas a uma solução agitada de 12-4 (760 mg, 2,42 mmoles) em tolueno (15 mL), que foi pré-resfriada até -78°C. Após 20 min, uma solução de 12-3 (500 mg, 1,21 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a -78°C durante 30 min. Foi permitido que a mistura aquecesse até a temperatura ambiente e foi então extinta com MeOH. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi fracionado entre EtOAc e água. As camadas foram separadas e a porção orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa (água:CH3CN 100:0 até 95:5) para fornecer 12-5 na forma de uma mistura diastereomérica 2:1 (470 mg, 65%). UPLC/MS(ES+): m/z 601,22 [M+H]+.
[0286] Uma mistura de ácido (3-cloro-4-fluorofenil)borônico (50,5 mg, 0,290 mmol), 12-5 (70 mg, 0,116 mmol), Pd(dppf)Cl2 (4,3 mg, 0,006 mmol) e Na2CO3 aq. (solução a 2 M, 174 uL, 0,348 mmol) em DCE (2 mL) foi desgaseificada e aquecida até 85°C. Após 1 h, a água foi adicionada e a fase aquosa foi extraída com DCM. A fase orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em uma solução de DCM:TFA 10:1 (3 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Uma solução de NaOH aq. a 1 M foi adicionada e a mistura foi agitada durante mais 30 min. As fases foram separadas e a porção orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (DCM- MeOH, 98:2) forneceu os compostos 136 e 137. 136: UPLC/MS(ES+): m/z 531,26 [M+H]+. 137: UPLC/MS(ES+): m/z 531,26 [M+H]+.
Figure img0171
[0287] O Composto 13-1 foi obtido seguindo o procedimento para a obtenção de 1 através da utilização de 2,4,6-tricloropiridina, 2-(7- fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano e ácido 3,4-dimetoxibenzóico.
[0288] A uma solução de 13-1 (972 mg, 2 mmoles) em DME (15 mL) foi adicionado 13-2 (616 mg, 4 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (146 mg, 0,2 mmol) e Cs2CO3(1,3 g, 4 mmoles). A mistura foi agitada durante 16 h a 120oC sob N2. A solução de reação foi filtrada e para fornecer uma solução translúcida. A solução foi extraída com EtOAc (80 mL) e lavada com salmoura (3 x 20 mL). O Composto 138 foi purificação por cromatografia em coluna de sílica utilizando EA:PE =1:1 como o eluato (900 mg, 94%). ESI-MS: m/z 478,9 [M+H]+. EXEMPLO 13 Preparação do Composto 139
Figure img0172
[0289] A uma solução de 14-1 (495 mg, 1,0 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado NaOH aquoso (10 mL, 1 M). A mistura foi agitada durante 4 h a 60oC. A solução foi resfriada até a temperatura ambiente, acidificada até pH=3 utilizando solução de HCl a 1 N e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 139 (490 mg, 99 %). +ESI-MS: m/z 497,1 [M+H]+. EXEMPLO 14 Preparação dos Compostos 140 e 141
Figure img0173
[0290] O Composto 15-2 foi preparado partindo de 2-cloro-6- (hidroximetil)-4-iodopiridin-3-ol (15-1) de acordo com os procedimentos fornecidos na Publicação PCT No. WO 2004/039366, publicada em 13 de maio 2004, que é incorporada aqui como referência para a finalidade limitada de sua divulgação da preparação de 15-2.
[0291] O periodinano de Dess-Martin (2,00 g, 4,21 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada de 15-2 (835 mg) em DCM seco (5 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 40 min e extinta com uma mistura 1:1 de solução aq. de Na2S2O3 a 2 M-sol. aq. sat. de NaHCO3 (10 mL). Após 30 min, as camadas foram separadas. A porção orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano-EtOAc, 100:0 até 60:40) forneceu 15-3 na forma de um sólido branco (250 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ppm 1,44 (s, 6 H), 4,53 (s, 2 H), 7,79 (s, 1 H), 9,92 (s, 1 H).
[0292] Nitrometano (191 uL, 3,54 mmoles) e K2CO3 (32,5 mg, 0,236 mmol) foram adicionados a uma solução de 15-3 (250 mg, 1,18 mmol) em THF seco (5 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 h e o EtOAc foi adicionado. A porção orgânica foi lavada com água e salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 15-4 bruto (343 mg), que foi utilizado na etapa seguinte. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ppm 1,36 -1,49 (m, 6 H), 4,45 (s, 2 H), 4,68 (dd, J=13,6, 8,5 Hz, 1 H), 4,85 (dd, J=13,4, 3,4 Hz, 1 H), 5,43 (dd, J=8,5, 3,3 Hz, 1 H), 7,26 (s, 1 H).
[0293] NaBH4 (21,0 mg, 0,550 mmol) foi adicionado a uma solução de NiCl2-6H2O (43,0 mg, 0,183 mmol) em MeOH (3 mL). Após 30 min, 15-4 (100 mg, 0,367 mmol) dissolvido em MeOH (2 mL) foi adicionado, seguido por NaBH4 sólido adicional (28,0 mg, 0,730 mmol). A reação foi monitorada por UPLC. Quando concluída, a mistura foi filtrada através de um bloco de celite e a porção orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi eluído através de um cartucho de SCX utilizando MeOH e solução de NH3-MeOH a 2 M para fornecer 15-5. UPLC/MS(ES+): m/z 243,10 [M+H]+.
[0294] Uma mistura de 15-5, ácido 3-metóxi-4-{2-[(4- metoxifenil)metóxi]etóxi}benzóico (146 mg, 0,440 mmol), EDC (106 mg, 0,550 mmol), HOBT (74 mg, 0,550 mmol) e TEA (101 uL, 0,730 mmol) em DCM (4 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura foi lavada duas vezes com solução de HCl aq. a 1 M. A porção orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 80:20 até 0:100) forneceu 15-6 na forma de uma cera amarela pálida (90 mg, 44% ao longo de duas etapas). UPLC/MS(ES+): m/z 557,30 [M+H]+.
[0295] O periodinano de Dess-Martin (172 mg, 0,404 mmol) foi adicionado a uma solução de 15-6 (90 mg, 0,162 mmol) em DCM (4 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Uma solução de NaHCO3 aq. sat.-solução de Na2S2O3 aq. sat. 1:1 foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min e as camadas foram separadas. A porção orgânica foi lavada com água, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano-EtOAc, 50:50 a 10:90) forneceu 15-7 na forma de uma cera amarela pálida (70 mg, 78%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ppm 1,45 (s, 6 H), 3,83 (s, 3 H), 3,86 -3,92 (m, 2 H), 3,96 (s, 3 H), 4,27 (t, J=5,0 Hz, 2 H), 4,52 (s, 2 H), 4,60 (s, 2 H), 5,11 (d, J=4,5 Hz, 2 H), 6,91 (d, J=8,5 Hz, 2 H), 6,95 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,32 (d, J=8,5 Hz, 2 H), 7,41 (dd, J=8,3, 1,8 Hz, 1 H), 7,51 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H).
[0296] Uma mistura de 15-7 (90,0 mg, 0,126 mmol), ácido (3- cloro-4-fluorofenil)borônico (55,0 mg, 0,316 mmol), Pd(dppf)Cl2 (6,0 mg, 0,008 mmol) e Na2CO3 aq. (solução a 2 M, 190 uL, 0,378 mmol) em DCE (3 mL) foi desgaseificada e aquecida até 85°C. Após 20 h, os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano-EtOAc, 80:20 até 0:100) forneceu o PMB-éter (51 mg). O PMB-éter foi dissolvido em DCM (1,5 mL) e tratado com TFA (200 uL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min e extinta com solução de NaOH aq. a 2 M. As camadas foram separadas e a porção aquosa foi extraída com DCM. As porções orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano-EtOAc, 80:20 até 0:100) forneceu 140 na forma de um sólido branco (20 mg, 30% ao longo de duas etapas). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ppm UPLC/MS(ES+): m/z 529,15 [M+H]+.
[0297] O acoplamento de 15-7 com 7-fluoro-3-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1-{[2-(trimetilsilil)etóxi]-metil}-1H-indol seguido pela remoção de todos os grupos protetores (TFA-DCM) forneceu 141 na forma de um sólido esbranquiçado (9% ao longo de duas etapas). UPLC/MS(ES+): m/z 534,33 [M+H]+. EXEMPLO 15 Preparação do Composto 142
Figure img0174
[0298] MeMgBr (0,7 mL, 2 mmoles) foi adicionado em gotas a uma solução agitada de 16-1 (700 mg, 0,3 mmol) em THF (5 mL) a -78oC. Após 1 h, foi permitido que a mistura aquecesse até a temperatura ambiente (aprox. 2 h). A reação foi extinta com HCl a 1 N e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por coluna em sílica gel (PE:EA=10:1) para fornecer 16-2 (350 mg, 41%).
[0299] Uma solução de 16-2 (350 mg, 0,96 mmol) em amônia (6 mL) e EtOH (3 mL) foi agitada a 90oC durante 10 h. O solvente foi removido e o produto bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação.
[0300] A uma solução de 16-4 (73 mg, 0,4 mmol) em DIPEA (0,2 mL) e DMF (1 mL) foi adicionado HATU (152 mg, 0,4 mmol) e agitada a 40oC durante 30 min. O Composto 16-3 (100 mg, 0,33 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 40oC durante 10 h. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 e concentradas. O produto bruto foi purificado por prep-HPLC para fornecer 142 (60 mg, 39%). +ESI-MS:m/z 488,9 [M +Na]+. EXEMPLO 16 Preparação do Composto 143
Figure img0175
[0301] A uma solução de 17-2 (132 mg, 0,4 mmol) em DIPEA (0,2 mL) e DMF (1 mL) foi adicionado HATU (152 mg, 0,4 mmol) e a mistura foi agitada a 40oC durante 30 min. O Composto 17-1 (100 mg, 0,33 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 40oC durante 10 h. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 e concentradas. O produto bruto foi purificado por coluna em sílica gel (PE:EA=1:1) para fornecer 17-3 (60 mg, 32%).
[0302] A uma solução de 17-3 (60 mg, 0,1 mmol) em DCM (2 mL) e H2O (0,2 mL) foi adicionada DDQ (45 mg, 0,2 mmol). A mistura foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura foi dissolvida em DCM (30 mL). A solução foi lavada com NaHCO3 sat., seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para fornecer 143 (30 mg, 60%). +ESI-MS:m/z 496,9 [M+H]+. EXEMPLO 17 Preparação do Composto 144
Figure img0176
Figure img0177
[0303] A uma solução de 4(5)-metilimidazol (2 g, 24 mmoles) em CH2Cl2 (150 mL) foi adicionado bromo (2,5 mL, 48 mmoles) a 0oC. A solução foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. O produto foi filtrado e fracionado entre EA e NaHCO3. O produto foi precipitado partindo de MeOH/CH2Cl2 para fornecer 18-1 (4,31 g, 75 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,06 (s, 3H).
[0304] A uma solução de 18-1 (3,6 g, 15 mmoles) e K2CO3 (4,1 g, 30 mmoles) em DMF (18 mL) foi adicionado iodometano (1,4 mL, 23 mmoles) a 25oC. A solução foi agitada durante 15 h. A mistura foi vertida em água e extraída com EA. A fase orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA/hexano) para fornecer 18-2 (1,6 g, 41%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 3,52 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
[0305] A uma solução de vanilato de metila (7,06 g, 39 mmoles) e K2CO3 (10,7 g, 78 mmoles) em DMF (25 mL) foi adicionado 1-bromo-2- fluoroetano (4,3 mL, 58 mmoles) a 25oC. A solução foi agitada durante 2 dias. A mistura foi vertida em água e extraída com EA. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA/hexano) para fornecer 18-3 (8,92 g, 103 %).). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,63 (dd, J=2,15, 8,41, 1H), 7,55 (d, J=8,41, 1H), 4,72-4,86 (m, 2H), 4,27-4,35 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,88 (s, 3H).
[0306] A uma solução de 18-3 (8,92 g, 39 mmoles) em MeOH (150 mL) foi adicionado NaOH a 2 N (40 mL, 78 mmoles). A solução foi agitada durante 2 h a 70oC. A mistura foi concentrada, acidificada com HCl a 2 N e extraída com EA para fornecer 18-4. (5,0 g, 30 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,47 (dd, J=1,96, 8,41, 1H), 7,38 (d, J=1,96, 1H), 6,99 (d, J=8,41, 1H), 4,61-4,76 (m, 2H), 4,17-4,27 (m, 2H).
[0307] A uma solução de 18-4 (3,07 g, 14,3 mmoles), sal de HCl glicina metil éster (3,6 g, 29 mmoles), HATU (6,5 g, 17 mmoles) em DMF (15 mL) foi adicionada DIEA (10 mL, 57 mmoles). A solução foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com EA. A fase orgânica foi lavada com água, HCl a 1 N, NaHCO3 e salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA/hexano) para fornecer 18-5 (2,02 g, 51%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,43 (d, J=2,15, 1H), 7,30 (dd, J=2,15, 8,42), 6,90 (d, J-8,42, 1H), 6,57 (br. t, 1H), 4,72-4,85 (m, 2H), 4,22-4,35 (m, 2H), 4,25 (d, J= 5,08, 2H) 3,85 (s, 3H), 3,79 (s, 3H).
[0308] A uma solução de 18-5 (2,02 g, 7,1 mmoles) em MeOH (50 mL) foi adicionado NaOH a 2 N (10 mL, 20 mmoles). A solução foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada, acidificada com HCl a 2 N e extraída com EA para fornecer 18-6. (1,38 g, 72 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,49 (m, 2H), 7,04 (d, J=8,42, 1H), 4,62-4,85 (m, 2H), 4,25-4,34 (m, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,90 (s, 3H).
[0309] A uma solução de 18-6 (0,52 g, 1,9 mmol), cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina (0,23g, 3,8 mmoles), EDCI (0,38g, 2,3 mmoles) em DMF (3 mL) foi adicionada DIEA (1,0 mL, 5,8 mmoles). A solução foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com EA. A fase orgânica foi lavada com água, HCl a 1 N, NaHCO3 e salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA/hexano) para fornecer 18-7 (0,28 g, 47%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,43 (d, J=1,96, 1H), 7,33 (dd, J=1,96, 8,22, 1H), 6,90 (d, J=8,22, 1H), 4,71-4,84 (m, 2H), 4,26-4,36 (m, 4H), 3,91 (3, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,25 (s, 3H).
[0310] Cloreto de isopropilmagnésio (2,0 M, 0,48 mL, 0,95 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução de 18-7 (0,12 g, 0,38 mmol) e 182 (0,13 g, 0,50 mmol) em THF (1,0 mL). A solução foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A reação foi extinta com HCl a 1 N, diluída com EA e lavada com salmoura. A solução orgânica foi filtrada a 18-8 (0,030 g, 20%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,49 (d, J =2,15, 1H), 7,38 (dd, J=2,15, 8,21, 1H), 7,03 (t, J=5,09, 1H), 4,93 (d, J=5,09, 2H), 4,74-4,96 (m, 2H), 4,28-4,37 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
[0311] Uma solução de 18-8 (30 mg, 0,070 mmol), ácido 3-cloro- 4-fluorofenilborônico (24 mg, 0,14 mmol), acetato de potássio (21 mg, 0,21 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 0,014 mmol) foi aquecida sob irradiação de micro-ondas durante 1 h a 110oC. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em sílica gel (EA/hexano) para fornecer 189 (24 mg, 72%). LCMS: m/z 478,10 [M+H]+.
[0312] O brometo de metilmagnésio (0,33 mL, 0,46 mmol) foi adicionado a uma solução de 18-9 (22 mg, 0,046 mmol) em THF (1,0 mL). A mistura foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente e então extinta com HCl a 1 M. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC em fase inversa para fornecer 144 (3,8 mg, 17%). LCMS: m/z 494,15 [M+H]+. EXEMPLO 18 Preparação do Composto 145
Figure img0178
[0313] A uma solução de 4(5)-metilimidazol (2 g, 24 mmoles) em CH2Cl2 (150 mL) foi adicionado bromo (2,5 mL, 48 mmoles) a 0oC. A solução foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. O produto foi filtrado e fracionado entre EA e NaHCO3 sat.. O produto foi precipitado partindo de MeOH/CH2Cl2 para fornecer 19-1 (4,31 g, 75 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,06 (s, 3H).
[0314] A uma solução de 19-1 (3,6 g, 15 mmoles) e K2CO3 (4,1 g, 30 mmoles) em DMF (18 mL) foi adicionado iodometano (1,4 mL, 23 mmoles) a 25oC. A solução foi agitada durante 15 h. A mistura foi vertida em água e extraída com EA. A fase orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA/hexano) para fornecer 19-2 (1,6 g, 41%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 3,52 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
[0315] O Composto 145 foi preparado utilizando iodoetano e seguindo rigorosamente o procedimento para preparação de 144. LCMS: m/z 476,10 [M+H]+. EXEMPLO 19 Preparação do Composto 146
Figure img0179
[0316] A uma solução de ácido 3-metóxi-4-iodobenzóico (0,45 g, 1,6 mmol), 20-1 (0,485 g, 1,6 mmol), HATU (0,75 g, 2,0 mmoles) em DMF (3 mL) foi adicionada DIEA (0,71 mL, 4,1 mmoles). A solução foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com EA. A fase orgânica foi lavada com água, HCl a 1 N, NaHCO3 e salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (MeOH/CH2Cl2) para fornecer 20-2 (0,176 g, 51%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,99 (dd, J=2,15, 7,24, 1H), 7,81-7,85 (m, 1H), 7,75 (d, J=8,02, 1H), 7,37-7,42 (m, 2H), 7,26-7,27 (m, 1H), 7,25 (t, J=8,71, 1H), 6,93 (dd, J=1,96, 8,02), 6,83-6,86 (m, 1H), 4,97-4,99 (m, 1H), 3,99-4,13 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,54-3,72 (m, 1H).
[0317] Uma solução de 20-2 (25 mg, 0,045 mmol), ácido piridina-3-borônico (11 mg, 0,09 mmol), acetato de potássio (13 mg, 0,13 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (6 mg, 0,009 mmol) em DME (0,5 mL) e H2O (0,05 mL) foi aquecida sob irradiação de micro-ondas durante 1 h a 110oC. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em sílica gel (MeOH/CH2Cl2) para fornecer 20-3 (22 mg, 88%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,74-8,90 (br. s, 1H), 8,60-8,72 (br. s, 1H), 8,00, dd, J=2,15, 7,24), 7,85-7,88 (m, 2H), 7,34-7,45 (m, 5H), 7,17, (t, J=8,80, 1H), 6,94-6,97 (m, 1H), 4,98-5,01 (m, 1H), 4,00-4,09 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,82 (s, 3H0, 3,68-3,75 (m, 1H).
[0318] O periodinano de Dess-Martin (25 mg, 0,061 mmol) foi adicionado a uma solução de 20-3 (22 mg, 0,043 mmol) em CH2Cl2 e agitado durante 2 h. A mistura foi diluída com CH2Cl2, lavada com Na2CO3 sat. e salmoura, seca em MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA/hexano) para fornecer 20-4 (6,1 mg, 28%). LCMS: m/z 506,10 [M+H]+.
[0319] O brometo de metilmagnésio (1,4 M em THF, 0,39 mL, 0,39 mmol) foi adicionado a uma solução de 20-4 (20 mg, 0,039 mmol) em THF (1,0 mL) e agitado durante 2 h. A mistura foi diluída com extinta com HCl a 1 N e extraída com EA. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos em MgSO4 e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC em fase inversa para fornecer 146 (0,9 mg, 4%). LCMS: m/z 522,15 [M+H]+.
Figure img0180
[0320] O Composto 147 foi preparado utilizando éster de pinacol do ácido piridina-4-borônico na reação de Suzuki e seguindo uma rota de síntese, que segue rigorosamente aquela descrita para a preparação de 146. LCMS: m/z 522,15 [M+H]+. EXEMPLO 20 Preparação do Composto 148
Figure img0181
[0321] A uma solução de 21-1 (100 mg, 0,549 mmol), HATU (208 mg, 0,549 mmol) e DIPEA (142 mg, 1,1 mmol) em DMF anidra (2 mL) foi adicionado 21-2 (100 mg 0,347 mmol) a 25oC. A solução foi agitada durante 10 h a esta temperatura e então diluída com solução aquosa de NaHCO3 a 1,0 N (2 x 40 mL), extraída com EA (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel para fornecer 21-3 (100 mg, 40,3%). +ESI-MS: m/z 433,1 [M+H]+.
[0322] A uma solução de 21-3 (100 mg, 0,22 mmol) em THF (2 mL) foram adicionados Ag2O (20 mg) e CH3I (100 mg, 0,72 mmol). A mistura foi agitada durante 15 h a 40oC. O sólido foi removido e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (FA) para fornecer 148 na forma de um sólido branco (40 mg, 38,8 %). +ESI-MS: m/z 466,9 [M+H]+. EXEMPLO 21 Preparação do Composto 149
Figure img0182
[0323] A uma solução de 22-1 (1,1 g, 3,1 mmoles) em DCM (3 mL) foi adicionado DAST (1,4 g; 8,7 mmoles). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h com monitoramento por TLC. A reação foi extinta com NaHCO3 aq. a 0°C e extraída com DCM. A solução orgânica combinada foi seca em MgSO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel (PE:EA=20:1 a 6:1) para fornecer 22-2 (0,8 g).
[0324] A uma solução de 22-2 (0,8 g, 2,2 mmoles) em DMSO (5 mL) foi adicionado NaN3 (300 mg 4,6 mmoles). A solução foi agitada a 60°C durante 3 h com monitoramento com LCMS. A reação foi extinta com NaHCO3 aq. e extraída com EA. A solução orgânica combinada foi seca em MgSO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para fornecer 22-3 bruto (0,7 g), que foi utilizado na etapa seguinte diretamente sem purificação.
[0325] A uma solução de 22-3 (0,7 g, 2,1 mmoles) em EtOH (10 mL) e HCl (2 gotas, 1,0 N) foi adicionado Pd/C (10%, 400 mg) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 3 vezes. A mistura foi agitada sob H2 (40 psi) à temperatura ambiente durante 1 h. A suspensão foi filtrada através de um bloco de Celite e a torta do bloco foi lavada com EtOH. Os filtrados combinados foram concentrados para fornecer 22-4 bruto (0,4 g) utilizado na etapa seguinte diretamente sem purificação.
[0326] A uma solução de ácido 4-(2-hidroxietóxi)-3- metoxibenzóico (212 mg, 1,0 mmol), HATU (570 mg, 1,5 mmol) e DIPEA (322 g, 2,5 mmoles) em DCM anidro (5 mL) foi adicionado 22-4 (298 mg, 1,0 mmol) a 25oC. A solução foi agitada durante 3 h a esta temperatura, diluída com solução de NaHCO3 aquosa a 1,0 N e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para fornecer 149 (180 mg) na forma de um sólido branco. +ESI-MS::m/z 493,0 [M+H]+.
Figure img0183
[0327] O Composto 150 foi preparado utilizando 6-(2-bromo- 1,1-difluoroetil)-2-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-metoxipiridina e seguindo uma rota de síntese, que segue rigorosamente aquela descrita para a preparação de 149. +ESI-MS: :m/z 510,9 [M+H]+. EXEMPLO 22 Preparação do Composto 151
Figure img0184
[0328] A uma solução de 3-metóxi-4-iodobenzoato de metila (250 mg, 0,85 mmol) em tolueno (2 mL) foram adicionados pirrolidinona (150 mg, 1,7 mmol), fosfato de potássio (0,55 g, 2,2 mmoles), xantphos (25 mg, 0,43 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (40 mg, 0,43 mmol). A mistura foi aquecida a 110oC durante 3 h. A mistura foi então diluída com EA. A fase orgânica foi lavada com água, HCl a 1 N, NaHCO3 e salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA/hexano) para fornecer 23-1 (0,178 g, 83%). LCMS: m/z 478,10 [M+H]+.
[0329] A uma solução de 23-1 (0,178 g, 0,72 mmol) em metanol (6 mL) foi adicionado NaOH (2,0 M, 2,0 mL) a 25oC. A solução foi agitada durante 15 h, acidificada com HCl a 2 N e extraída com EA. A fase orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro para fornecer 23-2 (0,152 g, 90%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,52 (dd, J=1,77, 8,22 Hz, 1H), 7,51 (d, J=1,77 Hz, 1H), 7,30 (d, J=8,22 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,75 (t, J=7,04 Hz, 2H), 2,55 (t, J=8,02 Hz, 2H), 2,0-2,3 (m, 2H).
[0330] A uma solução de 23-2 (0,152 g, 0,65 mmol), 23-3 (0,19 g, 0,65 mmol), HATU (0,37 g, 0,97 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionada DIEA (0,23 mL, 1,3 mmol). A solução foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com EA. A fase orgânica foi lavada com água, HCl a 1 N, NaHCO3 e salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA/hexano) para fornecer 23-4 (0,172 g, 51%). LCMS: m/z 478,10 [M+H]+.
[0331] O periodinano de Dess-Martin (220 mg, 0,50 mmol) foi adicionado a uma solução de 23-4 (172 mg, 0,34 mmol) em CH2Cl2 e a mistura foi agitada durante 2 h. A mistura foi diluída com CH2Cl2 e lavada com Na2CO3 sat. e salmoura, seca em MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA/hexano) para fornecer 23-5 (77 mg, 45%) na forma de sólido branco. LCMS: m/z 512,10 [M+H]+.
[0332] O brometo de metilmagnésio (1,0 mL, 1,4 mmol) foi adicionado a uma solução de 23-5 (72 mg, 0,14 mmol) em THF (1,0 mL). A mistura foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente e então extinta com HCl a 1 N. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC em fase inversa para fornecer 151 (6,5 mg, 17%) na forma de sólido branco. LCMS: m/z 528,15 [M+H]+. Preparação do Composto 152
Figure img0185
[0333] A uma mistura em agitação de 24-1 (44 mg, 0,197 mmol) em DMF foram adicionados HATU (83 mg, 0,218 mmol) e DIPEA (51 mg, 0,4 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min e uma solução de 2-amino-1-(6-bromo-5-metoxipiridin-2-il)etan-1-ol foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, diluída com EtOAc e extinta com uma solução sat. de NaHCO3. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia em sílica gel para fornecer 24-2. LCMS: m/z 451,05 [M+H]+.
[0334] A uma mistura em agitação de 24-2 (28 mg, 0,062 mmol) em DME/água (10:1, 2,2 mL) foram adicionados Cs2CO3 (60 mg, 0,19 mmol), PdCl2dppf (10 mg, 0,012 mmol) e ácido (3-cloro-4- fluorofenil)borônico (11 mg, 0,062 mmol). A mistura foi agitada sob condições de micro-ondas a 110oC durante 1 h. A mistura do produto bruto foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. A mistura bruta foi purificada através de cromatografia em sílica gel para fornecer 152. LCMS: m/z 501,15 [M+H]+.
Figure img0186
[0335] Os Compostos 153 e 154 foram preparados utilizando ácidos benzoicos disponíveis comercialmente e 2-amino-1-(6-bromo-5- metoxipiridin-2-il)etan-1-ol em 2 ou 3 etapas e seguindo uma rota de síntese, que segue rigorosamente aquela descrita para preparação do composto do Exemplo 23. 153: LCMS: m/z 497,05 [M+H]+. 154: LCMS: m/z 475,10 [M+H]+. EXEMPLO 24
Figure img0187
[0336] A uma solução de 25-1 (1,82 g, 10 mmoles) e K2CO3 (2,76 g, 20 mmoles) em CH3CN (20 mL) à temperatura ambiente foi lentamente adicionada 2-bromoacetonitrila (2,4 g, 20 mmoles). A mistura foi aquecida até o refluxo e agitada durante l5 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em coluna em sílica gel (PE:EA=3:1) forneceu 25-2 (2 g, 90%).
[0337] A uma solução de 25-2 (2,21 g, 10 mmoles) em metanol (10 mL) foi adicionado NaOH aquoso (10 mL, 1 M). A mistura foi agitada durante 4 h a 60oC. A solução foi resfriada até a temperatura ambiente, acidificada até pH=4 utilizando solução de HCl a 1 N e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 25-3 (1,1 g, 50%).
[0338] A uma solução de 25-3 (226 mg, 0,1 mmol) em DMF (3 mL) foram adicionados HATU (570 mg, 1,5 mmol) e DIPEA (387 mg, 3 mmoles) à temperatura ambiente. A solução foi agitada durante 10 min à temperatura ambiente. O Composto 25-4 (287 mg, 1 mmol) foi adicionado e agitado durante 1 h. A solução foi extraída com EtOAc e lavada com H2O. A fase orgânica foi concentrada e purificada por prep- TLC para fornecer 155 (200 mg, 40%). +ESI-MS: m/z 495,9 [M+H]+. EXEMPLO 25 Preparação do Composto 156
Figure img0188
piridina
[0339] A uma mistura em agitação de N-(2-(6-(7- fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-4-metilpiridin-2-il)-2-oxoetil)-3,4- dimetoxibenzamida (20 mg, 0,043 mmol) em EtOH (0,25 mL) foi adicionado cloridrato de metóxi amina (4 mg, 0,048 mmol) seguido por uma adição de piridina (34 mg, 0,43 mmol). A mistura foi aquecida a 80oC durante 30 min e então resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura bruta foi purificada através de prep-HPLC para fornecer 156. LCMS: m/z 494,10 [M+H]+.
Figure img0189
[0340] O Composto 157 foi preparado utilizando N-(2-(6-(7- fluorobenzo[b]tiofen-3-il)piridin-2-il)-2-oxoetil)-3,4-dimetoxibenzamida e cloridrato de hidroxilamina e seguindo uma rota de síntese, que segue rigorosamente aquela descrita para a preparação de 156. LCMS: m/z 466,25 [M+H]+. EXEMPLO 26 Preparação do Composto 158
Figure img0190
[0341] A uma mistura em agitação de 158 (20 mg, 0,036 mmol) em THF (1 mL) foram adicionados bis(tri-tert-butilfosfino)paládio(0) (3,6 mg, 0,008 mmol) e uma solução de MeZnCl em THF (0,055 mL, 0,11 mmol). A mistura foi agitada sob condição de micro-ondas a 100oC durante 1 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc e lentamente extinta com uma solução sat. de NH4Cl. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min e então as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A mistura do produto bruto foi purificada através de coluna de sílica gel para fornecer 159 na forma de um óleo incolor. LCMS: m/z 495,1 [M+H]+. EXEMPLO 27 Preparação do Composto 160
Figure img0191
[0342] A uma mistura em agitação de 26-1 (50 mg, 0,082 mmol) em MeOH (1 mL) foram adicionados acetato de amônio (94 mg, 1,23 mmol), NaCNBH3 (7,7 mg, 0,12 mmol). A mistura foi aquecida a 70oC durante 1 h e então resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com EtOAc e lentamente extinta com uma solução sat. de NH4Cl. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A mistura do produto bruto foi purificada através de cromatografia em sílica gel para fornecer 26-2. O éter de PMB foi removido utilizando TFA em DCM à temperatura ambiente. O produto bruto foi concentrado sob pressão reduzida e purificado através de prep-HPLC para fornecer 160 (3,1 mg) na forma de um sólido branco. LCMS: m/z 490,15 [M+H]+. Preparação do Composto 161
Figure img0192
[0343] A uma solução de ácido 3-metóxi-4-(2-((4- metoxibenzil)óxi)etóxi)benzóico (205 mg, 0,62 mmol) em DMF (15 mL) foram adicionados DIPEA (320 mg, 2,48 mmoles) e HATU (235,6 mg, 0,62 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min e 27-1 (195 mg, 0,62 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. A mistura foi diluída com água e extraída com EA. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada a vácuo para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 27-2 (180 mg). +ESI-MS: m/z 631,1 [M+H]+.
[0344] O Composto 27-2 (180 mg, 0,286 mmol) foi dissolvido em TFA/DCM (10 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h (monitorada por TLC). A mistura foi extraída com EA e lavada com uma solução sat. de NaHCO3. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada a vácuo para fornecer o produto bruto, que foi purificado por prep-HPLC para fornecer 161 (50mg) na forma de um sólido branco. +ESI-MS: m/z 511,1 [M+H]+. EXEMPLO 29 Preparação do Composto 162
Figure img0193
[0345] Uma solução de 28-1 (2,59 g, 0,01 mol) em NH3/MeOH (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. O solvente foi removido através de evaporador giratório. O resíduo, 28-2, foi utilizado na etapa seguinte.
[0346] Uma mistura de 28-2 (2,44 g, 0,01 mol) 28-3 (2,73 g, 0,01 mol) e AgSbF6 (5,14 g, 0,015 mol) em DME (20 mL) foi agitada durante 2 h a 120oC sob irradiação de micro-ondas. A mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado através de evaporador giratório para fornecer 28-4 bruto (5 g), que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[0347] A uma solução de 28-4 (5 g) em EtOAc (10 mL) foi adicionado HCl-EtOAc (30 mL). A solução foi agitada durante 10 h. O solvente foi concentrado através de evaporador giratório. O produto foi purificado por prep-HPLC para fornecer 28-5 (250 mg). ESI-MS: m/z 278,8 [M+H]+.
[0348] A uma solução de 28-5 (145 mg, 0,8 mmol) em DMF (10 mL) foram adicionados HATU (343 mg, 0,9 mmol), DIEA (155 mg, 1,2 mmol) e foram agitados durante 5 min. O ácido 3,4-dimetoxibenzóico (250 mg, 0,8 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 5 h. A água (100 mL) foi vertida dentro da solução e um sólido precipitou. O sólido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (PE:EA=1:1) para fornecer 162 (158 mg, 45%). ESI-MS: m/z 442,9 [M+H]+. EXEMPLO 30 Preparação do Composto 163
Figure img0194
[0349] Um frasco de fundo arredondado de três gargalos de 50 mL foi carregado com uma solução de 2,6-dibromopiridina (1,15 g, 5 mmoles, 5,0 eq.) em THF sob nitrogênio. A solução foi resfriada até -78oC e n-BuLi (2 mL, 5 mmoles, 5,0 eq.) foi adicionado em gotas. Após a adição, a mistura foi agitada durante 30 min. Uma solução de 29-1 (115 mg, 1,0 mmol, 1,0 eq.) (preparada de acordo com Wuitschik e outros, J. Med. Chem. (2010) 53(8):3327-3246, que é incorporada aqui como referência para a finalidade limitada de preparação de 29-1) em THF (3~5 mL) foi adicionada em gotas. Após a adição, a mistura foi agitada durante 30 min. A reação foi extinta com NH4Cl sat. e a mistura foi extraída com EA (3 x 10 mL). A fase orgânica combinada foi concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por prep-TLC para fornecer 29-2 na forma de um óleo amarelo (80 mg). 1H-RMN (400MHz, CDCl3), □□= 7,67 - 7,60 (m, 1H), 7,55 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J=8,0 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,99 (d, J=7,0 Hz, 2H), 4,89 (d, J=7,0 Hz, 2H).
[0350] Um frasco de fundo arredondado de 50 mL foi carregado com uma mistura de 29-2 (0,4 g, 1,46 mmol), éster bórico (0,6 g, 2,16 mmoles, 1,5 eq.), Pd(dppf)Cl2 (107 mg, 0,146 mmol, 0,1 eq.) e Na2CO3 (320 mg, 3,0 mmoles, 3,0 eq.) em dioxano/H2O (10 mL/2 mL). A mistura foi desgaseificada e reabastecida com nitrogênio. A mistura foi aquecida até o refluxo durante toda a noite. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por coluna em sílica gel (5~10% EA em PE) para fornecer 293 na forma de um óleo cor-de-rosa (0,44 g, 87% de rendimento). 1H-RMN (400MHz, CDCl3), □ = 8,02 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,92 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,67 (dd, J=7,8, 14,3 Hz, 2H), 7,42 (dt, J=5,5, 8,0 Hz, 1H), 7,16 - 7,07 (m, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,10 (d, J=7,0 Hz, 2H), 5,00 (d, J=6,5 Hz, 2H).
[0351] Um frasco de fundo arredondado de 250 mL foi carregado com uma solução de 29-3 (0,4 g, 1,17 mmol) em EtOH (100 mL) e Pd/C (0,2 g). A mistura foi agitada sob balão de hidrogênio durante toda a noite. A mistura foi filtrada e concentrada até a secura. O 29-4 bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[0352] A uma solução de 29-4 (270 mg, 0,86 mmol, 1,0 eq.), ácido (313 mg, 0,942 mmol, 1,1 eq.) e DIEA (0,33 g, 3,0 eq.) em DMF (10 mL) foi adicionado HATU (360 mg, 0,942 mmol, 1,1 eq.) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. A mistura foi diluída com EA e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSO4 anidro e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel (60% EA em PE) para fornecer 29-5 na forma de um óleo amarelo pálido (0,4 g, 74%).
[0353] A uma solução de 29-5 (0,35 g) em DCM (25 mL) foi adicionado TFA (5 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. A mistura foi neutralizada com solução sat. de Na2CO3. A fase orgânica foi concentrada e purificada por prep-TLC para fornecer 163 na forma de um sólido branco (70 mg). +ESI-MS: m/z 509,0 [M+H]+. EXEMPLO 31 Preparação do Composto 164
Figure img0195
[0354] A uma solução de 30-1 (190 mg, 0,30 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado NaBH4 (20 mg, 0,6 mmol) à temperatura ambiente. O MeOH (1mL) foi adicionado e a mistura foi agitada a 20oC durante 1 h. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE) para fornecer 30-2 (190 mg, 99 %).
[0355] A uma solução de 30-2 (190 mg, 0,3 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (0,5 mL) e H2O2 (0,2 mL, 30%, 2eq) e a mistura foi agitada durante 30 min. A mistura foi neutralizada com uma solução sat. de NaHCO3 e extraída com DCM (3 x 10mL). A solução foi concentrada para fornecer 164 na forma bruta (200 mg), +ESI-MS: m/z 625,0 [M+H]+. EXEMPLO 32 Preparação do Composto 165
Figure img0196
[0356] O Composto 31-2 (106 mg, 0,5 mmol), 31-1 (140 mg, 0,5 mmol) e trietilamina (1 mmol) foram dissolvidos em DMF (5 mL). HATU (380 mg, 1 mmol) foi adicionado à solução. Após 15-30 min, a mistura foi tratada com solução sat. de NaCl (100 mL) e extraída com EtOAc (3 x 10 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com solução de HCl a 2 N e solução de NaHCO3 a 5%. A camada orgânica foi seca em MgSO4 anidro e concentrada a vácuo para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por coluna de sílica gel cromatografia eluindo com EtOAc/PE (1/1) para fornecer 165 na forma de um sólido branco (24 mg, 10%). +ESI-MS: m/z 483,0 [M+H]+. EXEMPLO 33 Preparação do Composto 166
Figure img0197
[0357] O periodinano de Dess-Martin (1,49 g, 3,52 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada de 32-1 (300 mg, 1,40 mmol) em DCM seco (6,5 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e extinta com uma mistura 1:1 de solução aq. de Na2S2O3 a 2 M e solução aq. sat. de NaHCO3 (10 mL). A mistura foi agitada vigorosamente durante 30 min e as camadas foram separadas. A porção orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O aldeído bruto foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação adicional. O aldeído foi dissolvido em tert-butanol (21 mL). À solução, 2- metil-2-buteno (1,13 mL, 13,5 mmoles) e uma solução de clorito de sódio (244 mg, 2,70 mmoles) e fosfato de sódio monobásico diidratado (1,36 g, 8,70 mmoles) em água (21 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A salmoura foi adicionada e a mistura foi extraída 3 vezes com EtOAc. As porções orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e filtradas. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O ácido 32-2 (310 mg) foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação adicional. UPLC/MS(ES+): m/z 228,07 [M+H]+.
[0358] 1,1’-Carbonoildiimidazol (1,17 g, 7,21 mmoles) foi adicionado a uma solução de 32-2 (250 mg) em THF (9,6 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min e então nitrometano (671 mg, 11,0 mmoles) e carbonato de potássio (608 mg, 4,40 mmoles) foram adicionados. Após 3 h, os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi coletado com EtOAc. A porção orgânica foi lavada com água, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 32-3 bruto (300 mg) foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação adicional. UPLC/MS(ES+): m/z 271,05 [M+H]+.
[0359] O brometo de metilmagnésio (solução a 3 M em Et2O, 204 uL, 0,612 mmol) foi adicionado a uma solução de 32-3 (300 mg) em THF (8 mL), que foi pré-resfriada até -40°C. A mistura foi agitada a -40°C durante 1 h, foi permitido que atingisse a temperatura ambiente e então foi extinta com solução de HCl aq. a 1 M. A porção aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As porções orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 32-4 bruto foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação adicional. UPLC/MS(ES+): m/z 287,10 [M+H]+.
[0360] O NaBH4 (52,0 mg, 1,38 mmol) foi adicionado a uma solução de NiCl2-6H2O (109 mg, 0,460 mmol) em MeOH (10 mL). Após 30 min, 32-4 derivado de nitro (250 mg) dissolvido em MeOH (2 mL) foi adicionado, seguido por NaBH4 sólido adicional (70 mg). A reação foi monitorada por UPLC. Quando concluída, a mistura foi filtrada através de um bloco de celite e a porção orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. 32-5 bruto (235 mg) foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação adicional. UPLC/MS(ES+): m/z 257,17 [M+H]+.
[0361] Uma mistura de 32-5 (235 mg), ácido 3-metóxi-4-{2-[(4- metoxifenil)metóxi]etóxi}benzóico (365 mg, 1,10 mmol), EDC (263 mg, 1,38 mmol), HOBT (186 mg, 1,38 mmol) e TEA (255 uL, 1,84 mmol) em DCM (8 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura foi lavada duas vezes com solução de HCl aq. a 1 M. A porção orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano-EtOAc, 60:40 a 10:90) forneceu 32-6 na forma de um sólido esbranquiçado (60 mg, 12% a partir de 321). UPLC/MS(ES+): m/z 571,20 [M+H]+.
[0362] Uma mistura de 32-6 (60 mg, 0,100 mmol), ácido (3- cloro-4-fluorofenil)borônico (91,0 mg, 0,500 mmol), Pd(dppf)Cl2 (3,6 mg, 0,005 mmol) e Na2CO3 aq. (solução a 2 M, 0,500 mmol, 250 uL) em DCE (1 mL) foi desgaseificada e então agitada com calor até 85°C durante 4 h. A água e o DCM foram adicionados e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e evaporada. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 100:0 até 20:80) forneceu 32-7 (46 mg, 69%). UPLC/MS(ES+): m/z 665,47 [M+H]+.
[0363] Uma solução de 32-7 (46,0 mg, 0,069 mmol) em DCM- TFA 10:1 (1,1 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A solução de NaOH aq. a 1 M foi adicionada e a mistura foi agitada durante 15 min. As camadas foram separadas. A porção orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa (água:CH3CN, 100:0 até 50:50) para fornecer 166 na forma de um sólido branco (mistura racêmica, 18 mg, 33%). UPLC/MS(ES+): m/z 545,33 [M+H]+. EXEMPLO 34 Preparação do Composto 167
Figure img0198
[0364] A uma mistura em agitação de 33-1 (40 mg, 0,061 mmol) em THF (1,0 mL) à temperatura ambiente sob argônio foi adicionada uma solução de MeMgBr (1,4 M) em THF (0,5 mL) em gotas. A mistura foi reagida à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi diluída com EtOAc e extinta com uma solução sat. de NH4Cl. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A mistura bruta foi purificada através de coluna de sílica gel para fornecer 33-2 na forma de um sólido branco. LCMS: m/z 669,1 [M+H]+.
[0365] A uma mistura em agitação de 33-2 (20 mg, 0,0299 mmol) em DCM (1,0 mL) à temperatura ambiente foi adicionado em gotas TFA (0,2 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min e então concentrada sob pressão reduzida. A mistura do produto bruto foi purificada através de prep-HPLC para fornecer 167. LCMS: m/z 549,05 [M+H]+. EXEMPLO 35 Preparação do Composto 168
Figure img0199
[0366] A uma mistura em agitação de 2-bromotiazol (0,2 g, 1,22 mmol) em THF sob Ar a -78oC foi adicionada em gotas uma solução de n- BuLi (2,5 M) em hexano (0,49 mL, 1,22 mmol). A mistura foi agitada a - 78oC durante 15 min e então uma solução de 34-1 (40 mg, 0,081 mmol) em THF (0,5 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a -78oC durante 1 h e então aquecida até a temperatura ambiente durante 10 min. A mistura foi diluída com EtOAc e extinta com uma solução sat. de NH4Cl. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min e então as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 15 mL). As camadas orgânicas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A mistura bruta foi purificada através de cromatografia em sílica gel e adicionalmente purificada através de prep-HPLC para fornecer 168 na forma de um sólido castanho. LCMS: m/z 576,1 [M+H]+. EXEMPLO 36 Preparação do Composto 169
Figure img0200
[0367] A uma solução de 34-2 (100 mg, 0,442 mmol), HATU (251 mg, 0,66 mmol) e DIPEA (170 mg, 1,32 mmol) em DMF anidra (2 mL) foi adicionado 34-3 (127 mg 0,442 mmol) a 25oC. A solução foi agitada durante 10 h à temperatura ambiente e então diluída com solução aquosa de NaHCO3 a 1,0 N (2 x 40 mL), extraída com EA (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel para fornecer 169 (120 mg, 54,8%). +ESI-MS: m/z 497,1 [M+H]+. Preparação do Composto 170
Figure img0201
[0368] O Composto 170 foi preparado utilizando 2,6-dicloro-3- metilpiridina, 2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano e ácido 3,4-dimetoxibenzóico e seguindo rigorosamente uma rota de síntese, que segue rigorosamente aquela descrita para a preparação de 1. +ESI-MS:m/z 464,9 [M+H]+. EXEMPLO 38 Preparação dos Compostos 171 e 172
Figure img0202
[0369] A uma solução de ácido 3-metóxi-4-iodobenzóico (0,45 g, 1,6 mmol), 35-1 (0,485 g, 1,6 mmol), HATU (0,75 g, 2,0 mmoles) em DMF (3 mL) foi adicionada DIEA (0,71 mL, 4,1 mmoles). A solução foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com EA. A fase orgânica foi lavada com água, HCl a 1 N, NaHCO3 e salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (MeOH/CH2Cl2) para fornecer 171 (0,176 g, 51%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,99 (dd, J=2,15, 7,24, 1H), 7,81-7,85 (m, 1H), 7,75 (d, J=8,02, 1H), 7,37-7,42 (m, 2H), 7,26-7,27 (m, 1H), 7,25 (t, J=8,71, 1H), 6,93 (dd, J=1,96, 8,02), 6,83-6,86 (m, 1H), 4,97-4,99 (m, 1H), 3,99-4,13 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,54-3,72 (m, 1H).
[0370] Uma solução de 171 (25 mg, 0,045 mmol), ácido piridina- 3-borônico (11 mg, 0,09 mmol), acetato de potássio (13 mg, 0,13 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (6 mg, 0,009 mmol) em DME (0,5 mL) e H2O (0,05 mL) foi aquecida sob irradiação de micro-ondas durante 1 h a 110oC. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em sílica gel (MeOH/CH2Cl2) para fornecer 172 (22 mg, 88%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,74-8,90 (br. s, 1H), 8,60-8,72 (br. s, 1H), 8,00, dd, J=2,15, 7,24), 7,85-7,88 (m, 2H), 7,34-7,45 (m, 5H), 7,17, (t, J=8,80, 1H), 6,94-6,97 (m, 1H), 4,98-5,01 (m, 1H), 4,00-4,09 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,82 (s, 3H0, 3,68-3,75 (m, 1H). EXEMPLO 39 Preparação do Composto 173
Figure img0203
[0371] A uma solução de 3-metóxi-4-iodobenzoato de metila (250 mg, 0,85 mmol) em tolueno (2 mL) foram adicionados pirrolidinona (150 mg, 1,7 mmol), fosfato de potássio (0,55 g, 2,2 mmoles), xantphos (25 mg, 0,43 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (40 mg, 0,43 mmol). A mistura foi aquecida a 110oC durante 3 h. A mistura foi então diluída com EA. A fase orgânica foi lavada com água, HCl a 1 N, NaHCO3 e salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA/hexano) para fornecer 36-1 (0,178 g, 83%). LCMS: m/z 478,10 [M+H]+.
[0372] A uma solução de 36-1 (0,178 g, 0,72 mmol) em metanol (6 mL) foi adicionado NaOH (2,0 M, 2,0 mL) a 25oC. A solução foi agitada durante 15 h, acidificada com HCl a 2 N e extraída com EA. A fase orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro para fornecer 36-2 (0,152 g, 90%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,52 (dd, J=1,77, 8,22 Hz, 1H), 7,51 (d, J=1,77 Hz, 1H), 7,30 (d, J=8,22 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,75 (t, J=7,04 Hz, 2H), 2,55 (t, J=8,02 Hz, 2H), 2,0-2,3 (m, 2H).
[0373] A uma solução de 36-2 (0,152 g, 0,65 mmol), 36-3 (0,19 g, 0,65 mmol), HATU (0,37 g, 0,97 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionada DIEA (0,23 mL, 1,3 mmol). A solução foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com EA. A fase orgânica foi lavada com água, HCl a 1 N, NaHCO3 e salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA/hexano) para fornecer 173 (0,172 g, 51%). LCMS: m/z 478,10 [M+H]+. EXEMPLO 40
Figure img0204
[0374] A adição de MeMgBr a 174-1 forneceu 174 na forma de um sólido branco (50%). UPLC/MS(ES+): m/z 445,27 [M+H]+.
Figure img0205
[0375] A adição de MeMgBr a 175-1 forneceu 175 na forma de um sólido branco (10%). UPLC/MS(ES+): m/z 497,1 [M+H]+. EXEMPLO 42
Figure img0206
[0376] O iodeto de trimetilsulfoxônio (1,19 g, 5,41 mmoles) foi adicionado a uma solução de tert-butóxido de potássio (551 mg, 4,92 mmoles) em DMSO (10 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Uma solução de N-{2-[6-(3-cloro-4-fluorofenil)- 5-metoxipiridin-2-il]-2-oxoetil}-3-metóxi-4-{2-[(4- metoxifenil)metóxi]etóxi}benzamida (1, 3,00 g, 4,92 mmoles) em DMSO (20 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. A mistura foi diluída com EtOAc e água. As camadas foram separadas e a porção aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o epóxido bruto 2 (3,34 g). Epóxido 2:UPLC/MS(ES+): m/z 623,40 [M+H+]. com cromatografia (ciclohexano-EtOAc, 75:25 até 50:50), epóxido 2 quantitativamente rearranjado em oxazolina 3 (1,92 g recuperado de 3 g de 2 bruto). Oxazolina 3: UPLC/MS(ES+): m/z 623,29 [M+H+].
[0377] Método A: Uma mistura de epóxido 2 (100 mg, bruto) e uma amina (10 eq.) em MeOH (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente ou aquecida a 100 °C. Quando concluída, a reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de DCM:TFA 10:1 (2,2 mL). Após 30 min de stiranol à temperatura ambiente, uma solução de NaOH aq. a 2 M foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. As camadas foram separadas e a porção aquosa extraída com DCM. As porções orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo forneceu o aminol.
[0378] Método B: Uma mistura de epóxido 2 (150 mg, bruto), uma amina (2 eq.) e K2CO3 (66,0 mg, 2 eq.) em DMF (2 mL) foi agitada a 50 °C. Quando concluída, a reação foi diluída com EtOAc. A porção orgânica foi lavada duas vezes com água, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM (2 mL) e tratado com TFA (300 uL). Após 1 h, a reação foi extinta com solução de NaOH aq. a 2 M. As camadas foram separadas e a porção orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo forneceu o aminol.
[0379] Método C: TEA (270 uL, 1,93 mmol) e MsCl (150 uL, 1,93 mmol) foram adicionados a uma solução de 3 (600 mg, 0,964 mmol) em DCM (4 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi vertida em solução de HCl aq. a 1 M e extraída com DCM. As porções orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e filtradas. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o mesilato bruto 4, que foi diretamente utilizado na etapa seguinte. Uma mistura de 4 (80 mg) e uma amina (50 uL) em MeOH (2 mL) foi aquecida até 85 °C em um fasco selado. Quando concluída, a reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em MeOH (1,5 mL) e tratado com uma solução HCl aq. a 6 M (1,5 mL). A mistura foi aquecida até 65 °C durante 2 h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi purificada por cromatografia em fase inversa para fornecer o aminol.
[0380] Método D: Uma mistura de epóxido 2 (50 mg, bruto) e uma amina (10 eq.) foi aquecida até 60 °C sob irradiação de micro-ondas. Quando concluída, a reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM (2 mL) e tratado com TFA (300 uL). Após 1 h, a reação foi extinta com solução de NaOH aq. a 2 M. As camadas foram separadas e a porção orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo forneceu o aminol. EXEMPLO 43
Figure img0207
[0381] O epóxido 2 (200 mg, bruto) foi dissolvido em uma solução de MeOH:HCl aq. a 6 M 1:1 (2 mL) e a mistura foi agitada a 60 °C durante 2 h. A mistura foi basificada com solução de NaOH aq. a 6 M e purificada por cromatografia em fase inversa (água:CH3CN, 100:0 até 50:50) para fornecer 176 na forma de um sólido esbranquiçado (40,2 mg). UPLC/MS(ES+): m/z 521,10 [M+H]+. EXEMPLO 44 Preparação do Composto 177
Figure img0208
[0382] A reação de epóxido 2 com uma solução de MeNH2-MeOH a 2 M seguida pela remoção do grupo PMB de acordo com o Método A forneceu 177 na forma de um sólido branco (13% ao longo de 3 etapas). UPLC/MS(ES+): m/z 534,30 [M+H]+. EXEMPLO 45 Preparação do Composto 178
Figure img0209
[0383] A reação de epóxido 2 com uma solução de Me2NH-MeOH a 2 M seguida pela remoção do grupo PMB de acordo com o Método A forneceu 178 na forma de um sólido branco (37% ao longo de 3 etapas). UPLC/MS(ES+): m/z 548,30 [M+H]+. EXEMPLO 46 Preparação do Composto 179
Figure img0210
[0384] A reação de epóxido 2 com uma solução de NH3-MeOH a 7 M seguida pela remoção do grupo PMB de acordo com o Método A forneceu 179 na forma de um sólido branco (24% ao longo de 3 etapas). UPLC/MS(ES+): m/z 520,40 [M+H]+. EXEMPLO 47 Preparação do Composto 180
Figure img0211
[0385] Uma solução de 179 (10,0 mg, 0,019 mmol) e trifosgênio (5,0 mg, 0,019 mmol) em uma mistura de NaHCO3:MeOH aq. a 5% 1:1 (1 mL) foi agitada e aquecida a 40 °C durante 3 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida para fornecer uma mistura 30:70 de 180 e o carbamato de metila correspondente. Esta mistura foi dissolvida em DMF (0,5 mL) e tratada com NaH (dispersão em óleo a 60%, 1 mg). Após 30 min, a reação foi extinta com MeOH e os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa (0,1% de HCOOH:água-0,1% de HCOOH:CH3CN, 100:0 até 30:70) para fornecer 180 na forma de um sólido branco (4,0 mg, 39%). UPLC/MS(ES+): m/z 546,30 [M+H]+.
Figure img0212
[0386] A reação de epóxido 2 com morfolina seguida pela remoção do grupo PMB de acordo com o Método B forneceu 181 na forma de um sólido branco (10% ao longo de 3 etapas). UPLC/MS(ES+): m/z 590,40 [M+H]+. EXEMPLO 49 Preparação do Composto 182
Figure img0213
[0387] Uma mistura de epóxido 2 (100 mg, bruto), cetopiperazina (80 mg, 0,80 mmol) e K2CO3 (155 mg, 1,13 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada a 60 °C durante 18 h. A mistura foi diluída com EtOAc e a porção orgânica foi lavada com água (2x), seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em MeOH (2 mL) e tratado com solução de HCl aq. a 3 M (500 uL). A mistura foi aquecida até 80 °C e agitada a 80 °C durante 30 min. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa (água-CH3CN, 100:0 até 0:100) para fornecer 182 na forma de um sólido amarelo claro (14% ao longo de 3 etapas). UPLC/MS(ES+): m/z 603,30 [M+H]+. Preparação do Composto 183
Figure img0214
[0388] A reação de epóxido 2 com cetopiperazina seguida pela remoção do grupo PMB de acordo com o Método B forneceu 183 na forma de um sólido amarelo claro (10% ao longo de 3 etapas). UPLC/MS(ES+): m/z 621,40 [M+H]+. EXEMPLO 51
Figure img0215
[0389] A reação de epóxido 2 com pirazol seguida pela remoção do grupo PMB de acordo com o Método B forneceu 184 na forma de uma mistura racêmica (32% ao longo de 3 etapas). Esta mistura foi determinada através da utilização de uma separação por prep-HPLC [Chiralpak AD-H (25 x 2,0 cm), 5 μM; fase móvel: Etanol + 0,1% de isopropilamina a 30%, vazão: 46 mL/min, detecção em UV DAD 220 nm] para fornecer os dois enanciômeros separados 185 (tR= 11,0 min) e 186 (tR= 12,5 min). Dados analíticos para os enanciômeros isolados: sólido branco. UPLC/MS(ES+): m/z 571,36 [M+H]+.
Figure img0216
[0390] A reação de mesilato 4 com pirrolidina seguida pela remoção do grupo PMB de acordo com o Método C forneceu 187 na forma de um sólido branco (55% ao longo de 3 etapas). UPLC/MS(ES+): m/z 574,20 [M+H]+. EXEMPLO 53 Preparação do Composto 188
Figure img0217
[0391] A reação de mesilato 4 com piperidina seguida pela remoção do grupo PMB de acordo com o Método C forneceu 188 na forma de um sólido branco (6% ao longo de 3 etapas). UPLC/MS(ES+): m/z 588,20 [M+H]+. EXEMPLO 54 Preparação do Composto 189
Figure img0218
[0392] A reação de epóxido 2 com ciclopropilamina seguida pela remoção do grupo PMB de acordo com o Método D forneceu 189 na forma de um sólido branco (11% ao longo de 3 etapas). UPLC/MS(ES+): m/z 560,10 [M+H]+. EXEMPLO 55 Preparação do Composto 190
Figure img0219
[0393] A reação de epóxido 2 com 1-Boc-piperazina seguida pela remoção do grupo PMB de acordo com o Método C forneceu 190 (17% ao longo de 3 etapas). UPLC/MS(ES+): m/z 589,30 [M+H]+. EXEMPLO 56 Preparação do Composto 191
Figure img0220
[0394] A reação de epóxido 2 com imidazol seguida pela remoção do grupo PMB de acordo com o Método B forneceu 191 na forma de um sólido branco (12% ao longo de 3 etapas). UPLC/MS(ES+): m/z 571,30 [M+H]+. EXEMPLO 57 Preparação dos Compostos 192 e 193
Figure img0221
[0395] A reação de epóxido 2 com 1H-1,2,3-triazol seguida pela remoção do grupo PMB de acordo com o Método B forneceu os compostos 192 (10% ao longo de 3 etapas) e 193 (18% ao longo de 3 etapas). 192: UPLC/MS(ES+): m/z 572,30 [M+H]+. 193: UPLC/MS(ES+): m/z 572,30 [M+H]+. EXEMPLO 58 Preparação do Composto 194
Figure img0222
[0396] A reação de epóxido 2 com 1H-1,2,4-triazol seguida pela remoção do grupo PMB de acordo com o Método B forneceu o composto 194 (24% ao longo de 3 etapas). UPLC/MS(ES+): m/z 572,30 [M+H]+. EXEMPLO 59 Preparação do Composto 195
Figure img0223
[0397] Uma mistura de epóxido 2 (80 mg, bruto) e NH3-MeOH a 7 M (1,5 mL) em MeOH (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O 195-1 bruto resultante foi dissolvido em DCM (1 mL) e tratado com TEA (15 uL) e AcCl (11 uL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A desproteção do PMB-éter utilizando TFA:DCM forneceu 195 na forma de um sólido branco (7% totais). UPLC/MS(ES+): m/z 562,30 [M+H]+. EXEMPLO 60 Preparação do Composto 196
Figure img0224
[0398] O n-BuLi (solução a 1,6 M em hexanos, 650 L, 1,04 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 3-oxopiperazina-1-carboxilato de tert-butila (160 mg, 0,800 mmol) em THF seco (2 mL), que foi pré- resfriada até 0 °C. A mistura foi agitada durante 5 min a 0 °C e então aquecida até a temperatura ambiente. Após 5 min, uma solução de epóxido 2 (200 mg, bruto) em THF (1 mL) foi adicionada. A mistura foi aquecida até 50 °C e agitada a 50 °C durante 12 h. A água e o EtOAc foram adicionados. As camadas foram separadas e a porção aquosa foi extraída com EtOA. As porções orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e filtradas. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O 6 bruto foi dissolvido em MeOH (5 mL) e tratado com solução de HCl aq. a 6 M (2 mL). A mistura foi aquecida até 60 °C e agitada a 60 °C durante 1,5 h. A maioria dos compostos voláteis foi removida sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa (água:CH3CN 100:0 até 40:60) para fornecer 196 na forma de um sólido branco (31 mg, 16% ao longo de 3 etapas). UPLC/MS(ES+): m/z 603,30 [M+H]+. EXEMPLO 61 Preparação do Composto 197
Figure img0225
[0399] O bromo(etinil)magnésio (4,90 mL, 2,46 mmoles) foi adicionado a uma solução de 1 (300 mg, 0,493 mmol) em THF (15 mL), que foi aquecida até 55 °C. A mistura foi agitada durante 30 min e extinta com solução aq. sat. de NH4Cl. A porção aquosa foi extraída com EtOAc (2x). As porções orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (DCM:EtOAc, 100:0 até 80:20) forneceu 7 na forma de um sólido amarelo claro (130 mg, 41%). UPLC/MS(ES+): m/z 635,20 [M+H]+.
[0400] Uma mistura de formaldeído aq (solução a 37%, 630 uL, 0,780 mmol) e AcOH glacial (7 uL, 0,117 mmol) em THF (500 uL) foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. Azida sódica (7,6 mg, 0,117 mmol) e 7 (50,0 mg, 0,078 mmol) foram sequencialmente adicionados. Após 10 min, ascorbato de sódio aq. (solução a 0,5 M, 32 uL, 0,016 mmol) e CuSO4 (1,2 mg, 0,008 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com uma solução de MeOH:NaOH aq a 2 N 3:1 (4 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi fracionado entre EtOAc e água. As camadas foram separadas e a porção orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 8 bruto (34 mg), que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. UPLC/MS(ES+): m/z 678,25 [M+H]+.
[0401] Uma solução de 8 (34 mg) em DCM-TFA 10:1 (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min. A reação foi extinta com solução de NaOH aq. a 2 M. As camadas foram separadas e a porção orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa (água:CH3CN, 95:5 até 0:100) para fornecer 197 na forma de um sólido branco (5,5 mg, 13% ao longo de 2 etapas). UPLC/MS(ES+): m/z 558,11 [M+H]+. Preparação dos Compostos 198 e 199
Figure img0226
[0402] Carbonato de potássio (40,0 mg, 0,295 mmol) e MeI (20,0 mg, 0,141 mmol) foram adicionados a uma solução de 8 (80,0 mg, 0,118 mmol) em CH3CN (4 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h, diluída com água e extraída com EtOAc (3x). As porções orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (DCM:EtOAc, 70:30 até 0:100) forneceu os dois regioisômeros separados 9 (21 mg, 25%) e 10 (24 mg, 29%). 9: UPLC/MS(ES+): m/z 692,29 [M+H]+. 10: UPLC/MS(ES+): m/z 692,28 [M+H]+.
[0403] Procedimento geral para remoção de PMB: Uma solução de PMB-éter (0,1 mmol) em DCM:TFA 10:1 (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A reação foi extinta com solução de NaOH aq. a 2 M. As camadas foram separadas e a porção orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (EtOAc:MeOH, 100:0 até 90:10) forneceu o produto. 198. (derivado de 9) UPLC/MS(ES+): m/z 572,38 [M+H]+. 199: (derivado de 10) UPLC/MS(ES+): m/z 572,43 [M+H]+. Preparação dos Compostos 200, 201, 202, 203 e 204
Figure img0227
[0404] O hidreto de sódio (1,80 g, 44,7 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada de 2-1 (11,6 g, 40,7 mmoles) em DMF seca (75 mL), que foi pré-resfriada até 0° C. A mistura foi agitada a 0° C durante 10 min e então aquecida até a temperatura ambiente. A mistura foi então agitada durante 30 min. A reação foi resfriada até 0° C e 3-bromo-2- metilprop-1-eno (5,70 g, 42,7 mmoles) foi adicionado em gotas. Foi permitido que a mistura atingisse gradualmente a temperatura ambiente e a agitação foi continuada durante 20 h. EtOAc e solução aq. sat. de NH4Cl foram adicionados. As camadas foram separadas e a porção orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 100:0 até 50:50) forneceu 2-2 (12,1 g, 87%). UPLC/MS(ES+): m/z 339,80 [M+H]+.
[0405] Uma mistura de 2-2 (12,0 g, 35,4 mmoles), formato de sódio (2,70 g, 40,7 mmoles), cloreto de tetrabutilamônio (9,80 g, 35,4 mmoles), Pd(OAc)2 (396 mg, 1,7 mmol) e TEA (14,7 mL, 106 mmoles) em DMF seca (300 mL) foi desgaseificada e aquecida a 100 °C durante 3 h. EtOAc e solução aq. sat. de NH4Cl foram adicionados. As camadas foram separadas e a porção orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 100:0 até 50:50) forneceu 2-3 na forma de uma cera amarela pálida (6,15 g, 81%). UPLC/MS(ES+): m/z 213,91 [M+H]+.
[0406] Uma mistura de 2-3 (1,80 g, 8,45 mmoles), ácido (3-cloro- 4-fluorofenil)borônico (2,94 g, 16,9 mmoles), [1,1‘- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (618 mg, 0,84 mmol) e Na2CO3 aq. (solução a 2 M, 8,45 mL, 16,9 mmoles) em DCE (80 mL) foi desgaseificado e aquecida a 100 °C sob irradiação de micro-ondas. Água e DCM foram adicionados. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 100:0 até 50:50) forneceu 2-4 na forma de um sólido branco (1,97 g, 76%). UPLC/MS(ES+): m/z 307,18 [M+H]+.
[0407] O periodinano de Dess-Martin (6,8 g, 16,0 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada de 2-4 (1,97 g, 6,40 mmoles) em DCM seco (28 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de N2 durante 1 h. A reação foi extinta com uma solução aq. De Na2S2O3 a 2 M:NaHCO3 aq. sat. 1:1 (30 mL), a mistura foi agitada vigorosamente durante 30 min. As camadas foram separadas e a porção orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc 100:0 até 70:30) forneceu 2-5 na forma de um sólido branco (1,40 g, 72%). UPLC/MS(ES+): m/z 306,15 [M+H]+.
[0408] TMSCF3 (810 uL, 5,50 mmoles) foi adicionado a uma solução de 2-5 (1,40 g, 4,60 mmoles) em DCM seco (25 mL). A mistura foi resfriada a 0 °C e TBAF (sol a 1 M em THF, 5,5 mL, 5,50 mmoles) foi adicionado em gotas. Foi permitido que a mistura atingisse gradualmente a temperatura ambiente e a agitação foi continuada durante 1 h. Água e DCM foram adicionados. As camadas foram separadas e a porção orgânica foi seca com Na2SO4 e filtrada. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc 100:0 até 80:20) forneceu 2-6 (1,43 g, 82%). UPLC/MS(ES+): m/z 376,16 [M+H]+.
[0409] O periodinano de Dess-Martin (3,25 g, 7,68 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada de 2-6 (1,43 g, 3,84 mmoles) em DCM seco (17 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Uma solução aq. de Na2S2O3 a 2 M:NaHCO3 aq. sat. 1:1 foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. As camadas foram separadas e a porção aquosa foi extraída com DCM (2x). As porções orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc 100:0 até 70:30) forneceu 2-7 na forma de um sólido branco (1,20 g, 84%). UPLC/MS(ES+): m/z 392,16 [M+H3O]+
[0410] O iodeto de trimetilsulfoxônio (695 mg, 3,16 mmoles) foi adicionado a uma solução de tert-butóxido de potássio (354 mg, 3,16 mmoles) em DMSO (6 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Uma solução de 2-7 (1,18 g, 3,16 mmoles) em DMSO (20 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. EtOAc e água foram adicionados e as camadas foram separadas. A porção aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com Na2SO4 e filtrados. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc 100:0 até 70:30) forneceu 2-8 na forma de uma cera incolor (530 mg, 43%). UPLC/MS(ES+): m/z 388,18 [M+H]+.
[0411] Uma solução de 2-8 (530 mg, 1,37 mmol) em NH3-MeOH a 7 M (50 mL) foi agitada a 45 °C durante 1 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em fase inversa (água:CH3CN 95:5 até 0:100) para fornecer 2-9 na forma de um sólido branco (498 mg, 90%). UPLC/MS(ES+): m/z 405,21 [M+H]+.
[0412] O racemato 2-9 foi determinado através da utilização de uma separação por prep-HPLC [Chiralpak AD-H (25 x 3 cm, 5 um), fase móvel: n-Hexano/(EtOH/MeOH+0,1% de ipa) 96/4 % v/v, vazão: 32 mL/min, detecção em UV DAD 220 nm] para a obtenção dos dois enanciômeros separados 2-9a (tR=10,9 min) e 2-9b (tR=14,5 min). As análises de UPLC e 1H RMN para os dois enanciômeros eram sobrepostas.
[0413] Condições gerais de acoplamento de amida-Método A: Uma mistura de 2-9 (50,0 mg, 0,124 mmol), EDC (31,0 mg, 0,161 mmol), HOBT (22,0 mg, 0,161 mmol) e ácido (0,124 mmol) em DCM:DMF (5:1, 6 mL) foi agitada a 45 °C durante 2 h. DCM foi adicionado. A porção orgânica foi lavada com solução aq. sat. de NH4Cl e salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo forneceu o produto.
[0414] Condições gerais de acoplamento de amida-Método B: DIPEA (281 uL, 1,62 mmol) foi adicionada a uma solução de ácido (1,06 mmol) e HATU (461 mg, 1,21 mmol) em DMF seca (5 mL). Após 20 min, uma solução de 2-9 (330 mg, 0,81 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente até completar. EtOAc e solução aq. sat. de NH4Cl foram adicionados. As camadas foram separadas e a porção aquosa foi extraída com EtOAc. As porções orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e filtradas. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo forneceu o produto.
[0415] O acoplamento de 2-9 com ácido 2-10 de acordo com o Método A forneceu 200 na forma de um sólido branco (30%, mistura de 4 isômeros). UPLC/MS(ES+): m/z 638,18 [M+H]+. O racemato 200 foi determinado através da utilização de uma separação por prep-HPLC [Chiralpak AD-H (25 x 2 cm, 5 um), fase móvel: Etanol+0,1% de isopropilamina 20% v/v, vazão: 45 mL/min, detecção em UV DAD 220 nm] para a obtenção dos quatro isômeros separados 201 (tR=12,9 min), 203 (tR=14,8 min), 202 (tR=16,6 min) e 204 (tR=23,6 min).
[0416] Alternativamente, 2-9a e 2-9b foram acoplados separadamente com 2-10 de acordo com o Método B. Cada mistura diastereomérica foi determinada por HPLC quiral. 2-9a forneceu uma mistura de 204 (tR=6,5 min) e 202 (tR=14,1 min) [Whelk O1 (R,R) (25 x 2,0 cm), 5 μ, fase móvel: n-Hexano/(Etanol+0,1% de isopropilamina) 30/70 % v/v, vazão: 17 mL/min, detecção em UV DAD 220 nm]. 2-9b forneceu uma mistura de 201 e 203 (tR 6,4 min e 12,3 min) [Whelk O1 (R,R) (25 x 2,0 cm), 5 μ, fase móvel: n-Hexano/(Etanol+0,1% de isopropilamina) 30/70 % v/v, vazão: 17 mL/min, detecção em UV DAD 220 nm]. EXEMPLO 64 Preparação de 2-10
Figure img0228
[0417] O Composto 2-12 (4,86 g, 26,7 mmoles) foi adicionado a uma suspensão em agitação de carbonato de césio (15,4 g, 47,5 mmoles) em DCM (120 mL). Uma solução de 2-11 (3,13 g, 19,0 mmoles) em DCM (20 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h. A mistura foi filtrada através de um bloco de Celite, lavada vigorosamente com DCM e concentrada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc. A porção orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc 100:0 até 0:100) forneceu 2-13 na forma de um sólido branco (4,50 g, 89%). UPLC/MS(ES+): m/z 266,15 [M+H]+.
