KR20090016512A - Ｎ-(ｌ-알킬-2-페닐에틸)-카복스아미드 유도체 및 살진균제로서의 이의 용도 - Google Patents

Ｎ-(ｌ-알킬-2-페닐에틸)-카복스아미드 유도체 및 살진균제로서의 이의 용도 Download PDF

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다니엘 슈티를리
존 제이. 테일러
하랄트 발터
폴 안소니 워팅턴
람야 라잔
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신젠타 파티서페이션즈 아게
신젠타 리미티드
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Abstract

화학식 I의 화합물은 살균제로서 사용하기에 적합하다.
화학식 I
Figure 112009000946394-PCT00153
위의 화학식 I에서,
치환체들은 제1항에서 정의한 바와 같다.
살균, 살진균, 에틸 아미드, 식물병리학, 미생물, 진균, 농업, 원예

Description

Ｎ-(Ｌ-알킬-2-페닐에틸)-카복스아미드 유도체 및 살진균제로서의 이의 용도 {N-(L-alkyl-2-phenylethyl)-carboxamide derivatives and use thereof as fungicides}
본 발명은 살균적으로 활성인, 특히 살진균적으로 활성인 신규한 에틸 아미드에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 당해 화합물의 제조시 사용되는 중간체, 당해 화합물을 포함하는 조성물, 및 식물병리학적 미생물, 바람직하게는 진균에 의한 식물의 감염을 방제하거나 예방하기 위한 농업 또는 원예에서의 이의 용도에 관한 것이다.
N-[2-(피리디닐)에틸]-카복스아미드 유도체 및 살진균제로서의 이의 용도가 국제 공개공보 제WO 04/074280호, 제WO 05/085238호, 제WO 06/008193호 및 제WO 06/008194호에 기재되어 있다. 티아졸-5-카복실산 아미드 유도체 및 살균제 또는 병충해-방제제로서의 이의 용도가 유럽 특허 제0-279-239호 및 일본 특허 제2001-342183호에 기재되어 있다. 피라졸-4-카복실산 아미드 유도체 및 병충해-방제제로서의 이의 용도가 일본 특허 제2001-342179호에 기술되어 있다. 유사한 화합물이 다른 기술 분야에 또한 공지되어 있는데, 예를 들면, 제초제 길항제로서의 티아졸-5-카복실산 아미드 유도체의 용도가 유럽 특허 제0-335-831호에 기재되어 있고, 통증 치료제로서의 피라졸-아미드 및 설폰아미드의 용도가 국제 공개공보 제WO 03/037274호에 기재되어 있다.
신규 에틸 아미드가 살균 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 호변이성체, 이성체 및 에난티오머를 제공한다.
Figure 112009000946394-PCT00001
위의 화학식 I에서,
R1, R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 하나 이상의 치환체 R5에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 하나 이상의 치환체 R5에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6사이클로알킬, 하나 이상의 치환체 R5에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6알케닐, 또는 하나 이상의 치환체 R5에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6알키닐이거나;
R1 및 R2는 함께 하나 이상의 C1-C6알킬 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C2-C5알킬렌 그룹이거나;
R3 및 R4는 함께 하나 이상의 C1-C6알킬 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C2-C5알킬렌 그룹이고;
R5는 각각 서로 독립적으로 할로겐, 니트로, C1-C6알콕시, C1-C6할로겐알콕시, C3-C6사이클로알킬, C1-C6알킬티오, C1-C6할로겐알킬티오 또는 -C(Ra)=N(ORb)이고;
Ra는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
Rb는 C1-C6알킬이고;
A는 하기 화학식 A1, 하기 화학식 A2, 하기 화학식 A3 또는 하기 화학식 A4이고;
B는 하나 이상의 치환체 R8에 의해 치환된 페닐, 나프틸 또는 퀴놀리닐 그룹이고;
치환체 R8은 각각 서로 독립적으로 할로겐, C1-C6할로알콕시, C1-C6할로알킬티오, 시아노, 니트로, -C(RC)=N(ORd), 하나 이상의 치환체 R9에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 하나 이상의 치환체 R9에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6사이클로알킬, 하나 이상의 치환체 R9에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C6-C14비사이클로알킬, 하나 이상의 치환체 R9에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6알케닐, 하나 이상의 치환체 R9에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6알키닐, 하나 이상의 치환체 R9에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 하나 이상의 치환체 R9에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페녹시, 또는 하나 이상의 치환체 R9에 의해 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐옥시이고;
Rc는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
Rd는 각각 서로 독립적으로 C1-C6알킬이고;
R9는 각각 서로 독립적으로 할로겐, 니트로, C1-C6알콕시, C1-C6할로겐알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6할로겐알킬티오, C3-C6알케닐옥시, C3-C6알키닐옥시 또는 -C(Re)=N(ORf)이고;
Re는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
Rf는 각각 서로 독립적으로 C1-C6알킬이다.
[화학식 A1]
Figure 112009000946394-PCT00002
위의 화학식 A1에서,
R16은 할로겐메틸이고;
R17은 C1-C4알킬, C1-C4할로겐알킬, C1-C4알콕시-C1-C4알킬 또는 C1-C4할로겐알콕시-C1-C4알킬이고;
R18은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4알킬, C1-C4할로겐알킬, C1-C4할로겐알콕시, C1-C4알콕시-C1-C4알킬 또는 C1-C4할로겐알콕시-C1-C4알킬이다.
[화학식 A2]
Figure 112009000946394-PCT00003
위의 화학식 A2에서,
R26은 할로겐메틸이고;
R27은 C1-C4알킬, C1-C4할로겐알킬, C1-C4알콕시-C1-C4알킬 또는 C1-C4할로겐알콕시-C1-C4알킬이다.
[화학식 A3]
Figure 112009000946394-PCT00004
위의 화학식 A3에서,
R36은 할로겐메틸이고;
R37은 C1-C4알킬, C1-C4 할로겐알킬, C1-C4알콕시-C1-C4알킬 또는 C1-C4 할로겐알콕시-C1-C4알킬이고;
R38은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4알킬, C1-C4할로겐알킬, C1-C4할로겐알콕시, C1-C4알콕시-C1-C4알킬 또는 C1-C4할로겐알콕시-C1-C4알킬이다.
[화학식 A4]
Figure 112009000946394-PCT00005
위의 화학식 A4에서,
R46은 할로겐메틸이고;
R47은 C1-C4알킬, C1-C4할로겐알킬, C1-C4알콕시-C1-C4알킬 또는 C1-C4할로겐알콕시-C1-C4알킬이다.
치환체의 정의에 존재하는 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄형일 수 있고, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소-프로필, n-부틸, 2급 부틸, 이소-부틸 또는 3급 부틸이다. 알콕시, 알케닐 및 알키닐 라디칼은 언급된 알킬 라디칼로부터 유도된다. 알케닐 및 알키닐 그룹은 일- 또는 이-불포화될 수 있다.
치환체의 정의에 존재하는 사이클로알킬 그룹은, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
치환체의 정의에 존재하는 비사이클로알킬 그룹은 환 크기에 따라, 비사이클로[2.1.1]헥산, 비사이클로[2.2.1]헵탄, 비사이클로[2.2.2]옥탄, 비사이클로[3.2.1]옥탄, 비사이클로[3.2.2]노난, 비사이클로[4.2.2]데칸, 비사이클로[4.3.2]운데칸 및 아다만탄 등이다.
할로겐은 일반적으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소, 브롬 또는 염소이다. 이는 또한 다른 의미와 함께 할로겐에 상응하게 응용된다(예를 들면, 할로겐알킬 또는 할로겐알콕시).
할로겐알킬 그룹은 바람직하게는 탄소수가 1 내지 4인 쇄 길이를 갖는다. 할로겐알킬은, 예를 들면, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로-2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,3,3-테트라플루오로에틸 및 2,2,2-트리클로로에틸, 바람직하게는 트리클로로메틸, 디플루오로클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 디클로로플루오로메틸이다.
적절한 할로겐알케닐 그룹은 할로겐에 의해 일치환 또는 다중치환되는 알케닐 그룹으로, 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드이며, 특히 불소 및 염소이고, 예를 들면, 2,2-디플루오로-1-메틸비닐, 3-플루오로프로페닐, 3-클로로프로페닐, 3-브로모프로페닐, 2,3,3-트리플루오로프로페닐, 2,3,3-트리클로로프로페닐 및 4,4,4-트리플루오로부트-2-엔-1-일이다.
적절한 할로겐알키닐 그룹은, 예를 들면, 할로겐에 의해 일치환 또는 다중치환되는 알키닐 그룹으로, 할로겐은 브롬, 요오드 및 특히, 불소 및 염소이고, 예를 들면, 3-플루오로프로피닐, 3-클로로프로피닐, 3-브로모프로피닐, 3,3,3-트리플루오로프로피닐 및 4,4,4-트리플루오로부트-2-인-1-일이다.
알콕시는, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급 부톡시 및 3급 부톡시이며, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시이다. 할로겐알콕시는, 예를 들면, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2-클로로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 및 2,2,2-트리클로로에톡시이며, 바람직하게는 디플루오로메톡시, 2-클로로에톡시 및 트리플루오로메톡시이다. 알킬티오는, 예를 들면, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, 2급 부틸티오 또는 3급 부틸티오, 바람직하게는 메틸티오 및 에틸티오이다.
알콕시알킬은, 예를 들면, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, n-프로폭시메틸, n-프로폭시에틸, 이소프로폭시메틸 또는 이소프로폭시에틸이다.
본 발명의 내용중, 치환체 R1, R2, R3, R4 및 R8의 정의에서 "하나 이상의 치 환체에 의해 치환됨"은 통상 치환체 R1, R2, R3, R4 및 R8의 화학구조에 따라, 1 내지 9회 치환됨을, 바람직하게는 1 내지 5회 치환됨을, 더욱 바람직하게는 일치환, 이치환 또는 삼치환됨을 의미한다.
본 발명의 내용중, 치환체 B의 정의에서 "하나 이상의 치환체에 의해 치환됨"은 통상 치환체 B의 화학구조에 따라, 일치환 내지 7회 치환됨을, 바람직하게는 일치환 내지 5회 치환됨을, 더욱 바람직하게는 일치환, 이치환 또는 삼치환됨을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 상이한 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 화학식의 호변이성체 형태 II 및 III로 존재한다.
[화학식 II]
Figure 112009000946394-PCT00006
[화학식 III]
Figure 112009000946394-PCT00007
본 발명은 모든 호변이성체 형태 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명은 바람직하게는 화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 호변이성체, 이성체 및 에난티오머를 제공한다.
[화학식 I]
Figure 112009000946394-PCT00008
위의 화학식 I에서,
R1, R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체 R5에 의해 치환된 C1-C6 알킬, 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체 R5에 의해 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체 R5에 의해 치환된 C2-C6 알케닐 또는 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체 R5에 의해 치환된 C2-C6 알키닐이거나; R1 및 R2는 함께 치환되지 않거나 하나 이상의 C1-C6 알킬 그룹에 의해 치환된 C2-C5 알킬렌 그룹이거나; R3 및 R4는 함께 치환되지 않거나 하나 이상의 C1-C6 알킬 그룹에 의해 치환된 C2-C5 알킬렌 그룹이고;
R5는 각각 서로 독립적으로 할로겐, 니트로, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로겐알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로겐알킬티오 또는 -C(Ra)=N(ORb)이며;
Ra는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
Rb는 C1-C6 알킬이고;
A는 하기 화학식 A1, 하기 화학식 A2, 하기 화학식 A3 또는 하기 화학식 A4이고;
B는 하나 이상의 치환체 R8에 의해 치환된 페닐, 나프틸 또는 퀴놀리닐 그룹이고;
치환체 R8은 각각 서로 독립적으로 할로겐, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 할로알킬티오, 시아노, 니트로, -C(RC)=N(ORd), 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체 R9에 의해 치환된 C1-C6 알킬, 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체 R9에 의해 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체 R9에 의해 치환된 C6-C14 비사이클로알킬, 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체 R9에 의해 치환된 C2-C6 알케닐, 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체 R9에 의해 치환된 C2-C6 알키닐 또는 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체 R9에 의해 치환된 페닐이고;
Rc는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
Rd는 각각 서로 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
R9는 각각 서로 독립적으로 할로겐, 니트로, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로겐알콕 시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로겐알킬티오, C3-C6 알케닐옥시, C3-C6 알키닐옥시 또는 -C(Re)=N(ORf)이며;
Re는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
Rf는 각각 서로 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
[화학식 A1]
Figure 112009000946394-PCT00009
위의 화학식 A1에서,
R16은 할로겐메틸이고;
R17은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로겐알킬, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로겐알콕시-C1-C4 알킬이고;
R18은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로겐알킬, C1-C4 할로겐알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로겐알콕시-C1-C4 알킬이다.
[화학식 A2]
Figure 112009000946394-PCT00010
위의 화학식 A2에서,
R26은 할로겐메틸이고;
R27은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로겐알킬, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로겐알콕시-C1-C4 알킬이다.
[화학식 A3]
Figure 112009000946394-PCT00011
위의 화학식 A3에서,
R36은 할로겐메틸이고;
R37은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로겐알킬, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로겐알콕시-C1-C4 알킬이고; R38은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로겐알킬, C1-C4 할로겐알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로겐알콕시- C1-C4 알킬이다.
[화학식 A4]
Figure 112009000946394-PCT00012
위의 화학식 A4에서,
R46은 할로겐메틸이고;
R47은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로겐알킬, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로겐알콕시-C1-C4 알킬이다.
바람직한 화합물 그룹에서, R1, R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체 R5에 의해 치환된 C1-C6 알킬, 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체 R5에 의해 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체 R5에 의해 치환된 C2-C6 알케닐 또는 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체 R5에 의해 치환된 C2-C6 알키닐이거나; R1 및 R2는 함께 치환되지 않거나 하나 이상의 C1-C6 알킬 그룹에 의해 치환된 C2 알킬렌이거나; R3 및 R4는 함께 치환되지 않거나 하나 이상의 C1-C6 알킬 그룹에 의해 치환된 C2 알킬렌 그룹이다.
바람직한 화합물 그룹에서, R1, R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 또는 치환되지 않거나 할로겐, 시아노, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 할로겐알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 C1-C6 알킬이고; 더욱 바람직하게는, R1, R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환되지 않거나, 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 C1-C6 알킬이고; 가장 바람직하게는, R1, R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C6 알킬이다.
바람직한 화합물 그룹에서, R1은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로겐알킬 또는 C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬이고, R2는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로겐알킬 또는 C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬이고, R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로겐알킬 또는 C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬이고, R4는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로겐알킬 또는 C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬이다. 상기 양태에서, 바람직하게는 R1은 수소, 할로겐 또는 C1-C6 알킬이고, R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 상기 양태에서, 더욱 바람직하게는 R2 및 R4는 수소이다. 한 양태에서, R2, R3 및 R4는 수소이다. 다른 양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 수소이다.
다른 바람직한 화합물 그룹에서, R3은 할로겐, 바람직하게는 플루오로이다.
다른 바람직한 화합물 그룹에서, R1 및 R2는 함께 C2-C5 알킬렌 그룹이다.
바람직한 화합물들 중의 하나의 그룹에서, R1은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다. 다른 바람직한 화합물에 있어서, R1은 C1-C6 알킬이다. 다른 바람직한 화합물에 있어서, R1은 C1-C3 알킬, CF3 또는 CF2H, 보다 더 바람직하게는 메틸이다.
다른 바람직한 화합물에 있어서, R1은 CF3이다.
다른 바람직한 화합물에 있어서, R1은 CF2H이다.
다른 바람직한 화합물에 있어서, R1은 CHF2이다.
바람직한 화합물 그룹에서, R1은 할로겐, 니트로, 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체 R5에 의해 치환된 C1-C6 알킬, 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체 R5에 의해 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체 R5에 의해 치환된 C2-C6 알케닐 또는 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체 R5에 의해 치환된 C2-C6 알키닐이고; R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체 R5에 의해 치환된 C1-C6 알킬, 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체 R5에 의해 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체 R5에 의해 치환된 C2-C6 알케닐 또는 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체 R5에 의해 치환된 C2-C6 알키닐이거나; R3 및 R4는 함께 치환되지 않거나 하나 이상의 C1-C6 알킬 그룹에 의해 치환된 C2 알킬렌 그룹이다.
이들 화합물의 다른 바람직한 그룹에서, R1은 할로겐, 니트로, 또는 치환되지 않거나 할로겐, 시아노, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 할로겐알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 C1-C6 알킬이고; 더욱 바람직하게는, R1은 할로겐, 또는 치환되지 않거나, 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 C1-C6 알킬이고; 가장 바람직하게는, R1은 할로겐 또는 C1-C6 알킬이고; R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 또는 치환되지 않거나 할로겐, 시아노, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 할로겐알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 C1-C6 알킬이고; 더욱 바람직하게는, R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환되지 않거나, 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 C1-C6 알킬이고; 가장 바람직하게는, R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C6 알킬이다.
이들 화합물의 또 다른 바람직한 그룹에서, R1은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로겐알킬 또는 C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬이고, R2는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로겐알킬 또는 C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬이고, R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로겐알킬 또는 C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬이고, R4는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로겐알킬 또는 C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬이다. 상기 양태에서, 바람직하게는, R1은 할로겐 또는 C1-C6 알킬이고(보다 더 바람직하게는, C1-C6 알킬이다), R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 상기 양태에서, 더욱 바람직하게는, R2 및 R4는 수소이다. 한 양태에서, R2, R3 및 R4는 수소이다. 다른 바람직한 양태에서, R1은 C1-C6 알킬, 바람직하게는 메틸이고, R2, R3 및 R4는 수소이다.
다른 바람직한 화합물 그룹에서, R3은 할로겐이다.
바람직한 화합물 그룹에서, A는 A1이다.
다른 바람직한 화합물 그룹에서, A는 A2이다.
다른 바람직한 화합물 그룹에서, A는 A3이다.
다른 바람직한 화합물 그룹에서, A는 A4이다.
특히 바람직한 화합물 그룹에서, A는 A1이며, 여기서, R18은 수소이다. 다른 특히 바람직한 화합물 그룹에서, A는 A1이고, 이때 R16은 할로메틸이며, 바람직하게는 R16은 CF3, CF2H 및 CFH2로부터 선택되고; R17은 C1-C4 알킬이고; R18은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 수소이다.
A가 A1이고, R1은 C1-C6 알킬인 화합물이 또한 바람직하다. 다른 특히 바람직한 화합물 그룹에서, A는 A2이며, 여기서, R26은 할로메틸이고, 바람직하게는 R26 은 CF3, CF2H 및 CFH2로부터 선택되고; R27은 C1-C4 알킬이다.
또 다른 특히 바람직한 화합물 그룹에서, A는 A3이며, 여기서, R36은 할로메틸이고, 바람직하게는 R36은 CF3, CF2H 및 CFH2로부터 선택되고; R37은 C1-C4 알킬이고; R38은 수소 또는 할로겐이다.
또 다른 특히 바람직한 화합물 그룹에서, A는 A4이며, 여기서, R46은 할로메틸이고, 바람직하게는 R46은 CF3, CF2H 및 CFH2로부터 선택되고; R47은 C1-C4 알킬이다.
본 발명의 한 가지 양태는 B가 하나 이상의 치환체 R8에 의해 치환된 페닐 그룹인 화합물이다.
상기 양태에서, 바람직하게는 B는 1, 2 또는 3개의 치환체 R8에 의해 치환된 페닐 그룹이고, 더욱 바람직하게는 B는 1 또는 2개의 치환체 R8에 의해 치환된 페닐 그룹이다.
B가 파라-위치에서 하나 이상의 치환체 R8에 의해 치환된 페닐 그룹 또한 바람직하다.
바람직한 화합물 그룹에서, 치환체 R8은 각각 서로 독립적으로 할로겐, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 할로알킬티오, 니트로, -C(RC)=N(ORd), 치환되지 않거나 하나 이 상의 치환체 R9에 의해 치환된 C1-C6 알킬, 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체 R9에 의해 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체 R9에 의해 치환된 C2-C6 알키닐이다.
바람직한 화합물 그룹에서, 치환체 R8은 각각 서로 독립적으로 할로겐, 니트로, -C(RC)=N(ORd), 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체 R9에 의해 치환된 C1-C6 알킬, 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체 R9에 의해 치환된 C2-C6 알케닐 또는 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체 R9에 의해 치환된 C2-C6 알키닐이다.
바람직한 화합물 그룹에서, 치환체 R8은 각각 서로 독립적으로 할로겐, 니트로, -C(RC)=N(ORd), 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체 R9에 의해 치환된 C1-C6 알킬, 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체 R9에 의해 치환된 C2-C6 알케닐 또는 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체 R9에 의해 치환된 C2-C6 알키닐이다.
바람직한 화합물 그룹에서, 치환체 R8은 각각 서로 독립적으로 할로겐, 치환되지 않거나 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 C1-C6 알킬, 또는 치환되지 않거나 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 C2-C6 알키닐이다.
바람직한 화합물 그룹에서, B는 화학식 B1이다.
[화학식 B1]
Figure 112009000946394-PCT00013
위의 화학식 B1에서,
R18a는 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로겐알킬, C1-C6 할로겐알콕시, 또는 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
R18b는 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로겐알킬, C1-C6 할로겐알콕시, 또는 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며;
R18c는 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로겐알킬, C1-C6 할로겐알콕시, 또는 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
R18d는 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로겐알킬, C1-C6 할로겐알콕시, 또는 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환 되지 않은 페닐이며;
R18e는 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로겐알킬, C1-C6 할로겐알콕시, 또는 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며, 단 R18a, R18a, R18c, R18d 및 R18e 중의 적어도 하나는 수소가 아니다.
본 발명의 한 가지 양태에서, R18b 및 R18d는 수소이고, R18a, R18c 및 R18e는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로겐알킬, C1-C6 할로겐알콕시 또는 할로겐에 의해 치환된 페닐로부터 선택되고, 단 R18a, R18c 및 R18e 중의 적어도 하나는 수소가 아니다.
본 발명의 한 가지 양태에서, R18b 및 R18d는 수소이고, R18a, R18c 및 R18e는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C2-C6 알키닐 및 C1-C6 할로겐알킬로부터 선택되고, 단 R18a, R18c 및 R18e 중의 적어도 하나는 수소가 아니다.
본 발명의 한 가지 양태에서, R18b 및 R18d는 수소이고, R18a 및 R18c는 서로 독립적으로 할로겐, C2-C6 알키닐 또는 C1-C6 할로겐알킬로부터, 바람직하게는 할로겐으로부터, 더욱 바람직하게는 클로로로부터 선택되고, R18e는 수소, 할로겐, C2-C6 알키닐 또는 C1-C6 할로겐알킬로부터, 바람직하게는 수소 또는 할로겐으로부터, 더욱 바람직하게는 수소 또는 클로로로부터 선택된다.
A가 A1이고, R1은 C1-C6 알킬이고, B는 B1인 화합물이 또한 바람직하다.
본 발명의 다른 양태는 B가 하나 이상의 치환체 R8에 의해 치환된 나프틸 또는 퀴놀리닐 그룹인 화합물이다.
본 발명의 다른 양태는 B가 하나 이상의 치환체 R8에 의해 치환된 나프틸 그룹인 화합물이다. 상기 양태에서, 바람직하게는 B는 1 또는 2개의 치환체 R8에 의해 치환된 나프틸 그룹이다. 상기 양태에서, 바람직한 화합물 그룹에서, 치환체 R8은 각각 서로 독립적으로 할로겐, C1-C6 할로알콕시, 치환되지 않거나 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 C1-C6 알킬, 치환되지 않거나 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 C2-C6 알키닐, 또는 치환되지 않거나 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 페닐이다.
본 발명의 다른 양태는 B가 1 또는 2개의 치환체 R8에 의해 치환된 퀴놀리닐 그룹인 화합물로 나타내어진다. 상기 양태에서, 바람직한 화합물 그룹에서, 치환체 R8은 각각 서로 독립적으로 할로겐, C1-C6 할로알콕시, 치환되지 않거나 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 C1-C6 알킬, 치환되지 않거나 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 C2-C6 알키닐, 또는 치환되지 않거나 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 페닐이 다.
화학식 I의 화합물은, 화학식 II의 화합물을 화학식 IIIA의 화합물과 염기(예를 들면, 트리에틸아민, 후니그 염기(Hunig base), 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 피리딘 또는 퀴놀린, 바람직하게는 트리에틸아민)의 존재하에 용매(예를 들면, 디에틸에테르, TBME, THF, 디클로로메탄, 클로로포름, DMF 또는 NMP) 중에서 0℃ 내지 환류 온도에서, 바람직하게는 20 내지 25℃에서 10분 내지 48시간 동안, 바람직하게는 12 내지 24시간 동안 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112009000946394-PCT00014
A-C(=O)-R*
위의 화학식 II 및 IIIA에서,
A, B, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같고,
R*는 할로겐, 하이드록시 또는 C1-6 알콕시, 바람직하게는 클로로이다.
R*가 하이드록시인 경우, 커플링제, 예를 들면, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트, 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀산 클로라이드(BOP-Cl), N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 또는 1,1'- 카보닐-디이미다졸(CDI)이 사용될 수 있다.
화학식 II의 일부 중간체는 신규하며, 화학식 I의 화합물의 제조를 위해 특별히 개발되었다. 따라서, 화학식 II의 이들 중간체는 또한 본 발명의 목적의 일부를 형성한다. 화학식 II의 화합물의 바람직한 그룹에서, R3은 할로겐이고, B, R1, R2 및 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
[화학식 II]
Figure 112009000946394-PCT00015
위의 화학식 II에서,
B, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
다른 바람직한 화학식 II의 화합물 그룹에서, R1 및 R2는 함께 C2-C5 알킬렌 그룹이고, B, R3 및 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
B, R1, R2, R3 및 R4가 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 II의 중간체는 하기의 반응식 1 내지 11에 따라 또는 이들 반응식과 유사하게 제조할 수 있다.
화학식 IIb의 중간체는 반응식 1에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112009000946394-PCT00016
위의 화학식 IIb에서,
B는 화학식 I에서 정의한 바와 같고,
R1은 수소, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐이고, 이들 모두는 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체 R5에 의해 치환된다(화학식 II의 중간체에서, R2, R3 및 R4는 수소이다).
Figure 112009000946394-PCT00017
화학식 III의 니트로알켄(여기서, B 및 R1은 화학식 IIb에서 정의한 바와 같다)은 문헌[참조: (a) Baer, H. H., Urbas, L. The chemistry of the nitro and nitroso groups; Feuer, H., Ed.; Interscience; New York, 1970; Vol. 2, pp 75-20; (b) Schickh, G.; Apel, H. G. Methoden der Organischen Chemie(Houben-Weyl Stuttgart, 1971; Vol. 10/1, pp 9-462; (c) Kabalka, G. W.; Varma, R.S. Org. Prep. Proc. Int. 1987, 283-328; 또는 (d) Luzzio, F. A. Tetrahedron 2001, 57, 915-945]에 따라 화학식 V의 니트로알칸(여기서, R1은 화학식 IIb에서 정의한 바와 같다)과 화학식 VI의 카보닐 화합물(여기서, B는 화학식 IIb에서 정의한 바와 같다)과의 헨리-반응(니트로알돌-반응)에 이어서, 생성된 화학식 IV의 2-니트로 알콜 중간체(여기서, B 및 R1은 화학식 IIb에서 정의한 바와 같다)의 탈수 단계에 의해 제조할 수 있다. 이러한 탈수 단계는, 예를 들면, 문헌[참조: Org. Synthesis Coll Vol I, 413 (1941)]에 기재되어 있다. 언급된 반응은 용이한 양성자성 및 비양성자성 용매에서, 용매-부재 조건하에 0 내지 80℃의 온도에서 수행한다. 문헌에 기술된 용이한 염기는 알칼리 금속 하이드록시드, 알칼리 토 옥사이드, 카보네이트, 비카보네이트, 알콕시드 및 4급 암모늄 염을 포함한다. 화학식 III의 니트로알칸의 환원은 에테르 용매(예를 들면, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜, 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산) 속에서 또는 라니 닉켈 또는 귀금속 촉매상의 촉매적 환원에 의해 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 수행할 수 있다. 환원은 20 내지 80℃의 온도에서 수행한다.
화학식 IIc의 중간체 및 화학식 IId의 중간체는 반응식 2로 제조할 수 있다.
Figure 112009000946394-PCT00018
Figure 112009000946394-PCT00019
위의 화학식 IIc 및 IId에서,
B는 화학식 I에서 정의한 바와 같고,
R1은 수소, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐이고, 이들 모두는 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체 R5에 의해 치환되며,
R3 및 R4는 서로 독립적으로 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐이고, 이들은 하나 이상의 치환체 R5에 의해 치환되거나 치환되지 않은다.
Figure 112009000946394-PCT00020
반응식 1에 따라 제조할 수 있는 화학식 III의 니트로알켄(여기서, B 및 R1은 화학식 IIb에서 정의한 바와 같다)은 철 및 염산에 의해 환원시켜 화학식 IX의 옥심(여기서, B 및 R1은 화학식 IIb에서 정의한 바와 같다)을 수득한다. 당해 옥심은, 예를 들면, 문헌[참조: M. Kulka and H. Hibbert J. Am. Chem. Soc. 65, 1180 (1943) 및 Prasun K. Pradhan et al. Synthetic Commun., 35, 913-922, 2005]에 기재된 바와 같이 화학식 VIIIb의 케톤(여기서, B 및 R1은 화학식 IIb에서 정의한 바와 같다)으로 가수분해할 수 있다. 반응은 용이한 유기 용매(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 3급 부탄올, 트리플루오로에탄올 또는 디옥산) 속에서 40 내지 100℃의 온도에서 수행한다. 염기의 존재하에 화합물 R3-X(여기서, R3은 화학식 IIc에서 정의한 바와 같고, X는 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트이다)에 의한 화학식 VIIIb의 케톤의 알킬화로 화학식 VIIIc의 α-알킬화 케톤(여기서, B, R1 및 R3은 화학식 IIc에서 정의한 바와 같다)이 수득된다. 이러한 화학식 VIIIc의 케톤은 화합물 R4-X(여기서, R4는 화학식 IId에서 정의한 바와 같고, X는 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트이다)에 의해 다시 알킬화시켜 화학식 VIIId의 α,α-비스 알킬화 케톤(여기서, B, R1, R3 및 R4는 화학식 IIc에서 정의한 바와 같다)을 수득한다. 반응은 유용하게는 비양성자성 불활성 유기 용매 속에서 수행한다. 이러한 용매는 탄화수소(예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 사이클로헥산), 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산) 또는 아미드(예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, 디에틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논)이다. 반응 온도는 -20 내지 +120℃이다. 적절한 염기는 무기 염기이며, 예를 들면, 수소화나트륨 또는 수소화칼슘과 같은 수소화물, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 수산화물, 탄산나트륨 및 탄산칼륨과 같은 카보네이트, 또는 탄산수소칼륨 및 탄산수소나트륨과 같은 하이드로겐 카보네이트가 염기로서 또한 사용될 수 있다. 염기는 그 자체로 또는 촉매량의 상-전이 촉매(예를 들면, 크라운 에테르, 특히 18-크라운-6, 또는 테트라알킬암모늄 염)와 함께 사용될 수 있다. 포름 산의 존재하에 화학식 VIIIb, VIIIc 및 VIIId의 케톤과 포름아미드의 환원성 로이카르트 아민화 반응(Leuckart amination reaction)으로 화학식 VIIb, VIIc 및 VIId의 N-포밀-2-아릴에틸아민(여기서, B, R1, R3 및 R4는 화학식 IId에서 정의한 바와 같다)이 수득된다. 반응 온도는 유용하게는 120 내지 220℃이다. Cp*Rh(III) 착화합물 촉매(예를 들면, [RhCp*Cl2]2)는 50 내지 70℃에서 포름아미드를 사용한 케톤의 환원성 아민화를 촉매화한다(참조: Masato Kitamura et al. J. Org. Chem. 2002, 67, 8685-8687).