[0418] O hidróxido lítio monoidratado (258 mg, 6,10 mmoles) foi adicionado a uma suspensão de 2-13 (1,50 g, 5,60 mmoles) em uma mistura de THF:MeOH:H2O 1:1:6 (40 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h, carregada em um cartucho de fase inversa e eluída com água para fornecer 2-10 na forma de um sólido branco (1,10 g, 78%). UPLC/MS(ES+): m/z 252,13 [M+H]+. EXEMPLO 65 Preparação dos Compostos 205 e 206
Figure img0229
[0419] O acoplamento de 2-9a com ácido 3,4-dimetoxibenzóico de acordo com o Método A forneceu 205 na forma de um sólido branco (51%). UPLC/MS(ES+): m/z 569,40 [M+H]+. A utilização de 2-9b e ácido 3,4-dimetoxibenzóico de acordo com o Método A forneceu 206 na forma de um sólido branco (50%). UPLC/MS(ES+): m/z 569,40 [M+H]+. EXEMPLO 66 Preparação dos Compostos 207
Figure img0230
[0420] O acoplamento de 2-9 com 2-14 de acordo com o Método A forneceu 207 na forma de um sólido branco (43%). UPLC/MS(ES+): m/z 576,32 [M+H]+. EXEMPLO 67 Preparação de 2-14
Figure img0231
[0421] Acrolina (21,8 mL, 326 mmoles) foi adicionada a uma mistura de ácido 4-amino-3-hidroxibenzóico (5,00 g, 33,0 mmoles) em solução aq. de HCl a 12 N (50 mL). A mistura foi submetida ao refluxo durante 1 h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa (água:CH3CN 100:0 até 50:50) para fornecer 2-14 (561 mg, 9%). UPLC/MS(ES+): m/z 190,04 [M+H]+. EXEMPLO 68 Preparação do Composto 208
Figure img0232
[0422] O acoplamento de 2-9 com 2-15 de acordo com o Método A forneceu 208 na forma de um sólido branco (67%). UPLC/MS(ES+): m/z 590,25 [M+H]+. EXEMPLO 69
Figure img0233
[0423] Carbonato de césio (2,58 g, 7,92 mmoles) e MeI (822 uL, 13,2 mmoles) foram adicionados sequencialmente a uma solução de 214 (500 mg, 2,64 mmoles) em DMF (30 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. EtOAc foi adicionado. A porção orgânica foi lavada com solução aq. de HCl a 2 M e água, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O 2-16 bruto foi dissolvido em uma mistura de THF:MeOH:H2O 2:1:1 (8 mL). O hidróxido de lítio monoidratado (332 mg, 7,92 mmoles) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água e o pH de a solução foi ajustado em 6 com solução de HCl aq. a 1 M. A porção aquosa foi extraída com DCM (2x). As porções orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 2-15 bruto (227 mg), que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. UPLC/MS(ES+): m/z 204,10 [M+H]+. EXEMPLO 70
Figure img0234
[0424] O acoplamento de 2-9 com ácido 4-ciclopropóxi-3- metoxibenzóico de acordo com o Método A forneceu 209 na forma de um sólido branco (41%). UPLC/MS(ES+): m/z 595,30 [M+H]+. EXEMPLO 71 Preparação do Composto 210
Figure img0235
[0425] O acoplamento de 2-9 com ácido 4-(carbamoilmetóxi)-3- metoxibenzóico de acordo com o Método B forneceu 210 na forma de um sólido branco (51%). UPLC/MS(ES+): m/z: 612,21 [M+H]+. EXEMPLO 72 Preparação do Composto 211
Figure img0236
[0426] O acoplamento de 2-9 com ácido 4-[(2R)-2- hidroxipropóxi]-3-metoxibenzóico de acordo com o Método B forneceu 211 na forma de um sólido branco (45%). UPLC/MS(ES+): m/z 613,27 [M+H]+. EXEMPLO 73
Figure img0237
[0427] O acoplamento de 2-9 com 2-17 de acordo com o Método B forneceu 212 na forma de um sólido branco (33%). UPLC/MS(ES+): m/z 636,00 [M+H]+. EXEMPLO 74 Preparação de 2-17
Figure img0238
[0428] A LDA (solução a 2 M em THF, 1,05 mL, 2,10 mmoles) foi adicionada a uma solução agitada de 1-(tert-butoxicarbonoil)-2- pirrolidinona (276 uL, 1,62 mmol) em THF (1 mL), que foi pré-resfriada até -78 °C. Após 15 min, uma solução de 4-(bromometil)-3- metoxibenzoato de metila (460 mg, 1,78 mmol) em THF (1 mL) foi adicionada em gotas à mistura e a agitação a 78 °C foi mantida durante 1 h. A reação foi extinta com água. A porção aquosa foi extraída com EtOAc (2x). As porções orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc 70:30) forneceu 2-18 (199 mg, 34%). UPLC/MS(ES+): m/z 364,20 [M+H]+.
[0429] Uma solução de 2-18 (199 mg, 0,547 mmol) em DCM:TFA 5:1 (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min. A mistura foi diluída com DCM. A porção orgânica foi lavada com uma solução aq. sat. de NaHCO3, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa (0,1% de HCOOH:água:0,1% de HCOOH:CH3CN 100:0 até 0:100) para fornecer 2-19.
[0430] O Composto 2-19 foi dissolvido em uma mistura de THF:MeOH:H2O 2:1:1 (10 mL). O hidróxido de lítio monoidratado (45 mg, 1,10 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida para fornecer 2-17 bruto, que foi diretamente utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. UPLC/MS(ES+): m/z 250,20 [M+H]+. EXEMPLO 75 Preparação do Composto 213
Figure img0239
[0431] O acoplamento de 2-9 com 2-20 de acordo com o Método B forneceu 213 na forma de um sólido branco (73%). UPLC/MS(ES+): m/z 604,00 [M+H]+.
Figure img0240
[0432] O crotonaldeído (4,01 g, 48,9 mmoles) foi adicionado em gotas a uma mistura de ácido 4-amino-3-hidroxibenzóico (5,00 g, 33,1 mmoles) e solução de HCl aq. a 6 M (60 mL, 360 mmoles). A mistura foi submetida ao refluxo durante 18 h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente um precipitado se formou. O sólido foi extraído por filtração, seco e coletado. O 2-21 ácido (3,44 g) foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. UPLC/MS(ES+): m/z 204,10 [M+H]+.
[0433] Carbonato de césio (15,8 g, 48,6 mmoles) e MeI (5,88 mL, 94,5 mmoles) foram adicionados sequencialmente a uma solução de 221 (3 ,04 g) em DMF (80 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. A DMF foi removida sob pressão reduzida e o resíduo foi coletado com EtOAc. A porção orgânica foi lavada com água, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 2-22 bruto (2,76 g), que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. UPLC/MS(ES+): m/z 232,10 [M+H]+.
[0434] O hidróxido de lítio monoidratado (0,272 g, 6,49 mmoles) foi adicionado a uma suspensão agitada de 2-22 (500 mg, 2,16 mmoles) em uma mistura de THF:MeOH:H2O 2:1:2. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa (água:CH3CN 100:0 até 0:100) para fornecer 2-20 (291 mg). UPLC/MS(ES+): m/z 218,10 [M+H]+.
Figure img0241
[0435] O acoplamento de 2-9 com 2-23 de acordo com o Método B forneceu 214 na forma de um sólido branco (49%). UPLC/MS(ES+): m/z 633,26 [M+H]+. EXEMPLO 78 Preparação de 2-23
Figure img0242
[0436] O éster 2-22 (1,50 g, 6,48 mmoles) foi adicionado a uma suspensão de dióxido de selênio (1,44 g, 13,0 mmoles) em piridina (24 mL). A mistura foi submetida ao refluxo durante 3 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com EtOAc. O sólido foi seco e coletado para fornecer 2-24 (595 mg, 35%). UPLC/MS(ES+): m/z 262,10 [M+H]+.
[0437] Cloreto de oxalila (100 uL, 1,14 mmol) e DMF (1 gota) foram adicionados a uma solução de 2-24 (230 mg, 0,880 mmol) em DCM (7 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. HMDS (400 uL, 1,89 mmol) e então MeOH foram adicionados. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (EtOAc-DCM, 100:0 até 0:100) forneceu 2-25. UPLC/MS(ES+): m/z 261,10 [M+H]+.
[0438] O hidróxido de lítio monoidratado (44,0 mg, 1,05 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de 2-25 (91,0 mg, 0,350 mmol) em uma mistura de THF:MeOH:H2O 2:1:2. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa (água:CH3CN 100:0 até 0:100) para fornecer 2-23 (76 mg, 89%). UPLC/MS(ES+): m/z 247,20 [M+H]+. EXEMPLO 79
Figure img0243
[0439] O acoplamento de 2-9 com 2-26 de acordo com o Método B forneceu 215 na forma de um sólido branco (41%). UPLC/MS(ES+): m/z 615,26 [M+H]+. EXEMPLO 80 Preparação de 2-26
Figure img0244
[0440] SOCl2 (420 uL, 5,76 mmoles) e TEA (800 uL, 5,76 mmoles) foram adicionados a uma solução de 2-25 (150 mg, 0,576 mmol) em DCE (10 mL), que foi pré-resfriada até 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 3 h. A reação foi extinta com uma solução aq. sat. de NaHCO3. As camadas foram separadas e a porção aquosa foi extraída com EtOAc. As porções orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa (água:CH3CN 100:0 até 0:100) para fornecer 2-27 (100 mg, 71%). UPLC/MS(ES+): m/z 243,18 [M+H]+.
[0441] O hidróxido de lítio monoidratado (21,0 mg, 0,49 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de 2-27 (100 mg, 0,413 mmol) em uma mistura de THF:MeOH:H2O 2:2:1 (10 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O 2-26 bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. UPLC/MS(ES+): m/z 229,14 [M+H]+. EXEMPLO 81
Figure img0245
[0442] O acoplamento de 2-9 com 2-28 de acordo com o Método B forneceu 216 na forma de um sólido branco (46%). UPLC/MS(ES+): m/z 637,30 [M+H]+. EXEMPLO 82 Preparação de 2-28
Figure img0246
[0443] O NaH (153 mg, 3,83 mmoles) foi adicionado a uma solução de imidazolidin-2-ona (300 mg, 3,48 mmoles) em THF (3 mL), que foi pré-resfriada até 0 °C. Após 1 h, o 4-(bromometil)-3-metoxibenzoato de metila (899 mg, 3,48 mmoles) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h, vertida em água e extraída com EtOAc (3x). As porções orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (EtOAc:MeOH 100:0 até 80:20) forneceu 2-29 na forma de um sólido branco (40 mg, 4%). UPLC/MS(ES+): m/z 265,20 [M+H]+.
[0444] O hidróxido de lítio monoidratado (19,0 mg, 0,454 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de 2-29 (40,0 mg, 0,151 mmol) em uma mistura de THF:MeOH:H2O 2:2:1 (8 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi coletado com água e a porção aquosa foi extraída com EtOAc (2x). As porções orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (EtOAc:MeOH 100:0 até 80:20) forneceu 2-28 na forma de um sólido branco (32 mg, 84%). UPLC/MS(ES+): m/z 251,20 [M+H]+. EXEMPLO 83 Preparação do Composto 217
Figure img0247
[0445] A trietilamina (0,240 mL, 1,72 mmol) foi adicionada a uma mistura de ácido 3-metóxi-4-[(2-oxopirrolidin-3-il)óxi]benzóico (130 mg, 0,517 mmol), HOBT (87,3 mg, 0,646 mmol), EDC (124 mg, 0,646 mmol) e 2-30 (104 mg, 0,431 mmol) em uma mistura de DCM:DMF 4:1 (5 mL). A mistura foi aquecida até 45 °C e agitada a 45 °C durante 18 h. A solução de HCl aq. a 1 M foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. As camadas foram separadas. A porção orgânica foi lavada com solução de HCl aq. a 1 M, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 2-31 bruto (203 mg), que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. UPLC/MS(ES+): m/z 476,30 [M+H]+.
[0446] O periodinano de Dess-Martin (453 mg, 1,07 mmol ) foi adicionado a uma solução agitada de 2-31 (203 mg) em DCM seco (10 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e a reação foi extinta com uma solução aq. de Na2S2O3 a 1 M:NaHCO3 aq. sat. 1:1 (3 mL). A mistura foi agitada vigorosamente durante 30 min. As camadas foram separadas e a porção orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (EtOAc:MeOH, 100:0 até 75:25) forneceu 2-32 (80 mg, 39% ao longo de duas etapas). UPLC/MS(ES+): m/z 474,30 [M+H]+.
[0447] Uma mistura de 2-32 (10,0 mg, 0,021 mmol), ácido (3- cloro-4-fluorofenil)borônico (18,4 mg, 0,105 mmol), Pd(dppf)Cl2 (2,0 mg, 0,003 mmol) e Na2CO3 aq. (solução a 2 M, 0,105 mmol, 0,05 mL) em DCE (0,3 mL) foi desgaseificada e agitada enquanto era aquecida até 85 °C sob irradiação de micro-ondas (4 ciclos durante 10 min cada). Após cada corrida, uma alíquota adicional de Pd(dppf)Cl2 (2,0 mg, 0,003 mmol) foi adicionada. A reação foi diluída e DCM foi adicionado. As camadas foram separadas e a parte orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa (água:CH3CN 100:0 até 0:100) para fornecer 217, UPLC/MS(ES+): m/z 568,30 [M+H]+. EXEMPLO 84 Preparação do Composto 218
Figure img0248
[0448] O iodeto de trimetilsulfoxônio (21,0 mg, 0,097 mmol) foi adicionado a uma solução de tert-butóxido de potássio (9,8 mg, 0,086 mmoles) em DMSO (0,6 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Uma solução de 218-1 (50,0 mg, 0,088 mmol) em DMSO (0,6 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante mais 30 minutos. A mistura foi diluída com EtOAc e água. As camadas foram separadas e a parte aquosa foi extraída com EtOAc. As partes orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 2-33 bruto (50 mg), que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. UPLC/MS(ES+): m/z 582,34 [M+H]+.
[0449] Uma mistura de 2-33 (50 mg), carbonato de potássio (24,0 mg, 0,170 mmol) e pirazol (24,0 mg, 0,350 mmol) em DMF (1 mL) foi agitada a 40 °C durante 18 h. A mistura foi diluída com EtOAc e água. As camadas foram separadas e a parte aquosa foi extraída com EtOAc. As partes orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa (água: CH3CN 100:0 até 50:50) para fornecer 218 na forma de um sólido branco (10 mg, 17% ao longo de duas etapas). UPLC/MS(ES+): m/z 650,40 [M+H]+. EXEMPLO 85 Preparação do Composto 219
Figure img0249
[0450] O epóxido 2-33 (60 mg, bruto) foi dissolvido em uma mistura de HCl aq. a 3 M:MeOH 1:1 (5 mL). A mistura foi aquecida até 50 °C durante 3 h. Após resfriamento até temperatura ambiente, a mistura foi basificada com solução aq. de NaOH a 1 M e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa (água: CH3CN 95:5 até 0:100) para fornecer 219 na forma de um sólido branco (18 mg, 26% durante duas etapas). UPLC/MS(ES+): m/z 600,36 [M+H]+. EXEMPLO 86 Preparação do Composto 220
Figure img0250
[0451] A trietilamina (0,35 mL, 2,51 mmoles) foi adicionada a uma mistura de ácido 8-metoxiquinolina-6-carboxílico (286 mg, 1,18 mmol), HOBT (223 mg, 1,65 mmol), EDC (316 mg, 1,65 mmol) e 2-30 (239 mg, 1,18 mmol) em DCM (7 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 60 h. Foi adicionada uma solução aq. de HCl a 1 M e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. As camadas foram separadas. A parte orgânica foi lavada com solução aq. de HCl a 1 M, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 2-34 bruto, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. UPLC/MS(ES+): m/z 428,30 [M+H]+.
[0452] O periodinano de Dess-Martin (1,20 g, 2,82 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada de 2-34 em DCM seco (6 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e a reação extinta com uma solução aq. de Na2S2O3 a 1 M:NaHCO3 aq. sat.. A mistura foi agitada vigorosamente durante 30 minutos. As camadas foram separadas e a parte orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa (água: CH3CN 80:20 até 0:100) para fornecer 2-35 (11,0 mg, 2% no total). UPLC/MS(ES+): m/z 426,20 [M+H]+.
[0453] Uma mistura de 2-35 (11,0 mg, 0,026 mmoles), ácido 3- cloro-4-fluorofenilborônico (11,2 mg, 0,065 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1,3 mg, 0,002 mmol) e Na2CO3 aq. (solução 2M, 39 uL, 0,078 mmol) em DCE (1 mL) foi desgaseificada e aquecida até 85 °C durante 24 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa (água: CH3CN 100:0 até 30:70) para fornecer 220 na forma de um sólido esbranquiçado (2,3 mg, 17%). UPLC/MS(ES+): m/z 520,30 [M+H]+. EXEMPLO 87 Preparação do composto 221
Figure img0251
[0454] O iodeto de trimetilsulfoxônio (18,3 mg, 0,087 mmol) foi adicionado a uma solução de tert-butóxido de potássio (9,3 mg, 0,083 mmol) em DMSO (0,3 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Uma solução de 220 (43,0 mg, 0,083 mmol) em DMSO (0,7 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante mais 30 minutos. A mistura foi fracionada entre EtOAc e água. As camadas foram separadas e a parte aquosa foi extraída com EtOAc. As partes orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de sol. aq. de HCl a 3 M:MeOH 1:1 (3 mL) e a mistura foi aquecida até 50 °C durante 3 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa (água: CH3CN 100:0 até 0:100) para fornecer 221 na forma de um sólido esbranquiçado. UPLC/MS(ES+): m/z 552,38 [M+H]+. EXEMPLO 88 Preparação do Composto 222
Figure img0252
[0455] O NaH (59,0 mg, 1,47 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-13 (300 mg, 1,13 mmol) em THF seco (4,5 mL). Após 5 minutos de agitação à temperatura ambiente, foi adicionado MeI (192 mg, 1,35 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Foram adicionados EtOAc e solução aq. de HCl a 1 M. As camadas foram separadas e a parte aquosa foi extraída com EtOAc. As partes orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e filtradas. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida para fornecer 2-36 bruto, que foi para a etapa seguinte sem purificação adicional. Foi adicionado hidróxido de lítio monoidratado (95,0 mg, 2,26 mmoles) a uma mistura agitada de 2-36 em THF: MeOH:H2O 2:1:1 (8 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Foi adicionado hidróxido de lítio monoidratado adicional (95 mg) e a agitação continuou durante 2 h. A mistura foi despejada em uma solução aq. de HCl a 6 M. A parte aquosa foi saturada com NaCl e extraída com EtOAc e DCM. As partes orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e filtradas. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida para fornecer 2-37 bruto, que foi para a etapa seguinte sem purificação adicional. UPLC/MS(ES+): m/z 266,20 [M+H]+.
[0456] Uma mistura de 2-37, 2-30 (273 mg, 1,13 mmol), EDC (282 mg, 1,47 mmol), HOBT (198 mg, 1,47 mmol) e TEA (267 uL, 1,92 mmol) em DMF (8 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Foram adicionados EtOAc e solução aq. de HCl a 2 M. As camadas foram separadas e a parte orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa (água: CH3CN 100:0 até 0:100) para fornecer 2-38 na forma de uma cera incolor (90 mg, 16% ao longo de 3 etapas). UPLC/MS(ES+): m/z 490,30 [M+H]+.
[0457] O periodinano de Dess-Martin (195 mg, 0,46 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada de 2-38 (90,0 mg, 0,184 mmol) em DCM seco (2 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi extinta com uma solução aq. de Na2S2O3 a 1 M:solução aq. sat. de NaHCO3 1:1. A mistura foi agitada vigorosamente durante 30 minutos. As camadas foram separadas e a parte orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 2-39 bruto (92 mg), que foi para a etapa seguinte sem purificação adicional. UPLC/MS(ES+): m/z 488,30 [M+H]+.
[0458] Uma mistura de 2-39 (92 mg), ácido 3-cloro-4- fluorofenilborônico (83,0 mg, 0,475 mmol), Pd(dppf)Cl2 (27,6 mg, 0,038 mmol) e Na2CO3 aq. (solução a 2 M, 285 uL, 0,570 mmol) em DCE (3 mL) foi desgaseificada e aquecida até 100 °C sob irradiação com micro-ondas durante 1,5 h. Foram adicionados água e DCM. As camadas foram separadas e a parte orgânica foi seca com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa (água: CH3CN 100:0 até 0:100) para fornecer 222 na forma de um sólido esbranquiçado (27,0 mg, 25% durante duas etapas). UPLC/MS(ES+): m/z 582,30 [M+H]+. EXEMPLO 89 Preparação do Composto 223
Figure img0253
[0459] O 2-metil-2-buteno (16,9 mL, 33,7 mmoles, solução a 2 M em THF) foi adicionado a uma solução de 2-5 (1,03 g, 3,37 mmoles) em tert-butanol (60 mL). Uma solução de clorito de sódio (609 mg, 6,74 mmoles) e foi então adicionado fosfato de sódio monobásico diidratado (3,41 g, 21,9 mmoles) em água (60 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Foi adicionada salmoura e a parte aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As partes orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Cromatografia do resíduo (ciclohexano: EtOAc 100:0 até 0:100) forneceu 2-40 na forma de um sólido esbranquiçado (688 mg, 63%). UPLC/MS(ES+): m/z 322,10 [M+H]+.
[0460] A trietilamina (0,160 mL, 1,12 mmol) foi adicionada a uma mistura de 2-40 (200 mg, 0,622 mmol), HOBT (151 mg, 1,12 mmol), EDC (167 g, 0,870 mmol) e cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina (91,1 mg, 0,934 mmol) em DCM (15 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Foi adicionada uma solução aq. de HCl a 1 M e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. As camadas foram separadas. A parte orgânica foi lavada com solução aq. de HCl a 1 M, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 2-41 bruto (255 mg) que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. UPLC/MS(ES+): m/z achado 365,20 [M+H]+.
[0461] O brometo de ciclopropilmagnésio (solução a 1 M em 2- metil tetrahidrofurano, 1,96 mL, 1,96 mmoles) foi adicionado a uma solução de 2-41 (255 mg) em THF (10 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi extinta com solução aq. sat. de NH4Cl e extraída com DCM (3x). As partes orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Cromatografia do resíduo (ciclohexano-EtOAc, 100:0 até 50:50) forneceu 2-42 (146 mg, 68% ao longo de 2 etapas). UPLC/MS(ES+): m/z: 346,20 [M+H]+.
[0462] Uma mistura de iodeto de trimetilsulfoxônio (93,0 mg, 0,423 mmol) e NaH (16,9 mg, 0,423 mmol) em DMSO:THF 1:1 (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Foi adicionada uma solução de 2-42 (146 mg, 0,423 mmol) em THF (1 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura foi fracionada entre EtOAc e água. As camadas foram separadas e a parte aquosa foi extraída com EtOAc. As partes orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 2-43 bruto (180 mg), que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[0463] Uma solução de 2-43 (180 mg) em NH3: MeOH a 7 M (4 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h e a 35 °C durante 24 h adicionais. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa (água:CH3CN 100:0 até 0:100) para fornecer 2-44 (13 mg, 8% ao longo de 2 etapas). UPLC/MS(ES+): m/z 377,20 [M+H]+.
[0464] Uma mistura de 2-10 (39,9 mg 0,159 mmol), HOBT (25,8 mg, 0,191 mmol), EDC (28,4 mg, 0,148 mmol), TEA (0,027mL, 0,191 mmol) e 2-44 (40,0 mg, 0,106 mmoles) em DMF (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Foi adicionada uma solução aq. de HCl a 1 M e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. As camadas foram separadas. A parte orgânica foi lavada com solução aq. de HCl a 1 M, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa (água:CH3CN 100:0 até 0:100) para fornecer 223 (8 mg, 12%). UPLC/MS(ES+): m/z 610,50 [M+H]+. EXEMPLO 90 Preparação do Composto 224
Figure img0254
[0465] O acoplamento de 2-44 com 2-14 utilizando as condições apresentadas para a preparação de 223 (EDC, HOBT) forneceu 224 na forma de um sólido branco. UPLC/MS(ES+): m/z 562,40 [M+H]+. EXEMPLO 91 Preparação do Composto 225
Figure img0255
[0466] O iodeto de trimetilsulfoxônio (21,5 mg, 0,098 mmol) foi adicionado a uma mistura de tert-butóxido de potássio (9,98 mg, 0,089 mmol) em DMSO (2 mL). Depois de 30 minutos, foi adicionado 2-45 (57,8 mg, 0,089 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. A mistura foi fracionada entre EtOAc e água. As camadas foram separadas e a parte aquosa foi extraída com EtOAc. As partes orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 2-46 bruto, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação. O 2-46 bruto foi dissolvido em DMF (1 mL). K2CO3 (24,6 mg, 0,178 mmol) e imidazol (12,1 mg, 0,178 mmol) foi então adicionado sequencialmente. A mistura foi aquecida até 80 °C e agitada a 80 °C durante 48 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida para fornecer 2-47 bruto, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação.
[0467] Uma solução de 2-47 em TFA:DCM 1:1 (0,9 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi extinta com uma solução aq. de NaOH a 1 M. Depois de 30 minutos de agitação à temperatura ambiente, as camadas foram separadas. A parte orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa para fornecer 225 na forma de um sólido branco (1 mg, 2% no total). UPLC/MS(ES+): m/z 611,30 [M+H]+. EXEMPLO 92 Preparação do Composto 226
Figure img0256
[0468] O NaH (9,0 mg, 0,226 mmol) foi adicionado a uma solução de iodeto de trimetilsulfoxônio (49,7 mg, 0,226 mmol) em DMSO (2 mL). Após 40 minutos foi adicionada uma solução de 220 (117 mg, 0,226 mmol) em THF (2 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h. A mistura foi fracionada entre água e EtOAc. As camadas foram separadas e a parte aquosa foi extraída com EtOAc. As partes orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 2-48 bruto, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação. UPLC/MS(ES+): m/z 534,30 [M+H]+.
[0469] Carbonato de potássio (31,3 mg, 0,452 mmol) e imidazol (30,8 mg, 0,452 mmol) foram adicionados sequencialmente a uma solução de 2-48 em DMF (2 mL). A mistura foi aquecida até 120 °C durante 18 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa (água : CH3CN 100:0 até 0:100) para fornecer 226 na forma de um sólido branco (10 mg, 7% ao longo de 2 etapas). UPLC/MS(ES+): m/z 602,50 [M+H]+. EXEMPLO 93 Preparação do Composto 227
Figure img0257
[0470] Uma mistura de 2-49 (110 mg, 0,0 mmol), HOBT (86,0 mg, 0,640 mmol), EDC (122 mg, 0,640 mmol), TEA (120 uL, 0,860 mmoles) e ácido 4-(2-fluoroetóxi)-3-metoxibenzóico (110 mg, 0,510 mmoles) em DCM (4 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A reação foi extinta com solução aq. de HCl a 1 M e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. As camadas foram separadas e a parte orgânica foi lavada com solução aq. de HCl a 1 M, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano: EtOAc 60:40 até 10:90) forneceu 2-50 na forma de um sólido branco (95 mg, 48%). UPLC/MS(ES+): m/z 453,09 [M+H]+.
[0471] Uma mistura de 2-50 (45,0 mg, 0,100 mmol), ácido 3- cloro-4-fluorofenilborônico (87,0 mg, 0,500 mmol), Pd(dppf)Cl2 (3,6 mg, 0,005 mmol) e Na2CO3 aq. (solução a 2 M, 250 uL, 0,500 mmol) em DCE (1 mL) foi desgaseificada e agitada com aquecimento até 85 °C durante 3 h. Foram adicionados água e DCM. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa (água : CH3CN 100:0 até 50:50) para fornecer 227 (10,5 mg, 19%). UPLC/MS(ES+): m/z 547,30 [M+H]+. EXEMPLO 94 Preparação do Composto 228
Figure img0258
[0472] Uma mistura de 2-50 (50,0 mg, 0,110 mmol), 7-fluoro-3- (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1H- indol (108 mg, 0,270 mmol), Pd(dppf)Cl2 (4,0 mg, 0,005 mmol) e Na2CO3 aq. (solução a 2 M, 135 uL, 0,270 mmol) em DCE (1 mL) foi desgaseificada e agitada com aquecimento até 85 °C durante 5 h. Água e DCM foram adicionados e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa (água: CH3CN 100:0 até 0:100) para fornecer 2-51.
[0473] Uma solução de 2-51 em DCM:TFA 10:1 (1,1 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Uma solução aq. de NaOH a 1 M foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa (água:CH3CN 100:0 até 50:50) para fornecer 228 (4,2 mg, 7% ao longo de 2 etapas). UPLC/MS(ES+): m/z 552,40 [M+H]+. EXEMPLO 95 Preparação do Composto 229
Figure img0259
[0474] Uma mistura de ácido 4-amino-3-hidroxibenzóico (2,01 g, 13,1 mmoles), solução aq. de HCl a 12 M (20 mL, 240 mmoles) e 3-buten- 2-ona (1,59 mL, 19,6 mmoles) foi deixada em refluxo durante 4 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa (água: CH3CN 100:0 até 0:100) para fornecer o ácido 8-hidróxi-4-metilquinolina-6-carboxílico (830 mg, 31%). Este foi dissolvido em DMF (35 mL). Carbonato de césio (4,42 g, 13,6 mmoles) e iodometano (1,28 mL, 20,5 mmoles) foram adicionados sequencialmente à solução. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com EtOAc. A parte orgânica foi lavada com água, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 2-52 bruto (860 mg), que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. UPLC/MS(ES+): m/z 232,10 [M+H]+.
[0475] O iidróxido de lítio monoidratado (280 mg, 6,73 mmoles) foi adicionado a uma suspensão agitada de 2-52 (220 mg) em uma mistura 2:1:1 de THF:MeOH:H2O (4 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido in água e o pH da parte aquosa foi ajustado até 6 com solução aq. de HCl a 1 M. A mistura foi purificada por cromatografia em fase inversa (água:CH3CN 100:0 até 0:100) para fornecer 2-53 (80 mg, 31%). UPLC/MS(ES+): m/z 218,10 [M+H]+.
[0476] O acoplamento de 2-53 com 2-30 de acordo com o Método A forneceu 2-54, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[0477] O periodinano de Dess-Martin (127 mg, 0,299 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 2-54 (66 mg) em DCM seco (32 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi extinta com uma solução aq. de Na2S2O3 a 1 M:NaHCO3 aq. sat. 1:1 e a mistura foi agitada vigorosamente durante 30 minutos. As camadas foram separadas e a parte orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 2-55 bruto, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[0478] Uma mistura de 2-55, ácido 3-cloro-4-fluorofenilborônico (52,0 mg, 0,299 mmol), Pd(dppf)Cl2 (16,0 mg, 0,022 mmol) e Na2CO3 aq. (solução a 2 M, 222 uL, 0,447 mmol) em DCE (31 mL) foi desgaseificada e aquecida até 100 °C sob irradiação com micro-ondas. Depois de 2,5 h, os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa (água:CH3CN 100:0 até 50:50) para fornecer 229 (10,0 mg). UPLC/MS(ES+): m/z 534,30 [M+H]+. EXEMPLO 96 Preparação dos Compostos 230 e 231
Figure img0260
[0479] O brometo de metil magnésio (solução a 3 M em hexano, 300 uL, 0,892 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-1 (185 mg, 0,297 mmol) em THF seco (5 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi extinta com solução aq. de HCl a 1 M e foi adicionado EtOAc. As camadas foram separadas e a parte aquosa foi extraída com EtOAc. As partes orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 3-2 bruto (201 mg), que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[0480] Uma solução de 3-2 (201 mg) em um DCM:TFA 10:1 (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos. A reação foi extinta com solução aq. de NaOH a 1 M e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. As camadas foram separadas e a parte aquosa foi extraída com DCM. As partes orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e filtradas. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (EtOAc: MeOH 100:0 até 80:20) forneceu os diaestereoisômeros separados em duas etapas (cada um como uma mistura racêmica, estereoquímica relativa atribuída arbitrariamente). 230: sólido branco (10 mg, 7% no total) e UPLC/MS(ES+): m/z 519,30 [M+H]+. 231: sólido branco (37 mg, 24% no total) e UPLC/MS(ES+): m/z 519,30 [M+H]+. EXEMPLO 97 Preparação do Composto 232
Figure img0261
[0481] A uma solução de 232-1 (21,8 g, 69,9 mmoles) e 2,2,2- trifluoroacetato de etila (12,9 g, 90,8 mmoles) em THF (500 mL) foi adicionado cloreto de isopropil-magnésio (46,0 mL, 2,3 N em THF) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos. A reação foi extinta com solução sat. de NH4Cl e extraída com EA. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 anidro e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE:EA, 5:1) para fornecer 232-2 na forma de um óleo (16,5 g, 83,8%).
[0482] A uma solução de 232-2 (16,5 g, 58,5 mmoles), ácido 3- cloro-4-fluorofenilborônico (10,51 g, 58,6 mmoles), KF (7,1 g, 117 mmoles) em dioxana (300 mL) e H2O (30 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (4,7 g, 5,8 mmoles). A mistura foi desgaseificada e então carregada com nitrogênio (3x). A mistura foi agitada a 70 °C em um banho de óleo durante 6 h sob N2. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com EA e separada da camada de água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE:EA, 10:1) para fornecer 232-3 na forma de um sólido branco (17,0 g, 87,2%). ESI-MS: m/z 351,8 [M+H2O]+.
[0483] Uma mistura de 232-3 (17,0 g, 51,1 mmoles) e K2CO3 (13,8 g, 100 mmoles) em nitrometano (100 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 10 h. A solução foi extraída com EA (3 x 200 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 anidro e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel utilizando 15% de EA em PE para fornecer 232-4 na forma de um sólido branco (16,0 g, 80,0%).
[0484] A uma solução de 232-4 (16,0g, 40,6 mmoles) e NiCl2.6H2O (9,5 g, 40,4 mmoles) em MeOH anidro (150 mL) e THF anidro (150 mL) foi adicionado NaBH4 (15,2 g, 400,6 mmoles) em porções a 0 oC. Depois de completada a adição, a solução foi agitada a 0 °C durante 1 h. A reação foi extinta com H2O e então extraída com EA (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando EA para fornecer 2325 na forma de um óleo (11,0 g, 74,8%). ESI-MS: m/z 365 [M+H]+.
[0485] A uma solução de ácido (R)-3-cloro-4-(2-hidroxipropoxi) benzóico (115 mg, 0,5 mmol), HATU (260 mg, 0,7 mmol) e DIPEA (320 mg, 2,5 mmoles) em DCM anidro (5 mL) foi adicionado 232-5 (180 mg, 0,5 mmol) a 25 oC. A solução foi agitada durante 1 h a 25 oC. A mistura foi diluída com solução aquosa a 1,0 N de NaHCO3 e extraída com DCM (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para fornecer 232 na forma de um sólido branco (80 mg, 27,5%). ESI-MS: m/z 576,9 [M+H]+. EXEMPLO 98 Preparação do Composto 233
Figure img0262
[0486] A uma solução de 233-1 (1,8 g, 10,0 mmoles) e F3CCH2I (2 g, 10,0 mmoles) em DMF (100 mL) foi adicionado K2CO3 (2,6 g, 20,0 mmoles). A mistura foi agitada a 80 oC durante 3 h. A mistura foi concentrada à baixa pressão e o resíduo foi dissolvido em EA (50 mL). A mistura foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada até a secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna utilizando 10% de EA em PE para fornecer 2332 (1,6 g, 60%).
[0487] A uma solução de 233-2 (1,5 g, 5,7 mmoles) em CH3OH e água (120 mL e 30 mL) foi adicionado LiOH (270 mg, 11,3 mmoles). A mistura foi agitada a 70 oC durante 2 h e então resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi extraída com EA e o resíduo foi neutralizado utilizando solução a 2,0 N de HCl. A mistura foi extraída com EA (3 x 30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4 anidro. A solução foi concentrada à baixa pressão para fornecer 233-3 na forma de um sólido branco (1,3 g, 85%).
[0488] O Composto 233 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 232 utilizando 233-3 e 232-5. O Composto 233 foi obtido na forma de um sólido branco. (100 mg, 67%) +ESI- MS:m/z 596,1 [M+H]+. Preparação do composto 234
Figure img0263
[0489] A uma solução de 234-1 (1,0 g, 5,4 mmoles) em MeCN (10 mL) foram adicionados 1-cloro-2-propanona (1,0 g, 10,0 mmoles) e K2CO3 (3,5 g, 20,0 mmoles). A mistura foi agitada a 80 oC durante 1 h. Após a filtração, o filtrado foi concentrado a baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia para fornecer 234-2 (850 mg, 65,4%).
[0490] Uma mistura de 234-2 (500 mg, 2,1 mmoles) e DAST (5 mL) foi agitada a 50 oC durante 12 h. A reação foi extinta com solução sat. de NaHCO3 e extraída com EA (3 x 20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando 10% de EA em PE para fornecer 234-3 (310 mg, 56,8%).
[0491] O Composto 234-4 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 233-3. O Composto 234 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 232 utilizando 234-4 e 232-5. O Composto 234 foi obtido na forma de um sólido branco (58 mg, 24,1%). +ESI-MS:m/z 593,1 [M+H]+. EXEMPLO 100 Preparação do Composto 235
Figure img0264
[0492] A uma solução de 235-1 (1,82 g, 10,0 mmoles), tetrahidrofuran-3-ol (880 mg, 10,0 mmol) e PPh3 (2,62 g, 10,0 mmoles) em THF (30 mL) a 0 °C foi adicionado DIAD (2,02 g, 10,0 mmoles) em gotas. A mistura foi agitada a 50 °C durante 2 h e a reação foi então extinta com solução sat. de NaHCO3. A camada aquosa foi extraída com DCM (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas a baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna “flash” sobre sílica gel para fornecer 235-2 (2,4 g, 89,6%).
[0493] O Composto 235-3 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 233-3. O Composto 235 foi preparado essencialmente como descrito na preparação do composto 232 utilizando 235-3 e 232-5. O Composto 235 foi obtido na forma de um sólido branco (75 mg, 62,3%). +ESI-MS:m/z 585,2 [M+H]+. EXEMPLO 101 Preparação do Composto 236
Figure img0265
[0494] O Composto 236 foi preparado essencialmente como descrito na preparação do composto 235 utilizando 4-hidróxi-3- metoxibenzoato de metila. O Composto 236 foi obtido na forma de um sólido branco (56 mg, 22,7 %). +ESI-MS:m/z 583,1 [M+H]+. EXEMPLO 102 Preparação do Composto 237
Figure img0266
[0495] A uma solução de 237-1 (0,93 g, 5 mmoles) em acetona (30 mL) foram adicionados K2CO3 (2,08 g, 15 mmoles) e 2-iodoacetamida (1,39 g, 7,5 mmoles). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. A mistura foi diluída com água e extraída com EA (4 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas a vácuo para fornecer 237-2 bruto, que foi ainda purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE:EA= 2:1) ao 237-2 (1,01 g, 83,1%) na forma de um sólido branco.
[0496] O Composto 237-3 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 233. O Composto 237 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 236 utilizando 237-3 e 232-5. O Composto 237 foi obtido na forma de um sólido branco (32 mg, 22,2%). +ESI-MS:m/z 576,1 [M+H]+. Preparação dos Compostos 238, 239 e 240
Figure img0267
[0497] O Composto 240 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 232 utilizando o ácido 4-(2-amino-2-oxoetóxi)- 3-metoxibenzóico e 232-5. O Composto 240 foi obtido na forma de um sólido branco (300 mg, 52,5%).
[0498] O Composto 240 (300 mg, 0,53 mmol) foi separado por SFC para fornecer dois enanciômeros: 238 (140 mg, 93,3%) e 239 (100 mg, 66,7%). Composto 238: +ESI-MS: m/z 572,1 [M+H]+. Composto 239: +ESI-MS: m/z 572,0 [M+H]+. EXEMPLO 104 Preparação dos compostos 241, 242 e 243
Figure img0268
[0499] A uma solução de 243-1 (714 mg, 2,0 mmoles) em THF (4 mL) foi adicionado brometo de ciclopropilmagnésio (4 mL, 0,5 M em THF). A mistura foi agitada a 0 oC durante 1 h. A reação foi extinta com água e extraída com EA (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas a baixa pressão. O 243-2 bruto foi utilizado diretamente na etapa seguinte. +ESI- MS: m/z 399,0 [M+H]+.
[0500] O Composto 243-2 (600 mg), NII3JI2O) (10 mL) e etanol (10 mL) foram colocados em uma autoclave. Após a vedação, a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 10 h. A mistura foi extraída com EA (3 x 10 mL), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada à baixa pressão para fornecer o 243-3, que foi utilizado sem purificação adicional. +ESI- MS: m/z 336,1 [M+H]+.
[0501] O Composto 243 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 232 utilizando ácido 4-(2-hidroxietóxi)-3- metoxibenzóico e 243-3. O Composto 243 foi obtido na forma de um sólido branco (152 mg, 23%). +ESI-MS: m/z 531,2 [M+H]+.
[0502] O Composto 243 (152 mg, 0,28 mmol) foi separado por SFC para fornecer dois isômeros: 242 (40,0 mg, 26%) e 241 (43,0 mg, 26%). 241: +ESI-MS: m/z 531,1 [M+H]+. 242: +ESI-MS: m/z 531,1 [M+H]+. EXEMPLO 105 Preparação do Composto 244
Figure img0269
[0503] O Composto 244-2 foi preparado como descrito em Franck e outros, Bioorganic & Medicinal Chemistry, (2013) 21(3):643-652. O Composto 244-3 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 235 utilizando 244-4 e 4-hidróxi-3-metoxibenzoato de metila. O Composto 244-3 foi obtido na forma de um sólido branco (2,8 g, 73,7%).
[0504] A uma solução de 244-3 (2,8 g, 8,2 mmoles) em metanol (15 mL) foi adicionado Pd(OH)2 sobre carvão vegetal (10%, 500 mg) sob N2. A suspensão foi desgaseificada a vácuo e purgada com H2 (3x). A mistura foi agitada sob H2 (40 psi) à temperatura ambiente durante 3 h. A suspensão foi filtrada através de um bloco de Celite e a torta do bloco foi lavada com metanol. Os filtrados combinados foram concentrados para fornecer 244-4 bruto (1,7 g, 84,5%), que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação.
[0505] A uma solução de 244-4 (1,3 g, 5,2 mmoles) em DCM (10 mL) foi adicionado DMP (3,4 g, 8,0 mmoles). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos. A reação foi extinta com solução sat. de Na2S2O3 e extraída com EA. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução sat. de NaHCO3, salmoura e secas sobre Na2SO4 anidro. A solução foi concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre uma coluna de sílica gel (PE:EA, 5:1) para fornecer 244-5 na forma de um sólido branco (0,8 g, 61,6%).
[0506] O Composto 244-5 (500 mg, 2,0 mmoles) foi tratado com DAST (5 mL) e agitado a 0 °C durante 30 minutos. A reação foi extinta com uma solução sat. de NaHCO3 a 0 °C e então extraída com EA. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE:EA, 10:1) para fornecer 244-6 na forma de um sólido branco (605 mg, 81,2%). +ESI-MS: m/z 273,1 [M+H]+.
[0507] A uma solução de 244-6 (300 mg, 1,1 mmol) em MeOH (35 mL) foi adicionada solução de NaOH (2 N, 35 mL). A reação foi agitada sob refluxo durante 1 h. A mistura foi neutralizada com solução a 2,0 N de HCl e extraída com EA (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 anidro e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer 244-7 na forma de um sólido branco (250 mg, 88,1%). +ESI-MS: m/z 259 [M+H]+.
[0508] O Composto 244 foi preparado essencialmente como descrito na preparação do composto 232 utilizando 244-7 e 232-5. O Composto 244 foi obtido na forma de um sólido branco (60 mg, 25,5%). +ESI-MS: m/z 606,1 [M+H]+. EXEMPLO 106 Preparação do Composto 245
Figure img0270
[0509] O Composto 245 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 235. O Composto 245 foi obtido na forma de um sólido branco (70 mg, 54,8%). +ESI-MS:m/z 569,1 [M+H]+. EXEMPLO 107 Preparação do Composto 248
Figure img0271
[0510] O Composto 248-2 foi preparado como descrito em Rye e outros, Eur. J. Med. Chem. (2013) 60:240-248. A uma solução de 248-2 (6,0 g, 29,41 mmoles) e K2CO3 (5,28 g, 38,23 mmoles) em DMF (50 mL) foi adicionado 2,4-dibromobutanoato de metila (9,86 g, 38,23 mmoles). A mistura foi agitada a 80 oC durante 12 h e então diluída com água e extraída com EA (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel 248-3 bruto (9,8 g).
[0511] A uma solução de 248-3 (9,8 g, 25,8 mmoles) em THF (100 mL) foi adicionado t-BuOK (28,37 mL, 28,37 mmoles, 1 N em THF) a 0 oC. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura foi diluída com água e extraída com EA (3 x 60 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 248-4 (6,0 g, 78,0%).
[0512] A uma solução de 248-4 (6,0 g, 20,0 mmoles) em EtOH (20 mL) foi adicionado NaBH4 (2,10 g, 30,0 mmoles) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura foi aquecida até o refluxo durante 10 h e então resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com EA (60 mL) e lavada com salmoura. A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia para fornecer 248-5 (4,5 g) na forma de um sólido branco.
[0513] A uma solução de 248-5 (500 mg, 1,84 mmol) em DCM (10 mL) foram adicionados Et3N (370 mg, 3,68 mmoles) e DMAP (10,0 mg, 0,082 mmol). O TsCl (459 mg, 2,41 mmoles) foi adicionado em porções. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. A reação foi extinta com água e extraída com EA (3 x 30 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel para fornecer 248-6 na forma de um sólido branco (730 mg, 93,1%).
[0514] A uma solução de 248-6 (730 mg, 1,80 mmol) em THF anidro (10 mL) foi adicionado TBAF (1 M em THF) (5,0 mL, 5,0 mmoles). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. A mistura foi diluída com EA (20 mL) e lavada com salmoura. A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel para fornecer 248-7 na forma de um sólido branco (330 mg, 67,0%).
[0515] A uma solução de 248-7 (330 mg, 1,2 mmol) em THF anidro (10 mL) foi adicionado n-BuLi (0,63 mL, 1,6 mmol) a -78 oC em gotas. A mistura foi agitada a -78 oC durante 0,5 h. O ClCOOCH3 (0,69 g, 7,2 mmoles) foi adicionado em uma porção e foi agitado a -78 oC durante 1 h. A mistura foi diluída com EA (20 mL) e lavada com salmoura. A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia para fornecer o 248-8 na forma de um sólido branco (203 mg, 66,0%).
[0516] O Composto 248-9 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 233. O Composto 248 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 232 utilizando 248-9 e 248-10. O Composto 248 foi obtido na forma de um sólido branco (12 mg, 3,7%). +ESI-MS:m/z 587,1 [M+H]+. EXEMPLO 108 Preparação do Composto 249
Figure img0272
[0517] O Composto 249-2 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 248. A uma solução de 249-2 (1,02 mg, 2,5 mmoles) em DMSO (10 mL) foi adicionado NaBH4 (285 mg, 7,5 mmoles) à temperatura ambiente sob atmosfera de N2. A solução foi aquecida até 80 oC e agitada durante 1 h. A solução foi resfriada até a temperatura ambiente. A reação foi extinta com água (20 mL) e extraída com EA (2 x 20 mL). A fase orgânica foi concentrada à baixa pressão e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE:EA=20:1) para fornecer o 249-3 na forma de um óleo incolor (280 mg, 47,4%).
[0518] O Composto 249-4 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 233. O Composto 249 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 232 utilizando 249-4 e 232-5. O Composto 249 foi obtido na forma de um sólido branco (7 mg, 13,7%). +ESI-MS: m/z 569,0[M+H]+. EXEMPLO 109 Preparação do Composto 250
Figure img0273
[0519] O Composto 250 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 235 utilizando o 4-hidróxi-3-metoxibenzoato de metila e 232-5. O Composto 250 foi obtido na forma de um sólido branco (19,8 mg, 8,7%). +ESI-MS: m/z 571,0[M+H]+. EXEMPLO 110 Preparação do Composto 251
Figure img0274
[0520] A uma suspensão de [IrCl(cod)]2 (18 mg, 0,03 mmol) e carbonato de sódio (171 mg, 1,6 mmol) em tolueno (10 mL) foi adicionado 251-1 (500 mg, 2,68 mmoles) e acetato de vinila (457 mg, 5,38 mmoles) sob Ar. A mistura foi agitada a 100 °C durante 2 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e tratada com PE. O precipitado foi removido por filtração e a fase orgânica foi concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE:EA = 30:1) para fornecer 251-2 (410 mg, 72%).
[0521] O TFA (468 mg, 4,1 mmoles) foi adicionado lentamente a DCM anidro (5 mL) e Et2Zn (4,2 mL, 4,2 mmoles) a 0 oC. A mistura foi agitada a 0 oC durante 10 minutos, seguidos pela adição de CH2I2 (1,9 g, 7,1 mL). A solução resultante foi agitada a 0 oC durante 10 minutos e então foi adicionado o 251-2 (300 mg, 1,42 mmol). Foi deixado que a mistura aquecesse até a temperatura ambiente e foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. A reação foi extinta com solução sat. de NH4Cl e extraída com EA (3 x 20 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE:EA=20:1) para fornecer 251-3 (210 mg, 65,8%).
[0522] O Composto 251-4 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 233. O Composto 251 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 232 utilizando 251-4 e 232-5. O Composto 251 foi obtido na forma de um sólido branco (23 mg, 10,1%). +ESI-MS: m/z 559,0[M+H]+. EXEMPLO 111 Preparação do Composto 252
Figure img0275
[0523] O Composto 252 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 232 utilizando ácido quinolina-6-carboxílico e 232-5. O Composto 252 foi obtido na forma de um sólido branco (70 mg, 33%). +ESI-MS:m/z 520,1 [M+H]+. EXEMPLO 112 Preparação do Composto 253
Figure img0276
[0524] O Composto 253 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 232 utilizando o ácido 1H-benzo[d]imidazol-5- carboxílico e 232-5. O Composto 253 foi obtido na forma de um sólido branco (70 mg, 28%). +ESI-MS:m/z 509,1 [M+H]+. EXEMPLO 113 Preparação do Composto 254
Figure img0277
[0525] O Composto 254 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 232 utilizando o ácido benzo[d]tiazol-6- carboxílico e 232-5. O Composto 254 foi obtido na forma de um sólido branco (38 mg, 33%). +ESI-MS:m/z 525,9 [M+H]+. EXEMPLO 114 Preparação dos Compostos 255, 256 e 398
Figure img0278
[0526] A uma solução de 255-1 (5 g, 27 mmoles) e (R)-2- metiloxirano (4,7 g, 82 mmoles) em DMF (100 mL) foi adicionado K2CO3 (7,4 g, 54 mmoles). A mistura foi agitada a 80 oC durante 3 h. A reação foi extinta com água e extraída com EA (3 x 50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel para fornecer o 255-2 (6,5 g, 95%).
[0527] O Composto 255-3 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 233. O Composto 398 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 232 utilizando 255-3 e 232-5. O Composto 398 foi obtido na forma de um sólido branco (687 mg, 68%).
[0528] O Composto 398 (350 mg, 1,14 mmol) foi separado por meio de SFC para fornecer dois diastereoisômeros: 255 (113 mg) e 256 (107 mg). 255: +ESI-MS:m/z 573,1 [M+H]+. 256: +ESI-MS:m/z 573,1 [M+H]+.
Figure img0279
[0529] O Composto 257-2 foi preparado de acordo com o procedimento fornecido em Xu e outros, Angew. Chem. Int. Ed. (2011) 50(51):12249-12252. O Composto 257 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 234 utilizando 257-2 e 232-5. O Composto 257 foi obtido na forma de um sólido branco (51 mg, 23,8%). +ESI-MS:m/z 597,1 [M+H]+. EXEMPLO 116 Preparação do Composto 258
Figure img0280
[0530] O Composto 258 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 232 utilizando o ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H- benzo[b][1,4]oxazina-6-carboxílico e 232-5. O Composto 258 foi obtido na forma de um sólido branco (80 mg, 41%). +ESI-MS:m/z 540,0 [M+H]+. EXEMPLO 117 Preparação dos Compostos 259, 260 e 261
Figure img0281
[0531] O Composto 259-2 foi preparado de acordo com o procedimento fornecido na Patente Chinesa N°. CN 1869008, publicada em 29 de novembro de 2006, que é incorporada aqui como referência para a finalidade limitada de sua descrição da preparação de 259-2. O Composto 259-3 foi preparado de acordo com o procedimento fornecido em Barbayianni e outros, J. Org. Chem. (2005) 70(22):8730-8733, que é incorporado aqui como referência para a finalidade limitada de sua descrição da preparação de 259-3. O Composto 259-4 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 235 utilizando 259-3 e 3-cloro-4-hidroxibenzoato de metila. O Composto 259-4 foi obtido na forma de um sólido branco (4 g, 90%).
[0532] Sob atmosfera de H2, uma mistura de 259-4 (4 g, 9 mmoles) e Pd/C (200 mg) em MeOH (45 mL) foi agitada a 30 oC durante 10 h. A purificação por cromatografia em coluna em sílica gel forneceu 259-4 (2 g, 80%). +ESI-MS:m/z 269,8 [M+H]+.
[0533] A uma solução de 259-4 e 259-4A (2 g, 7,4 mmoles) em THF/H2O (10 mL/1 mL) foi adicionado NaOH (400 mg, 10 mmoles) em porções até que o material de partida fosse consumido completamente. A mistura foi neutralizada através da adição de solução a 2 N de HCl. A mistura foi extraída com EA (3 x 40 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 anidro e concentrada à baixa pressão para fornecer 259-5 e 259-5A.
[0534] Os Compostos 259-6 e 261 foram preparados essencialmente como descrito na preparação de 232 utilizando 259-5 e 232-5. Os Compostos 259-6 (100 mg) e 261 (30 mg) foram cada um obtidos na forma de um sólido branco. 261: +ESI-MS:m/z 568,1 [M+H]+.
[0535] O Composto 259-6 (100 mg, 0,16 mmol) foi separado por SFC para fornecer 259 (80 mg, 80%) e 260 (20 mg, 20%). 259: +ESI- MS:m/z 602,1 [M+H]+. 260: +ESI-MS:m/z 602,1 [M+H]+. EXEMPLO 118 Preparação do Composto 262
Figure img0282
[0536] O Composto 262 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 237 utilizando o ácido 2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-5-carboxílico e 232-5. O Composto 262 foi obtido na forma de um sólido branco (58 mg, 24,5%). +ESI-MS:m/z 563,0 [M+H]+. Preparação dos Compostos 264 e 265
Figure img0283
[0537] Os Compostos 264 e 265 foram preparados essencialmente como descrito na preparação de 232 utilizando o ácido 1-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxílico ou o ácido 1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-carboxílico e 232-5, respectivamente. Os Compostos 264 (47 mg, 26%) e 265 (51 mg, 28%) foram cada um obtidos na forma de um sólido branco. 264: +ESI-MS:m/z 522,9 [M+H]+. 265: +ESI- MS:m/z 523,0 [M+H]+. EXEMPLO 120 Preparação do Composto 266
Figure img0284
[0538] O Composto 266 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 232 utilizando o ácido benzo[d]oxazol-6- carboxílico e 232-5. O Composto 266 foi obtido na forma de um sólido branco (60 mg, 23%). +ESI-MS:m/z 509,9 [M+H]+. EXEMPLO 121 Preparação do Composto 267
Figure img0285
[0539] O Composto 267 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 232 utilizando o ácido 3-metil-2-oxo-2,3- dihidro 1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico e 232-5 como material de partida. O Composto 267 foi obtido na forma de um sólido branco (10,7 mg, 7,6%). +ESI-MS:m/z 539,0 [M+H]+. EXEMPLO 122 Preparação do Composto 268
Figure img0286
[0540] O Composto 268 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 232 utilizando o ácido 1-metil-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico e 232-5. O Composto 268 foi obtido na forma de um sólido branco (14 mg, 8,4%). +ESI-MS:m/z 539,0 [M+H]+. EXEMPLO 123 Preparação do Composto 269
Figure img0287
[0541] A uma solução agitada de 269-1 (20,0 g, 130,68 mmoles) em acetona (400 mL) foram adicionados KOH (18,4 g, 15 mmoles) e (CH3)2SO4 (29,4 mL, 318,9 mmoles). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. O solvente foi evaporado a baixa pressão e o resíduo foi dissolvido em água quente. O pH foi ajustado até 9 com solução a 1 N de NaOH. Após resfriamento até temperatura ambiente, o precipitado foi separado por filtração e lavado muito bem com EtOAc gelado para fornecer o 269-2 na forma de um pó amarelo claro (23,66 g, 63,4%). +ESI-MS:m/z 181,8 [M+H]+.
[0542] A uma solução de 269-2 (14,4 g, 8 mmoles) em EtOH (120 mL) foi adicionado anidrido acético (9,0 g, 88 mmoles). A mistura foi deixada sob agitação a 50 oC durante 2 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e neutralizada com solução aquosa de NaHCO3. A mistura foi extraída com EA (3 x 60 mL). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia “flash” em coluna em sílica gel (PE:EA 1:1) para fornecer o 269-3 (15,0 g, 84,1%). +ESI-MS:m/z 223,9 [M+H]+.
[0543] A uma solução de 269-3 (4,46 g, 20 mmoles), PdOAc (0,45 g, 2 mmoles) e Cu(OAc)2 (7,26 g, 40 mmoles) em 1,2-dicloroetano (150 mL) foi adicionado CuBr2 anidro (8,93 g, 40 mmoles) sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a 90 oC durante 72 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi extinta com água e filtrada através de um bloco de celite. A solução foi lavada com salmoura, seca por Na2SO4 anidro e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia “flash” em coluna em sílica gel (PE:EA 1:1) para fornecer o 269-4 (6,04 g, 51,3%). +ESI-MS:m/z 303,7 [M+H]+.
[0544] A uma solução de 269-4 (4,53 g, 15 mmoles) em etanol (60 mL) e água (60 mL) foi adicionado NaOH (6,0 g, 150 mmoles) e a mistura foi agitada a 70 oC durante toda a noite. Após resfriamento até 0oC, a mistura foi neutralizada com HCl aquoso a 5%. O precipitado foi filtrado e concentrado para fornecer 269-5 na forma de um pó amarelo claro (3,1 g, 82,0%), que foi utilizado sem purificação adicional. +ESI- MS:m/z 247,6 [M+H]+.
[0545] Uma mistura de 269-5 (2,44 g, 10 mmoles), glicerol (1,5 mL, 20 mmoles) e 3-nitrobenzenossulfonato (10 g, 45 mmoles) foi tratada com H2SO4 conc. (25 mL) e H2O (8,3 mL). A mistura foi aquecida a 100 oC durante 3 h. e então agitada a 140 oC durante 1 h. A mistura foi resfriada lentamente até 60 oC. Foi adicionado etanol (15 mL) e a mistura foi agitada durante toda a noite. A mistura foi neutralizada com amônia aquosa e extraída com EA (3 x 50 mL). A solução foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna “flash” sobre sílica gel (PE:EA 10:1) para fornecer o 269-6 (0,50 g, 16,9%). +ESI-MS:m/z 295,9 [M+H]+.
[0546] A uma solução agitada de 269-6 (0,295 g, 1 mmol) em DMF (3 mL) foram adicionados K2CO3 (145 mg, 1,05 mmol) e CH3I (149 mg, 1,05 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite e então concentrada à baixa pressão. O resíduo foi dissolvido em EA (20 mL). A solução foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE:EA= 5:1) para fornecer 269-7 (216 mg, 70,0%) na forma de um sólido branco. +ESI-MS:m/z 311,9 [M+H]+.
[0547] A uma solução agitada de 269-7 (240 g, 0,77 mmol) em metanol (30 mL) foi adicionado Pd/C (15 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob H2 (balão) durante 1 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado a baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE:EA= 5:1) para fornecer 269-8 (101 mg, 56,0%) na forma de um sólido branco. +ESI-MS:m/z 231,9 [M+H]+.
[0548] A uma solução de 269-8 (0,1 g, 0,44 mmol) em CH3OH (2 mL) e água (2 mL) foi adicionado NaOH (80 mg, 2 mmoles) e a mistura foi agitada a 50 oC durante 0,5 h. A mistura foi resfriada até 0 oC e o pH foi ajustado até 5 utilizando solução a 5% de HCl . A mistura foi extraída com EA (3 x 20 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada à baixa pressão para fornecer 269-9 bruto (66 mg, 75,8%) na forma de um sólido branco, que foi utilizado sem purificação adicional.
[0549] A uma solução de 269-9 (66 mg, 0,325 mmol) em DCM (5 mL) foram adicionados DMF (1 gota) e (COCl)2 (0,23 mL, 1,3 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e então concentrada à baixa pressão. O resíduo foi tratado com uma solução de 232-5 (117 mg, 0,325 mmol) e TEA (0,28 mL) em DCM (5 mL) a 50 oC. A mistura foi deixada sob agitação à temperatura ambiente durante toda a noite. A mistura foi diluída com água e extraída com EA (3 x 20 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para fornecer 269 na forma de um sólido branco (25 mg, 14,0%). +ESI-MS:m/z 550,0 [M+H]+.
Figure img0288
[0550] O Composto 270-2 foi preparado de acordo com o procedimento fornecido em Rye e outros, Eur. J. Med. Chem. (2013) 60:240-248, que é incorporado neste caso como referência para a finalidade limitada desta descrição da preparação de 270-2. A uma solução agitada de 270-2 (18,0 g, 89,1 mmoles) em acetona (200 mL) foram adicionados 2-bromoacetato de etila (29,6 g, 178,2 mmoles) e K2CO3 (36,9 g, 270 mmoles). A mistura foi agitada a 80 oC durante 12 h. A mistura foi diluída com água e extraída com EA. As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel para fornecer 270-3 bruto (25 g rendimento: 98%).
[0551] A uma solução de 270-3 (11 g, 38,2 mmoles) em THF anidro (100 mL) foi adicionado Ti(i-PrO)4 (10,85 g, 38,2 mmoles) sob N2 a 0 oC e então EtMgBr (34,4 mL, 103,14 mmoles) foi adicionado em gotas. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. A reação foi extinta com água e extraída com EA (3 x 60 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel para fornecer o 270-4 (4,2 g, 40,4%).
[0552] A uma solução de 270-4 (2,5 g, 9,19 mmoles) em DCM (20 mL) foram adicionados DHP (1,54 g, 18,38 mmoles) e TsOH (158,2 mg, 0,92 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. A reação foi extinta com água e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel para fornecer o 270-5 na forma de um sólido branco (2,6 g, rendimento: 74,0%).
[0553] A uma solução de 270-5 (1,5 g, 4,21 mmoles) em THF anidro (15 mL) foi adicionado n-BuLi (2,0 mL, 5,0 mmoles) a -78 oC em gotas. Depois que a mistura foi agitada a -78 oC durante 0,5 h, foi adicionado ClCOOCH3 (2,39 g, 25,28 mmoles) em uma porção. A mistura foi agitada a -78 oC durante 1 h e então diluída com EA (50 mL) e lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia para gerar o 270-6 na forma de um sólido branco (820 mg, rendimento: 58%).
[0554] A uma solução agitada de 270-6 (410 mg, 1,22 mmol) em EtOH/H2O (3:1, 10 mL) foi adicionado NaOH (195 mg, 4,88 mmoles) e a mistura foi agitada a 50 oC durante 1 h. A mistura foi diluída com água e extraída com EA. O pH das camadas aquosas foi ajustado até 4,0 através da adição de uma solução a 5% de HCl. A fase aquosa foi extraída com EA. As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas a vácuo para fornecer o 270-7 bruto (198 mg).
[0555] A uma solução de 270-7 (200 mg, 0,62 mmol) em DMF (15 mL) foram adicionados DIPEA (240 mg, 1,86 mmoles) e HATU (236 mg, 0,62 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e então foi adicionado o 232-5 (226 mg, 0,62 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e então diluída com água e extraída com EA (3 x 20 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel para fornecer o 270-8 (250 mg, 60,4%).
[0556] A uma solução de 270-8 (250 mg, 0,37 mmol) em EtOH (10 mL) foi adicionado PPTS (19,4 mg, 0,075 mmol). A mistura foi agitada a 70 oC durante 2 h e então diluída com EA (50 mL) e lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para fornecer o 270 na forma de um sólido branco (80 mg, 37,0%). +ESI- MS:m/z 585,1 [M+H]+. EXEMPLO 125 Preparação dos Compostos 271, 272 e 314
Figure img0289
[0557] Um frasco de fundo redondo de 1 L foi carregado com uma mistura de 271-1 (15 g, 86,71 mmoles), ácido (3-cloro-4-fluorofenil) borônico (15 g, 86,03 mmoles), [1,1‘- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (1,0 g, 1,37 mmol) e K2CO3 (23,7g, 172 mmoles) em dioxana/H2O (450 mL/50 mL) sob atmosfera de N2. A mistura foi aquecida até 100 °C durante 2 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e dioxana foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EA e água. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. Cromatografia do resíduo (PE:EtOAc 100:1 até 40:1) forneceu 271-2 na forma de um sólido branco (11 g, 47,8%).
[0558] A uma solução de 271-2 (7,2 g, 26,9 mmoles) em tolueno (200 mL) foi adicionado MeMgBr (27 mL, 81 mmoles) em 5 minutos. A solução foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente Ti(OiPr)4 (8 mL, 27,3 mmoles) foi adicionado lentamente à temperatura ambiente. A solução foi banhada em óleo a 100 oC e agitada durante 20 minutos. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e a reação foi extinta com uma solução aq. sat. de Na2CO3. A mistura foi separada por filtração e a torta foi lavada com EA. A fase orgânica foi concentrada até a secura e o 271-3 bruto (7,0 g, óleo castanho) foi utilizado diretamente na etapa seguinte.
[0559] A uma solução de 271-3 (7,0 g, 23,4 mmoles) em tolueno (100 mL), foram adicionados à temperatura ambiente Et3N (7,09 g, 70,2 mmoles) e Boc2O (5,6 g, 25,7 mmoles). A solução foi banhada em óleo a 100 oC e agitada durante 3 h. A solução foi resfriada até a temperatura ambiente e separada entre EA (300 mL) e água (200 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4, A fase orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (PE:EA 20:1-10:1) para fornecer 271-4 na forma de um sólido amarelo (7,05 g, 75,5%). +ESI-MS: m/z 398,9 [M+H]+.
[0560] A uma solução de 271-4 (7,0 g, 17,5 mmoles) em EtOH (70 mL) foram adicionados K2CO3 (3,62 g, 26,2 mmoles) e trifluoro(vinil)borato de potássio (2,8 g, 21,0 mmoles) à temperatura ambiente. Pd(dppf)Cl2 (256 g, 0,35 mmol) foi adicionado sob atmosfera de N2. A mistura foi banhada em óleo a 100 oC e agitada durante 3 h. A solução foi concentrada à baixa pressão e o resíduo foi separado entre EA (100 mL) e água (50 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (PE:EA 20:1-10:1) para fornecer o 271-5 na forma de um óleo amarelo (6,1 g, 89,3%). +ESI-MS: m/z 391,0 [M+H]+.
[0561] Uma solução de 271-5 (6,1 g, 15,6 mmoles) em DCM (150 mL) foi borbulhada com O3 a -78 oC até que a solução ficasse azul. A solução foi então borbulhada com N2 até que a cor azul desaparecesse. PPh3 (4,9 g, 18,72 mmoles) foi adicionado a -78 oC e agitado durante 2 h a -78 oC. A mistura foi concentrada à baixa pressão e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (PE:EA 10:1-5:1) para fornecer o 271-6 na forma de um sólido branco (4,8 g, 78,4%).
[0562] A uma solução de 271-6 (4,86 g, 12,38 mmoles) em DMF seca (25 mL) foi adicionado TMSCF3 (4,4 g, 31,0 mmoles). A mistura foi resfriada até -78 °C e TBAF (1M em THF, 7,3 mL, 7,3 mmoles) foi adicionado em gotas. Foi deixado que a mistura aquecesse gradualmente até a temperatura ambiente e agitada durante 0,5 h. A mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (PE:EtOAc 100:0 até 80:20) forneceu 271-7 (4,1 g, 72%).
[0563] A uma solução agitada de 271-7 (4,1 g, 8,86 mmoles) em DCM seco (45 mL) foi adicionado o periodinano de Dess-Martin (4,96 g, 17,7 mmoles). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e a cromatografia do resíduo (PE:EtOAc 100:0 até 70:30) forneceu 271-8 (3,8 g, 93%).
[0564] A uma solução de 271-8 (3,8 g, 8,25 mmoles) em MeNO2 (10 mL) foi adicionado Et3N (2 mL, 14 mmoles) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em cossolvente de EtOH:H2O (50 mL:5 mL). A mistura foi tratada com pó de ferro (1,85 g, 33 mmoles) e NH4Cl (1,8 g, 33 mmoles) e então aquecida até 80 oC durante 2 h. Após filtração, a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia para fornecer o 271- 10 (2,5 g, 61,7%). +ESI-MS: m/z 491,9 [M+H]+.
[0565] Um frasco de fundo redondo de 100 mL foi carregado com uma solução de ácido 4-ciclopropóxi-3-metoxibenzóico (208 mg, 1,0 mmol), DIPEA (193 mg, 1,5 mmol) e HATU (380 mg, 1,0 mmol) em DMF anidro (10 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. O Composto 271-10 (490 mg, 1,0 mmol) foi adicionado em uma porção e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2~3 h. A mistura foi diluída com EA e água e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE:EA 1:1) para fornecer o 271-11 na forma de um óleo amarelo claro (610 mg, 88%).
[0566] Um frasco de fundo redondo de 50 mL foi carregado com uma solução de 271-11 (610 mg, 0,88 mmol) em EA (10 mL). A solução foi tratada com HCl em EA (10 mL, 4,0 M). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1~2 h. A mistura foi concentrada à baixa pressão para fornecer 314 bruto (550 mg).
[0567] O Composto 314 (550 mg) foi separado através de separação por SFC para fornecer dois enanciômeros. Os dois enanciômeros foram tratados com HCl a 2 M em EA e então concentrados para fornecer o 271 (120 mg) e o 272 (124 mg). 271: +ESI-MS:m/z 582,1 [M+H]+. 272: +ESI-MS:m/z 582,1 [M+H]+. EXEMPLO 126 Preparação do Composto 273
Figure img0290
[0568] O Composto 273 foi preparado essencialmente como descrito na preparação do composto 272 por 273-1 e 273-2. O Composto 273 foi obtido na forma de um sólido branco (41 mg, 52,2%). +ESI- MS:m/z 554,0 [M+H]+. EXEMPLO 127 Preparação dos Compostos 274-285
[0569] Os compostos a seguir na Tabela 1 foram preparados essencialmente como descrito na preparação de 272 utilizando o ácido e a amina relacionados.
Figure img0291
Figure img0292
Figure img0293
Figure img0294
[0570] O Composto 286-2 foi preparado de acordo com o procedimento fornecido na Publicação PCT N°. WO 2009/005638, publicado em 8 de janeiro de 2009, que é incorporada neste caso como referência para sua descrição da preparação de 286-2.
[0571] A uma solução de 286-2 (1,83 g, 7 mmoles) em THF (15 mL) foi adicionado n-BuLi (7 mL, 2,5 M em THF) a -78 oC. Depois de 5 minutos, foi adicionado TMEDA a -78 oC (1,624g, 14 mmoles). A solução foi aquecida lentamente até -30 oC e agitada durante 30 minutos a -30 oC. A solução foi resfriada até -78 oC e foi adicionado oxirano (0,7 mL, 14 mmoles). A solução foi agitada a -78 oC durante 2 h. e agitada durante toda a noite à temperatura ambiente. A reação foi extinta com H2O e extraída com EA (2 x 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA 10:1) para fornecer 286-3 (0,7 g, 32,7 %).
[0572] A uma solução de 286-3 (4,5 g, 14,7 mmoles) em DCM (100 mL) foi adicionado TEA (4,45 g, 44,1 mmoles). Depois de resfriada até 0 oC, MsCl (3,36 g, 29,4 mmoles) foi adicionado lentamente. A solução foi agitada durante 30 minutos. A reação foi extinta com H2O e extraída com DCM (3 x 100 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidrato e concentrada à baixa pressão para fornecer o 286-4 bruto (5,6 g, 99,2%). +ESI-MS:m/z 384,8 [M+H]+.
[0573] A uma solução de 286-4 (5,6 g, 14,5 mmoles) em DMF (50 mL) foi adicionado K2CO3 (4,02 g, 29,2 mmoles). A mistura foi aquecida até 50-60 oC e agitada durante 1 h. A solução foi resfriada até a temperatura ambiente, despejada em água gelada e extraída com EA (2 x 100 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia (PE:EA 10:1) para fornecer o 286-5 (3,1g, 74,3%).
[0574] A uma solução de 286-5 (1,68 g, 5,83 mmoles), 286-6 (860 mg, 5,83 mmoles) e K2CO3 (1,61 g, 11,66 mmoles) em MeOH (50 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (426 mg, 0,583 mmol). A mistura foi desgaseificada e então recarregada com N2 (3 vezes). A mistura foi agitada sob nitrogênio a 70 °C durante 15 h e então resfriada até a temperatura ambiente e extraída com EA (3 x 50 mL). A fase orgânica foi lavada por salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA 5:1) para fornecer o 286-7 na forma de um sólido branco (1,2 g, 70%).
[0575] A uma solução de 286-7 (2,94 g, 10 mmoles) em DCM (50 mL) foram adicionados NMO (2,4 g, 20 mmoles) e OsO4 (500 mg, 0,2 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi extinta com sol. aq. sat. de Na2SO3 e agitada durante 2 h. A mistura foi extraída com DCM (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas a baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA 3:1) para fornecer o 2868 (2,94 g, 89,6%). +ESI-MS:m/z 328,9 [M+H]+.
[0576] A uma solução de 286-8 (3,28 g, 10 mmoles) e TEA (4,45 g, 44,1 mmoles) em DCM (20 mL) foi adicionado MsCl (2,2 g, 20 mmoles) lentamente a 0oC. A solução foi agitada durante 30 minutos e então diluída com DCM (20 mL). A solução foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro. A fase orgânica foi concentrada à baixa pressão para fornecer o 286-9 bruto (4,06 g, 100,0%).
[0577] Uma solução de 286-9 (4,0 g, 10 mmoles) em amônia, água e etanol (10 mL:10 mL) em um tubo selado foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente A solução foi aquecida até 40 °C durante 15 h. A mistura foi concentrada até a secura sob pressão reduzida para fornecer o 286-10 bruto (1,6 g, 50%), que foi utilizado sem purificação. +ESI-MS:m/z 327,9 [M+H]+.
[0578] A uma solução de ácido 4-(2-fluoroetóxi)-3- metoxibenzóico (214 mg, 1 mmol), HATU (456 mg, 1,2 mmol) e DIPEA (258 mg, 2 mmoles) em DMF anidro (5 mL) foi adicionado 286-10 (327 mg, 1 mmol) a 25 oC. A solução foi agitada durante 2 h a 25 oC. A reação foi extinta com uma solução aq. sat. de NaHCO3 (40 mL) e então extraída com EA (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE:EA 3:1) para fornecer o 286-11 (201 mg, 38,2%). +ESI-MS:m/z 524,0 [M+H]+.
[0579] A uma solução de 286-11 (150 mg, 0,3 mmol), (ácido 3- cloro-4-fluorofenilborônico (105 mg, 0,6 mmol) e K2CO3 (84 mg, 0,6 mmol) em dioxana (6 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (22 mg, 0,03 mmol). A mistura foi desgaseificada e então recarregada com N2 (3 vezes). A mistura foi aquecida até 120 °C por micro-ondas sob N2 durante 2 h. A solução foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com EA (20 mL). A solução foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA 1:1) para fornecer o 286-12 (123 mg, 65%).
[0580] A uma solução de 286-12 (123 mg, 0,2 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (4 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 30 minutos, concentrada até a secura e dissolvida em EA (20 mL). A solução foi lavada com uma solução sat. de NaHCO3. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para fornecer o 286 (80 mg, 77,6%) na forma de um sólido amarelo. +ESI- MS:m/z 518,1 [M+H]+. EXEMPLO 129 Preparação do Composto 287
Figure img0295
[0581] O Composto 287 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 286 utilizando 7-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indol e 287-1. O Composto 287 foi obtido na forma de um sólido branco. +ESI-MS:m/z 507,9 [M+H]+. EXEMPLO 130 Preparação dos Compostos 288 e 289
Figure img0296
[0582] A uma solução de 135 (400 mg, 0,80 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado MeMgBr (3 mL, 1,3 N em THF) sob N2, A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h sob N2, A reação foi extinta com solução aq. sat. de NH4Cl e extraída com EA (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para fornecer o 288-1 (150 mg).
[0583] Os Compostos 288 (39 mg) e 289 (41 mg) foram obtidos através de separação por SFC de 288-1, 288: +ESI-MS:m/z 519,3 [M+H]+. 289: +ESI-MS: m/z 519,3 [M+H]+. EXEMPLO 131 Preparação do Composto 290
Figure img0297
[0584] A uma solução de 286 (400 mg, 0,77 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado MnO2 (336 mg, 3,86 mmoles) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 2 h. O precipitado foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado a baixa pressão. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para fornecer 290 (150 mg, 37,5%) na forma de um sólido amarelo. +ESI-MS:m/z 515,9 [M+H]+. EXEMPLO 132 Preparação dos compostos 291 e 292
Figure img0298
[0585] Os Compostos 291 e 292 foram preparados essencialmente como descrito na preparação de 288 e 289 utilizando 291-1. O Composto 291 (31 mg) e 292 (30 mg) foram obtidos na forma de sólidos brancos. 291: +ESI-MS:m/z 524,1 [M+H]+. 292: +ESI-MS:m/z 524,1 [M+H]+. EXEMPLO 133 Preparação dos Compostos 293 e 294
Figure img0299
[0586] O Composto 286 (60 mg) foi separado através de separação por SFC para obter dois enanciômeros: 293 (24 mg) e 294 (22 mg). 293: +ESI-MS:m/z 517,9 [M+H]+. 294: +ESI-MS:m/z 517,9 [M+H]+. EXEMPLO 134 Preparação dos Compostos 295 e 296
Figure img0300
[0587] O Composto 290 (65 mg) foi separado através de separação por SFC para obter dois enanciômeros: 295 (21 mg) e 296 (18 mg). 295: +ESI-MS:m/z 515,9 [M+H]+. 296: +ESI-MS:m/z 515,9 [M+H]+. EXEMPLO 135 Preparação do composto 297
Figure img0301
[0588] A uma solução de 297-1 (1,4 g, 5,0 mmoles) e 2-cloro-N- metóxi-N-metilacetamideína (700 mg, 5,0 mmoles) em THF (20 mL) foi adicionado i-PrMgCl (3 mL, 2,0 M em THF) em gotas a 0 oC. A mistura foi agitada a 0 oC durante 1 h. A reação foi extinta com água e extraída com EA (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel para fornecer 297-2 (1,0 g, 87%). +ESI-MS:m/z 232,0 [M+H]+.
[0589] A uma solução de 297-2 (460 mg, 2,0 mmoles) em THF (4 mL) foi adicionado brometo de ciclopropilmagnésio (4 mL, 0,5 M em THF) em gotas a 0 oC. A mistura foi agitada a 0 oC durante 1 h. A reação foi extinta com água e extraída com EA (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas a vácuo. O Composto 297-3 foi utilizado sem purificação adicional.
[0590] O Composto 297 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 286 utilizando o 297-3. O Composto 297 foi obtido na forma de um sólido branco (98 mg). +ESI-MS:m/z 548,3 [M+H]+. EXEMPLO 136 Preparação do Composto 298
Figure img0302
[0591] O Composto 298-2 foi preparado de acordo com o procedimento fornecido na Publicação PCT N°. WO 2009/016460, publicada em 5 de fevereiro de 2009, que é incorporada aqui como referência para a finalidade limitada de sua descrição de uma preparação de 298-2. A uma solução de 298-2 (1,8 g, 8,3 mmoles) em DCM (10 mL) foi adicionado DAST (2 mL) em gotas a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi extinta com solução sat. de NaHCO3 a 0 °C e extraída EA (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE:EA 30:1) para fornecer o 298-3 na forma de um sólido branco (1,4 g, 77,8%).
[0592] A uma solução de 298-3 (1,4 g, 6,4 mmoles) em THF (10 mL) foi adicionado n-BuLi (3,3 mL, 2,5 N em hexano) em gotas a -78 °C sob N2, A mistura foi agitada a -78 °C durante 30 minutos. Foi adicionado 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,6 g, 9,4 mmoles) a -78 °C e Foi deixado que a mistura aquecesse até a temperatura ambiente e foi agitada durante 10 minutos. A reação foi extinta com solução sat. de NH4Cl e extraída com EA. As soluções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE:EA 50:1) para fornecer o 2984 na forma de um óleo (1,0 g, 58,9%).
[0593] O Composto 298 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 286 utilizando o 298-4. O Composto 298 foi obtido na forma de um sólido branco (70 mg). +ESI-MS:m/z 555,1 [M+H]+. EXEMPLO 137 Preparação do Composto 299
Figure img0303
[0594] O Composto 299 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 288 e 289 utilizando 298 e brometo de ciclopropilmagnésio. O Composto 299 (30 mg) foi obtido na forma de um sólido branco. +ESI-MS:m/z 597,2 [M+H]+. EXEMPLO 138 Preparação dos compostos 300 e 301
Figure img0304
[0595] O Composto 229 (28 mg, 0,047 mmol) foi separado através de separação por SFC para fornecer dois enanciômeros: 300 (3,8 mg) e 301 (4,5 mg) na forma de sólidos brancos. 300: +ESI-MS:m/z 595,0 [M+H]+. 301: +ESI-MS:m/z 595,0 [M+H]+. EXEMPLO 139 Preparação do Composto 335
Figure img0305
[0596] A uma solução de 335-1 (5,2 g, 20 mmoles) em THF (50 mL) foi adicionado n-BuLi (16 mL, 20mmoles, 2,5M) a -78 oC sob N2. Depois de agitada a -78oC durante 0,5 h, uma solução de I2 (5,1g 20 mmoles) em THF (25 mL) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada a -78 oC durante 1 h. A reação foi extinta com água e extraída com EA (3 x 50 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE:EA 10:1) para fornecer o 335-2 (7,5 g, 95 %). +ESI-MS: m/z 388,9 [M+H]+.
[0597] A uma solução de 335-2 (3,88 g, 10,0 mmoles) em DMF (50 mL) foi adicionado hidreto de sódio (480 mg, 10 mmoles, 60% no óleo mineral) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 0,5 h e 3-cloro-2-metilprop-1-eno (1,0 g, 11 mmoles) foi adicionado em gotas. A mistura foi agitada durante 2 h. A reação foi extinta com água e extraída com EA (2 x 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada à baixa pressão para fornecer o 335-3 bruto (4,4 g, 99%), que foi utilizado sem purificação adicional.
[0598] Sob atmosfera de N2, uma mistura de 335-3 (4,4 g, 10 mmoles), LiCl (420 mg, 10 mmoles), formiato de sódio (1,36 g, 20 mmoles) e Pd(OAc)2 (111 mg, 0,1 mmol) em DMF (95 mL) foi agitada a 100 oC durante 2 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EA (50 mL). A solução foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE:EA 10:1) para fornecer o 335-4 (1,5 g, 50%). +ESI-MS: m/z 316,9 [M+H]+.
[0599] Sob atmosfera de N2, uma mistura de 335-4 (1,5 g, 5 mmoles), tributil(1-etoxivinil)estanano (3,6 g, 10 mmoles) e Pd(dppf)Cl2 (180 mg, 0,25 mmol) em tolueno (15 mL) foi agitada a 140 oC durante 0,5 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE:EA 10:1) para fornecer o 335-5 (1,5 g, 88%). +ESI-MS:m/z 352,9 [M+H]+.
[0600] A uma solução de 335-5 (1,5 g, 1,35 mmol) em THF/H2O (30 mL/1mL) foi adicionado NBS (2,70 g, 15 mmoles) em porções. A mistura foi diluída com água e extraída com EA (3 x 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE:EA 10:1) para fornecer o 3356 (1,5 g, 75 %).
[0601] A uma solução de 335-6 (400 mg, 1,0 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado CF3TMS (1 mL) e LiOAc (10 mg 0,02 eq.). Depois da adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente até que o 335-6 fosse consumido. A mistura foi tratada com amônia aquosa (5 mL) e então agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h. A mistura foi diluída com EA (50 mL). A solução foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE:EA 1:1) para fornecer o 335-7 (205 mg, 50%). +ESI-MS:m/z 410,0 [M+H]+.
[0602] O Composto 335 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 286 utilizando o ácido 4-ciclopropóxi-3- metoxibenzóico e 335-7. O Composto 335 foi obtido na forma de um sólido branco (25 mg). +ESI-MS:m/z 594,1 [M+H]+. EXEMPLO 140 Preparação do Composto 302
Figure img0306
[0603] A uma mistura sob agitação de 302-1 (460 mg, 1,6 mmol) em DMF (2 mL, desoxigenada antes do uso) foram adicionados PdCl2(PPh3)2 (114 mg, 0,16 mmol) e tributil(vinil)estanano (500 mg, 1,6 mmol). A reação foi realizada sob irradiação com micro-ondas a 80 oC durante 2 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A mistura foi lavada com salmoura:água:NaHCO3, A mistura foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O 302-2 bruto foi purificado por meio de uma coluna com sílica gel. LCMS: m/z 186,05 [M+H]+.
[0604] A uma mistura em agitação de 302-2 (170 mg, 0,915 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado NaH (37 mg, 0,915 mmol). A mistura foi agitada durante 10 minutos antes de ser adicionado brometo de alila (96 DL, 1,09 mmol). A mistura foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente e então diluída com EtOAc e uma solução aq. a 10% de NaHCO3. A mistura foi processada com EtOAc. O produto bruto foi purificado por meio de uma coluna com sílica gel para fornecer o 302-3 na forma de um óleo amarelo. LCMS: m/z 226,05 [M+H]+.
[0605] A uma mistura em agitação de 302-3 (100 mg, 0,44 mmol) em CH2Cl2 à temperatura ambiente (3,5 mL) foi adicionado benzilideno-bis(triciclohexilfosfina) diclororutênio (12 mg, 0,014 mmol). A mistura foi agitada durante 3 h e então concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de uma coluna com sílica gel para fornecer 302-4 com um sólido castanho. LCMS: m/z 198,0 [M+H]+.
[0606] A uma mistura em agitação de 302-4 (70 mg, 0,35 mmol) em DME (2 mL, desoxigenado antes do uso) foram adicionados ácido 3- cloro-4-fluorofenilborônico (74 mg, 0,43 mmol), PdCl2(PPh3)2, uma solução de Cs2CO3 (0,4 mL, 2,65 M). A misturação foi realizada sob irradiação com micro-ondas a 110 oC durante 1 h e então diluída com EtOAc e água. Foi seguido um processamento aquoso normal. O produto bruto foi purificado por meio de uma coluna com sílica gel para fornecer o 302-5 na forma de um sólido branco. LCMS: m/z 292,0 [M+H]+.
[0607] A uma mistura em agitação de 302-5 (70 mg, 0,24 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) à temperatura ambiente foram adicionados NaHCO3 (114 mg, 1,7 mmol) e periodinano de Dess-Martin (509 mg, 1,2 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente até que o álcool fosse consumido. A reação foi extinta com NaHSO3 a 5% e solução sat. de NaHCO3. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 25 mL). As camadas orgânicas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de uma coluna com sílica gel para fornecer 302-6. LCMS: m/z 290,0 [M+H]+.
[0608] A uma mistura em agitação de 302-6 (40 mg, 0,138 mmol) em THF (2 mL) foram adicionados K2CO3 e nitrometano (25 mg, 0,42 mmol). A mistura foi agitada durante toda a noite à temperatura ambiente. A reação foi diluída com EtOAc e extinta com água e salmoura. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 25 mL). O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia com sílica gel para fornecer 3027 na forma de um sólido branco; LCMS: m/z 351,0 [M+H]+.
[0609] A uma mistura em agitação de 302-7 (55 mg, 0,158 mmol) em EtOAc (0,5 mL) foi adicionado SnCl2, 2H2O (106 mg, 0,47 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 1 h. A mistura foi resfriada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de uma coluna com sílica gel para fornecer o 302-8 na forma de um óleo incolor. LCMS: m/z 321,0 [M+H]+.
[0610] A uma mistura em agitação de ácido 4-(2-fluoroetóxi)-3- metoxibenzóico (33,8 mg, 0,156 mmol) em DMF (0,5 mL) foram adicionados HATU (59,3 mg, 0,156 mmol) e DIPEA (40 mg, 0,26 mmoles). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. O Composto 302-8 (50 mg, 0,156 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado e então a mistura foi agitada durante 10 minutos. A reação foi extinta com uma solução aq. a 10% de NaHCO3 (10 mL). A mistura foi diluída com DCM e foi seguido um processamento normal aquoso com DCM. O produto bruto foi purificado por meio de prep-HPLC para fornecer o 3029 na forma de um sólido branco. LCMS: m/z 517,10 [M+H].
[0611] A uma mistura em agitação de 302-9 (30 mg, 0,058 mmol) em DCM (1 mL) à temperatura ambiente foi adicionado periodinano de Dess-Martin (172 mg, 0,41 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e a reação extinta com NaHSO3 a 5% e com uma solução sat. de NaHCO3. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 25 mL). As camadas orgânicas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC para fornecer o 302 na forma de um sólido branco. LCMS: m/z 515,05 [M+H]. EXEMPLO 141 Preparação do Composto 303
Figure img0307
[0612] O Composto 303 foi sintetizado pela reação do 302 sob condições de reação de hidrogenação utilizando Pd/C em EtOAc/EtOH. LCMS: m/z 517,1 [M+H]. EXEMPLO 142 Preparação do Composto 304
Figure img0308
[0613] A uma mistura em agitação de ácido 3-metóxi-4-(2-((4- metoxibenzil)óxi)etóxi)benzóico (40 mg, 0,12 mmol) em DMF (0,5 mL) foram adicionados HATU (36 mg, 0,096 mmol) e DIPEA (25 mg, 0,192 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. O Composto 304-1 (31 mg, 0,096 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado, a mistura foi agitada durante 10 minutos. A reação foi extinta com NaHCO3 a 10% (3 mL). A mistura foi diluída com DCM e foi seguido um processamento aquoso normal com DCM. O produto bruto foi purificado por meio de prep-HPLC para fornecer o 304-2 na forma de um sólido branco. LCMS: m/z 635,1 [M+H].
[0614] A uma mistura em agitação de 304-2 (30 mg, 0,047 mmol) em DCM (1 mL) à temperatura ambiente foi adicionado periodinano de Dess-Martin (200 mg, 0,47 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e a reação foi extinta com NaHSO3 a 5% e uma solução sat. de NaHCO3. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 25 mL). As camadas orgânicas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC para fornecer 304-3 na forma de um sólido branco; LCMS: m/z 633,15 [M+H]+.
[0615] A uma mistura em agitação de 304-3 (20 mg, 0,031 mmol) em EtOH/EtOAc (1:1, 10 mL) foi adicionado Pd/C (10 mg). A mistura foi reagida sob balão de H2. A mistura foi filtrada através de um bloco de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Foi utilizado 304-4 bruto sem purificação adicional; LCMS: m/z 635,15 [M+H]+.
[0616] A uma mistura em agitação de 304-4 em DCM (1 mL) a 0 oC foi adicionado TFA (0,3 mL) em gotas. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos e então diluída com EtOAc. A reação foi extinta com NaHCO3sat. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi purificado por meio de prep-HPLC para fornecer o 304 na forma de um sólido branco. LCMS: m/z 515,10 [M+H]+. EXEMPLO 143 Preparação do Composto 305
Figure img0309
[0617] A uma mistura em agitação de 305-1 (500 mg, 1,75 mmol) em DMF (8,8 mL) a 0 oC foi adicionado NaH (144 mg, 3,6 mmoles). A mistura foi agitada a 0 oC durante 5 minutos. Foi adicionado brometo de alila (222 mg, 1,75 mmol) e a mistura foi agitada a 0 oC durante 20 minutos. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 5 minutos. A mistura foi diluída com EtOAc e extinta com água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia com sílica gel para fornecer 305-2. LCMS: m/z 325,9 [M+H]+.
[0618] A uma mistura em agitação de 305-2 (280 mg, 1,4 mmol) e AIBN (23 mg, 0,14 mmol) em tolueno (3,5 mL) sob Ar em refluxo foi adicionada uma solução de hidreto de tributil estanho (407 mg, 1,4 mmol) em tolueno (1 mL) em gotas durante 5 minutos. A mistura foi agitada sob refluxo durante 2 h. e então concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de uma coluna com sílica gel para fornecer o 305-3 na forma de um óleo incolor. LCMS: m/z 200,05 [M+H]+.
[0619] A uma mistura em agitação de 305-3 (170 mg, 0,85 mmol) em DME (2,4 mL, desoxigenada antes do uso) foram adicionados (ácido 3-cloro-4-fluorofenilborônico (163 mg, 0,94 mmol), PdCl2(PPh3)2 (93 mg, 0,13 mmol) e uma solução de Cs2CO3 (0,6 mL, 4,25 M). A reação foi realizada sob irradiação com micro-ondas a 110 oC durante 1 h. A mistura foi diluída com EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de uma coluna com sílica gel para fornecer 305-4 na forma de um sólido branco. LCMS: m/z 294,0 [M+H].
[0620] O Composto 305-7 foi preparado em três etapas similarmente aos métodos descritos para a síntese de 302. O acoplamento de 305-7 com ácido 3-metóxi-4-(2-((4- metoxibenzil)óxi)etóxi)benzóico seguido por oxidação com álcool e desproteção forneceu o 305. LCMS: m/z 515,10 [M+H]+.
Figure img0310
[0621] A uma mistura em agitação de 306-1 (30 mg, 0,047 mmol) em THF (0,45 mL) à temperatura ambiente sob Ar foi adicionado brometo de ciclopropil magnésio (1,9 mL, 0,95 mmol). A mistura foi agitada durante 30 minutos e então diluída com EtOAc. A reação foi extinta com uma solução sat. de NH4Cl. Foi seguido um processamento aquoso normal com EtOAc. O produto bruto foi purificado por meio de uma coluna com sílica gel para fornecer o 306-2. LCMS: m/z 675,20 [M+H]+.
[0622] A uma mistura em agitação de 306-2 (30 mg, 0,052 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado TFA (0,2 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 10 minutos e então extinta com uma solução sat. gelada de NaHCO3. A solução aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de prep-HPLC para fornecer o 306 na forma de um sólido branco. LCMS: m/z 555,10 [M+H]+. EXEMPLO 145 Preparação dos Compostos 307-312 Tabela 2
Figure img0311
Figure img0312
Figure img0313
EXEMPLO 146 Preparação do Composto 313
Figure img0314
[0623] A uma mistura em agitação de 313-1 (45 mg, 0,092 mmol) em THF (1 mL) à temperatura ambiente sob Ar foi adicionada uma solução de t-BuMgCl em THF (0,91 mL, 0,91 mmol). A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc e extinta com uma solução sat. de NH4Cl. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de coluna com sílica gel e ainda purificado por meio de prep-HPLC para fornecer 313 na forma de um sólido branco. LCMS: m/z 549,15 [M+H]+. Preparação do Composto 314
Figure img0315
[0624] O brometo de metil magnésio (27 mL, 3,2 M em THF, 87 mmoles) foi adicionado a uma solução de 314-1 (5,0 g, 29 mmoles) em Et2O (80 mL) a 0 oC. Após 1 h de agitação, foi adicionado isopropóxido de titânio (8,2 mL, 29 mmoles) e a reação foi aquecida até 50 oC durante 2 h. Copiosas quantidades de celite foram adicionadas à mistura que foi resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi basificada com NaOH a 2 N e filtrada através de celite e lavagem com CH2Cl2. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi concentrada. A mistura foi redissolvida em CH2Cl2 e extraída com HCl a 1 N (3x). Os extratos aquosos foram basificados com K2CO3 sólido e retro-extraído com EA. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas e concentradas para fornecer o 314-2 bruto (3,25 g).
[0625] O 314-2 bruto (3,28 g, 16 mmoles) foi dissolvido em CH2Cl2. Foram adicionados cloroformiato de benzila (2,3 mL, 16 mmoles) e DIPEA (3,0 mL, 18 mmoles) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura foi lavada com HCl a 1 N, salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia com sílica gel para fornecer o 314-3 na forma de um sólido branco.
[0626] A uma mistura em agitação de 314-3 (2 g, 5,9 mmoles) em DME (10 mL, desoxigenado antes do uso) foram adicionados 4,4,6- trimetil-2-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborinano (1,32 g, 5,9 mmoles) e uma solução de Cs2CO3 (6M, 3 mL), PdCl2(dppf) (461 mg, 0,59 mmol). A mistura foi agitada a 110 oC sob condições de reação em micro-ondas durante 1 h. A mistura foi diluída com EtOAc e água. Foi seguido um processamento normal com EtOAc. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia com sílica gel (EtOAc:hex 0-20%) para fornecer o 314-4 (1,3 g), que foi utilizado sem purificação adicional.
[0627] A uma mistura em agitação de 314-4 (1,3 g, 3,2 mmoles) em DME (5 mL, desoxigenada antes do uso) foram adicionados ácido 3- cloro-4-fluorofenilborônico (550 mg, 3,2 mmoles), uma solução de Cs2CO3 (6M, 1,5 mL) e PdCl2(dppf) (230 mg, 0,32 mmol). A mistura foi agitada a 110 oC sob condições de reação em micro-ondas durante 1 h. A mistura foi diluída com EtOAc e água. Foi seguido um processamento normal com EtOAc. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia com sílica gel (EtOAc:hex 0-20%) para fornecer o 314-5. LCMS: m/z 493,05 [M+H]+.
[0628] A uma mistura em agitação de hidroxicarbamato de tert- butila (2 g, 15 mmoles) em THF (10 mL) a 0 oC foram adicionados TsCl (2,8 g, 15 mmoles) e TEA (2,2 mL, 15,8 mmoles). A mistura foi agitada a 0 oC durante 20 minutos e então aquecida até a temperatura ambiente durante 5 minutos. A mistura foi diluída com DCM e lavada com água. Foi seguido um processamento aquoso normal com DCM. O produto bruto foi purificado por meio de sílica gel para fornecer o tosiloxicarbamato de tert-butila na forma de um sólido branco.
[0629] A uma mistura em agitação de 314-5 (950 mg, 1,9 mmol) em t-BuOH:água (3:1, 3 mL total volume) à temperatura ambiente foram adicionados osmiato de potássio diidratado (105 mg, 0,3 mmol) e tosiloxicarbamato de tert-butila (1 g, 3,8 mmoles). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite e então diluída com água e DCM. Foi seguido um processamento aquoso normal com DCM. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia com sílica gel para fornecer o 314-6 (1,3 g, 80% puro). LCMS: m/z 626,20 [M+H]+.
[0630] O Composto 314-6 foi dissolvido em uma solução de HCl (4N) em dioxana (10 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o 314-7 bruto, que foi utilizado sem purificação adicional. LCMS: m/z 526,05 [M+H]+.
[0631] A uma mistura em agitação de ácido 4-ciclopropóxi-3- metoxibenzóico (350 mg, 1,69 mmol) em DMF (1,5 mL) foram adicionados HATU (642 mg, 1,69 mmol) e DIPEA (735 mL, 4,2 mmoles). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. O Composto 3147 em DMF (2 mL) foi adicionado e então agitado durante 10 minutos. A reação foi extinta com uma solução aquosa a 10% de NaHCO3 (10 mL) e então diluída com DCM. Foi seguido um processamento aquoso normal com DCM. O produto bruto foi purificado por meio de prep-HPLC para fornecer o 314-8 na forma de um sólido branco. LCMS: m/z 716,2 [M+H]+.
[0632] A uma mistura em agitação de 314-8 (602 mg, 0,84 mmol) em AcCN (3 mL) à temperatura ambiente foram adicionados NaI (630 mg, 4,2 mmoles) e TMSCl (453 mg, 4,2 mmoles). A mistura foi aquecida até 60 oC até que o material de partida desaparecesse. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e purificada por cromatografia em sílica gel (EtOAc:hex 0-50% e então MeOH:DCM 0-20%). O produto foi ainda purificado por meio de prep-HPLC e então convertido ao sal de HCl para fornecer o 314. LCMS: m/z 582,2 [M+H]+. EXEMPLO 148 Preparação dos Compostos 315-317
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EXEMPLO 149 Preparação do Composto 318
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[0633] A uma solução sob agitação de 318-1 (40 mg, 0,028 mmol) em EtOAc:EtOH:HOAc (5 mL:1,0 mL:0,1 mL) foi adicionado Pd/C (20 mg). A mistura foi colocada sob um balão de H2. A mistura foi agitada durante várias horas até que o material de partida fosse consumido. A mistura foi filtrada através de um bloco de celite e o bloco foi lavado com EtOAc (2 x 10 mL). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de prep-HPLC para fornecer 318 na forma de um sólido branco. LCMS: m/z 548,15 [M+H]+. EXEMPLO 150 Preparação dos Compostos 319-322
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EXEMPLO 151 Preparação do Composto 323
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[0634] A uma solução de 323-1 (2,5 g, 14,2 mmoles) em THF (10 mL) e MeOH (10 mL) foi adicionado NaBH4 (1,6 g, 42,1 mmoles) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. A reação foi extinta com HCl a 1,0 N e extraída com EtOAc. As soluções orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado sobre uma coluna de sílica gel (PE:EA 5:1) para fornecer o 3232 na forma de um óleo incolor (2,0 g, 79,1%).
[0635] Uma solução de 323-2 (2,0 g, 11,2 mmoles), 4-hidróxi-3- metoxibenzoato de metila (2,1 g, 11,5 mmoles) e PPh3 (4,5 g, 17,3 mmoles) foi agitada em THF seco (40 mL) a 0 °C sob uma atmosfera de N2. Foi adicionado DIAD (3,5 g, 17,5 mmoles) em gotas durante um período de 5 minutos e a solução foi deixada sob agitação a 50°C durante 3 h. Após o desaparecimento do material de partida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE:EA 10:1) para fornecer o 323-3 na forma de um sólido branco (2,8 g, 73,7%); 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz), δ = 7,62-7,60 (dd, J = 1,6 Hz, J = 10,0 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,34-7,25 (m, 5H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,96-4,93 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,36-4,32 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 2,59-2,54 (m, 4H).
[0636] A uma mistura de 323-3 (2,8 g, 8,2 mmoles) em MeOH (15 mL) foi adicionado Pd(OH)2 sobre carvão (10%, 500 mg) sob N2, A suspensão foi desgaseificada a vácuo e purgada com H2 (3x). A mistura foi agitada sob H2 (40 psi) à temperatura ambiente durante 3 h. A suspensão foi filtrada através de um bloco de Celite e a torta foi lavada com MeOH. Os filtrados combinados foram concentrados para fornecer 323-4 bruto (1,7 g, 84,5%) que foi utilizado sem purificação.
[0637] A uma mistura de 323-4 (1,7 g, 6,7 mmoles) em DCM (10 mL) foi adicionado DAST (3 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. A reação foi extinta com sol. aq. sat. de NaHCO3 a 0 °C e então extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE:EA 15:1) para fornecer o 323-5 na forma de um sólido branco (800 mg, 47,1%).
[0638] Uma solução de 323-5 (254 mg, 1,0 mmol) e hidróxido de lítio aq. (2 N, 1 mL) em THF (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi neutralizada utilizando HCl 2N e extraída com EtOAc. As soluções orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer o 323-6 na forma de um sólido branco (100 mg, 41,6%).
[0639] O Composto 323 foi preparado similarmente à preparação de 314. LCMS: m/z 614,15 [M+H]+. EXEMPLO 152 Preparação do Composto 324
Figure img0321
[0640] A uma mistura em agitação de 324-1 (360 mg, 1,73 mmol) e NaF (7,3 mg, 0,173 mmol) em tolueno (2 mL) sob refluxo foi adicionado acetato de trimetilsilil-2,2-difluoro-2-(fluorossulfonila) em gotas durante 1 h. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 1 h e então resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e carregada a uma coluna com sílica gel para fornecer o 324-2. LCMS: m/z 259,05 [M+H]+.
[0641] A uma mistura em agitação de 324-2 (320 mg, 1,24 mmol) em THF:água (1,0 mL:0,2 mL) à temperatura ambiente foi adicionado LiOH aq. (155 mg, 3,7 mmoles). A mistura foi agitada durante 2 d. A mistura foi diluída com EtOAc e acidificada com solução aquosa a 10% de HCl. Foi seguido um processamento aquoso normal com EtOAc. Foi utilizado 324-3 bruto sem purificação adicional.
[0642] O Composto 324 foi preparado similarmente à preparação de 314. LCMS: m/z 618,15 [M+H]+. EXEMPLO 153 Preparação do Composto 325
Figure img0322
[0643] A uma mistura em agitação de 325-1 (0,5 g, 2,75 mmoles) em DMF (7 mL) foram adicionados Cs2CO3 (1,35 g, 4,12 mmoles) e 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutano-1-sulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (837 mg, 2,2 mmoles). A mistura foi aquecida até 55 oC durante toda a noite e então diluída com EtOAc e lavada com água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de uma coluna com sílica gel para fornecer o 325-2 na forma de um sólido branco; LCMS: m/z 265,05 [M+H]+.
[0644] A uma mistura em agitação de 325-2 (300 mg, 1,13 mmol) em THF:água (1 mL:0,1 mL) foi adicionado LiOH aq.. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. A mistura foi diluída com EtOAc e acidificada com uma solução aquosa 1N de HCl. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Foi utilizado 325-3 bruto sem purificação adicional.
[0645] O Composto 325 foi preparado similarmente à preparação de 314. LCMS: m/z 624,1 [M+H]+. EXEMPLO 154 Preparação do Composto 326
Figure img0323
[0646] A uma mistura em agitação de ácido acético (5 mg, 0,083 mmol) em DMF (0,2 mL) foram adicionados HATU (3,1 mg, 0,083) e DIPEA (17 mg, 0,13 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos. Foi adicionada uma solução de 326-1 em DMF (0,8 mL) e a mistura foi agitada durante 10 minutos. A reação foi extinta com a solução aq. a 10% de NaHCO3 (10 mL). A mistura foi diluída com DCM e foi seguido um processamento aquoso normal com DCM. O produto bruto foi purificado por meio de prep-HPLC para fornecer 326 na forma de um sólido branco. LCMS: m/z 624,15 [M+H]+. EXEMPLO 155 Preparação dos Compostos 327-329
Figure img0324
Figure img0325
Figure img0326
Figure img0327
EXEMPLO 156 Preparação do Composto 330
Figure img0328
[0647] A uma mistura em agitação de 330-1 (20 mg, 0,034 mmol) em DCM (0,4 mL) foram adicionados TEA (7 mg, 0,069 mmol) e MsCl (1 gota). A mistura foi agitada durante 20 minutos e aquecida lentamente até a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com DCM e a reação foi extinta com uma solução sat. de NaHCO3. A camada aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de prep-HPLC para fornecer o 330 na forma de um sólido branco. LCMS: m/z 660,10 [M+H]+. EXEMPLO 157 Preparação do Composto 332
Figure img0329
[0648] A uma mistura em agitação de 332-1 (8 mg, 0,014 mmol) em DMF(0,2 mL) foi adicionado DMF.DMA (0,2 mL). A mistura foi agitada a 90 oC até que o material de partida fosse consumido. A mistura bruta foi concentrada sob pressão reduzida e utilizada sem purificação adicional.
[0649] A uma mistura em agitação do produto bruto proveniente da etapa anterior em DCM (0,5 mL) a 0 oC foram adicionados monohidrato de hidrazina (0,1 mL) e HOAc (0,05 mL). A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e então deixada em refluxo durante 30 minutos. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e a reação foi extinta com uma solução sat. de NaHCO3. A camada aquosa foi extraída com DCM, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob produto reduzido. O produto bruto foi purificado por meio de prep-HPLC para fornecer o 332 na forma de um sólido branco. LCMS: m/z 595,1 [M+H]+. EXEMPLO 158 Preparação do Composto 342
Figure img0330
[0650] A uma mistura em agitação de 342-1 (50 mg, 0,15 mmol) em t-BuOH:água (3:1, 1,3 mL) a 0 oC foram adicionados NMO (26 mg, 0,23 mmol) e osmiato de potássio desidratado (5,5 mg, 0,016 mmol). A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente durante toda a noite e então diluída com DCM e água. A camada aquosa foi extraída com DCM, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado sobre uma coluna de sílica gel para fornecer o 342-2 na forma de um óleo castanho (50 mg, 91% de rendimento). LCMS: m/z 366,0 [M+H]+.
[0651] A uma mistura em agitação de 342-2 (50 mg, 0,136 mmol) em DCM (1 mL) a 0 oC foram adicionados TsCl (52 mg, 0,273 mmol), TEA (60 EL, 0,41 mmol) e DMAP (2 cristais). A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente durante 1 h e então diluída com DCM. A reação foi extinta com solução sat. de NaHCO3. A camada aquosa foi extraída com DCM, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de uma coluna com sílica gel para fornecer o 342-3 (65 mg, 92% de rendimento). LCMS: m/z 520,0 [M+H]+.
[0652] A uma mistura em agitação de 342-3 (128 mg, 0,246 mmoles) em acetona (1 mL) foi adicionado LiBr (64 mg, 0,74 mmol). A mistura foi agitada sob refluxo durante 2 h e carregada a uma coluna com sílica gel para fornecer o 342-4 na forma de um óleo incolor (75 mg, 71% de rendimento). LCMS: m/z 427,95 [M+H]+.
[0653] A uma mistura em agitação de 342-4 em DCM (1 mL) a 0 oC foi adicionado DAST (58 mL, 0,44 mmol). A mistura foi agitada a 0 oC durante 30 minutos e então aquecida até a temperatura ambiente durante 5 minutos. A reação foi extinta com uma solução gelada aq. de NaHCO3. A camada aquosa foi extraída com DCM, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de uma coluna com sílica gel para fornecer o 342-5 (56 mg, 74% de rendimento). LCMS: m/z 429,95 [M+H]+.
[0654] A uma mistura em agitação de 342-5 (50 mg, 0,116 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados tetrabutilamônio azida (330 mg, 1,2 mmol) e iodeto de tetrabutilamônio (5 mg). A mistura foi agitada a 95 oC durante 4 h. A mistura foi carregada a uma coluna com sílica gel, eluindo-se com hexano:EtOAc para fornecer o 342-6 na forma de um óleo incolor. LCMS: m/z 393,0 [M+H]+.
[0655] A uma mistura em agitação de 342-6 (25 mg, 0,064 mmol) em THF:água (10:1, 1,1 mL) foi adicionada trifenilfosfina (ligada a polímero, 167 mg, 0,64 mmol). A mistura foi agitada a 70 oC durante 30 minutos, resfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de um bloco de celite. O bloco foi lavado diversas vezes com EtOAc. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o 342-7 utilizado sem purificação adicional. LCMS: m/z 367,0 [M+H]+.
[0656] A uma mistura em agitação de ácido (R)-4-(2- hidroxipropóxi)-3-metoxibenzóico (18 mg, 0,079 mmol) em DMF (0,5 mL) foram adicionados HATU (36 mg, 0,095 mmol) e DIPEA (35 DL, 0,191 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Uma solução de 342-7 em DMF (0,5 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 10 minutos. A reação foi extinta com uma solução aq. a 10% de NaHCO3 (10 mL). A mistura foi diluída com DCM e foi seguido um processamento normal aquoso com DCM. O produto bruto foi purificado por meio de prep-HPLC para fornecer 342 na forma de um sólido branco. LCMS: m/z 575,15 [M+H]+. EXEMPLO 159 Preparação do Composto 343
Figure img0331
[0657] O Composto 343 foi preparado de acordo com o método descrito para o 342. LCMS: m/z 574,10 [M+H]+. EXEMPLO 160 Preparação do Composto 344
Figure img0332
[0658] A uma mistura em agitação de ácido 3-metóxi-4-((4- metoxibenzil)óxi)benzóico (35 mg, 0,095 mmol) em DMF (0,5 mL) foram adicionados HATU (45 mg, 0,114 mmol) e DIPEA (35 DL, 0,19 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Uma solução de 344-1 em DMF (0,5 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 10 minutos. A reação foi extinta com uma solução aq. a 10% de NaHCO3 (5 mL). A mistura foi diluída com DCM e foi seguido um processamento normal aquoso com DCM. O produto bruto foi purificado por meio de uma coluna com sílica gel para fornecer o 344-2 na forma de um óleo incolor. LCMS: m/z 637,15 [M+H]+.
[0659] A uma mistura em agitação de 344-2 em DCM (1 mL) foi adicionado TFA (0,4 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente até que 344-2 fosse consumido. A reação foi extinta com uma solução gelada sat. de NaHCO3. A camada aquosa foi extraída com DCM, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de uma coluna com sílica gel para fornecer o 344-3 na forma de um óleo incolor. LCMS: m/z 517,1 [M+H]+.
[0660] A uma mistura em agitação de 344-3 (30 mg, 0,058 mmol) em DCM foi adicionado Cs2CO3 (47 mg, 0,145 mmol) e 3- bromopirrolidin-2-ona (11,4 mg, 0,07 mmol). A mistura foi aquecida sob irradiação com micro-ondas a 70 oC durante 1 h. A mistura foi filtrada através de um bloco de celite e lavada diversas vezes com DCM. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e ainda purificada por meio de HPLC para fornecer o 344 na forma de um sólido branco. LCMS: m/z 600,15 [M+H]+. EXEMPLO 161 Preparação do Composto 350
Figure img0333
[0661] A uma mistura em agitação de 350-1 (57 mg, 0,21 mmol) em THF (1 mL) a 0 oC foi adicionado NaH (17 mg, 0,43 mmol). A mistura foi agitada a 0 oC durante 5 minutos e iodeto de metila (61 mg, 0,43 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e então diluída com EtOAc. A reação foi extinta com uma solução sat. de NH4Cl. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de uma coluna com sílica gel para fornecer o 350-2. LCMS: m/z 280,05 [M+H]+.
[0662] A uma mistura em agitação de 350-2 (50 mg, 0,17 mmol) em THF:MeOH:água (1:0,4:0,1) à temperatura ambiente foi adicionado LiOH aq. (36 mg, 0,86 mmol). A mistura foi agitada durante toda a noite à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com EtOAc e acidificada com uma solução 1N de HCl. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O 3503 bruto foi utilizado sem purificação adicional. LCMS: m/z 266,05 [M+H]+.
[0663] O Composto 350 foi preparado similarmente de acordo com os métodos para o 349. LCMS: m/z 612,1 [M+H]+. EXEMPLO 162 Preparação do Composto 351
Figure img0334
[0664] A uma mistura em agitação de 351-1 (15 mg, 0,0295 mmol) em DCM (1 mL) a 0 oC foram adicionados anidrido acético (10 mg, 0,09 mmol), TEA (20 Ql) e DMAP (1 cristal). A mistura foi agitada à temperatura ambiente até que o álcool fosse consumido. A reação foi extinta com um NaHCO3 sat. (5 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC para fornecer o 352 na forma de um sólido branco. LCMS: m/z 549,10 [M+H]+. EXEMPLO 163 Preparação do Composto 352
Figure img0335
[0665] A uma mistura em agitação de 352-1 (25 mg, 0,047 mmol) em DMF (0,1 mL) foi adicionada DMF. DMA (0,1 mL). A mistura foi agitada a 60 oC até que o material de partida fosse consumido. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi utilizado sem purificação adicional. Ao produto bruto sob agitação em DCM a 0 oC foram adicionados HOAc (3 gotas) e metil hidrazina (3 gotas). A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente durante 20 minutos e aquecida até o refluxo. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com DCM e extinta com a uma solução gelada sat. de NaHCO3. A camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 10 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de prep- HPLC para fornecer o 352 na forma de um sólido branco. LCMS: m/z 582,15 [M+H]+. EXEMPLO 164 Preparação do Composto 353
Figure img0336
[0666] A uma solução de 353-1 (53 mg, 0,11 mmol) em THF (4 mL) foi adicionado MeMgCl (1 mL). A mistura foi agitada a 0 oC durante 1 h. A reação foi extinta com uma solução sat. de NH4Cl. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas. O produto bruto foi purificado por prep-HPLC para fornecer o 353 (20 mg, 40%) na forma de um sólido branco. LCMS: m/z 469,3 [M+H]+. EXEMPLO 165 Preparação do Composto 354
Figure img0337
[0667] Uma solução de i-PrMgCl (2,75 mL, 3,84 mmol) em THF foi adicionada em gotas a uma mistura em agitação de 354-1 (1 g, 3,66 mmoles) a -45 oC durante 5 minutos. A mistura foi agitada durante 1 h e então ciclobutanona (256 mg, 3,66 mmoles) em THF (1 mL) foi adicionada. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante toda a noite. A mistura foi diluída com EtOAc e a reação extinta com uma solução sat. de NH4Cl. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de uma coluna com sílica gel para fornecer o 354-2 na forma de um óleo incolor. LCMS: m/z 218 [M+H]+.
[0668] A uma mistura em agitação de 354-2 (0,4 g, 1,83) em CH3CN (4 mL) a 0 oC foi adicionado em gotas H2SO4 (cone.) (490 üL, 9,2 mmoles) durante 5 minutos. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente durante 1 h e então aquecida até 80 oC durante 30 minutos. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e então diluída com EtOAc. A reação foi extinta com uma solução sat. de NaHCO3. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de uma coluna com sílica gel para fornecer o 354-3 na forma de um sólido branco. LCMS: m/z 258,95 [M+H]+.
[0669] As etapas 3-6 foram conduzidas de uma maneira similar como para 314 para fornecer o 354. LCMS: m/z 636,15 [M+H]+. EXEMPLO 166 Preparação do Composto 355
Figure img0338
[0670] A uma mistura em agitação de 354 (16 mg, 0,025 mmol) em HCl a 4 N em dioxana (2 mL) foi adicionada uma solução aquosa a 6 N de HCl. A mistura foi aquecida sob irradiação com micro-ondas a 120 oC durante 1 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com DCM e neutralizada com uma solução gelada sat. de NaHCO3. A camada aquosa foi extraída com DCM, seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de prep-HPLC para fornecer 355 na forma de um sólido branco. LCMS: m/z 594,10 [M+H]+. EXEMPLO 167 Preparação do Composto 356
Figure img0339
[0671] A uma mistura em agitação de 356-1 (0,3 g, 1 mmol) em DMF à temperatura ambiente foram adicionados Cs2CO3 (488 mg, 1,5 mmol), NaI (15 mg) e 1-bromo-2-fluoroetano (127 mg, 1 mmol). A mistura foi aquecida até 45 oC durante toda a noite. A mistura foi diluída com EtOAc e resfriada rapidamente com água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de uma coluna com sílica gel para fornecer o 356-2. LCMS: m/z 345,1 [M+H]+.
[0672] O Composto 356 foi preparado em 4 etapas utilizando os métodos similares como para 314. LCMS: m/z 628,15 [M+H]+. EXEMPLO 168 Preparação dos Compostos 357-361 e 363
Figure img0340
Figure img0341
EXEMPLO 169 Preparação do Composto 362
Figure img0342
[0673] A uma mistura em agitação de 336 (20 mg, 0,035 mmol) em DCM (1 mL) à temperatura ambiente foi adicionado periodinano de Dess-Martin (150 mg, 0,175 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e então resfriada rapidamente com NaHSO3 a 5% e uma solução sat. de NaHCO3. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 25 mL). As camadas orgânicas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC para fornecer o 362 na forma de um sólido branco. LCMS: m/z 571,1 [M+H]+. EXEMPLO 170 Preparação do Composto 364
Figure img0343
[0674] O brometo de metil magnésio (1,4 M em THF, 0,50 mL, 0,68 mmol) foi adicionado a uma solução de bromocetona (0,163g, 0,45 mmol) em THF (2 mL) a 0 oC. Após 30 minutos, a reação foi extinta com NH4Cl e extraída com EA, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA:hexano) para fornecer o 364-2 (0,115 g, 68%). LCMS: m/z 375,95 [M+H]+.
[0675] A uma solução de 364-2 (0,115 g, 0,31 mmol) em CH2Cl2 (3 mL) a 0 oC foi adicionado DAST (81 uL, 0,61 mmol). A solução foi agitada durante 1 h. A mistura foi diluída com NaHCO3 sat. e extraída com EA. A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA:hexano) para fornecer o 364-3 (0,071 g, 61%). LCMS: m/z 377,95 [M+H]+.
[0676] A uma solução de 364-3 (0,071 g, 0,19 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado tetrabutilamônio azida (0,7 g, 0,94 mmol). A solução foi agitada durante 3 h a 90 oC e então diluída com EA. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA:hexano) para fornecer o 364-4 (0,054 g, 84%). LCMS: m/z 339,05 [M+H]+.
[0677] A uma solução de 364-4 (0,054 g, 0,16 mmol) em THF (1 mL) e água (1 gota) foi adicionado trifenilfosfina suportada em polímero (0,5 g, 1,5 mmol). A solução foi agitada durante 2 h a 60 oC. A mistura foi diluída com EA e filtrada para remover a resina. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada para fornecer o 364-5 bruto (0,032g, 63%), que foi utilizado sem purificação adicional. LCMS: m/z 313,00 [M+H]+.
[0678] A diisopropiletilamina (52 uL, 0,31 mmol) foi adicionada a uma solução de ácido 4-(2-fluoroetóxi)-3-metoxibenzóico (33 mg, 0,15 mmol), 364-5 (32 mg, 0,10 mmol) HBTU (62 mg, 0,16 mmol) em DMF (1 mL). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com HCl a 1 N, Na2CO3 sat. e salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC em fase inversa para fornecer 364 (10,4 mg, 20%). LCMS: m/z 509,05 [M+H]+. EXEMPLO 171 Preparação do composto 365
Figure img0344
[0679] A diisopropiletilamina (0,13 mL, 0,75 mmol) foi adicionada a uma solução de ácido 3-metóxi-4-(2-((4- metoxibenzil)óxi)etóxi)benzóico (33 mg, 0,15 mmol), 365-1 (78 mg, 0,25 mmol) HATU (0,15 g, 0,40 mmol) em DMF(1 mL). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com HCl a 1 N, Na2CO3 sat. e salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA:hexano) para fornecer o 365-2. LCMS: m/z 627,20 [M+H]+.
[0680] O Composto 365-2 foi desprotegido utilizando TFA (0,25 mL) em CH2Cl2 (1,0 mL) à temperatura ambiente for 8 minutos. A reação foi extinta com NaHCO3 gelado e extraída com CH2Cl2, O produto bruto foi purificado por HPLC em fase inversa para fornecer 365 (10,4 mg, 8%). LCMS: m/z 507,01 [M+H]+. EXEMPLO 172 Preparação do Composto 368
Figure img0345
[0681] O Composto 368-1 (5,0 g, 39 mmoles) e NaHCO3 sólido (5,0 g, 60 mmoles) foram suspensos em água (40 mL) e aquecidos até 90 oC. Foi adicionado formaldeído (10 mL) em porções durante 8 h e a reação foi aquecida até 90 oC durante toda a noite. A mistura foi resfriada até 0 oC e acidificada até pH 1 com HCl a 6 N. A solução foi agitada a 0 oC durante 1 h. A reação foi filtrada e o filtrado extraído com EA para fornecer o 368-2 (4,9 g, 79%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,21 (d, J = 4,6, 1H), 7,20 (d, J = 4,6, 1H), 4,4 (s, 2H).
[0682] O iodometano (4,5 mL, 72 mmoles) foi adicionado a uma solução de 368-2 (7,7 g, 48 mmoles) e carbonato de potássio (13 g, 144 mmoles) em DMF (60 mL). A mistura foi agitada a 50 oC durante 1 h. A mistura foi diluída com EA, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA:hexano) para fornecer o 368-3 (2,57 g, 31%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,20 (s, 2H), 4,6 (d, J = 6,0, 2H).
[0683] O cloreto de metanossulfonila (1,4 mL, 0,18 mmol) foi adicionado a uma solução de 368-3 (2,57 g, 15 mmoles) e diisopropiletil amina (3,9 mL, 22 mmoles) em CH2Cl2 (30 mL) a 0 oC. Depois de 30 minutos, a mistura foi diluída com CH2Cl2, lavada com HCl a 1 N e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro concentrada. O resíduo foi dissolvido em DMF (10 mL) e tratado com cianeto de sódio (2,2 g, 44 mmoles) a 80 oC durante 3 h. A mistura foi diluída com EA e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA:hexano) para fornecer o 368-4 (1,13 g, 41%). LCMS: m/z 183,03 [M+H]+.
[0684] Pd(dppf)Cl2 (0,45 g, 0,61 mmol) foi adicionado a uma solução de 368-4 (0,56g, 3,1 mmoles), ácido 3-cloro-4-fluorofenil borônico (0,80g, 4,6 mmoles) em CH3CN (10 mL) e K2CO3 1M (5 mL). O reator foi aquecido sob irradiação com micro-ondas durante 3 h a 120 oC. A mistura foi diluída com EA. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA:hexano) para fornecer o 368-5 (0,70 g, 81%). LCMS: m/z 277,05 [M+H]+.
[0685] O hidreto de sódio (76 mg, 1,9 mmol) foi adicionado a uma solução de 368-5 (0,21 g, 0,76 mmol) em DMF (1 mL). Depois de 5 minutos, foi adicionado iodometano (0,14 mL, 2,3 mmoles) e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A reação foi extinta com NH4Cl, diluída com EA. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA:hexano) para fornecer o 368-6 (0,19 g, 81%). LCMS: m/z 305,00 [M+H]+.
[0686] O hidreto de alumínio e lítio (1,8 mL, 1M em THF, 1,8 mmol) foi adicionado a uma solução de 368-6 (0,19 g, 0,61 mmol) em THF (5 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi extinta pela adição de sulfato de sódio sólido decahidratado e agitada durante 10 minutos. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado para fornecer o 368-7 (0,16 g, 85%). LCMS: m/z 309,05 [M+H]+.
[0687] Os Compostos 368-8 e 368 foram preparados da mesma maneira que para o 365. Composto 368-8: LCMS: m/z 624,3 [M+H]+. Composto 368: LCMS: m/z 503,15 [M+H]+. EXEMPLO 173 Preparação do Composto 369
Figure img0346
[0688] Vanilato de metila (0,25g, 1,4 mmol) e acetato de vinila (0,25 mL, 2,7 mmoles) foram adicionados a [IrCl(cod)]2 (9 mg, 0,014) e carbonato de sódio (52 mg, 0,49 mmol) em tolueno (1 mL). A mistura foi purgada com Ar e agitada a 110 oC durante 1,5 h e então diluída com EA. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA:hexano) para fornecer o 369-1 (0,159 g, 55%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,61 (dd, J = 1,6, 8,0, 1H), 7,0 (d, J = 8,4, 1H), 6,63 (dd, J = 6,0, 14, 1H), 4,87 (dd, J = 2,4, 14, 1H), 4,55 (dd, J = 2,0, 6,0, 1H), 2,92 (s, 2H), 3,91 (s, 3H).
[0689] O dietil zinco (9 mL, 9,0 mmoles) foi adicionado em gotas a uma solução de 369-1 (0,234 g, 1,1 mmol) e diiodoetano (0,72 mL, 9,0 mmoles) em dicloroetano (3 mL) a 0 oC. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite e então diluída com EA. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA:hexano) para fornecer o 369-2 (0,121 g, 55%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,61 (dd, J = 1,6, 8,0, 1H), 7,0 (d, J = 8,4, 1H), 6,63 (dd, J = 6,0, 14, 1H), 4,87 (dd, J = 2,4, 14, 1H), 4,55 (dd, J = 2,0, 6,0, 1H), 3,92 (s, 3H).
[0690] O hidróxido de sódio a 2 N (1 mL) foi adicionado a uma solução de 369-2 (58 mg) em metanol (3 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. A mistura foi acidificada com HCl a 1 N e extraída com EA para fornecer o 369-3 (50 mg, 86%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,78 (d, J = 1,95, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,30 (d, J = 1,95, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,80-3,83 (m, 1H), 0,85-0,89 (m, 4H).
[0691] O Composto 369 foi preparado de uma maneira similar ao 364. LCMS: m/z 501,1 [M+H]+. EXEMPLO 174 Preparação do Composto 371
Figure img0347
[0692] O isobutileno (10 mL, 105 mmoles) foi adicionado a uma solução de vanilato de metila (1 g, 5,5 mmoles) e H2SO4 (3 gotas) em CH2Cl2 (15 mL) em um recipiente selado a -40 oC. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 2-3 d. A mistura foi diluída com EA. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA:hexano) para fornecer o 371-2 (0,161 g, 12%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,71 (d, J = 6,26, 1H), 7,63 (d, J = 1,96, 1H), 7,09 (d, J = 8,26, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).
[0693] O Composto 371 preparado de uma maneira similar ao 364. LCMS: m/z 517,2 [M+H]+. EXEMPLO 175 Preparação do Composto 372
Figure img0348
[0694] Fluoreto de potássio (0,10 g, 1,7 mmol) e vanilato de metila (0,31 g, 1,7 mmol) foram misturados em metanol (5 mL) durante 15 minutos. A mistura foi concentrada, co-evaporando-se com dietil éter (2x). O resíduo foi dissolvido em DMSO (2,0 mL) e adicionado a difluoroiodoetano (0,36 g, 1,9 mmol) em um pequeno frasco. O pequeno frasco foi purgado com Ar, selado e aquecido a 120 oC durante toda a noite. A mistura foi diluída com EA. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA:hexano) para fornecer o 372-1 (0,060 g, 14%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 766 (dd, J = 1,95, 8,41, 1H), 7,59 (d, J = 1,95, 1H), 6,92 (d, J = 8,41, 1H), 6,00-6,30 (m, 1H), 4,24-4,31 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,91 (s, 3H).
[0695] O Composto 372 foi preparado de uma maneira similar ao 364. LCMS: m/z 525,10 [M+H]+. EXEMPLO 176 Preparação do Composto 374
Figure img0349
[0696] O iodeto de sódio (1 mg) foi adicionado a uma solução de vanilato de metila (0,26 g, 1,4 mmol), bromociclobutano (0,40 mL, 4,3 mmoles), carbonato de potássio (0,98 g, 4,3 mmoles) em NMP (1,5 mL). A mistura foi aquecida sob irradiação com micro-ondas a 180 oC durante 1,5 h e então diluída com EA. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA:hexano) para fornecer o 374-1 (0,18 g, 54%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,3 (d, J = 8,41, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8,41, 1H), 4,4-4,7 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,89 (s, 3H).
[0697] O Composto 372-2 foi hidrolisado de uma maneira similar ao 369 e 372 foi preparado de uma maneira similar ao 364. LCMS: m/z 568,9 [M+H]+. EXEMPLO 177 Preparação do Composto 375
Figure img0350
[0698] Tetrabutilamônio azida (0,33 g, 0,57 mmol) foi adicionada a 375-1 (60 mg, 0,16 mmol) em DMF (1 mL) e a mistura foi aquecida a 80 oC durante 5h. A mistura foi diluída com EA. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA:hexano) para fornecer o 375-2 (0,052 g, 96%). LCMS: m/z 337,05 [M+H]+.
[0699] O NaH (12 mg, 0,31 mmol) foi adicionado a 375-2 (52 mg, 0,15 mmol) em DMF (1 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. Foi adicionado iodometano (30 uL, 0,46 mmoles) e a mistura da reação foi agitada durante 2 h. A mistura foi diluída com EA e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA:hexano) para fornecer o 375-3 (0,052 g, 98%). LCMS: m/z 351,05 [M+H]+.
[0700] O Composto 375 foi preparado de uma maneira similar ao 364. LCMS: m/z 539,15 [M+H]+. EXEMPLO 178 Preparação do Composto 377
Figure img0351
[0701] O Pd(dppf)Cl2 (20 mg, 0,02 mmol) foi adicionado a uma solução de 2,6-dicloro-3-fluoropiridina (0,20 g, 0,78 mmol) e hexileno glicol éster do ácido 1-(trifluorometil)vinilborônico (0,18 g, 0,86 mmoles) em CH3CN (0,5 mL) e K2CO3 1M (0,25 mL). A mistura foi aquecida sob irradiação com micro-ondas durante 1 h a 110 oC. A reação foi diluída com EA e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA:hexano) para fornecer o 377-1 (0,10 g, 47%). LCMS: m/z 271,90 [M+H]+.
[0702] O Pd(dppf)Cl2 (75 mg, 0,091 mmol) foi adicionado a 377 1 (0,493 g, 1,8 mmol) e ácido 3-cloro-4-fluorofenil borônico (0,38 g, 2,7 mmoles) em CH3CN (2 mL) e K2CO3 1M (0,5 mL). A mistura foi aquecida sob irradiação com micro-ondas a 110 oC durante 30 minutos. A mistura foi aquecida sob irradiação com micro-ondas durante 1 h a 110 oC. A mistura foi diluída com EA e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA:hexano) para fornecer o 377-2 (0,286 g, 33%). LCMS: m/z 319,95 [M+H]+.
[0703] O osmiato de potássio (50 mg, 0,13 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 377-2 (0,286g, 0,89 mmol) e (tosilóxi)carbamato de tert-butila (0,36 g, 1,3 mmol) em t-butanol (2 mL) e água (0,6 mL) e a mistura foi agitada durante toda a noite à temperatura ambiente. O produto bruto foi despejado diretamente sobre uma coluna com sílica gel e cromatografado (EA:hexano) para fornecer o 377-3, (0,162 g, 40%). LCMS: m/z 398,83 [M+H]+.
[0704] HCl a 4 N em dioxana (2 mL) foi adicionado a 377-3 (0,16 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi concentrada para fornecer 377-4, que foi utilizado sem purificação adicional. O Composto 377 foi preparado de uma maneira similar ao 364. LCMS: m/z 506,20 [M+H]+. EXEMPLO 179 Preparação do Composto 378
Figure img0352
[0705] O NaH (0,13 g, 3,1 mmoles) foi adicionado a uma solução de vanilato de metila (0,44 g, 2,4 mmoles) e 2-iodopropano (1,2 mL, 12 mmoles) em DMF (3,0 mL) e a mistura foi aquecida a 65 oC durante 1 h. A mistura foi diluída com EA e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA:hexano) para fornecer o 378-1 (0,50 g, 93%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,65 (dd, J = 1,95, 8,6, 1H), 7,55 (d, J = 1,96, 1H), 6,90 (d, J = 8,6, 1H), 4,61-4,66 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,39 (s, 3H).
[0706] O Composto 378-1 foi hidrolisado de uma maneira similar ao 369 para fornecer o 378-2, 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,74 (dd, J = 1,95, 8,6, 1H), 7,60 (d, J = 1,96, 1H), 6,92 (d, J = 8,6, 1H), 4,65-4,68 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,39 (s, 3H). O Composto 378 foi preparado de uma maneira similar ao 364. LCMS: m/z 557,10 [M+H]+. EXEMPLO 180 Preparação do Composto 379
Figure img0353
[0707] O NaH (0,13 g, 3,1 mmoles) foi adicionado a uma solução de vanilato de metila (0,44 g, 2,4 mmoles) e sulfeto de clorometilmetila (0,24 mL, 2,8 mmoles) em DMF (3,0 mL) e a mistura foi agitada durante 1 h. A mistura foi diluída com EA e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA:hexano) para fornecer o 379-1 (0,57 g, 92%).
[0708] MCPBA (0,9 g, 5,2 mmoles) foi adicionado a 379-1 (0,576 g, 2,4 mmoles) em CH2Cl2 (3 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi lavada com Na2CO3, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA:hexano) para fornecer o 379-2 (0,40 g, 70%).
[0709] O Composto 379-2 foi hidrolisado de uma maneira similar ao 369 para fornecer o 379-3, Composto 379 foi preparado de uma maneira similar ao 364. LCMS: m/z 553,10 [M+H]+. EXEMPLO 181
Figure img0354
[0710] A 2-bromoacetamida (0,46 g, 3,4 mmoles) foi adicionado a 3-fluoro-4-hidroxibenzoato de metila (0,29 g, 1,7 mmol) e carbonato de potássio (0,70 g, 5,0 mmoles) em DMF (1 mL) e a mistura foi aquecida até 65 oC durante 1h. A mistura foi diluída com EA e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O Composto 380-1 foi cristalizado com EA e coletado por filtração (0,27 g, 71%). 1H RMN (400 MHz, dmso-dó): δ 7,67-7,42 (m, 2H), 7,50 (br. s, 1H), 7,38 (br. s, 1H), 7,11 (t, J = 8,62, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).
[0711] O Composto 380-1 foi hidrolisado de uma maneira similar ao 369 para fornecer o 380-2. 1H RMN (400 MHz, dmso-d6): δ 7,63-7,69 (m, 2H), 7,49 (br. s, 1H), 7,38 (br. s, 1H), 7,08-7,11 (m, 1H), 4,61 (s, 2H). O Composto 380 foi preparado de uma maneira similar ao 364. LCMS: m/z 560,05 [M+H]+. EXEMPLO 182
Figure img0355
[0712] A 2-bromoacetamida (0,46 g, 3,4 mmoles) foi adicionado a 3-bromo-4-hidroxibenzoato de metila (0,46 g, 1,7 mmol) e carbonato de potássio (0,70 g, 5,0 mmoles) em DMF (1 mL) e a mistura foi aquecida até 65 oC durante 1 h. A mistura foi diluída com EA e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA:hexano) para fornecer o 381-1 (0,091 g, 24%). 1H RMN (400 MHz, dmso-d6): δ 7,95 (d, J = 2,34, 1H), 7,90 (dd, J = 2,34, 8,61, 1H), 7,45 (br. s, 1H), 7,34 (br. s, 1H), 7,06 (d, J = 8,61, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,78 (s, 3H).
[0713] O 381-1 foi hidrolisado de uma maneira similar ao 369 2 para fornecer o 381-2, 1H RMN (400 MHz, dmso-d6): δ 8,12 (d, J = 2,34, 1H), 7,87 (dd, J = 2,35, 6,0, 1H), 7,15 (d, J = 6,0, 1H), 4,87 (s, 2H).
[0714] O Composto 381 foi preparado de uma maneira similar ao 364. LCMS: m/z 621,76 [M+H]+. EXEMPLO 183 Preparação do Composto 382
Figure img0356
[0715] A diisopropiletilamina (0,15 mL, 0,84 mmol) foi adicionada a uma solução de 382-1 (0,10 g, 0,34 mmol), ácido 3-metóxi- 4-(2-((metoxibenzil)óxi)etóxi)benzóico (0,15 g, 0,51 mmol) e HATU (0,25 g, 0,67 mmol) em DMF (1 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi diluída com EA e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA:hexano) para fornecer o 382-2 (0,15 g, 76%). LCMS: m/z 581,15 [M+H]+.
[0716] O Composto 382-2 foi desprotegido de uma maneira similar ao 368 para fornecer o 382-3 LCMS: m/z 461,10 [M+H]+.
[0717] O carbonato de césio (0,11 g, 0,33 mmol) foi adicionado a uma solução de 382-3 (0,050 g, 0,11 mmol) e brometo de 2-(Boc- amino)etila (0,048 g, 0,22 mmol) em DMF (1 mL). A mistura foi aquecida sob irradiação com micro-ondas a 70 oC durante 1 h. A mistura foi diluída com EA e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA:hexano) para fornecer o 382-4 (39 mg, 60%). LCMS: m/z 604,20 [M+H]+.
[0718] O ácido clorídrico em dioxana (1,5 mL, 4N) foi adicionado a 382-4 (39 mg, 0,077 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e então concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC em fase inversa para fornecer o 382 (8 mg, 25%). LCMS: m/z 503,95 [M+H]+. EXEMPLO 184 Preparação do Composto 383
Figure img0357
[0719] O Composto 383-1 foi preparado de uma maneira similar ao 364 para fornecer o 383-2. LCMS: m/z 487,10 [M+H]+.
[0720] O periodinano de Dess-Martin (0,58 g, 1,4 mmol) foi adicionado a 383-2 (0,337 g, 0,69 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi diluída com CH2Cl2, lavada com Na2CO3 e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA:hexano) para fornecer o 383-3 (0,144 g, 43%). LCMS: m/z 485,10 [M+H]+.
[0721] Tert-butóxido de potássio (40 mg, 0,36 mmol) foi adicionado a iodeto de trimetilsulfoxônio (65 mg, 0,30 mmol) em DMSO (1 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. O Composto 383-3 (0,144 g, 0,30 mmol) em DMSO (0,5 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 1 h. A mistura foi diluída com EA e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA:hexano) para fornecer o 383-4 (0,050 g, 33%). LCMS: m/z 499,15 [M+H]+.
[0722] O Composto 383-4 (0,050 g, 0,10 mmol) foi dissolvido em HCl a 6 N (1 mL) e MeOH (1 mL) e aquecido a 60 oC durante 2 h. A mistura foi concentrada e o produto bruto foi purificado por HPLC em fase inversa para fornecer o 383 (14 mg, 28%). LCMS: m/z 517,10 [M+H]+. EXEMPLO 185 Preparação do Composto 384
Figure img0358
[0723] O tert-butóxido de potássio (81 mg, 0,72 mmol) foi adicionado a iodeto de trimetilsulfoxônio (0,13 g, 0,60 mmol) em DMSO (1 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. O Composto 384-1 (0,329 g, 0,60 mmol) em DMSO (0,5 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 1 h. A mistura foi diluída com EA e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA:hexano) para fornecer o 384-2 (0,11 g, 37%). LCMS: m/z 499,15 [M+H]+.
[0724] O Composto 384-2 (0,11 g, 0,22 mmol) foi dissolvido em HCl a 6 N (1 mL) e MeOH (1 mL) e aquecido a 60 oC durante 2 h. A mistura foi concentrada e tratada com NaOH a 2 N (2 mL) em MeOH (2 mL) durante 2 h. O produto bruto foi purificado por HPLC em fase inversa para fornecer o 384 (17 mg, 5%). LCMS: m/z 517,10 [M+H]+. Preparação do Composto 385
Figure img0359
[0725] LDA (2 M em THF, 1,4 mL, 2,8 mmoles) foi adicionado em gotas a uma solução de 385-1 (0,93 g, 2,5 mmoles) em THF (10 mL) a - 78 oC e a mistura foi agitada a -78 oC durante 15 minutos. N- fluorobenzenossulfonimida (1,2 g, 3,8 mmoles) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 3 h. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e a reação foi extinta com HCl a 1 N. A mistura foi extraída com EA e os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA:hexano) para fornecer o 385-2 (0,57 g, 59%). LCMS: m/z 386,10 [M+H]+.