화학식 VIIb, VIIc 및 VIId의 N-포밀-2-아릴에틸아민은 산성(진한 HCl) 또는 염기성(10% 수성 NaOH) 조건하에 환류 온도에서 화학식 VIIb, VIIc 및 VIId의 아민으로 가수분해할 수 있다.
화학식 IIe의 중간체는 반응식 3에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112009000946394-PCT00021
위의 화학식 IIe에서,
B는 화학식 I에서 정의한 바와 같고,
R1은 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐이고, 이들 모두는 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체 R5에 의해 치환되며,
R4는 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐이고, 이들 모두는 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체 R5에 의해 치환되며,
R3은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐이고, 이들 모두는 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체 R5에 의해 치환된다.
Figure 112009000946394-PCT00022
화학식 VIIIe의 케톤(여기서, B, R1, R3 및 R4는 화학식 IIe에서 정의한 바와 같다)은 화학식 XIII의 아릴아세테이트 유도체(여기서, B 및 R3은 화학식 IIe에서 정의한 바와 같다)를 R4-Br(여기서, R4는 화학식 IIe에서 정의한 바와 같다)과 같은 할라이드로 알킬화시켜 화학식 XII의 α,α-비스 알킬화 아릴아세테이트(여기서, B, R3 및 R4는 화학식 IIe에서 정의한 바와 같다)를 수득함으로써 합성할 수 있다. 화학식 XII의 화합물은 하이드록시드(예를 들면, LiOH)에 의해 가수분해시킨다. 그 다음에, 생성된 화학식 XI의 산(여기서, B, R3 및 R4는 화학식 IIe에서 정의한 바와 같다)은 상응하는 아실클로라이드로 전환시킬 수 있고, 이 아실클로라이드는 동일 반응계내에서 N,O-디메틸하이드록실아민과 반응시켜 화학식 X의 바인렙 아미드(Weinreb amide)(여기서, B, R3 및 R4는 화학식 IIe에서 정의한 바와 같다)를 수득할 수 있다. 화학식 R1-MgBr의 그리나드 시약(여기서, R1은 화학식 IIe에서 정의한 바와 같다)과의 후속 반응으로 화학식 VIIIe의 케톤이 수득되며, 이는 반응식 2에 기술된 바와 같은 반응에 의해 화학식 IIe의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 IIf의 중간체는 반응식 4, 5 또는 6에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112009000946394-PCT00023
위의 화학식 IIf에서,
B, R1, R3 및 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
Figure 112009000946394-PCT00024
화학식 XVIII의 케톤(여기서, B, R1, R3 및 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같다)은 보로하이드라이드로 환원시켜 화학식 XVII의 알콜(여기서, B, R1, R3 및 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같다)을 수득할 수 있다. 이들 알콜과 메탄설포닐 클로라이드와의 반응으로 화학식 XVI의 메실레이트(여기서, B, R1, R3 및 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같다)가 수득되며, 이는 나트륨 아지드와 반응시켜 화학식 XV의 아지드(여기서, B, R1, R3 및 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같다)를 형성한다. 수소의 존재하에 이들 아지드, 금속 촉매 및 Boc-무수물의 환원으로 화학식 XIV의 아실화 아민(여기서, B, R1, R3 및 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같다)이 수득된다. Boc 그룹은 강산(예를 들면, HCl)의 존재하에 용이하게 제거하여 화학식 IIf의 아민을 수득할 수 있다.
Figure 112009000946394-PCT00025
화학식 XIX의 프탈이미드(여기서, B, R1, R3 및 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같다)는 미쓰노부-조건(Mitsunobu-condition)하에, 또는 화학식 XVI의 메실레이트(여기서, B, R1, R3 및 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같다)를 통해 화학식 XVII의 알콜(여기서, B, R1, R3 및 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같다)로부터 직접 합 성할 수 있다. 이어서, 화학식 XIX의 프탈이미드는 화학식 IIf의 상응하는 아민으로 분해할 수 있다. 화학식 XVII의 알콜은 반응식 4에 기술된 바와 같이 화학식 VIII의 케톤으로부터 제조할 수 있다.
Figure 112009000946394-PCT00026
화학식 XVIII의 케톤은 하이드록실아민과 반응시켜 화학식 XXII의 옥심(여기서, B, R1, R3 및 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같다)을 형성한 다음, 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 화학식 IIf의 아민을 수득할 수 있다.
화학식 IIg의 중간체는 반응식 7에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112009000946394-PCT00027
위의 화학식 IIg에서,
B 및 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
Figure 112009000946394-PCT00028
화학식 XXIII의 2-플루오로페닐아세토니트릴(여기서, B 및 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같다)은 화학식 IIg의 상응하는 2-플루오로-2-펜에틸아민으로 전환시킬 수 있다. 화학식 XXIII의 중간체는 화학식 XXIV의 상응하는 시아노히드린 트리메틸실릴에테르를, 예를 들면, 문헌[참조: Tetrahedron Letters, Vol. 25, No. 46, pp 5227-5230, 1984]에 기재된 바와 같이 디클로로메탄에서 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(DAST)로 처리함으로써, 화학식 XXIV의 상응하는 시아노히드린 트리메틸실릴에테르(여기서, B 및 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같다)에 의해 화학식 XXV의 카보닐 화합물(여기서, B 및 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같다)로부터 제조할 수 있다.
화학식 IIh의 중간체는 반응식 8, 9 또는 10에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112009000946394-PCT00029
위의 화학식 IIh에서,
B 및 R1은 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
Figure 112009000946394-PCT00030
화학식 XXVI의 아지리딘(여기서, B 및 R1은 화학식 I에서 정의한 바와 같다)은 올라 시약(Olah's reagent)에 의해 개환 반응시켜 화학식 IIh의 아민을 수득하며; 반응 조건은, 예를 들면, 문헌[참조: Tetrahedron Letters, No. 35, pp 3247-3250, 1978]에 기재되어 있다.
Figure 112009000946394-PCT00031
트리에틸아민 트리스-하이드로플루오라이드의 존재하에 화학식 XXVIII의 알켄(여기서, B 및 R1은 화학식 I에서 정의한 바와 같다)의 할로플루오르화로 화학식 XXVII의 상응하는 중간체(여기서, B 및 R1은 화학식 I에서 정의한 바와 같다)를 수득한다. 화학식 XXVII의 이 중간체는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 합성 방법을 사용함으로써 화학식 IIh의 아민 전구체로서 사용될 수 있다.
Figure 112009000946394-PCT00032
반응식 1에 기술된 바와 같은, 화학식 IV의 2-니트로 알콜(여기서, B 및 R1은 화학식 I에서 정의한 바와 같다)을 실온에서 디클로로메탄중 DAST로 처리하여 화학식 XXIX의 플루오로-니트로 화합물(여기서, B 및 R1은 화학식 I에서 정의한 바와 같다)을 제조할 수 있고, 이는 표준 반응 조건하에 화학식 IIh의 화합물로 환원시킬 수 있다.
화학식 IIi의 중간체는 반응식 11에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112009000946394-PCT00033
위의 화학식 IIi에서,
B, R3 및 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같고,
R'는 수소 또는 C1-C6알킬이다.
Figure 112009000946394-PCT00034
화학식 XXXIV의 니트릴(여기서, B, R3 및 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같다)은 화학식 XXXIII의 그리나드 시약(여기서, R'는 수소 또는 C1-C6 알킬이다)을 사용하여 Ti(II)-매개 커플링시켜 화학식 IIi의 사이클로프로필아민을 수득한다. 당해 반응에 대한 반응 조건은, 예를 들면, 문헌[참조: P. Bertus, J. Szymoniak, J. Org. Chem. 2002, 67, 3965-3968 및 EP-1-595-873]에 기재되어 있다.
A, B, R1, R2, R3 및 R4의 정의에 따라 관능화된 화학식 I의 모든 다른 화합물을 제조하기 위해, 다수의 적절한 공지된 표준 방법이 존재하며, 예를 들면, 알킬화, 할로겐화, 아실화, 아미드화, 옥심화, 산화 및 환원이 있다. 적절한 제조 방법의 선택은 중간체중 치환체의 특성(반응성)에 따라 좌우된다.
화학식 IIIA의 화합물은 공지되어 있으며, 이들 중의 일부는 시판되고 있다. 이들은, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO 00/09482호, 제WO 02/38542호, 제WO 04/018438호, 유럽 특허 제0-589-301호, 제WO 93/11117호 및 문헌[참조: Arch. Pharm. Res. 2000, 23(4), 315-323]에 기재된 바와 유사하게 제조할 수 있다.
화학식 II의 화합물들 중의 일부는 공지되어 있으며, 시판되거나, 상기 언급한 문헌에 따라 또는 당업계에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 V, VI, R3-X, R4-X, XIII, R1-MgBr, R4-Br, XVIII, XXV, XXVI, XXVIII, XXXI, XXXII, XXXIII 및 XXXIV의 화합물은 공지되어 있으며, 시판되거나, 상기 언급한 문헌에 따라 또는 당업계에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 유도하는 반응은 유용하게는 비양성자성 불활성 유기 용매 속에서 수행한다. 이러한 용매는 탄화수소(예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 사이클로헥산), 염소화 탄화수소(예; 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄 또는 클로로벤젠), 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산 ), 니트릴(예를 들면, 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴) 또는 아미드(예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, 디에틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논)이다. 반응 온도는 유용하게는 -20 내지 +120℃이다. 일반적으로, 반응은 다소 발열성이며, 대체로 이들은 실온에서 수행할 수 있다. 반응 시간을 단축시키기 위해, 또는 반응을 개시하기 위해, 혼합물을 반응 혼합물의 비점으로 잠시 가열할 수 있다. 반응 시간은 반응 촉매로서 몇 방울의 염기를 가함으로써 또한 단축시킬 수 있다. 적절한 염기는 특히 3급 아민(예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 퀴누클리딘, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔 또는 1,5-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔)이다. 그러나, 무기 염기, 예를 들면, 수소화나트륨 또는 수소화칼슘과 같은 수소화물, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 수산화물, 탄산나트륨 및 탄산칼륨과 같은 카보네이트, 또는 탄산수소칼륨 및 탄산수소나트륨과 같은 하이드로겐 카보네이트가 염기로서 또한 사용될 수 있다. 염기는 그 자체로 또는 촉매량의 상-전이 촉매(예를 들면, 크라운 에테르, 특히 18-크라운-6, 또는 테트라알킬암모늄 염)와 함께 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 용매를 농축시키고/시키거나 증발에 의해 통상적인 방법으로 분리하고, 이들이 용이하게 용해되지 않는 용매(예를 들면, 에테르, 방향족 탄화수소 또는 염소화 탄화수소) 속에서 고체 잔사의 재결정화 또는 연마에 의해 정제할 수 있다.
화합물 I 및, 경우 따라, 이의 호변이성체는 분자에 존재하는 비대칭 탄소 원자의 수, 절대 및 상대 배위에 따라 및/또는 분자에 존재하는 비-방향족 이중 결 합의 형태에 따라 가능한 이성체중 하나의 형태로 또는 이들의 혼합물로, 예를 들면, 순수한 이성체 형태로(예; 광학 대칭체 및/또는 디아스테레오머) 또는 이성체 혼합물(예를 들면, 에난티오머 혼합물, 예를 들면, 라세메이트, 디아스테레오머 혼합물 또는 라세메이트 혼합물)로서 존재할 수 있으며, 본 발명은 가능한 순수 이성체 및 또한 모든 이성체 혼합물에 관한 것으로, 심지어 입체화학적 설명이 각 경우 구체적으로 언급되지 않더라도, 각 경우 상기 및 하기의 기술에서 이러한 의미로 이해되어야 한다.
출발 물질 및 방법이 선택됨에 따라 수득될 수 있는, 화합물 I의 디아스테레오-이성체 혼합물 또는 라세메이트 혼합물은 화합물의 물리화학적 차이를 근거로 하여, 예를 들면, 분별 결정, 증류 및/또는 크로마토그래피에 의해 공지된 방법으로 순수한 디아스테레오머 또는 라세메이트로 분리할 수 있다.
유사한 방법으로 수득될 수 있는 에난티오머 혼합물(예; 라세메이트)은, 예를 들면, 염기성 최종 생성물 라세메이트와 광학 활성 산[예를 들면, 카복실산(예를 들면, 캄포르산, 타르타르산 또는 말산) 또는 설폰산(예를 들면, 캄포르설폰산)]을 반응시키고, 이 방법으로 수득될 수 있는 디아스테레오머 혼합물을, 예를 들면, 이들의 상이한 용해도를 기준으로 하는 분별 결정에 의해 분리하여 목적하는 에난티오머가 적절한 시약(예를 들면, 염기성 시약)의 작용에 의해 분리될 수 있는 디아스테레오머를 수득함으로써, 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 광학 활성 용매로부터의 재결정화에 의해, 키랄성 흡착제상의 크로마토그래피, 예를 들면, 아세틸 셀룰로즈상의 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해, 적절한 미생물을 사용하 여, 특정 부동화 효소에 의한 절단에 의해, 단지 하나의 에난티오머가 착화합물화되는 경우, 예를 들면, 키랄성 크라운 에테르를 사용한 포함 화합물의 형성을 통해, 또는 디아스테레오머 염으로의 전환에 의해 광학 대칭체로 분할할 수 있다.
순수한 디아스테레오머 또는 에난티오머는 적절한 이성체 혼합물을 분리함으로서 뿐만 아니라, 디아스테레오-선택적 또는 에난티오-선택적 합성의 일반적으로 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 적절한 입체화학 출발 물질을 사용하여 본 발명에 따르는 방법을 수행함으로써 본 발명에 따라 수득할 수 있다.
개개 성분이 상이한 생물학적 활성을 갖는다면, 각 경우 생물학적으로 보다 효과적인 이성체(예를 들면, 에난티오머 또는 디아스테레오머) 또는 이성체 혼합물(예를 들면, 에난티오머 혼합물 또는 디아스테레오머 혼합물)을 분리하거나 합성하는 것이 유용하다.
화합물 I 및, 경우 따라, 이의 호변이성체는, 경우 따라, 수화물의 형태로 수득되고/되거나, 다른 용매, 예를 들면, 고체 형태로 존재하는 화합물의 결정화에 사용될 수 있었던 것들을 또한 포함할 수 있다.
오늘날, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 실제로 식물병리학적 미생물(예를 들면, 진균, 세균 또는 바이러스)에 의해 유발되는 질병에 대해 유용 식물을 보호하기 위한 매우 유용한 활성 스펙트럼을 갖는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 식물병리학적 미생물에 의한 유용 식물의 감염을 방제하거나 예방하는 방법에 관한 것으로, 이때 화학식 I의 화합물은 식물에, 이의 일부에 또는 이의 서식지에 활성 성분으로서 시용된다. 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 낮은 시용율에서의 우수한 활성에 의해 구별되며, 식물이 잘 견디고, 환경적 안전성에 의해 구별된다. 이들은 매우 유용한 치유, 예방 및 시스템 특성을 갖고, 수많은 유용 식물을 보호하는데 이용된다. 화학식 I의 화합물은 이후에 성장하는 식물의 기관을, 예를 들면, 식물병리학적 미생물로부터 동시에 보호하면서, 상이한 유용 작물의 식물 또는 식물의 기관(과실, 꽃, 잎, 줄기, 덩이줄기, 뿌리)에 존재하는 질병을 억제하거나 파괴하는데 사용될 수 있다.
토양에 존재하는 식물병리학적 진균 뿐만 아니라, 진균 감염에 대한 보호를 위해, 특히 종자(과실, 덩이줄기, 곡류) 및 식물 절단부(예를 들면, 벼)의 식물 번식 물질 처리용 드레싱 제제로서 화학식 I의 화합물을 또한 사용할 수 있다.