[0726] Borohidreto de sódio (0,12 g, 3,1 mmoles) foi adicionado a uma solução de 385-2 (0,14 g, 0,36 mmol) em EtOH. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi extinta com HCl a 1 N e extraída com EA. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA:hexano) para fornecer o 385-3 (0,040 g, 33%). LCMS: m/z 330,00 [M+H]+.
[0727] O Composto 385-3 (25 mg, 0,076 mmoles) em THF (1 mL) foi adicionado a NaH (3,0 mg, 0,076 mmoles) em THF (0,5 mL) e a solução da mistura foi agitada durante 30 minutos. TBDMSCl (11 mg, 0,076 mmoles) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi extinta com HCl a 1 N e extraída com EA. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA:hexano) para fornecer o 385-4 (0,014 g, 41%). LCMS: m/z 444,10 [M+H]+.
[0728] Anidrido tríflico (45 uL, 0,27 mmol) foi adicionado a uma solução de 385-4 (60 mg, 0,14 mmol) e 2,6-lutidina (47 uL, 0,40 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) a -78 oC. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente. A reação foi extinta com HCl a 1 N e extraída com EA. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O triflato bruto foi dissolvido imediatamente em NMP (0, 5 mL) e foi adicionada tetrabutilamônio azida (0,39 g, 1,4 mmol) e a mistura foi aquecida a 65 oC durante 1 h. A mistura foi diluída com EA e os extratos orgânicos foram lavados com água e salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA:hexano) para fornecer o 385-5 (0,057 g, 114%). LCMS: m/z 355,05 [M+H]+.
[0729] O Composto 385-5 foi reduzido de uma maneira similar ao 364 para fornecer o 385-6. LC/MS: [M+H] 329,00, Diisopropiletilamina (62 uL, 0,36 mmol) foi adicionada a uma solução de 385-6 (54 mg, 0,12 mmol), ácido 4-ciclopropóxi-3-metoxibenzóico (37 mg, 0,18 mmol) e HBTU (81 mg, 0,21 mmol) em DMF(1 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi diluída com EA e lavada com HCl 1 N, bicarbonato de sódio, água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC em fase inversa para fornecer o 385 (14 mg, 22%). LCMS: m/z 520,15 [M+H]+.
Figure img0360
[0730] Brometo de metil magnésio (1,4 M em THF, 6,0 mL, 8,4 mmoles) foi adicionado a uma solução de 2,6-dicloroisonicotinato de etila (0,74 g, 3,4 mmoles) em THF (20 mL) a 0 oC. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi extinta com HCl a 1 N e extraída com EA. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA:hexano) para fornecer o 386-2 (0,63 g, 88%). LCMS: m/z 206,00 [M+H]+.
[0731] TBDMSOTf (2,6 mL, 12 mmoles) foi adicionado em gotas a uma solução de 386-2 (0,80 g, 3,9 mmoles) e 2,6-lutidina (2,3 mL, 19 mmoles) em CH2Cl2 (20 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A reação foi extinta com HCl a 1 N e extraída com EA. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA:hexano) para fornecer o 386-3 (1,2 g, 96%). LCMS: m/z 320,05 [M+H]+.
[0732] Os Compostos 386-4, 386-5, 386-6, 386-7 e 386-8 foram preparados de uma maneira similar ao 377, 386-4: LCMS: m/z 350,10 [M+H]+. 386-5: LCMS: m/z 474,15 [M+H]+. 386-6: LCMS: m/z 607,20 [M+H]+. 386-7: LCMS: m/z 507,15 [M+H]+. 386-8: LCMS: m/z 697,25 [M+H]+.
[0733] TBAF (1M em THF, 0,13 mL, 0,13 mmol) foi adicionado a uma solução de 386-8 (25, mg, 0,043 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi concentrada e 386 foi purificado por HPLC em fase inversa (5 mg, 20%). LCMS: m/z 583,20 [M+H]+. EXEMPLO 188 Preparação do Composto 387
Figure img0361
[0734] O Composto 314 (10 mg, 0,021 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (1 mL). Foi adicionado isocianato de etila (10 uL, 0,12 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h. A reação foi extinta com metanol (2 mL) e concentrada. O Composto 314 foi purificado por HPLC (4,1 mg, 40%). LCMS: m/z 653,20 [M+H]+.
Figure img0362
[0735] Triacetoxiborohidreto de sódio (48 mg, 0,23 mmol) foi adicionado a uma solução de 318 (28 mg, 0,051 mmol) e acetaldeído (9 uL, 0,16 mmol) em CH2Cl2 (1 mL). Foram adicionados acetaldeído adicional e agente redutor a cada 30 minutos durante 5 h. A reação foi extinta com cloreto de amônio e extraída com CH2Cl2. O Composto 388 foi purificado por HPLC em fase inversa (14 mg, 50%) LCMS: m/z 576,20 [M+H]+. EXEMPLO 190 Preparação do Composto 393
Figure img0363
[0736] NaH (9 mg, 0,22 mmol) foi adicionado a uma solução de 393-1 (72 mg, 0,15 mmol) em DMF (1 mL) e agitados durante 15 minutos. Foi adicionado iodometano (18 uL, 0,29 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A reação foi extinta com NH4Cl sat. e extraída com EA. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA:hexano) para fornecer o 393-2 (51 mg, 66%). LCMS: m/z 507,10 [M+H]+.
[0737] Osmiato de potássio (6 mg, 0,015 mmol) foi adicionado a uma solução de 393-2 (51 mg, 0,10 mmol) e (tosilóxi)carbamato de tert- butila (41 mg, 0,15 mmol) em t-butanol (1 mL) e água (0,33 mL) e a solução foi agitada durante toda a noite à temperatura ambiente O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA:hexano) para fornecer o 393-3 (0,025 g, 50%). LCMS: m/z 640,20 [M+H]+.
[0738] HCl (4N em dioxana, 1 mL) foi adicionado a 393-3 (0,025 g, 0,039 mmol) e a mistura foi agitada durante 1 h. O solvente foi removido por evaporação e ácido 4-ciclopropóxi-3-metoxibenzóico (24 mg, 0,12 mmol), HATU (60 mg, 0,16 mmol) e diisopropiletilamina (40 uL, 0,23 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. O produto bruto foi diluído com EA e lavado com HCl a 1 N, bicarbonato de sódio e salmoura, seco sobre sulfato de sódio e concentrado. O produto bruto foi purificado por HPLC em fase inversa para fornecer o 393-4 (12 mg, 41%). LCMS: m/z 730,15 [M+H]+.
[0739] Pd/C (10%, 3 mg) foi adicionado a uma solução de 393-4 (12 mg, 0,025 mmol) em EtOH (3 mL) e a mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio durante 2 h. O catalisador foi removido por filtração e o produto bruto foi purificado por HPLC em fase inversa para fornecer o 393 (2,5 mg, 28%) LCMS: m/z 563,20 [M+H]+. EXEMPLO 191 Preparação do Composto 394
Figure img0364
[0740] Iodeto de sódio (40 mg, 0,27 mmol) foi adicionado a uma solução de 393-4 (40 mg, 0,55 mmol) e clorotrimetilsilano (35 uL, 0,27 mmol) em acetonitrila (3 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura da reação foi diluída com EA e lavada com Na2(SO2)3 sat. e salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada. O produto foi purificado por HPLC em fase inversa para fornecer o 394. LCMS: m/z 597,15 [M+H]+. EXEMPLO 192 Preparação do Composto 395
Figure img0365
[0741] O Composto 395-2 foi preparado de uma maneira similar ao 364. LCMS: m/z 706,20 [M+H]+. O Composto 395 foi preparado de uma maneira similar ao 396. LCMS: m/z 607,10 [M+H]+. EXEMPLO 193 Preparação do Composto 396
Figure img0366
[0742] O Composto 396-2 foi preparado de uma maneira similar ao 364. LC/MS:m/z 714,20 [M+H]. HCl (4N em dioxana, 2 mL) foi adicionado a 396-2 (80 mg, 0,11 mmol) e a mistura foi agitada durante 2 h. A mistura foi concentrada para remover os componentes voláteis e o 396 foi purificado por HPLC em fase inversa (11 mg, 15%). LCMS: m/z 615,15 [M+H]+. EXEMPLO 194 Preparação do Composto 397
Figure img0367
[0743] Cloreto de metanossulfonila (0,30 mL, 4,0 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução de 397-1 (0,70 g, 2,7 mmol) e diisopropiletilamina (0,93 mL, 5,3 mmoles) em CH2Cl2 (30 mL) a 0 oC durante 30 minutos. A mistura foi lavada com HCl a 1 N e salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado cromatografia com sílica gel (EA:hexano) para fornecer o 397-2 (0,59 g, 85%). LCMS: m/z 349,95 [M+H]+.
[0744] Cianeto de sódio (0,14 g, 2,8 mmoles) foi adicionado a uma solução de 397-2 (0,59 g, 2,3 mmoles) em etanol (10 mL) e água (2 mL). A mistura foi aquecida a 50 oC durante 30 minutos. A mistura foi diluída com EA e lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado cromatografia com sílica gel (EA:hexano) para fornecer o 397-3 (0,15 g, 23%). LCMS: m/z 280,95 [M+H]+.
[0745] NaH (65 mg, 1,6 mmol) foi adicionado a uma solução de 397-3 (0,15 g, 0,54 mmol) em DMF(1 mL) e agitados durante 5 minutos. Iodometano (0,16 mL, 3,0 mmoles) foi adicionado em gotas e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi extinta com NH4Cl e extraída com EA. Os extratos orgânicos foram lavados com água e salmoura, secos sobre Na2SO4 e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia com sílica gel (eluente: EA:hexano) para fornecer o 397-4 (0,123 g, 72%). LCMS: m/z 308,95 [M+H]+.
[0746] Borano-dimetilsulfeto (0,11 mL, 0,11 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução de 397-4 (0,123 g, 3,9 mmoles) em THF (2 mL) e a mistura foi aquecida a 55 oC durante 1 h. A reação foi extinta com HCl a 6 N e aquecida a 55 oC durante 15 minutos. Os componentes voláteis foram removidos por evaporação e o 397-5 foi utilizado sem purificação adicional. LCMS: m/z 313,00 [M+H]+.
[0747] Cloroformiato de benzila (85 uL, 0,59 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução de 397-5 (3,9 mmoles) e diisopropiletilamina (0,20 mL, 1,2 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi diluída com EA e lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado cromatografia com sílica gel (EA:hexano) para fornecer o 397-6 (0,15 g, 87%). LCMS: m/z 447,05 [M+H]+.
[0748] O Composto 397-7 foi preparado de uma maneira similar ao 364. LCMS: m/z 507,10 [M+H]+. O Composto 397-8 foi preparado de uma maneira similar ao 377. LCMS: m/z 640,15 [M+H]+. O Composto 397-9 foi preparado de uma maneira similar ao 377. LCMS: m/z 730,15 [M+H]+. O Composto 397 foi preparado de uma maneira similar ao 394. LCMS: m/z 597,20 [M+H]+. EXEMPLO 195 Preparação dos Compostos 366, 367, 370, 373, 376, 389, 390, 391 e 392
Figure img0368
Figure img0369
Figure img0370
EXEMPLO 196 Preparação dos Compostos 246 e 247
Figure img0371
[0749] O Composto 370 (270 mg, 0,49 mmol) foi separado por meio de SFC para fornecer dois enanciômeros: 246 (100 mg, 74,0%) e 247 (110 mg, 81,5%). 246: +ESI-MS:m/z 555,1 [M+H]+. 247: +ESI- MS:m/z 555,1 [M+H]+. EXEMPLO 197 Preparação do Composto 398
Figure img0372
[0750] A uma mistura em agitação de ácido 4-(2-amino-2- oxoetóxi)-3-metoxibenzóico (70 mg, 0,31 mmol) em DMF (1,5 mL) foram adicionados HATU (90 mg, 0,237 mmol) e DIPEA (84 DL, 0,474 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. 2- amino-1-(6-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-metoxipiridin-2-il)-1-ciclopropiletan- 1-ol em DMF (0,5 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 10 minutos e então extinta com uma solução aq. a 10% de NaHCO3 (10 mL). A mistura foi diluída com DCM e foi seguido um processamento aquoso normal com DCM. O produto bruto foi purificado por meio de prep-HPLC para fornecer o 398 na forma de um sólido branco. LCMS: m/z 544,15 [M+H]+. EXEMPLO 198 Preparação do Composto 399
Figure img0373
[0751] O Composto 399 foi preparado de uma maneira similar ao 398. LCMS: m/z 716,2 [M+H]+. EXEMPLO 199 Preparação do Composto 400
Figure img0374
[0752] A uma mistura em agitação de 400-1 (50 mg, 0,088 mmol, obtido durante a preparação de 314) em DMF (2,0 mL) foram adicionados Cs2CO3 (143 mg. 0,44 mmol) e MeI (38 mg. 0,264 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente até que o material de partida fosse consumido. O produto bruto foi diluído com EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O Composto 400 foi purificado por meio de HPLC para fornecer o 400 na forma de um sólido branco. LCMS: m/z 610,15 [M+H]+. EXEMPLO 200 Preparação do Composto 401
Figure img0375
[0753] A uma mistura em agitação de 401-1 (460 mg, 1,6 mmol) em DMF (2,5 mL, desoxigenada) foram adicionados PdCl2(PPh3)2 (32 mg, 0,045 mmol), CuI (26 mg, 0,136 mmol), piperidina (0,35 mL) e trimetil (prop-2-in-1-il)silano (180 mg, 1,6 mmol). A mistura foi sujeita a irradiação com micro-ondas a 60 oC durante 3 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A mistura foi lavada com salmoura, água e NaHCO3, A mistura foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de uma coluna com sílica gel para fornecer o 401-2 na forma de um sólido amarelo. LCMS: m/z 198,05 [M+H]+.
[0754] A uma mistura em agitação de 401-2 (110 mg, 0,56 mmoles) em DME (3 mL, desoxigenada) foram adicionados (ácido 3-cloro- 4-fluorofenilborônico (191 mg, 1,1 mmol), PdCl2(dppf)2 e uma solução de Cs2CO3 (0,6 mL, 3,7 M). A mistura foi sujeita a irradiação com micro-ondas a 110 oC durante 4 h. A mistura foi diluída com EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de uma coluna com sílica gel para fornecer o 401-3 na forma de um sólido branco. LCMS: m/z 292,0 [M+H]+.
[0755] O Composto 401-6 foi preparado em 3 etapas utilizando métodos similares àqueles para preparar o 302. LCMS: m/z 321,0 [M+H]+. O Composto 401-6 foi acoplado com o ácido 3-metóxi-4-(2-((4- metoxibenzil)óxi)etóxi)benzóico seguido por oxidação com álcool e desproteção para fornecer o 401. LCMS: m/z 513, 05 [M+H]+. EXEMPLO 201 Preparação do Composto 402
Figure img0376
[0756] A diisopropiletilamina (24 uL, 0,14 mmol) foi adicionada a uma solução de 402-1 (21 mg, 0,045 mmol), ácido metóxi-4- [(metilcarbamoil)metóxi]benzóico (22 mg, 0,090 mmol) e HATU (38 mg, 0,099 mmol) em DMF (1 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi diluída com EA, lavada HCl a 1 N, água e salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC em fase inversa para fornecer o 402 (7,5 mg). LCMS: m/z 586,05 [M+H]+. EXEMPLO 202 Preparação dos Compostos 403, 404 e 405
Figure img0377
[0757] A uma solução de 403-1 (6,0 g, 32,97 mmoles) e K2CO3 (9,12 g, 66,1 mmoles) em DMF (50 mL) foi adicionada 2-bromoacetonitrila (4,98 g, 39,52 mmoles) em gotas. A mistura foi agitada a 80 oC durante 4 h. A mistura foi diluída com água e extraída com EA (3 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (5~10% EA: PE) para fornecer o 402-2 na forma de um óleo incolor (5,1 g, 70 %).
[0758] A uma solução de 402-2 (8,0 g, 36,2 mmoles) em MeOH:H2O (2:1, 90 mL) foi adicionado NaOH (2,9 g, 72,4 mmoles) e a mistura agitada a 50 oC durante 1 h. A mistura foi diluída com água e extraída com EA (2 x 50 mL). A camada aquosa foi acidificada até pH 4,0 utilizando solução de HCl 2,0 M. A fase aquosa foi extraída com EA (2 x 150 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada à baixa pressão para fornecer o 4033 (5,6 g, 70%).
[0759] A uma solução de 403-3 (530 mg, 2,35 mmoles) em DMF (15 mL) foram adicionados DIPEA (590 mg, 7,04 mmoles) e HATU (885 mg, 2,35 mmoles) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi tratada com 2-amino-1-(6-(3-bromo- 4-fluorofenil)-5-metoxipiridin-2-il) etanol (403-4, 800 mg, 2,35 mmoles) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi diluída com água e extraída com EA (3 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE:EA 1:1) para fornecer o 403-5 (1,0 g, 77,5%). +ESI-MS:m/z 547,9 [M+H]+.
[0760] A uma solução de 403-5 (600 mg, 1,10 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado DMP (948 mg, 2,2 mmoles) em porções e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi lavada com solução sat. de Na2S2O3 e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia para fornecer o 403-6 na forma de um sólido branco (400 mg, 66,7%). +ESI-MS:m/z 546,1 [M+H]+.
[0761] A uma solução de 403-6 (400 mg, 0,73 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado CH3MgBr (2,4 mL, 7,3 mmoles) em gotas e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi extinta com água e extraída com EA (3 x 30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para fornecer 403 (60 mg) na forma de um sólido branco. +ESI-MS:m/z 562,1 [M+H]+.
[0762] O Composto 403 (~45 mg) foi separado através de separação por SFC para fornecer dois isômeros: 404 (10,0 mg) e 405 (12,5 mg). 404: +ESI-MS:m/z 562,1 [M+H]+. 405: +ESI-MS:m/z 562,0 [M+H]+. EXEMPLO 203 Preparação dos Compostos 406 e 407
Figure img0378
[0763] A uma solução de 406-1 (540 mg, 1,53 mmol) em THF (4 mL) foi adicionado brometo de ciclopropilmagnésio (4 mL, 0,5M em THF) em gotas a 0 oC. A mistura foi agitada a 0 oC durante 1 h. A reação foi extinta com água e extraída com EA (3 x 20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia (PE:EA 10:1) para fornecer o 406-2 (400 mg, 70%).
[0764] O Composto 406-2 (400 mg, 1,0 mmol) foi tratado com amônia aquosa concentrada (10 mL) e etanol (10 mL) em uma autoclave. Após selagem, a mistura foi aquecida até 80 oC durante 10 h com agitação. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com EA (30 mL). A mistura foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada à baixa pressão para fornecer o 406-3, que foi utilizado sem purificação adicional. +ESI-MS:m/z 337,1 [M+H]+.
[0765] O Composto 406-6 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 403 utilizando o ácido 4-(2-fluoroetóxi)-3- metoxibenzóico e 406-3. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (EA:PE 1:1) para fornecer o 406-4 na forma de um sólido branco (201 mg, 73%). +ESI-MS:m/z 533,1 [M+H]+. O Composto 406-4 foi separado através de separação por SFC para fornecer dois isômeros: 406 (60 mg) e 407 (65 mg). 406: +ESI-MS:m/z 533,1 [M+H]+. 407: +ESI- MS:m/z 533,1 [M+H]+. EXEMPLO 204 Preparação dos Compostos 408 e 409
Figure img0379
[0766] A uma solução de 408-1 (560 mg, 0,2 mmol) em THF (4 mL) foi adicionado MeMgCl (1 mL, 3 M em Et2O). A mistura foi agitada a 0 oC durante 1 h. A reação foi extinta com CBr4 (5 g) em THF (10 mL). A mistura foi diluída com EA (50 mL). A solução foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por sílica gel para fornecer o 408-2 (402 mg, 70%). +ESI- MS:m/z 577,1 [M+H]+.
[0767] Sob atmosfera de N2, um frasco de 50 mL com uma barra magnética para agitação foi carregada com 208-3 (300 mg, 0,75 mmol), 408-2 (290 mg, 0,5 mmol), Pd(dppf)Cl2 (8 mg, 1 mmol%), KF (180 mg, 3,0 mmoles) e dioxana:H2O (20 mL:5 mL). A mistura foi agitada durante 10 h a 100 oC. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com água (50 mL) e EA (50 mL). A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EA (2 x 20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE:EA 10:1) para fornecer o 408-3 na forma de um sólido (280 mg, 70%). +ESI-MS:m/z 774,5 [M+H]+.
[0768] A uma solução de 408-3 (280 mg, 0,36 mmol) em dioxana (8 mL) foi adicionado HCl conc. (2 mL). A mistura foi agitada a 80 oC durante 1 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com água (15 mL) e EA (20 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para fornecer o 408-4 (189 mg).
[0769] O Composto 408-4 (189 mg) foi separado através de separação por SFC para fornecer dois enanciômeros: 408 (60 mg) e 409 (65 mg). 408: +ESI-MS:m/z 524,1 [M+H]+. 409: +ESI-MS:m/z 524,1 [M+H]+. EXEMPLO 205 Preparação dos Compostos 410 e 411
Figure img0380
[0770] O Composto 410-3 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 403 utilizando 410-1 e 410-2. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE:acetona 5:1) para fornecer o 410-3 (1,8 g, 89 %). +ESI-MS:m/z 628,1 [M+H]+.
[0771] O Composto 410-4 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 403. Foi obtido o 410-4 bruto (0,8 g, 52,3%). +ESI-MS:m/z 626,1 [M+H]+. O Composto 410-5 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 403, O 410-5 bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE:acetona 5:1) para fornecer o 410-5 (496 g, 51 %). +ESI-MS:m/z 642,1 [M+H]+. O Composto 410-5 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 403. O 410-6 bruto foi purificado por prep-HPLC para fornecer o 410-6 (302 mg, 70 %). +ESI-MS:m/z 512,1 [M+H]+. O Composto 410-5 foi separado através de separação por SFC para fornecer o 410 (30 mg) e o 411 (28 mg). 410: +ESI-MS:m/z 512,1 [M+H]+. 411: +ESI-MS:m/z 512,1 [M+H]+. EXEMPLO 206 Preparação dos Compostos 412 e 413
Figure img0381
[0772] Os Compostos 412 e 413 foram preparados essencialmente como descrito na preparação de 403 utilizando o 412-1 e brometo de etinil magnésio. O produto foi purificado por prep-HPLC e separação SFC. 412 (30 mg) e 413 (32 mg) foram obtidos na forma de sólidos brancos. 412: +ESI-MS:m/z 516,9 [M+H]+. 413: +ESI-MS:m/z 516,9 [M+H]+. EXEMPLO 207 Preparação dos Compostos 414, 415 e 416
Figure img0382
[0773] O 414 racêmico foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 403 utilizando 412-1 e o ácido (R)-4-(2- hidroxipropóxi)-3-metoxibenzóico. O Composto 414 foi obtido na forma de um sólido branco (150 mg). O Composto 414 foi separado através de separação por SFC para fornecer dois enanciômeros: 415 (35 mg) e 416 (38 mg). 415: +ESI-MS:m/z 519,1 [M+H]+. 416: +ESI-MS:m/z 519,0 [M+H]+. EXEMPLO 208 Preparação dos Compostos 417 e 418
Figure img0383
[0774] Os Compostos 417 e 418 foram preparados essencialmente como descrito na preparação de 403 utilizando 412-1 e o ácido (S)-4-(2-hidroxipropóxi)-3-metoxibenzóico. Compostos 417 (36 mg) e 418 (39 mg). 417: +ESI-MS:m/z 518,9 [M+H]+. 418: +ESI-MS:m/z 518,9 [M+H]+. EXEMPLO 209 Preparação dos Compostos 419, 420 e 421
Figure img0384
[0775] A uma solução de 419-1 (1,0 g, 2,32 mmoles) em dioxana:H2O (4:1, 20 mL) foi adicionado NaHCO3 (584,6 mg, 6,96 mmoles) em uma porção e Boc2O (657,5 mg, 3,02 mmoles) em porções. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e então diluída com água (50 mL) e EA (50 mL). A fase aquosa foi extraída com EA (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE:EA 4:1) para fornecer o 419-2 (1,2 g, 97%). +ESI-MS:m/z 532,3 [M+H]+.
[0776] A uma solução de 419-2 (1,2 g, 2,26 mmoles) em DCM (20 mL) foi adicionado DMP (1,95 g, 4,52 mmoles) em porções. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi extinta com solução sat. de Na2SO3 (50 mL) e extraída com CH2Cl2 (3 x 50 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia para fornecer 419-3 na forma de um sólido branco (1,0 g, 83,3%). +ESI-MS:m/z 530,3 [M+H]+.
[0777] A uma solução de 419-3 (1,0 g, 1,89 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado CH3MgBr (6,30 mL, 18,90 mmoles) em gotas a 0 oC e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi extinta com água e extraída com EA (3 x 30 mL). A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada à baixa pressão. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA 3:1~2:1) para fornecer o 419-4 na forma de um sólido branco (605 mg, 58,3%). +ESI-MS:m/z 546,2 [M+H]+.
[0778] A uma solução de 419-4 (600 mg, 1,1 mmol) em dioxana (16 mL) foi adicionado HCl conc. (8 mL). A mistura foi agitada a 80 oC durante toda a noite. Depois de resfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi neutralizada por uma solução sat. de NaHCO3 e extraída com EA (3 x 50 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada à baixa pressão para fornecer o 419-5 (301 mg, 87%).
[0779] O Composto 419 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 403 utilizando o 419-5 e o ácido 4-(2-amino- 2-oxoetóxi)-3-metoxibenzóico. O Composto 491 foi obtido na forma de um sólido branco (90 mg). +ESI-MS:m/z 523,1 [M+H]+.
[0780] O Composto 419 (90 mg, 0,172 mmol) foi separado através de separação por SFC para fornecer dois enanciômeros: 420 (15,0 mg) e 421 (22,0 mg). 420: +ESI-MS:m/z 523,1 [M+H]+. 421: +ESI- MS:m/z 523,1 [M+H]+. EXEMPLO 210 Preparação dos Compostos 422 e 423
Figure img0385
[0781] A uma solução de 422-1 (100 mg, 0,575 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado NaBH4 (44 mg, 1,1 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi extinta com água e extraída com EA (3 x 20 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada à baixa pressão. O produto bruto foi purificado por cromatografia (PE:EA 20:1 até 5:1) para fornecer o 4222 (90 mg, 89,1 %).
[0782] A uma solução de 422-2 (534 mg, 3,0 mmoles), 4-hidróxi- 3-metoxibenzoato de metila (546 mg, 3,0 mmoles) e PPh3 (786 mg, 3,0 mmoles) em THF (15 mL) a 0 °C foi adicionado DIAD (606 mg, 3,0 mmoles) em gotas. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi extinta com solução sat. de NaHCO3. A mistura foi extraída com DCM (3 x 20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia “flash” em coluna em sílica gel para fornecer o 422-3 (667 mg, 66%).
[0783] Uma solução de 422-3 (2,0 g, 5,85 mmoles) e Pd(OH)2 (0,2 g) em MeOH (20 mL) foi agitada sob atmosfera de H2 (50 psi) à temperatura ambiente durante toda a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado para fornecer o 422-4 bruto (1,5 g), que foi utilizado sem purificação adicional.
[0784] A uma solução de 422-4 (150 mg, 0,597 mmol) em THF (10 mL) a 0 oC foi adicionado NaH (47,8 mg, 1,195 mmol) e a mistura foi agitada a 0 oC durante 0,5 h. A mistura foi tratada com SEMCl (149 mg, 0,896 mmoles) e foi deixado que a mistura aquecesse até a temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi extinta com água e extraída com EA (2 x 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE:EA 20:1) para fornecer o 422-5 (110 mg, 48,2 %).
[0785] A uma solução de 422-5 (600 mg, 1,57 mmol) em cossolvente THF:H2O (1:1, 10 mL) foi adicionado NaOH (126 mg, 3,14 mmoles em 2 mL de água). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. O solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida e a camada aquosa foi acidificada até pH 4~5 com solução de HCl 1M. A mistura foi extraída com EA (2 x 20 mL). A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada à baixa pressão para fornecer o 422-6 (480 mg, 83,0 %).
[0786] O Composto 422-8 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 403 utilizando 422-6 e 422-7. O Composto 422-8 foi obtido na forma de um sólido branco (180 mg, 66,9 %). +ESI- MS:m/z 661,0 [M+H]+.
[0787] Uma suspensão de 422-8 (180 mg, 0,273 mmol) em HCl:dioxana (4M, 15 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o 422-9 bruto. O resíduo foi diluído com NaHCO3 sat. (10 mL) e extraído com EA (2 x 10 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE:EA 5:1 até 1:1) para fornecer o 422-9 (90 mg, 62,3 %).
[0788] O Composto 422-9 (90 mg) foi separado através de separação por SFC para fornecer dois enanciômeros: 422 (25 mg) e 423 (27 mg). 422: +ESI-MS:m/z 531,0 [M+H]+. 423: +ESI-MS:m/z 531,0 [M+H]+. EXEMPLO 211 Preparação do Composto 424
Figure img0386
[0789] A uma solução de 424-1 (1,05 g, 3,0 mmoles) e 18-coroa- 6 (800 mg, 3,1 mmoles) em CH3CN (50 mL) foi adicionado CsF (900 mg, 6,0 mmoles). A mistura foi aquecida até o refluxo durante 1 h e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA 10:1) para fornecer o 424-2 na forma de um sólido branco (360 mg, 40 %).
[0790] Um frasco de fundo redondo de 50 mL com uma barra de agitação magnética foi carregado com 424-2 (360 mg, 1,2 mmol), MeNO2 (5 mL) e Et3N (303 mg, 3,0 mmoles). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 h e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:DCM 2:1) para fornecer o 424-3 (270 mg, 63%).
[0791] A uma mistura agitada de 424-3 (271 mg, 0,75 mmol) e NiCl2 (127 mg, 1 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado NaBH4 (380 mg, 1,0 mmol) em porções até que os materiais de partida fossem consumidos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (EA:EtOH 10:1) para fornecer o 424-4 na forma de um óleo incolor (130 mg, 50%). +ESI-MS:m/z 328,8 [M+H]+.
[0792] O Composto 424 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 403 utilizando o 424-4 e ácido 4-(2- hidroxietóxi)-3-metoxibenzóico. O produto foi purificado por prep-HPLC. O Composto 424 foi obtido na forma de um sólido branco (180 mg, 66,9 %). +ESI-MS:m/z 523,2 [M+H]+. EXEMPLO 212 Preparação do Composto 425
Figure img0387
[0793] O Composto 425-3 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 403 utilizando 425-1 e 425-2. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA 1:1) para fornecer o 425-3 (190 mg). +ESI-MS:m/z 654,9 [M+H]+.
[0794] A uma solução de 425-3 (190 mg, 0,29 mmol) em dioxana (15 mL) foi adicionado HCl conc. (5,0 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, neutralizada com solução sat. de NaHCO3 e extraída com EA (3 x 10 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para fornecer o 425 (21 mg, 13,5%) na forma de um sólido branco. +ESI-MS:m/z 534,9 [M+H]+. EXEMPLO 213 Preparação do Composto 426
Figure img0388
[0795] A uma solução agitada de 426-1 (16,2 g, 90 mmoles) em HCl (6 N, 300 mL) a 0 oC foi adicionada uma solução de NaNO2 (6,90 g, 99 mmoles) em água (15 mL) em gotas. A mistura foi agitada a 0 oC durante 1 h e então tratada com uma solução de KI (75 g, 450 mmoles) em água (150 mL). A mistura foi agitada durante 30 minutos e então extraída com EA (4 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA 10:1) para fornecer o 426-2 (21,2 g, 80,5%) na forma de um sólido amarelo claro.
[0796] A uma suspensão de 426-2 (8,77 g, 30 mmoles), CuI (1,14 g, 6 mmoles), PdCl2(PPh3)2 (1,05 g, 1,5 mmol) e NEt3(21 mL, 150 mmoles) em THF (150 mL) foi adicionado álcool propiólico (3,36 g, 60 mmoles) sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite e então filtrada através de um bloco de celite. O filtrado foi concentrado até a secura e o resíduo foi diluído com EA (200 mL). A solução foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE:EA 1:1) para fornecer o 426-3 (5,1 g, 77,3%) na forma de um sólido amarelo claro.
[0797] A uma solução de 426-3 (2,2 g, 10 mmoles) em MeOH (100 mL) foi adicionado Pd/C (0,5 g) sob N2. A mistura foi desgaseificada e recarregada com hidrogênio (3x). A mistura foi agitada sob atmosfera de H2 (40 psi) durante toda a noite. A mistura foi filtrada através de um bloco de celite e o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer o 426-4 bruto. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE:EA 1:1) para fornecer o 426-4 (1,62 g, 72,3%) na forma de um óleo amarelo claro.
[0798] A uma solução de 426-4 (0,67 g, 3 mmoles) em EtOH (7,5 mL) e água (2,5 mL) foi adicionado NaOH (0,48 g, 12 mmoles). A mistura foi agitada a 50 oC durante 1 h, resfriada até 0 oC e acidificada até pH 5 com solução de HCl (2 M). A mistura foi extraída com EA (4 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo para fornecer o 426-5 (0,50 g, 80,0%) na forma de um sólido amarelo, que foi utilizado sem purificação adicional.
[0799] O Composto 426 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 403 utilizando o 426-5 e 2-amino-1-(6-(3- cloro-4-fluorofenil)-5-metoxipiridin-2-il)-1-ciclopropiletanol. O produto bruto foi purificado por prep-HPLC para fornecer o 426 (35 mg, 13,3%) na forma de um sólido branco. +ESI-MS:m/z 529,0 [M+H]+. EXEMPLO 214 Preparação do Composto 427
Figure img0389
[0800] A uma suspensão de 427-1 (1,0 g, 4,67 mmoles) em dioxana (30 mL) foram adicionados 427-2 (2,37 g, 9,346 mmoles), AcOK (1,37 g, 14,0 mmoles) e Pd(dppf)Cl2 (0,346 g, 0,467 mmol). A mistura foi agitada a 80 oC sob atmosfera de N2 durante 16 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, despejada em água (100 mL) e extraída com DCM (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA 50:1) para fornecer o 427-3 (1,4 g, contendo 0,3-0,4 g de 427-2).
[0801] A uma solução de 427-4 (310 mg, 0,554 mmol) em THF (10 mL) a 0 oC foi adicionado brometo de ciclopropil magnésio (11 mL, 0,5 M em THF) em gotas. A mistura foi agitada durante 1 h e então aquecida até a temperatura ambiente. A reação foi extinta com solução sat. de NH4Cl (10 mL) e extraída com EA (2 x 20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com solução sat. de NaHCO3 e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (30% de EA em PE) para fornecer o 427-5 (170 mg, 51,0 %). +ESI-MS:m/z 601,1 [M+H]+.
[0802] A uma suspensão de 427-5 (120 mg, 0,2 mmol) em uma mistura de dioxana e H2O (9:1, 10 mL) foram adicionados Cs2CO3 (195,6 mg, 0,6 mmol), 427-3 (108,6 mg, 0,3 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (16,3 mg, 0,02 mmol) sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a 70 oC durante 2 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, despejada em água (50 mL) e extraída com EA (2 x 50 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (10~30% EA in PE) para fornecer o 427-6 (121 mg, 92,2 %). +ESI-MS:m/z 657,1 [M+H]+.
[0803] Uma suspensão de 427-6 (121 mg, 0,184 mmol) e Pd/C (20 mg) em MeOH (20 mL) foi agitada sob atmosfera de H2 (balão) à temperatura ambiente durante toda a noite. A solução foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para fornecer o 427 (17 mg, 10,1%) na forma de um sólido branco. +ESI- MS:m/z 539,1 [M+H]+. EXEMPLO 215 Preparação do Composto 428
Figure img0390
[0804] O Composto 428-2 foi preparado como fornecido em Mello e outros, J. Am. Chem. Soc. (2005) 127(29):10124-10125, que é aqui incorporado como referência para a finalidade limitada de sua descrição da preparação de 428-2. O Composto 428-3 foi preparado como fornecido na Publicação PCT N°. WO 2002/034745, publicada em 2 de maio de 2002, que é incorporada aqui como referência para a finalidade limitada de sua descrição da preparação de 428-3.
[0805] A uma solução de 428-3 (8 g, 38 mmoles) em DMF (100 mL) foram adicionados K2CO3 (9,5 g, 69 mmoles) e NaN3 (3 g, 46 mmoles) à temperatura ambiente A solução foi agitada durante 2 h, despejada em H2O (100 mL) e extraída com EA (3 x 100 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA 10:1) para fornecer o 428-4 (5,1 g, 66,1%).
[0806] A uma solução de 428-4 (5 g, 23,4 mmoles) em EtOH (50 mL) foram adicionados Boc2O (6,11 g, 28 mmol) e Pd/C (1 g) à temperatura ambiente sob N2. A solução foi desgaseificada e recarregada com H2 (3x). A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de H2 (balão) durante 18 h. A solução foi filtrada e o filtrado foi concentrado até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (PE:EA 10:1) para fornecer o 428-5 (2,2 g, 34,4%).
[0807] A uma solução de 428-5 (2,2 g, 7,9 mmoles) e (ácido 3- cloro-4-fluorofenilborônico (1,39 g, 7,9 mmoles) em uma mistura de dioxana e H2O (20 mL/5 mL) foram adicionados Pd(dppf)Cl2 (289 g,0,395 mmol) e K2CO3 (1,63 g, 11,85 mmoles). A mistura foi desgaseificada e recarregada com N2 (3x). A mistura foi agitada sob N2 a 40 °C durante 3 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com EA (100 mL) e água (100 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE:EA 10:1) para fornecer o 428-6 (2,923 g, 100%) na forma de um sólido branco. +ESI- MS:m/z 370,8 [M+H]+.
[0808] A uma solução de 428-6 (1,2 g, 3,24 mmoles), tributil(1- etoxivinil)estanano (2,34 g, 6,48 mmoles) e KF (751 mg, 12,96 mmoles) em DMF (15 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (237 mg, 0,324 mmol) sob N2. A mistura foi agitada a 80 °C durante 2 h. Após resfriamento até temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EA (100 mL) e água (50 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada à baixa pressão para fornecer o 428-7 bruto (1,35 g do bruto), que foi utilizado na etapa seguinte diretamente. +ESI- MS:m/z 407,1 [M+H]+.
[0809] O Composto 428-7 (1,315 g, 3,24 mmoles) foi dissolvido em THF (20 mL) e H2O (2 mL). A solução foi tratada com NBS (1,13 g, 6,4 mmoles) à temperatura ambiente e agitada durante 20 minutos. A mistura foi concentrada à baixa pressão e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE:EA 10:1) para fornecer o 4288 (1,4 g, 94,5%). +ESI-MS:m/z 459,1 [M+H]+.
[0810] O Composto 428-9 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 406 utilizando 428-8. O 428-9 bruto (410 mg, 63%) foi utilizado diretamente na etapa seguinte. O Composto 428-10 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 406 utilizando o 428-9 bruto. O 428-10 bruto (205 mg, 57,6%) foi utilizado diretamente na etapa seguinte. +ESI-MS:m/z 436,3 [M+H]+. O Composto 428-11 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 406 utilizando o 428-10 bruto e o ácido 3-metóxi-4-(2-((4- metoxibenzil)óxi)etóxi)benzóico. O 428-11 bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (50% EA in PE) para fornecer o 428-11 purificado (106 mg, 30,1%).
[0811] A uma solução de 428-11 (100 mg, 0,13 mmol) em dioxana (2 mL) foi adicionado HCl conc. (2 mL) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A mistura foi neutralizada utilizando uma solução sat. de Na2CO3 e extraída com EA (3 x 10 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por prep- HPLC para fornecer o 428 (15 mg, 21,2%) na forma de um sólido branco. +ESI-MS:m/z 530,0 [M+H]+. EXEMPLO 216 Preparação dos Compostos 429, 430 e 431
Figure img0391
[0812] O Composto 429 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 403 utilizando 403-3 e 406-3. Composto 429 foi obtido na forma de um sólido branco (50 mg). +ESI-MS:m/z 544,1 [M+H]+.
[0813] O Composto 429 foi separado através de separação por SFC para fornecer dois enanciômeros: 430 (3,22 mg, 12,9%) e 431 (3,45 mg, 13,8%). 430: +ESI-MS:m/z 544,1 [M+H]+. 431: +ESI-MS:m/z 544,1 [M+H]+. EXEMPLO 217 Preparação do Composto 432
Figure img0392
[0814] A uma solução de 432-1 (2,0 g, 10,99 mmoles) em DMF (20 mL) foram adicionados ClCF2COONa (3,0 g, 19,74 mmoles) e K2CO3 (4,4 g, 31,88 mmoles). A mistura foi agitada a 95 oC durante 5 h. Após resfriamento até temperatura ambiente, a mistura foi despejada em água (100 mL) e extraída com EA (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas a baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (5~20% EA em PE) para fornecer o 432-2 (1,3 g, 51,0%).
[0815] O Composto 432-3 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 426 utilizando 432-2. O Composto 432-3 foi obtido na forma de um sólido branco (1,19 g, 97,5%). O Composto 432 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 406 utilizando 432-3 e 432-4. O Composto 432 foi obtido após purificação por prep-HPLC na forma de um sólido branco (70 mg, 21,7%). +ESI- MS:m/z 537,1 [M+H]+. EXEMPLO 218 Preparação do Composto 433
Figure img0393
[0816] A uma solução de 433-1 (2 g, 6,8 mmoles), trifluoro(vinil)borato de potássio (0,917 mg, 6,8 mmoles) e Et3N (1,73 g, 17,12 mmoles) em MeOH (30 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (497 mg, 0,68 mmol) sob N2. A mistura foi agitada sob N2 a 70 °C durante 15 h. A solução foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com EA (100 mL) e água (50 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (3% EA em PE) para fornecer o 433-2 na forma de um óleo incolor (1,1 g, 84,6%).
[0817] A uma solução de 433-2 (730 mg, 3,84 mmoles) em THF (15 mL) foi adicionado BIhrTIIF (4 mL, 1 M) a 0 oC e a reação foi agitada a 0 oC durante 1 h. A solução foi tratada com NaOH (10 mL, 1 M em água) e H2O2 (3 mL) a 0 oC. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e extraída com EA (3 x 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA 5:1) para fornecer o 433-3 (320 mg. 40,4%).
[0818] O Composto 433-4 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 426 utilizando o 433-3. O Composto 433-4 foi obtido na forma de um sólido branco (210 mg, 70,7%). O Composto 433 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 406 utilizando 433-4 e 433-5. O Composto 433 foi obtido após purificação por prep-HPLC na forma de um sólido branco (32 mg, 8,2%). +ESI- MS:m/z 515,0 [M+H]+. EXEMPLO 219 Preparação do Composto 434
Figure img0394
[0819] O Composto 434-2 foi preparado como descrito na Publicação PCT N°. WO 2009/055077, publicada em 30 de abril de 2009, que é incorporada aqui como referência para a finalidade limitada de sua descrição da preparação de 434-2.
[0820] A uma suspensão de 1, 2, 4-triazol (0,52 g, 7,51 mmoles) e K2CO3 (2,57 g, 20,49 mmoles) em DMF(15 mL) foi adicionado 434-2 (1,77 g, 6,83 mmoles) a 0 oC e mantida agitação à temperatura ambiente durante toda a noite. A mistura foi despejada em água (100 mL) e extraída com EA (4 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas a baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna.
[0821] O Composto 434-4 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 426 utilizando 434-3. O Composto 434-4 foi obtido na forma de um sólido branco (0,4 g, 57,2%). O Composto 434 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 406 utilizando 434-4 e 434-5. O Composto 434 foi obtido após purificação por prep-HPLC na forma de um sólido branco (135 mg, 27,2%). +ESI- MS:m/z 552,1 [M+H]+. EXEMPLO 220 Preparação do Composto 435
Figure img0395
[0822] A uma solução de 435-1 (270 mg, 0,75 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado BAST (220 mg, 1,0 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi extinta com solução sat. de NaHCO3 (20 mL), extraída com EA (3 x 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O 435-2 bruto (271 mg, 99 %) foi utilizado sem purificação adicional.
[0823] A uma solução de 435-2 (271 mg, 0,75 mmol) e NiCl2 (127 mg, 1 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado NaBH4 (380 mg, 1,0 mmol) em porções até que os materiais de partida fossem consumidos. A reação foi extinta com água (10 mL) e extraída com EA (3 x 30 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (10% EtOH em EA) para fornecer o 435-3 na forma de um óleo incolor (130 mg, 50%). +ESI-MS:m/z 331,1 [M+H]+.
[0824] O Composto 435 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 406 utilizando 435-4 e 435-5. O Composto 435 foi obtido após purificação por prep-HPLC na forma de um sólido branco (85 mg, 47%). +ESI-MS:m/z 525,2 [M+H]+. EXEMPLO 221 Preparação do Composto 436
Figure img0396
[0825] A uma solução agitada de 436-1 (800 mg, 2,02 mmoles) e PhSO2CHF2 (465 mg, 2,42 mmoles) em THF (10 mL) foi adicionado LDA (2 mL, 4 mmoles) em gotas a -78 oC sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a -78 oC durante 2 h e aquecida até 0 oC durante 30 minutos. A reação foi extinta com solução sat. de NH4Cl e extraída com EA (3 x 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA 3:1) para fornecer o 4362 (610 mg, 51,6%). +ESI-MS:m/z 587,1 [M+H]+.
[0826] A uma solução de 436-2 (610 mg, 1,04 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados HOAc (1 mL) e H2O (1 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi tratada com magnésio (250 mg, 10,4 mmoles) em porções. Após agitação à temperatura ambiente durante 6 h, a mistura foi despejada em gelo-água (50 mL) e extraída com EA (3 x 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o 436-3 (320 mg, 68,9 %). +ESI-MS:m/z 446,9 [M+H]+.
[0827] A uma solução de 436-3 (320 mg, 0,72 mmol) em EA (3 mL) foi adicionado HCl/EA (3 mL, 4M). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e então concentrada até a secura. O 436-4 bruto (220 mg, 90,9%) foi utilizado sem purificação.
[0828] O Composto 436 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 406 utilizando 436-4 e ácido 4-(2- hidroxietóxi)-3-metoxibenzóico. O Composto 436 foi obtido após purificação por prep-HPLC na forma de um sólido branco (40 mg, 11,7%). +ESI-MS:m/z 541,0 [M+H]+. EXEMPLO 222 Preparação do Composto 437
Figure img0397
[0829] A uma solução de 437-1 (1,0 g, 5,5 mmoles) e K2CO3 (1,0 g, 7,3 mmoles) em uma mistura de CH3CN (10 mL) e H2O (2 mL) foi adicionado 2-bromo-1,1-difluoroeteno (10,0 mL, ~2 M em acetonitrila) a 0 °C. A mistura foi agitada a 50 °C durante 10 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi despejada em água (50 mL) e extraída com EA (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA 10:1) para fornecer o 437-2 na forma de um óleo (0,4 g bruto).
[0830] A uma solução de 437-2 (0,4 g, 1,2 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado Pd/C (0,3 g) sob N2, A suspensão foi desgaseificada e recarregada com H2 (3x). A mistura foi agitada sob H2 (50 psi) à temperatura ambiente durante 5 h. A suspensão foi filtrada através de um bloco de celite e o filtrado foi concentrado até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA 9:1) para fornecer o 4373 na forma de um sólido branco (250 mg, 84,7%).
[0831] O Composto 437-4 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 426 utilizando o 437-3. O Composto 437-4 foi obtido na forma de um sólido branco (201 mg, 85,1%). O Composto 437 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 406 utilizando 437-4 e 437-5. O Composto 437 foi obtido após purificação por prep-HPLC na forma de um sólido branco (50 mg, 36,4%). +ESI- MS:m/z 551,2 [M+H]+. EXEMPLO 223 Preparação do Composto 438
Figure img0398
[0832] O Composto 438-1 foi preparado de uma maneira similar ao 434. O Composto 438-4 foi preparado de uma maneira similar ao 406. O Composto 438 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 434 utilizando 438-3 e 438-4, o Composto 438 foi obtido após purificação por prep-HPLC na forma de um sólido branco (230 mg, 23%). +ESI-MS:m/z 551,0 [M+H]+. EXEMPLO 224 Preparação do Composto 439
Figure img0399
[0833] A uma solução de 439-6 (2,334 g, 6 mmoles) em DMF (20 mL) foram adicionados cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (873 mg, 9 mmoles), DIPEA (2,322 g, 18 mmoles) e HATU (3,42 g, 9 mmoles) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi despejada em água (50 mL) e extraída com EA (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (20~50% EA em PE) para fornecer o 439-7 (2,4 g, 92,7 %). +ESI-MS:m/z 433,1 [M+H]+.
[0834] O Composto 439-2 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 428 utilizando o 439-1 e o ácido 3-cloro-4- fluorofenilborônico. O Composto 439-2 foi obtido na forma de um sólido branco (0,61 g, 69,0 %). O Composto 439-3 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 426 utilizando o 439-2. O Composto 439-3 foi obtido na forma de um sólido branco (0,97 g, 58,8%).
[0835] A uma solução de 439-3 (1,6 g, 4,8 mmoles) e 439-7 (2,1 g, 4,8 mmoles) em THF anidro (20 mL) foi adicionado cloreto de isopropil- magnésio (18,5 mL, 24,1 mmoles) em gotas a 0 oC e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi extinta com água e extraída com EA (2 x 50 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (10~50% EA em PE) para fornecer o 439-4 (1,2 g, 64 %). +ESI-MS:m/z 578,0 [M+H]+.
[0836] O Composto 439-5 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 403 utilizando 439-4. O Composto 439-5 foi obtido na forma de um sólido branco (160 mg, 27,0 %). +ESI-MS:m/z 594,0 [M+H]+. O Composto 439 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 425 utilizando 439-5. O Composto 439 foi obtido na forma de um sólido branco (101 mg, 79,2 %). +ESI-MS:m/z 473,8 [M+H]+. EXEMPLO 225 Preparação do Composto 440
Figure img0400
[0837] O Composto 440 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 406 utilizando a 2-bromo-1-(6-(3-cloro-4- fluorofenil)-4-etilpiridin-2-il)etanona. O Composto 440 foi obtido na forma de um sólido branco (197 mg, 73%). +ESI-MS:m/z 523,1 [M+H]+. EXEMPLO 226 Preparação do Composto 441
Figure img0401
[0838] O Composto 441 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 428 utilizando 2,4-dibromotiazol. O Composto 441 foi obtido na forma de um sólido branco (60 mg, 35,7 %). +ESI- MS:m/z 480,8 [M+H]+. EXEMPLO 227 Preparação do Composto 442
Figure img0402
[0839] O Composto 442-1 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 436. O Composto 442-2 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 403. O Composto 442 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 406 utilizando 442-1 e 442-2. O 442 bruto foi purificado por prep-HPLC para fornecer 442 na forma de um sólido branco (65 mg, 13,3%). +ESI-MS:m/z 554,1 [M+H]+. EXEMPLO 228 Preparação do Composto 443
Figure img0403
[0840] A uma solução de 443-1 (511 mg, 1,27 mmol) em DMF anidra (5 mL) foram adicionados TMS-CF3 (217 mg, 1,53 mmol) e LiOAc (8,4 mg, 0,127 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 24 h. A mistura foi tratada com solução de HCl (1,5 mL, 1 M) e agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi diluída com água (20 mL) e extraída com EA (2 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado cromatografia “flash” em coluna (PE:EA 5:1) para fornecer o 443-2 (131 mg, 21,8%).
[0841] O Composto 443 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 428 utilizando 443-2 e 442-2. O Composto 443 foi obtido na forma de um sólido branco (92 mg, 53,2%). +ESI- MS:m/z 616,0 [M+H]+. EXEMPLO 229 Preparação do Composto 444
Figure img0404
[0842] O Composto 444 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 406 utilizando 444-1 e 444-2. O Composto 444 foi purificado por prep-HPLC para fornecer 444 na forma de um sólido branco (55 mg, 25,4%). +ESI-MS:m/z 555,0 [M+H]+. EXEMPLO 230
Figure img0405
[0843] O Composto 445 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 406 utilizando 445-1 e 445-2. O Composto 445 foi purificado por prep-HPLC para fornecer o 445 na forma de um sólido branco (56 mg, 36,3%). +ESI-MS:m/z 537,0 [M+H]+. EXEMPLO 231 Preparação dos Compostos 446 e 447
Figure img0406
[0844] O Composto 442 (60 mg) foi separado através de separação por SFC para fornecer dois isômeros: 446 (25 mg) e 447 (25 mg). 446: +ESI-MS:m/z 554,0 [M+H]+. 447: +ESI-MS:m/z 554,1 [M+H]+. EXEMPLO 232 Preparação do Composto 448
Figure img0407
[0845] O Composto 448-2 foi preparado essencialmente como descrito in Jang e outros, Tet. Lett. (2006) 47(50):8917-8920, que é aqui incorporado como referência para a finalidade limitada de sua descrição da preparação de 448-2. A uma suspensão de 448-2 (6,0 g, 22,9 mmoles) e K2CO3 (6,3 g, 45,6 mmoles) em CH3CN (40 mL) foi adicionado MeI (6,5 g, 45,6 mmoles) à temperatura ambiente A solução foi aquecida até 80 oC e agitada durante 8 h. O precipitado foi removido por filtração e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA 20:1) para fornecer o 448-3 (5,5 g, 87,3%) na forma de um sólido branco.
[0846] O Composto 448 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 428 e 443 utilizando 448-3 e 448-4. O 448 bruto foi purificado por prep-HPLC para fornecer o 448 na forma de um sólido branco (40 mg, 51,9%). +ESI-MS:m/z 554,0 [M+H]+. EXEMPLO 233 Preparação dos Compostos 449 e 450
Figure img0408
[0847] A etapa 1 e a etapa 3 foram conduzidas essencialmente como descrito na preparação de 232. A etapa 2 foi conduzida essencialmente como descrito na preparação de 426. A uma solução de 449-4 (1,0 g, 2 ,06 mmoles) em AcOH (10 mL) foi adicionado Fe (576 mg, 10,3 mmoles) em pó em porções. A mistura foi agitada a 80 oC durante 2 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi neutralizada com solução sat. de Na2CO3 e extraída com EA (3 x 50 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna (PE:EA 3:1) para fornecer o 449-5 (435 mg, 46,4%). +ESI-MS:m/z 457,0 [M+H]+.
[0848] O Composto 449-6 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 406 utilizando 449-5 e ácido (R)-4-(2- hidroxipropóxi)-3-mehoxibenzóico. O 449-6 bruto foi purificado por prep- HPLC para fornecer o 449-6 (92 mg, 40,4%). +ESI-MS:m/z 665,0 [M+H]+. O Composto 449-6 (92 mg) foi separado através de separação por SFC para fornecer dois isômeros: 449 (32 mg) e 450 (33 mg). 449: +ESI- MS:m/z 665,0 [M+H]+. 450: +ESI-MS:m/z 665,1 [M+H]+. EXEMPLO 234 Preparação do Composto 451
Figure img0409
[0849] O Composto 451 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 443 e 448 utilizando 451-1. O 451 bruto foi purificado por prep-HPLC para fornecer o 451 na forma de um sólido branco (42 mg, 16,0%). +ESI-MS:m/z 553,9 [M+H]+. EXEMPLO 235
Figure img0410
[0850] O Composto 452-1 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 259. O Composto 452-2 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 471. O Composto 452 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 406 utilizando 452-1 e 452-2. O 452 bruto foi purificado por prep-HPLC para fornecer 452 na forma de um sólido branco (90 mg, 19 %). +ESI-MS:m/z 564,0 [M+H]+. EXEMPLO 236 Preparação do Composto 453
Figure img0411
[0851] A uma solução de 453-1 (100 mg, 0,493 mmol) em SOCl2 (3 mL) foi adicionada DMF (uma gota) a 0 oC e agitado à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi co-evaporada com tolueno (2x) e redissolvida em DCM anidro (5 mL). A solução foi tratada com TEA (99,6 mg, 0,986 mol) e 453-3 (164,2 mg, 0,493 mol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com salmoura (20 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para fornecer o 453 (42 mg, rendimento: 16,7%). +ESI-MS: m/z 512,1 [M+H]+. EXEMPLO 237 Preparação do Composto 454
Figure img0412
[0852] O Composto 454-2 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 406 utilizando 454-1 e brometo de prop-1-en- 2-il magnésio. O 454-2 bruto foi purificado por cromatografia em coluna (PE: EA 8:1) para fornecer o 454-2 na forma de um sólido (0,8 g). +ESI- MS: m/z 401,9 [M+H]+.
[0853] A uma solução de 454-2 (800 mg, 2,0 mmoles) em DMSO (10 mL) foi adicionado NaN3 (650 mg, 10,0 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 5 h. A reação foi extinta com água (30 mL) e extraída com EA (3 a 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE: EA 6:1) para fornecer o 454-3 (402 mg, 55,1%) na forma de um sólido branco. +ESI-MS: m/z 362,9 [M+H]+.
[0854] Foi borbulhado ozônio em uma solução de 454-3 (402 mg, 1,1 mmol) em metanol anidro (20 mL) a -78 °C durante 10 minutos. Após excesso o ozônio foi purgado por nitrogênio, foi adicionado NaBH4 (125 mg, 3,3 mmoles). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi extinta com água e extraída com EA (3 x 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA 5:1) para fornecer 454-4 na forma de um óleo (303 mg, 74,6%).
[0855] O Composto 454 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 428 partindo de 454-4 e 454-7. O 454 bruto foi purificado por prep-HPLC para fornecer 454 na forma de um sólido branco (40 mg, 31,4%). +ESI-MS:m/z 531,0 [M+H]+. EXEMPLO 238 Preparação dos compostos 455, 456, 457 e 458
Figure img0413
[0856] O Composto 455-2 foi preparado essencialmente como descrito na Publicação PCT N°. WO 2012/057247, publicada em 3 de maio de 2012, que é incorporada aqui como referência para a finalidade limitada de sua descrição da preparação de 455-2. A uma solução de 455-2 (2,0 g, 9,17 mmoles) em DCM (50 mL) foi adicionado DAST (6,0 g, 36 mmoles) a 0 oC e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi extinta com água (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado cromatografia em coluna (PE:EA 100:1) para fornecer o 455-3 (1,2 g, 60%).
[0857] A uma solução de 455-3 (1,2 g, 5,4 mmoles) em THF anidro (40 mL) foi adicionado n-BuLi (3 mL, 2,5M em hexano) em gotas a -78 oC e a solução foi agitada durante 1 h. 2-Isopropóxi-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,5 g, 8,1 mmol) foi adicionado em gotas e a mistura foi agitada a -78 oC durante 1 h. A reação foi extinta com água (50 mL) e extraída com EA (2 x 50 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA 100:1) para fornecer 455-4 (0,4 g, 28%).
[0858] Os Compostos 455-5 a 455-7 foram preparados essencialmente como descrito na preparação de 449 utilizando o 455-4. O 455-7 bruto foi purificado por coluna com gel para fornecer o 455-7 (0,9 g, 67%). Uma suspensão de 455-7 (1,0 g, 2,9 mmoles) e SnCh^HzO (2,6 g, 12 mmoles) em EA (15 mL) foi agitada a 70 oC durante toda a noite. Após resfriamento até temperatura ambiente, NII3JI2O (5 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Formou-se um precipitado branco e foi removido por filtração. O filtrado foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O Composto 455-8 (0,8 g) foi utilizado sem purificação adicional.
[0859] O Composto 455-9 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 406 utilizando o 455-8 e ácido 4-(2-amino-2- oxoetóxi)-3-metoxibenzóico. O 455-9 bruto foi purificado por prep-HPLC para fornecer o 455-9 na forma de um sólido branco (570 mg, 41%). +ESI- MS:m/z 521,8 [M+H]+. O Composto 455-9 (570 mg, 1,09 mmol) foi separado através de separação por SFC para fornecer dois enanciômeros: 455-10 (230 mg) e 455-11 (220 mg, 42%).
[0860] A uma solução de 455-10 (100 mg, 0,19 mmol) e 455-4 (150 mg, 0,56 mmoles) em cossolvente dioxana (4 mL) e H2O (0,5 mL) foram adicionados Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 0,012 mmol) e K2CO3 (55 mg, 0,4 mmol). A mistura foi desgaseificada e então recarregada com N2 (3x). A mistura foi aquecida até 150 °C por micro-ondas durante 50 minutos. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com EA (30 mL) e água (30 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para fornecer o 455-12 na forma de um sólido branco (80 mg, 70%).
[0861] O Composto 455-12 (80 mg, 0,15 mmol) foi separado através de separação por SFC para fornecer dois isômeros: 457 (30 mg) e 458 (29 mg). 457: +ESI-MS:m/z 584,1 [M+H]+. 458: +ESI-MS:m/z 584,1 [M+H]+.
[0862] O Composto 456 foi preparado utilizando 455-11 e 455 4. O 456 bruto foi purificado por prep-HPLC para fornecer o 456 na forma de um sólido branco (75 mg, 65%). +ESI-MS:m/z 584,1 [M+H]+. O Composto 455 foi preparado utilizando 455-9 e 455-4. O 455 bruto foi purificado por prep-HPLC para fornecer o 455 na forma de um sólido branco (40 mg, 23,3%). +ESI-MS:m/z 584,1 [M+H]+. EXEMPLO 239 Preparação do Composto 459
Figure img0414
[0863] [O Composto 459-2 foi preparado essencialmente como descrito em Hay e outros, J. Med. Chem. (2010) 53(2):787-797, que é aqui incorporado como referência para a finalidade limitada de sua descrição da preparação de 459-2. O Composto 459-3 foi preparado essencialmente como descrito na Publicação PCT N°. WO 2012/020786, publicada em 16 de fevereiro de 2012, que é aqui incorporado como referência para a finalidade limitada de sua descrição da preparação de 459-3.
[0864] A uma solução de NaBH4 (60 mg, 1,58 mmol) em in uma mistura de THF (5 mL) e MeOH (1 mL) foi adicionado o 459-3 (150 mg, 0,794 mol) em porções. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi extinta com água (10 mL) e extraída com EA (3 x 10 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (10~20% EA em PE) para fornecer o 459-4 (97 mg, 63,8 %).
[0865] A uma solução de 459-4 (573 mg, 3,0 mmoles), isoindolina-1,3-diona (441 mg, 3,0 mmoles) e PPh3 (943 mg, 3,0 mmoles) em THF anidro (15 mL) foi adicionado DIAD (727 mg, 3,0 mmoles) em gotas a 0 °C sob N2. A mistura foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A reação foi extinta com solução sat. de NaHCO3 (30 mL). A mistura foi extraída com DCM (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA 10:1) para fornecer 459-5 (604 mg, 62,9%).
[0866] Os Compostos 459-5 a 459-12 foram preparados essencialmente como descrito na preparação de 428. O 459-12 bruto foi purificado por cromatografia “flash” em coluna (10~20% EA em PE) para fornecer o 459-12 (127 mg, 65,8%). Uma suspensão de 459-12 (127 mg, 0,326 mmol) em N2^H2O (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para fornecer o 459 (35 mg, 33,9%). +ESI- MS:m/z 568,0 [M+H]+. EXEMPLO 240 Preparação do Composto 460
Figure img0415
[0867] Os Compostos 460-1 a 460-6 foram preparados essencialmente como descrito na preparação de 272 e 403. O 460-6 bruto foi purificado por prep-HPLC para fornecer o 460-6 na forma de um sólido branco (67 mg, 50%). A uma solução de 460-6 (100 mg, 0,16 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado TFA (1 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para fornecer o 460 (30 mg, 60%). +ESI-MS:m/z 528,1 [M+H]+. EXEMPLO 241 Preparação do Composto 461
Figure img0416
[0868] O Composto 461-2 foi preparado essencialmente como descrito na Publicação PCT N°. WO 2013/055645, publicada em 18 de abril de 2013, que é incorporada aqui como referência para a finalidade limitada de sua descrição da preparação de 461-2. O Composto 461-3 foi preparado essencialmente como descrito em Podlech e outros, Helv. Chimica Acta (1995) 78(5):1238-1246, que é aqui incorporado como referência para a finalidade limitada de sua descrição da preparação de 461-3. O Composto 461-4 foi preparado essencialmente como descrito na Publicação PCT N°. WO 2009/154780, publicada em 23 de dezembro, 2009, que é aqui incorporado como referência para a finalidade limitada de sua descrição da preparação de 461-4.
[0869] A uma solução de 461-4 (9,0 g, 39,3 mmoles) em DMF anidra (50 mL) foram adicionados DIPEA (15,2 g, 117,9 mmoles) e HATU (14,9 g, 39,3 mmoles) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. N,O-dimetilhidroxilamina (3,85 g, 39,3 mmoles) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi diluída com água (100 mL) e extraída com EA (3 x 100 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA 10:1) para fornecer o 461-5 (8,5 g, 70,7%).
[0870] A uma solução de 461-5 (8,0 g, 31,0 mmoles) e 2-bromo- 6-iodo-3-methoxipiridina (9,7 g, 31,0 mmoles) em THF anidro (120 mL) foi adicionado i-PrMgCl (23,5 mL, 46,51 mmoles) em gotas a 0 oC e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi extinta com água (50 mL) e extraída com EA (3 x 150 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA 8:1) para fornecer o 461-6 (6,0 g, 49,6 %). +ESI-MS:m/z 385,01 [M+H]+.
[0871] O Composto 461-7 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 428 utilizando o 461-6. O Composto 461-7 (4,2 g) foi obtido após purificação por cromatografia em coluna.
[0872] A uma suspensão de CH3P+Ph3Br- (2,46 g, 6,92 mmoles) em tolueno (20 mL) foi adicionado NaHMDS (6,92 mL, 1 M em THF) em gotas a 0 oC sob N2. A mistura foi agitada durante 30 minutos. A mistura foi resfriada até -78 oC e o 461-7 (2,0 g, 4,6 mmoles) foi adicionado e então agitado a -78 oC sob refluxo durante toda a noite. A reação foi extinta com água (30 mL) e extraída com EA (3 x 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA 5:1) para fornecer o 461-8 (1,2 g, 61,0%).
[0873] A uma solução de 461-8 (1,3 g, 3,0 mmoles) em DCM (20 mL) foram adicionados NMO (1,05 g, 9,0 mmoles) e OsO4 (38,4 mg, 0,15 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. A reação foi extinta com solução sat. de Na2SO3 (50 mL) e extraída com EA (3 x 50 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA 3:1) para fornecer o 461-9 (0,85 g, 60,7%).
[0874] A uma solução gelada de 461-9 (265 mg, 0,725 mmol) e TEA (220 mg, 2,2 mmoles) em DCM anidro (20 mL) foi adicionado MsCl (1,0 g, 8,7 mmoles) em gotas e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA 5:1) para fornecer o 461-10 (250 mg, 63,4%).
[0875] O Composto 461 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 428 partindo de 461-10. O 461 bruto foi purificado por prep-HPLC para fornecer o 461 na forma de um sólido branco (36 mg, 20,2%). +ESI-MS:m/z 556,1 [M+H]+. EXEMPLO 242 Preparação do Composto 462
Figure img0417
[0876] A uma solução de 462-1 (3,56 g, 10,0 mmoles) em DMSO (30 mL) foi adicionado NaN3 (1,95 g, 30,0 mmoles) a 25 oC em porções e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A mistura foi despejada em água (50 mL) e extraída com EA (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA 5:1) para fornecer o 462-2 (2,4 g, 75,1%) na forma de um sólido branco. +ESI-MS:m/z 320,9 [M+H]+.
[0877] A uma solução de 462-2 (2,4 g, 7,5 mmoles) em THF anidro (30 mL) foi adicionado brometo de vinil magnésio (7,5 mL, 1,0M em THF) em gotas a -30 °C sob N2 e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A reação foi extinta com solução sat. de NH4Cl (50 mL). Foi deixado que a mistura aquecesse até a temperatura ambiente e extraída com EA (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA 5:1) para fornecer o 462-3 na forma de um sólido branco (2,0 g, 76,9%). +ESI-MS:m/z 349,0 [M+H]+.
[0878] Foi borbulhado ozônio em uma solução de 462-3 (2,0 g, 5,7 mmoles) em MeOH anidro (20 mL) a -78 °C durante 10 minutos. Depois de purgado o excesso de ozônio por N2, foi adicionado NaBH4 (800 mg, 21,1 mmoles) à temperatura ambiente em porções. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi extinta com água (30 mL) e extraída com EA (2 x 50 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA 1:1) para fornecer o 462-4 na forma de um óleo (1,6 g, 80,1%). +ESI-MS:m/z 352,9 [M+H]+.
[0879] A uma solução de 462-4 (1,6 g, 4,5 mmoles) e TEA (900 mg, 8,9 mmoles) em DCM anidro (20 mL) foi adicionado MsCl (500 mg, 4,4 mmoles) em gotas a 0 oC. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi extinta com H2O (30 mL) e extraída com EA (3 x 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA 4:1) para fornecer o 462-5 na forma de um sólido (1,6 g, 84,2%). +ESI-MS:m/z 431 [M+H]+.
[0880] A uma solução de 462-5 (1,6 g, 3,7 mmoles) em CH3CN (20 mL) foi adicionado cloridrato de azetidina (1,6 g, 17,2 mmol) à temperatura ambiente. A solução foi aquecida até 70 °C e agitada durante 8 h. Após resfriamento até temperatura ambiente, a reação foi extinta com H2O (30 mL) e extraída com EA (3 x 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA 1:1) para fornecer o 462-6 na forma de um óleo (500 mg, 35,7%). +ESI-MS:m/z 391,9 [M+H]+.
[0881] O Composto 462 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 428 utilizando 462-6. O 462 bruto foi purificado por prep-HPLC para fornecer o 462 na forma de um sólido branco (10 mg, 6,5%). +ESI-MS:m/z 556,1 [M+H]+. EXEMPLO 243 Preparação do Composto 463
Figure img0418
[0882] O Composto 463 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 461 utilizando o ácido 1-(tert- butoxicarbonil)azetidina-3-carboxílico. O Composto 463 foi obtido na forma de um sólido branco (40 mg, 40%). +ESI-MS:m/z 542,1 [M+H]+. Preparação do Composto 464
Figure img0419
[0883] O Composto 464-2 foi preparado essencialmente como descrito em Zornik e outros, Chem. Eur. J. (2011) 17(5):1473-1484 e S1473/1-S1473/121, que é aqui incorporado como referência para a finalidade limitada de sua descrição da preparação de 464-2. O Composto 464-10 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 272 utilizando o 464-2. O Composto 464-10 foi obtido na forma de um sólido branco (300 mg, 68,5%). +ESI-MS:m/z 582,9 [M+H]+.
[0884] A uma solução de 464-10 (50 mg, 0,086 mmol) em 1,4 dioxana (5 mL) foi adicionado amônia aquosa (2 mL) em um tubo selado. A mistura foi então agitada a 100 oC durante toda a noite. Após resfriamento até temperatura ambiente, a mistura foi concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por prep-HPLC para fornecer o 464 (15 mg, 30,8%) na forma de um sólido branco. +ESI-MS:m/z 568,0 [M+H]+. Preparação do Composto 465
Figure img0420
[0885] A uma solução agitada de 465-1 (87,3 mg, 0,15 mmol) em THF (5 mL) a 0oC foi adicionado LAH (5,7 mg, 0,15 mmol) sob N2. Após agitação a 0 oC durante 1 h, a reação foi extinta com água (10 mL) e extraída com EA (3 x 10 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para fornecer o 465 (50 mg, 60,2%) na forma de um sólido branco. +ESI-MS:m/z 555,0 [M+H]+. EXEMPLO 246 Preparação do Composto 466
Figure img0421
[0886] O Composto 466 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 459 utilizando a 1-(2,6-dicloropiridin-4- il)etanona. O Composto 466 foi obtido na forma de um sólido branco (20 mg, 18,5 %). +ESI-MS:m/z 582,1 [M+H]+. EXEMPLO 247
Figure img0422
[0887] A uma solução de 467-1 (60 mg, 0,12 mmol) em THF (4 mL) foi adicionado MeMgCl (1 mL, 3 M em éter) em gotas a 0 oC e a mistura foi agitada durante 1 h. A reação foi extinta com solução sat. de NH4Cl e extraída com EA (3 x 10 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para fornecer o 467 (30 mg, 47%) na forma de um sólido branco. +ESI-MS:m/z 531,3 [M+H]+. EXEMPLO 248 Preparação do Composto 468
Figure img0423
[0888] A uma solução de 468-1 (2,4 g, 20 mmoles) em THF anidro (50 mL) foi adicionado n-BuLi (8 mL, 2,5M em hexano) a -78 oC sob N2 e a mistura foi agitada durante 0,5 h. A mistura foi tratada com tributilcloroestanano (6,5 g, 20 mmoles) em porções e agitada a -78 oC durante 1 h. A reação foi extinta com água (50 mL) e extraída com EA (3x 50 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA 10:1) para fornecer o 4682 (6 g, 74 %).
[0889] Uma mistura de 468-2 (2,02 g, 5,0 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (90 mg, 2% eq.) e 1-(6-bromo-5-metoxipiridin-2-il)-2,2,2-trifluoroetanona (1,5 g, 5 mL) foi dissolvida em DMF seca (10 mL) sob N2. A mistura foi aquecida até 130 oC por micro-ondas e agitada durante 0,5 h. Após resfriamento até temperatura ambiente, a mistura foi despejada em água (50 mL) e extraída com EA (3 x 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA 5:1) para fornecer o 468-3 (1,4 g, 82 %).
[0890] O Composto 468 foi preparado essencialmente como descrito na preparação de 424 utilizando o 468-3. O 468 bruto foi purificado por pre-HPLC para fornecer 468 na forma de um sólido branco (50 mg, 20 %). +ESI-MS:m/z 547,9 [M+H]+. EXEMPLO 249 Preparação do Composto 469
Figure img0424
[0891] O Composto 469 foi preparado de acordo com o método descrito na preparação de 176. LCMS: m/z 553,10 [M+H]+. EXEMPLO 250
Figure img0425
[0892] O Composto 135-2 foi preparado essencialmente como descrito em Granzhan e outros, Angew. Chem. Int’l Ed. (2010) 49(32): 5515-5518, S5515/1-S5515/30, que é aqui incorporado como referência para a finalidade limitada de sua descrição da preparação de 135-2.
[0893] A uma solução de 135-2 (10,0 g, 57,8 mmoles) em THF anidro (60 mL) foi adicionado n-BuLi (35 mL, 2,5 M em hexano) em gotas a -78 °C sob N2. A mistura foi agitada a -78 °C durante 30 minutos. sob N2 e oxirano (15,5 mL, 289 mmoles) foi adicionado. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A reação foi extinta com H2O e extraída com EA (3 x 100 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA 3:1) para fornecer o 135-3 (3,5 g, 28%). +ESI-MS:m/z 217,9 [M+H]+.
[0894] A uma solução de 135-3 (3,5 g, 16,1 mmoles) em MeOH (60 mL) foi adicionada solução conc. De HCl (15 mL, 12 N) à temperatura ambiente e agitada a 60 °C durante 5 h. A reação foi extinta com solução sat. de NaHCO3 e extraída com EA (3 x 50 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA 1:1) para fornecer o 135-4 (1,02 g, 36%).
[0895] A uma solução de 135-4 (1,02 g, 5,7 mmoles) e K2CO3 (1,5 g, 11,5 mmoles) em uma mistura de THF (10 mL) e H2O (10 mL) foi adicionado I2 (1,5 g, 6,0 mmoles) em porções e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi extinta com solução sat. de NaS2O3 e extraída com EA (3 x 50 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA 2:1) para fornecer o 135-5 (1,1 g, 62,5%).
[0896] A uma solução de 135-5 (1,1 g, 3,7 mmoles) e PPh3 (1,5 g, 5,7 mmoles) em THF anidro (10 mL) foi adicionado DIAD (1,2 g, 5,7 mmoles) à temperatura ambiente sob N2, A mistura foi aquecida até 70 °C durante 1 h e então resfriada até a temperatura ambiente. A reação foi extinta com H2O e extraída com EA (3 x 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA 2:1) para fornecer o 135-6 (0,8 g, 78%). +ESI-MS:m/z 281,8 [M+H]+.
[0897] A uma solução de 135-6 (0,8 g, 7,1 mmoles) e 135-7 (2,2 g, 7,1 mmoles) em THF (10 mL) foi adicionado i-PrMgBr (21mL, 1,0 M em THF) em gotas sob N2 e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi extinta com solução sat. de NH4Cl e extraída com EA (3 x 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA 1:1) para fornecer o 135-8 (1,2 g, 77%). +ESI-MS:m/z 408,9 [M+H]+.
[0898] A uma solução de 135-8 (408 mg, 1,0 mmol), (ácido 3- cloro-4-fluorofenilborônico (175 mg, 1,0 mmol) e Cs2CO3 (276 mg, 2,0 mmoles) em dioxana (5 mL) e água (1 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (82 mg, 0,1 mmol) sob N2, A mistura foi aquecida até 120 °C sob irradiação com micro-ondas e agitada durante 30 minutos. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, despejada em H2O gelada e extraída com EA (3 x 10 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para fornecer 135 (80 mg) na forma de um sólido branco. +ESI-MS:m/z 502,9 [M+H]+. EXEMPLO 251 Preparação do Composto 470
Figure img0426
[0899] A uma solução de 470-1 (1,7 g, 6,7 mmoles) em DCM (10 mL) foi adicionado DAST (3 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos. A resultante foi extinta com solução sat. de NaHCO3 a 0 °C e extraída com EA (3 x 20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA 15:1) para fornecer o 470-2 na forma de um sólido branco (800 mg, 47,1%).
[0900] A uma solução de 470-2 (254 mg, 1,0 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado NaOH (5 mL, 2N) e a mistura foi agitada sob refluxo durante 1 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e acidificada até pH 4~5 utilizando HCl (2 M). A mistura foi extraída com EA (3 x 20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o 470-3 na forma de um sólido branco (100 mg, 41,6%).
[0901] A uma solução de 470-3 (100 mg, 0,42 mmol), HATU (190 mg, 0,5 mmol) e DIPEA (129 mg, 1,0 mmol) em DCM anidro (5 mL) foi adicionado 470-4 (140 mg, 0,39 mmol) a 25 oC. A solução foi agitada durante 1 h e então extinta com solução aq. de NaHCO3. A fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para fornecer o 470 na forma de um sólido branco (60 mg, 24,5%). +ESI-MS:m/z 586,9 [M+H]+. EXEMPLO 252 Preparação do Composto 471
Figure img0427
[0902] A uma solução de brometo 471-1 (5,0 g, 28,9 mmoles) e (ácido 3-cloro-4-fluorofenilborônico (5,5 g, 31,8 mmoles) em dioxana (50 mL) foram adicionados Pd(dppf)Cl2 (816 mg, 1,0 mmol) e uma solução recém-preparada de Cs2CO3 (11 g em 50 mL de água) sob N2, A mistura foi agitada a 70 °C durante 3 h. A solução foi resfriada até a temperatura ambiente, despejada em água gelada e extraída com EA (3 x 100 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA 10:1~5:1) para fornecer o 471-2 (5,5 g) na forma de um sólido branco.
[0903] A uma solução de 471-2 (3,9 g, 17,4 mmoles) e K2CO3 (3,0 g, 21,7 mmoles) em DMF (50 mL) foi adicionado I2 (1,4 g, 5,5 mmoles) em porções à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 2 h. A reação foi extinta com solução sat. de Na2S2O3 e extraída com EA (3 x 50 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA 50:1~25:1) para fornecer o 471-3 na forma de um sólido branco (2,1g, 50%). +ESI-MS:m/z 349,8 [M+H]+.
[0904] A uma solução de 471-3 (2,0 g, 5,7 mmoles) e K2CO3 (790 mg, 5,7 mmoles) em DMF (25 mL) foi adicionado MeI (1,5 g, 11 mmoles) em gotas a 0 oC. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi extinta com água e extraída com EA (3 x 50 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA 50:1) para fornecer o 471-4 na forma de um sólido branco (1,1g, 55%).
[0905] A uma solução de 471-4 (1,1 g, 3,0 mmoles), cloridrato de ácido picolínico (240 mg, 1,5 mmol), Cs2CO3 (2,8 g, 8,7 mmoles) e CuI (165 mg, 0,75 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado 2-cianoacetato de etila (650 mg, 6,0 mmoles) sob N2, A mistura foi aquecida até 130 °C sob irradiação com micro-ondas e agitada durante 30 minutos. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, despejada em água e extraída com EA (3 x 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA 10:1~5:1) para fornecer o 471-5 na forma de um sólido amarelo (720 mg, 65%). +ESI-MS:m/z 348,8 [M+H]+.
[0906] A uma solução de 471-5 (720 mg, 2,04 mmoles) em DMF anidra (15 mL) foi adicionado NaH (130 mg, 3,12 mmoles) em porções a 0 °C. Após agitação durante 30 minutos, foi adicionado MeI (840 mg, 6 mmoles). A mistura foi agitada a 0 °C durante 2 h. A reação foi extinta com água e extraída com EA (3 x 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA 25:1) para fornecer o 471-6 na forma de um sólido branco (468 mg, 65%). +ESI-MS:m/z 362,8 [M+H]+.
[0907] A uma solução de 471-6 (460 mg, 1,27 mmol) em THF anidro (15 mL) foi adicionado LAH (250 mg, 5 mmoles) a 0 °C sob N2 e a mistura agitada a 0 °C durante 2 h. A reação foi extinta com água e extraída com EA (3 x 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-TLC para fornecer o 471-7 (150 mg, 36%). +ESI-MS:m/z 324,8 [M+H]+.
[0908] A uma solução de ácido 4-(2-hidroxietóxi)-3- metoxibenzóico (60 mg, 0,3 mmol), HATU (70 mg, 0,5 mmol) e DIEA (300 mg, 0,7 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionada amina 471-7 (100 mg, 0,3 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos, a reação foi extinta com solução sat. de NaHCO3 e extraída com DCM (3 x 10 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para fornecer o 471 na forma de um sólido branco (55 mg, 32%). +ESI-MS:m/z 519,0 [M+H]+. EXEMPLO 253 Preparação dos Compostos 509-513
Figure img0428
[0909] Carbonato de potássio (29,8 g, 216 mmoles) e trifluoroacetaldeído etil hemiacetal (19 mL, 162 mmoles) foram adicionados sequencialmente a uma suspensão de 509-1 (14,0 g, 108 mmoles) em água (210 mL). A reação foi agitada a 100 °C durante toda a noite. Foi adicionado trifluoroacetaldeído etil hemiacetal adicional (19 mL, 162 mmoles). A reação foi agitada a 100 °C durante 7 h e mais trifluoroacetaldeído etil hemiacetal (19 mL, 162 mmoles) foi adicionado. Após 16 h a 100 °C, a reação foi resfriada até 0 °C, neutralizada com solução aq. de HCl a 1 M e extraída com EtOAc. A parte orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 100:0 até 70:30) forneceu o 509-2 (24,0 g, 80% de pureza A/A UV).
[0910] O iodo (40,1 g, 158 mmoles) foi adicionado a uma solução de 509-2 (24,0 g) e carbonato de potássio (28,9 g, 210 mmoles) em água (350 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. Foi adicionada uma solução aq. 1M de tiossulfato de sódio. A mistura foi tratada com HCl aq. 3N até que se formasse um sólido branco. EtOAc foi adicionado e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As partes orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e filtradas. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 100:0 até 70:30) forneceu o 509-3 na forma de um sólido branco (21,0 g, 50% ao longo de duas etapas). UPLC/MS(ES+) m/z: 354,03 [M+H]+.
[0911] A cloroacetona (2,6 mL, 32,8 mmoles) foi adicionada a uma solução de 509-3 (10,5 g, 29,8 mmoles) e carbonato de potássio (6,18 g, 44,8 mmoles) em acetona (170 mL). A reação foi agitada a 50 °C durante toda a noite. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi fracionado entre água e EtOAc. As camadas foram separadas e a parte orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com DCM e o precipitado seco para fornecer o 509-4 na forma de um sólido branco (6,80 g, 55%). UPLC/MS(ES+) m/z: 409,92 [M+H]+. O sobrenadante foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo cromatografado (ciclohexano:EtOAc, 100:0 até 0:100) para fornecer o 509-3 que não reagiu (1,20 g, 11%).
[0912] A reação foi realizada em 8 bateladas. Uma mistura de 509-4 (841 mg, 2,05 mmoles), 2-metilpropano-2-sulfinamida (273 mg, 2,26 mmoles) e etóxido de titânio (IV) (1,03 g, 4,51 mmoles) em THF (16 mL) foi aquecida até 70 °C (pequeno frasco selado, desgaseificado e purgado com N2). A mistura foi agitada a 70 °C durante 3 h. As 8 bateladas foram unificadas. EtOAc e água foram adicionados. A mistura foi agitada durante 5 minutos e então filtrada através de um bloco de celite. As camadas foram separadas e a parte aquosa foi extraída com EtOAc. As partes orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e filtradas. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. Cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 50:50 até 0:100) forneceu o 509-5 (5,36 g, 63%). UPLC/MS(ES+): m/z 513,10 [M+H]+.
[0913] O n-butil lítio (solução 1,6 M em THF, 6,60 mL, 10,5 mmoles) foi adicionado a uma solução de EtMgBr (1 M em THF, 5,23 mL, 5,23 mmoles) em THF (15 mL), que tinha sido pré-resfriada até 0°C. Depois de 10 minutos, a mistura foi resfriada até -78 °C. Uma solução de 509-5 (2,68 g, 5,23 mmoles) em THF (15 mL) foi adicionada em gotas. A reação foi agitada a -78°C durante 15 min. A reação foi extinta com MeOH e diluída com EtOAc. A porção orgânica foi lavada com salmoura e a porção aquosa foi extraída com EtOAc. As porções orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 100:0 até 50:50) forneceu 509-6 na forma de uma cera amarela (2,60 g, 64%).
[0914] O periodinano de Dess-Martin (3,14 g, 7,46 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada de 509-6 (2,60 g, 6,73 mmoles) em DCM (36 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de N2 durante 3 h. A reação foi extinta com uma mistura 1:1 de Na2S2O3 aq. a 2 M e NaHCO3 aq. sat. Após 30 min de agitação vigorosa, as camadas foram separadas. A porção orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 100:0 até 50:50) forneceu 509-7 na forma de um sólido branco (2,11 g, 81%). UPLC/MS(ES+): m/z 385,16 [M+H]+, 403,18 [M+H3O]+.
[0915] A reação foi realizada em 2 bateladas. O iodeto de trimetilsulfoxônio (601 mg, 2,73 mmoles) foi adicionado em 1 porção a uma mistura de tBuOK (305 mg, 2,73 mmoles) em CH3CN (50 mL), que foi previamente desgaseificada. A mistura foi adicionalmente desgaseificada e agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A solução contendo o ileto foi filtrada partindo do sólido e adicionada a uma solução de 509-7 (1,05 g, 2,73 mmoles) em CH3CN (50 mL), que foi previamente desgaseificada. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. As 2 bateladas foram combinadas e os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 100:0 até 50:50) forneceu 509-8 na forma de uma cera incolor (1,45 g, 66%). UPLC/MS(ES+): m/z 399,14 [M+H]+.
[0916] Uma solução de 509-8 (1,45 g, 3,64 mmoles) em NH3-MeOH a 7 M (800 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida para fornecer 509-9 (1,43 g), que foi utilizado na etapa seguinte.
[0917] Método A: Uma mistura de 509-9 (750 mg), EDC (448 mg, 2,35 mmoles), HOBT (317 mg, 2,35 mmoles), TEA (500 uL, 3,60 mmoles) e ácido (1,80 mmol) em DCM (18 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A água foi adicionada e a mistura foi agitada durante 10 min. As camadas foram separadas e a porção orgânica foi seca com Na2SO4. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc) forneceu 509-10.
[0918] Método B: Uma solução de ácido (0,120 mmol), HATU (44 mg) e DIPEA (110 uL) em DMF ou DCM (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. Uma solução de 509-9 (50 mg) em DMF (ou DCM, 1 mL) foi adicionada à reação. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min. A maioria dos compostos voláteis foi removida sob pressão reduzida. O resíduo foi coletado com EtOAc e a porção orgânica foi lavada com NaOH aq. a 1 M e HCl aq. a 1 M, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 509-10.
[0919] Uma mistura de 509-10 (0,582 mmol), ácido borônico (0,872 mmol), K3PO4 (247 mg, 1,16 mmol), KH2PO4 (158 mg, 1,16 mmol) e Pd(dbpf)Cl2 (13,8 mg, 0,029 mmol) em uma mistura de DME:EtOH:H2O (5:3:1, 9 mL) foi desgaseificada e aquecida até 50 °C durante 6 h. DCM e água foram adicionados. As camadas foram separadas e a porção orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc) forneceu 509-11.
[0920] Uma solução de HCl-dioxano a 4 M (1 mL) foi adicionada a uma solução de 509-11 (0,508 mmol) em MeOH (5 mL). Após 15 min, os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM. A porção orgânica foi lavada com solução aq. de NaHCO3 a 5% e água, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 509-12.
Figure img0429
[0921] O acoplamento de 509-9 com ácido 4-ciclopropóxi-3- metoxibenzóico de acordo com o Método A forneceu 509-10A na forma de um sólido branco (85%). UPLC/MS(ES+): m/z 606.24 [M+H]+. O acoplamento de Suzuki de 509-10A com ácido 4-fluorofenilborônico seguido pela hidrólise de sulfinamida forneceu 509 na forma de um sólido branco (53% ao longo de duas etapas). UPLC/MS(ES+): m/z 562,20 [M+H]+.
[0922] 509 (53 mg) foi dissolvido em DCM. A solução foi lavada com solução aq. sat. de NaHCO3, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A amina foi determinada por prep-HPLC [Chiralpak AD-H (25 x 3 cm, 5 um), fase móvel: n-hexano/(etanol+0,1% de ipa) 80:20 % v/v, vazão: 32 mL/min, detecção com UV DAD 220 nm]. Duas frações foram recuperadas com base nos tempos de retenção: uma mistura de 510, 512 e 513: tR= 21,0 min; e 511: sólido branco (7,3 mg, tR= 28,5 min). UPLC/MS(ES+): m/z 562,20 [M+H]+.
[0923] A mistura de 510, 512 e 513 foi determinada por prep-HPLC [Chiralpak IC (25 x 3 cm, 5 um), fase móvel: n-hexano/(etanol + 0,1% de ipa) 70/30 % v/v, vazão: 32 mL/min, detecção com UV DAD 220 nm]. Duas frações foram recuperadas com base nos tempos de retenção: uma mistura de 512 e 513: tR= 8,2 min; e 510: sólido branco (7,1 mg, tR= 10,6 min). UPLC/MS(ES+): m/z 562,20 [M+H]+.
[0924] A mistura de 512 e 513 foi determinada por prep-HPLC [Chiralpak OJ-H (25 x 3 cm, 5 um), fase móvel: n-hexano/(etanol/MeOH 1/1 + 0,1% de ipa) 65/35 % v/v, vazão: 38 mL/min, detecção com UV DAD 220 nm]. Duas frações foram recuperadas com base nos tempos de retenção: 512: sólido branco (6,0 mg, tR= 7,2 min). UPLC/MS(ES+): m/z 562,20 [M+H]+; e 513: sólido branco (6,0 mg, tR= 11,3 min). UPLC/MS(ES+): m/z 562,20 [M+H]+.
[0925] Alternativamente, 509 (220 mg) foi determinado por prep- HPLC [Chiralpak IC (25 x 2 cm, 5 um), fase móvel: n- hexano/(etanol/metanol 1/1 +0,1% de ipa) 86/14% v/v, vazão: 16 mL/min, detecção com UV DAD 220 nm]. Três frações foram recuperadas com base nos tempos de retenção: uma mistura de 512 e 513: (104 mg, tR= 13,4 min); 511: (40 mg, 14%, tR= 15,0 min). UPLC/MS(ES+): m/z 562,20 [M+H]+; e 510: (35 mg, 12%, tR= 17,5 min). UPLC/MS(ES+): m/z 562,20 [M+H]+.
[0926] A mistura de 512 e 513: foi determinada por prep-HPLC [Chiralcel OJ-H (25 x 3 cm, 5 um), fase móvel: n-hexano/(etanol/metanol 1/1 +0,1% de ipa) 65/35% v/v, vazão: 40 mL/min, detecção com UV DAD 220 nm]. Duas frações foram recuperadas com base nos tempos de retenção: 512 (41 mg, 14%, tR= 7,5 min). UPLC/MS(ES+): m/z 562,20 [M+H]+; e 513 (46,6 mg, 16%, tR= 12,0 min). UPLC/MS(ES+): m/z 562,20 [M+H]+. EXEMPLO 254 Preparação do Composto 542
Figure img0430
[0927] O acoplamento de Suzuki de 509-10A com ácido 4- cianofenilborônico seguido pela hidrólise da sulfamida resultante forneceu 542 (78% ao longo de 2 etapas). UPLC/MS(ES+): m/z 569,40 [M+H]+. EXEMPLO 255 Preparação do Composto 539
Figure img0431
[0928] O acoplamento de 509-9 (50 mg) com ácido 4-(2-(4- metoxibenzilóxi)etóxi)-3-metoxibenzóico de acordo com o Método B forneceu 509-10B. O acoplamento de Suzuki de 509-10B com ácido 4- fluorofenilborônico seguido pela hidrólise de sulfinamida e pela remoção do grupo PMB forneceu 539 na forma de um sólido esbranquiçado (10 mg). UPLC/MS(ES+): m/z 566,30 [M+H]+. EXEMPLO 256 Preparação do Composto 543
Figure img0432
[0929] O acoplamento de 509-9 (80 mg) com ácido 4- (carbamoilmetóxi)-3-metoxibenzóico de acordo com o Método B forneceu 509-10 C. O acoplamento de Suzuki de 509-10C com ácido 4- fluorofenilborônico seguido pela hidrólise de sulfinamida forneceu 543 na forma de um sólido esbranquiçado (8,7 mg). UPLC/MS(ES+): m/z 579,40 [M+H]+. EXEMPLO 257 Preparação do Composto 556
Figure img0433
[0930] O acoplamento de 509-9 com ácido 4-[(2R)-2- hidroxipropóxi]-3-metoxibenzóico de acordo com o Método A forneceu 509-10D. UPLC/MS(ES+): m/z 624,20 [M+H]+. O acoplamento de Suzuki de 50910D com ácido 4-fluorofenilborônico seguido pela hidrólise de sulfinamida forneceu 556 na forma de um sólido esbranquiçado (50% ao longo de 2 etapas). UPLC/MS(ES+): m/z 580,33 [M+H]+. EXEMPLO 258 Preparação dos Compostos 494, 498, 482 e 483
Figure img0434
[0931] Uma mistura de 509-2 (5,00 g, 22,0 mmoles), ácido (3-cloro- 4-fluorofenil)borônico (7,66 g, 44,0 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (1,60 g, 2,20 mmoles) e Na2CO3 (solução aq a 2 M, 22,0 mL, 44,0 mmoles) em DCE (250 mL) foi desgaseificada e aquecida até o refluxo durante 16 h. Mais Pd(dppf)Cl2 (0,05 eq), ácido (3-cloro-4-fluorofenil)borônico (1 eq.) e Na2CO3 aq (1 eq) foram adicionados. A reação foi submetida ao refluxo durante 4 h e então a água foi adicionada. As camadas foram separadas e a porção aquosa foi extraída com EtOAc. As porções orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:DCM, 70:30 até 0:100) forneceu 494- 13 na forma de um sólido amarelo (2,74 g). UPLC/MS(ES+): m/z 322,10 [M+H]+.
[0932] Iodo (1,77 g, 6,98 mmoles) foi adicionado a uma solução de 494-13 (2,24 g, 6,98 mmoles) e carbonato de potássio (2,89 g, 20,9 mmoles) em água (100 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Uma solução de tiossulfato de sódio aq. a 1 M foi adicionada. A mistura foi tratada com HCl aq. a 3 N até um sólido branco ser formado. O EtOAc foi adicionado e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc. As porções orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e filtradas. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 100:0 até 80:20) forneceu 494-14 na forma de um sólido amarelo claro (2,80 g, 90%). UPLC/MS(ES+): m/z 448,05 [M+H]+.
[0933] Cloroacetona (548 L, 6,89 mmoles) foi adicionada a uma solução de 494-14 (2,80 g, 6,26 mmoles) e carbonato de potássio (1,30 g, 9,40 mmoles) em acetona (40 mL). A reação foi agitada a 50 °C durante 24 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi fracionado entre água e EtOAc. As camadas foram separadas e a porção orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:DCM, 60:40 até 30:70) forneceu 494-15 na forma de um sólido branco (2,38 g, 75%). UPLC/MS(ES+): m/z 504,27 [M+H]+.
[0934] Uma mistura de 494-15 (1,87 g, 3,72 mmoles), 2- metilpropano-2-sulfinamida (495 mg, 4,09 mmoles) e etóxido de titânio(IV) (1,86 g, 8,18 mmoles) em THF (30 mL) foi aquecida até 70 °C (frasco selado, desgaseificado e purgado com N2). A mistura foi agitada a 70 °C durante toda a noite. EtOAc e água foram adicionados. A mistura foi filtrada através de um bloco de celite. As camadas foram separadas e a porção orgânica foi seca com Na2SO4 e filtrada. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 80:20 até 20:80) forneceu 494-16 na forma de um sólido amarelo claro (1,00 g, 45%). UPLC/MS(ES+): m/z 607,07 [M+H]+.
[0935] O n-Butillítio (solução a 1,6 M em THF, 2,07 mL, 3,32 mmoles) foi adicionado a uma solução de EtMgBr (solução a 1 M em THF, 1,66 mL, 1,66 mmol) em THF (5 mL), que foi pré-resfriada até 0°C. Após 10 min, a mistura foi resfriada até -78°C. Uma solução de 494-16 (1,00 g, 1,66 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada em gotas e a reação foi agitada a -78 °C durante 15 min. A reação foi extinta com MeOH e diluída com EtOAc. A porção orgânica foi lavada com salmoura e a porção aquosa foi extraída com EtOAc. As porções orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 50:50 até 0:100) forneceu 494-17 (775 mg, 70% de pureza A/A UV).
[0936] O periodinano de Dess-Martin (822 mg, 1,94 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 494-17 (775 mg) em DCM (7mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e extinta com uma mistura 1:1 de Na2S2O3 aq. a 2 M e NaHCO3 aq. sat.. Após 20 min de agitação vigorosa, as camadas foram separadas. A porção aquosa foi extraída com DCM. As porções orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 50:50 até 0:100) forneceu 494-18 (480 mg, 60% ao longo de 2 etapas).
[0937] O iodeto de trimetilsulfoxônio (57,5 mg, 0,261 mmol) foi adicionado em uma porção a uma mistura de tBuOK (29,2 mg, 0,261 mmol) em CH3CN (5 mL), que foi previamente desgaseificada. A mistura foi adicionalmente desgaseificada e agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A solução contendo o ileto foi filtrada partindo do sólido e adicionada a uma solução 494-18 (125 mg, 0,261 mmol) em CH3CN (4 mL), que foi previamente desgaseificada. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 80:20 até 0:100) forneceu 494-19 na forma de uma cera incolor (51 mg, 40%). UPLC/MS(ES+): m/z 493,20 [M+H]+.
[0938] Uma solução de 494-19 (51 mg) em NH3-MeOH a 7 M (30 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida para fornecer 494-20 (62 mg), que foi diretamente na etapa seguinte.
[0939] Uma mistura de ácido (0,136 mmol), HATU (51,7 mg, 0,136 mmol) e DIPEA (43 uL, 0,246 mmol) em DCM (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Uma solução de 494-20 (62 mg) em DCM (2 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi fracionada entre DCM e água e as camadas foram separadas. A porção orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo forneceu 494-21.
[0940] Uma solução de HCl-dioxano a 4 M (1 mL) foi adicionada a uma solução de 494-21 (0,060 mmol) em MeOH (5 mL). Após 30 min, os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa para fornecer 494-22.
Figure img0435
[0941] O acoplamento de 494-20 com ácido 3-cloro-4-etoxibenzóico seguido pela hidrólise da sulfamida resultante forneceu 494 (42% ao longo de 3 etapas). UPLC/MS(ES+): m/z 588,20 [M+H]+.
Figure img0436
[0942] O acoplamento de 494-20 com ácido 4-etóxi-3- metoxibenzóico seguido pela hidrólise da sulfamida resultante forneceu 498 (28% ao longo de três etapas). UPLC/MS(ES+): m/z 584,30 [M+H]+.
Figure img0437
[0943] O acoplamento de 494-19 com ácido 4-ciclopropóxi-3- metoxibenzóico forneceu 482 (68% ao longo de 2 etapas). UPLC/MS(ES+): m/z 700,32 [M+H]+.
Figure img0438
[0944] A hidrólise de 482 de acordo com o procedimento geral forneceu 483 na forma de um sólido branco (sal de ácido fórmico, 76%). Alternativamente, 483 foi preparado através do acoplamento de Suzuki de 509-10A com ácido 3-cloro-4-fluorofenilborônico e da hidrólise subsequente da sulfamida resultante (53% ao longo de 2 etapas). UPLC/MS(ES+): m/z 596,29 [M+H]+.
[0945] 483 (100 mg) foi determinado por prep-HPLC [Chiralpak AD- H (25 x 2 cm, 5 um), fase móvel: n-hexano/(etanol+0,1% de ipa) 80/20% v/v, vazão: 14 mL/min, detecção com UV DAD 220 nm]. Duas frações foram recuperadas com base nos tempos de retenção: uma mistura de 498a e 498b: 32 mg (tR= 14,3 min); e uma mistura de 498c e 498d: 31 mg (tR= 19,0 min).
[0946] A mistura de 498a e 498b (32 mg) foi determinada por prep- HPLC [Chiralcel OJ-H (25 x 2 cm, 5 um), fase móvel: n- hexano/(etanol/metanol +0,1% de ipa) 55/45% v/v, vazão: 17 mL/min, detecção com UV DAD 220 nm]. Duas frações foram recuperadas com base nos tempos de retenção: 498a: 9,3 mg (tR= 5,7 min). UPLC/MS(ES+): m/z 596,25 [M+H]+; e 498b: 10,2 mg (tR= 8,8 min). UPLC/MS(ES+): m/z 596,25 [M+H]+.
[0947] A mistura de 498c e 498d (31 mg) foi determinada por prep- HPLC [Chiralpak IC (25 x 2 cm, 5 um), fase móvel: n-hexano/(2-propanol +0,1% de ipa) 55/45% v/v, vazão: 18 mL/min, detecção com UV DAD 220 nm]. Duas frações foram recuperadas com base nos tempos de retenção: 498c: 10 mg (tR= 6,7 min). UPLC/MS(ES+): m/z 596,25 [M+H]+; e 498d: 8 mg (tR= 10,5 min). UPLC/MS(ES+): m/z 596,25 [M+H]+. EXEMPLO 259 Preparação do Composto 499
Figure img0439
[0948] Uma solução de 483 (30 mg) e cloroacetaldeído (solução aq. a 50%, 30 uL) em MeOH (1,5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. NaBH3CN (2 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida para fornecer uma mistura de 499-1 e material de partida não reagido (2:1), que foi dissolvido em DMF (1,5 mL). NaN3 (10 mg) foi adicionado. A reação foi agitada a 70 °C durante 20 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 80:20 até 0:100) forneceu 499-2 na forma de um óleo amarelo pálido (20 mg). UPLC/MS(ES+): m/z 665,30 [M+H]+.
[0949] Uma mistura de 499-2 (20 mg) e PPh3 (10 mg) em THF-H2O 2:1 (1,5 mL) foi agitada enquanto era aquecida até 60 °C durante 2 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi carregado sobre uma coluna SCX e eluído com NH3-MeOH a 2 M para fornecer 499 (7 mg). UPLC/MS(ES+): m/z 639,30 [M+H]+. EXEMPLO 260 Preparação dos Compostos 530 e 531
Figure img0440
[0950] Os Compostos 530 e 531 foram preparados através do uso de uma estratégia que segue o procedimento descrito para 509.
[0951] 1-Bromo-2-butanona (300 mg, 1,98 mmol) foi adicionada a uma solução de 509-3 (1,00 g, 2,84 mmoles) e carbonato de potássio (520 mg, 4,26 mmoles) em acetona (16,5 mL). A reação foi agitada a 50°C durante 1 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi fracionado entre água e EtOAc. As camadas foram separadas. A porção orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com DCM-ciclohexano para fornecer 5301 na forma de um sólido branco (1,02 g, 85%). UPLC/MS(ES+): m/z 423,93 [M+H]+.
[0952] A reação foi realizada em 2 bateladas. Uma mistura de 530 1 (510 mg, 1,20 mmol), 2-metilpropano-2-sulfinamida (160 mg, 1,32 mmol) e etóxido de titânio(IV) (602 mg, 2,64 mmoles) em THF (9,5 mL) foi aquecida até 70 °C (frasco selado, desgaseificado e purgado com N2). A mistura foi agitada a 70 °C durante 4 h. As 2 bateladas foram unificadas e EtOAc e água foram adicionados. A mistura foi filtrada através de um bloco de celite. As camadas foram separadas e a porção aquosa foi extraída com EtOAc. As porções orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e filtradas. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 95:5 até 60:40) forneceu 530-2 (850 mg, 67%). UPLC/MS(ES+): m/z 527,00 [M+H]+.
[0953] EtMgBr (solução a 1 M em THF, 1,61 mL, 1,61 mmol) foi adicionado a uma solução de n-BuLi (solução a 1,6 M em THF, 2,01 mL, 3,23 mmoles) em THF seco (5 mL), que foi pré-resfriada até 0°C. Após 30 min, a mistura foi resfriada até -78 °C. Uma solução de 530-2 (850 mg, 1,61 mmol) em THF seco (4 mL) foi adicionada em gotas e a reação foi agitada a -78 °C durante 20 min. A reação foi extinta com MeOH e diluída com EtOAc. A porção orgânica foi lavada com água e a porção aquosa foi extraída com EtOAc. As porções orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 100:0 até 30:70) forneceu 530-3 na forma de uma espuma branca (441 mg).
[0954] O periodinano de Dess-Martin (932 mg, 2,20 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada de 530-3 (441 mg) em DCM (5 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e extinta com uma mistura 1:1 de Na2S2O3 aq. a 1 M e NaHCO3 aq. a 5%. Após 20 min de agitação vigorosa, as camadas foram separadas. A porção aquosa foi extraída com DCM. As porções orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 100:0 até 0:100) forneceu 530-4 na forma de uma espuma branca (320 mg, 50% ao longo de duas etapas). UPLC/MS(ES+): m/z 417,10 [M+H3O]+.
[0955] O iodeto de trimetilsulfoxônio (175 mg, 0,790 mmol) foi adicionado em uma porção a uma mistura de tBuOK (88 mg, 0,790 mmol) em CH3CN (15 mL), que foi previamente desgaseificada. A mistura foi adicionalmente desgaseificada e agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A solução contendo o ileto foi filtrada partindo do sólido e adicionada a uma solução 530-4 (317 mg, 0,790 mmol) em CH3CN (15 mL), que foi previamente desgaseificada. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 100:0 até 50:50) forneceu 530-5 na forma de uma cera incolor (207 mg, 64%). UPLC/MS(ES+): m/z 413,12 [M+H]+.
[0956] Uma solução de 530-5 (207 mg) em NH3-MeOH a 7 M (142 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida para fornecer 530-6 bruto (203 mg) que foi diretamente conduzido para a etapa seguinte.
[0957] Uma mistura de ácido (0,233 mmol), HATU (86 mg, 0,252 mmol) e DIPEA (58 uL, 0,336 mmol) em DCM (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Uma solução de 530-6 (100 mg) em DCM (2 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi fracionada entre DCM e água e as camadas foram separadas. A porção orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia para fornecer 530-7 ou 530-8.
[0958] Uma mistura de 530-7 ou 530-8 (0,134 mmol), ácido 4- fluorofenilborônico (38 mg), K3PO4 (29 mg), KH2PO4 (18 mg) e Pd(dbpf)Cl2 (17 mg) em uma mistura de DME:EtOH:H2O (10:5:3, 3,6 mL) foi desgaseificada e aquecida até 50 °C - 70 °C. DCM e água foram adicionados. As camadas foram separadas. A porção orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia. Uma solução de sulfinamida (80 mg) em HCl-dioxano a 4 M foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa.
[0959] O acoplamento de 530-6 com ácido 4-ciclopropóxi-3- metoxibenzóico forneceu 530-7, que foi submetido ao acoplamento de Suzuki e à hidrólise de sulfinamida como descrito aqui para fornecer 531 na forma de um sólido branco (sal de ácido fórmico, 25% totais). UPLC/MS(ES+): m/z 576,30 [M+H]+.
[0960] O acoplamento de 530-6 com ácido 4-(2-(4- metoxibenzilóxi)etóxi)-3-metoxibenzóico forneceu 530-8, que foi submetido ao acoplamento de Suzuki e à remoção de grupos protetores como descrito aqui para fornecer 530 na forma de um pó branco (26% totais). UPLC/MS(ES+): m/z 580,34 [M+H]+. EXEMPLO 261 Preparação dos Compostos 560, 565 e 568
Figure img0441
[0961] Os Compostos 560, 565 e 531 foram preparados através do uso de uma estratégia que segue o procedimento descrito para 509.
[0962] 1-Bromo-3-metilbutan-2-ona (659 mg, 3,99 mmoles) foi adicionada a uma solução de 509-3 (2,01 g, 5,71 mmoles) e carbonato de potássio (1,18 g, 8,56 mmoles) em acetona (34 mL). A reação foi agitada a 50°C durante 1 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi fracionado entre água e EtOAc. As camadas foram separadas. A porção orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com ciclohexano e o precipitado foi seco para fornecer 560-1 na forma de um sólido branco (1,38 g, 55%). UPLC/MS(ES+): m/z 438,10 [M+H]+.
[0963] Uma mistura de 560-1 (1,38 g, 3,15 mmoles), 2- metilpropano-2-sulfinamida (419 mg, 3,46 mmoles) e etóxido de titânio(IV) (1,58 g, 6,93 mmoles) em THF (25 mL) foi aquecida até 70 °C (frasco selado, desgaseificado e purgado com N2) e agitada a 70 °C durante 4 h. EtOAc e água foram adicionados. A mistura foi filtrada através de um bloco de celite. As camadas foram separadas. A porção orgânica foi seca com Na2SO4 e filtrada. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:Et2O, 90:10 até 60:40) forneceu 560-2 (841 mg, 50%). UPLC/MS(ES+): m/z 541,10 [M+H]+.
[0964] O n-Butillítio (solução a 1,6 M em THF, 1,93 mL, 3,10 mmoles) foi adicionado a uma solução de EtMgBr (solução a 1 M em THF, 1,55 mL, 1,55 mmol) em THF (5 mL), que foi pré-resfriada até 0°C. Após 10 min, a mistura foi resfriada até -78°C. Uma solução de 560-2 (841 mg, 1,55 mmol) em THF (4 mL) foi adicionada em gotas e a reação foi agitada a -78 °C durante 20 min. A reação foi extinta com MeOH e diluída com EtOAc. A porção orgânica foi lavada com salmoura e a porção aquosa foi extraída com EtOAc. As porções orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 100:0 até 30:70) forneceu 560-3 na forma de uma espuma branca (580 mg, 90%).
[0965] O periodinano de Dess-Martin (1,19 g, 2,80 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada de 560-3 (580 mg, 1,40 mmol) em DCM (10 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e extinta com uma mistura 1:1 de Na2S2O3 aq. a 2 M e NaHCO3 aq. sat.. Após agitação vigorosa durante 20 min, as camadas foram separadas. A porção aquosa foi extraída com DCM. As porções orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 100:0 até 0:100) forneceu 560-4 na forma de uma espuma branca (520 mg, 90%).
[0966] O iodeto de trimetilsulfoxônio (277 mg, 1,26 mmol) foi adicionado em uma porção a uma mistura de tBuOK (141 mg, 1,26 mmol) em CH3CN (20 mL), que foi previamente desgaseificada. A mistura foi adicionalmente desgaseificada e agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A solução contendo o ileto foi filtrada partindo do sólido e adicionada a uma solução 560-4 (520 mg, 1,26 mmol) em CH3CN (20 mL), que foi previamente desgaseificada. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 80:20 até 50:50) forneceu 560-5 na forma de um óleo incolor (311 mg, 58%). UPLC/MS(ES+): m/z 427,28 [M+H]+.
[0967] Uma solução de 560-5 (311 mg, 0,730 mmol) em NH3-MeOH a 7 M (140 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida para fornecer 560-6 (313 mg), que foi diretamente conduzido para a etapa seguinte.
[0968] Método A: Uma mistura de 560-6 (155 mg, 0,350 mmol), ácido (0,350 mmol), EDC (86,3 mg, 0,450 mmol), HOBT (61,4 mg, 0,450 mmol) e TEA (97 L, 0,700 mmol) em DCM (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A água foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. As camadas foram separadas e a porção orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc) forneceu 560-7.
[0969] Método B: Uma mistura de ácido (0,169 mmol), HATU (96,5 mg, 0,254 mmol) e DIPEA (59 uL, 0,338 mmol) em DMF (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Uma solução de aminol 560-6 (100 mg) em DMF (1 mL) foi adicionada e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. EtOAc foi adicionado e a porção orgânica foi lavada duas vezes com solução aq. sat. de NH4Cl, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 560-7, que foi diretamente conduzido para a etapa seguinte.
[0970] Uma mistura de 560-7 (0,250 mmol), ácido 4- fluorofenilborônico (104 mg, 0,740 mmol), K3PO4 (106 mg, 0,500 mmol), KH2PO4 (68 mg, 0,500 mmol) e Pd(dbpf)Cl2 (11 mg, 0,017 mmol) em uma mistura de DME:EtOH:H2O (5:3:1, 18 mL) foi desgaseificada e aquecida até 80 °C. Após 3 h, EtOAc foi adicionado. A porção orgânica foi lavada com solução aq. sat. de NH4Cl, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc) forneceu 560-8.
[0971] Método A: O ácido clorídrico (solução a 4 M em dioxano, 2 mL) foi adicionado a uma solução de 560-8 (152 mg) em MeOH (4 mL). Após 10 min, os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa para fornecer 5609.
[0972] Método B: Uma solução de 560-8 (0,089 mmol) em HCl- dioxano a 4 M (4 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 40 min. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa (água-CH3CN, 100:0 até 50:50) para fornecer 560-9.
Figure img0442
[0973] O acoplamento de 560-7 com ácido 4-ciclopropóxi-3- metoxibenzóico de acordo com o Método A forneceu 560-8A (70%). UPLC/MS(ES+): m/z 634,33 [M+H]+.
[0974] O acoplamento de Suzuki de 560-8A com ácido 4- fluorofenilborônico seguido pela hidrólise de sulfinamida (Método A) forneceu 560 na forma de um sólido branco (43% ao longo de 2 etapas). UPLC/MS(ES+): m/z 590,40 [M+H]+.
Figure img0443
[0975] O acoplamento de 560-7 com ácido 4-(2-(4- metoxibenzilóxi)etóxi)-3-metoxibenzóico de acordo com o Método B forneceu 560-8B que foi conduzido para a etapa seguinte sem qualquer purificação.
[0976] O acoplamento de Suzuki de 560-8B com ácido 4- fluorofenilborônico seguido pela hidrólise de sulfinamida (Método B) forneceu 565 na forma de um sólido esbranquiçado (13% totais). UPLC/MS(ES+): m/z 594,40 [M+H]+.
Figure img0444
[0977] O acoplamento de 560-7 com ácido 4-[(2R)-2- hidroxipropóxi]-3-metoxibenzóico de acordo com o Método A forneceu 560-8C (43%).
[0978] O acoplamento de Suzuki de 560-8C com ácido 4- fluorofenilborônico seguido pela hidrólise de sulfinamida (Método A) forneceu 568 (52% totais). UPLC/MS(ES+): m/z 608,50 [M+H]+. EXEMPLO 262 Preparação dos Compostos 473, 474 e 475
Figure img0445
[0979] O formaldeído (solução aq. a 37%, 30,4 mL, 407 mmoles) foi adicionado em 4 porções a uma mistura de 473-1 (15,0 g, 116 mmoles) e NaHCO3 (14,6 g, 174 mmoles) em água (120 mL) que tinha sido pré-aquecida até 90°C. A reação foi agitada a 90 °C durante 16 h. Mais formaldeído (solução aq. a 37%, 232 mmoles) foi adicionado e a reação foi agitada a 90°C durante 1 h. Após ser resfriada à temperatura ambiente, a reação foi concentradas sob pressão reduzida. O 473-2 bruto foi utilizado diretamente na etapa seguinte.
[0980] O iodo (25 g, 98,4 mmoles) foi adicionado a uma mistura de 473-2 (13 g) e K2CO3 (22,0 g, 159 mmoles) em água (100 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A reação foi vertida em uma solução aq. de HCl a 1 M, que foi pré-resfriada até 0 °C. A porção aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As porções orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e filtradas. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 100:0 até 0:100) forneceu 473-3 na forma de um sólido esbranquiçado (5,4 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 4,41 (s, 2 H), 7,77 (s, 1 H), 10,37 (s, 1 H).
[0981] A cloroacetona (750 uL) foi adicionada a uma mistura de 473-3 (2,41 g) e K2CO3 (1,69 g) em acetona (50 mL). A mistura foi aquecida até 50 °C e agitada a 50 °C durante 16 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi fracionado entre EtOAc e água. As camadas foram separadas e a porção aquosa foi extraída com EtOAc. As porções orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e filtradas. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A trituração do resíduo com DCM:ciclohexano forneceu 473-4 na forma de um sólido branco (2,33 g). UPLC/MS(ES+): m/z 342,00 [M+H]+.
[0982] O EtMgBr (solução a 1 M em 2-metiltetrahidrofurano, 4,39 mL, 4,39 mmoles) foi adicionado a uma solução de n-BuLi (solução a 1,6 M em hexano, 5,48 mL, 8,78 mmoles) em THF (10 mL), que foi pré-resfriada até 0 °C. Após 10 min, a mistura foi resfriada até -78 °C. Uma solução de 473-4 (1,35 g, 3,96 mmoles) em THF (8 mL) foi adicionada em gotas e a reação foi agitada a -78 °C durante 2 h. A reação foi extinta com MeOH e diluída com EtOAc. A porção orgânica foi lavada com água, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 70:30 até 0:100) forneceu 473-5 (619 mg, 72%). UPLC/MS(ES+): m/z 216,10 [M+H]+.
[0983] O álcool 473-5 foi dividido em 2 bateladas (2 x 305 mg) que foram processadas separadamente como descrito a seguir. As 2 reações foram unificadas para procedimentos de processamento e purificação. Uma mistura de 473-5 (305 mg, 1,42 mmol), ácido (3-cloro-4-fluorofenil)borônico (617 mg, 3,54 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (104 mg, 0,142 mmol) e carbonato de sódio (solução aq. a 2 M, 2,49 mL, 5,00 mmoles) em DCE (10 mL) foi desgaseificada e agitada com aquecimento até 100°C sob irradiação com micro-ondas durante 1,5 h. DCM e água foram adicionados. As camadas foram separadas e a porção aquosa foi extraída com DCM. As porções orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e filtradas. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 50:50 até 0:100) forneceu 473-6 (315 mg, 35%) e parte não reagida de 473-5 (94 mg). 473-6: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ppm 1,74 (s, 3 H), 4,48 (d, J=10,3 Hz, 1 H), 4,66 (d, J=10,3 Hz, 1 H), 4,75 (d, J=14,1 Hz, 1 H), 4,79 (d, J=14,1 Hz, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,23 (t, J=8,7 Hz, 1 H), 8,18 (ddd, J=8,7, 4,7, 2,3 Hz, 1 H), 8,36 (dd, J=7,3, 2,3 Hz, 1 H).
[0984] O periodinano de Dess-Martin (365 mg, 0,861 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 473-6 (315 mg, 1,02 mmol) em DCM (5 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. uma mistura de Na2S2O3 aq. a 1 M:NaHCO3 aq. sat. 1:1 foi adicionada à reação e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min. As camadas foram separadas e a porção aquosa foi extraída com DCM. As porções orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e filtradas. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano-EtOAc, 90:10 até 0:100) forneceu 473-7 (266 mg, 85%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ppm 1,57 (s, 3 H), 4,60 (d, J=10,3 Hz, 1 H), 4,82 (d, J=10,3 Hz, 1 H), 7,30 (t, J= 8,7 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 8,32 (ddd, J=8,7, 4,6, 2,3 Hz, 1 H), 8,50 (dd, J=7,3, 2,3 Hz, 1 H), 10,11 (s, 1 H).
[0985] O iodeto de trimetilsulfoxônio (191 mg, 0,866 mmol) foi adicionado a uma solução de tBuOK (97 mg, 0,866 mmol) em DMSO (3 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Uma solução de 473-7 (266 mg, 0,866 mmol) em DMSO (3 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A reação foi diluída com EtOAc e água. As camadas foram separadas e a porção aquosa foi extraída com EtOAc. As porções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 80:20 até 0:100) forneceu 473-8 (81 mg, 29%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ppm 1,75 (2 x s, 3 H), 3,00-3,04 (m, 1 H), 3,24 (dd, J=5,1, 4,4 Hz, 1 H), 4,11- 4,15 (m, 1 H) 4,48 (d, J=10,0 Hz, 1 H), 4,68 (d, J=10,0 Hz, 1 H), 7,20 - 7,28 (m, 2 H), 8,21 - 8,28 (m, 1 H), 8,40 - 8,46 (m, 1 H).
[0986] Uma solução de 473-8 (81 mg, 0,252 mmol) em NH3-MeOH a 7 M (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O 473-9 bruto foi utilizado diretamente na etapa seguinte.
[0987] Uma mistura de ácido 4-ciclopropóxi-3-metoxibenzóico (63 mg, 0,302 mmol), HATU (144 mg, 0,378 mmol) e DIPEA (88 uL, 0,504 mmol) em DMF (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Uma solução de 473-9 em DMF (2 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. O EtOAc foi adicionado. A porção orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (EtOAc:MeOH, 100:0 até 80:20) forneceu 473-10 (82 mg). UPLC/MS(ES+): m/z 529,30 [M+H]+.
[0988] O periodinano de Dess-Martin (65 mg, 1,57 mmol) foi adicionado a uma solução de 473-10 (80 mg, 0,151 mmol) em DCM (5 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. Uma mistura de Na2S2O3 aq. a 1 M:NaHCO3 aq. sat. 1:1 foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min. As camadas foram separadas e a porção aquosa foi extraída com DCM. As porções orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e filtradas. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 70:30 até 0:100) forneceu 473 (24 mg, 18% ao longo de 3 etapas) e 474 (19 mg, 15% ao longo de 3 etapas). 473: sólido branco; UPLC/MS(ES+): m/z 527,30 [M+H]+. 474: sólido esbranquiçado; UPLC/MS(ES+): m/z 509,30 [M+H]+.
[0989] O MeMgBr (solução a 3 M em Et2O, 30 uL, 0,090 mmol) foi adicionado a uma solução de 473 (16 mg, 0,030 mmol) em THF (2,5 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de N2 durante 30 min. EtOAc e água foram adicionados. As camadas foram separadas e a porção aquosa extraída com EtOAc. As porções orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e filtradas. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 30:70 até 0:100) forneceu 475 na forma de um sólido branco (6 mg, 37%). UPLC/MS(ES+): m/z 543,30 [M+H]+. EXEMPLO 263 Preparação dos Compostos 479 e 480
Figure img0446
[0990] Uma mistura de 479-1 (1,00 g, 7,75 mmoles), ácido (4- fluorofenil) borônico (2,17 g, 15,5 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (566 mg, 0,775 mmol) e carbonato de sódio (solução aq a 2 M, 7,75 mL, 15,5 mmoles) em DCE (70 mL) foi desgaseificada e agitada com aquecimento até 85 °C durante toda a noite. Água e DCM foram adicionados. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 100:0 até 50:50) forneceu 479-2 na forma de um sólido branco (990 mg, 67%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,16 - 7,29 (m, 3 H), 7,34 (dd, J=8,2, 1,4 Hz, 1 H), 8,04 - 8,12 (m, 2 H), 8,15 (dd, J=4,4, 1,4 Hz, 1 H), 10,22 (s, 1 H).
[0991] Carbonato de potássio (1,15 g, 8,34 mmoles) e trifluoroacetaldeído etil hemiacetal (740 uL, 6,26 mmoles) foram adicionados a uma suspensão de 479-2 (790 mg, 4,17 mmoles) em água (15 mL). A mistura foi agitada a 100 °C durante toda a noite. Mais trifluoroacetaldeído etil hemiacetal (327 uL, 2,70 mmoles) foi adicionado e a reação foi agitada a 100 °C durante toda a noite. A reação foi resfriada até 0°, neutralizada com solução de HCL aq a 1 M e extraída com EtOAc. A porção orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 100:0 até 50:50) forneceu 479-3 na forma de um sólido branco (1,08 g, 90%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 5,00 - 5,14 (m, 1 H), 6,83 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 7,23 - 7,30 (m, 2 H), 7,42 (s, 2 H), 8,07 - 8,15 (m, 2 H), 10,48 (s, 1 H).
[0992] O NaH (195 mg, 4,87 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada de 479-3 (1,08 g, 3,75 mmoles) em DMF (11 mL), que foi pré- resfriada até 0° C. A mistura foi agitada a 0° C durante 10 min, então aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 30 min. A reação foi resfriada até 0° C e cloroacetonitrila (260 uL, 4,13 mmoles) foi adicionada em gotas. Foi permitido que a mistura atingisse gradualmente a temperatura ambiente e a agitação foi mantida durante 20 h. EtOAc e NH4Cl aq. sat. foram adicionados. As camadas foram separadas. A porção orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 100:0 até 50:50) forneceu 479-4 na forma de uma cera incolor (1,10 g, 90%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 5,12 - 5,25 (m, 1 H), 5,33 (s, 2 H), 7,02 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 7,30 - 7,37 (m, 2 H), 7,67 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,83 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,91 - 7,98 (m, 2 H).
[0993] O LiAlH4 (solução a 1 M em THF, 3,17 mL, 3,17 mmoles) foi adicionado em gotas a uma solução agitada de 479-4 (940 mg, 2,80 mmoles) em THF (20 mL) que foi pré-resfriada até 0°C. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 30 min. A reação foi resfriada até 0 °C. A água (3 mL) foi lentamente adicionada, seguida pela solução de NaOH aq. a 1 N (3 mL) e mais água (9 mL). O EtOAc foi então adicionado e as camadas foram separadas. A porção orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O 479-5 bruto foi utilizado diretamente na etapa seguinte.
[0994] Dicarbonato de di-tert-butila (610 mg, 2,80 mmoles) e DMAP (34,0 mg, 0,280 mmol) foram adicionados a uma solução de 479-5 em DCM (10 mL). Após 2 h, a água foi adicionada e as camadas foram separadas. A porção orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 100:0 até 50:50) forneceu um composto diprotegido. Este composto diprotegido foi dissolvido em CH3CN (2 mL). Uma solução aq. de NaOH a 1 M (2 mL) foi adicionada e a reação foi agitada a 50 °C durante 1 h. A maior parte dos solventes foi removida sob pressão reduzida e o pH da solução resultante foi foi ajustado em 7 com HCl aq. a 1 M. A porção aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 100:0 até 50:50) forneceu 479-6 na forma de um sólido branco (235 mg). UPLC/MS(ES+): m/z 431,38 [M+H]+.
[0995] O periodinano de Dess-Martin (274 mg, 0,640 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 479-6 (235 mg, 0,540 mmol) em DCM (9 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de N2 durante toda a noite e extinta com uma mistura de Na2S2O3 aq. a 2 M:NaHCO3 aq. sat. 1:1. Após 30 min, as camadas foram separadas. A porção orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 100:0 até 50:50) forneceu 479-7 na forma de um sólido branco (144 mg, 62%). UPLC/MS(ES+): m/z 447,29 [M+H3O]+.
[0996] O iodeto de trimetilsulfoxônio (57,0 mg, 0,260 mmol) foi adicionado a uma solução de tBuOK (29,0 mg, 0,260 mmol) em DMSO (3 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Uma solução de 479-7 (112 mg, 0,260 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura foi diluída com EtOAc e água e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As porções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 100:0 até 50:50) forneceu 479-8 (44 mg) e 479-7 não reagido (53 mg). 479-8: UPLC/MS(ES+): m/z 443,29 [M+H]+.
[0997] Uma solução de 479-8 (44 mg) em NH3-MeOH a 7 M (2 mL) foi agitada com aquecimento até 45° C durante 40 min. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O 479-9 bruto (45 mg) foi utilizado diretamente na etapa seguinte.
[0998] Uma mistura de 479-9 (45 mg), EDC (23 mg, 0,12 mmol), HOBT (17 mg, 0,12 mmol), TEA (33 uL, 0,24 mmol) e ácido 4-ciclopropóxi- 3-metoxibenzóico (20 mg, 0,098 mmol) em DCM (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A água foi adicionada e a mistura foi agitada durante 10 min. As camadas foram separadas. A porção orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia (ciclohexano:EtOAc, 100:0 até 40:60) forneceu 479-10 na forma de um sólido branco (53 mg). UPLC/MS(ES+): m/z 650,40 [M+H]+.
[0999] O TFA (350 uL) foi adicionado a uma solução de 479-10 (53 mg, 0,081 mmol) em DCM (2 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A água foi adicionada e as camadas foram separadas. A porção orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa (água: CH3CN, 100:0 até 40:60) para fornecer 479 (A/1587/35/1) na forma de um sólido branco (30 mg, 67%). UPLC/MS(ES+): m/z 550,32 [M+H]+.
[01000] O formaldeído (solução aq. a 37%, 3 uL) foi adicionado a uma solução de 479 (17 mg, 0,030 mmol) em MeOH (200 uL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. O cianoborohidreto de sódio (1,8 mg, 0,030 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Água e DCM foram adicionados. As camadas foram separadas. A porção orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (DCM:MeOH, 100:0 até 90:10) forneceu 480 na forma de um sólido branco (2 mg, 10%). UPLC/MS(ES+): m/z 578,40 [M+H]+. EXEMPLO 264 Preparação dos Compostos 506 e 507
Figure img0447
[01001] A LDA (solução a 2 M, 39,4 mL, 78,7 mmoles) foi adicionada a uma solução de 507-1 (5,00 g, 39,4 mmoles) em THF seco (100 mL), que foi pré-resfriada até -78° C. A mistura foi agitada a -78 °C durante 1 h. O dimetilcarbonato (8,0 mL, 95,0 mmoles) foi adicionado e a temperatura foi aumentada até 0 °C. A reação foi agitada a 0 °C durante 30 min e então fracionada entre EtOAc e solução aq. sat. de NH4Cl. A fase orgânica foi purificada por cromatografia (ciclohexano:EtOAc, 100:0 até 80:20) para recuperar 507-2 na forma de um óleo amarelo (4,8 g, 66%).
[01002] O tetrakis(trifenilfosfina)-paládio(0) (1,18 g, 1,03 mmol) foi adicionado a uma mistura de 507-2 (3,8 g, 20,5 mmoles), ácido (4- fluorofenil)borônico (4,30 g, 30,8 mmoles) e Na2CO3 (5,4 g, 51,3 mmoles) em dioxano-H2O 1:1 (60 mL), que foi previamente desgaseificada borbulhando com N2. A reação foi agitada a 120 °C durante 2 h. A análise de UPLC da reação mostrou que o acoplamento de Suzuki foi seguido pela hidrólise do éster metílico. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em MeOH e H2SO4 conc. foi adicionado. A reação foi aquecida até 50 °C e agitada a 50 °C durante 2 h. O EtOAc foi adicionado. A mistura foi resfriada até 0 °C e extinta com um K2CO3 aq. sat. (pH final 8). As camadas foram separadas e a porção orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (DCM:ciclohexano, 50:50) forneceu 507-3 (2,66 g, 53%). UPLC/MS(ES+): m/z 246,20 [M+H]+.
[01003] A LHMDS (solução a 1 M em THF, 11,9 mL, 11,9 mmoles) foi adicionada em gotas a uma solução de 507-3 (2,66 g, 10,8 mmoles) em THF (40 mL), que foi pré-resfriada até -78 °C. A mistura foi agitada a -78 °C durante 1 h. O iodeto de metila (740 L, 11,9 mmoles) foi adicionado e foi permitido que a reação atingisse gradualmente a temperatura ambiente. Após ser agitada à temperatura ambiente durante 16 h, a reação foi resfriada até 0 °C e extinta com solução aq. sat. de NaHCO3. A porção aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 80:20) forneceu 507-4 (1,70 g, 61%). UPLC/MS(ES+): m/z 260,10 [M+H]+.
[01004] A LHMDS (solução a 1 M em THF, 7,22 mL, 7,22 mmoles) foi adicionada em gotas a uma solução de 507-4 (1,70 g, 6,56 mmoles) em THF (12 mL), que foi pré-resfriada até -78 °C. A mistura foi agitada a -78 °C durante 1 h. Uma solução de bromoacetonitrila (503 uL, 7,22 mmoles) em THF (12 mL) foi adicionada e foi permitido que a reação atingisse gradualmente a temperatura ambiente. Após ser agitada à temperatura ambiente durante 2 h, a reação foi resfriada até 0 °C e extinta com solução aq. sat. de NH4Cl. A porção aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 50:50) forneceu 507-5 (1,91 g, 98%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,76 (s, 3 H), 3,37 (d, J=17,0 Hz, 1 H), 3,44 (d, J=17,0 Hz, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 7,31 - 7,40 (m, 3 H), 7,90 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 8,15 - 8,23 (m, 2 H), 8,68 (d, J=5,3 Hz, 1 H).
[01005] O níquel de Raney (0,600 mmol) foi adicionado a uma solução de 507-5 (1,91 g, 6,40 mmoles) em MeOH (50 mL). A reação foi agitada a 60 °C sob atmosfera de H2 (5 bar) durante 3 h. A reação foi filtrada através de um bloco de celite e a solução foi submetida ao refluxo durante 4 h. A DIPEA (1 eq.) foi adicionada e a mistura foi submetida ao refluxo durante 30 min. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc. A porção orgânica foi lavada com solução aq. sat. de NaHCO3, seca e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (EtOAc:MeOH, 100:0 até 95:5) forneceu 507-6 (870 mg, 50%). UPLC/MS(ES+): m/z 271,20 [M+H]+.
[01006] O LiAlH4 (solução a 2 M em THF, 3,03 mL, 6,06 mmoles) foi adicionado a uma solução de 507-6 (820 mg, 3,03 mmoles) em THF (18 mL), que foi pré-resfriada até 0 °C. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, então aquecida até 70 °C e agitada a 70 °C durante 30 min. A reação foi resfriada até 0 °C e Na2SO4^10 H2O e Et2O foram adicionados. A mistura foi filtrada através de um bloco de celite e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O 507-7 bruto (720 mg) foi utilizado diretamente na etapa seguinte.
[01007] Uma mistura de 507-7 (720 mg) e solução aq. sat. de NaHCO3 (16 mL) em dioxano (9 mL) foi resfriada até 0 °C. Uma solução de FmocCl (764 mg, 2,95 mmoles) em dioxano (9 mL) foi adicionada e foi permitido que a reação atingisse a temperatura ambiente. Após 1 h, a reação foi diluída com EtOAc. A porção orgânica foi lavada com água e salmoura, seca e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 50:50) forneceu 507-8 (1,10 g, 49% ao longo de 2 etapas). UPLC/MS(ES+): m/z 479,40 [M+H]+.
[01008] O ácido m-cloroperbenzóico (797 mg, 4,62 mmoles) foi adicionado a uma solução de 507-8 (1,10 g, 2,31 mmoles) em DCM (30 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. O EtOAc foi adicionado. A fase orgânica foi lavada com sol aq. sat. de K2CO3 e concentrada sob pressão reduzida. O 507-9 bruto (1,17 g) foi utilizado diretamente na etapa seguinte.
[01009] Uma mistura de 507-9 (1,17 g) e POCl3 (50 mL) foi agitada a 60 °C durante 12 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. EtOAc e água foram adicionados e a mistura foi basificada através da adição de solução aq. sat. de KHCO3 (pH final 8). As camadas foram separadas e a porção orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 90:10 até 0:100, então EtOAc:MeOH, 80:20) forneceu 507-10 (700 mg, 58%) e material de partida não reagido 507-9 (300 mg). 507-10: UPLC/MS(ES+): m/z 513,27 [M+H]+.
[01010] Tributil[1-etoxietenil]estanano (552 uL, 1,63 mmol) e Pd(PPh3)Cl2 (199 mg, 0,284 mmol) foram sequencialmente adicionados a uma solução de 507-10 (700 mg, 1,36 mmol) em dioxano (4 mL), que foi previamente desgaseificada borbulhando com N2. A mistura foi adicionalmente desgaseificada e agitada a 100 °C durante 1 h. Após ser resfriada à temperatura ambiente, a mistura foi fracionada entre EtOAc e solução aq. sat. de KF. As camadas foram separadas. A porção orgânica foi lavada com solução de HCl aq. a 1 M, seca e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 80:20) forneceu 507-11 (670 mg, 95%). UPLC/MS(ES+): m/z 521,32 [M+H]+.
[01011] Ácido bromídrico (solução a 33% em AcOH, 377 uL, 2,08 mmoles) e bromo (53 uL, 1,04 mmol) foram adicionados a uma solução de 507-11 (541 mg, 1,04 mmol) em dioxano (10 mL), que foi pré-resfriada até 0 °C. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Mais bromo (0,5 eq., 27 L) foi adicionado e a agitação foi continuada durante 2 h. A reação foi extinta com água e neutralizada com solução aq. sat. de NaHCO3. A porção aquosa foi extraída com DCM. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (DCM:EtOAc, 60:40) forneceu 507-12.
[01012] TMSCF3 (430 mg, 3,00 mmoles) e CsF (91 mg) foram sequencialmente adicionados a uma solução de 507-12 (90 mg) em THF (12 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min. A mistura foi fracionada entre EtOAc e solução de HCl aq. a 1 M. As camadas foram separadas e a porção orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O 50713 bruto foi utilizado diretamente na etapa seguinte.
[01013] Uma solução de 507-13 em amônia (solução a 7 M em MeOH, 5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc-MeOH, 60:30:10) forneceu 507-14 (44 mg). UPLC/MS(ES+): m/z 606,40 [M+H]+.
[01014] Uma solução de ácido 4-ciclopropóxi-3-metoxibenzóico (20,0 mg, 0,095 mmol), DIPEA (50 uL, 0,270 mmol) e HATU (39,0 mg, 0,102 mmol) em DCM (4 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Uma solução de 507-14 (41,0 mg, 0,068 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionada. A reação foi agitada durante 16 h, extinta com MeOH (10 mL) e agitada durante 1 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 100:0 até 60:40) forneceu 507-15 na forma de um óleo incolor (23 mg, 42%). UPLC/MS(ES+): m/z 796,50 [M+H]+.
[01015] Morfolina (1 mL) foi adicionada a uma solução de 507-15 (23 mg, 0,029 mmol) em DMF (1 mL) e a solução foi agitada durante 1 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (cartucho de NH, ciclohexano:EtOAc:MeOH, 100:0:0 até 60:30:10) forneceu 507 (10 mg, 60%). UPLC/MS(ES+): m/z 574,30 [M+H]+.
[01016] Formaldeído (solução aq. a 37%, 30 uL, 0,350 mmol) e NaBH(OAc)3 (22,0 mg, 0,105 mmol) foram adicionados a uma solução de 507 (4,0 mg, 0,007 mmol) em DCM (2 mL). A reação foi agitada vigorosamente durante toda a noite, extinta com solução aq. de NaOH a 1 M e extraída com DCM. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia com SCX para fornecer 506 na forma de um óleo incolor (2,4 mg, 58%). UPLC/MS(ES+): m/z 588,50 [M+H]+. EXEMPLO 265 Preparação dos Compostos 519, 520, 521, 527 e 523
Figure img0448
Condições gerais do acoplamento de Suzuki
[01017] Método A: Uma mistura de 519-1 (70 mg, 0,112 mmol), boronato/ácido borônico (0,170 mmol), KH2PO4 (15,3 mg, 0,112 mmol), K3PO4 (24,0 mg, 0,112 mmol) e Pd(dbpf)Cl2 (7,5 mg, 0,011 mmol) em DME:H2O:EtOH (1:0,5:0,3, 1,8 mL) foi desgaseificada e aquecida até 50 °C durante 24 h. A mistura foi fracionada entre Et2O e água. A porção orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc) forneceu 519-2.
[01018] Método B: Uma mistura de 519-1 (90 mg, 0,145 mmol), ácido borônico (0,322 mmol), Pd2(dba)3 (15 mg, 0,016 mmol), PCy3 (10 mg, 0,038 mmol) e K3PO4 (85 mg, 0,402 mmol) em dioxano (1 mL)- água (300 uL) foi desgaseificada e aquecida até 100 °C durante 12 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc) forneceu 519-2. Remoção do(s) grupo(s) protetor(es):
[01019] Método A: HCl aquoso (solução a 6 M, 4 mL) foi adicionado a uma solução de 519-2 (0,056 mmol) em isopropanol (2,5 mL). A reação foi aquecida até 95 °C durante 3 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa para fornecer 519-3.
[01020] Método B: Uma mistura de 519-2 (0,047 mmol) e Pd/C (9 mg) em MeOH (4,7 mL) foi agitada sob atmosfera de H2 durante 5 h. A mistura foi filtrada partindo do catalisador e a solução foi tratada com solução de HCl a 1 M em Et2O. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com Et2O para fornecer 519-3 na forma de seu sal de cloridrato.
[01021] Método C: TMSCl (32 uL) e NaI (39 mg) foram sequencialmente adicionados a uma solução de 519-2 (0,089 mmol) em CH3CN (4 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, aquecida até 45 °C e agitada a esta temperatura durante 16 h. Mais TMSCl (64 uL) e NaI (80 mg) foram adicionados e a reação foi agitada a 45 °C durante 5 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi fracionado entre EtOAc e uma mistura 1:1 de NaHCO3 aq. a 5%:Na2S2O3 aq. a 1 M. As camadas foram separadas e a porção aquosa foi extraída com EtOAc. As porções orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa para fornecer 519-3.
[01022] Método D: O ácido bromídrico (solução a 33% em AcOH, 30 uL) foi adicionado a uma solução de 519-2 (20 mg) em HCl-dioxano a 4 M (2 mL). A reação foi aquecida até 70 °C. Quando a remoção de Cbz completa foi observada por UPLC, a reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa para fornecer 519-3.
[01023] Método E: Uma mistura de 519-2 (9,1 mg) em HCl-dioxano a 4 M (2 mL) foi aquecida até 70 °C (ou 100 °C). Quando a remoção de Cbz completa foi observada por UPLC, a reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa para fornecer 519-3.
Figure img0449
[01024] O acoplamento de Suzuki de 519-1 com 1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-7-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1H-indol (Método A) seguido pela remoção de grupos protetores de acordo com o Método A forneceu 519 na forma de seu sal de cloridrato (sólido branco, 16% totais). UPLC/MS(ES+): m/z 587,36 [M+H]+.
Figure img0450
[01025] O acoplamento de Suzuki de 519-1 com ácido 4- clorofenilborônico (Método A) seguido pela remoção de Cbz de acordo com o Método A forneceu 520 na forma de seu sal de cloridrato (sólido branco, 24% totais). UPLC/MS(ES+): m/z 564,30 [M+H]+.
Figure img0451
[01026] O acoplamento de Suzuki de 519-1 com ácido 4-fluoro-3- (trifluorometil)fenilborônico (Método A) seguido pela remoção de Cbz de acordo com o Método B forneceu 521 na forma de seu sal de cloridrato (45% totais). UPLC/MS(ES+): m/z 616,38 [M+H]+.
Figure img0452
[01027] O acoplamento de Suzuki de 519-1 com ácido 4- cianofenilborônico (Método A) seguido pela remoção de Cbz de acordo com o Método C forneceu 527 na forma de seu sal de ácido fórmico (sólido branco, 37% totais). UPLC/MS(ES+): m/z 555,40 [M+H]+.