더욱이, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 관련 분야에서, 예를 들면, 목재 및 목재 관련 기술 제품을 포함한 기술적 재료의 보호시, 식품 저장시 또는 위생 관리시 진균을 방제하는데 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 불완전 진균(Fungi imperfecti)[예를 들면, 보트리티스(Botrytis), 피리쿨라리아(Pyricularia), 헬민토스포륨(Helminthosporium), 푸사리움(Fusarium), 셉토리아(Septoria), 세르코스포라(Cercospora) 및 알테르나리아(Alternaria)] 및 바시디오마이세테스[예를 들면, 리족토니아(Rhizoctonia), 헤밀레이아(Hemileia), 푸시니아(Puccinia)]. 따라서, 이들은 또한 아스코마이세테스 그룹(Ascomycetes class)[예를 들면, 벤투리아(Venturia) 및 에리시페(Erysiphe), 포도스페라(Podosphaera), 모닐리니아(Monilinia), 운시눌라(Uncinula)] 및 오오마이세테스 그룹(Oomycetes class)[예 를 들면, 파이토프토라(Phytophthora), 피티움(Phthium), 플라스모파라(Plasmopara)]에 대해 효과적이다. 두드러진 활성은 흰가루병(Uncinula necator)에 대해 관찰되었다. 더욱이, 화학식 I의 신규 화합물은 식물병리학적 세균 및 바이러스[예를 들면, 크산토모나스 종(Xanthomonas spp), 슈도모나스 종(Pseudomonas spp), 에르위니아 아밀로보라(Erwinia amylovora)에 대해 및 담배 모자이크 바이러스에 대해]에 대해 효과적이다. 양호한 활성은 아시아 대두 녹균병(Phakopsora pachyrhizi)에 대해 관찰되었다.
본 발명의 범위에서, 보호되는 유용 식물은 통상적으로 곡류(밀, 보리, 호밀, 귀리, 벼, 옥수수, 수수 및 관련 종); 비트(사탕무우 및 사료무우); 이과류, 핵과류 및 연실류(사과, 배, 자두, 복숭아, 알몬드, 체리, 딸기, 라즈베리 및 블랙베리); 콩과 식물(강낭콩, 렌즈콩, 완두콩, 대두); 유지 식물(유채, 겨자, 양귀비, 올리브, 해바라기, 코코넛, 피마자유 식물, 코코아 빈, 땅콩); 오이과 식물(호박, 오이, 멜론); 섬유 식물(목면, 아마, 대마, 황마); 감귤류(오렌지, 레몬, 포도, 만다린); 채소류(시금치, 양상치, 아스파라거스, 양배추, 당근, 양파, 토마토, 감자, 파프리카); 녹나무과(아보카도, 시나몬, 캄포르) 또는 담배, 넛트, 커피, 가지, 사탕수수, 티, 후추, 덩굴식물, 홉, 바나나 및 천연고무 식물과 관상용 같은 식물과 같은 식물 종을 포함한다.
"유용 식물"은 브로목시닐 같은 제초제 또는 번식 또는 유전 공학의 통상적인 방법의 결과로서의 제초제 그룹[예를 들면, HPPD 억제제, ALS 억제제, 예를 들면, 프리미설푸론, 프로설푸론 및 트리플록시설프론, EPSPS(5-엔올-피로닐-시키메 이트-3-포스페이트-신타제) 억제제, GS(글루타민 신테타제) 억제제 또는 PPO(프로토포피리노겐-옥시다제) 억제제]에 내성이 있는 유용 식물을 또한 포함하는 것으로 이해해야 한다. 통상적인 번식 방법(돌연변이 유발)에 의해 이미다졸리논(예를 들면, 이마자목스)에 내성이 있는 작물의 예는 Clearfield® summer rape(Canola)이다. 유전 공학 방법에 의한 제초제 또는 제초제 그룹에 내성이 있는 작물의 예는 상표명 RoundupReady®, Herculex® 및 LibertyLink®로 시판중인 글리포세이트- 및 글루포시네이트-내성 옥수수 변이체를 포함한다.
"유용 식물"은 이들이 공지된, 예를 들면, 독소-생성 박테리아, 특히 바실러스(Bacillus) 속의 것으로부터 하나 이상의 선택적으로 작용하는 독소를 합성할 수 있는 재조합 DNA 기술의 사용에 의해 형질전환된 유용 식물을 또한 포함하는 것으로 이해해야 한다.
"유용 식물"은 이들이 선택적 작용을 갖는 항병원성 물질, 예를 들면, 소위 "발병 과정-관련 단백질"(PRP, 예를 들면, EP-A-0 392 225)을 합성할 수 있는 재조합 DNA 기술의 사용에 의해 형질전환된 유용 식물을 또한 포함하는 것으로 이해해야 한다. 항병원성 물질 및 이러한 항병원성 물질을 합성할 수 있는 이식 유전자 식물의 예는, 예를 들면, EP-A-0 392 225, WO 95/33818 및 EP-A-0 353 191에 공지되어 있다. 이러한 이식 유전자 식물을 생성하는 방법은 일반적으로 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있으며, 예를 들면, 상기 언급한 공보에 기술되어 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 유용 식물의 "서식지"는 유용 식물의 식물 번식 물질이 파종되는 곳 또는 유용 식물의 식물 번식 물질이 토양에 놓여지는, 유용 식물이 성장하는 장소를 포함하고자 한다. 이러한 서식지의 예는 작물이 성장하는 들판이다.
"식물 번식 물질(plant propagation material)"은 이의 번식에 사용될 수 있는 식물의 생식력있는 부분(예를 들면, 종자) 및 절단부나 덩이줄기(예를 들면, 감자)와 같은 성장력있는 물질인 것으로 이해해야 한다. 예를 들면, 종자(엄격한 의미로), 뿌리, 과실, 덩이줄기, 알뿌리, 뿌리줄기 및 식물 부분을 언급할 수 있다.
발아 후 또는 토양으로부터 발생후에 이식되는 발아 식물 및 어린 식물을 또한 언급할 수 있다. 이들 어린 식물은 침지에 의한 전체 또는 부분 처리로 이식 전에 보호할 수 있다. 바람직하게는, "식물 번식 물질"은 종자인 것으로 이해된다.
화학식 I의 화합물은 변경되지 않은 형태로, 또는 바람직하게는 제형 분야에 통상 사용되는 담체 및 보조제와 함께 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 식물병리학적 미생물에 대해 방제 및 보호하기 위한 화학식 I의 화합물 및 불활성 담체를 포함하는 조성물 및, 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 및 불활성 담체를 포함하는 조성물을 식물, 이의 기관 또는 이의 서식지에 시용하는, 식물병리학적 미생물에 의한 유용 식물의 감염을 방제 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
이를 위해, 화학식 I의 화합물 및 불활성 담체는 공지된 방법으로 편의상 유화성 농축물, 피복성 페이스트, 직접 분무 가능하거나 희석 가능한 용액, 묽은 에멀젼, 습윤성 분말, 가용성 분말, 산제, 과립 및, 또한 예를 들면, 중합체성 물질 중 캡슐로 제형화한다. 조성물의 형태에 따라, 분무, 애토마이징, 산분, 스캐터링, 피복 또는 붓기와 같은 시용 방법을 의도하는 목적 및 지배적인 환경에 따라 선택한다. 조성물은 또한 비료, 미세영양 공급체 또는 특별한 효과를 수득하기 위한 다른 제형 뿐만 아니라, 안정화제, 소포제, 점도 조절제, 결합제 또는 접착성 부여제와 같은 보조제를 추가로 함유할 수 있다.
적절한 담체 및 보조제는 고체 또는 액체일 수 있으며, 제형 기술에 유용한 물질, 예를 들면, 천연 또는 재생 무기 물질, 용매, 분산제, 습윤제, 접착성 부여제, 농후화제, 결합제 또는 비료이다. 이러한 담체는, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO 97/33890호에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물, 또는 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 및 불활성 담체를 포함하는 조성물을 추가 화합물과 동시에 또는 연속적으로 처리할 식물의 서식지 또는 식물에 시용할 수 있다. 이들 다른 화합물은, 예를 들면, 비료 또는 미세영양 공급체나, 식물의 성장에 영향을 주는 다른 제제일 수 있다. 이들은 또한 경우 따라, 제형 분야에 통상 사용되는 추가의 담체, 계면 활성제 또는 시용 촉진 보조제와 함께, 살충제, 살진균제, 살균제, 살선충제, 살연체동물제 또는 몇몇 이들 제제의 혼합물 뿐만 아니라, 선택적 제초제로 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물, 또는 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 및 불활성 담체를 포함하는 조성물의 바람직한 시용 방법은 엽상 시용이다. 시용 빈도 및 시용 속도는 상응하는 병원체에 의한 감염의 위험도에 따라 좌우된다. 그러나, 화학식 I의 화합물은 또한 식물 서식지를 액체 제형으로 침지시키거나, 고체 형태인 화합 물을 토양에, 예를 들면, 과립 형태로 시용함으로써(토양 시용) 토양을 따라 뿌리를 통해(전체 작용) 식물을 통과할 수 있다. 수경 벼 작물에서, 이러한 과립은 담수답에 시용시킬 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 종자 또는 덩이줄기를 살진균제의 액체 제형으로 함침시키거나, 이들을 고체 제형으로 피복시켜 종자에 시용(피복)시킬 수 있다.
제형, 즉 화학식 I의 화합물 및, 경우 따라, 고체 또는 액체 보조제를 포함하는 조성물은 통상 화합물을 증량제, 예를 들면, 용매, 고체 담체 및, 임의로, 계면-활성 화합물(계면 활성제)과 철저히 혼합 및/또는 연마하여 공지된 방법으로 제조한다.
농화학적 제형은 대개 화학식 I의 화합물 0.1 내지 99중량%, 바람직하게는 0.1 내지 95중량%, 고체 또는 액체 보조제 99.9 내지 1중량%, 바람직하게는 99.8 내지 5중량% 및 계면 활성제 0 내지 25중량%, 바람직하게는 0.1 내지 25중량%를 함유한다.
시판 제품을 농축물로서 제형화하는 것이 바람직한 반면에, 최종 사용자는 통상 희석된 제형을 사용한다.
유용한 시용 속도는 통상 1ha당 활성 성분 5g 내지 2㎏, 바람직하게는 10g 내지 1㎏, 가장 바람직하게는 20 내지 600g이다. 종자 침지제로서 사용되는 경우, 용이한 시용 속도는 종자 1㎏당 활성 물질 10㎎ 내지 1g이다. 원하는 작용을 위한 시용 속도는 실험에 의해 결정할 수 있다. 이는, 예를 들면, 작용 형태, 유용 식물의 발생 단계 및 시용(위치, 타이밍, 시용법)에 따라 좌우되며, 이들 파라미터로 인하여, 광범위하게 변할 수 있다.
놀랍게도, 오늘날, 화학식 I의 화합물은 글리포세이트 및 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 혼합물을 식물 또는 이의 서식지에 투여하는 단계(이때, 식물은 글리포세이트에 내성이거나 민감하다)를 포함하는, 식물병리학적 유기체에 의해 감염된 유용 식물 그룹의 처리 뿐만 아니라, 식물병리학적 유기체에 의한 공격에 대해 유용 식물 그룹을 보호하는 방법에 사용될 수 있음이 밝혀졌다.
상기 방법은 글리포세이트의 부재하에 화학식 I의 화합물의 사용시에 비하여, 예상밖으로 질병의 개선된 방제를 제공할 수 있다. 상기 방법은 화학식 I의 화합물에 의해 질병의 방제를 개선하는데 효과적일 수 있다. 글리포세이트 및 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 혼합물이 화학식 I의 화합물에 의해 적어도 부분적으로 방제되는 질병 스펙트럼을 증가시킬 수 있지만, 화학식 I의 화합물에 의해 어느 정도 방제되는 것으로 이미 공지된 질병 종류에 대한 화학식 I의 화합물의 활성 증가가 또한 관찰되는 효과일 수 있다.
상기 방법은 진균계(kingdom Fungi), 바시디오미코트 문(phylum Basidiomycot), 우레디노마이세테스 강(class Uredinomycetes), 우레디노마이세티대 아강(subclass Uredinomycetidae) 및 우레디날레스 목(order Uredinales)(통상, 녹청류로서 언급됨)의 식물병리학적 유기체에 대해 특히 효과적이다. 농업에 특히 큰 영향을 주는 녹청류 종은 파코프소라세애 과(family Phakopsoraceae)의 그룹, 특히 파코프소라 속(genus Phakopsora)의 것, 예를 들면, 아시아 대두 녹청류로서 또한 언급되는 파코프소라 파키리지(Phakopsora pachyrhizi) 및 푸치니아세애 과(family Pucciniaceae)의 것, 특히 푸치니아 속의 것, 예를 들면, 곡물에서 문제있는 질병인, 맥류줄기녹병 또는 검은 녹병으로서 또한 공지된 푸치니아 그라미니스(Puccinia graminis) 및 갈색 녹병으로서 또한 공지된 푸치니아 레콘디타(Puccinia recondita)를 포함한다.
상기 방법의 양태는 이의 염 또는 에스테르를 포함한 글리포세이트 및, 식물병리학적 유기체에 대해 활성을 갖는 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 식물, 식물의 기관 및 식물의 서식지로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 구성원에 동시에 시용하는 단계를 포함하는, 식물병리학적 유기체에 의한 공격에 대한 유용 식물 그룹의 보호 방법 및/또는 식물병리학적 유기체에 의해 감염된 유용 식물 그룹의 처리 방법이다.
놀랍게도, 오늘날, 화학식 I의 화합물, 또는 상기 기술한 이의 약제학적 염은 동물에서 미생물 감염의 처리 및/또는 예방을 위한 유용한 활성 스펙트럼을 또한 갖는 것으로 밝혀졌다.
"동물"은 특정 동물, 예를 들면, 곤충, 포유동물, 파충류, 어류, 양서류, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람일 수 있다. "처리"는 감염의 증가 또는 전파를 감소시키거나 느리게 하거나 정지시키기 위한, 또는 감염을 감소시키거나 감염을 치료하기 위한, 미생물 감염된 동물에 대한 사용을 의미한다. "예방"은 미래의 감염을 예방하거나, 미래 감염의 증가 또는 전파를 감소시키거나 느리게 하기 위한 미생물 감염의 분명한 사인이 없는 동물에 대한 사용을 의미한다.
본 발명에 따라, 동물에서 미생물 감염의 처리 및/또는 예방에 사용하기 위 한 약제 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도가 제공된다. 또한, 약제학적 제제로서의 화학식 I의 화합물의 용도가 제공된다. 동물의 처리시 항미생물제로서의 화학식 I의 화합물의 용도가 또한 제공된다. 본 발명에 따라, 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및, 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다. 당해 조성물은 동물에서 항미생물 감염의 처리 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 이러한 약제학적 조성물은 경구 투여에 적합한 형태(예를 들면, 정제, 함당정제, 경질 캡슐제, 수성 현탁제, 유성 현탁제, 에멀젼, 분산성 분말, 분산성 과립, 시럽 및 엘릭시르)로 존재할 수 있다. 또한, 이러한 약제학적 조성물은 국소 투여에 적합한 형태(예를 들면, 스프레이, 크림 또는 로션)로 존재할 수 있다. 또한, 이러한 약제학적 조성물은 비경구 투여에 적합한 형태(예를 들면, 주사)로 존재할 수 있다. 또한, 이러한 약제학적 조성물은 흡입 형태(예를 들면, 에어로졸 스프레이)로 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 동물에서 미생물 감염을 유발할 수 있는 다양한 미생물 종에 대해 효과적이다. 이러한 미생물 종의 예는 아스페르질루스증을 유발하는 종[예를 들면, 아스페르질루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 에이. 플라부스(A. flavus), 에이. 테루스(A. terrus), 에이. 니둘란스(A. nidulans) 및 에이. 니게르(A. niger)]; 블라스토마이세스증을 유발하는 종[예를 들면, 블라스토마이세스 더마티티디스(Blastomyces dermatitidis)]; 칸디다증을 유발하는 종[예를 들면, 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 씨이. 글라브라타(C. glabrata), 씨이. 트로피칼리스(C. tropicalis), 씨이. 파랍실로시스(C. parapsilosis), 씨이. 크루제 이(C. krusei) 및 씨이. 루시타니애(C. lusitaniae)]; 콕시디오이도마이코시스를 유발하는 종[예를 들면, 콕시디오이데스 이미티스(Coccidioides immitis)]; 크립토코커스증을 유발하는 종[예를 들면, 크립토코커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans)]; 히스토플라스마증을 유발하는 종[예를 들면, 히스토플라스마 캅설라텀(Histoplasma capsulatum)] 및 지고마이코시스를 유발하는 종[예를 들면, 압시디아 코림비페라(Absidia corymbifera), 리조무코르 푸실루스(Rhizomucor pusillus) 및 리조푸스 아리주스(Rhizopus arrhizus)]이다. 다른 예로는 푸사리움 종(Fusarium Spp )[예를 들면, 푸사리움 옥시스포럼(Fusarium oxysporum) 및 푸라리움 솔라니(Fusarium solani)] 및 세도스포륨 종(Scedosporium Spp)[예를 들면, 세도스포륨 아피오스페르뭄(Scedosporium apiopermum) 및 세도스포륨 프롤리피칸즈(Scedosporium prolificans)]이 있다. 또 다른 예로는 마이크로스포럼 종(Microsporum Spp), 트리코피톤 종(Trichophyton Spp), 에피더모피톤 종(Epidermophyton Spp), 무코르 종(Mucor Spp), 스포로토릭스 종(Sporothorix Spp), 피알로포라 종(Phialophora Spp), 클라도스포륨 종(Cladosporium Spp), 페트리엘리듐 종(Petriellidium Spp), 파라콕시디오이데스 종(Paracoccidioides Spp) 및 히스토플라스마 종(Histoplasma Spp)이 있다.
하기의 비제한적 실시예는 상기 기술한 발명을 이를 제한하지 않고 보다 상세히 설명한다.
제조 실시예 :
실시예 P1: 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산[2-(4-클로로페닐)-에틸]-아미드(화합물 번호 1.001)의 제조:
Figure 112009000946394-PCT00035
디클로로메탄(10㎖) 중의 2-(4-클로로페닐)-에틸아민(0.39g, 2.5mmol) 및 트리에틸아민(0.50g, 5.0mmol)의 용액에 0℃에서 디클로로메탄(5㎖) 중의 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카보닐 클로라이드(0.49g, 2.5mmol)의 용액을 가하고, 1시간 동안 교반한다. 디클로로메탄(40㎖) 및 물(20㎖)을 가하고, 층을 분리한다. 수성층을 디클로로메탄(20㎖)으로 추출한다. 합한 유기층은 1N NaOH(15㎖), 1N HCl(15㎖), 10% 염화나트륨 용액(15㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜, 진공하에 농축시킨 다음 원료를 수득하고, 이는 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피(용출제: 헥산/에틸 아세테이트 1:1)로 정제하여 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산[2-(4-클로로페닐)-에틸]-아미드(화합물 번호 1.001) 0.71g(이론치의 90%)을 무색 오일의 형태로 수득한다.
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 2.86(t,2H,CH2), 3.64(q,2H,CH2), 3.84(s, 3H, NCH3), 6.40(t,1H,NH), 6.79(t,1H,CHF2, J=54 ㎐), 7.14(d,2H, Ar-H), 7.23(d,2H, Ar-H), 7.85(s,1H,피라졸-H).
MS[M+H]+ 314/316.
실시예 P2: 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산[2-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-에틸]-아미드(화합물 번호 1.197)의 제조:
Figure 112009000946394-PCT00036
디클로로메탄(10㎖) 중의 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카보닐 클로라이드(1.95g, 10mmol)의 용액을 디클로로메탄(30㎖) 중의 실시예 P9에 기술되는 바와 같이 제조되는 2-(2,4-디클로로-페닐)-1-메틸-에틸아민(화합물 Z1.197) 2.04 g 및 트리에틸아민(0.152g, 15mmol)의 교반된 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 3시간 동안 방치시킨다. 반응 혼합물을 1M NaOH(20㎖) 및 1M HCl(20㎖)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시킨다. 용매의 제거 후에, 잔사는 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피(용출제: 헥산/에틸 아세테이트 1:1)로 정제한다. 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산[2-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-에틸]-아미드(화합물 번호 1.197) 2.21g(이론치의 61%)이 고체 형태로 수득된다(융점 157℃).
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 1.24(d, 3H, CH3), 2.95(m,2H,CH2), 3.90(s, 3H, NCH3), 4.46(m,1H,CH), 6.21(t,1H,NH), 6.80(t,1H,CHF2), 7.14-7.19(m,2H, Ar-H), 7.37(d,1H,Ar-H), 7.84(s,1H,피라졸-H).
MS[M+H]+ 362/364/366.
실시예 P3: 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산[2-(2,4-디클로로페닐)-2-플루오로-에틸]-아미드(화합물 번호 1.206)의 제조:
Figure 112009000946394-PCT00037
디클로로메탄(3㎖) 중의 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카보닐 클로라이드(0.148g, 0.758mmol)의 용액을 디클로로메탄(12㎖) 중의 실시예 P10에 기술되는 바와 같이 제조되는 2-(2,4-디클로로-페닐)-2-플루오로-프로필아민 하이드로클로라이드(화합물 Z1.206) 0.150g(0.721mmol) 및 트리에틸아민(301㎕, 2.16mmol)의 교반된 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 1M NaOH(10㎖), 1M HCl(10㎖) 및 물(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 용매의 제거 후에, 잔사는 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피(용출제: 헥산/에틸 아세테이트 1:1)로 정제한다. 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산[2-(2,4-디클로로페닐)-2-플루오로-에틸]-아미드(화합물 번호 1.206) 190㎎(이론치의 72%)이 수지 형태로 수득된다.
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 3.62-3.75 및 3.92-4.15(m,2H,CH2), 3.87(s, 3H, NCH3), 5.86-5.89 및 5.98-6.01(m,1H,CH), 6.67(t,1H,NH), 6.82(t,1H,CHF2), 7.29(d,1H,Ar-H), 7.37(d,1H,Ar-H), 7.41(d,1H,Ar-H), 7.91(s,1H,피라졸-H).
MS[M+H]+ 366/368/370.
실시예 P4: 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산[2-(2,4-디클로로페닐)-2-플루오로-1-메틸-에틸]-아미드(화합물 번호 1.216)의 제조:
Figure 112009000946394-PCT00038
디클로로메탄(1㎖) 중의 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카보닐 클로라이드(0.098g, 0.50mmol)의 용액을 디클로로메탄(3㎖) 중의 실시예 P11에 기술되는 바와 같이 제조되는 2-(2,4-디클로로-페닐)-2-플루오로-1-메틸-에틸아민 하이드로클로라이드(화합물 Z1.216) 0.129g(0.50mmol) 및 트리에틸아민(0.202; 2.0mmol)의 교반된 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한다. 용매의 제거 후에, 잔사는 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피(용출제: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:1)로 정제한다. 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산[2-(2,4-디클로로페닐)-2-플루오로-1-메틸-에틸]-아미드(화합물 번호 1.216) 0.15g(이론치의 78.9%)이 수지 형태로 수득된다.
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 1.43(d, 3H, CH3), 3.87(s, 3H, NCH3), 4.69- 4.80(m,1H,CH), 5.73 및 5.84(d,1H,CH), 6.51(t,1H,NH), 6.79(t,1H,CHF2), 7.19(d,1H,Ar-H), 7.35-7.37(m,2H, Ar-H), 7.79(s,1H,피라졸-H).
MS[M+H]+ 380/382/384.
실시예 P5: 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산[2-(2,4-디클로로페닐)-2-플루오로-프로필]-아미드(화합물 번호 1.221)의 제조:
Figure 112009000946394-PCT00039
디클로로메탄(3㎖) 중의 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카보닐 클로라이드(0.158g, 0.813mmol)의 용액을 디클로로메탄(12㎖) 중의 실시예 P12에 기술되는 바와 같이 제조되는 2-(2,4-디클로로-페닐)-2-플루오로-프로필아민 하이드로클로라이드(화합물 Z1.221) 0.2g(0.774mmol) 및 트리에틸아민(323㎕, 2.32mmol)의 교반된 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 다음, 1M NaOH(10㎖), 1M HCl(10㎖) 및 물(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산[2-(2,4-디클로로페닐)-2-플루오로-프로필]-아미드(화합물 번호 1.221) 190㎎(이론치의 65%)이 수지 형태로 수득된다.
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 1.77 및 1.87(s, 3H, CH3), 3.95(s, 3H, NCH3), 4.12-4.14 및 4.02-4.22(q,2H,CH2), 6.52(t,1H,NH), 6.73(t,1H,CHF2), 7.28(m,1H,Ar-H), 7.39(d,1H,Ar-H), 7.40(d,1H,Ar-H), 7.86(s,1H,피라졸-H).
MS[M+H]+ 380/382/384.
실시예 P6: 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산[2-(2,4-디클로로벤질)-사이클로프로필]-아미드(화합물 번호 1.231)의 제조:
Figure 112009000946394-PCT00040
디클로로메탄(3㎖) 중의 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카보닐 클로라이드(0.190g, 0.98mmol)의 용액을 디클로로메탄(7㎖) 중의 실시예 P13에 기술되는 바와 같이 제조되는 1-(2,4-디클로로-벤질)-사이클로프로필아민(화합물 Z1.231) 0.2g(0.93mmol) 및 트리에틸아민(0.22㎖, 1.50mmol)의 교반된 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 1M NaOH(5㎖), 1M HCl(5㎖) 및 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 이어서, 원료를 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피(용출제: 헥산/에틸 아세테이트 1:1)로 정제한다. 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산[1-(2,4-디클로로벤질)-사이클로프로필]-아미드(화합물 번호 1.231) 145㎎(이론치의 40%)이 고체 형태로 수득된다(융점 165 내지 168℃).
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 0.88-0.99(m, 4H, 2xCH2), 3.18(s, 3H, CH3), 3.86(s, 3H, NCH3), 6.45(t,1H,NH), 6.76(t,1H,CHF2), 7.13(m,1H,Ar-H), 7.22(d,1H,Ar-H), 7.40(d,1H,Ar-H), 7.86(s,1H,피라졸-H).
MS[M+H]+ 374/376/378.
실시예 P7: 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산[2-(4-브로모-2-클로로페닐)-1-메틸-에틸]-아미드(화합물 번호 1.451)의 제조:
Figure 112009000946394-PCT00041
실시예 P14에 기술되는 바와 같이 제조되는 2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1-메틸-에틸아민(화합물 Z1.451)(3.36g, 13mmol), 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(2.16g, 12mmol) 및 피리딘 10㎖의 혼합물을 0℃에서 질소 대기하에 냉각시킨다. 옥시염화인(2.08g, 13mmol)을 서서히 첨가한다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 물로 희석한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 상을 1.5N HCl, 10% NaOH, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매의 제거 후에, 잔사를 헥산으로 세척한다. 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산[2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1-메틸-에틸]아미드(화합물 번호 1.451) 3.25g(이론치의 59%)이 명갈색 고체 형태로 수득된다(순도: 97%).
1H NMR(400㎒, CDCl3): 1.25δ(d,3H), 2.95δ(ddd,2H,CH2), 3.9δ(s, 3H, NCH3), 4.45δ(m,1H,CHN), 6.2δ(s,1H,NH), 6.79δ(t,1H,CHF2), 7.2δ(d,1H), 7.3δ(d,1H), 7.5δ(s,1H), 7.84δ(s,1H,피라졸-H).
MS[M+H]+ 406/408/4108.
실시예 P8: 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산[2-(3,4'-디클로로페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-아미드(화합물 번호 1.462)의 제조:
Figure 112009000946394-PCT00042
무수 탄산칼륨(0.25g, 0.02mmol) 및 팔라듐 아세테이트(0.007g, 0.031mmol)를 질소 대기하에 에탄올/물(에탄올/물=3:1) 20㎖ 중의 실시예 P7에 기술된 바와 같이 제조되는 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산[2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1-메틸-에틸]아미드(화합물 Z1.451)(0.25g, 0.62mmol)의 용액에 첨가한다. 4-클로로벤젠 보론산(0.105g, 0.677mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반한다. 반응은 HPLC를 사용하여 모니터링한다. 반응이 완결되면, 반응 혼합물을 셀라이트 베드 상에서 여과한다. 여액을 농축시키고, 실리카 칼럼(60 내지 120 μ 메쉬) 및 용출제로서 헥산:에틸 아세테이트(25%)를 사용하여 크로마토그 래피로 정제한다. 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산[2-(3,4'-디클로로비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]아미드(화합물 Z1.462) 163㎎(이론치의 60%)이 고체 형태로 수득된다(융점 96 내지 98℃, 순도: 93%).
1H NMR(400㎒, CDCl3): 1.25δ(d,3H), 2.96δ(ddd,2H,CH2), 3.83δ(s, 3H, NCH3), 4.4δ(m,1H,CHN), 6.1δ(s,1H,NH), 6.75δ(t,1H,CHF2), 7.05-7.49δ(m, 7H-Ar), 7.8δ(s,1H,피라졸-H).
MS[M+H]+ 438/440.
실시예 P9: 2-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-에틸아민 하이드로클로라이드(화합물 번호Z1.197)의 제조:
a) 2,4-디클로로-1-((E)-2-니트로-프로페닐)-벤젠의 제조
Figure 112009000946394-PCT00043
설폰화 플라스크에, 2,4-디클로로-벤즈알데히드(77g, 0.44mol), 니트로에탄(216㎖, 3.04mol) 및 암모늄 아세테이트(81.4g, 1.06mol)를 빙초산(600㎖)에 첨가한다. 생성된 용액을 3시간 동안 90℃로 가열한다. 용매의 제거 후에, 빙수(400㎖)를 첨가한다. 고체 생성물을 여과로 수거하고, 물로 세척한 다음, 에탄올로부터 재결정화한다. 2,4-디클로로-1-((E)-2-니트로-프로페닐)-벤젠 55.9g(이론치의 55%)이 황색 고체 형태로 수득된다(융점 79 내지 81℃).
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 8.11(s,1H), 7.51(d,1H), 7.34(dd,1H), 7.27(d,1H), 2.33(s, 3H, CH3).
b) 2-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-에틸아민 하이드로클로라이드(화합물 번호 Z1.197)의 제조
Figure 112009000946394-PCT00044
질소 대기하에 무수 테트라하이드로푸란(30㎖) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(3당량, 30mmol, 1.14g)의 교반된 현탁액에 빙욕으로 냉각하에 무수 THF(20㎖) 중의 2,4-디클로로-1-((E)-2-니트로-프로페닐)-벤젠(10mmol, 2.32g)의 용액을 적가한다. 10분 동안 교반한 후에, 현탁액을 1시간 동안 환류 가열한 다음, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 과량의 리튬 알루미늄 하이드라이드는 교반하에 물(40㎖), 3급 부틸메틸에테르(20㎖), 20% NaOH(20㎖) 및 물(40㎖)을 차례로 적가하여 분해시킨다. 반응 생성물을 여과하여 수거하고, MTBE로 세척한다. 여액을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여 감압하에 건조시킨다. 2-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-에틸아민(화합물 Z1.197) 2.0g(이론치의 98%)이 갈색 오일 형태로 수득된다.
MS[M+H]+ 204/206/208.
2-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-에틸아민은 추가의 정제없이 실시예 P2에 사용 된다.
실시예 P10: 2-(2,4-디클로로페닐)-2-플루오로-에틸아민 하이드로클로라이드(화합물 번호 Z1.206)의 제조:
a) (2,4-디클로로-페닐)-플루오로-아세토니트릴의 제조
Figure 112009000946394-PCT00045
질소 대기하에 ZnI2(160㎎, 0.5mmol), 2,4-디클로로-벤즈알데히드(40g, 228mmol) 및 디클로로메탄(15㎖)의 교반된 현탁액에 5℃로 냉각하에 트리메틸실릴시아니드(29㎖, 228mmol)를 적가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 무수 디클로로메탄(250㎖)으로 희석시키고, 5℃로 냉각시킨 다음, 디클로로메탄(50㎖) 중의 DAST(33㎖, 250mmol)를 적가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 빙수(700㎖)를 첨가한다. 디클로로메탄(250㎖)을 가하고, 유기층을 추출한다. 유기층을 물(250㎖), 0.5N HCl(200㎖), 포화 NaHCO3(200㎖) 및 물(200㎖)로 차례로 세척한다. 유기층을 NaSO4로 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 농축된 액체는 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피(용출제: 헥산/에틸 아세테이트 9:1)로 다시 정제한다. (2,4-디클로로-페닐)-플루오로-아세토니트릴 38.9g(이론치의 35.4%)이 액체 형태로 수득된다.