Figure img0453
[01028] O acoplamento de Suzuki de 519-1 com ácido 4- (trifluorometil)fenilborônico (Método A) seguido pela remoção de Cbz de acordo com o Método B forneceu 523 (5% totais). UPLC/MS(ES+): m/z 598,30 [M+H]+. EXEMPLO 266 Preparação do Composto 524
Figure img0454
[01029] O acoplamento de Suzuki de 519-1 (310 mg) com 2-(4- fluoro-3-nitrofenil)-5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinano (Método A do Exemplo 265) forneceu 519-2A (35 mg). UPLC/MS(ES+): m/z 727,30 [M+H]+.
[01030] Pó de ferro (8 mg, 0,144 mmol) foi adicionado a uma solução de 519-2A (35 mg, 0,05 mmol) em EtOH:AcOH-H2O 2:2:1 (2,5 mL). A mistura foi aquecida até 80 °C durante 1 h. A reação foi filtrada através de um bloco de celite e os compostos voláteis foram evaporados sob pressão reduzida. O produto bruto foi fracionado entre EtOAc e solução aq. de NaHCO3 e a porção orgânica foi purificada por cromatografia para fornecer 519-4 (30 mg). UPLC/MS(ES+): m/z 697,40 [M+H]+.
[01031] A anilina 519-4 (30 mg) foi dissolvida em CH3CN (2 mL) sob atmosfera de N2. O t-BuONO (14 mg, 0,129 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. O CuBr (6,2 mg, 0,043 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 2,5 h. A reação foi fracionada entre DCM e solução aq. sat. de NH4Cl. A fase orgânica foi purificada por cromatografia para recuperar 519-5 (12 mg).
[01032] A desproteção de 519-5 de acordo com o Método A do Exemplo 265 forneceu 524 na forma de seu sal de cloridrato (1,2 mg). UPLC/MS(ES+): m/z 626,30 [M+H]+. EXEMPLO 267 Preparação dos Compostos 557 e 567
Figure img0455
[01033] O acoplamento de Suzuki de 519-1 com ácido 2- cloropiridina-5-borônico (Método B do Exemplo 265) seguido pelo tratamento da amina protegida com Cbz resultante com TMSCl/NaI de acordo com o Método C do Exemplo 265 forneceu 557 (5% totais). UPLC/MS(ES+): m/z encontrado 657,32 [M+H]+.
Figure img0456
[01034] A desproteção de 519-2B de acordo com o Método E do Exemplo 265 forneceu 567 (16%). UPLC/MS(ES+): m/z 565,40 [M+H]+. EXEMPLO 268 Preparação do Composto 558
Figure img0457
[01035] O acoplamento de Suzuki de 519-1 com ácido 2- cloropiridina-4-borônico (Método B do Exemplo 265) seguido pela remoção de Cbz de acordo com o Método D do Exemplo 265 forneceu 558 (3% totais). UPLC/MS(ES+): m/z 565,30 [M+H]+. EXEMPLO 269 Preparação do Composto 559
Figure img0458
[01036] O acoplamento de Suzuki de 519-1 com ácido 3-ciano-4- fluorofenilborônico (Método A do Exemplo 265) seguido pela remoção de Cbz de acordo com o Método D do Exemplo 265 forneceu 559 (10% totais). UPLC/MS(ES+): m/z 573,42 [M+H]+. EXEMPLO 270 Preparação do Composto 514
Figure img0459
[01037] O NaBH4 (808 mg, 21,3 mmoles) foi adicionado a uma solução de 514-1 (3,10 g, 17,7 mmoles) em MeOH (22 mL), que foi pré- resfriada até 0 °C. Foi permitido que a mistura atingisse a temperatura ambiente e a agitação foi continuada durante 30 min. A solução de HCl aq. a 1 M foi adicionada e o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. A fase aquosa foi extraída com DCM (3x). As porções orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e filtradas. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida para fornecer 514-2 (3,01 g). UPLC/MS(ES+): m/z 178,00 [M+H]+.
[01038] Clorometil metil éter (704 L, 9,27 mmoles) e TEA (1,75 mL, 12,6 mmoles) foram adicionados a uma solução de 514-2 (1,5 g) em DCM (12 mL). A reação foi aquecida até 45 °C. Quando a conversão total foi observada por UPLC, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com DCM e lavada com água. A porção orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 70:30) forneceu 514-3 (1,48 g). UPLC/MS(ES+): m/z 222,00 [M+H]+.
[01039] Uma mistura de 514-3 (1,38 g, 6,24 mmoles), Pd(PPh3)Cl2 (438 mg, 0,624 mmol) e tributil[1-etoxietenil]estanano (2,11 mL, 6,24 mmoles) em dioxano (40 mL) foi desgaseificada, aquecida até 90 °C e agitada a esta temperatura durante 3 h. Após ser resfriada à temperatura ambiente, a reação foi diluída com EtOAc. A porção orgânica foi lavada com a solução aq. sat. de KF e água, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 514-4 bruto, que foi utilizado diretamente na etapa seguinte.
[01040] A NBS (888 mg, 4,99 mmoles) foi adicionada a uma solução de 514-4 em THF (40 mL), que foi pré-resfriada até 0 °C. A reação foi agitada a 0 °C durante 1 h, então aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 2 h. O EtOAc foi adicionado. A porção orgânica foi lavada com água, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 100:0 até 70:30) forneceu 514-5 (1,11 g).
[01041] O CF3TMS (6 mL) foi adicionado a uma solução de 514-5 (1,11 g) em THF (15 mL). CsF (2,74 g, 18,0 mmoles) foi adicionado em 1 porção. Após 1 h, a reação foi fracionada entre EtOAc e solução aq. sat. de NH4Cl. As camadas foram separadas e a porção aquosa foi extraída com EtOAc. As porções orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O 514-6 bruto foi utilizado diretamente na etapa seguinte.
[01042] Uma solução de 514-6 e NH3-MeOH a 7 M (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa (água:CH3CN, 100: 0 até 50:50) para fornecer 514-7 (214 mg). UPLC/MS(ES+): m/z 315,30 [M+H]+.
[01043] Uma mistura de 514-7 (291 mg, 0,928 mmol), EDC (212 mg, 1,11 mmol), HOBT (150 mg, 1,11 mmol), TEA (310 uL, 2,23 mmol) e ácido 4-ciclopropóxi-3-metoxibenzóico (193 mg, 0,924 mmol) em DCM (6 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Uma solução aq. de HCl a 1 M foi adicionada e a mistura foi agitada durante 2 min. As camadas foram separadas. A porção orgânica foi lavada com solução aq. de NaOH a 1 M e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 70:30) forneceu 514-8 (140 mg, 30%). UPLC/MS(ES+): m/z 505,20 [M+H]+.
[01044] Uma mistura de 514-8 (67,6 mg, 0,134 mmol), ácido 4- fluorofenilborônico (28 mg, 0,201 mmol), KH2PO4 (21 mg, 0,134 mmol), K3PO4 (29,0 mg, 0,134 mmol) e Pd(dbpf)Cl2 (9 mg, 0,013 mmol) em DME- H2O-EtOH (5:3:1, 5 mL) foi desgaseificada e aquecida até 50 °C durante 48 h. A mistura foi fracionada entre DCM e água. A porção orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 70:30) forneceu 514-9 (50,7 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ppm 0,80-0,90 (m, 4 H), 3,36 (s, 3 H), 3,72 - 3,81 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,97 (dd, J=14,0, 3,5 Hz, 1 H), 4,58 (s, 2 H), 4,62-4,73 (m, 3 H), 6,43 (dd, J=7,9, 3,5 Hz, 1 H), 6,67 (s, 1 H), 7,08 (dd, J=8,3, 1,8 Hz, 1 H), 7,14 - 7,22 (m, 3 H), 7,25 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 7,53 - 7,61 (m, 2 H), 7,78 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 8,05 (d, J=8,1 Hz, 1 H).
[01045] Uma solução de 514-9 (50,7 mg, 0,09 mmol) em DCM-TFA 1:1 (700 L) foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. A reação foi diluída com DCM. A porção orgânica foi lavada com solução de NaOH aq. a 2 M e concentrada sob pressão reduzida. O 514-10 bruto (45 mg) foi utilizado diretamente na etapa seguinte. UPLC/MS(ES+): m/z 521,30 [M+H]+.
[01046] TEA (19 L, 0,136 mmol) e MsCl (10 L, 0,133 mL) foram sequencialmente adicionados a uma solução de 514-10 (45 mg) em DCM (1 mL), que foi pré-resfriada até 0 °C. Foi permitido que a reação atingisse a temperatura ambiente, fosse agitada durante 12 h e diluída com DCM. A porção orgânica foi lavada com água, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O 514-11 bruto (36 mg) foi utilizado diretamente na etapa seguinte.
[01047] Uma solução de 514-11 (36 mg) em NH3-MeOH a 7 M (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa (água:CH3CN, 100:0 até 67:33) para fornecer 514 (19,6 mg). UPLC/MS(ES+): m/z 520,30 [M+H]+. EXEMPLO 271
Figure img0460
[01048] Uma solução a 0,2 M de 538-1 (465 mg, 1,14 mmol) em tolueno (5,7 mL) foi desgaseificada (mw frasco). Pd(Q-phos)2 (80 mg, 0,052 mmol) foi adicionado. O frasco foi selado, purgado com N2 e aquecido até 100 °C durante 6 h. Mais Pd(Q-phos)2 (30 mg) foi adicionado. O frasco foi purgado com N2 e aquecido até 100 °C durante 4 h. A mistura foi purificada diretamente por cromatografia em sílica gel (ciclohexano:EtOAc, 95:5 até 70:30) para fornecer 538-2 (414 mg, 96%). UPLC/MS(ES+): m/z 408,10 [M+H]+.
[01049] Uma mistura de 538-2 (340 mg) e NaNa (288 mg) em DMF (4 mL) foi aquecida até 65 °C e agitada a esta temperatura durante 16 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi fracionado entre EtOAc e solução aq. sat. de NH4CL As camadas foram separadas. A porção orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 538-3 (245 mg). UPLC/MS(ES+): m/z 323,10 [M+H]+.
[01050] O periodinano de Dess-Martin (484 mg, 1,14 mmol) foi adicionado a uma solução de 538-3 (245 mg) em DCM (4 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e extinta com Na2S2O3 aq. a 1 M:NaHCO3 aq. a 5% 1:1. A mistura foi agitada vigorosamente durante 1 h. As camadas foram separadas e a porção aquosa foi extraída com DCM. As porções orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc) forneceu 538-4 (206 mg). UPLC/MS(ES+): m/z 339,10 [M+H3O]+.
[01051] O iodeto de trimetilsulfoxônio (141 mg, 0,643 mmol) foi adicionado em uma porção a uma mistura de tBuOK (72 mg, 0,643 mg) em CH3CN (4 mL), que foi previamente desgaseificada. Após 20 min, a solução foi filtrada partindo do sólido e adicionada a uma solução de 538-4 (206 mg) em CH3CN (4 mL), que foi previamente desgaseificada. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 100:0 até 50:50) forneceu 538-5. UPLC/MS(ES+): m/z 335,10 [M+H]+.
[01052] Uma solução de 538-5 (100 mg) em NH3-MeOH a 7 M (60 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida para fornecer 538-6 bruto (108 mg), que foi utilizado diretamente na etapa seguinte. UPLC/MS(ES+): m/z 352,10 [M+H]+.
[01053] Uma mistura de 538-6 (108 mg), EDC (89 mg, 0,462 mmol), HOBT (63 mg, 0,462 mmol), ácido 4-ciclopropóxi-3-metoxibenzóico (64 mg, 0,307 mmol) e TEA (86 uL, 0,616 mmol) em DCM (4 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi diluída com DCM. A porção orgânica foi lavada com solução de HCl aq. a 1 M (2x), seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 100:0 até 50:50) forneceu 538-7 (136 mg). UPLC/MS(ES+): m/z 542,20 [M+H]+.
[01054] O Pd(dbpf)Cl2 (16 mg, 0,025 mmol) foi adicionado a uma mistura de 538-7 (136 mg), K3PO4 (107 mg, 0,503 mmol), KH2PO4 (68 mg, 0,503 mg) e ácido 4-fluorofenilborônico (74 mg, 0,503 mmol) em DME:EtOH:H2O 5:3:1 (2,7 mL), que foi previamente desgaseificada. A reação foi aquecida até 65 °C e agitada a esta temperatura durante 10 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e agitada durante 72 h. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com solução aq. sat. de NH4CL A porção orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa (água/0,1% de HCOOH:CH3CN/0,1% de HCOOH, 100:0 até 50:50) para fornecer 538 na forma de um sólido branco (sal de ácido fórmico, 33 mg, dr 1:1). UPLC/MS(ES+): m/z 576,40 [M+H]+. EXEMPLO 272
Figure img0461
[01055] O ácido meta-cloroperbenzóico (56,0 g, 328 mmoles) foi adicionado em várias porções a uma solução de 2-cloro-4-metilpiridina (20,0 g, 156 mmoles) em DCM (520 mL). A mistura foi submetida ao refluxo durante 8 h e diluída com DCM. A porção orgânica foi lavada com solução aq. sat. de K2CO3. A porção aquosa foi extraída com EtOAc. As porções orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (DCM:MeOH, 100:0 até 80:20) forneceu 522-1 na forma de um óleo amarelo (9,50 g, 42%). UPLC/MS(ES+): m/z 144,00 [M+H]+.
[01056] O POCl3 (130 mL) foi adicionado a uma solução de 522-1 (9,50 g, 66,0 mmoles) em tolueno (20 mL). A reação foi aquecida até 70 oC e agitada a esta temperatura durante 20 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi vertido em gelo. A mistura foi neutralizada com solução aq. sat. de K2CO3 e extraída com DCM (3x). As porções orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo forneceu 522-2 (3,80 g, 36%). UPLC/MS(ES+): m/z 162,10 [M+H]+.
[01057] Uma solução recém-preparada da solução de LDA (1 M em THF-hexano, 44,6 mL, 44,6 mmoles) foi adicionada a uma solução de 5222 (3,61 g, 22,3 mmoles) em THF (110 mL), que foi pré-resfriada até -78 oC. A reação foi agitada a -78 oC durante 1 h. O dimetilcarbonato (4,5 mL, 53,5 mmoles) foi adicionado. Foi permitido que a reação atingisse 0 oC, fosse agitada a esta temperatura durante 1 h e extinta com água. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi coletado com EtOAc. A porção orgânica foi lavada com solução aq. sat. de NH4Cl, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 100:0 até 60:40) forneceu 522-3 na forma de um óleo amarelo (3,0 g, 61%). UPLC/MS(ES+): m/z 220,0 [M+H]+.
[01058] Uma mistura de 522-3 (450 mg, 2,00 mmoles), ácido 3- cloro-4-fluorofenilborônico (285 mg, 1,60 mmol), NaHCO3 (515 mg, 6,10 mmoles) e Pd(PPh3)4 (95 mg, 0,080 mmol) em THF:água 2:1 (9 mL) foi desgaseificada e aquecida até 50 oC. Após 2 h, o ácido 3-cloro-4-fluorofenil borônico (0,2 eq.) foi adicionado e a mistura foi agitada a 50 oC durante 2 h. Após ser resfriada à temperatura ambiente, a reação foi diluída com DCM. A porção orgânica foi lavada com solução aq. sat. de NaHCO3, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa (água:CH3CN, 70:30 até 10:90) para fornecer 522-4 na forma de um óleo amarelo (180 mg, 29%). UPLC/MS(ES+): m/z 314,10 [M+H]+.
[01059] O 522-4 (860 mg, 2,70 mmoles) foi dissolvido em NH3-MeOH a 7 M (14 mL) a 0 oC. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h e a 40 oC durante 20 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida para fornecer 522-5 bruto (775 mg), que foi utilizado diretamente na etapa seguinte.
[01060] O complexo de borano-THF (solução a 1 M em THF, 7,77 mL, 7,77 mmoles) foi adicionado a uma solução de 522-5 (775 mg) em THF (14 mL). A reação foi submetida ao refluxo durante 3 h. Mais complexo de borano-THF (4 eq., 2 alíquotas) foi adicionado e a mistura foi submetida ao refluxo durante toda a noite. A reação foi extinta com solução de HCl aq. a 2 M e a mistura foi agitada durante 30 min. A porção aquosa foi basificada com solução aq. sat. de NaHCO3 e extraída com EtOAc. A porção orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi carregado em uma coluna SCX e eluído com NH3-MeOH a 2 M para fornecer 522-6 (610 mg, 82%). UPLC/MS(ES+): m/z 285,10 [M+H]+.
[01061] Trietilamina (590 uL, 4,26 mmoles) e Boc2O (700 mg, 3,20 mmoles) foram sequencialmente adicionados a uma solução de 522-6 (610 mg, 2,13 mmoles) em DCM (11 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, diluída com DCM e lavada com solução de HCl aq. a 0,5 M. A porção orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 90:10 até 50:50) forneceu 522-7 na forma de um sólido branco (580 mg, 71%). UPLC/MS(ES+): m/z 385,20 [M+H]+.
[01062] Uma mistura de 522-7 (580 mg, 1,50 mmol), Pd(PPh3)Cl2 (105 mg, 0,150 mmol) e tributil[1-etoxietenil]estanano (560 uL, 1,65 mmol) em dioxano (8 mL) foi desgaseificada, aquecida até 100 °C e agitada a esta temperatura durante 6 h. Após ser resfriada à temperatura ambiente, a solução aq. sat. de KF foi adicionada. A mistura foi agitada durante 10 min e a porção aquosa foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 522-8 bruto, que foi utilizado diretamente na etapa seguinte.
[01063] A N-bromossuccinimida (293 mg, 1,65 mmol) foi adicionada a uma solução de 522-8 em THF (8 mL), que foi pré-resfriada até 0 °C. A reação foi agitada a 0 °C durante 1 h, extinta com água e extraída com EtOAc. A porção orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 90:10 até 50:50) forneceu 522-9 na forma de um sólido branco (330 mg, 47% ao longo de 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ppm 1,45 (s, 9 H), 3,00 (t, J=6,5 Hz, 2 H), 3,50 (q, J=6,5 Hz, 2 H), 4,58 - 4,69 (m, 1 H), 4,95 (s, 2 H), 7,30 (t, J=8,0 Hz, 1 H), 7,79 (br. s., 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,95 - 8,02 (m, 1 H), 8,15 (dd, J=6,9, 2,1 Hz, 1 H).
[01064] O CF3TMS (1,03 mL, 7,00 mmoles) foi adicionado a uma solução de 522-9 (330 mg, 0,700 mmol) em THF (5 mL). O CsF (531 mg, 3,50 mmoles) foi adicionado em uma porção. Após 1 h, a reação foi fracionada entre EtOAc e solução aq. sat. de NH4Cl. As camadas foram separadas e a porção aquosa foi extraída com EtOAc. As porções orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O 522-10 bruto foi utilizado diretamente na etapa seguinte.
[01065] Uma solução de 522-10 e NH3-MeOH a 7 M (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa (água:CH3CN, 95:5 até 30:70) para fornecer 522-11 (56 mg).
[01066] Uma mistura de ácido 4-ciclopropóxi-3-metoxibenzóico (49,0 mg, 0,230 mmol), HATU (108 mg, 0,280 mmol) e DIPEA (122 uL, 0,700 mmol) em DCM (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Uma solução de 522-11 (56 mg) em DCM (1 mL) foi adicionada e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e extinta com água. O EtOAc foi adicionado. A porção orgânica foi lavada com solução de HCl aq. a 1 M, solução de NaOH aq. a 2 M e salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (ciclohexano:EtOAc, 90:10 até 40:60) forneceu 522-12 (65 mg).
[01067] Uma solução de 522-12 em HCl-dioxano a 4 M (1 mL) foi agitada a 0 °C durante 1 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa (água:CH3CN, 95:5 até 40:60) para fornecer 522 (14 mg). UPLC/MS(ES+): m/z 568,30 [M+H]+. EXEMPLO 273 Preparação do Composto 477
Figure img0462
[01068] Uma mistura de 271-10 (50 mg, 0,1 mmol), 477-1 (16 mg, 0,1 mmol) e TEA (1 mmol) foi dissolvida em DCM anidro (4 mL) com agitação. A mistura foi tratada com HATU (38 mg, 0,1 mmol) em 1 porção. Após a agitação à temperatura ambiente durante 30 min, o TFA (1 mL) foi adicionado. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por prep- HPLC inversa para fornecer 477 (28 mg, 48%) na forma de um sólido branco. +ESI-MS: m/z 537,1 [M+H]+. EXEMPLO 274 Preparação do Composto 478
Figure img0463
[01069] O Composto 478 foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 477 através do uso de ácido 2-clorooxazol-4- carboxílico e 271-10. O 478 bruto foi purificado por prep-HPLC e obtido na forma de um sólido branco (20 mg, 36%). +ESI-MS: m/z 520,9 [M+H]+. EXEMPLO 275 Preparação do Composto 485
[01070] A uma solução de 485-1 (6 g, 15,4 mmoles) em DMF anidra (95 mL) foi adicionado NaH (640 mg, 16 mmoles, 60% em óleo mineral) em pequenas porções à temperatura ambiente. Após a agitação durante 10 min, uma solução de MeI (2,3 g, 16 mmoles) em DMF (5 mL) foi adicionada em gotas e a reação foi agitada durante 1 h. Após a conversão completa de 485-1, a mistura foi extinta com água e extraída com EtOAc (150 mL x 2). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia utilizando (PE:EtOAc: 100:0 até 80:20) para fornecer 485-2 (5,8 g, 93,5%).
[01071] O Composto 485 (sólido branco, 27 mg) foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 272 utilizando 485-2 e ácido (S)-3-metóxi-4-((2-oxopirrolidin-3-il)óxi)benzoico. +ESI-MS: m/z 639,1 [M+H]+. EXEMPLO 276 Preparação do Composto 486
Figure img0464
[01072] O Composto 486 (sólido branco, 34 mg) foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 485 através do uso de 486-1 e 271-10. +ESI-MS: m/z 614,1 [M+H]+. EXEMPLO 277 Preparação do Composto 487
Figure img0465
[01073] O Composto 487 (sólido branco, 27,5 mg) foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 485 através do uso de 487-1 e 271-10. +ESI-MS: m/z 613,1 [M+H]+. EXEMPLO 278 Preparação do Composto 488
Figure img0466
[01074] O Composto 488 (sólido branco, 26 mg) foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 485 através do uso de 488-1 e 271-10. +ESI-MS: m/z 591,1 [M+H]+. EXEMPLO 279 Preparação do Composto 489
Figure img0467
[01075] O Composto 489 (sólido branco, 23 mg) foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 485 através do uso de 489-1 e 271-10. +ESI-MS: m/z 586,0 [M+H]+. EXEMPLO 280 Preparação do Composto 490
Figure img0468
[01076] O Composto 490 (sólido branco, 41 mg) foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 485 através do uso de 490-1 e 271-10. +ESI-MS: m/z 656,0 [M+H]+. EXEMPLO 281 Preparação do Composto 491
Figure img0469
[01077] O Composto 491 (sólido branco, 25 mg, 44 %) foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 485 através do uso de 491-1 e 491-2. +ESI-MS: m/z 600,1 [M+H]+. EXEMPLO 282 Preparação dos Compostos 495 e 496
Figure img0470
[01078] A uma solução de 495-1 (850 mg, 1,73 mmol) em MeOH (50 mL) foi adicionado Pd/C (210 mg, 5%) sob N2 à temperatura ambiente. A suspensão foi purgada com hidrogênio várias vezes. A mistura foi agitada sob hidrogênio (15 psi) à temperatura ambiente durante 12 h. Após a conversão completa de 495-1, a mistura foi filtrada através de um bloco de celite e o filtrado foi concentrado até a secura. O resíduo era 495-2 (750 mg, 94,6%), que foi utilizado diretamente sem purificação adicional. +ESI-MS: m/z 458,2 [M+H]+.
[01079] Uma mistura de 495-2 (750 mg, 1,64 mmol), ácido carboxílico 3 (340 mg, 1,64 mmol) e TEA (1 mmol) é dissolvida em DMF anidra (10 mL) com agitação. A solução foi tratada com HATU (623 mg, 1,64 mmol) em uma porção. Após a agitação à temperatura ambiente durante 1~2 h, a mistura foi vertida em água fria e extraída com EA (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando PE:EA=1:1 como o eluente para fornecer 495-3 na forma de um óleo (910 mg, 86%). +ESI-MS: m/z 648,1 [M+H]+.
[01080] A uma solução em agitação de 495-3 (910 mg, 1,41 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado TFA (5 mL) em gotas à temperatura ambiente. A reação foi agitada durante 30 min e concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi neutralizado por solução de carbonato de sódio sat. e extraído com EA (15 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC e separado por SFC para fornecer 495 (93 mg) e 496 (82 mg) na forma de um sólido branco. 495: +ESI-MS: m/z 548,1 [M+H]+; e 496: +ESI-MS: m/z 548,1 [M+H]+. EXEMPLO 283 Preparação do Composto 497
Figure img0471
[01081] A uma solução em agitação de 314 (116 mg, 0,2 mmol), ácido 2-((tert-butoxicarbonil)amino)acético (35 mg, 0,20 mmol) e DIPEA (90 mg, 0,7 mmol) em DCM anidro (5 mL) foi adicionado HATU (76 mg, 0,2 mmol) em uma porção a 25 oC. A solução foi agitada durante 1 h. A mistura foi diluída com água e DCM. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 497-1 bruto (110 mg), que foi utilizado diretamente sem purificação. +ESI-MS: m/z 739,1 [M+H]+.
[01082] A uma solução em agitação de 497-1 bruto (110 mg) em EA (10 mL) foi adicionado HCl:EA (4 M, 5 mL) à temperatura ambiente. A reação foi agitada durante 30 min com monitoramento por TLC. Após a conversão de 497-1, a reação foi extinta com solução de bicarbonato de sódio sat. e extraída com EA (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para fornecer 497 (50 mg, 52,6%) na forma de um sólido branco. +ESI-MS: m/z 639,2 [M+H]+. EXEMPLO 284 Preparação do Composto 500
Figure img0472
[01083] A uma solução de 314 (58 mg, 0,1 mmol) e K2CO3 (27 mg, 0,2 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado 2-bromoacetato de metila (23 mg, 0,15 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida até 60 °C e agitada durante 2 h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com H2O e EA. A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para fornecer 500 na forma de um sólido branco (30 mg, 46,2%). +ESI-MS: m/z 654,1 [M+H]+. EXEMPLO 285
Figure img0473
[01084] A uma solução de 500 (90 mg, 0,14 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado NH3:MeOH (7M, 10 mL). O frasco foi selado e aquecido até 60 °C durante 2 h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com H2O (20 mL) e EA (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para fornecer 501 na forma de um sólido branco (49 mg, 54,7%). +ESI-MS: m/z 639,1 [M+H]+. EXEMPLO 286 Preparação do Composto 502
Figure img0474
[01085] A uma solução de 500 (65 mg, 0,1 mmol) em co solvente de THF (2 mL) e MeOH (2 mL) foi adicionado LiBH4 (10 mg, 0,5 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A reação foi extinta com H2O e extraída com EA (10 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro e concentradas até a secura à baixa pressão. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para fornecer 502 na forma de um sólido branco (40 mg, 64,5%). +ESI-MS: m/z 626,0 [M+H]+. EXEMPLO 287 Preparação do Composto 503
Figure img0475
[01086] A uma solução de 503-1 (1,0 g, 2,5 mmoles) em tolueno (8 mL) foi adicionada piridina (590 mg, 7,5 mmoles) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 5 min e SOCl2 (820 mg, 7,0 mmoles) foi adicionado em gotas. Após a adição, a mistura foi agitada a 0 °C durante 30 min. A reação foi extinta com H2O e extraída com EA (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando PE:EA=5:1 como o eluente para fornecer 503-2 na forma de um sólido (0,8 g, 85,1%). +ESI-MS: m/z 377,1 [M+H]+.
[01087] A uma solução de 503-2 (0,8 g, 2,1 mmoles) em DMSO (6 mL) foi adicionada hidróxido de amônio (1 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura foi diluída com H2O e extraída com EA (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando PE:EA=3:1 como o eluente para fornecer 503-3 na forma de um sólido (650 mg, 78,7%). +ESI-MS: m/z 394,1 [M+H]+.
[01088] A uma solução de 503-3 (650 mg, 1,7 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado Ni de Raney (0,7 g) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 várias vezes. A reação foi agitada sob H2 (balão) à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura foi filtrada através de um bloco de celite e o filtrado foi concentrado para fornecer 503-4 (550 mg), que foi utilizado diretamente sem purificação.
[01089] A uma solução de 503-4 (37 mg, 0,10 mmol), ácido 4- ciclopropóxi-3-metoxibenzóico (21 mg, 0,10 mmol) e DIPEA (39 mg, 0,3 mmol) em DCM anidro (3 mL) foi adicionado HATU (39 mg, 0,10 mmol) em uma porção a 25 oC. A solução foi agitada a esta temperatura durante 1 h. A reação foi diluída com H2O e extraída com DCM (10 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro e concentradas até a secura à baixa pressão. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para fornecer 503 na forma de um sólido branco (35 mg, 63,6%). +ESI-MS: m/z 553,9 [M+H]+. EXEMPLO 288 Preparação do Composto 504
Figure img0476
[01090] O Composto 504 (sólido branco, 49 mg) foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 503 através do uso de 503-1. +ESI-MS: m/z 581,2 [M+H]+. EXEMPLO 289 Preparação do Composto 505
Figure img0477
[01091] O Composto 505 (sólido branco, 9 mg) foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 500 através do uso de 314 e 1-bromo-2-metoxietano como o material de partida. +ESI-MS: m/z 640,1 [M+H]+. EXEMPLO 290 Preparação do Composto 508
Figure img0478
[01092] A uma solução de 314 (290 mg, 0,5 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado 2-cloroacetaldeído (0,5 g, 40 % em H2O) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 30 min e NaBH3CN (160 mg, 2,5 mmoles) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A reação foi extinta com H2O e extraída com EA (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando PE:EA=1:1 como o eluente para fornecer 508-1 na forma de um sólido (210 mg, 65,4%).
[01093] A uma solução de 508-1 (210 mg, 0,33 mmol) em DMSO (5 mL) foi adicionado NaN3 (60 mg, 0,92 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 60 °C durante 30 min. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com H2O e EA (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro e concentradas para fornecer 508-2 bruto (190 mg) na forma de um sólido amarelo pálido, que foi utilizado diretamente sem purificação. +ESI- MS: m/z 651,1 [M+H]+.
[01094] A uma solução de 508-2 (190 mg, 0,29 mmol) em MeOH (15 mL) foi adicionado Pd/C (0,2 g) sob N2 à temperatura ambiente. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura foi agitada sob balão de H2 durante 30 min à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de um bloco de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para fornecer 508 na forma de um sólido branco (101 mg, 55,5%). +ESI-MS: m/z 625,0 [M+H]+. EXEMPLO 291 Preparação do Composto 515
Figure img0479
[01095] A uma solução de 500 (180 mg, 0,28 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionada uma solução de NaOH (50 mg, 1,25 mmol) em H2O (5 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 60 °C durante 1 h. O MeOH foi evaporado e a fase aquosa foi acidificada até pH = 1 através da adição de solução de HCl a 1 N. A solução foi extraída com EA (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro e concentradas à baixa pressão. O resíduo foi purificado por prep- HPLC para fornecer 515 na forma de um sólido branco (80 mg, 45,0%). +ESI-MS: m/z 640,0 [M+H]+. EXEMPLO 292
Figure img0480
[01096] A uma solução de 314 (100 mg, 0,17 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado CCl3CONCO (36 mg, 0,189 mmol) a 0 oC. A solução foi agitada durante 20 min. A solução foi diluída com DCM (10 mL) e H2O (10 mL). A fase orgânica foi separada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 516-1 bruto (78 mg, 60,0%), que foi utilizado diretamente sem purificação.
[01097] A uma solução de 516-1 (78 mg, bruto) em MeOH (1 mL) foi adicionada a solução sat. de NaHCO3 (1 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi extraída com EA (10mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro e concentradas à baixa pressão. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para fornecer 516 (28 mg, 44,4%) na forma de um sólido branco. +ESI-MS: m/z 625,1 [M+H]+. EXEMPLO 293 Preparação do Composto 517
Figure img0481
[01098] O Composto 517 (sólido branco, 87 mg, 35,3%) foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 232 e 504 através do uso de 517-1 e 2,2-difluoroacetato de etila. +ESI-MS: m/z 536,0 [M+H]+. EXEMPLO 294 Preparação do Composto 518
Figure img0482
[01099] A uma solução de 518-1 (3,56 g, 10,0 mmoles) e CsF (3,0 g, 20,0 mmoles) em MeCN (15 mL) foi adicionado 18-crown-6 (3,6 g, 13,6 mmoles) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida até 100 °C e agitada a 100 °C durante 5 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e o sólido foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna utilizando PE:EA=5:1 como o eluente para fornecer 518-2 na forma de um sólido (2,01 g, 67,3%). +ESI- MS: m/z 297,9 [M+H]+.
[01100] O Composto 518 (sólido branco, 21 mg, 45,3%) foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 503 através do uso de 518-2. +ESI-MS: m/z 518,0 [M+H]+. EXEMPLO 295 Preparação do Composto 525
Figure img0483
[01101] A uma solução de 525-1 (2,8 g, 10,0 mmoles) e AIBN (168 mg, 1,0 mmol) em CCl4 (20 mL) foi adicionada NBS (1,9 g, 10,7 mmoles) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida até 70 °C e agitada durante 3 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando PE:EA=15:1 como o eluente para fornecer 525-2 na forma de um sólido (2,5 g, 69,8%). +ESI-MS: m/z 359,9 [M+H]+.
[01102] A uma solução de 525-2 (2,5 g, 7,0 mmoles) em DMSO (15 mL) foi adicionado NaN3 (1,1 g, 16,9 mmoles) à temperatura ambiente. A reação foi aquecida até 60 °C e agitada durante 1 h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com H2O e extraída com EA (60 mL x 3). As camadas orgânicas foram secas em Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando PE:EA=1:1 como o eluente para fornecer 525-3 na forma de um sólido (1,8 g, 81,8%). +ESI-MS: m/z 322,8 [M+H]+.
[01103] A uma solução de 525-3 (1,8 g, 5,6 mmoles) em MeOH (15 mL) foi adicionado SnC^2H2O (2,5 g, 11,1 mmoles) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 1 h com monitoramento por TLC. Após 525-3 ter sido consumido, a reação foi extinta com NaHCO3 sat. e extraída com EA (30 mL x 2). A solução orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O 525-4 bruto (1,0 g) foi utilizado diretamente sem purificação adicional.
[01104] A uma solução de 525-4 (1,0 g, 3,4 mmoles) em DCM (15 mL) foi adicionado Boc2O (1,4 g, 6,4 mmoles) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h e então concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia utilizando PE:EA=5:1 como o eluente para fornecer 525-5 na forma de um sólido (0,8 g, 61,5%).
[01105] A uma solução de 525-5 (0,8 g, 2,0 mmoles) e CF3COOEt (1,7 g, 11,9 mmoles) em THF (10 mL) foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio (4 mL, 2,0 M em THF) em gotas à temperatura ambiente sob N2. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A reação foi extinta com NH4Cl aq. e extraída com EA (20 mL x 3). A solução orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O 525-6 bruto (0,6 g) foi utilizado diretamente sem purificação.
[01106] O Composto 525 (sólido branco, 130 mg) foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 272 utilizando 525-6. +ESI-MS: m/z 582,1 [M+H]+.
Figure img0484
[01107] A uma solução de 526-1 (10 g, 0,05 mol) em DCM anidro (100 mL) foi adicionado dicloreto de oxalila (12,7 g, 0,1 mmol) e várias gotas de DMF. A mistura foi agitada durante 1 h e evaporada sob pressão reduzida para fornecer 526-2.
[01108] A uma solução de 2-metilbut-3-in-2-amina (4,4 g, 52,5 mmoles) e Et3N (10,1 g, 0,1 mmol) em DCM anidro (100 mL) foi adicionada uma solução de 526-2 bruto em DCM (50 mL) em gotas à temperatura ambiente. A solução foi agitada durante 1 h, lavada com água e salmoura (50 mL), seca com Na2SO4 anidro e concentrada para fornecer 526-3. O resíduo foi utilizado diretamente sem purificação adicional.
[01109] 526-3 (2,58 g, 10 mmoles) em PhNO2 (10 mL) foi colocado em um tubo para micro-ondas. A solução foi aquecida até 210 oC por irradiação com micro-ondas e agitada durante 5 min. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando PE:EA=10:1~1:1 para fornecer 526-4 (610 mg, 31,1%). +ESI-MS: m/z 197,1 [M+H]+.
[01110] A uma solução em agitação de DMAE (1,068 g, 12 mmoles) em THF (10 mL) foi adicionado n-BuLi (10 mL, 25 mmoles) a -78 oC. Após 5 min, uma solução de 526-4 (588 mg, 3 mmol) em THF anidro (3 mL) foi adicionada em gotas a -78 oC. A mistura foi agitada durante 10 min e uma solução de I2 (6,35g, 25 mmoles) em THF foi adicionada em gotas a -78 oC. Após 20 min, a reação foi extinta com Na2SO3 aq. sat.. A solução foi extraída com EA (50 mL x 2). A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca em Na2SO4 anidro. A fase orgânica foi concentrada à baixa pressão e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando PE:EA=1:1 como o eluente para fornecer 526-5 (650 mg, 51,0%). +ESI-MS: m/z 322,9 [M+H]+.
[01111] A uma solução de 526-5 (642 mg, 2 mmoles) e CF3COOEt (468 mg, 4 mmoles) em THF anidro (5 mL) foi adicionado iPrMgCl (3 mL, 6 mmoles) em gotas à temperatura ambiente. A solução foi agitada durante 10 min. A reação foi extinta com água e extraída com EA (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando PE:EA=1:1 como o eluente para fornecer 526-6 (302 mg, 51,3%).
[01112] A uma solução de 526-6 (300 mg, 1,03 mmol) em DME/H2O (4 mL/1 mL), Cs2CO3 (502 mg, 1,55 mmol), ácido (3-cloro-4- fluorofenil)borônico (270 mg, 1,87 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (50 mg, 65 mmoles) foram adicionados à temperatura ambiente sob N2. O frasco foi selado e aquecido até 100 oC durante 40 min por irradiação com microondas. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EA (10 mL) e salmoura (10 mL). A camada aquosa foi extraída com EA (10 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas em Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando PE:EA=1:1 como o eluente para fornecer 526-7 (310 mg, 73,7%). +ESI-MS: m/z 386,9 [M+H]+.
[01113] A uma solução de 526-7 (310 mg, 0,76 mmol) em THF seco (5 mL) foi adicionado BH3^Me2S (1 mL, 10 mmoles) à temperatura ambiente. A solução foi agitada em um banho de óleo pré-aquecido a 80 oC durante 2 h. A solução foi resfriada até a temperatura ambiente e a reação foi extinta com H2O. A mistura foi extraída com EA (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando EA como o eluente para fornecer 526-8 (140 mg, 49,2%) na forma de um sólido cinzento.
[01114] A uma solução de 526-8 (140 mg, 0,37 mmol) em tolueno (3 mL) foram adicionados Et3N (75 mg, 0,74 mmol) e Boc2O (87 mg, 0,44 mmol) à temperatura ambiente. A solução foi agitada em um banho de óleo pré- aquecido a 100 oC durante 3 h. A solução foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com EA (20 mL) e água (20 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando PE:EA=5:1 como o eluente para fornecer 526-9 (90 mg, 51,0%). +ESI-MS: m/z 474,9 [M+H]+.
[01115] A uma solução agitada de 526-9 (90 mg, 0,189 mmol) em DMSO (2 mL) foi adicionado IBX (212 mg, 0,75 mmol) em uma porção e foi agitada a 40 °C durante 2 h. A solução foi vertida em NaHCO3 aq. e extraída com EA (10 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando 0~30% de EA em PE como o eluente para fornecer 526-10 (60 mg, 66,7%).
[01116] O Composto 526 (sólido branco, 4 mg, 13,7%) foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 272 utilizando 526-10. +ESI-MS: m/z 594,1 [M+H]+. EXEMPLO 297 Preparação do Composto 528
Figure img0485
[01117] A uma solução agitada de 528-1 (50 g, 310 mmoles) em THF anidro (1,2 L) foi adicionada LDA (310 mL, 620 mmoles) a -78 oC lentamente sob N2 e a mistura foi agitada a -78 oC durante 0,5 h. Uma solução de carbonato de dimetila (67,1 g, 750 mmoles) em THF seco (150 mL) foi adicionada em gotas. Foi permitido que a solução aquecesse até 0 oC e foi agitada durante 1 h abaixo de 0 oC. A reação foi extinta com NH4Cl aq. (500 mL) e extraída com EA (500 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso, salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. A camada orgânica foi concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA = 20:1) para fornecer 528-2 (50 g, 73,5 %) na forma de um óleo incolor.
[01118] A uma solução de 528-2 bruto (50 g, 230 mmoles) em dioxano:H2O (6:1) (l L) foi adicionado ácido (3-cloro-4-fluorofenil) borônico (40 g, 230 mmoles), Cs2CO3 (223,3 g, 680 mmoles) e Pd(dppf)Cl2 (16,8 g, 23 mmoles) sob N2. A mistura foi desgaseificada 3 vezes e reabastecida com N2. A reação foi agitada a 80 oC em um banho de óleo pré-aquecido durante 4 h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água (1,5 L) e extraída com EA (1 L x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA=20:1~15:1) para produzir 528-3 (42 g, 58,7%) na forma de um sólido amarelo claro.
[01119] A uma solução de 528-3 (9,39 g, 30,00 mmoles) em HOAc (100 mL) foi adicionado Br2 (5,28 g, 33 mmoles) em gotas à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 60 °C durante 5 h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida até a secura. O resíduo foi utilizado diretamente sem purificação adicional. +ESI- MS: m/z 393,7 [M+H]+.
[01120] A uma solução de 528-4 bruto (10,0 g) em MeOH (100 mL) foi adicionado NaN3 (3,3 g, 50,8 mmoles) a 25 °C e a mistura foi agitada a 25°C durante 1 h. A mistura foi diluída com H2O (150 mL) e extraída com e EA (150 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando PE:EA =20:1~5:1 como o eluente para fornecer 528-5 (8,02 g, 88%).
[01121] A uma solução de 528-5 (8,02 g, 22,6 mmoles) e Boc2O (14,8 g, 67,77 mmoles) em MeOH (100 mL) foi adicionado Pd/C (3,0 g, 10%) sob N2. A suspensão foi desgaseificada e purgada com H2 várias vezes. A mistura foi agitada em balão de H2 a 25 oC durante 3 h. A TLC mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura foi filtrada através de um bloco de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando PE:EA=50:1~5:1) para fornecer 528-6 (5,5 g). +ESI-MS: m/z 428,9 [M+H]+.
[01122] 528-13 (sólido branco, 80 mg) foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 272 utilizando 528-6. +ESI-MS: m/z 712,1 [M+H]+.
[01123] A uma solução de 528-13 (80,00 mg brutos) em um co- solvente de MeOH (5 mL) e THF (5 mL) foi adicionado NaBH4 (40 mg, 1,05 mmol) e a mistura foi agitada a 25 °C durante 2 h. A reação foi extinta com H2O e extraída com EA (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro e concentradas à baixa pressão. O resíduo foi purificado por prep-TLC para fornecer 528-14 (51 mg). +ESI-MS: m/z 684,1 [M+H]+.
[01124] O Composto 528 (sólido branco, 18 mg, 39,9%) foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 272 utilizando 528-14. +ESI-MS: m/z 584,0 [M+H]+.
Figure img0486
[01125] A uma solução de 529-1 (150,00 mg) em MeOH (50 mL) foi adicionado Ra-Ni (0,15 g) sob N2. A suspensão foi desgaseificada e purgada com H2 várias vezes. A mistura foi agitada com balão de H2 a 25 oC durante 2 h. A TLC (PE:EA=1:1) mostrou que o material de partida foi consumido. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer 529-2 (90 mg, bruto), que foi utilizado diretamente sem purificação adicional.
[01126] O Composto 529 (sólido branco, 13 mg) foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 528 através do uso de 529-2. +ESI-MS: m/z 550,1 [M+H]+. EXEMPLO 299 Preparação do Composto 532
Figure img0487
[01127] O Composto 532 (sólido branco, 13 mg) foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 501 e 272 através do uso de 532-1. +ESI-MS: m/z 597,1 [M+H]+. EXEMPLO 300 Preparação do Composto 533
Figure img0488
[01128] A uma solução de 533-1 (10 g, 31,9 mmoles) em THF anidro (100 mL) foi adicionada LiHMDS (63,9 mL, 63,9 mmoles) em gotas e agitada a -78 oC durante 30 min. Uma solução de MeI (9,07 g, 63,9 mmoles) em THF seco (50 mL) foi adicionada em gotas. A mistura foi aquecida até 0 oC e agitada a 0 oC durante 1 h. A reação foi extinta com água (100 mL) e extraída com EA (150 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio anidro e concentradas a vácuo até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA=10:1) para produzir 533-2 (3,5 g, 32%) na forma de um sólido amarelo claro.
[01129] 533-4 (bruto, óleo amarelo) foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 501 através do uso de 2. +ESI- MS: m/z 369,0 [M+H]+.
[01130] A uma solução de 533-4 (500,00 mg, 1,35 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicionado SnC^2H2O (760,40 mg, 3,39 mmoles) em uma porção à temperatura ambiente sob N2 e a mistura foi agitada durante 2 h. A TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi diluída com água (20 mL). A solução foi extraída com EA (30 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi utilizado na etapa seguinte sem purificação.
[01131] A uma solução de 533-5 (0,5 g, 1,46 mmol) e CbzCl (745,56 mg, 4,37 mmoles) em DCM (15 mL) foi adicionado NaHCO3 (489,61 mg, 5,83 mmoles) em uma porção e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A solução foi vertida em água gelada (15 mL) e agitada durante 20 min. A fase aquosa foi extraída com EA (40 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA=30:1~10:1) para fornecer 533-6 (0,4 g) na forma de um sólido amarelo. +ESI-MS: m/z 477,1 [M+H]+.
[01132] A uma solução de 533-6 (0,4 g, 0,84 mol) em THF (40 mL) foi adicionado LiBH4 (55 mg, 2,5 mmoles) em uma porção e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em água gelada (15 mL) e agitada durante 20 min. A fase aquosa foi extraída com EA (40 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA=30:1~2:1) para fornecer 533-7 (320,00 mg, 85%) na forma de um sólido amarelo. +ESI-MS: m/z 448,6 [M+H]+.
[01133] A uma solução de 533-7 (320 mg, 0,71 mmol) em DME (5 mL) e H2O (1 mL) foram adicionados 4,4,6-trimetil-2-[1-(trifluorometil)vinil]- 1,3,2-dioxaborinano (320 mg, 1,42 mmol), Cs2CO3 (0,7 g, 2,13 mmoles) e Pd(dppf)Cl2 (52 mg, 0,07 mol) sob N2. O frasco de reação foi selado e agitado a 110 oC por irradiação com micro-ondas durante 1 h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com EA e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando 3-20% de EA em PE como o eluente para fornecer 533-8 (220 mg, 60%). +ESI-MS: m/z 508,9 [M+H]+.
[01134] A uma mistura de 533-8 (100,00 mg, 0,2 mmol) em t-BuOH (1,5 mL) e H2O (0,5 mL), foram adicionados K2OsO4H2O (11 mg, 0,06 mmol) e BocHN-OTs (113 mg, 0,39 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. A mistura foi vertida em água gelada, agitada durante 20 min e extraída com EA (10 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando PE:EA=30:1~20:1 como o eluente para fornecer 533-9 (50 mg, 40%) na forma de um sólido amarelo. +ESI-MS: m/z 642,1 [M+H]+.
[01135] A uma solução de 533-9 (50,00 mg, 0,078 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (1 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A solução foi vertida em água gelada (5 mL) e neutralizada com solução sat. de NaHCO3. A fase aquosa foi extraída com EA (5 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando EA como o eluente para fornecer 533-10 (30,00 mg, 71%) na forma de um sólido amarelo. +ESI-MS: m/z 542,1 [M+H]+.
[01136] 533-11 (óleo amarelo, 30 mg, 74%) foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 272 utilizando 533-11. +ESI-MS: m/z 732,3 [M+H]+.
[01137] A uma solução de 533-11 (30 mg) em CH3CN (1 mL) foi adicionada uma gota de TMSI à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. A mistura foi vertida em água, neutralizada com solução sat. de NaHCO3 e extraída com EA (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para fornecer 533 (23,00 mg) na forma de um sólido branco. +ESI-MS: m/z 597,9 [M+H]+. EXEMPLO 301 Preparação do Composto 534
Figure img0489
[01138] A uma solução de 534-1 (6 g, 18,3 mmoles) e TEA (18,5 g, 183 mmoles) em THF (60 mL) foi adicionado HCHO aq. (15 g, 183 mmoles) a 25 °C sob N2. A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 h. A TLC (PE:EA=5:1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi diluída com água e extraída com EA (100 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando PE:EA=30:1~5:1 como o eluente para fornecer 534-2 (5,1 g, 77%) na forma de um óleo branco. +ESI-MS: m/z 358,1 [M+H]+.
[01139] A uma solução de 534-2 (1,76 g, 4,91 mmoles) em DCM (20 mL) foi adicionado DAST (7,91 g, 49,10 mmoles) em gotas a -78 °C sob N2. A mistura foi lentamente aquecida até 25 oC e agitada durante 12 h. A TLC (PE:EA=5:1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi resfriada até 0 °C e extinta com solução sat. de NaHCO3. A fase aquosa foi extraída com EA (20 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando PE:EA=100:1~ 60:1 como o eluente para fornecer 534-3 (0,6 g, 34%) na forma de um óleo branco. +ESI-MS: m/z 360,1 [M+H]+.
[01140] A uma solução de 534-3 (590 mg, 1,64 mmol) em MeOH (6 mL) foi adicionada uma solução de NaOH (260 mg, 6,6 mmoles) em H2O (6 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida até 60 °C e agitada durante 2 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. O pH da fase aquosa foi ajustado em ~3 utilizando HCl a 2 M e foi extraída com EA (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer 534-4 (503 mg, 88%) na forma de um sólido branco.
[01141] A uma solução de 534-4 (438 mg, 1,27 mmol), DIPEA (655 mg, 5,07 mmoles) e BnOH (274 mg, 2,53 mmoles) em tolueno (5 mL) foi adicionada DPPA (698 mg, 2,54 mmoles) à temperatura ambiente sob N2. A mistura foi aquecida até 80 °C e agitada durante 12 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando PE:EA=30:1~5:1 como o eluente para fornecer 534-5 (450,00 mg, 78,52%) na forma de um sólido branco.
[01142] O Composto 534 (sólido branco, 21 mg, 45,9%) foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 533 utilizando 534-5. +ESI-MS: m/z 600,0 [M+H]+. EXEMPLO 302 Preparação do Composto 535
Figure img0490
[01143] A uma solução de 535-1 (2,0 g, 4,2 mmoles) em MeOH (20 mL) foi adicionado NaBH4 (476 mg, 12,6 mmoles) à temperatura ambiente em pequenas porções. A solução foi agitada durante 30 min e extinta com H2O. A mistura foi extraída com EA (50 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando PE:EA=1:1 para fornecer 535-2 (1,6 g, 85%) na forma de um sólido branco. +ESI-MS: m/z 449,1 [M+H]+.
[01144] A uma solução de 535-2 (1,40 g, 3,1 mmoles) em THF (20 mL) foram adicionados Ag2O (723 mg, 3,1 mmoles) e MeI (1,77 g, 12,5 mmoles) à temperatura ambiente. A mistura foi selada e aquecida até 40 °C. A reação foi agitada durante toda a noite e concentrada até a secura à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando PE:EA=10:1 como o eluente para fornecer 535-3 (450 mg, 31%). +ESI-MS: m/z 463,1 [M+H]+.
[01145] O Composto 535 (sólido branco, 11 mg, 22%) foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 533 utilizando 535-3. +ESI-MS: m/z 612,1 [M+H]+. EXEMPLO 303 Preparação do Composto 536
Figure img0491
[01146] O Composto 536 (sólido branco, 65 mg, 83%) foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 533 e 501 utilizando 536-1. +ESI-MS: m/z 611,2 [M+H]+. EXEMPLO 304 Preparação do Composto 537
Figure img0492
[01147] A uma solução de 537-1 (0,7 g, 2,1 mmoles) em THF (8 mL) foi adicionada LiHMDS (3,2 mL a 1 M em THF) a -78 oC em um período de 1 minuto sob N2. Após a agitação a -78oC durante 10 minutos, uma solução de MOMCl (340 mg, 4,2 mmol) em THF (2 mL) foi adicionada a -78 oC em um período de 1 min sob N2. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 20 minutos. A LCMS mostrou que 537-1 foi consumido completamente. A reação foi extinta com água e extraída com EA (20 mL X 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 537-2 (720 mg, 82%) na forma de um óleo incolor. +ESI-MS: m/z 372,1 [M+H]+.
[01148] 537-8 (sólido branco, 45 mg, 78%) foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 533 utilizando 537-2. +ESI-MS: m/z 746,1 [M+H]+.
[01149] A uma solução de 537-8 (45 mg, 0,06 mmol) em TFA (1 mL) foi adicionado HBr/HOAc (1 mL, 40%) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente até todo o material de partida ser consumido (acompanhado por LCMS). A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi neutralizado com NaHCO3 aquoso e extraído com EA. A fase orgânica combinada foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Pre-HPLC para fornecer 537 (9 mg, 16,3%) na forma de um sólido branco. +ESI-MS: m/z 654,1 [M+H]+. EXEMPLO 305 Preparação do Composto 540
Figure img0493
[01150] O Composto 540 (sólido branco, 175 mg, 71%) foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 534 utilizando 540-1. +ESI-MS: m/z 604,1 [M+H]+. EXEMPLO 306 Preparação do Composto 541
Figure img0494
[01151] O Composto 541 (sólido branco, 13 mg, 18,4%) foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 537 e 528 utilizando 541-1. +ESI-MS: m/z 616,0 [M+H]+. EXEMPLO 307
Figure img0495
[01152] A uma solução de CH3CN (24,6 g, 600 mmoles) em tolueno (200 mL) foi adicionado n-BuLi (120 mL, 2,5 M em hexano) em gotas a -78oC sob N2. A mistura foi agitada a -78 oC durante 30 min. A mistura foi tratada com uma solução de 544-1 (36,0 g, 120 mmoles) em tolueno (200 mL). A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A reação foi extinta com NH4Cl aq. sat. e extraída com EA (4 x 200 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 544-2 na forma de um sólido branco (31,5 g, 85,0%). +ESI-MS: m/z 308,9 [M+H]+.
[01153] A uma solução de 544-2 (30,9 g, 100 mmoles) em MeOH (600 mL) foi adicionado NaBH4 (19 g, 500 mmoles) em porções a 0 oC e foi agitada a 0 oC durante 4 h. A mistura foi extinta com água e extraída com EA (4 x 300 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi adicionalmente purificado por cromatografia em coluna para fornecer 544- 3 na forma de um sólido amarelo claro (28,0 g, 90,0%). +ESI-MS: m/z 310,9 [M+H]+.
[01154] A uma solução de 544-3 (5 g, 16,08 mmoles) em MeOH (100 mL) foi adicionado SOCl2 (20 mL) a 0 oC em gotas. A mistura foi aquecida até o refluxo e agitada durante 48 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente A solução foi neutralizada com NaHCO3 aq. sat. e extraída com EA (4 x 300 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 544-4 na forma de um sólido amarelo claro (3,32 g, 60,0%).
[01155] O Composto 544-5 (óleo amarelo claro, 2,65 g, 90%) foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 544-3 utilizando 544-4. +ESI-MS: m/z 315,7 [M+H]+.
[01156] A uma solução de 544-5 (2,65 g, 8,38 mmoles) e TEA (2,54 g, 25,15 mmoles) em DCM (20 mL) foi adicionado MsCl (2,88 g, 25,15 mmoles) a 0 oC. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi extinta com NaHCO3 aq. sat. e extraída com EA (4 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 544-6 na forma de um sólido amarelo claro (3,2 g, 80,8 %).
[01157] A uma solução de 544-6 (3,2 g, 8,4 mmoles) em tolueno (50 mL) foram adicionados BnNH2 (5,4 g, 50,3 mmoles), K2CO3 (6,9 g, 50,3 mmoles) e KI (100 mg) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 160 oC durante 6 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com água. A solução foi extraída com EA (4 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 544-7 na forma de um sólido amarelo claro (1,1 g, 33,9%). +ESI-MS: m/z 386,9 [M+H]+.
[01158] O Composto 544 (sólido branco, 450 mg, 40,3%) foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 528 utilizando 544-7. +ESI-MS: m/z 670,3 [M+H]+. EXEMPLO 308 Preparação dos Compostos 545 e 546
Figure img0496
[01159] Os Compostos 545 (sólido branco, 112 mg) e 546 (sólido branco, 107 mg) foram preparados seguindo o procedimento geral para a preparação de 495 e 496 utilizando 545-1 e 545-2. 545: +ESI-MS: m/z 566,2 [M+H]+; e 546: +ESI-MS: m/z 566,2 [M+H]+. EXEMPLO 309 Preparação dos Compostos 547 e 548
Figure img0497
[01160] Os Compostos 547 (sólido branco, 45 mg) e 548 (sólido branco, 48 mg) foram preparados seguindo o procedimento geral para a preparação de 271 e 272 utilizando 547-1 e 547-2. 547: +ESI-MS: m/z 599,1 [M+H]+; e 548: +ESI-MS: m/z 599,1 [M+H]+. Preparação dos Compostos 549 e 550
Figure img0498
[01161] Os Compostos 549 (sólido branco, 102 mg) e 550 (sólido branco, 108 mg) foram preparados seguindo o procedimento geral para a preparação de 271 e 272 utilizando 549-1 e 549-2. 549: +ESI-MS: m/z 585,9 [M+H]+; e 550: +ESI-MS: m/z 586,0 [M+H]+. Preparação dos Compostos 551 e 552
Figure img0499
[01162] Os Compostos 551 (sólido branco, 78 mg) e 552 (sólido branco, 72 mg) foram preparados seguindo o procedimento geral para a preparação de 271 e 272 utilizando 551-1 e 551-2. 551: +ESI-MS: m/z 600,2 [M+H]+; e 552: +ESI-MS: m/z 600,2 [M+H]+. Preparação dos Compostos 553 e 554
Figure img0500
[01163] Os Compostos 553 (sólido branco, 35 mg) e 554 (sólido branco, 45 mg) foram preparados seguindo o procedimento geral para a preparação de 495 e 496 utilizando 553-1 e 553-2. 553: +ESI-MS: m/z 552,2 [M+H]+; e 554: +ESI-MS: m/z 552,1 [M+H]+.
Figure img0501
[01164] A uma solução de 555-1 (2,74 g, 10 mmoles) em THF anidro (30 mL) foi adicionado n-BuLi (4,8 mL, 2,5 M em hexano) em gotas a -78 oC sob N2. A mistura foi agitada a -78 oC durante 20 min e então tratada com uma solução de 3-oxoazetidina-1-carboxilato de tert-butila (1,71 g, 10,00 mmoles) em THF anidro (5 mL) a -78 oC. A solução foi agitada durante 30 min a -78 oC. A reação foi extinta com água e extraída com EA (3 x 50 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando PE:EA=9:1 como o eluente para fornecer 555-2 (1,05 g, 33%). +ESI-MS: m/z 319,1 [M+H]+.
[01165] A uma solução de 555-2 (0,8 g, 2,52 mmoles) e ácido (3- cloro-4-fluorofenil) borônico (440 mg, 2,52 mmoles) em dioxano:H2O (10:1 mL) foram adicionados Cs2CO3 (1,23 g, 3,78 mmoles) e Pd(dppf)Cl2 (185,00 mg, 0,25 mmol) sob N2. A mistura foi aquecida até 80 oC em um banho de óleo e agitada durante 1 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, vertida em H2O (20 mL) e extraída com EA (3 x 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando PE:EA=9:1 como o eluente para fornecer 555-3 (780 mg). +ESI-MS: m/z 413,1 [M+H]+.
[01166] A uma solução de 555-3 (780 mg, 1,89 mmol) em DCM (8 mL) foi adicionado TFA (2 mL) e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em DCM (10 mL) e Et3N (572 mg, 5,65 mmoles). CbzCl (643 mg, 3,77 mmoles) foi adicionado lentamente à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 2 h. A solução foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando PE:EA=4:1 como o eluente para fornecer 555-5 (720,00 mg). +ESI-MS: m/z 447,1 [M +H]+.
[01167] O Composto 555 (sólido branco, 3,5 mg, 16,3%) foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 533 utilizando 555-5. +ESI-MS: m/z 595,9[M+H]+. Preparação dos Compostos 561 e 562
Figure img0502
[01168] Os Compostos 561 (sólido branco, 50 mg) e 562 (sólido branco, 48 mg) foram preparados seguindo o procedimento geral para a preparação de 495 e 496 utilizando 561-1 e 561-2. 561: +ESI-MS: m/z 565,1 [M+H]+; e 562: +ESI-MS: m/z 565,1 [M+H]+.
Figure img0503
[01169] Uma solução de 563-1 (3,00 g, 10,56 mmoles) e tetraetoxititânio (7,23 g, 31,68 mmoles) em THF anidro (60 mL) foi agitada durante 5 min. A solução foi tratada com 2-metilpropano-2-sulfinamida (1,92 g, 15,84 mmoles) e agitada a 70 °C durante 5 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e a reação foi extinta com NaHCO3 aq. sat. até que precipitado de sais de titânio fosse formado. A suspensão foi filtrada através de um bloco de celite e a torta foi lavada com EA. A porção aquosa foi extraída com EA. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 563-2 (3,50 g, 85,6%). +ESI-MS: m/z 387,0 [M+H]+.
[01170] A uma solução de 563-2 (3,50 g, 9,0 mmoles) em THF anidro (15 mL) foi adicionado brometo de alilmagnésio (13,6 mL, 1,0 M em THF) a -78 oC sob N2 e a mistura foi agitada a -78 oC durante 1 h. Foi permitido que a mistura aquecesse até 25 oC e foi agitada durante mais 1 h. A reação foi extinta com solução aq. de NH4Cl e foi extraída com EA (3 x 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 563-3 (1,20 g, 31%) na forma de um sólido amarelo. +ESI-MS: m/z 429,1 [M+H]+.
[01171] O ozônio foi borbulhado dentro de uma solução de 563-3 (1,2 g, 2,8 mmoles) em MeOH anidro (30 mL) a -78 °C durante 10 min. Após o excesso de O3 ser purgado por nitrogênio, o NaBH4 (420 mg 11,2 mmoles) foi adicionado a 25 °C em porções. A solução foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente. A reação foi extinta com H2O e extraída com EA (3 x 60 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando PE:EA = 2:1 como o eluente para fornecer 563-4 (1,02 g, 83%) na forma de um sólido. +ESI-MS: m/z 433,1 [M+H]+.
[01172] A uma solução de 563-4 (1,01 g, 2,5 mmoles) e PPh3 (1,0 g, 3,8 mmoles) em THF anidro (20 mL) foi adicionado DIAD (870 mg, 4,3 mmoles) em gotas a 25 oC sob N2. A mistura foi aquecida até 70 oC e agitada durante 4 h. A mistura foi resfriada até 25 oC e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 563-5 (902 mg, 85%) na forma de um sólido.
[01173] A uma solução de 563-5 (902 mg 2,2 mmoles) em dioxano (8 mL) foi adicionado HCl conc. (1 mL, 12 M) em uma porção e foi agitada a 25 oC durante 1 h. A mistura foi concentrada para fornecer 563-6 (750 mg), que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[01174] 563-6 (750 mg) e NaHCO3 (607 mg, 7,2 mmoles) foram dissolvidos em DCM (10 mL) e H2O (1 mL). A solução foi tratada com CbzCl (617 mg 3,6 mmoles) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi diluída com água e extraída com EA (3 x 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 563-7 (990 mg, 93%). +ESI-MS: m/z 444,9 [M+H]+.
[01175] 563-8 (sólido branco, 1,1 g, 16,3%) foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 533 utilizando 563-7. +ESI-MS: m/z 595,9 [M+H]+. 563-9 (402 mg) foi obtido através de separação por SFC de 563-8 (1,1 g).
[01176] O Composto 563 (sólido branco, 20 mg, 33%) foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 533 utilizando 563-9. +ESI-MS: m/z 593,9 [M+H]+. EXEMPLO 316 Preparação do Composto 564
Figure img0504
[01177] 564-3 foi preparado como descrito em Franck, D. e outros, Bioorganic & Medicinal Chemistry (2013) 21(3):643-652.
[01178] A uma solução de 564-4 (11,22 g, 35,7 mmoles) em THF anidro (200 mL) foi adicionada LiHMDS (286 mL a 1 M em THF) em porções a -78 oC sob N2. A mistura foi agitada a -78 oC durante 30 min. A mistura foi tratada com uma solução de 564-3 (22 g, 71,4 mmoles) em THF anidro (50 mL) em gotas. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 3 h. A reação foi extinta com água gelada (150 mL). A fase aquosa foi extraída com EA (3 x 200 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando PE:EA=30:1~10:1 como o eluente para fornecer 564-5 (11,0 g, 70% de pureza) na forma de um óleo amarelo claro. +ESI-MS: m/z 460,0 [M+H]+.
[01179] A uma solução de 564-5 (11,0 g, 23,9 mmoles) em THF anidro (60 mL) foi adicionado LiAlH4 (907 mg, 23,9 mmoles) em porções a 0 oC sob N2. A mistura foi agitada a 0 oC durante 30 min. A reação foi extinta com água gelada e filtrada através de um bloco de Celite. O filtrado foi extraído com EA (3 x 100 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando PE:EA=30:1~20:1 como o eluente para fornecer 564-6 (3,8 g, 28% de rendimento, 81% de pureza) na forma de um óleo amarelo claro. +ESI-MS: m/z 432,1 [M+H]+.
[01180] A uma solução de 564-6 (0,8 g, 2,34 mmoles) e TEA (0,71 g, 7,01 mmoles) em DCM (10 mL) foi adicionado MSCl (270 mg, 2,34 mmoles) em gotas a 0 oC e a mistura foi agitada a 20 oC durante 30 min. A mistura foi vertida em água gelada (50 mL) e extraída com EA (3 x 20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 564-7 (0,6 g, bruto) na forma de um óleo amarelo, que foi utilizado na etapa seguinte diretamente. +ESI-MS: m/z 509,9 [M+H]+.
[01181] A uma solução de 564-7 bruto (0,6 g, 1,43 mmol,) em DMSO (6 mL) foi adicionado NaBH4 (270 mg, 7,14 mmoles) em uma porção à temperatura ambiente sob N2. A mistura foi agitada a 50-60 oC durante 12 h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, extinta com água gelada e extraída com EA (3 x 20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando PE:EA=30:1~8:1 como o eluente para fornecer 564-8 (0,3 g, 78% de pureza) na forma de um sólido amarelo. +ESI-MS: m/z 415,9 [M+H]+.
[01182] O Composto 564 (sólido branco, 2,7 mg) foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 533 utilizando 564-8. +ESI-MS: m/z 609,1 [M+H]+. EXEMPLO 317 Preparação do Composto 569
Figure img0505
[01183] O Composto 569 (sólido branco, 53 mg, 74%) foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 495 utilizando 569-1 e 569-2. +ESI-MS: m/z 519,1 [M+H]+. EXEMPLO 318 Preparação do Composto 570
Figure img0506
[01184] O Composto 570 (sólido branco, 25 mg, 32%) foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 495 utilizando 570-1 e 570-2. +ESI-MS: m/z 517,1 [M+H]+. EXEMPLO 319 Preparação do Composto 571
Figure img0507
[01185] O Composto 571 (sólido branco, 21 mg, 23%) foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 495 utilizando 571-1 e 571-2. +ESI-MS: m/z 517,1 [M+H]+. EXEMPLO 320 Preparação dos Compostos 604a-d
Figure img0508
[01186] A uma mistura de 604-1 (12,0 g, 92,6 mmoles) e 2,2,2- trifluoroetano-1,1-diol (32,3 g, 277,9 mmoles) em H2O (25 mL) foi adicionado K2CO3 (25,6 g, 185,2 mmoles, 2,00 eq.) em uma porção à temperatura ambiente. O frasco foi selado, aquecido até 125°C e agitado durante 16 h. A mistura foi resfriada até 0 °C, neutralizada com solução de HCl a 1 M e extraída com EA (3 x 100 mL). A fase orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com DCM e PE para fornecer 604-2 (17,0 g, 81%) na forma de um sólido branco.
[01187] A uma solução em agitação de 604-2 (130 g, 571,2 mmoles) e Na2CO3 (121 g, 1,1 mol) em H2O (800 mL) foi adicionado I2 (174 g, 685,5 mmoles) em porções. A mistura foi agitada a 25 °C durante 48 h. Uma solução sat. de sulfito de sódio (500 mL) foi utilizada para extinguir a reação. A mistura foi acidificada com HCl a 3 M e diluída com EA (1 L). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EA (3 x 500 mL). A fase orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna através do uso de PE:EA=1:1 como o eluente para fornecer 604-3 (180 g, 89%) na forma de um sólido branco.
[01188] A uma solução de 604-3 (88 g, 249 mmoles) e 1-cloropropan- 2-ona (55,9 g, 605,0 mmoles) em DMF (200 mL) foi adicionado NaHCO3 (62,7 g, 746,1 mmoles) em uma porção à temperatura ambiente sob N2. A mistura foi agitada a 25 °C durante 25 h e o sólido foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em DCM e triturado com PE para fornecer 604-4 (66 g, 65%) na forma de um sólido branco.
[01189] Uma mistura de 604-4 (9,0 g, 22 mmoles), 2-metilpropano- 2-sulfinamida (configuração S, 2,66 g, 22 mmoles) e etóxido de titânio(IV) (10,5 g, 46,1 mmoles) em THF anidro (18,00 mL) foi aquecida até 80 °C (frasco selado, desgaseificado e purgado com N2) e agitada durante 1 h. EA (150 mL) e água (10 mL) foram adicionadas com agitação. A mistura foi agitada durante 5 min e filtrada através de um bloco de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel utilizando EA:DCM=1:9 como o eluente para fornecer 604-5 (6,8 g, 60%).
[01190] A uma solução de EtMgBr (4,4 mL, 13,2 mmoles, 3 M em éter) em THF seco (50 mL) foi adicionado n-BuLi (10,6 mL, 26,5 mmoles, 2,5 M em hexano) e a mistura foi agitada a 0 °C. Após a agitação durante 10 min, a mistura foi resfriada até -78 °C. Uma solução de 604-5 (6,8 g, 13,26 mmoles) em THF seco (50 mL) foi adicionada em gotas e a reação foi agitada a -78 °C durante 15 min. A reação foi extinta com H2O (50 mL) e extraída com EA (2 x 100 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: 0~10% de EA em DCM) para fornecer 604-6 (3,10 g, 60%).
[01191] A uma solução em agitação de 604-6 (6,8, 17,6 mmoles) em DCM (50 mL) foi adicionado o reagente de Dess-Martin (8,95 g, 21,1 mmoles) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob N2 durante 1 h. A reação foi extinta com solução aq. sat. de Na2SO3 e solução aq. sat. de NaHCO3. Após 30 min de agitação vigorosa, as camadas orgânicas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EA (2 x 100 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: 0~10% de EA em DCM) para fornecer 604-7 (5,1 g 75,4%).