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 7.64(d,1H), 7.49(d,1H), 7.41(dd,1H), 6.37(d,1H,J=44㎐).
b) 2-(2,4- 디클로로페닐 )-2- 플루오로 - 에틸아민 하이드로클로라이드(화합물 번호 Z1 .206)의 제조
Figure 112009000946394-PCT00046
무수 테트라하이드로푸란(10㎖) 중의 (2,4-디클로로페닐)-플루오로-아세토니트릴(1.0g, 4.9mmol)을 0℃로 냉각시킨다. 1M 보란-THF(19.6㎖, 19.6mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 당해 에탄올(25㎖)을 적가한 후에, 반응 혼합물을 에탄올성 HCl로 산성화시키고, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 에테르로 연마한다. 2-(2,4-디클로로페닐)-2-플루오로-에틸아민 하이드로클로라이드가 백색 고체 형태로 수득된다.
MS[M+H]+ 208/210/212.
실시예 P11: 2-(2,4-디클로로페닐)-2-플루오로-1-메틸-에틸아민 하이드로클로라이드(화합물 번호 Z1.216)의 제조:
a) 1-(2,4-디클로로페닐)-2-니트로-프로판-1-올의 제조
Figure 112009000946394-PCT00047
아세토니트릴(150㎖) 중의 니트로에탄(8.3g, 0.11mol)의 교반된 용액에 무수 인산칼륨(1.0g, 4.6mmol)에 이어서, 2,4-디클로로-벤즈알데히드(17.5g, 0.10mol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한다. 물(300㎖)을 가하고, 반응 혼합물을 디에틸 에테르(200㎖)로 추출한다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 용매를 제거하고, 생성된 잔사는 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피(용출제: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 9:1)로 정제한다. 1-(2,4-디클로로-페닐)-2-니트로-프로판-1-올의 트레오/에리트로-혼합물 20.7g(이론치의 82.5%)이 수득된다. 사이클로헥산으로부터의 결정화로 순수한 에리트로 1-(2,4-디클로로페닐)-2-니트로-프로판-1-올이 수득된다.
(에리트로 형태) 1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 1.43(d,3H, CH3), 2.92(d,1H,OH), 4.84(m,1H,CH), 5.79(t,1H,CH), 7.34(d,1H,Ar-H), 7.40(d,1H,Ar-H), 7.59(d,1H,Ar-H).
b) 2,4-디클로로-1-(1-플루오로-2-니트로-프로필)-벤젠의 제조
Figure 112009000946394-PCT00048
질소 대기하에 무수 디클로로메탄(20㎖) 중의 에리트로 1-(2,4-디클로로페닐)-2-니트로-프로판-1-올(2.5g, 10.0mmol)의 교반된 혼합물에 5℃로 냉각하에 디클로로메탄(5㎖) 중의 DAST(1.3㎖, 10.0mmol)를 적가한다. 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 디클로로메탄(80㎖)을 가하고, 유기층을 포화 NaHCO3(50㎖), 1M HCl(30㎖) 및 솔(sole)(30㎖)로 차례로 세척한다. 유기층을 NaSO4로 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 2,4-디클로로-1-(1-플루오로-2-니트로-프로필)-벤젠 2.5 g이 갈색 오일 형태로 수득된다.
c) 2-(2,4-디클로로페닐)-2-플루오로-1-메틸-에틸아민 하이드로클로라이드(화합물 번호 Z1.216)의 제조
Figure 112009000946394-PCT00049
상기 기술된 바와 같이 제조된, 2,4-디클로로-1-(1-플루오로-2-니트로-프로필)-벤젠(0.67g, 2.64mmol)을 추가의 정제없이 이소프로판올(52㎖)에 용해시킨다. 1M HCl(26.4㎖, 26.4mmol)을 첨가한다. 아연(3.46g, 52.8mmol)을 소량 가하고, 현탁액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한다. NaHCO3의 포화 용액(80㎖)을 가하고, 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 셀라이트의 작은 플러그를 통해 여과하여, 에틸 아세테이트로 세척한다. 유기층을 NaSO4로 건조시키고, 여과하여 감압하에 농축시키고, 디에틸 에테르 및 에탄올성 HCl(0.1㎖)을 적가한다. 그 다음에, 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 에테르로 연마하여, 백색 고체 형태로 원하는 하이 드로클로라이드를 수득한다. 에리트로 2-(2,4-디클로로페닐)-2-플루오로-1-메틸-에틸아민 하이드로클로라이드(화합물 번호 Z1.216) 0.175 g이 백색 고체 형태로 수득된다.
MS[M+H]+ 222/224/226.
실시예 P12: 2-(2,4-디클로로페닐)-2-플루오로-프로필아민 하이드로클로라이드(화합물 번호 Z1.221)의 제조:
a) 2-(2,4-디클로로-페닐)-2-플루오로-프로피오니트릴의 제조
Figure 112009000946394-PCT00050
질소 대기하에 ZnI2(20㎎, 0.06mmol) 및 2,4-디클로로-아세토페논(4.3g, 22.8mmol)의 교반된 혼합물에 5℃에서 트리메틸실릴시아니드(2.9㎖, 22.8mmol)를 적가한다. 용액을 주위 온도에서 20분 동안 교반한다. 무수 디클로로메탄(20㎖)을 가하고, 용액을 5℃로 냉각시킨다. 이어서, 디클로로메탄(5㎖) 중의 디에틸아미노 설퍼트리플루오라이드 DAST(3.3㎖, 25.0mmol)를 적가한다. 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 빙수(70㎖)를 첨가한다. 디클로로메탄(25㎖)을 가하고, 유기층을 수성층과 분리한다. 유기층을 물(25㎖), 0.5N HCl(25㎖), 포화 NaHCO3(25㎖) 및 물(20㎖)로 차례로 세척한다. 유기층을 NaSO4로 건조시키고, 여과하여 감압하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피(용출제: 헥산/ 에틸 아세테이트 9:1)로 정제한다. 2-(2,4-디클로로-페닐)-2-플루오로-프로피오니트릴 3.14g(이론치의 63%)이 액체 형태로 수득된다.
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 7.52(d,1H), 7.48(d,1H), 7.37(dd,1H), 2.15(d, 3H, J=24 ㎐).
b) 2-(2,4-디클로로페닐)-2-플루오로-프로필아민 하이드로클로라이드(화합물 번호 Z1.221)의 제조
Figure 112009000946394-PCT00051
무수 THF(10㎖) 중의 2-(2,4-디클로로-페닐)-2-플루오로-프로피오니트릴(1.0g, 4.9mmol)의 혼합물에 0℃에서 1M 보란-THF(19.6㎖, 19.6mmol)를 적가한다. 반응 혼합물을 빙욕에서 1시간 동안 교반한다. 에탄올(25㎖)을 적가한 후에, 혼합물을 에탄올성 HCl로 산성화시키고, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 에테르로 연마한 다음, 2-(2,4-디클로로페닐)-2-플루오로-프로필아민 하이드로클로라이드 820㎎(이론치의 64.5%)이 백색 고체 형태로 수득된다(융점 152 내지 155℃).
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 8.44(sbr,2H), 7.72(d,1H), 7.65(d,1H), 7.53(dd,1H), 3.55(m,2H), 1.85(d, 3H, J=28 ㎐).
MS[M+H]+ 222/224/226.
실시예 P13: 1-(2,4-디클로로-벤질)-사이클로프로필아민(화합물 번호 Z1.231)의 제조:
Figure 112009000946394-PCT00052
에테르(150㎖) 중의 (2,4-디클로로-페닐)-아세토니트릴(6.3g, 33mmol) 및 Ti(OiPr)4(36.3mmol)의 용액에 EtMgBr(에테르 중의 1M, 66㎖, 66mmol)을 주위 온도에서 적가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, BF3·Et2O(66mmol)를 가한 다음, 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 다시 교반한다. 1N NaOH(120㎖, 120mmol)를 가하고, 유기층을 분리한다. 수성층을 에테르로 추출하고, 유기상을 합한다. 염수(100㎖)로 세척한 후에, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거한 다음, 수득된 생성물을 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피(용출제: 디클로로메탄/메탄올 9:1)로 정제한다. 1-(2,4-디클로로-벤질)-사이클로프로필아민 3.1g(이론치의 43%)이 액체 형태로 수득된다.
MS[M+H]+ 216/218/220.
실시예 P14: 2-(4-브로모-2-클로로페닐)-1-메틸-에틸아민(화합물 번호 Z1.451)의 제조:
a) 4- 브로모 -2- 클로로 -1- 디브로모메틸 -벤젠의 제조
Figure 112009000946394-PCT00053
4-브로모-2-클로로톨루엔(10g, 48.6mmol), N-브로모석신이미드(43.3g, 243.3mmol), 벤조일 퍼옥사이드(0.5g) 및 CCl4(80㎖)의 혼합물을 6시간 동안 한류 가열한다. 반응의 완결은 TLC로 확인한다. 냉각시킨 후에, 황색 침전을 여과에 의해 분리하고, CCl4로 세척한다. 유기층을 농축시키고, 농축된 유기층과 침전은 모두 실리카 칼럼(60 내지 120 μ 메쉬) 및 용출제로서 헥산을 사용하여 크로마토그래피로 정제한다. 4-브로모-2-클로로-1-디브로모메틸-벤젠 17.5g(이론치의 98%)이 수득된다.
1H NMR(400㎒, CDCl3): 7.02δ(s,1H), 7.5δ(dd,2H), 7.87δ(d,1H,CHBr2).
b) 4- 브로모 -2- 클로로벤즈알데히드의 제조
Figure 112009000946394-PCT00054
물 55㎖ 중의 AgNO3(82g, 482mmol)의 용액을 에탄올 25㎖ 중의 4-브로모-2-클로로-1-디브로모메틸-벤젠(17.5g, 48.2mmol)의 용액에 환류 온도에서 적가한다. 침전(AgBr)이 즉시 형성된다. 계속해서 1시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 200㎖를 첨가한다. 침전을 여과하여 제거하고, 수성상을 클로로포름 으로 추출한다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매의 제거 후에, 4-브로모-2-클로로벤즈알데히드(순도: 97%) 9.6g(이론치의 85%)이 수득된다.
1H NMR(400㎒, CDCl3): 7.24δ(td,1H), 7.6δ(d,1H), 7.8δ(d,1H), 10.4δ(s,1H,CHO).
MS[M+H]+ 217/219/220.
c) 4- 브로모 -2- 클로로 -1-((E)-2-니트로- 프로페닐 )-벤젠의 제조
Figure 112009000946394-PCT00055
4-브로모-2-클로로벤즈알데히드(9.6g, 43.8mmol), 암모늄 아세테이트(8.44g, 109.6mmol) 및 아세트산(25㎖)의 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한다. 니트로에탄(21.6㎖, 302.4mmol)을 서서히 첨가한다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 30분 동안 110℃로 가열한다. 반응의 완결은 TLC로 확인한다. 반응 혼합물을 주이 온도로 냉각시키고, 빙수를 첨가한다. 수용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 제거하고, 잔사는 실리카 칼럼(60 내지 120 μ 메쉬) 및 용출제로서 2% 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 4-브로모-2-클로로-1-((E)-2-니트로-프로페닐)-벤젠(순도: 98%) 6.14g(이론치의 50%)이 수득된다.
1H NMR(400㎒, CDCl3): 2.3δ(d,3H), 7.2δ(d,1H), 7.5δ(dd,1H), 7.65δ(d,1H), 8δ(s,1H).
d) 4-브로모-2-클로로-1-(2-니트로-프로필)-벤젠의 제조
Figure 112009000946394-PCT00056
메탄올 40㎖ 중의 4-브로모-2-클로로-1-((E)-2-니트로-프로페닐)-벤젠(6.1g, 22.1mmol)의 용액을 질소 대기하에 0℃로 냉각시킨다. 나트륨 보로하이드라이드(2.52g, 66.3mmol)를 서서히 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트를 첨가한다. 용매의 제거 후에, 잔사를 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 4-브로모-2-클로로-1-(2-니트로-프로필)-벤젠 5.5g(이론치의 89%)이 수득된다(순도: 86%).
1H NMR(400㎒, CDCl3): 1.5δ(d,3H), 3.15δ(dd,1H,CHH), 3.35δ(dd,1H,CHH), 4.85δ(m, CHN), 7.05δ(d,1H), 7.3δ(dd,1H), 7.5δ(d,1H).
MS[M+H]+(C9H9BrClNO2) (248/249/250).
e) 2-(4-브로모-2-클로로페닐)-1-메틸-에틸아민(화합물 번호 Z1.451)의 제조
Figure 112009000946394-PCT00057
4-브로모-2-클로로-1-(2-니트로-프로필)-벤젠(6.8g, 24mmol)을 1:1 메탄올/물(40㎖)에 용해시킨다. 철 분말(4g, 72mmol) 및 NH4Cl(7.8g, 144mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 12시간 동안 65℃로 가열한다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척한다. 여액의 용적을 감소시키고, 물을 첨가한다. 수득된 수용액은 2N HCl을 사용하여 산성화시키고, 디에틸 에테르로 세척한다. 수성상의 pH는 10% NaOH를 가하여 7 이상으로 증가시킨다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거한다. 2-(4-브로모-2-클로로페닐)-1-메틸-에틸아민(화합물 번호 Z1.451) 3.6g(이론치의 59%)이 갈색 오일 형태로 수득된다. 화합물 Z1.451은 추가의 정제없이 실시예 P7에 사용된다.
1H NMR(400㎒, CDCl3): 1.25δ(d,3H), 2.95δ(dd,2H,CH2), 3.2δ(m,1H,CHN), 4.42δ(m,NH2), 7.3δ(d,1H), 7.5δ(dd,1H), 7.7δ(d,1H).
MS[M+H]+ 248/249/250.
표 1 내지 7: 화학식 IA의 화합물
본 발명은 표 1 내지 7로 하기에 제시된 화학식 IA의 바람직한 개별적인 화합물로 다시 설명된다. 특성 데이터는 표 14에 제시되어 있다.
Figure 112009000946394-PCT00058
하기에서 표 Y로 이어지는 표 1 내지 7은 각각 R1, R2, R3, R4, R8a, R8b 및 R8c가 표 Y에 제시된 그룹을 갖고, A는 관련 표 1 내지 7에 제시된 그룹을 갖는 482개의 화학식 IA의 화합물을 포함한다. 따라서, 표 1은 Y가 1이고, A는 표 1 제목하에 제시된 그룹을 갖는 표 Y에 상응하며, 표 2는 Y가 2이고, A가 표 2 제목하에 제시된 그룹을 갖는 표 Y에 상응하며, 표 3 내지 7의 경우도 같다.
Figure 112009000946394-PCT00059
Figure 112009000946394-PCT00060
Figure 112009000946394-PCT00061
Figure 112009000946394-PCT00062
Figure 112009000946394-PCT00063
Figure 112009000946394-PCT00064
Figure 112009000946394-PCT00065
Figure 112009000946394-PCT00066
Figure 112009000946394-PCT00067
Figure 112009000946394-PCT00068
Figure 112009000946394-PCT00069
Figure 112009000946394-PCT00070
Figure 112009000946394-PCT00071
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Figure 112009000946394-PCT00074
Figure 112009000946394-PCT00075
Figure 112009000946394-PCT00076
Figure 112009000946394-PCT00077
Figure 112009000946394-PCT00078
Figure 112009000946394-PCT00079
표 1은 A가
Figure 112009000946394-PCT00080
(여기서, 파선은 아미드 그룹에 대한 그룹 A의 결합 지점이다)이고, R1, R2, R3, R4, R8a, R8b 및 R8c가 표 Y에서 정의한 바와 같은 482개의 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 화합물 1.001은 화학식
Figure 112009000946394-PCT00081
의 화합물이다.
표 2는 A가
Figure 112009000946394-PCT00082
(여기서, 파선은 아미드 그룹에 대한 그룹 A의 결합 지점이다)이고, R1, R2, R3, R4, R8a, R8b 및 R8c가 표 Y에서 정의한 바와 같은 482개의 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
표 3은 A가
Figure 112009000946394-PCT00083
(여기서, 파선은 아미드 그룹에 대한 그룹 A의 결합 지점이다)이고, R1, R2, R3, R4, R8a, R8b 및 R8c가 표 Y에서 정의한 바와 같은 482개의 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
표 4는 A가
Figure 112009000946394-PCT00084
(여기서, 파선은 아미드 그룹에 대한 그룹 A의 결합 지점이다)이고, R1, R2, R3, R4, R8a, R8b 및 R8c는 표 Y에서 정의한 바와 같은 482개의 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
표 5는 A가
Figure 112009000946394-PCT00085
(여기서, 파선은 아미드 그룹에 대한 그룹 A의 결합 지점이다)이고, R1, R2, R3, R4, R8a, R8b 및 R8c가 표 Y에서 정의한 바와 같은 482개의 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
표 6은 A가
Figure 112009000946394-PCT00086
(여기서, 파선은 아미드 그룹에 대한 그룹 A의 결합 지점이다)이고, R1, R2, R3, R4, R8a, R8b 및 R8c가 표 Y에서 정의한 바와 같은 482개의 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
표 7은 A가
Figure 112009000946394-PCT00087
(여기서, 파선은 아미드 그룹에 대한 그룹 A의 결합 지점이다)이고, R1, R2, R3, R4, R8a, R8b 및 R8c가 표 Y에서 정의한 바와 같은 482개의 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
표 8 내지 12: 화학식 IB 의 화합물
본 발명은 표 8 내지 12로 하기 제시된 화학식 IB의 바람직한 개별적인 화합물로 다시 설명된다. 특성 데이터는 표 14에 제시되어 있다.
Figure 112009000946394-PCT00088
하기에서 표 W로 이어지는 표 8 내지 12는 각각 B, R1, R2, R3 및 R4가 표 W 에 제시된 그룹을 갖고, A는 관련된 표 8 내지 12에 제시된 그룹을 갖는 288개의 화학식 IB의 화합물을 포함한다. 따라서, 표 8은 W가 8이고, A는 표 8 제목하에 제시된 그룹을 갖는 표 W에 상응하며, 표 9는 W가 9이고, A가 표 9 제목하에 제시된 그룹을 갖는 표 W에 상응하며, 표 10 내지 12의 경우도 같다.
[표 W: 8-12]
표 W에서, 그룹 B는 하기의 그룹 B1, B2, B3 또는 B4이다.
Figure 112009000946394-PCT00089
Figure 112009000946394-PCT00090
Figure 112009000946394-PCT00091
Figure 112009000946394-PCT00092
Figure 112009000946394-PCT00093
Figure 112009000946394-PCT00094
Figure 112009000946394-PCT00095
Figure 112009000946394-PCT00096
Figure 112009000946394-PCT00097
Figure 112009000946394-PCT00098
Figure 112009000946394-PCT00099
Figure 112009000946394-PCT00100
Figure 112009000946394-PCT00101
표 8은 A가
Figure 112009000946394-PCT00102
(여기서, 파선은 아미드 그룹에 대한 그룹 A의 결합 지점이다)이고, B, R1, R2, R3, R4, R9a 및 R9b가 표 W에서 정의한 바와 같은 288개의 화 학식 IB의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 화합물 7.001은 화학식
Figure 112009000946394-PCT00103
의 화합물이다.
표 9는 A가
Figure 112009000946394-PCT00104
(여기서, 파선은 아미드 그룹에 대한 그룹 A의 결합 지점이다)이고, B, R1, R2, R3, R4, R9a 및 R9b가 표 W에서 정의한 바와 같은 288개의 화학식 IB의 화합물을 제공한다.
표 10은 A가
Figure 112009000946394-PCT00105
(여기서, 파선은 아미드 그룹에 대한 그룹 A의 결합 지점이다)이고, B, R1, R2, R3, R4, R9a 및 R9b가 표 W에서 정의한 바와 같은 288개의 화학식 IB의 화합물을 제공한다.
표 11은 A가
Figure 112009000946394-PCT00106
(여기서, 파선은 아미드 그룹에 대한 그룹 A의 결합 지점이다)이고, B, R1, R2, R3, R4, R9a 및 R9b는 표 W에서 정의한 바와 같은 288개의 화학식 IB의 화합물을 제공한다.
표 12는 A가
Figure 112009000946394-PCT00107
(여기서, 파선은 아미드 그룹에 대한 그룹 A의 결합 지점이다)이고, B, R1, R2, R3, R4, R9a 및 R9b가 표 W에서 정의한 바와 같은 288개의 화학식 IB의 화합물을 제공한다.
표 13: 화학식 IIA의 화합물
화학식 IIA의 화합물은 하기 표 13에 제시된 화합물로 예시된다. 이들 화합물에 대한 특성 데이터는 표 14에 제시되어 있다.
Figure 112009000946394-PCT00108
Figure 112009000946394-PCT00109
Figure 112009000946394-PCT00110
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Figure 112009000946394-PCT00112
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Figure 112009000946394-PCT00122
Figure 112009000946394-PCT00123
Figure 112009000946394-PCT00124
Figure 112009000946394-PCT00125
Figure 112009000946394-PCT00126
Figure 112009000946394-PCT00127
Figure 112009000946394-PCT00128
Figure 112009000946394-PCT00129
Figure 112009000946394-PCT00130
표 14: 특성 데이터
표 14는 표 1 내지 13의 화합물에 대해 선택된 융점 및 선택된 NMR 데이터를 나타낸다. 달리 언급이 없는 한, CDCl3은 NMR 측정에 대한 용매로서 사용된다. 용매 혼합물이 존재하는 경우, 이는, 예를 들면, CDCl3/d6-DMSO로서 제시된다. 모든 경우 모든 특성 데이터를 제시하고자 하지 않았다.
표 14 및 하기의 설명을 통해, 온도는 ℃이며; "NMR"은 핵자기 공명 스펙트럼을 의미하고; MS는 질량 스펙트럼이고; "%"는 상응하는 농도가 다른 단위로 제시되지 않는 한 중량%이다. 하기의 약어가 당해 설명을 통해 사용된다.
m.p. = 융점 b.p. = 비점
S = 단일선 br = 넓음
d = 이중선 dd = 이중선의 이중선(doublet of doublets)
t = 삼중선 q = 사중선
m = 다중선 ppm = parts/million
Figure 112009000946394-PCT00131
Figure 112009000946394-PCT00132
Figure 112009000946394-PCT00133
Figure 112009000946394-PCT00134
Figure 112009000946394-PCT00135
화학식 I의 화합물에 대한 제형 실시예
하기의 제형 실시예는 본 발명을 설명하고자 하며, 표 1 내지 12의 화합물과 같은, 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 제조에 관한 것이다. 이러한 제형 실시예는 표 15에 기술되는 화합물과 같은, 화학식 IA의 화합물을 포함하는 조성물의 제조에 사용될 수 있다.
실시예 F-1 내지 F-3: 유화성 농축물
성분 F-1.1 F-1.2 F-1.3
표 1 내지 12의 화합물 칼슘 도데실벤젠설포네이트 캐스터유 폴리에틸렌 글리콜 에테르 (36mol 에틸렌옥시 단위) 트리부틸페놀폴리에틸렌 글리콜 에테르 (30mol 에틸렌옥시 단위) 사이클로헥사논 크실렌 혼합물 25% 5% 5% - - 65% 40% 8% - 12% 15% 25% 50% 6% - 4% 20% 20%
원하는 농도의 에멀젼은 이러한 농축물을 물로 희석시켜 제조할 수 있다.
실시예 F-2: 유화성 농축물
성분 F-2
표 1 내지 12의 화합물 옥틸페놀폴리에틸렌 글리콜 에테르 (4 내지 5mol 에틸렌옥시 단위) 칼슘 도데실벤젠설포네이트 캐스터유 폴리글리콜 에테르 (36mol 에틸렌옥시 단위) 사이클로헥사논 크실렌 혼합물 10% 3% 3% 4% 30% 50%
원하는 농도의 에멀젼은 이러한 농축물을 물로 희석시켜 제조할 수 있다.
실시예 F-3.1 내지 F-3.4: 액제
성분 F-3.1 F-3.2 F-3.3 F-3.4
표 1 내지 12의 화합물 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르 폴리에틸렌 글리콜 (상대 분자 질량: 400 원자 질량 단위) N-메틸피롤리드-2-온 에폭시드화 코코넛 오일 벤진(비등 범위: 160 내지 190℃) 80% 20% - - - - 10% - 70% 20% - - 5% - - - 1% 94% 95% - - - 5% -
용액은 마이크로드롭(microdrop) 형태로 사용하기에 적합하다.
실시예 F-4.1 내지 F-4.4: 과립
성분 F-4.1 F-4.2 F-4.3 F-4.4
표 1 내지 12의 화합물 카올린 고분산성 규산 애터펄자이트 5% 94% 1% - 10% - - 90% 8% 79% 13% - 21% 54% 7% 18%
신규 화합물은 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 담체 위로 분무한 다음, 용매를 진공하에 증류시켜 제거한다.
실시예 F-5.1 및 F-5.2: 산제
성분 F-5.1 F-5.2
표 1 내지 12의 화합물 고분산성 규산 활석 카올린 2% 1% 97% - 5% 5% - 90%
산제를 사용하기 위한 준비는 모든 성분들을 철저히 혼합하여 수득한다.
실시예 F-6.1 내지 F-6.3: 습윤성 분말
성분 F-6.1 F-6.2 F-6.3
표 1 내지 12의 화합물 나트륨 리그닌 설포네이트 나트륨 라우릴 설페이트 나트륨 디이소부틸나프탈렌 설포네이트 옥틸페놀폴리에틸렌 글리콜 에테르 (7 내지 8mol 에틸렌옥시 단위) 고분산성 규산 카올린 25% 5% 3% - - 5% 62% 50% 5% - 6% 2% 10% 27% 75% - 5% 10% - 10% -
모든 성분들을 혼합하고, 혼합물은 적절한 분쇄기에서 철저히 연마하여 습윤성 분말을 수득하며, 이는 원하는 농도의 현탁액으로 물을 사용하여 희석시킬 수 있다.
실시예 F7: 종자 처리용 유동성 농축물
표 1 내지 12의 화합물 40%
프로필렌 글리콜 5%
공중합체 부탄올 PO/EO 2%
10 내지 20mole의 EO를 갖는 트리스티렌페놀 2%
1,2-벤즈이소티아졸린-3-온(물 중의 20% 용액의 형태) 0.5%
모노아조-안료 칼슘 염 5%
실리콘 오일(물 중의 75% 에멀젼의 형태) 0.2%
물 45.3%
미분된 활성 성분을 보조제와 함께 철저히 혼합하여 원하는 희석의 현탁액이 물에 의한 희석에 의해 수득될 수 있는 현탁액 농축물을 수득한다. 이러한 희석액을 사용하여, 식물 번식 물질 뿐만 아니라, 살아있는 식물을 분무, 붓기 또는 침지에 의해 미생물에 의한 감염에 대해 처리하고 보호할 수 있다.
생물학적 실시예 : 살진균 작용
실시예 B-1: 포도스패라 류코트리카 ( Podosphaera leucotricha )/사과(사과에 대한 흰가루병)에 대한 작용
5주된 사과 모종 cv. McIntosh는 분무 챔버에서 제형화된 시험 화합물(0.02% 활성 성분)로 처리한다. 시용한 지 1일째, 사과 식물은 시험 식물 위에서 사과 흰가루병으로 감염시킨 식물을 흔듬으로써 접종시킨다. 14/10시간(밝음/어두움)의 빛 영역하에 22℃ 및 60% 상대 습도에서 12일 동안 배양한 후, 질병 발생률을 평가한다. 화합물 1.001, 1.002, 1.036, 1.196, 1.197, 1.198, 1.199, 1.202, 1.204, 1.205, 1.206, 1.207, 1.216, 1.221, 1.231, 1.235, 1.275, 1.392, 1.416, 1.441, 1.442, 1.443, 1.446, 1.448, 1.451, 1.461, 1.462, 1.463, 1.464, 1.465, 1.482, 2.001, 2.157, 2.196, 2.197, 2.198, 2.199, 2.206, 2.235, 3.197, 3.198, 3.199, 3.200, 3.212, 5.197, 5.198 및 5.199는 당해 시험에서 양호한 활성을 나타낸다(< 20% 감염).
실시예 B-2: 벤투리아 이내쿠알리스 ( Venturia inaequalis )/사과(사과에 대한 붉은 곰팡이병)에 대한 작용
4주된 사과 모종 cv. McIntosh는 분무 챔버에서 제형화된 시험 화합물(0.02% 활성 성분)로 처리한다. 시용한 지 1일째, 사과 식물은 시험 식물 위에 포자 현탁액(4 x 105conidia/㎖)을 분무하여 접종시킨다. 21℃ 및 95% 상대 습도에서 4일 동안 배양한 후, 식물은 온실에서 21℃ 및 60% 상대 습도에서 4일 동안 놔둔다. 21℃ 및 95% 상대 습도에서 다시 4일간의 배양 기간후, 질병 발생률을 평가한다. 화합물 1.001, 1.002, 1.036, 1.196, 1.197, 1.198, 1.199, 1.202, 1.204, 1.205, 1.206, 1.207, 1.216, 1.221, 1.231, 1.235, 1.275, 1.392, 1.416, 1.441, 1.442, 1.443, 1.446, 1.448, 1.451, 1.461, 1.462, 1.463, 1.464, 1.465, 1.482, 2.001, 2.157, 2.196, 2.197, 2.198, 2.199, 2.206, 2.235, 3.197, 3.198, 3.199, 3.200, 3.212, 5.197, 5.198 및 5.199는 당해 시험에서 양호한 활성을 나타낸다(< 20% 감염).
실시예 B-3: 에리시페 그라미니스 ( Erysiphe graminis )/보리(보리에 대한 흰가루병)에 대한 작용
1주된 보리 식물 cv. McIntosh는 분무 챔버에서 제형화된 시험 화합물(0.02% 활성 성분)로 처리한다. 시용한 지 1일째, 보리 식물은 시험 식물 위에서 흰가루병으로 감염시킨 식물을 흔듬으로써 접종시킨다. 온실에서 20℃/18℃(낮/밤) 및 60% 상대 습도에서 6일 동안 배양한 후, 질병 발생률을 평가한다. 화합물 1.001, 1.002, 1.036, 1.196, 1.197, 1.198, 1.199, 1.202, 1.204, 1.205, 1.206, 1.207, 1.216, 1.221, 1.231, 1.235, 1.275, 1.392, 1.416, 1.441, 1.442, 1.443, 1.446, 1.448, 1.451, 1.461, 1.462, 1.463, 1.464, 1.465, 1.482, 2.001, 2.157, 2.196, 2.197, 2.198, 2.199, 2.206, 2.235, 3.197, 3.198, 3.199, 3.200, 3.212, 5.197, 5.198 및 5.199는 당해 시험에서 양호한 활성을 나타낸다(< 20% 감염).
실시예 B-4: 보트리티스 시네레아 ( Botrytis cinerea )/사과(사과 과실에 대한 보트리티스)에 대한 작용
사과 과실 cv. Golden Delicious에서, 3개의 구멍을 뚫고, 각각 제형화된 시험 화합물(0.02% 활성 성분) 30㎕의 방울로 충전시킨다. 시용한 지 2시간이 지난 후, 비. 시네레아(B. cinerea)의 포자 현탁액(4 x 105conidia/㎖) 50㎕를 시용 부위에 피펫팅한다. 성장 챔버에서 22℃에서 7일 동안 배양한 후, 질병 발생률을 평가한다. 화합물 1.001, 1.002, 1.036, 1.196, 1.197, 1.198, 1.199, 1.202, 1.204, 1.205, 1.206, 1.207, 1.216, 1.221, 1.231, 1.235, 1.275, 1.392, 1.416, 1.441, 1.442, 1.443, 1.446, 1.448, 1.451, 1.461, 1.462, 1.463, 1.464, 1.465, 1.482, 2.001, 2.157, 2.196, 2.197, 2.198, 2.199, 2.206, 2.235, 3.197, 3.198, 3.199, 3.200, 3.212, 5.197, 5.198 및 5.199는 당해 시험에서 양호한 활성을 나타낸다(< 20% 감염).