[01192] A uma solução de t-BuOK (1,64 g, 14,58 mmoles) em CH3CN (150 mL) foi adicionado Me3SOI (3,21 g, 14,58 mmoles). A mistura foi desgaseificada e agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A solução contendo o ileto foi filtrada partindo do sólido e adicionada a uma solução de 604-7 (5,1 g, 13,25 mmoles) em CH3CN (150 mL), que foi previamente desgaseificada. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando DCM:EA=9:1 como o eluente para fornecer 604-8 (3,2 g, 60,5%).
[01193] A uma solução de 604-8 (3,2 g, 8,02 mmoles) em MeOH (300 mL) foi adicionada hidróxido de amônio (10 mL) em uma porção. A solução foi agitada a 25 °C durante 18 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida para fornecer 604-9 bruto (3,1 g, 93%).
[01194] A uma solução de ácido 4-(2-hidroxietóxi)-3-metoxibenzóico (460 mg, 2,17 mmoles) em DCM (6 mL) foi adicionado HATU (985 mg, 2,59 mmoles) e DIPEA (558 mg, 4,32 mmoles) em uma porção à temperatura ambiente. Após a agitação durante 10 min, 604-9 (900 mg, 2,16 mmoles) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A solução foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: 10~100% de EA em PE) para fornecer 604-10 (890 mg, 67,5%).
[01195] 604-10 (300 mg, 0,49 mmol), ácido (4-cianofenil)borônico (88 mg, 0,6 mmol) e Cs2CO3 (240 mg, 0,74 mmol) foram coletados em um tubo para micro-ondas em co-solvente DME:H2O (12 mL, v:v=5:1). A solução foi desgaseificada e Pd(PPh3)4 (57 mg, 0,05 mmol, 0,10 eq.) foi adicionado. O tubo selado foi aquecido até 110 °C por irradiação com micro-ondas e agitado durante 1 h. A solução foi resfriada até a temperatura ambiente e vertida em água. A mistura foi extraída com EA (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando EA como o eluente para fornecer 604-11 (320 mg, 96,2%).
[01196] A uma solução de 604-11 (300 mg, 0,44 mmol) em dioxano (3 mL) foi adicionado HCl/dioxano (1 mL, 4M) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente até que todo o material de partida fosse consumido. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EA e basificado com uma solução sat. de NaHCO3. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 604-12 bruto (~200 mg, 71% de rendimento, 90% de pureza).
[01197] 604-12 (~200,00 mg, 90% de pureza) foi separado por SFC (“Coluna: Chiralcel OJ-H 250*4,6mm I.D., 5um Fase móvel: metanol (0,05% de DEA) em CO2 de 5% até 40% Vazão: 2,35 mL/min Comprimento de onda: 220nm”) para fornecer o pico 1, o pico 2, o pico 3 e o pico 4. A solução do pico 1 em CH3CN e água foi tratada com HCl (2 M, 0,2 mL) e liofilizada para fornecer 604a (25 mg). +ESI-MS: m/z 573,1 [M+H]+. A solução do pico 2 em CH3CN e água foi tratada com HCl (2 M, 0,2 mL) e liofilizada para fornecer 604b (25 mg). +ESI-MS: m/z 573,1 [M+H]+. A solução do pico 3 em CH3CN e água foi tratada com HCl (2 M, 0,2 mL) e liofilizada para fornecer 604c (19 mg). +ESI-MS: m/z 573,1 [M+H]+. A solução do pico 4 em CH3CN e água foi tratada com HCl (2 M, 0,2 mL) e liofilizada para fornecer 604d (22 mg). +ESI- MS: m/z 573,3 [M+H]+. Preparação dos Compostos 605a-d
Figure img0509
[01198] A uma solução de 604-10 (400 mg, 0,66 mmol) e ácido (4- fluorofenil)borônico (138 mg, 984 mmoles) em DME (3 mL) e H2O (1 mL) foram adicionados Pd(dppf)Cl2 (24 mg, 0,033 mmol) e Cs2CO3 (641 mg, 2,0 mmoles) em um tubo para micro-ondas sob N2. A mistura de reação foi aquecida até 100 oC e agitada durante 1 hora. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em água (30 mL) e agitada durante 5 min. A fase aquosa foi extraída com EA (30 mL X 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando EA como eluente para fornecer 605-1 (310 mg) na forma de um sólido branco. +ESI-MS: m/z 670,1 [M +H]+.
[01199] Os Compostos 605a, 605b, 605c e 605d foram preparados seguindo o procedimento geral para a preparação de 605a utilizando 6051. O produto bruto foi purificado por prep-HPLC e separação por SFC. 605a (sólido branco, 20 mg): m/z 566,2 [M+H]+, 605b (sólido branco, 18 mg): m/z 566,1 [M+H]+, 605c (sólido branco, 12,8 mg): m/z 566,1 [M+H]+ e 605d (sólido branco, 12,7 mg): m/z 566,2 [M+H]+. EXEMPLO 322 Preparação dos Compostos 629-632
Figure img0510
[01200] Os Compostos 629, 630, 631 e 632 foram preparados seguindo o procedimento geral para a preparação de 605d utilizando 60410, 629-1 e ácido (4-fluorofenil)borônico. 629 (sólido branco, 14,1 mg): m/z 580,1 [M+H]+, 630 (sólido branco, 18,6 mg): m/z 580,1 [M+H]+, 631 (sólido branco, 25,8 mg): m/z 580,1 [M+H]+ e 632 (sólido branco, 34,5 mg): m/z 580,1 [M+H]+. EXEMPLO 323 Preparação dos Compostos 633a-633b
[01201] 633-1 (9,0 g, 25,5 mmoles) e NaHCO3 (6,4 g, 76,4 mmoles) foram dissolvidos em DMF (80 mL). 3-bromo-2-metilprop-1-eno (4,5 g, 33,1 mmoles) foi adicionado com seringa e a mistura foi aquecida até 70 °C durante 3 h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi extinta com H2O e extraída com EA. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluente: PE:EA = 30:1~8:1) para fornecer 633-2 (8,02 g, 77%) na forma de um sólido branco. +ESI-MS: m/z 407,8 [M+H]+.
[01202] Um tubo selado foi carregado com uma solução de 633-2 (7,0 g, 17,2 mmoles) em tolueno (50 mL). Pd2(dba)3 (580,0 mg, 1,0 mmol) e Q-phos (1,0 g, 1,4 mmol) foram adicionados sob N2. O tubo selado foi agitado a 100 °C em um banho de óleo. Após a agitação durante 7 h, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia flash utilizando 2~5% de EA em PE como o eluente para fornecer 633-3 (3,5 g, 50%) na forma de um sólido.
[01203] A uma solução de 633-3 (3,5 g, 8,6 mmoles) em DMF (50 mL) foi adicionado NaN3 (12,4 g, 190,7 mmoles) à temperatura ambiente. A solução foi aquecida até 70 oC e agitada durante 16 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e extinta vertendo dentro da água. A mistura foi extraída com EA (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando 5~12% de EA em PE como o eluente para fornecer 633-4 (2,4 g, 86,6%) na forma de um óleo. +ESI-MS: m/z 322,9 [M+H]+.
[01204] 633-8 foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 604a utilizando 633-4.
[01205] 633-8 (500 mg, 0,92 mmol), ácido (4-fluorofenil)borônico (167 mg, 1,2 mmol), Cs2CO3 (450 mg, 1,4 mmol) e Pd(PPh3)4 (106 mg, 0,092 mmol) foram coletados em um tubo para micro-ondas em um co-solvente de dioxano (15 mL) e H2O (3 mL). O tubo selado foi aquecido a 110 °C por irradiação com micro-ondas e agitado durante 1 h. A LCMS mostrou que ~30% do produto desejado foram formados. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por TLC e adicionalmente purificado por prep-HPLC para fornecer pure 633a (~80 mg) e 633b (~70 mg). 633a: +ESI-MS: m/z 580,2 [M+H]+ e 633b: +ESI-MS: m/z 580,1 [M+H]+. EXEMPLO 324 Preparação do Composto 638
Figure img0511
[01206] O Composto 638 (sólido branco, 15 mg) foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 604a utilizando 60410 e ácido (3-cloro-4-fluorofenil)borônico. +ESI-MS: m/z 600,1 [M+H]+. EXEMPLO 325 Preparação dos Compostos 653 e 654
Figure img0512
[01207] 2-cloro-4-iodo-6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)piridin-3-ol foi preparado como fornecido em Hénichart, J. e outros, J. Het. Chem. (1986), 23(5):1531-1533.
[01208] A uma solução de 2-cloro-4-iodo-6-(2,2,2-trifluoro-1- hidroxietil)piridin-3-ol (16 g, 45,3 mmoles) em CH3CN (150 mL) foi adicionado K2CO3 (12,5 g, 90,5 mmoles) em uma porção. Após a agitação à temperatura ambiente durante 5 min, uma solução de 653-3 (9,8 g, 54,3 mmoles) em CH3CN (10 mL) foi adicionada lentamente sob N2. A mistura foi agitada a 90 oC durante 1 h em um banho de óleo pré-aquecido. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi vertida em água (150 mL) e agitada durante 5 min. A mistura foi extraída com EA (2 x 150 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando 2~5% de EA em PE como o eluente para fornecer 6534 (10,9 g, 49%) na forma de um sólido amarelo.
[01209] 653-8 foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 604a utilizando 653-4.
[01210] A uma solução de 653-8 (1,0 g, 1,9 mmol) em CH3NO2 (15 mL) foi adicionado TEA (2,0 mL) em uma porção à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 2 h e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando 10~20% de EA em PE como o eluente para fornecer 653-9 (0,8 g, 72%) na forma de um sólido amarelo. +ESI-MS: m/z 593,9 [M+H]+.
[01211] A uma solução de 653-9 (400 mg, 0,67 mmol) em EtOH (10 mL) e H2O (10 mL) foi adicionado pó de Fe (188 mg, 3,4 mmoles) e NH4Cl (180 mg, 3,4 mmoles) em uma porção. A mistura foi agitada a 80 oC durante 2 h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi vertida em água (20 mL) e extraída com EA (3 x 10 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando EA como o eluente para fornecer 653-10 (250 mg, 66%) na forma de um sólido amarelo. +ESI-MS: m/z 564,1 [M+H]+.
[01212] A uma solução de ácido 4-ciclopropóxi-3-metoxibenzóico (75 mg, 0,36 mmol) em DMF (6,0 mL) foi adicionado HATU (137 mg, 0,36 mmol) e DIPEA (47 mg, 0,36 mmol). Após a agitação à temperatura ambiente durante 5 min, 653-10 (203 mg, 0,36 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 1 h e então vertida em água. A mistura foi extraída com EA (2 x 10 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando EA como o eluente para fornecer 653-11 (120 mg, 44,2 %) na forma de um sólido amarelo. +ESI-MS: m/z 754,2 [M+H]+.
[01213] O ozônio foi borbulhado dentro de uma solução de 653-11 (120 mg, 0,16 mmol) em MeOH anidro (10 mL) a -78 oC durante 6 min. Após o excesso de O3 ter sido purgado com N2, NaBH4 (18,1 mg, 0,48 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. A reação foi agitada durante 0,5 h e extinta com água. A mistura foi extraída com EA (2 x 10 mL), seca em sulfato de sódio, concentrada para fornecer o produto bruto. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando EA como o eluente para fornecer 653-12 (70 mg, 65%) na forma de um sólido amarelo. +ESI-MS: m/z 682,1 [M+H]+.
[01214] A uma solução de 653-12 (70 mg, 0,1 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado HCl/dioxano (3 mL, 4 M). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para fornecer 653 (12 mg) e 654 (18 mg) na forma de sólidos brancos. 653: +ESI-MS: m/z 578,1 [M+H]+ e 654: +ESI-MS: m/z 578,1 [M+H]+.
Figure img0513
[01215] Uma mistura de 606-2 (45 mg, 0,1 mmol), 606-1 (16 mg, 0,1 mmol) e TEA (1 mmol) é dissolvida em DCM anidro (4 mL) com agitação. A solução foi tratada com HATU (38 mg, 0,1 mmol) em uma porção. Após a agitação à temperatura ambiente durante 30 min, o TFA (1 mL) foi adicionado. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi concentrada até a secura. O resíduo foi isolado por prep-HPLC ácida para fornecer 606 (26 mg, 45%) na forma de um sólido branco. +ESI- MS: m/z 452,0 [M+H]+. EXEMPLO 327 Preparação do Composto 607
Figure img0514
[01216] O Composto 607 foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 606 utilizando 607-1 e 606-2. O produto bruto foi purificado por prep-HPLC para fornecer 607 (66 mg, 75%) na forma de um sólido branco (66 mg, 75%). +ESI-MS: m/z 466,9 [M+H]+. EXEMPLO 328 Preparação do Composto 608
Figure img0515
[01217] O Composto 608 foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 606 utilizando 608-1 e 606-2. O produto bruto foi purificado por prep-HPLC para fornecer 608 (46,5 mg, 84%) na forma de um sólido branco. +ESI-MS: m/z 466,9 [M+H]+. EXEMPLO 329 Preparação do Composto 609
Figure img0516
[01218] O Composto 609 foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 606 utilizando 609-1 e 606-2. O produto bruto foi purificado por prep-HPLC para fornecer 609 (13,5 mg, 34%) na forma de um sólido branco. +ESI-MS: m/z 465,9 [M+H]+. Preparação do Composto 610
Figure img0517
[01219] O Composto 610 foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 606 utilizando 610-1 e 606-2. O produto bruto foi purificado por prep-HPLC para fornecer 610 (34 mg, 57%) na forma de um sólido branco. +ESI-MS: m/z 518,9 [M+H]+. EXEMPLO 331 Preparação do Composto 613
Figure img0518
[01220] O Composto 613 foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 606 utilizando 613-1 e 606-2. O produto bruto foi purificado por prep-HPLC para fornecer 613 (29 mg, 50%) na forma de um sólido branco. +ESI-MS: m/z 451,9 [M+H]+. Preparação dos Compostos 623a e 623b
Figure img0519
[01221] A uma solução de 623-1 (20 g, 116 mmoles) em tolueno anidro (200 mL) foi adicionado MeMgBr (3 M, 115,61 mL) lentamente a 0°C sob N2. Após a adição e a agitação durante 30 min, Ti(i-PrO)4 (36,1 g, 127,2 mmoles) foi adicionado em gotas. A mistura foi aquecida a 100 °C durante 30 min. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, quantidades abundantes de diatomita foram adicionadas à mistura. A mistura foi basificada com solução aquosa de NaOH (2 M) e filtrada através de um bloco de diatomita. A torta foi lavada com EA e o filtrado foi separado e concentrado para fornecer bruto 2-(2,6-dicloro-4-piridil)propan-2-amina (~25 g).
[01222] A 2-(2,6-dicloro-4-piridil)propan-2-amina bruta foi dissolvida em DCM anidro (250 mL). A solução foi tratada com CbzCl (20,79 g, 121,90 mmoles) e DIPEA (31,51 g, 243,80 mmoles). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. A mistura foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando 3~10% de EA em PE como o eluente para fornecer 623-2 (15 g, 36% de rendimento ao longo de 3 etapas) na forma de um sólido branco. +ESI-MS: m/z 338,8 [M+H]+.
[01223] A uma solução em agitação de 623-2 (5,0 g, 14,7 mmoles) em dioxano (100 mL) e água (10 mL) foram adicionados ácido (4- cianofenil)borônico (2,17 g, 14,7 mmoles), Cs2CO3 (9,6 g, 29,5 mmoles) e Pd(dppf)Cl2 (1,08 g, 1,47 mmol) sob N2. A mistura foi agitada a 80 oC durante 1 h sob N2. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EA (100 mL) e água (100 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando 3~20% de EA em PE como o eluente para fornecer 623-3 (2,0 g, 33% de rendimento) na forma de um sólido branco.
[01224] O Composto 623-8 foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 533 utilizando 623-3. O 623-8 racêmico foi separado por SFC e prep-HPLC para fornecer 623a (62 mg) e 623b (29 mg) na forma de sólidos brancos. 623a: +ESI-MS: m/z 559,4 [M+H]+ e 623b: +ESI-MS: m/z 559,0 [M+H]+. Preparação dos Compostos 624a e 624b
Figure img0520
[01225] Os Compostos 624a (sólido branco, 62 mg) e 624b (sólido branco, 62 mg) foram preparados seguindo o procedimento geral para a preparação de 623a e 623b utilizando 624-1 e 624-2. 624a: +ESI-MS: m/z 573,1 [M+H]+ e 624b: +ESI-MS: m/z 573,1 [M+H]+. EXEMPLO 334 Preparação do Composto 625
Figure img0521
[01226] O Composto 625 (sólido branco, 32 mg) foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 623a e 623b utilizando 625-1 e 624-2. +ESI-MS: m/z 572,1 [M+H]+. EXEMPLO 335 Preparação do Composto 634
Figure img0522
[01227] O Composto 634 (sólido branco, 10 mg) foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 406 utilizando 634-1 e 634-2. +ESI-MS: m/z 524,1 [M+H]+. EXEMPLO 336 Preparação do Composto 639
Figure img0523
[01228] 639-6 foi preparado como fornecido em Pascal, R. e outros, Eur. J. Org. Chem. (2000) 2000(22):3755-3761.
[01229] A uma solução de 639-6 (1,1 g, 5,3 mmoles) em H2O (10 mL) foi adicionado NaOH (426 mg, 10,7 mmoles) em uma porção. A mistura foi agitada a 25 °C durante 17 h. O sólido foi formado após a acidificação até pH 1 com HCl concentrado (37%). O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco a vácuo para fornecer 639-7 (0,5 g, 49%) na forma de um sólido branco, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. +ESI-MS: m/z 193,1 [M+H]+.
[01230] O Composto 639 (28 mg, 45%) foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 606 utilizando 639-7. +ESI-MS: m/z 532,0 [M+H]+.
Figure img0524
[01231] A uma solução de 643-1 (1,5 g, 6,9 mmoles) em DMF (20 mL) foi adicionado 2-benziloxil etanol (6,3 g, 41 mmoles) a 25 °C. A solução foi agitada durante 6 h e então vertida em H2O (20 mL). A mistura foi extraída com EA (2 x 40 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando 5~10% de EA em PE como o eluente para fornecer uma mistura de 643-2 e 643-2A (1,50 g).
[01232] A uma solução de 643-2A e 643-2A (1,50 g, mistura bruta) em EtOH/H2O (20/10 mL) foram adicionados Fe (1,5 g, 26,7 mmoles) e NH4Cl (1,5 g, 28 mmoles) a 25 °C. A solução foi aquecida até 80 °C e agitada durante 2 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer uma mistura de 643-3 e 643-3A (1,20 g, bruto). Os produtos foram utilizados na etapa seguinte sem purificação adicional.
[01233] Uma mistura de 643-3 e 643-3A (1,2 g, bruto) em H2SO4/H2O (1:1) (10 mL) foi resfriada até -5 °C. NaNO2 (376 mg, 5,45 mmoles) foi adicionado em porções a -5 °C. A solução foi agitada a -5 °C durante 0,5 h. A solução foi aquecida até 120 °C. Após a agitação 0,5 h a 120 °C, a solução foi vertida em água gelada (20 mL) e extraída com EA (2 x 20 mL). A fase orgânica foi concentrada à baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia para fornecer 643-4 (0,3 g, bruto).
[01234] A uma solução de 643-4 (0,3 g, bruto) em DMF (5 mL), K2CO3 (320 mg, 2,3 mmoles) foi adicionado em gotas CH3I (2,14 g, 15,1 mmoles) à temperatura ambiente. A solução foi agitada durante 3 h. A mistura foi vertida em H2O (10 mL) e extraída com EA (2 x 20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 643-5 bruto (210 mg), que foi utilizado na etapa seguinte diretamente.
[01235] A uma mistura de 643-5 (210 mg, bruto) em MeOH (2 mL) foi adicionado uma solução aq. de NaOH (2 mL, 2 M) em uma porção a 25 °C. A mistura foi aquecida até 60 °C e agitada durante 2 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e acidificada até pH=3~4 através da adição de HCl aquoso a 1 M. A mistura foi extraída com EA (3 x 10 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-TLC (EA) para fornecer 643-6 (110 mg, 56%).
[01236] O Composto 643 (sólido branco, 14 mg, 24%) foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 606 utilizando 643-6. +ESI-MS: m/z 553,1 [M+H]+.
Figure img0525
[01237] 644-2 foi preparado como fornecido na Publicação PCT No. WO 2013/007663, publicado em 17 de janeiro de 2013.
[01238] 644-4 foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 272 utilizando 644-2.
[01239] Uma mistura de 644-4 (1,5 g, 5,5 mmoles), vinil trifluoroborato de potássio (1,6 g, 11,1 mmoles), Cs2CO3 (1,8 g, 5,5 mmoles) e Pd(dppf)Cl2 (0,4 g, 0,5 mmol) em i-PrOH (10 mL) foi desgaseificada. A mistura foi aquecida até 80 °C durante 15 h sob N2. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando 5~20% DCM em PE para fornecer 644-5 (0,9 g, 74,5%).
[01240] O ozônio foi borbulhado dentro de uma solução de 644-5 (0,87 g, 4 mmoles) em MeOH anidro (10 mL) a -78 °C durante 10 min. Após o excesso de ozônio ter sido purgado com N2, NaBH4 (304 mg, 8 mmoles) foi adicionado a 25 °C. A solução foi agitada a 25 °C durante 30 min. A reação foi extinta com H2O e extraída com EA (3 x 20 mL). As soluções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna 10~25% DCM em PE para fornecer 644-6 (0,7 g, 79%) na forma de um sólido.
[01241] A uma solução de 644-6 (0,5 g, 2,3 mmoles) em MeOH (3 mL) foi adicionado NaOH (0,5 g, 12,5 mmoles) em H2O (3 mL). Após a agitação a 60 °C durante 1 h, a mistura foi acidificada até pH=3~4 através da adição de solução de HCl a 2 M. A mistura foi extraída com EA (3 x 10 mL). As soluções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 644-7 (0,4 g, 85,3%).
[01242] O Composto 644 (sólido branco, 27 mg, 42%) foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 606 utilizando 644-7. +ESI-MS: m/z 548,0 [M+H]+. EXEMPLO 339 Preparação do Composto 657
Figure img0526
[01243] 657-6 foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 606 utilizando 657-1.
[01244] A uma solução em agitação de 657-6 (2 g, 4,3 mmoles) em EtOH (40 mL) foram adicionados SnC^2H2O (3,9 g, 17,3 mmoles) e HCl conc. (5,4 mL, 12 M). Após a agitação a 60 °C durante 12 h, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e o EtOH foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (10 mL) e neutralizado com solução aq. sat. de Na2CO3. A fase aquosa foi extraída com EA (3 x 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando 50~100% de EA em PE como o eluente para fornecer 657-7 (0,82 g, 44%) na forma de um óleo amarelo. +ESI-MS: m/z 432,3 [M+H]+.
[01245] A uma solução de ácido 4-(2-hidroxietóxi)-3-metoxibenzóico (1,5 g, 7,2 mmoles) em DMF anidra (30 mL) foram adicionados HATU (2,7 g, 7,2 mmoles) e DIEA (2,3 g, 18 mmoles). Após a agitação a 25 °C durante 30 min, uma solução de 657-7 (2,5 g, 6,0 mmoles) em DMF (5 mL) foi adicionada em gotas. A mistura foi agitada a 25 °C durante 1~2 h. A solução foi vertida em água (50 mL) e extraída com EA (3 x 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando DCM:MeOH=200:1~80:1 como o eluente para fornecer 657-8 (2,2 g, 59 %) na forma de óleo amarelo.
[01246] 657-8 (100 mg, 0,16 mmol), ácido 4-Cl-fenil borônico (50 mg, 0,32 mmol) e Cs2CO3 (156 mg, 0,48 mmol) foram coletados em um tubo para micro-ondas em co-solvente dioxano:H2O (1,2 mL, v:v=5:1). A solução foi desgaseificada e Pd(dppf)Cl2 (3,5 mg, 0,05 mmol) foi adicionado. O tubo selado foi aquecido até 110 °C por irradiação com micro-ondas e agitado durante 1 h. A solução foi resfriada até a temperatura ambiente e vertida em água (10 mL). A mistura foi extraída com EA (3 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purification por prep-TLC para fornecer 657-9 (49 mg, 44%).
[01247] A uma solução de 657-9 (49 mg) em CH3CN (1 mL) foi adicionada uma gota de TMSI à temperatura ambiente e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 10 min. A mistura foi vertida em água, neutralizada com solução sat. de NaHCO3 e extraída com EA (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para fornecer 657 (15 mg) na forma de um sólido branco. +ESI-MS: m/z 567,9 [M+H]+.
Figure img0527
[01248] O Composto 658 (sólido branco, 8 mg) foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 657 utilizando 658-1 e ácido 4-CF3-fenil borônico. O produto bruto foi purificado por prep-HPLC. +ESI-MS: m/z 602,1 [M+H]+. EXEMPLO 341
Figure img0528
[01249] O Composto 659 (sólido branco, 11 mg) foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 657 utilizando 659-1 e ácido 2-metóxi-4-piridil borônico. O produto bruto foi purificado por prep- HPLC. +ESI-MS: m/z 565,1 [M+H]+. EXEMPLO 342 Preparação do Composto 660
Figure img0529
[01250] O Composto 659 (sólido branco, 10 mg) foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 657 utilizando 660-1 e ácido 2-metóxi-4-piridil borônico. O produto bruto foi purificado por prep- HPLC. +ESI-MS: m/z 565,1 [M+H]+. EXEMPLO 343 Preparação do Composto 614
Figure img0530
[01251] Uma mistura de 614-1 (23 mg, 0,1 mmol), 614-2 (50 mg, 0,1 mmol) e TEA (1 mmol) foi dissolvida em DCM (4 mL). HATU (38 mg, 0,1 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 30 min. A mistura foi diluída com salmoura (5 mL) e a fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 5 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em MeOH (10 mL) e hidrogenado em Pd/C (10 mg, 10%) a 15 psi durante 17 h. O catalisador foi removido por filtração e a torta foi lavada com MeOH (5 mL). Os filtrados combinados foram concentrados e purificados por prep- HPLC para fornecer 614 (28 mg, 45 %). +ESI-MS: m/z 584,0 [M+H]+. EXEMPLO 344 Preparação do Composto 615
Figure img0531
[01252] O Composto 615 (sólido branco, 43 mg) foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 614 utilizando 615-1 e 615-2. O produto bruto foi purificado por prep-HPLC. +ESI-MS: m/z 583,1 [M+H]+. EXEMPLO 345 Preparação do Composto 626
Figure img0532
[01253] A uma solução de 540 (160 mg, 0,26 mmol) em MeOH (2 mL) foi adicionado Pd/C (150 mg) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura foi agitada a 25 °C durante 12 h. A mistura foi filtrada através de um bloco de celite e o bloco foi lavado com MeOH. Os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC de acidez com HCl para fornecer 626 (69 mg, 43%). +ESI-MS: m/z 570,0 [M+H]+. EXEMPLO 346 Preparação do Composto 627
Figure img0533
[01254] Uma mistura de 627-1 (66 mg, 0,3 mmol), 627-2 (150 mg, 0,3 mmol) e TEA (1 mmol) foi dissolvida em DCM (4 mL). HATU (120 mg, 0,2 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 30 min. A reação foi diluída com salmoura (5 mL) e a fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 5 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 627-2 bruto, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. +ESI- MS: m/z 764,1 [M+H]+.
[01255] A uma solução de 627-2 (0,7 g, bruto) em MeOH (20 mL) foi adicionado LiBH4 (59 mg, 2,8 mmoles) em uma porção à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 1 h. A reação foi extinta com solução de HCl a 2 N e extraída com EA (3 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando PE:EA=30:1~3:1 como o eluente para fornecer 627-3 (0,6, 89%) na forma de um óleo. +ESI-MS: m/z 736,0 [M+H]+.
[01256] O Composto 627 (sólido branco, 180 mg) foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 540 utilizando 627-3. +ESI-MS: m/z 568,1 [M+H]+. EXEMPLO 347 Preparação dos Compostos 655 e 656
Figure img0534
[01257] O Composto 615 (30 mg) foi separado por SFC para fornecer soluções do pico 1 e do pico 2. Os dois picos foram acidificados com HCl aq. (2 M) e liofilizados para fornecer 655 (9,2 mg) e 656 (8,9 mg) na forma de um sólido branco. 655: +ESI-MS: m/z 583,1 [M+H]+ e 656: +ESI-MS: m/z 583,1 [M+H]+. EXEMPLO 348 Preparação do Composto 622
Figure img0535
[01258] 622-1 (sólido branco, 610 mg) foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 536. +ESI-MS: m/z 760,1 [M+H]+.
[01259] O Composto 622 (12 mg,) foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 581 utilizando 622-1. LCMS: m/z 592,15 [M+H]+. EXEMPLO 349 Preparação do Composto 650
Figure img0536
[01260] 650-17 (sólido branco, 210 mg) foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 563 utilizando 650-1 e ácido 4-F- fenil borônico. +ESI-MS: m/z 698,1 [M+H]+.
[01261] A uma mistura em agitação de 650-17 (200 mg, 0,28 mmol) em CH3CN (2 mL) foram adicionados NaI (215 mg, 1,4 mmol) e TMSCl (152 mg, 1,4 mmol). A mistura foi agitada a 65 oC durante 20 min. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A reação foi extinta com uma solução aquosa a 10% de Na2S2O3. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A mistura do produto bruto foi purificada através de prep- HPLC para fornecer 650 (10 mg) na forma de um sólido branco. LCMS 564,20 m/z [M+H]+. EXEMPLO 350 Preparação do Composto 667
Figure img0537
[01262] A uma solução de 667-1 (100 mg, 0,16 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado cloreto de ciclopropilmagnésio (2 mL, 1 mmol) em gotas à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 2 h. A reação foi extinta com NH4Cl aq. e extraída com EA (3 x 10 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-TLC (PE:EA=1:1) para fornecer 667-2 (62 mg, 58,4%).
[01263] A uma solução de 667-2 (62 mg, 0,1 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (2 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 30 min. A mistura foi neutralizada com solução aq. de NaHCO3 e extraída com EA (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para fornecer 667 (9 mg, 16,3%) na forma de um sólido branco. +ESI-MS: m/z 554,0 [M+H]+. EXEMPLO 351 Preparação do Composto 603
Figure img0538
[01264] O enanciômero 603-2 (270 mg) foi obtido através de separação por SFC de 603-1 racêmico (1,1 g).
[01265] A uma mistura em agitação de 603-2 (270 mg 0,8 mmol) em 2-metilpropan-2-ol (6 mL):H2O (2 mL) a 0 oC foram adicionados BocN-OTs (308 mg 1,07 mmol) e foOsdrl I2O) (60 mg, 0,16 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 h. A mistura foi diluída com água e extraída com DCM (3 x 10 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando PE:EA=1:1 como o eluente para fornecer 603-3 (~200 mg, ~60%). +ESI-MS: m/z 638,1 [M+H]+.
[01266] A uma mistura de 603-3 (200 mg, 0,32 mmol) em DCM (6 mL) foi adicionado TFA (3 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 30 min, neutralizada com NaHCO3 aquoso e extraída com EA (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 603-4 bruto (110 mg), que foi utilizado sem purificação adicional. +ESI-MS: m/z 538,1 [M+H]+.
[01267] A uma solução de ácido 4-(ciclopropóxi)-3-metóxi-benzóico (37 mg, 0,17 mmol), HATU (100 mg 0,26 mmol) e DIPEA (57 mg, 0,44 mmol) em DMF anidra (3 mL) foi adicionado 603-4 (110 mg bruto) à temperatura ambiente. A solução foi agitada durante 5 h à temperatura ambiente com monitoramento por TLC. A mistura foi diluída com solução aquosa a 1,0 N de NaHCO3 e extraída com EA (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando PE:EA = 1:1 como o eluente e prep-HPLC para fornecer 603-5 (43 mg, 28,7%). +ESI-MS: m/z 728,1 [M+H]+.
[01268] A uma mistura em agitação de 603-5 (15 mg, 0,041 mmol) em CH3CN (1 mL) à temperatura ambiente foram adicionados NaI (32 mg, 0,2 mmol) e TMSCl (22 mg, 0,2 mmol). A mistura foi agitada a 55 oC durante 15 min. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com uma solução aq. de Na2S2O3 a 10%. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A reação foi concentrada e o produto bruto foi purificado por prep-HPLC para fornecer 603. +ESI-MS: m/z 594,20 [M+H]+. EXEMPLO 352 Preparação do Composto 575
Figure img0539
[01269] Ciclobutanona (17 L, 0,22 mmol) e cianoborohidreto de sódio (47 mg, 0,22 mmol) foram adicionados a uma solução de 314 (43 mg, 0,074 mmol) a cada 30 min durante 6 h. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com HCl a 1 N e salmoura, seca em MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC em fase inversa para fornecer 575 (14 mg, 23%). LCMS: m/z 637,20 [M+H]+. EXEMPLO 353 Preparação do Composto 577
Figure img0540
[01270] O Composto 577 foi preparado seguindo o procedimento geral para a preparação de 575. LCMS: m/z 639,10 [M+H]+. EXEMPLO 354 Preparação do Composto 581
Figure img0541
[01271] 577 (12 mg, 0,019 mmol) foi hidrogenado em 10% Pd/C (3 mg) em EtOH (2 mL) durante 1 h. O catalisador foi removido por filtração e o produto bruto foi purificado por HPLC em fase inversa para fornecer 581 (8 mg, 66%). LCMS: m/z 604,20 [M+H]+. EXEMPLO 355
Figure img0542
[01272] Pd(dppf)Cl2 (66 mg, 0,091 mmol) foi adicionado a uma solução de 2,4-dicloro-4-iodopiridina (0,50 g, 1,8 mmol), ácido (1-(tert- Butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)borônico (0,54 g, 1,8 mmol) e carbonato de césio (1,8 g, 5,5 mmoles) em dimetoxietano (10 mL) e água (1 mL). A mistura foi aquecida sob irradiação com micro-ondas a 110 oC durante 1 h. A mistura foi diluída com EA, lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA:hexano) para fornecer 576-1 (0,47 g, 72%). LCMS: m/z 329,00 [M+H]+.
[01273] Uma solução de 576-1 (0,83 g, 2,5 mmoles) e óxido de platina (83 mg) em EtOH foi agitada sob H2 atmosfera durante 1 h. A mistura foi filtrada para remover o catalisador e foi concentrada. O produto (0,80 g, 96%) foi utilizado sem purificação adicional. LCMS: m/z 331,05 [M+H]+.
[01274] HCl (4N em dioxano, 3 mL) foi adicionado no 576-2 (0,80 g, 2,4 mmoles). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em CH2Cl2 (10 mL) e DIEA (1,1 mL, 6,0 mmoles) e cloroformato de benzila (0,41 mL, 2,9 mmoles) foram adicionados. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi diluída com EA, lavada com HCl a 1 N e salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA:hexano) para fornecer 576-3 (0,49 g, 54%). LCMS: m/z 365,05 [M+H]+.
[01275] Pd(dppf)Cl2 (0,45 g, 0,61 mmol) foi adicionado a uma solução de 576-3 (0,49 g, 1,3 mmol), éster hexileno glicol do ácido 1- (trifluorometil)vinilborônico (0,30 g, 1,3 mmol), Cs2CO3 (1,3 g, 4,0 mmoles) em DME (3 mL) e água (0,3 mL). Um recipiente de reação foi aquecido sob irradiação com micro-ondas durante 20 min a 110 oC. A mistura foi diluída com EA. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA:hexano) para fornecer 576-4 (0,23 g, 41%). LCMS: m/z 425,05 [M+H]+.
[01276] Pd(dppf)Cl2 (20 mg, 0,027 mmol) foi adicionado a uma solução de 576-4 (0,23 g, 0,54 mmol), ácido 3-cloro-4-fluorofenil borônico (95 mg, 0,54 mmol), Cs2CO3 (0,53 g, 1,6 mmol) em DME (2 mL) e água (0,2 mL). Um recipiente de reação foi aquecido sob irradiação com micro-ondas a 110 oC durante 1 h. A mistura foi diluída com EA. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA:hexano) para fornecer 576-4 (0,11 g, 38%). LCMS: m/z 519,10 [M+H]+.
[01277] Osmato de potássio (11 mg, 0,029 mmol) foi adicionado a uma solução de 576-5 (0,11 g, 0,21 mmol) e (tosilóxi)carbamato de tert- butila (91 mg, 0,33 mmol) em t-butanol (1 mL) e água (0,33 mL). A solução foi agitada durante toda a noite à temperatura ambiente. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em sílica gel (EA:hexano) para fornecer 5766 (0,12 g, 85%). LCMS: m/z 652,20 [M+H]+.
[01278] HCl (2 mL, 4 N em dioxano) foi adicionado ao 576-6 (0,12 g, 0,18 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O solvente foi removido por evaporação e um sal de amina foi redissolvido em DMF (1 mL). Ácido 4-ciclopropóxi-3-metoxibenzóico (57 mg, 0,28 mmol), HATU (0,14 g, 0,37 mmol) e DIEA (0,14 mL, 0,74 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi diluída com EA. A fase orgânica foi lavada com HCl a 1 N, água e salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA:hexano) para fornecer 576-7 (35 mg, 26%). LCMS: m/z 742,20 [M+H]+.
[01279] Clorotrimetilsilano (23 DL, 0,24 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução de 576-7 (35 mg, 0,047 mmol) e NaI (28 mg, 0,24 mmol) em CH3CN (1 mL) e a mistura foi agitada durante 30 min. A mistura foi diluída com EA, lavada com Na2S2O3 e salmoura, seca e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC em fase inversa para fornecer 576 (13 mg, 37%). LCMS: m/z 609,15 [M+H]+. EXEMPLO 356
Figure img0543
[01280] Cloridrato de etil acetimidato (150 mg, 1,2 mmol) foi adicionado a uma solução de 314 (50 mg, 0,086 mmol) em EtOH (3 mL). A mistura aquecida em refluxo durante 24 h. A mistura foi diluída com EA, lavada com salmoura, seca e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC em fase inversa para fornecer 579 (8 mg, 16%). LCMS: m/z 624,15 [M+H]+. EXEMPLO 357
Figure img0544
[01281] geral para a preparação de 579 utilizando 318 e acetimidato de etila. LCMS: m/z 590,20 [M+H]+. EXEMPLO 358 Preparação do Composto 580
Figure img0545
[01282] O benzil(2-2(3-amino-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)- 6-(3-cloro-4-fluorofenil)piridina-4-il)propan-2-il)carbamato foi acoplado ao ácido 4-(2-amino-2-oxoetóxi)-3-metoxibenzóico seguindo o procedimento geral para 576-7. 580-1 foi hidrogenado seguindo o procedimento geral para a preparação de 581. LCMS: m/z 565,15 [M+H]+. EXEMPLO 359
Figure img0546
[01283] 586-1 foi preparado seguindo o procedimento geral durante 576-7. HCl em dioxano (3 mL) foi adicionado ao 568-1 (92 mg, 0,18 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura foi concentrada e o produto bruto foi purificado por HPLC em fase inversa para fornecer 586 (43 mg, 47%). LCMS: m/z 566,20 [M+H]+. EXEMPLO 360 Preparação do Composto 592
Figure img0547
[01284] O Composto 592 foi preparado seguindo o procedimento geral para 586 utilizando ácido 4-acetamido-3-metoxibenzóico. LCMS: m/z 583,15 [M+H]+. EXEMPLO 361
Figure img0548
[01285] O Composto 593 foi preparado seguindo o procedimento geral para 586. LCMS: m/z 619,00 [M+H]+. EXEMPLO 362 Preparação do Composto 596
Figure img0549
[01286] O Composto 596 foi preparado seguindo o procedimento geral para 586 utilizando ácido 4-(3-hidroxiciclobutóxi)-3-metoxibenzóico. LCMS: m/z 578,20 [M+H]+. EXEMPLO 363
Figure img0550
[01287] A uma mistura em agitação de 4-hidróxi-3-metoxibenzoato de metila (1 g, 5,49 mmoles) em DMF (5 mL) à temperatura ambiente foram adicionados K2CO3 (1,14 g, 8,24 mmoles) e 2-bromoacetonitrila. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante várias horas e então foi diluída com EtOAc e água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A mistura do produto bruto foi purificada através de uma cromatografia em sílica gel para fornecer 616-1 na forma de um sólido branco.
[01288] A uma mistura em agitação de 616-1 (190 mg, 0,856 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados NaN3 (71,5 mg, 1,1 mmol) e NH4Cl (59 mg, 1,1 mmol). A mistura foi realizada sob irradiação com micro-ondas durante 45 min a 100 oC. A mistura foi diluída com EtOAc e água e as camadas foram separadas. À camada aquosa foi adicionada uma solução aquosa a 10% de HCl até que uma precipitação branca se formasse. O produto de tetrazol foi extraído por filtração e então dissolvido diretamente em solução aq. de NaOH (1,5 mL, 2 N). A mistura foi aquecida a 80 oC durante 30 min. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e acidificada com uma solução aq. de HCl a 10%. O sólido branco foi extraído por filtração e seco sob pressão reduzida. O 616-2 bruto foi utilizado sem purificação adicional. LCMS: m/z 265,05 [M+H]+.
[01289] O Composto 616 foi preparado seguindo o procedimento geral para 586 utilizando 616-2. LCMS: m/z 624,15 [M+H]+. EXEMPLO 364 Preparação do Composto 599
Figure img0551
[01290] 599-1 foi preparado seguindo o procedimento geral para 576-7. Pd(dppf)Cl2 (12 mg, 0,016 mmol) foi adicionado a uma solução de 599-1 (0,23 g, 0,32 mmol), ácido piridina-4-borônico (65 mg, 0,016 mmol) e carbonato de césio (0,31 g, 0,96 mmol) em dimetoxietano (2 mL) e água (0,2 mL). A mistura foi aquecida sob irradiação com micro-ondas a 110 oC durante 20 min. A mistura foi diluída com EA, lavada com salmoura, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA:hexano) para fornecer 599-2 (0,11 g, 50%).
[01291] 599-2 foi preparado seguindo o procedimento geral para 586 para fornecer 599. LCMS: m/z 569,20 [M+H]+. EXEMPLO 365
Figure img0552
[01292] DIEA (87 L, 0,50 mmol) foi adicionada a uma solução de 317 (0,10 g, 0,16 mmol), ácido acético (20 mL, 0,33 mmol) e HATU (0,14 g, 0,35 mmol) em DMF. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. O produto bruto foi purificado por HPLC em fase inversa para fornecer 601 (17 mg, 17%). LCMS: m/z 642,15 [M+H]+. EXEMPLO 366
Figure img0553
[01293] O Composto 611 foi preparado seguindo o procedimento geral para 601 utilizando 320. LCMS: m/z 594,20 [M+H]+. EXEMPLO 367 Preparação do Composto 612
Figure img0554
[01294] O Composto 612 foi preparado seguindo o procedimento geral para 601 utilizando 322. LCMS: m/z 641,15 [M+H]+. EXEMPLO 368 Preparação do Composto 621
Figure img0555
[01295] O Composto 621 foi preparado seguindo o procedimento geral para 601 utilizando 580. LCMS: m/z 607,20 [M+H]+. EXEMPLO 369 Preparação do Composto 620
Figure img0556
[01296] O Composto 620 foi preparado seguindo o procedimento geral para 601 utilizando 586. LCMS: m/z 608,2 [M+H]+. EXEMPLO 370 Preparação do Composto 595
Figure img0557
[01297] O cloreto de isopropilmagnésio (2 M em THF, 2,0 mL, 4,0 mmoles) foi adicionado em gotas a uma solução de 2,6-dicloro-4- iodopiridina (1,0 g, 3,7 mmoles) a -40 oC. A solução foi agitada durante 30 min. 3-Oxetanona (0,28 mL, 4,4 mmoles) foi adicionada em gotas. A mistura foi agitada e aquecida até a temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi extinta com HCl a 1 N, extraída com EA, lavada com salmoura, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA:hexano) para fornecer 595-1 (0,42 g, 51%).
[01298] O metanossulfonilcloreto (1,1 mL, 15 mmoles) foi adicionado em gotas a uma solução de 595-1 (2,14 g, 9,7 mmoles) e diisopropiletilamina (3,4 mL, 19 mmoles) em CH2Cl2. A mistura foi agitada a 0 oC durante 1 h. A mistura foi lavada com HCl a 1 N e salmoura, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA:hexano) para fornecer 595- 2 (1,91 g, 66%).
[01299] A azida sódica (0,83 g, 1,3 mmol) foi adicionada a uma solução de 595-2 (1,91 g, 0 ,64 mol) em DMSO (3 mL) e a mistura foi agitada a 70 oC durante 2 h. A mistura foi diluída com EA, lavada com água e salmoura, seca e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano:EA) para fornecer 595-3 (0. 67 g, 42%).
[01300] A trimetilfosfina (1 M em THF, 2,2 mL, 2,2 mmoles) foi adicionada a uma solução de 595-3 (0,357 g, 1,5 mmol) em EA (5 mL). A mistura foi agitada durante 20 min. Água (0,5 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada a 70 oC durante 1 h. A mistura foi lavada com salmoura, seca e concentrada para fornecer 595-4 (0,31 g, 93%) que foi utilizado sem purificação adicional.
[01301] O cloroformato de benzila (0,98 mL, 6,9 mmoles) foi adicionado a uma solução de 595-4 (4,6 mmoles) em THF (15 mL) e carbonato de sódio sat. (15 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite e as camadas aquosas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano:EA) para fornecer 5955 (1,4 g, 87%).
[01302] O Composto 595-6 foi preparado seguindo o procedimento geral para 576-4. LCMS: m/z 413,05 [M+H]+. O Composto 595-7 foi preparado seguindo o procedimento geral para 576-5. LCMS: m/z 473,10 [M+H]+. O Composto 595-8 foi preparado seguindo o procedimento geral para 576-6. LCMS: m/z 606,15 [M+H]+.
[01303] 595-8 (75 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em hexafluoroisopropanol (1,5 mL). A solução foi aquecida sob irradiação com micro-ondas a 150 oC durante 65 min. A mistura foi concentrada e 595-9 bruto foi utilizado sem purificação adicional. LCMS: m/z 505,46 [M+H]+.
[01304] 595-10 foi preparado seguindo o procedimento geral para 576-7. LCMS: m/z 696,20 [M+H]+. O Composto 595 foi preparado seguindo o procedimento geral para 580 utilizando 595-10. LCMS: m/z 562,15 [M+H]+. EXEMPLO 371 Preparação do Composto 602
Figure img0558
[01305] O cloroformato de benzila (0,61 mL, 4,3 mmoles) foi adicionado em gotas a uma solução de 602-1 (0,86 g, 2,9 mmoles) e diisopropiletilamina (1,0 mL, 5,7 mmoles) em CH2Cl2 (10 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. A mistura foi lavada com HCl a 1 N e salmoura, seca e concentrada. O 602-2 bruto (0,73 g, 58%) foi purificado por cromatografia (hexano:EA). LCMS: m/z 433,05 [M+H]+.
[01306] 602-3 foi preparado seguindo o procedimento geral para 576-4. LCMS: m/z 439,10 [M+H]+. 602-4 foi preparado seguindo o procedimento geral para 576-6. LCMS: m/z 572,15[M+H]+. 602-5 foi preparado seguindo o procedimento geral para 576-7. LCMS: m/z 679,20 [M+H]+. O Composto 602 foi preparado seguindo o procedimento geral para 580 utilizando 602-5. LCMS: m/z 511,15 [M+H]+. EXEMPLO 372 Preparação do Composto 578
Figure img0559
[01307] O ácido trifluoroacético (0,3 mL) foi adicionado ao 578-1 (55 mg, 0,069 mmol) em CH2Cl2 e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 min. A reação foi extinta com bicarbonato de sódio gelado e extraída com CH2Cl2. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos, concentrados e utilizados sem purificação adicional.
[01308] O carbonato de potássio (50 mg, 0,35 mmol) foi adicionado a uma solução de 578-2 (0,069 mmol) e bromoacetato de tert-butila (30 L, 0,21 mmol) em DMF (1 mL). A mistura foi aquecida a 55 oC durante 1 h. A mistura foi diluída com EA e lavada com água e salmoura. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (hexano:EA) para fornecer 578-3. LCMS: m/z 790,20 [M+H]+.
[01309] O Composto 578 foi preparado seguindo o procedimento geral para 576 utilizando 578-3. LCMS: m/z 600,15 [M+H]+.
Figure img0560
[01310] 619-1 foi preparado seguindo o procedimento geral para 576. O Composto 619 foi preparado seguindo o procedimento geral para 580. LCMS: m/z 525,15 [M+H]+. EXEMPLO 374 Preparação do Composto 635
Figure img0561
[01311] DIEA (90 L, 0,52 mmol) foi adicionada a uma solução de 635-1 (72 mg, 0,17 mmol), ácido 8-metoxiquinolina-6-carboxílico (45 mg, 0,21 mmol) e HATU (98 mg, 0,26 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi purificada por HPLC em fase inversa para fornecer 635-2 (50 mg, 48%). LCMS: m/z 601,10 [M+H]+.
[01312] Pd(dppf)Cl2 (3 mg, 0,0041 mmol) foi adicionado a uma solução de 635-2 (50 mg, 0,083 mmol), ácido 4-fluorofenil borônico (17 mg, 0,12 mmol), K3PO4 (0,11 mg, 0,22 mmol), KH2PO4 (45 mg, 0,22 mmol) em DME (1 mL), EtOH (0,6 mL) e água (0,2 mL). A solução foi aquecida sob irradiação com micro-ondas a 110 °C durante 4 h. A mistura foi diluída com EA, lavada com salmoura, seca e concentrada. O 635-3 bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (MeOH:EtOAc). LCMS: m/z 661,20 [M+H]+.
[01313] 635-3 (27 mg) foi dissolvido em MeOH (1 mL). A esta mistura em agitação foi adicionada uma solução de HCl em dioxano (0,2 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min. A mistura foi concentrada e 635 (5 mg, 25%) foi purificado por HPLC em fase inversa. LCMS: m/z 557,15 [M+H]+. EXEMPLO 375 Preparação do Composto 637
Figure img0562
[01314] O cloreto de clorometanossulfonila (0,4 mL, 4,4 mmoles) foi adicionado em gotas a uma solução de amônia (0,5 M em dioxano, 8,8 mL, 4,4 mmoles) e DIEA (0,92 mL, 5,3 mmoles) a 0 oC. A solução foi agitada durante 1 h. A reação foi lavada com HCl a 1 N e salmoura, seca e concentrada. O produto bruto foi utilizado sem purificação adicional.
[01315] O carbonato de potássio (1,2 g, 8,8 mmoles) foi adicionado a uma solução de vanilato de metila (0,40 g, 2,2 mmoles) e 637-1 (4,4 mmol) em DMF (2,0 mL). A mistura foi agitada a 65 °C durante toda a noite. A reação foi diluída com EA, lavada com água e salmoura, seca e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano:EA) para fornecer 637-2 (50 mg, 8%).
[01316] O NaOH (2N, 1 mL) foi adicionado a uma solução de 637-2 (50 mg, 0,18 mmol) em MeOH (3 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. A mistura foi acidificada através da adição de HCl a 2 N e extraída com EA. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos e concentrados. O 637-3 bruto foi utilizado sem purificação adicional.
[01317] 637-4 foi preparado seguindo o procedimento geral para 576-7. O Composto 637 foi preparado seguindo o procedimento geral para 586. LCMS: m/z 635,15 [M+H]+. EXEMPLO 376 Preparação do Composto 618
Figure img0563
[01318] O carbonato de césio (1,0 g, 5,9 mmoles) foi adicionadado ao ácido vanílico (2,0 g, 12 mmoles) suspenso em MeOH aq. a 90% (20 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Os solventes foram removidos e o produto bruto foi seco por coevaporação (2x) com tolueno. O sal de césio foi redissolvido em DMF (15 mL). O brometo de benzila foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. A mistura foi diluída com EA, lavada com água e salmoura, seca e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano:EA) para produzir 618-1 (0,4 g, 12%).
[01319] O bromoacetato de etila (0,34 mL, 3,1 mmoles) foi adicionado a uma solução de 618-1 (0,4 g, 1,5 mmol) e carbonato de potássio (0,64 g, 4,6 mmoles) em DMF (3 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura foi lavada com água e salmoura, seca e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (hexano:EA) para produzir 618-2 (0,177 g, 34%).
[01320] 618-2 (0,177 g 0,51 mmol) foi hidrogenado em Pd/C a 10 % (35 mg) em EtOH durante 45 min. O catalisador foi removido por filtração e a mistura foi concentrada para produzir 618-3 (0,13 g, 100%), que foi utilizado sem purificação adicional.
[01321] 618-4 foi preparado seguindo o procedimento geral para 576-7. LCMS: m/z 728,20 [M+H]+. O NaOH (2N, 2 mL) foi adicionado a uma solução de 618-4 (0,302 g, 0,43 mmol) em MeOH (10 mL). A mistura foi agitada durante toda a noite à temperatura ambiente. A mistura foi acidificada com HCl a 1 N e extraída com EA. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos e concentrados para produzir 618-5 (0,29 g, 92%). LCMS: m/z 700,20 [M+H]+.
[01322] A DMAP foi adicionada a uma solução de 618-5 (50 mg, 0,071 mmol), metil sulfonamida (10 mg, 0,11 mmol) e EDCI (16 mg, 0,086 mmol) em DMF (1 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. O produto foi purificado por HPLC em fase inversa para produzir 618-6 (27 mg). LCMS: m/z 777,05 [M+H]+. O Composto 618 foi preparado seguindo o procedimento geral para 586. LCMS: m/z 677,05 [M+H]+. EXEMPLO 377 Preparação do Composto 617
Figure img0564
[01323] O Composto 617 foi preparado seguindo o procedimento geral para 586. LCMS: m/z 628,15 [M+H]+. Preparação do Composto 641
Figure img0565
[01324] A uma mistura em agitação de 641-1 (950 mg, 1,9 mmol) em t-BuOH:água (3:1, volume total de 3 mL) à temperatura ambiente foram adicionados osmato de potássio diidratado (105 mg, 0,3 mmol) e tosiloxicarbamato de tert-butila (1 g, 3,8 mmoles). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. A mistura foi diluída com água e DCM. A camada aquosa foi extraída com DCM, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de uma cromatografia em sílica gel para fornecer 641-3 na forma de um produto em pequena quantidade (200 mg, 10%); LCMS: m/z 527,2 [M+H]+.
[01325] O tosiloxicarbamato de tert-butila foi preparado como a seguir. A uma mistura em agitação de hidroxicarbamato de tert-butila (2 g, 15 mmoles) em THF (10 mL) a 0 oC foram adicionados TsCl (2,8 g, 15 mmoles) e TEA (2,2 mL, 15,8 mmoles). A mistura foi agitada a 0 oC durante 20 min e então rapidamente aquecida até a temperatura ambiente durante 5 min. A mistura foi diluída com DCM e lavada com água. Um processamento aquoso com DCM forneceu o produto bruto, que foi purificado através de sílica gel para fornecer o tosiloxicarbamato de tert- butila na forma de um sólido branco.
[01326] A uma mistura em agitação de 641-3 (200 mg, 0,39 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) à temperatura ambiente foram adicionados TsCl (376 mg, 1,96 mmol) e TEA (320 L, 2,34 mmoles). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A reação foi extinta com solução sat. de NaHCO3. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 25 mL), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do produto bruto forneceu 641-4 (128 mg) na forma de um óleo incolor. LCMS: m/z 681,10 [M+H]+.
[01327] A uma mistura em agitação de 641-4 (128 mg, 0,188 mmol) em acetona (2 mL) à temperatura ambiente foi adicionado LiBr. A mistura foi aquecida em refluxo durante 1 h e então resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo forneceu 641-5 na forma de um óleo incolor (80 mg, 72% de rendimento). LCMS: m/z 589 [M+H]+.
[01328] A uma mistura em agitação de 641-5 (80 mg, 0,135 mmol) em DCM (1,5 mL) a 0 oC foi adicionado DAST (58 L, 0,41 mmol). A mistura foi agitada a 0 oC durante 30 min e então rapidamente aquecida até a temperatura ambiente durante 5 min. A reação foi extinta com uma solução aq. gelada de NaHCO3. A camada aquosa foi extraída com DCM, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A mistura do produto bruto foi purificada através de coluna de sílica gel para fornecer 641-6 (56 mg, 74% de rendimento). LCMS: m/z 591,0 [M+H]+.
[01329] A uma mistura em agitação de 641-6 (50 mg, 0,084 mmol) em DMF (1 mL) foram adicionados azida de tetrabutilamônio (240 mg, 0,84 mmol) e iodeto de tetrabutilamônio (12 mg). A mistura foi agitada a 100 oC durante várias horas. A mistura foi carregada diretamente sobre uma coluna de sílica gel, eluindo com hexano:EtOAc para fornecer 641-7 (30 mg, 64%) na forma de um óleo incolor. LCMS: m/z 554,10 [M+H]+.
[01330] A uma mistura em agitação de 641-7 (30 mg, 0,054 mmol) em THF:água (10:1, 1,1 mL) foi adicionada trifenilfosfina, ligada ao polímero (142 mg, 0,54 mmol). A mistura foi agitada a 70 oC durante 30 min e então resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de um plugue de celite. O plugue foi lavado várias vezes com EtOAc. A mistura bruta foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[01331] A uma mistura em agitação de ácido 4-ciclopropóxi-3- metoxibenzóico em DMF (1 mL) foram adicionados HATU (21 mg, 0,054 mmol) e DIPEA (15 L, 0,11 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min. Uma solução de 641-8 em DMF (0,5 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. A reação foi extinta com uma solução aq. a 10 % de NaHCO3 (10 mL). A mistura foi diluída com DCM e ocorreu a seguir um processamento aquoso com DCM. O produto bruto foi purificado através de prep-HPLC para fornecer 641-9 (20 mg, 52%, 2 etapas) na forma de um sólido branco. LCMS: m/z 718,2 [M+H]+.
[01332] A uma mistura em agitação de 641-9 (20 mg, 0,0286 mmol) em AcCN (1 mL) à temperatura ambiente foram adicionados NaI (22 mg, 0,143 mmol) e TMSCl (19 mg, 0,143 mmol). A mistura foi aquecida até 60 oC até que os materiais de partida fossem consumidos. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com CH2Cl2. A mistura foi lavada com uma solução aq. a 10 % de Na2S2O3. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi adicionalmente purificado através de prep-HPLC para fornecer 641. LCMS: m/z 584,15 [M+H]+. Preparação do Composto 573
Figure img0566
[01333] A uma solução em agitação de 573-1 (30 mg, 0,41 mmol) em EtOAc:EtOH (5 mL:5 mL) foi adicionado Pd/C (20 mg). A mistura foi colocada sob um balão de H2. A mistura foi agitada durante várias horas até que o material de partida fosse consumido. A mistura bruta foi filtrada através de um plugue de celite e o plugue foi lavado com EtOAc (2 x 20 mL). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, que foi utilizada sem purificação adicional.
[01334] A amina protegida com N-Boc foi dissolvida em HCl a 4 N em dioxano. A mistura foi agitada durante toda a noite à temperatura ambiente A mistura do produto bruto foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura do produto bruto foi purificada através de uma prep-HPLC para fornecer 573 na forma de um sólido branco. LCMS: m/z 590,15 [M+H]+. EXEMPLO 380 Preparação do Composto 598
Figure img0567
[01335] A uma mistura em agitação de 2,6-dicloroisonicotinonitrila (1 g, 5,78 mmoles) em Et20 à temperatura ambiente sob Ar foi adicionado Ti(OiPr)4 (1,97 mL, 6,65 mmoles). A mistura foi agitada durante 10 min e então resfriada até 0 oC. Uma solução de EtMgBr (3,54 mL, 12,14 mmoles) em 2-metiltetrafurano foi adicionada ao longo de 10 min. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e então resfriada até 0 oC. BF3.OEt (1,3 mL, 10,58 mmoles) foi adicionado. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 30 min. A reação foi extinta com HCl a 1 N (5 mL) e então NaOH a 2 N (10 mL). A mistura foi diluída com DCM. A camada aquosa foi extraída com DCM, seca em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo forneceu 598-1 (100 mg, 8,5%) na forma de um óleo incolor. LCMS: m/z 203,1 [M+H]+.
[01336] A uma mistura em agitação de 598-1 (100 mg, 0,49 mmol) em DCM (1 mL) a 0 oC foram adicionados CBzCl (84,2 mg, 0,49 mmol) e DIPEA (86 DL, 0,49 mmol). A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente durante 20 min. A reação foi extinta com uma solução sat. gelada de NaHCO3. A camada aquosa foi extraída com DCM, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo forneceu amina protegida com N-CBz (100 mg, 60%). LCMS: m/z 337,0 [M+H]+.
[01337] A uma mistura em agitação de (1-(2,6-dicloropiridin-4- il)ciclopropil)carbamato benzila (100 mg, 0,297 mmol) em DME (2 mL, desoxigenado antes da utilização) foram adicionados 4,4,6-trimetil-2-(3,3,3- trifluoroprop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborinano (132 mg, 0,59 mmol), uma solução de Cs2CO3 (290 mg, 0,89 mmol em 0,3 mL de água) e PdCl2(dppf) (45 mg, 0,062 mmol). A mistura foi aquecida sob irradiação com micro-ondas durante 1 h a 110 oC. A mistura do produto bruto foi diluída com EtOAc e água. Ocorreu a seguir um processamento aquoso com EtOAc. O produto bruto foi purificado através de uma cromatografia em sílica gel para fornecer o produto desejado. As misturas foram utilizadas na etapa seguinte sem purificação adicional (70 mg). LCMS: m/z 397,10 [M+H]+.
[01338] A uma mistura em agitação de produtos provenientes da etapa anterior (70 mg, 0,176 mmol) em DME (1,5 mL, desoxigenado antes da utilização) foram adicionados ácido 4-fluorofenilborônico (36 mg, 0,259 mmol), uma solução de Cs2CO3 (171 mg, 0,52 mmol em 0,3 mL de água) e PdCl2(dppf) (26 mg, 0,035 mmol). A mistura foi realizada sob irradiação com micro-ondas a 110 oC durante 1 h. O produto bruto foi diluído com EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, seca em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de uma cromatografia em sílica gel para produzir (1-(2-(4-fluorofenil)-6- (3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)piridin-4-il)ciclopropil)carbamato de benzila na forma do produto desejado. LCMS: m/z 457. [M+H]+.
[01339] A uma mistura em agitação de 598-2 (50 mg, 0,085 mmol) em t-BuOH:água (3:1, 1,3 mL) à temperatura ambiente foram adicionados osmato de potássio diidratado (8 mg, 0,0215 mmol) e tosiloxicarbamato de tert-butila (62 mg, 0,215 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite e então diluída com água e DCM. A camada aquosa foi extraída com DCM, seca em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de uma cromatografia em sílica gel para fornecer 598-3 (24 mg, 37%). LCMS: m/z 590,20 [M+H]+.
[01340] A amina protegida com N-Boc foi dissolvida em uma solução de HCl em dioxano (2 mL, 4 N) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente até que o material de partida fosse consumido. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o amino álcool bruto, que foi utilizado sem purificação adicional. LCMS: m/z 490,10 [M+H]+.
[01341] A uma mistura em agitação de ácido (R)-4-(2- hidroxipropóxi)-3-metoxibenzóico (9 mg, 0,04 mmol) em DMF (0,5 mL) foram adicionados HATU (15,2 mg, 0,04 mmol) e DIPEA (17 L, 0,1 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. Uma solução do amino álcool bruto em DMF (0,2 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. A reação foi extinta com uma solução aq. a 10% de NaHCO3 (1 mL). A mistura foi diluída com DCM e ocorreu a seguir um processamento aquoso com DCM. O produto bruto foi purificado através de prep-HPLC para fornecer (1-(2-(4-fluorofenil)-6-(1,1,1- trifluoro-2-hidróxi-3-(4-((R)-2-hidroxipropóxi)-3-metoxibenzamido)propan- 2-il)piridin-4-il)ciclopropil)carbamato de benzila (7 mg, 24% 2 etapas) na forma de um sólido branco. LCMS: m/z 698,2 [M+H]+.
[01342] A uma mistura em agitação de 598-4 (7 mg, 0,01 mmol) em AcCN (0,5 mL) à temperatura ambiente foram adicionados NaI (7,5 mg, 0,05 mmol) e TMSCl (5,4 mg, 0,05 mmol). A mistura foi aquecida até 60 oC até que o material de partida fosse consumido. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com CH2Cl2. A mistura foi lavada com uma solução aq. a 10% de Na2S2O3. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi adicionalmente purificado através de prep-HPLC para fornecer 598. LCMS: m/z 564,20 [M+H]+. EXEMPLO 381 Preparação do Composto 600
Figure img0568
[01343] A uma solução em agitação de 533 (10 mg, 0,016 mmol) em EtOAc:EtOH (5 mL:1 mL) foi adicionado Pd/C (15 mg). A mistura foi colocada sob um balão de H2. A mistura foi agitada durante várias horas até que o material de partida fosse consumido. A mistura bruta foi filtrada através de um plugue de celite e o plugue foi lavado várias vezes com EtOAc (2 x 20 mL). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada através de prep-HPLC para fornecer 600 na forma de um sólido branco (3 mg, 32%). LCMS: m/z 564,2 [M+H]+. EXEMPLO 382 Preparação do Composto 594
Figure img0569
[01344] O iodometano (0,66 mL, 11 mmoles) foi adicionado em gotas a uma solução de 2-cloro-3-hidróxi-6-(hidroximetil)-4-iodopiridina (2,03 g, 7,1 mmoles) e carbonato de potássio (2,0 g, 14 mmoles) em DMF (8 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi diluída com EA, lavada com água e salmoura, seca e concentrada. O produto (1,77 g, 64%) cristalizou após ficar em repouso.
[01345] A DIPEA (2,0 mL, 12 mmoles) foi adicionada em gotas a uma solução de (6-cloro-4-iodo-5-metoxipiridin-2-il)metanol (1,77 g, 5,91 mmoles), tert-butilclorodimetilsilano (1,3 g, 8,9 mmoles) e uma quantidade catalítica de imidazol em CH2Cl2 (10 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. A mistura foi diluída com CH2Cl2, lavada com HCl a 1 N e salmoura, seca e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (hexano:EA) para produzir o produto (2,18 g, 75%) na forma de um sólido branco.
[01346] O cianeto de cobre (1,0 g, 12 mmoles) foi adicionado a uma solução de 6-(((tert-butildimetilsilil)óxi)metil)-2-cloro-4-iodo-3- metoxipiridina (1,0 g, 2,4 mmoles) em dimetil acetamida (3 mL). A mistura foi aquecida a 140 oC durante 2 h e então foi diluída com DCM. Uma solução aq. a 10 % de NH4OH foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min e as camadas foram separadas. Ocorreu a seguir um processamento aquoso com EtOAc. A cromatografia do resíduo forneceu 6-(((tert-butildimetilsilil)óxi)metil)-2-cloro-3-metoxiisonicotinonitrila (520 mg, 70%) na forma de um óleo incolor.
[01347] A uma mistura em agitação de 6-(((tert- butildimetilsilil)óxi)metil)-2-cloro-3-metoxiisonicotinonitrila (520 mg, 1,66 mmol) em Et2O (3,9 mL) a 0 oC foi adicionada uma solução de MeMgBr em 2-metiltetrafurano (1,47 mL, 4,71 mmoles). Após 1 h de agitação à temperatura ambiente, Ti(OiPr)4 foi adicionado. A mistura foi aquecida em refluxo durante 2 h e então diluída com CH2Cl2. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e quantidades abundantes de Celite foram adicionadas. A mistura bruta foi basificada com uma solução de NaOH (2 mL, 2 N) e filtrada através de um plugue de Celite. O plugue foi lavado várias vezes com DCM. O filtrado foi lavado com uma solução aq. de HCl a 10%. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com solução sat. de NaHCO3. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 25 mL). As camadas orgânicas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo forneceu 594-1 (147 mg, 26%) na forma de um óleo incolor. LCMS: m/z 345,15 [M+H]+.
[01348] A uma mistura em agitação de 594-1 (147 mg, 0,45 mmol) em DCM (1,5 mL) a 0 oC foram adicionados CBzCl (114 mg, 0,67 mmol) e DIPEA (233 DL, 0,49 mmol). A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente durante 10 min. A reação foi extinta com uma solução sat. gelada de NaHCO3. A camada aquosa foi extraída com DCM, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo forneceu 594-2 (110 mg, 57%) na forma de um sólido branco.
[01349] A uma mistura em agitação de 594-2 (110 mg, 0,25 mmol) em THF (762 DL) à temperatura ambiente foi adicionada em gotas uma solução de TBAF (0,85 mL) em THF. A mistura foi agitada à temperatura ambiente até que o material de partida fosse consumido. A sílica gel foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. Cromatografia do resíduo 594-3, que foi utilizado sem purificação adicional. LCMS: m/z 365,05 [M+H]+.
[01350] A uma mistura em agitação de 594-3 (110 mg, ~0,3 mmol) em CH2Cl2 (1,3 mL) à temperatura ambiente foi adicionado e periodinano de Dess-Martin (383 mg, 0,9 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente até que o álcool fosse consumido. A reação foi extinta com uma solução de NaHSO3 a 5% e uma solução sat. de NaHCO3. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 25 mL). As camadas orgânicas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A mistura do produto bruto foi purificada através de coluna de sílica gel para fornecer 594-4 (90 mg, 55% 2 etapas). LCMS: m/z 363,05 [M+H]+.
[01351] A uma mistura em agitação de 594-4 (90 mg, 0,248 mmol) em DMF (0,5 mL) foram adicionados TMSCF3 (53 mg, 0,37 mmol) e uma solução de TBAF em THF (37 DL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A sílica gel foi adicionada e a mistura foi agitada durante 10 min. A mistura bruta foi concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo forneceu 594-5 (86 mg, 80%). LCMS: m/z 433,05 [M+H]+.
[01352] A uma mistura em agitação de 594-5 (86 mg, 0,198 mmol) em CH2Cl2 (1,0 mL) à temperatura ambiente foi adicionado o reagente periodinano de Dess-Martin (421 mg, 0,99 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente até que o álcool fosse consumido. A reação foi extinta com uma solução aquosa de NaHSO3 a 5% e uma solução sat. de NaHCO3. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 25 mL). As camadas orgânicas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A mistura do produto bruto foi purificada através de coluna de sílica gel para fornecer 594-6 (80 mg, 90%). LCMS: m/z 449,05 [M+H2O+H]+.
[01353] A uma mistura em agitação de 594-6 (30 mg, 0,074 mmol) em MeNO2 (0,5 mL) foi adicionada TEA (20 DL, 0,147 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min e então diluída com DCM e lavada com água. A camada aquosa foi extraída com DCM, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo forneceu 594-7 (30 mg, 82%) na forma de um sólido branco. LCMS: m/z 492,05 [M+H]+.
[01354] A uma mistura em agitação de 594-7 (30 mg, 0,061 mmol) em EtOAc (0,3 mL) à temperatura ambiente foi adicionado SnCl2.2H20 (166 mg, 0,74 mmol). A mistura foi aquecida em refluxo durante 1 h e então resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura do produto bruto foi carregada diretamente em uma coluna de sílica gel para fornecer 594-8. LCMS: m/z 462,05 [M+H]+.
[01355] A uma mistura em agitação de ácido 4-ciclopropóxi-3- metoxibenzóico (12,6 mg, 0,06 mmol) em DMF (0,5 mL) foram adicionados HATU (23 mg, 0,06 mmol) e DIPEA (16 L, 0,09 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. Uma solução de 594-8 em DMF (0,2 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. A reação foi extinta com uma solução aq. de NaHCO3 a 10% (10 mL). A mistura foi diluída com DCM e ocorreu a seguir um processamento aquoso com DCM. O produto bruto foi purificado através de prep-HPLC para fornecer (2-(2-cloro-6-(3-(4-ciclopropóxi-3- metoxibenzamido)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)-3-metoxipiridin-4- il)propan-2-il)carbamato de benzila (30 mg, quantitativo) na forma de um sólido branco. LCMS: m/z 652,15 [M+H]+.
[01356] A uma mistura em agitação de (2-(2-cloro-6-(3-(4- ciclopropóxi-3-metoxibenzamido)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)-3- metoxipiridin-4-il)propan-2-il)carbamato benzila (30 mg, 0,046 mmol) em DME (2 mL, desoxigenado antes da utilização) foram adicionados ácido 4- fluorofenil borônico (8 mg, 0,055 mmol), uma solução de Cs2CO3 (45 mg, 0,14 mmol em 0,3 mL de água) e PdCl2(dppf) (5 mg, 0,007 mmol). A mistura foi agitada a 110 oC sob condições de reação em micro-ondas durante 1 h. A mistura do produto bruto foi diluída com EtOAc e água. Ocorreu a seguir um processamento aquoso com EtOAc. A mistura do produto bruto foi purificada através de uma cromatografia em sílica gel para fornecer o produto e o material de partida não reagido (25 mg). LCMS: m/z 712,20 [M+H]+.
[01357] A uma solução em agitação de amina protegida com N-CBz e material de partida não reagido proveniente da etapa anterior (25 mg) em EtOAc:i-PrOH:HOAc (5 mL:1 mL:1 mL) foi adicionado Pd/C (20 mg). A mistura foi colocada sob um balão de H2. A mistura foi agitada durante várias horas até que o material de partida fosse consumido. A mistura bruta foi filtrada através de um plugue de celite e o plugue foi lavado com EtOAc (2 x 20 mL). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura do produto bruto foi purificada por HPLC para fornecer 594 na forma de um sólido branco. LCMS: m/z 578,15 [M+H]+. Preparação dos Compostos 582, 583 e 589
Figure img0570
[01358] A uma solução agitada de 582-1 (50 g, 310 mmoles) em THF anidro (1,2 L) foi adicionada LDA (310 mL, 620 mmoles) a -78 oC sob N2. A mistura foi agitada a -78 oC durante 0,5 h. Uma solução de carbonato de dimetila (67,1 g, 750 mmoles) em THF seco (150 mL) foi adicionada em gotas. A solução foi aquecida até 0 oC e agitada durante 1 h abaixo de 0 oC. A reação foi extinta com NH4Cl aq. (500 mL), extraída com EA (3 x 1 L). A fase orgânica combinada foi lavada com bicarbonato de sódio aq. (1 L) e salmoura e seca em sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA = 20:1) para fornecer 582-2 (50 g, 73,5 %) na forma de um óleo incolor.
[01359] A uma solução de bruto 582-2 (50 g, 230 mmoles) em dioxano:H2O (6:1) (l L) foi adicionado ácido 4-fluoro-3-cloro-fenil borônico (40 g, 230 mmoles), Cs2CO3 (223,3 g, 680 mmoles) e Pd(dppf)Cl2 (16,8 g, 23 mmoles) sob N2. A mistura foi desgaseificada (3x) e reabastecida com N2. A mistura foi agitada a 80 oC em um banho de óleo pré-aquecido durante 4 h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água (1,5 L) e extraída com EA (3 x 1 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio e concentradas a vácuo até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA=20:1~15:1) para produzir 582-3 (42 g, 58,7%) na forma de um sólido amarelo claro.
[01360] A uma solução de 582-3 (10 g, 31,9 mmoles) em THF anidro (100 mL) foi adicionada LiHMDS (63,9 mL, 63,9 mmoles) em gotas a -78 oC. A mistura foi agitada a -78 oC durante 30 min. Uma solução de MeI (9,07 g, 63,9 mmoles) em THF seco (50 mL) foi adicionada em gotas. A mistura foi aquecida até 0 oC e agitada a 0 oC durante 1 h. A reação foi extinta com água (100 mL) e extraída com EA (3 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio e concentradas a vácuo até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA=10:1) para produzir 582-4 (3,5 g, 32%) na forma de um sólido amarelo claro.
[01361] A uma solução de 582-4 (3,2 g, 10,22 mmoles) em THF anidro (20 mL) foi adicionada NaHMDS (20,44 mL, 20,44 mmoles) em gotas a -78 oC. A mistura foi agitada a -78 oC durante 30 min. Uma solução de BnOCH2Cl (3,19 g, 20,44 mmoles) em THF seco (10 mL) foi adicionada em gotas. A mistura foi aquecida até 0 oC e agitada durante 1 h. A reação foi extinta com água (50 mL) e extraída com EA (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio e concentradas a vácuo até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA=10:1) para produzir 582-5 (2,7 g, 59%) na forma de um óleo amarelo.
[01362] A uma solução agitada de 582-5 (16,22 g, 36,29 mmoles) em THF anidro (150 mL) foi adicionado LiAlH4 em pó (1,38 g, 36,29 mmoles) em porções sob N2 a 0 oC durante um período de 10~15 min. A mistura foi agitada a 0 oC durante 0,5 h. A reação foi extinta com água (100 mL) e filtrada através de um plugue de celite. O filtrado foi extraído com EA (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio e concentradas a vácuo até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA=3:1) para fornecer 5826 (13,5 g, 89 %) na forma de um óleo amarelo.
[01363] A uma solução agitada de 582-6 (5 g, 11,93 mmoles) em DCM anidro (50 mL) foi adicionado FeCl3 em pó (19,4 g, 119,3 mmoles) em uma porção à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi diluída com água (100 mL) e filtrada através de um leito de celite. O filtrado foi extraído com EA (2 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio e concentradas a vácuo até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA=1:1) para fornecer 582-7 (3,6 g, 92 %) na forma de um óleo castanho.
[01364] A uma solução agitada de 582-7 (3,5 g, 10,6 mmoles) em DCM anidro (20 mL) foi adicionada TEA (5,4 g, 53 mmoles) à temperatura ambiente MsCl (4,8 g, 42,4 mmoles) foi adicionado em gotas e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A solução foi lavada com água (20 mL) e salmoura (20 mL) e então concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA=5:1) para fornecer 582-8 (3,6 g, 69%) na forma de um óleo amarelo.
[01365] 582-8 (480 mg, 0,987 mmol) foi dissolvido em benzil amina (3 mL). A mistura foi aquecida sob irradiação com micro-ondas a 135 oC durante 5 h. A mistura bruta foi resfriada até a temperatura ambiente e carregada diretamente em uma coluna de sílica gel para fornecer uma mistura de produtos. Esta mistura foi adicionalmente purificada através de prep-HPLC para fornecer 582-9 (100 mg, 25% de rendimento) na forma de um óleo incolor; LCMS: m/z 401,05 [M+H]+.
[01366] A uma mistura em agitação de 582-9 (100 mg, 0,249 mmol) em DME (2 mL, desoxigenado antes da utilização) foram adicionados 4,4,6- trimetil-2-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborinano (111 mg, 0,498 mmol), uma solução de Cs2CO3 (243 mg, 0,75 mmol em 0,5 mL de água) e PdCl2(dppf) (36 mg, 0,005 mmol). A mistura foi agitada a 110 oC durante 2 h sob condições de reação em micro-ondas. A mistura do produto bruto foi diluída com EtOAc e água. Ocorreu a seguir um processamento aquoso com EtOAc. A mistura do produto bruto foi purificada através de uma cromatografia em sílica gel para fornecer 582-10 (114 mg, rendimento quantitativo). LCMS: m/z 461,05 [M+H]+.
[01367] A uma mistura em agitação de 582-10 (26 mg, 0,056 mmol) em t-BuOH:água (3:1, volume total de 1,3 mL) à temperatura ambiente foram adicionados osmato de potássio diidratado (3 mg, 0,008 mmol) e tosiloxicarbamato de tert-butila (32 mg, 0,112 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. A mistura foi diluída com água e diluída com DCM. A camada aquosa foi extraída com DCM, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A mistura do produto bruto foi purificada através de uma cromatografia em sílica gel para fornecer 582-11 (15 mg, 45%). LCMS: m/z 594,2 [M+H]+.
[01368] A amina protegida com N-Boc foi dissolvida em HCl em dioxano (3 mL, 4 N). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante várias horas até que o material de partida fosse consumido. O produto bruto foi concentrado sob pressão reduzida e utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. O acoplamento da amina bruta com ácido 4-ciclopropóxi-3-metoxibenzóico seguindo o procedimento geral para 598 forneceu 589 na forma de um sólido branco. LCMS: m/z 684,20 [M+H]+.
[01369] A uma solução em agitação de 589 (38 mg, 0,064 mmol) em EtOAc:iPrOH:HOAc (5 mL:1 mL:1mL) foi adicionado um Pd/C a 10 % (40 mg). A mistura foi colocada sob um balão de H2. A mistura foi agitada durante várias horas até que o material de partida fosse consumido. A mistura bruta foi filtrada através de um plugue de celite e o plugue foi lavado com EtOAc (2 x 20 mL). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada através de prep-HPLC para fornecer 583 e 582. 583: LCMS: m/z 560,15 [M+H]+ e 582: LCMS: m/z 594,15 [M+H]+. EXEMPLO 384 Preparação do Composto 590
Figure img0571
[01370] O Composto 590 foi preparado seguindo o procedimento geral para 583 utilizando ácido (R)-4-(2-hidroxipropóxi)-3-metoxibenzóico e HATU. LCMS: m/z 578,15 [M+H]+. EXEMPLO 385
Figure img0572
[01371] 584-1 foi preparado seguindo o procedimento geral para 583 utilizando ácido 3-metóxi-4-(2-((4-metoxibenzil)óxi)etóxi)benzóico e HATU.
[01372] A uma mistura em agitação de 584-1 em DCM (1 mL) foi adicionado TFA (0,2 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min e então diluída com DCM. A reação extinta com uma solução gelada de NaHCO3. A camada aquosa foi extraída com DCM, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A mistura do produto bruto foi purificada através de prep-HPLC para fornecer 584 na forma de um sólido branco. LCMS: m/z 606,25 [M+H]+. EXEMPLO 386
Figure img0573
[01373] A uma mistura em agitação de 2-(2-cloro-6-(3-cloro-4- fluorofenil)piridin-4-il)propan-2-amina (200 mg, 0,67 mmol) em DCE (1 mL) à temperatura ambiente foram adicionados acetona (78 mg, 1,33 mmol), HOAc (10 mg) e Na(OAc)3BH (280 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. A mistura foi diluída com DCM e a reação extinta com uma solução gelada de NaHCO3. A camada aquosa foi extraída com DCM, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A mistura do produto bruto foi purificada através de coluna de sílica gel para fornecer 588-1 (180 mg, 79%) na forma de um óleo incolor. LCMS: m/z 341,0 [M+H]+.
[01374] O Composto 588 foi preparado seguindo o procedimento geral para 582 e 583. LCMS: m/z 607,2 [M+H]+. EXEMPLO 387 Preparação do Composto 597
Figure img0574
[01375] A uma mistura em agitação de ácido 4-(3- hidroxiciclobutóxi)-3-metoxibenzóico (70 mg, 0,168 mmol) em DMF (1 mL) foram adicionados HATU (64 mg, 0,168 mmol) e DIPEA (60 L, 0,336 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min. Uma solução de 597-1 em DMF (0,5 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. A reação foi extinta com uma solução aq. a 10 % de NaHCO3 (1 mL). A mistura foi diluída com DCM e ocorreu a seguir um processamento aquoso com DCM. O produto bruto foi purificado através de prep-HPLC para fornecer 597-2 (80 mg, 75%) na forma de um sólido branco. LCMS: m/z 636,15 [M+H]+.
[01376] A uma mistura em agitação de 597-2 (40 mg, 0,063 mmol) em DME:EtOH:H2O (1,5 mL:0,5 mL:0,2 mL, desoxigenado antes da utilização) foram adicionados ácido 4-fluorofenilborônico (9 mg, 0,063 mmol), K3PO4. 7H2O (64 mg, 0,19 mmol), KH2PO4 (25 mg, 0,16 mmol) e PdCl2(dppf) (7,5 mg, 0,01 mmol). A mistura foi realizada sob irradiação com micro-ondas a 110 oC durante 5 h. A mistura do produto bruto foi diluída com EtOAc e água. Ocorreu a seguir um processamento aquoso com EtOAc. A mistura do produto bruto foi purificada através de uma cromatografia em sílica gel para fornecer 597-3. LCMS: m/z 696,20 [M+H]+.
[01377] A uma mistura em agitação de 597-3 em MeOH (5 mL) à temperatura ambiente foi adicionada uma solução de HCl em dioxano (4 N, 1 mL). A mistura foi agitada durante 10 min e então concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC para fornecer 597 (30 mg, 70%) na forma de um sólido branco. LCMS: m/z 592,1 [M+H]+.
Figure img0575
[01378] A uma mistura em agitação de 574-1 (130 mg, 0,21 mmol) em THF (2 mL) à temperatura ambiente foi adicionada em gotas uma solução de MeMgBr em tolueno (0,91 mL, 1,27 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e então diluída com EtOAc. A reação foi extinta com uma solução sat. de NH4Cl. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de uma cromatografia em sílica gel para fornecer uma mistura que incluía 574-2. LCMS: m/z 628,20 [M+H]+.
[01379] 574-2 (40 mg) foi hidrogenado em Pd/C a 10 % (35 mg) em EtOAc:EtOH (5 mL cada) durante 2 h. O catalisador foi removido por filtração e o produto bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS: m/z 594,25 [M+H]+.
[01380] Ao HCl em dioxano (5 mL, 4 N) foi adicionado 574-3 (20 mg) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura foi concentrada e o produto bruto foi purificado por prep-HPLC para fornecer 574. LCMS: m/z 494,20 [M+H]+. Preparação do Composto 572
Figure img0576
[01381] A uma mistura em agitação de 572-1 (25 mg, 0,0357 mmol) em piridina (1 mL) foi adicionada uma solução de isopropilcloroformato (110 □ L, 0,101 mmol) em tolueno. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi diluída com DCM e a reação extinta com uma solução sat. de NaHCO3. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de uma cromatografia em sílica gel para fornecer 572-2 na forma de um óleo incolor. LCMS: m/z 786,25 [M+H]+.
[01382] A uma mistura em agitação de 572-2 (22 mg, 0,032 mmol) em AcCN (1 mL) a 0 oC foram adicionados NaI (24 mg, 0,15 mmol) e TMSCl (25 L, 0,15 mmol). A mistura foi agitada durante 10 min e foi então aquecida até a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com uma solução aq. de Na2S2O3 a 10%. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A mistura foi concentrada e o produto bruto foi purificado por prep-HPLC para fornecer 572. LCMS: m/z 686,2 [M+H]+.
Figure img0577
[01383] A uma mistura em agitação de 544 (50 mg, 0,075 mmol) em HOAc:EtOAc (6 mL, 5:1) foi adicionado Pd/C (30 mg). A mistura foi colocada sob um balão de H2 durante várias horas. A mistura foi filtrada através de um plugue de Celite e o plugue foi lavado várias vezes com EtOAc. O fitrato foi concentrado sob pressão reduzida e purificado através de prep-HPLC para fornecer 544. LCMS: m/z 582,10 [M+H]+. EXEMPLO 391 Preparação do Composto 640
Figure img0578
[01384] O acoplamento de Suzuki de 640-1 (50 mg) com ácido 4- clorofenilborônico seguido pela hidrólise de sulfinamida forneceu 640 (20 mg) na forma de um sólido branco. LCMS: m/z 582,15 [M+H]+. Preparação do Composto 646
Figure img0579
[01385] O Composto 646 (sólido branco, 11,6 mg) foi preparado seguindo o procedimento geral para 640 utilizando 646-1 (25 mg). LCMS: m/z 596,10 [M+H]+. EXEMPLO 393 Preparação do Composto 666
Figure img0580
[01386] O Composto 666 (sólido branco, 6,7 mg) foi preparado seguindo o procedimento geral para 640 utilizando 646-1 (20 mg) e ácido 4-cloro-3-fluorofenil borônico. LCMS: m/z 614,15 [M+H]+.
Figure img0581
[01387] O Composto 649 (sólido branco, 19,6 mg) foi preparado seguindo o procedimento geral para 640 utilizando 640-1 (40 mg) e ácido (6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)borônico. LCMS: m/z 565,15 [M+H]+. EXEMPLO 395 Preparação do Composto 665
Figure img0582
[01388] O Composto 649 (sólido branco, 9,2 mg) foi preparado seguindo o procedimento geral para 640 utilizando 646-1 (35 mg) e ácido (4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)borônico. LCMS: m/z 648,15 [M+H]+. Preparação do Composto 628
Figure img0583
[01389] A uma mistura em agitação de metil-4-metoxibenzoato (1 g, 5,49 mmoles) em DMF (5 mL) à temperatura ambiente foi adicionado K2CO3 (1,14 g, 8,24 mmoles) e 2-bromoacetonitrila (653 mg, 5,49 mmoles). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h e então diluída com EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de uma cromatografia em sílica gel para fornecer 628-1 na forma de um sólido branco.
[01390] A uma mistura em agitação de 628-1 (600 mg, 2,72 mmoles) em THF (6 mL) foi adicionada em gotas uma solução de borano e complexo de DMS em THF (0,26 mL, 2,72 mmoles) à temperatura ambiente. A mistura foi lentamente aquecida até 60 oC durante 1 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A reação foi extinta com uma solução aq. de HCl (1 N). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min e então neutralizada com uma solução sat. de NaHCO3. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de uma cromatografia em sílica gel para fornecer 628-2 na forma de um sólido branco. LCMS: m/z 226,1 [M+H]+.
[01391] A uma mistura em agitação de 628-2 (40 mg, 0,177 mmol) em DCM (0,6 mL) a 0 oC foram adicionados disfogênio (32 mg, 0,177 mmol) e DIPEA (42 EL, 0,27 mmol). A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente durante 20 min e então concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em tolueno (0,5 mL) e azidotrimetilsilano (0,14 mL) e 1 gota de BF3. OEt2 foram adicionados. A mistura foi aquecida em refluxo durante 1 h. A mistura bruta foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com DCM. A reação foi extinta com água e extraída com DCM. As camadas orgânicas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de uma cromatografia em sílica gel para fornecer 628-3 na forma de um sólido branco (18 mg, 36% in 2 etapas).
[01392] 628-3 foi dissolvido em uma solução de HCl em dioxano (1 mL). Uma solução aquosa de HCl (6 N, 1 mL) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 80 oC durante toda a noite. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de prep-HPLC para fornecer 628-4 na forma de um sólido branco. LCMS: m/z 302,85 [M+Na]+.
[01393] A uma mistura em agitação de (2-(2-(3-amino-1,1,1- trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)-6-(3-cloro-4-fluorofenil)piridin-4-il)propan- 2-il)carbamato de tert-butila (8 mg, 0,0163 mmol) e 628-4 (proveniente da etapa anterior) em DCM (0,3 mL) foram adicionados EDCI (6,2 mg, 0,032 mmol), HOAt (4,5 mg, 0,033 mmol) e TEA (20 DL). A mistura foi agitada durante 5 min e a reação foi extinta com 2 gotas de uma solução de HCl (1 N). A camada orgânica foi transferida para um frasco diferente e foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de prep-HPLC para fornecer o produto desejado na forma de um sólido branco; LCMS: m/z 754,20 [M+H]+.
[01394] 628-5 foi dissolvido em uma solução de HCl em dioxano (5 mL, 4 N). A mistura foi agitada à temperatura ambiente até que o material de partida fosse consumido. A mistura bruta foi concentrada sob pressão reduzida e purificada através de prep-HPLC para fornecer 628 na forma de um sólido branco (8,5 mg). LCMS: m/z 654,1 [M+H]+. EXEMPLO 397 Preparação do Composto 636
Figure img0584
[01395] A uma mistura em agitação de 636-1 (130 mg, 0,192 mmol) em DMF (1 mL) foram adicionados K2CO3 (80 mg, 0,576 mmol) e 2- bromoacetonitrila (46 mg, 0,38 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente até que o material de partida fosse consumido. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de coluna de sílica gel para fornecer 636-2 na forma de um óleo incolor (40 mg). LCMS: m/z 715,15 [M+H]+.
[01396] A uma mistura em agitação de 636-2 (20 mg, 0,028 mmol) em piridina (0,3 mL) foi adicionado NH2OH^HCl (10 mg). A mistura foi agitada em refluxo durante várias horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com tolueno e concentrada sob pressão reduzida. Este processo foi repetido duas vezes. O produto bruto foi purificado através de coluna de sílica gel para fornecer 636-3 na forma de um óleo incolor (10 mg).
[01397] A uma mistura em agitação de 636-3 (10 mg, 0,013 mmol) em EtOAc:HOAc:EtOH (5:1:1, 7 mL) foi adicionado Pd/C (20 mg). A mistura foi colocada sob um balão de H2 durante várias horas. A mistura foi filtrada através de um plugue de Celite e o plugue foi lavado várias vezes com EtOAc. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado através de prep- HPLC para fornecer 636 (4,0 mg) na forma de um sólido branco. LCMS: m/z 580,15 [M+H]+. EXEMPLO 398 Preparação do Composto 652
Figure img0585
[01398] A uma mistura em agitação de 652-1 (750 mg, 2,12 mmoles) foram adicionados 1-clorohex-5-en-2-ona (390 mg, 2,33 mmoles) e carbonato de potássio (410 mg, 2,97 mmoles) em acetona (4,0 mL). A mistura foi agitada a 50 °C durante 2 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi fracionado entre água e EtOAc. As camadas foram separadas e as camadas orgânicas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de coluna de sílica gel para fornecer 652-2 na forma de um sólido branco (480 mg, 50%). LCMS: m/z 449,90 [M+H]+.
[01399] Uma mistura de 652-2 (420 mg, 1,18 mmol), 2- metilpropano-2-sulfinamida (157 mg, 1,31 mmol) e etóxido de titânio(IV) (770 L, 2,6 mmoles) em THF (7 mL) foi aquecida até 70 °C (frasco selado, desgaseificado e purgado com N2). A mistura foi agitada 70 °C durante 3 h. A mistura foi diluída com EtOAc e a água foi adicionada. A mistura foi agitada durante 5 min e então foi filtrada através de um bloco de celite. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e filtradas. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O 652-3 bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS: m/z 552,95 [M +H]+.
[01400] O n-Butillítio (solução a 2,5 M em hexano, 0,64 mL, 1,6 mmol) foi adicionado a uma solução de brometo de etilmagnésio (3,42 M em 2-Me THF, 0,24 mL, 0,8 mmol) em THF (2,5 mL), que foi pré-resfriada até 0°C. Após 10 min, a mistura foi resfriada até -78 °C. Uma solução de 6523 (460 mg, 0,83 mmol) em THF (1 mL) foi adicionada em gotas e a mistura foi agitada a -78 °C durante 15 min. A reação foi extinta com MeOH e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo forneceu 652-4 na forma de um óleo acastanhado. LCMS: m/z 427,05 [M+H]+.
[01401] A uma mistura em agitação de 652-4 (180 mg, 0,42 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado o reagente de Dess-Martin (537 mg, 1,26 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente até que o material de partida fosse consumido. A mistura foi diluída com EtOAc. A reação foi extinta com NaHSO3 a 5% e uma solução sat. de NaHCO3. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de coluna de sílica gel para fornecer 652-5 na forma de um sólido branco. LCMS: m/z 443,1 [M+H+H2O]+.
[01402] A uma mistura em agitação de 652-5 (135 mg, 0,305 mmol) em nitrometano (0,5 mL) à temperatura ambiente foi adicionada TEA (63 □ L, 0,46 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min e então diluída com DCM. A reação foi extinta com uma solução sat. de NaHCO3. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de coluna de sílica gel para fornecer 652-6 na forma de um sólido branco (140 mg, 94%). LCMS: m/z 486,05 [M+H]+.
[01403] A uma mistura em agitação de 652-6 (50 mg, 0,1 mmol) em EtOH:água (10:1, 1,1 mL) foram adicionados Fe (28 mg, 0,5 mmol) e NH4Cl (27 mg, 0,5 mmol). A mistura foi aquecida a 80 °C durante 30 min e então foi resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com DCM (5 mL) e a reação foi extinta com uma solução de NaOH (2 N, 1 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de coluna de sílica gel para fornecer 652-7 na forma de um sólido branco. LCMS: m/z 456,1 [M+H]+.
[01404] A uma mistura em agitação de ácido 3-metóxi-4-(2-((4- metoxibenzil)óxi)etóxi)benzóico (14,5 mg, 0,044 mmol) em DMF (0,2 mL) foram adicionados HATU (17 mg, 0,044 mmol) e DIPEA (17 L, 0,088 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min. Uma solução de 652-7 (20 mg, 0,044 mmol) em DMF (0,1 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada at durante 10 min. A reação foi extinta com uma solução aq. a 10 % de NaHCO3 (1 mL). A mistura foi diluída com DCM e ocorreu a seguir um processamento aquoso com DCM. O produto bruto foi purificado através de prep-HPLC para fornecer 652-8 (6,5 mg, 19%) na forma de um sólido branco. LCMS: m/z 770,25 [M+H]+.
[01405] A uma mistura em agitação de 652-8 (6,5 mg, 0,008 mmol) em DME:EtOH:H2O (1,0 mL:0,3 mL:0,1 mL, desoxigenado antes da utilização) foram adicionados ácido 4-fluorofenilborônico (9 mg, 0,063 mmol), K3PO4^7H2O (14,3 mg, 0,04 mmol), KH2PO4 (5,5 mg, 0,04 mmol) e PdCl2(dppf) (6,0 mg, 0,008 mmol). A mistura foi realizada sob irradiação com micro-ondas a 110 oC durante 5 h. O produto bruto foi concentrado sob pressão reduzida e purificado através de uma cromatografia em sílica gel para fornecer 652-9. LCMS: m/z 830,2 [M+H]+.
[01406] A uma mistura em agitação de 652-9 em t-BuOH:H2O (3:1, 0,4 mL) foi adicionado K2OsO^2H20 (1 mg). A mistura foi agitada durante 2 h e NaIO4 (5 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. A mistura foi carregada diretamente em uma coluna de sílica gel para fornecer 652-10. LCMS: m/z 832,3 [M+H]+.
[01407] A uma mistura em agitação de 652-10 em MeOH (1,0 mL) foi adicionada uma solução de HCl em dioxano (0,2 mL). A mistura foi agitada durante 10 min à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O 652-11 bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[01408] 652-11 foi dissolvido em MeOH (0,5 mL) foi adicionado NaBH4 (1,6 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min e então foi diluída com EtOAc. A reação foi extinta com uma solução sat. de NaHCO3. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O 652-12 bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[01409] A uma mistura em agitação de 652-12 em DCM (1,0 mL) foi adicionado TFA (0,1 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente até que o material de partida fosse consumido. A mistura foi diluída com DCM e a reação foi extinta com uma solução sat. gelada de NaHCO3. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de prep-HPLC para fornecer 652 na forma de um sólido branco (1,0 mg). LCMS: m/z 592,20 [M+H]+. EXEMPLO 399 Preparação do Composto 645
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[01410] 645-2 foi preparado seguindo o procedimento geral para 635-2. LCMS: m/z 610,10 [M+H]+. 645-3 foi preparado seguindo o procedimento geral para 635-3. LCMS: m/z 720,20 [M+H]+. O Composto 645 (15,7 mg) foi preparado seguindo o procedimento geral para 635 utilizando 645-3 (45 mg, 0,063 mmol). LCMS: m/z 616,15 [M+H]+. EXEMPLO 400 Preparação do Composto 662
Figure img0587
[01411] O Composto 662 (5,7 mg) foi preparado seguindo o procedimento geral para 645. LCMS: m/z 616,10 [M+H]+. EXEMPLO 401 Preparação do Composto 663
Figure img0588
[01412] O Composto 663 (11,4 mg) foi preparado seguindo o procedimento geral para 645. LCMS: m/z 584,15 [M+H]+. EXEMPLO 402
Figure img0589
[01413] 647-3 foi preparado seguindo o procedimento geral para 635-3. LCMS: m/z 839,25 [M+H]+. 647-4 foi preparado seguindo o procedimento geral para 635. 647-4 (51 mg, 0,084 mmol) foi tratado com TBAF (1M em THF, 0,1 mL, 0,1 mol) em THF (2 mL) a 70 °C durante 2 h. A mistura foi concentrada e o produto bruto purificado por cromatografia em sílica gel (CH2Cl2:MeOH:NH3) para fornecer 647 (10 mg, 19%). LCMS: m/z 605,15 [M+H]+. EXEMPLO 403 Preparação do Composto 648
Figure img0590
[01414] 648-2 foi preparado seguindo o procedimento geral para 637-4. LCMS: m/z 629,05 [M+H]+. 648-3 foi preparado seguindo o procedimento geral para 635-3. LCMS: m/z 719,15 [M+H]+. O Composto 648 (13,5 mg) foi preparado seguindo o procedimento geral para 635 utilizando 648-3 (27 mg, 0,038 mmol). LCMS: m/z 615,15 [M+H]+. EXEMPLO 404 Preparação do Composto 651
Figure img0591
[01415] 651-2 foi preparado seguindo o procedimento geral para 637-2. LCMS: m/z 730,20 [M+H]+. 651-3 foi preparado seguindo o procedimento geral para 637-3. LCMS: m/z 787,30 [M+H]+.
[01416] Uma solução de 651-3 (15 mg, 0,019 mmol) em CH3CN (0,5 mL) foi adicionada em gotas a uma solução de nitrito de isopentila (4 uL, 0,029 mmol) e brometo de cobre (3 mg, 0,023 mmol) em CH3CN (1 mL) a 65 °C. A mistura foi agitada a 65 °C durante 1 h e então resfriada até 0 °C. A reação foi extinta com a adição de HCl a 1 N. A camada aquosa foi basificada com bicarbonato de sódio e extraída com EA. O produto foi utilizado sem purificação adicional para fornecer 651-4. LCMS: m/z 748,15 [M+H]+.
[01417] O ácido trifluoroacético (0,1 mL) foi adicionado a uma solução de 651-4 em CH2Cl2 (0,9 mL) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min. A mistura foi resfriada até 0 °C. A reação foi extinta com bicarbonato e extraída com EA. O produto foi purificado por HPLC em fase inversa para produzir 651 (4,0 mg). LCMS: m/z 628,05 [M+H]+. EXEMPLO 405 Preparação do Composto 661
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[01418] O Composto 661 foi preparado seguindo o procedimento geral para 651. LCMS: m/z 563,15 [M+H]+. EXEMPLO 406 Preparação do Composto 493
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[01419] O Composto 493 foi preparado seguindo o procedimento geral para 397 utilizando ácido (S)-3-metóxi-4-((2-oxopirrolidin-3- il)óxi)benzóico. LCMS: m/z 640,15 [M+H]+. EXEMPLO 407
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[01420] A uma mistura em agitação de 587-1 (200 mg, 0,67 mmol) em DCE (1 mL) à temperatura ambiente foram adicionados acetona (78 mg, 1,33 mmol), HOAc (10 mg) e Na(OAc)3BH (280 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. A mistura foi diluída com DCM e a reação foi extinta com uma solução gelada de NaHCO3. A camada aquosa foi extraída com DCM, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de coluna de sílica gel para fornecer 587-1 (180 mg, 79%) na forma de um óleo incolor. LCMS: m/z 341,0 [M+H]+.
[01421] O Composto 587 (35 mg) foi preparado em 4 etapas partindo de 587-2 (180 mg). LCMS: m/z 641,15 [M+H]+. EXEMPLO 408 Preparação do Composto 664
Figure img0595
[01422] O Composto 664 é um diastereoisômero isolado de 626 e foi obtido através da separação quiral de 626 através de um sistema de SFC. +ESI-MS: m/z 570,15 [M+H]+. EXEMPLO 409 Preparação do Composto 642
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[01423] A uma mistura em agitação de 642-1 (540 mg, 1,76 mmol) em DMF (5 mL, desoxigenada antes do uso) foram adicionados Pd(OAc)2 (119 mg, 0,17 mmol), PPh3 (102 mg, 0,387 mmol), TEA (0,3 mL, 2,11 mmol) e acrilato de etila (0,42 mL, 3,87 mmoles). A mistura foi agitada a 85 oC durante toda a noite. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de uma cromatografia em sílica gel para fornecer 642-2 na forma de um sólido amarelo (410 mg, 83%). LCMS: m/z 280,05 [M+H]+.
[01424] A uma mistura em agitação de 642-2 em uma solução de HCl em dioxano (3 mL) foi adicionado HCl concentrado (1 mL). A mistura foi agitada a 90 oC durante toda a noite. O produto bruto foi resfriado até a temperatura ambiente e concentrado sob pressão reduzida para fornecer 642-3 na forma de um sólido castanho. O sólido foi dissolvido em tolueno e concentrado sob pressão reduzida (2X). O 642-3 bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS: m/z 220,0 [M+H]+.
[01425] A uma mistura em agitação de 642-3 (63 mg, 0,144 mmol) em DMF (0,5 mL) foram adicionados EDCI (33 mg, 0,173 mmol), HOAt (23 mg, 0,173 mmol) e TEA (41 L, 0,088 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min. Uma solução de 642-4 (60 mg, 0,144 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. A reação foi extinta com uma solução aq. a 10 % de NaHCO3 (1 mL). A mistura foi diluída com DCM e ocorreu a seguir um processamento aquoso com DCM. O produto bruto foi purificado através de prep-HPLC para fornecer 642-5 (20 mg) na forma de um sólido branco. LCMS: m/z 617,1 [M+H]+.
[01426] A uma mistura em agitação de 642-5 (20 mg, 0,032 mmol) em DME:EtOH:H2O (1,0 mL:0,3 mL:0,1 mL, desoxigenado antes da utilização) foram adicionados ácido 4-fluorofenilborônico (9 mg, 0,063 mmol), K3PO4. 7H2O (43 mg, 0,128 mmol), KH2PO4 (17,4 mg, 0,128 mmol) e PdCl2(dppf) (20 mg). A mistura foi realizada sob irradiação com micro-ondas a 110 oC durante 5 h. O produto bruto foi concentrado sob pressão reduzida e então purificado através de uma cromatografia em sílica gel para fornecer 642-6 na forma de um óleo acastanhado. LCMS: m/z 677,15 [M+H]+.
[01427] A uma mistura em agitação de 642-6 em MeOH (1 mL) à temperatura ambiente foi adicionada uma solução de HCl em dioxano (0,2 mL, 4 N). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min e então concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de prep-HPLC para fornecer 642 (8,5 mg) na forma de um sólido branco. LCMS: m/z 573,1 [M+H]+. EXEMPLO 410 Preparação do Composto 476
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[01428] O diisopropilazadicarboxilato (0,29 mL, 1,5 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-fluoro-4-hidroxibenzoato de metila (0,21 g, 1,2 mmol), éter mono-tert-butílico de etil glicol (0,32 mL, 2,5 mmoles) e trifenilfosfina ligada ao polímero (1,1 g, 1,9 mmol) em THF (5 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A resina foi removida por filtração e a mistura foi concentrada. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (hexano:EA) to 476-1 (0,34 g, 98%).
[01429] O NaOH (2N, 3 mL) foi adicionado a uma solução de 476-1 (0,34 g, 1,2 mmol) em MeOH (10 mL) e a mistura foi aquecida em refluxo durante 1,5 h. A mistura foi acidificada com HCl a 1 N e extraída com EA. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos e concentrados para a obtenção de 476-2 (0,29 g, 91%).
[01430] 476-3 foi preparado seguindo o procedimento geral para 635-2 utilizando 476-2. 476-4 foi preparado seguindo o procedimento geral para 635-3 utilizando 476-3.
[01431] O HCl (4 N em dioxano, 1 mL) foi adicionado a uma solução de 476-4 (32 mg, 0,049 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h. A mistura foi concentrada e o produto bruto purificado por HPLC para produzir 476. LCMS: m/z 555,05 [M+H]+. EXEMPLO 411 Preparação do Composto 481
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[01432] O Composto 481 (8,7 mg) foi preparado seguindo o procedimento geral para 645. LCMS: m/z 562,15 [M+H]+. EXEMPLO 412
[01433] Os compostos a seguir foram preparados seguindo um ou mais dos métodos fornecidos aqui.
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EXEMPLO A Ensaio Antiviral de RSV
[01434] Os ensaios de redução de CPE são realizados como descrito por Sidwell e Huffman e outros, Appl. Microbiol. (1971) 22(5):797-801 com pequenas modificações. As células HEp-2 (ATCC#, CCL-23) são semeadas a uma densidade de 1.500 células/30 μl/poço na(s) placa(s) de células de 384 poços (Corning#3701) um dia antes do ensaio. Os compostos são adicionados nas placas de células de 384 poços através do sistema Labcyte POD 810 Plate Assembler. Cada um dos compostos de teste é fornecido em poços em duplicatas de uma placa de células de 384 poços a concentrações finais partindo de 100 μM ou 1 μM utilizando diluições em etapas de 1/3 para 9 pontos. Descongelar rapidamente o estoque de cepa longa do Vírus Sincicial Respiratório (RSV) (ATCC#VR-26) em um banho de água a 37°C. Colocar em gelo até pronto para uso. Os vírus são diluídos até a concentração de 100 TCID50/30 μL com meio e 30 μL de RSV diluído são adicionados dentro dos poços relacionados de placas de células de 384 poços. Para cada placa, dezesseis poços são mantidos separados como controles de células não tratadas não infectadas (CC) e nove poços por placa de teste recebem apenas vírus como um controle para a replicação do vírus (VC). A concentração de DMSO final de todos os poços é 1%. Colocar as placas a 37°C, 5% de CO2 durante 5 dias.
[01435] Após incubação durante 5 dias, observer o CPE das células em todos os poços. Os controles de células devem ser naturais e não ter fusão de células; as células nos poços de controle do vírus devem exibir sinais de citopatologia viral (formação de célula gigante, sincício). Seis μL de reagente do kit-8 de contagem de células (CCK-8, Dojindo Molecular Technologies Inc., CK04-20) são adicionados a cada poço, o que permite que ensaios colorimétricos determinem o número de células viáveis através da detecção da atividade de desidrogenase. Após incubação durante 3-4 horas, a absorbância de cada poço é medida com uma leitora espectrofotométrica de placas no comprimento de onda a 450 nm, utilizando um filtro de 630 nm como fundo de acordo com a instrução do fabricante. 50% da concentração efetiva (EC50) é calculada através do uso de análise de regressão, com base na D.O. média em cada concentração de composto.
[01436] Os compostos da Fórmula (I) são ativos no ensaio contra o virus RSV como é demonstrado nas Tabelas A e B. A Tabela A inclui compostos com um valor de EC50 que é menor que 1 μM. A Tabela B inclui compostos com um valor de EC50 value que é igual ou maior que 1 μM e menor que 50 μM. Outros compostos testados divulgados aquo tinham um valor de EC50 de 50 μM ou superior.
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EXEMPLO B Determinação de Citotoxicidade
[01437] Com a finalidade de determinar a citotoxicidade do composto, em paralelo, cada um dos compostos é aplicado em poços em duplicatas em uma placa de células de 384 poços em concentrações em série finais partindo de 100 μM utilizando diluições em etapas de 1/2 durante 7 pontos sem adição de vírus. Incubar as células a 37°C, 5% de CO2 durante 5 dias. Adicionar 6 μL de CCK-8 dentro de cada poço e incubar em uma incubadora de CO2 a 37°C durante 3-4 horas. Ler as placas para a obtenção das densidades ópticas que são utilizadas para calcular 50% da concentração de citotoxicidade (CC50).
[01438] Os compostos da Fórmula (I) não são citotóxicos como é mostrado nas Tabelas C e D. A Tabela C inclui compostos com um valor de CC50 que é maior que 100 μM. A Tabela D inclui compostos com um valor de CC50 que é igual ou menor que 100 μM e maior que 10 μM. Outros compostos testados divulgados aqui tinham um valor de CC50 menor que 10 μM.
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EXEMPLO C Ensaio de Inibição da Polimerase de RSV
[01439] Ensaios padronizados da polimerase de RSV foram conduzidos na presença de 10 nM de complexo de RSV recombinante em um tampão de reação contendo Tris-HCl pH7,5, 6 mM de MgCl2 e outros aditivos e substratos incluindo oligonucleotídeos e radionucleotídeos de RNA. As reações padronizadas foram incubadas no formato de 96 poços durante 2 h a 30 °C, na presença de concentração crescente de inibidor. A reação foi interrompida com 90 μL de 0,1M de EDTA e o produto da reação foi transferido para uma placa de 96 poços “de leitura”. Após a lavagem da placa, os produtos de RNA marcados radioativamente foram detectados de acordo com procedimentos padronizados com um contador de cintilação Trilux Topcount. A concentração do composto à qual a taxa catalisada pela enzima foi reduzida em 50% (IC50) foi calculada através do ajuste dos dados em uma regressão não linear (sigmoidal). Os valores de IC50 foram derivados da média de vários experimentos independentes e são mostrados nas Tabelas E e F.
[01440] A Tabela E inclui compostos com uma IC50 de < 1 μM. A Tabela F inclui compostos com uma IC50 < 10 μM. A Tabela G inclui compostos com um valor de IC50 de < 100 μM.
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EXEMPLO D Ensaio de RSV
[01441] 395 HeLa e APC126 com replicon subgenômico de RSV eram licenciadas da Apath (Brooklyn, NY) e foram desenvolvidas originalmente pelo Dr. Mark Meeples do Center for Vaccines & Immunity, the Research Institute at Nationwide Children's Hospital in Columbus, Ohio. Para gerar replicon de RSV subgenômico, três genes de glicoproteínas, aqueles para SH, G e F, de um cDNA antigenômico de RSV que expressa GFP recombinante de comprimento completo (rg) foram deletados. Em seus lugares, foi inserido um gene de blasticidina S desaminase (bsd). Ao longo de várias etapas, o replicon de RSV foi estabelecido em células HeLa (395 Hela) ou células BHK (APC126). Tanto células 395 HeLa quanto APC126 foram cultivadas no Meio de Eagle Modificado por Dulbecco (DMEM) contendo 4500 mg/L de D-glicose, L-glutamina e 110 mg/L de piruvato de sódio (Invitrogen, Cat. #11995-040). O meio foi adicionalmente suplementado com 10% (v/v) de soro fetal bovino (FBS) (Mediatech, Cat. #35-010-CV), 1% (v/v) de penicilina/estreptomicina (Mediatech, Cat. #30-002-CI) e 10 μg/mL de Blasticidina (BSD) (Invivogen, código do Cat. ant-bl-1). As células foram mantidas a 37 °C em uma atmosfera com 5% de CO2 umedecida.
[01442] A determinação de 50% da concentração inibidora (EC50), 90% da concentração inibidora (EC90) e 50% da concentração citotóxica (CC50) nas células com replicon de RSV foi realizada através do procedimento a seguir. No primeiro dia, 5000 células com replicon de RSV por poço foram colocadas em uma placa de 96 poços. No dia seguinte, os compostos que seriam testados foram solubilizados em 100% de DMSO até 100X a concentração de teste final desejada. Cada composto foi diluído em série (1:3) até 9 concentrações distintas. Os compostos em 100% de DMSO foram reduzidos até 10% (v/v) de DMSO através da diluição 1:10 em meio de cultura de células. Uma amostra de 10 μL dos compostos diluídos até 10% (v/v) de DMSO com o meio de cultura de células foi utilizada para tratar as células com replicon de RSV no formato de 96 poços. A concentração final de DMSO era de 1% (v/v). As células foram incubadas com os compostos durante 7 dias (para 395Hela) ou 3 dias (para APC126) a 37 °C em uma atmosfera com 5% de CO2. Em cada ensaio, o controle positive que foi previamente caracterizado no ensaio com replicon de RSV foi incluído.
[01443] O Renilla Luciferase Assay System (Promega, Cat. #E2820) foi utilizado para medir a atividade anti-replicon de RSV. As placas do ensaio foram montadas como citado anteriormente. A luminescência foi registrada utilizando um Perkin Elmer multilabel counter Victor3V. A EC50, a concentração do fármaco necessária para a redução do RNA do replicon de RSV em 50% em relação ao valor do controle de células não tratadas, foi calculada partindo da representação gráfica das reduções na porcentagem do valor de densidade óptica (DO) contra as concentrações do fármaco utilizando a função forecast do Microsoft Excel.
[01444] O ensaio de proliferação de células 395 HeLa ou APC126 (Promega; CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay, Cat. #G7572) foi utilizado para medir a viabilidade celular. O CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay é um método homogêneo para determinar o número de células viáveis em cultura com base na quantificação do ATP presente, que sinaliza a presença de células metabolicamente ativas. As placas de ensaio foram montadas no mesmo formato que é citado anteriormente para o ensaio de replicação. O reagente CellTiter-Glo (100 μL) foi adicionado em cada poço e incubado à temperatura ambiente durante 8 minutos. A luminescência foi registrada utilizando um Perkin Elmer multilabel counter Victor3V. A CC50, a concentração do fármaco necessária para a redução das células viáveis em 50% em relação ao valor de células não tratadas, foi calculada partindo da representação gráfica das reduções da porcentagem do valor de luminescência contra as concentrações do fármaco utilizando a função forecast do Microsoft Excel.
[01445] A Tabela H inclui compostos com um valor de EC50 que é menor que 1 μM. A Tabela I inclui compostos com um valor de EC50 que é igual ou maior que 1 μM e menor que 50 μM. Outros compostos testados divulgados aqui tinham um valor de EC50 de 50 μM ou maior.
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EXEMPLO 15 Estudos de Combinação RSV com Repórter de Renilla
[01446] O RSV expressando luciferase de Renilla (A2-RL-line19F) foi gerado pelo Dr. Martin Moore da Emory University, Atlanta, GA, USA. A cinética viral in vitro de A2-RL-line19F é similar àquela do RSV do tipo selvagem (Ver Hotard, A.L., Virology (2012) 434(1):129-136).
[01447] A célula hospedeira HEp-2 foi obtida na ATCC (Cat. #CCL- 23) e as células foram cultivadas em DMEM/Ham’s F-12 50/50 1x contendo L-glutamina e 15 mM de HEPES (Mediatech, Cat. #10-092-CM). O meio foi adicionalmente suplementado com 5% (v/v) de FBS (Mediatech, Cat. #35-010-CV) e 1% (v/v) de penicilina/estreptomicina (Mediatech, Cat. #30-002-CI). As células HEp-2 foram mantidas a 37 °C em uma atmosfera com 5% de CO2 umedecida. Tratamento com Fármaco e Dosagem Viral
[01448] Para determinar o efeito de uma combinação de compostos, foi realizado o procedimento a seguir. No primeiro dia, 20.000 células HEp-2 foram plaqueadas por poço em uma placa de 96 poços. No dia seguinte, artigos de teste foram solubilizados em 100% de DMSO (para reagentes químicos) ou 1 x PBS (para substâncias biológicas) até 200x a concentração de teste final desejada. Subsequentemente, o Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, foi diluído em série (1:3) até 9 concentrações distintas “horizontalmente” em uma placa de 96 poços e o Composto (B) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, foi diluído em série (1:3) até 7 concentrações distintas “verticalmente” na placa de 96 poços. Os artigos de teste diluídos em série 200x foram então diluídos 1:10 em meio de cultura de células para gerar artigos de teste de 20x. Uma alíquota de 5 μL dos artigos de teste 20x foi adicionada como um tabuleiro de damas às células com 90 L de meio existente. O espaço também foi dividido para titulações da cada um dos compostos isoladamente que serão utilizados como controles de referência. Após a pré-incubação de 12 horas dos artigos de teste, A2-RL-line19F a uma MOI de 0,5 foi adicionada na placa e adicionalmente incubada durante 2 dias a 37 °C em 5% de CO2. Determinação da Atividade Anti-RSV
[01449] O Renilla Luciferase Assay System (Promega, Cat. # E2820) foi utilizado para medira a atividade de replicação anti-RSV. As placas de ensaio foram montadas como citado anteriormente. A luminescência foi registrada utilizando um Perkin Elmer multilabel counter Victor3V. Ensaio de Viabilidade Celular
[01450] O Promega CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay, Cat. #G7572) foi utilizado para medir a viabilidade celular. O CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay é um método homogêneo para determinar o número de células viáveis em cultura com base na quantificação do trifosfato de adenosina (ATP) presente, que sinaliza a presença de células metabolicamente ativas. Os as placas de ensaio foram montadas no mesmo formato que no ensaio anti-RSV, exceto pelo fato de que nenhum vírus foi adicionado ao ensaio de viabilidade celular. Uma alíquota de 100 μL de reagente foi adicionada em cada poço e foi incubada à temperatura ambiente durante 8 minutos. A luminescência foi registrada utilizando um Perkin Elmer multilabel counter Victor3V. Análise dos Dados
[01451] Cada experimento foi realizado em N=5 tanto para a atividade anti-RSV quanto para a viabilidade celular. A porcentagem de inibição média dos valores do replicon provenientes de 5 experimentos foi gerada e para a atividade anti-RSV, esta foi analisada utilizando modelos de análise de interação de dois fármacos, Análise de Isobolograma e/ou Modelo de Prichard. Análise de Isobolograma
[01452] Os efeitos de combinações de fármaco-fármaco foram avaliados através do modelo de aditividade de Loewe em que os dados experimentais foram analisados utilizando CalcuSyn (Biosoft, Ferguson, MO), um programa de computador baseado no método de Chou e Talalay. O valor do índice de combinação (CI) e o isobolograma para cada combinação experimental foram calculados. Os valores de CI de <1, 1 e >1 indicam sinergia, efeito aditivo e antagonismo, respectivamente. Sob a categoria de sinergia, CI<0,1 é considerado sinergia muito forte; CI 0,10,3 sinergia forte; CI 0,3-0,7 sinergia e CI 0,7-0,85 sinergia moderada. A análise de isobolograma, que representa graficamente efeitos de fármacos aditivos, sinérgicos e antagonistas, também foi utilizada para modelar a interação de atividades antivirais. Nesta representação, um valor de concentração eficiente (EC) de um fármaco é representado graficamente em um eixo e o valor de EC correspondente de um segundo fármaco é representado graficamente no segundo eixo; a linha que conecta estes dois pontos representa a quantidade de cada fármaco em uma combinação que seria necessária para atingir o valor de EC equivalente, uma vez que seus efeitos são aditivos. Modelo de Prichard (MacSynergy II)
[01453] O software MacSynergy II foi gentilmente fornecido pelo Dr. M. Prichard (University of Michigan). Este programa permite o exame tridimensional das interações dos fármacos de todos os pontos de dados gerados partindo da combinação cruzada de dois inibidores com o modelo de Independência de Bliss. Os limites de confiança são determinados partindo dos dados em réplicas. Se os limites de confiança (CL) de 95% não coincidirem a superfície aditiva teórica, então a interação entre os dois fármacos difere significativamente do aditivo. Os volumes de sinergia ou antagonismo podem ser determinados e representados graficamente em três dimensões e representam a quantidade relativa de sinergia ou antagonismo por alteração nas concentrações dos dois fármacos. Os volumes de sinergia e antagonismo se baseiam no modelo de independência de Bliss, que assume qua ambos os compostos atuam independentemente sobre alvos diferentes. Um conjunto de respostas fracionárias previstas faAB sob o modelo de independência de Bliss é calculado na forma de faA = faA + fa - faA• fa com faA e fa representando a fração de respostas possíveis, por exemplo, % de inibição, dos compostos A e B em quantidades dA e dB, respectivamente e descreve a % de inibição de uma combinação dos compostos A e B na quantidade (dA+d ). Se faA > faA + fa - faA• fa então há uma sinergia de Bliss; se faA < faA + fa - faA • fa então há um antagonismo de Bliss. Os volumes de sinergia/antagonismo de 95% são o somatório das diferenças entre a inibição observada e o limite de confiança de 95% sobre a previsão de faAB sob o modelo de independência de Bliss. MacSynergy II foi utilizado para a análise dos dados.
[01454] Descrições do Volume com MacSynergy II: <25 M2% = Aditivo; 25-50 M2% = Sinergia Insignificante; 50-100 M2% = Sinergia Significativa; e >100 M2% = Forte Sinergia. Para a combinação de 574 e BMS-433771 (um inibidor de proteína de fusão) havia um volume de sinergia de 24,9 M2% (sinergia aditiva/insignificante). EXEMPLO F Ensaio de Placas de Vírus Parainfluenza-3 (PIV-3)
[01455] As células MA-104 são crescidas em placas de 24 poços até uma confluência de 90% na presença de meio essencial mínimo (MEM) suplementado com 10% de soro fetal bovino e antibióticos (C- EMEM). As células são então lavadas duas vezes com meio essencial mínimo incompleto (NC-EMEM). Os artigos de teste são dissolvidos em DMSO até uma concentração estoque de 10 mM.
[01456] Uma alíquota de 0,5 mL do artigo de teste em várias concentrações é então inoculada em poços em triplicatas e é incubada durante 60 min a 37 °C com 5% de CO2 para a difusão do artigo de teste nas células MA-104. Após o período de incubação, um estoque de PIV do tipo 3 humano é descongelado e diluído com NC-EMEM para atingir uma concentração viral de 104 ufp/mL. Uma alíquota de 0,1 mL é então inoculada em todos os poços exceto para os poços de controle negativo e de toxicidade do artigo de teste. Após a infecção, as placas são incubadas durante 72 h a 37 °C a 5% de CO2. Após a incubação, as placas são verificadas por microscopia para registrar a citotoxicidade. Os sobrenadantes são coletados para quantificação viral utilizando um ensaio de placa padronizado utilizando células MA-104 como as células indicadoras.
[01457] Para realizar o ensaio de placas, as células MA-104 são crescidas até a confluência em placas de 24 poços. As células são lavadas com meio sem soro antes da inoculação de poços em duplicata com diluições em série de 10 vezes de amostra do sobrenadante. Após 1 h de incubação a 37 °C, as amostras são aspiradas e 1,0 mL de meio de cobertura de metil celulose é adicionado em cada poço. Após 6 dias de cultura, as células são fixadas e coradas com 0,06% de cristal violeta em 1% de glutaraldeído e as placas virais são contadas. Os dados são analisados com o software Prism com EC50 definida como a concentração de fármaco que reduziu a carga viral 50% partindo do controle viral (CV). EXEMPLO G Ensaio de TCID50 do Metapneumovírus Humano (hMPV)
[01458] As células LLC-MK2 são crescidas em placas de 24 poços até uma confluência de 90% na presença de meio essencial mínimo (MEM) suplementado com 10% de soro fetal bovino e antibióticos (C- EMEM). As células são então lavadas duas vezes com meio essencial mínimo incompleto (NC-EMEM). Os artigos de teste são dissolvidos em DMSO até uma concentração estoque de 10 mM.
[01459] Uma alíquota de 0,5 mL do artigo de teste em várias concentrações é então inoculada em poços em triplicatas e é incubada durante 60 min a 37 °C com 5% de CO2 para a difusão do artigo de teste nas células LLC-MK2. Após o período de incubação, um estoque de metapneumovírus humano é descongelado e diluído com NC-EMEM para atingir uma concentração viral de 104 ufp/mL. Uma alíquota de 0,1 mL é então inoculada em todos os poços exceto para os poços de controle negativo e de toxicidade do artigo de teste. Após a infecção, as placas são incubadas durante 7 dias a 37 °C a 5% de CO2. Após a incubação, as placas são verificadas com microscopia para registrar a citotoxicidade. Os sobrenadantes são coletados para quantificação viral utilizando um ensaio de TCID50 padronizado utilizando células LLC-MK2 como as células indicadoras. Os dados são analisados com o software Prism com a EC50 definida como a concentração de fármaco que reduzia a carga viral 50% partindo do controle viral (CV).
[01460] Além disso, embora o que foi descrito acima tenha sido descrito em alguns detalhes com a finalidade de ilustrações e exemplos para esclarecimento e entendimento, deverá ser entendido pelos peritos na arte que inúmeras e várias modificações podem ser feitas sem se afastar do espírito da presente divulgação. Portanto, deve ser claramente entendido que as formas divulgadas aqui são ilustrativas e não são pretendidas como limitantes do âmbito da presente divulgação, mas ao invés disso também cobrem todas as modificações e alternativas que surgem com o âmbito e o espírito verdadeiros da invenção.

Claims (47)

1. Composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura:
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A é selecionado a partir do grupo que consiste em: (a) fenila, que é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em: C1-4 alcóxi que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila que é opcionalmente substituído por um ou mais hidroxila, halogênio, C1-4 haloalquila, acil, C-amido, C-carbóxi, -O-carbóxi que é opcionalmente substituído por um ou mais halogênio, pirazol, triazol que é opcionalmente substituído por um ou mais C1-4 alquila, ciano, amino que é opcionalmente substituído por um ou mais C1-4 alquila e S- sulfonamido; pirazol; piridina; pirrolidinona; halogênio; 1,2,4-oxadiazol que é opcionalmente substituído por um ou mais C1-4 alquila; tiadiazol que é opcionalmente substituído por um ou mais C1-4 alquila; C1-4 alquila que opcionalmente substitudo com imidazol ou triazol; -(CH2)1-2-imidazolidinona; -O(CH2)0-2-pirrolidinona que é opcionalmente substituída com um ou mais C1-4 alquila; -O(CH2)0-2-tetra-hidrofurano; piperidinona;
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-O(CH2)0-2-ciclopentanona; -O(CH2)0-2-triazol que é opcionalmente substituído por um ou mais C1-4 alquila;
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que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em halo e C1-4 alquila opcionalmente substituído por halo;
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que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxila ou halo;
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(b) imidazol, que é opcionalmente substituído por um ou mais C1-4 alquila, (c) tiazol, que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em halo e C1-4 alquila, (d) oxazol, que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados dentre halo e C1-4 alquila, (e) benzoimidazol, que é opcionalmente substituído por um ou mais C1-4 alquila, (f) benzoxazol, (g) benzotiazol, (h) imidazo[1,2-a]pirimidina, (i) quinolina, que é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de hidroxila, C1-4 alcóxi, C1-4 alquila, C-amido e ciano,
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(k) H , que é opcionalmente substituído por um ou mais C1-4 alquila;
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(m)
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que é opcionalmente substituído por um ou mais halo; Y é selecionado do grupo que consiste em: (a) fenila, que é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em halo e C1-4 haloalquila, (b) piridina, (c) tiazol, que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo, (d) benzotiofeno, que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em halo, oxo e C14 alquila, (e) indol, que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em halo e C1-4 alquila, (f) benzoimidazol, que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo, e (g
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que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo; R1a é hidrogênio; R2a e R2a1 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e um C1-4 alquila não substituída; R3a é selecionado do grupo que consiste em hidróxi, halogênio, amino, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, -O-carbóxi, heteroarila de 5-6 membros que é opcionalmente substituída por um ou mais C1-4 alquila, heterociclila de 4-6 membros, CHF2, e CF3, R3a1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, hidróxi, halogênio, amino, C1-4 alquila que opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo de halogênio; hidróxi; uma heteroarila de 5-6 membros que é opcionalmente substituída por um ou mais C1-4 alquila; uma heterociclila de 4-6 membros que é opcionalmente substituída por oxo; N-amido; e amino que é opcionalmente substituído por um ou dois grupos selecionados de C1-4 alquila e C3-6 cicloalquila, em que o C1-4 alquila é ainda opcionalmente substituída por amino ou C-carbóxi, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C3-6 cicloalquila, uma heteroarila de 5-6 membros que é opcionalmente substituída por um ou mais C1-4 alquila, e uma heterociclila de 4-6 membros; ou R3a e R3a1 juntos formam =N-ORa; ou R3a e R3a1 juntamente com o átomo ao qual estão ligados formam um anel de 4 membros ou um anel de 5 membros; R7a1, R7a2 e R7a3 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-8 alquila que é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em hidróxi; N-amido; N- sulfonamido; N-carbamil; e amino que é opcionalmente substituído por um ou dois grupos selecionados do grupo que consiste em C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C-carbóxi e C-amido, C2-8 alquenila, C3-6 cicloalquila que é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em N-amido e amino, em que o amino é opcionalmente substituído por um ou dois grupos selecionados de C1-4 alquila e C1-4 haloalquila, heterociclila de 4-6 membros, C1-8 alcóxi que é opcionalmente substituído por amino, em que amino é opcionalmente substituído por um ou dois C1-4 alquila, C1-4 alquila-O-(CH2)n-, em que n é um número inteiro no intervalo de 1 a 6, amino que é opcionalmente substituído por um ou dois C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, e C-amido; o semicírculo tracejado na Fórmula (Ia3) juntamente com os dois átomos de carbono aos quais está conectado formam uma heteroarila de 5-6 membros ou uma heterociclila de 4-6 membros, em que a heteroarila de 5-6 membros e a heterociclila de 4-6 membros são cada uma opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, C-amido, N-amido, S- sulfonamido, N-sulfonamido, azida, nitro, haloalquila, haloalcóxi, trihalometanossulfonila, trihalometanossulfonamido, um amino, um grupo amino monossubstituído e um grupo amino di substituído; R8a3 é hidrogênio ou uma C1-4 alquila não substituída; Ra é hidrogênio ou uma alquila C1-4 não substituída; em que, heteroarila é um sistema de anel monocíclico ou multicíclico com sistema pi-elétron totalmente deslocalizado que contém um, dois, três ou mais heteroátomos; heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico sem um sistema pi-elétron totalmente deslocalizado que contém de um a cinco heteroátomos; C-amido é -C(=O)N(RX1RX2); N-amido é -N(RX3)C(=O)RX4; C-carbóxi é -C(=O)ORX5; O-carbóxi é -OC(=O)RX6; N-sulfonamido é -N(RX7)SO2RX8; S-sulfonamido é -SO2N(RX9RX10); e N-carbamil é -N(RX11)C(=O)ORX12, em que RX1-RX12 são cada um independentemente hidrogênio, C1-4 alquila ou -C1-4 alquila(C6-10 arila).
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que L é Fórmula (Ia2):
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3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R7a1 é um C1-4 alcóxi e R7a2 e R7a3 são ambos hidrogênio.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R7a1 é um hidrogênio; R7a2 é C1-4 alquila que é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em hidróxi; N-amido; N-sulfonamido; N-carbamil; e amino que é opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados do grupo que consiste em C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C-carbóxi e C-amido; e R7a3 é hidrogênio.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R7a2 é C1-4 alquila que é substituída por um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidróxi, amino, N-amido, N-carbamil e N- sulfonamido.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R7a1 é um hidrogênio, R7a2 é uma heterociclila de 4-6 membros e R7a3 é hidrogênio.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R7a1 é um amino que é substituído por C1-4 alquila e R7a2 e R7a3 são ambos hidrogênio.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que L é Fórmula (Ia3):
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9. Composto de acordo com a reivindicação 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o semicírculo tracejado junto com os dois átomos de carbono aos quais está conectado formam uma heteroarila de 5 membros ou uma heteroarila de 6 membros, em que a heteroarila de 5 membros e a heteroarila de 6 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C1-4 alquila, hidróxi, amino e N-sulfonamido.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o semicírculo tracejado junto com os dois átomos de carbono aos quais está conectado formam uma heterociclila de 5 membros ou uma heterociclila de 6 membros, em que a heterociclila de 5 membros e a heterociclila de 6 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C1-4 alquila, hidróxi, amino e N-sulfonamido.
11. Composto de acordo com a reivindicação 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que
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na Fórmula (Ia3) é
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em que cada está independentemente ausente ou uma ligação; cada RA5, cada RA6, cada RA7 são um C1-6 alquila não substituído, hidróxi, ou amino; e RA8 é hidrogênio ou uma C1-4 alquila não substituída.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2a e R2a1 são ambos hidrogênio.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2a e hidrogênio e R2a1 é uma C1-4 alquila não substituída.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2a e R2a1 são ambos uma C1-4 alquila não substituída.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3a1 é selecionado a partir do grupo que consiste em amino, uma C1-4 alquila não substituída, uma C2- 4 alquenila não substituída, uma C2-4 alquinila não substituída, uma C3-6 cicloalquila não substituída, hidróxi, halogênio e uma heteroarila de 5 a 6 membros não substituída.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3a1 é hidróxi.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que em que R3a é hidroxi e R3a1 é selecionado a partir do grupo que consiste em amino, uma alquila C1-4 não substituída, uma alquenila C2-4 não substituída, uma alquinila C2-4 não substituída, uma cicloalquila C3-6 não substituída, hidroxi, halogênio, uma heteroarila de 5 a 6 membros não substituída e uma heterociclila de 4 a 6 membros não substituída.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que em que R3a é hidroxi e R3a1 é uma alquila C1-4 não substituída.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3a é hidroxi e R3a1 é uma alquinila C2-4 não substituída.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3a é hidróxi, e R3a1 é CF3.
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3a é hidróxi, e R3a1 é CHF2.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3a é halogênio, e R3a1 é CF3.
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3a é halogênio, e R3a1 é CHF2.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3a é hidroxi, e R3a1 é uma cicloalquila C3-6 não substituída.
25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3a é halogênio, e R3a1 é uma cicloalquila C3-6 não substituída.
26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3a e R3a1 são ambos halogênio.
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3a1 é C1-4 alquila não substituída.
28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3a é um C1-4 alcóxi não substotuído, e R3a1 é uma C1-4 alquila não substituída.
29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3a1 é uma C1-4 alquila substituída por um substituinte selecionado do grupo que consiste em (i) halogênio, (ii) hidroxila, (iii) amino que é opcionalmente substituído por um ou dois grupos selecionados dentre C1-4 alquila e C3-6 cicloalquila, (iv) heterociclila de 4-6 membros, (v) heteroarila de 5-6 membros e (vi) -N-amido; e R3a é hidróxi.
30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que um de R3a e R3a1 é uma heteroarila monocíclica de 5-6 membros ou uma heterociclila monocíclica de 4-6 membros; e o outro de R3a e R3a1 é hidróxi.
31. Composto, de acordo com a reivindicação 30, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que um de R3a e R3a1 é selecionado do grupo que consiste em imidazol, pirazol, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, triazol e azetidina; e o outro de R3a e R3a1 é hidróxi.
32. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3a e R3a1 juntos formam =N- ORa.
33. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3a e R3a1 são unidos com o átomo ao qual estão ligados para formar um anel de 4 a 5 membros.
34. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é fenila, que é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C1-4 alcóxi que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila que é opcionalmente substituída por uma ou mais hidroxila, halogênio, C1-4 haloalquila, acila, C -amido, C-carbóxi, -O-carbóxi que é opcionalmente substituído por um ou mais halogênio, pirazol, triazol que é opcionalmente substituído por um ou mais C1-4 alquila, ciano, amino que é opcionalmente substituído por um ou mais C1-4 alquila e S- sulfonamido; pirazol; piridina; pirrolidinona; halogênio; ,4-oxadiazol que é opcionalmente substituído por um ou mais C1-4 alquila; tiadiazol que é opcionalmente substituído por um ou mais C1-4 alquila; 4 alquila que opcionalmente substituída por imidazol ou triazol; H2)1-2-imidazolidinona; CH2)0-2-pirrolidinona que é opcionalmente substituída por um ou mais C1-4 alquila; CH2)0-2-tetra-hidrofurano; piperidinona; O... e . . -O(CH2)0-2-ciclopentanona. -O(CH2)0-2-triazol que é opcionalmente substituído por um ou mais C1-4 alquila.
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que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em halo e C1-4 alquila opcionalmente substituído por halo.
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que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxila ou halo.
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35. Composto de acordo com a reivindicação 34, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é uma fenila substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: C1-4 alquila que é opcionalmente substituída por imidazol ou triazol; C1-4 alcóxi que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C1-4 alquila, C36 cicloalquila, hidroxila, halogênio, C1-4 haloalquila, acila, C-amido, C- carbóxi, -O-carbóxi que é opcionalmente substituído por um ou mais halogênio, pirazol, triazol que é opcionalmente substituído por um ou mais C1-4 alquila, ciano, amino que é opcionalmente substituído por um ou mais C1-4 alquila e S-sulfonamido; e halogênio.
36. Composto de acordo com a reivindicação 34, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,caracterizado pelo fato de que A é uma fenila substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: metil, etil, propil, butil, metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, n-butóxi, iso-butóxi, t-butóxi, bromo, cloro, fluoro, pirazol, piridinila, piperidinona, pirrolidinona, 1,2,4-oxadiazol, (CH2)1-2-imidazol, -(CH2)i-2-imidazolidinona, -O(CH2)2-NH2, -O(CH2)2-NH(CH3), -O(CH2)2- N(CH3)2, -O-(CH2)2-4OH, -O(CH2)0-2-ciclopentanona, -O(CH2)0-2-triazol, - rrQ'/' O(CH2)o-2-tetra-hidrofurano, -O(CH2)o-2-pirrolidinona,
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37. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é uma fenila, que é substituída por dois grupos selecionados do grupo que consiste em C1-4 alcóxi que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila que é opcionalmente substituída por um ou mais hidroxila, halogênio, C1-4 haloalquila, acila, C-amido, C-carbóxi, -O-carbóxi que é opcionalmente substituído por um ou mais halogênio, pirazol, triazol que é opcionalmente substituído por um ou mais C1-4 alquila, ciano, amino que é opcionalmente substituído por um ou mais C1-4 alquila e S- sulfonamido; pirazol; piridina; pirrolidinona; halogênio; 37.4.4- xadiazol que é opcionalmente substituído por um ou mais C1-4 alquila; tiadiazol que é opcionalmente substituído por um ou mais C1-4 alquila; C1-4 alquila que opcionalmente substituída por imidazol ou triazol; - (CH2)1-2-imidazolidinona; - O(CH2)0-2-pirrolidinona que é opcionalmente substituída por um ou mais C1-4 alquila; - O(CH2)0-2-tetra-hidrofurano; piperidinona;
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-O(CH2)0-2-ciclopentanona; - O(CH2)0-2-triazol que é opcionalmente substituído por um ou mais C1-4 alquila;
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que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em halo e C1-4 alquila opcionalmente substituída por halo;
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que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxila ou halo;
Figure img0641
38. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é selecionado do grupo que consiste em benzoimidazol, que é opcionalmente substituído por um ou mais C1-4 alquila; benzoxazol; benzotiazol; imidazo[1,2-a]pirimidina; quinolina, que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados de hidroxila, C1-4 alcóxi, C1-4 alquila, C-amido e ciano;
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que é opcionalmente substituído por um ou mais C1-4 alquila;
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que é opcionalmente substituído por um ou mais halo.
39. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é selecionado do grupo que consiste em: imidazol, que é opcionalmente substituído por um ou mais C1-4 alquila; tiazol, que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em halo e C1-4 alquila; e oxazol, que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo e C1-4 alquila.
40. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y é uma fenila que é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em halo e C1-4 haloalquila.
41. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y é uma fenila substituída por dois grupos selecionados do grupo que consiste em halo e C1-4 haloalquila.
42. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y é não substituído.
43. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que que é selecionado a partir do grupo que consiste em:
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e sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos acima mencionados.
44. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 43, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo, diluente, excipiente farmaceuticamente aceitável, ou combinações do mesmo.
45. Uso de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 43, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 44, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para melhorar ou tratar uma infecção por paramixovírus, preferencialmente em que a infeção por paramoxivirus é uma infeção pelo vírus respiratório sincicial humano.
46. Uso de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 43, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 44, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para inibir a replicação de um paramixovírus, preferencialmente em que a infeção por paramoxivirus é uma infeção pelo vírus respiratório sincicial humano.
47. Uso de acordo com a reivindicação 45 ou 46, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um ou mais agentes, em que o um ou mais agentes adicionais é selecionado a partir do grupo que consiste em palivizumab, motavizumab, 1-ciclopropil-3-[[1-(4- hidróxibutil)benzimidazol-2-il]metil]imidazo[4,5-c]piridin-2-ona, ácido 4,4"-bis-{4,6-bis-[3-(bis-carbamoilmetil-sulfamoil)-fenilamino]- (1,3,5)triazin-2-ilamino}-bifenil-2,2"-dissulfônico, (S)-1-(2-fluorofenil)-3- (2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)ureia, STP-92, iKT-041, ribavirina, ALN-RSV01, que é um agente siRNA com a sequência da fita senso (5’ para 3’) GGCUCUUAGCAAAGUCAAGdTdT (SEQ ID NO: 3) e a sequência da fita antissenso (5' para 3') CUUGACUUUGCUAAGAGCCdTdT (SEQ ID NO: 4), ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores.
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