실시예 B-5: 보트리티스 시네레아 /포도(포도에 대한 보트리티스 )에 대한 작용
5주된 포도 모종 cv. Gutedel을 분무 챔버에서 제형화된 시험 화합물(0.02% 활성 성분)로 처리한다. 시용한 지 2일이 지난 후, 포도 식물은 시험 식물에 포자 현탁액(1 x 106conidia/㎖)을 분무하여 접종시킨다. 온실에서 21℃ 및 95% 상대 습도에서 4일 동안 배양한 후, 질병 발생률을 평가한다. 화합물 1.001, 1.002, 1.036, 1.196, 1.197, 1.198, 1.199, 1.202, 1.204, 1.205, 1.206, 1.207, 1.216, 1.221, 1.231, 1.235, 1.275, 1.392, 1.416, 1.441, 1.442, 1.443, 1.446, 1.448, 1.451, 1.461, 1.462, 1.463, 1.464, 1.465, 1.482, 2.001, 2.157, 2.196, 2.197, 2.198, 2.199, 2.206, 2.235, 3.197, 3.198, 3.199, 3.200, 3.212, 5.197, 5.198 및 5.199는 당해 시험에서 양호한 활성을 나타낸다(< 20% 감염).
실시예 B-6: 보트리티스 시네레아 /토마토(토마토에 대한 보트리티스 )에 대한 작용
4주된 토마토 식물 cv. Roter Gnom을 분무 챔버에서 제형화된 시험 화합물(0.02% 활성 성분)로 처리한다. 시용한 지 2일이 지난 후, 토마토 식물은 시험 식물에 포자 현탁액(1 x 105conidia/㎖)을 분무하여 접종시킨다. 성장 챔버에서 20℃ 및 95% 상대 습도에서 4일 동안 배양한 후, 질병 발생률을 평가한다. 화합물 1.001, 1.002, 1.036, 1.196, 1.197, 1.198, 1.199, 1.202, 1.204, 1.205, 1.206, 1.207, 1.216, 1.221, 1.231, 1.235, 1.275, 1.392, 1.416, 1.441, 1.442, 1.443, 1.446, 1.448, 1.451, 1.461, 1.462, 1.463, 1.464, 1.465, 1.482, 2.001, 2.157, 2.196, 2.197, 2.198, 2.199, 2.206, 2.235, 3.197, 3.198, 3.199, 3.200, 3.212, 5.197, 5.198 및 5.199는 당해 시험에서 양호한 활성을 나타낸다(< 20% 감염).
실시예 B-7: 피레노포라 테레스 ( Pyrenophora teres )/보리(보리에 대한 그물무늬 반점병 )에 대한 작용
1주된 보리 식물 cv. Express를 분무 챔버에서 제형화된 시험 화합물(0.02% 활성 성분)로 처리한다. 시용한 지 2일이 지난 후, 보리 식물은 시험 식물에 포자 현탁액(3 x 104conidia/㎖)을 분무하여 접종시킨다. 20℃ 및 95% 상대 습도에서 2일 동안 배양한 후, 식물을 온실에서 20℃ 및 60% 상대 습도에서 2일 동안 유지한다. 접종한 지 4일후 질병 발생률을 평가한다. 화합물 1.001, 1.002, 1.036, 1.196, 1.197, 1.198, 1.199, 1.202, 1.204, 1.205, 1.206, 1.207, 1.216, 1.221, 1.231, 1.235, 1.275, 1.392, 1.416, 1.441, 1.442, 1.443, 1.446, 1.448, 1.451, 1.461, 1.462, 1.463, 1.464, 1.465, 1.482, 2.001, 2.157, 2.196, 2.197, 2.198, 2.199, 2.206, 2.235, 3.197, 3.198, 3.199, 3.200, 3.212, 5.197, 5.198 및 5.199는 당해 시험에서 양호한 활성을 나타낸다(< 20% 감염).
실시예 B-8: 셉토리아 트리티키 ( Septoria tritici )/밀(밀에 대한 흰별무늬병 )에 대한 작용
2주된 밀 식물 cv. Riband를 분무 챔버에서 제형화된 시험 화합물(0.02% 활성 성분)로 처리한다. 시용한 지 1일이 지난 후, 밀 식물은 시험 식물에 포자 현탁액(10 x 105conidia/㎖)을 분무하여 접종시킨다. 23℃ 및 95% 상대 습도에서 1일 동안 배양한 후, 식물을 온실에서 23℃ 및 60% 상대 습도에서 16일 동안 유지한다. 접종한 지 18일후 질병 발생률을 평가한다. 화합물 1.001, 1.002, 1.036, 1.196, 1.197, 1.198, 1.199, 1.202, 1.204, 1.205, 1.206, 1.207, 1.216, 1.221, 1.231, 1.235, 1.275, 1.392, 1.416, 1.441, 1.442, 1.443, 1.446, 1.448, 1.451, 1.461, 1.462, 1.463, 1.464, 1.465, 1.482, 2.001, 2.157, 2.196, 2.197, 2.198, 2.199, 2.206, 2.235, 3.197, 3.198, 3.199, 3.200, 3.212, 5.197, 5.198 및 5.199는 당해 시험에서 양호한 활성을 나타낸다(< 20% 감염).
실시예 B-9: 운시눌라 네케이터( Uncinula necator )에 대한 작용/포도(포도에 대한 흰가루병)
5주된 포도 모종 cv. Gutedel을 분무 챔버에서 제형화된 시험 화합물(0.02% 활성 성분)로 처리한다. 시용한 지 1일이 지난 후, 포도 식물은 시험 식물 위에 포도 흰가루병으로 감염된 식물을 흔들어 접종시킨다. 14/10시간(밝음/어둠)의 빛 영역하에 26℃ 및 60% 상대 습도에서 7일 동안 배양한 후, 질병 발생률을 평가한다. 화합물 1.001, 1.002, 1.036, 1.196, 1.197, 1.198, 1.199, 1.202, 1.204, 1.205, 1.206, 1.207, 1.216, 1.221, 1.231, 1.235, 1.275, 1.392, 1.416, 1.441, 1.442, 1.443, 1.446, 1.448, 1.451, 1.461, 1.462, 1.463, 1.464, 1.465, 1.482, 2.001, 2.157, 2.196, 2.197, 2.198, 2.199, 2.206, 2.235, 3.197, 3.198, 3.199, 3.200, 3.212, 5.197, 5.198 및 5.199는 당해 시험에서 양호한 활성을 나타낸다(< 20% 감염).
실시예 B-10: 알테르나리아 솔라니 ( Alternaria solani )/토마토(토마토에 대한 겹둥근 무늬병 )에 대한 작용
4주된 토마토 식물 cv. Roter Gnom을 분무 챔버에서 제형화된 시험 화합물(0.02% 활성 성분)로 처리한다. 시용한 지 2일이 지난 후, 토마토 식물은 시험 식물에 포자 현탁액(2 x 105conidia/㎖)을 분무하여 접종시킨다. 성장 챔버에서 20℃ 및 95% 상대 습도에서 3일 동안 배양한 후, 질병 발생률을 평가한다. 화합물 1.001, 1.002, 1.036, 1.196, 1.197, 1.198, 1.199, 1.202, 1.204, 1.205, 1.206, 1.207, 1.216, 1.221, 1.231, 1.235, 1.275, 1.392, 1.416, 1.441, 1.442, 1.443, 1.446, 1.448, 1.451, 1.461, 1.462, 1.463, 1.464, 1.465, 1.482, 2.001, 2.157, 2.196, 2.197, 2.198, 2.199, 2.206, 2.235, 3.197, 3.198, 3.199, 3.200, 3.212, 5.197, 5.198 및 5.199는 당해 시험에서 양호한 활성을 나타낸다(< 20% 감염).
본 발명은 또한 미생물, 특히 살진균 활성을 갖는 신규 광학 활성 에틸 아미드; 당해 화합물을 포함하는 조성물 및 식물병리학적 미생물, 바람직하게는 진균에 의한 식물의 감염을 방제 또는 예방하기 위한 농업 또는 원예에서의 이의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 비키랄성 용매에 용해되는 경우 광학 활성 [α]D가 0°보다 큰 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
화학식 IA
Figure 112009000946394-PCT00136
위의 화학식 IA에서,
R51은 C1-C3 알킬, CF3 또는 CF2H이고,
X1은 수소 또는 플루오로이고,
n은 2 또는 3이고,
X2는 각각 서로 독립적으로 클로로, 브로모, 플루오로, CH3 또는 CF3이다.
치환체의 정의에 존재하는 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄형일 수 있으며, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이다.
화학식 IA의 화합물은 하나의 키랄성 탄소 원자를 가지며, 이는 별표로 상기 도시된 구조에 강조하였다.
화학식 IA의 화합물은 에난티오머성 순수 (+)-에난티오머(에난티오머 과량(ee) > 99%)로서 또는 에난티오머 과량의 (+)-에난티오머를 갖는 (+)- 및 (-)-에난티오머의 혼합물로서 존재할 수 있다.
에난티오머 둘 다는 비키랄성 용매에 용해되는 경우 이들의 광학 활성 [α]D로 확실히 구별할 수 있다: 하나는 광학 활성 [α]D가 0°보다 크고(본 발명에 따르는 (+)-화합물), 하나는 광학 활성 [α]D가 0°미만이다(본 발명에 따르는 (-)-화합물)).
(+)-화합물은 (-)-화합물보다 또는 두 화합물의 라세미 혼합물보다 더 높은 살균 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 바람직하게는 X1이 수소인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
본 발명은 바람직하게는 하나 이상의 치환체 X2가 페닐 환에서 오르토-위치에 위치하는 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
본 발명은 바람직하게는 X2가 각각 클로로인 화학식 IA의 화합물을 제공한다. 본 발명의 한 가지 양태에서, n은 2이다. 본 발명의 다른 양태에서, n은 3이다.
본 발명의 한 가지 양태에서, R51은 메틸이다. 본 발명의 다른 양태에서, R51은 에틸이다. 본 발명의 다른 양태에서, R51은 CF3이다.
본 발명은 바람직하게는 에난티오머 과량의 (+)-에난티오머가 50% 이상인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
본 발명은 바람직하게는 에난티오머 과량의 (+)-에난티오머가 75% 이상인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 IA의 화합물은 에난티오머성 순수 (+)-에난티오머이다.
화학식 IA의 화합물은, 비키랄성 용매에 용해되는 경우 광학 활성 [α]D가 0°인 화학식 IIk(화학식 II의 화합물 그룹에 속한다)의 라세미 화합물을 화학식 IIIk(화학식 IIIA의 화합물 그룹에 속한다)의 화합물과 반응시켜 화학식 IA의 라세미 화합물을 형성한 다음, 적절한 키랄성 정지상을 사용하는 크로마토그래피로 화학식 IA의 라세미 화합물을 분할시켜 제조할 수 있다. 적절한 키랄성 정지상의 예는 실시예 P15b에 제시되어 있다.
Figure 112009000946394-PCT00137
Figure 112009000946394-PCT00138
위의 화학식 IIk 및 IIIk에서,
R51, X1, X2 및 n은 화학식 IA에서 정의한 바와 같고,
R**는 할로겐, 하이드록시 또는 C1-6 알콕시, 바람직하게는 클로로이다.
화학식 IIk 및 IIIk의 화합물 사이의 반응은 화합물 II 및 IIIA의 반응에 대 해 기술한 바와 같이 수행할 수 있다.
화학식 IIk의 라세미 중간체는 반응식 1에 따라 또는 반응식 1과 유사하게 제조할 수 있다. 또한, 화학식 III의 중간체는 반응식 12에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112009000946394-PCT00139
화학식 III의 니트로알켄(여기서, B 및 R1은 화학식 I에서 정의한 바와 같다)은 화학식 Vk의 니트로알칸(여기서, R1은 화학식 I에서 정의한 바와 같다)과 화학식 VIk의 카보닐 화합물(여기서, B는 화학식 I에서 정의한 바와 같다)을 주위 온도 내지 환류 온도에서 아세트산 및 암모늄 아세테이트의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 IA의 화합물은 또한, 비키랄성 용매에 용해되는 경우 광학 활성 [α]D가 0°보다 큰 화학식 IIm의 화합물을 상기 기술한 바와 같은 화학식 IIIk의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 IIm의 중간체는 화학식 IIk의 라세미 중간체를 적절한 키랄성 정지상을 사용한 크로마토그래피로 분할시켜 제조할 수 있다. 화학식 IIm의 중간체는 신규하며, 화학식 IA의 화합물의 제조를 위해 특별히 개발되었다. 따라서, 이들 중간체는 또한 본 발명의 목적의 일부를 형성한다.
Figure 112009000946394-PCT00140
위의 화학식 IIm에서,
R51, X2 및 n은 화학식 IA에서 정의한 바와 같다.
화학식 IIIA의 화합물 그룹에 속하는 화학식 IIIk의 화합물로서, 이들은 또한 공지되어 있으며, 이들 중 일부는 시판중이다. 이들은, 예를 들면, 제WO 93/11117호에 기재된 바와 유사하게 제조할 수 있다. 화학식 Vk 및 VIk의 화합물의 공지되어 있으며, 시판되거나, 당업계에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
오늘날, 화학식 IA의 화합물은 실제로 식물병리학적 미생물(예를 들면, 진균, 세균 또는 바이러스)에 의해 유발되는 질병에 대해 유용 식물을 보호하기 위한 매우 유용한 활성 스펙트럼을 갖는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 화학식 IA의 화합물이 활성 성분으로서 식물, 이의 기관 또는 이의 서식지에 시용되는, 식물병리학적 미생물에 의한 유용 식물의 감염을 방제 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르는 화학식 IA의 화합물은 낮은 시용율로 우수한 활성, 식물이 잘 견디고, 환경적으로 안전함으로 구별된다. 이들은 매우 유용한 치유, 예방 및 시스템 특성을 가지며, 수많은 유용 식물을 보호하는데 이용된다. 화학식 IA의 화합물은 이후에 성장하는 식물의 부분을, 예를 들면, 식물병리학적 미생물로부터 동시에 보호하면서, 상이한 유용 작물의 식물 또는 식물의 기관(과실, 꽃, 잎, 줄기, 덩이줄기, 뿌리)에 존재하는 질병을 억제하거나 파괴 하는데 사용될 수 있다.
토양에 존재하는 식물병리학적 진균 뿐만 아니라, 진균 감염에 대한 보호를 위해, 특히 종자(과실, 덩이줄기, 곡류) 및 식물 절단부(예를 들면, 벼)의 식물 번식 물질 처리용 드레싱 제제로서 화학식 IA의 화합물을 또한 사용할 수 있다.
더욱이, 본 발명에 따르는 화학식 IA의 화합물은 관련 분야에서, 예를 들면, 목재 및 목재 관련 기술 제품을 포함한 기술적 재료의 보호시, 식품 저장시 또는 위생 관리시 진균을 방제하는데 사용될 수 있다.
화학식 IA의 화합물은, 예를 들면, 불완전 진균(예를 들면, 보트리티스, 피리쿨라리아, 헬민토스포륨, 푸사리움, 셉토리아, 세르코스포라 및 알테르나리아) 및 바시디오마이세테스(예를 들면, 리족토니아, 헤밀레이아, 푸시니아)와 같은 식물병리학적 진균에 대해 효과적이다. 따라서, 이들은 또한 아스코마이세테스 그룹(예를 들면, 벤투리아 및 에리시페, 포도스페라, 모닐리니아, 운시눌라) 및 오오마이세테스 그룹(예를 들면, 파이토프토라, 피티움, 플라스모파라)에 대해 효과적이다. 두드러진 활성은 흰가루병에 대해 관찰되었다. 더욱이, 화학식 IA의 신규 화합물은 식물병리학적 세균 및 바이러스(예를 들면, 크산토모나스 종, 슈도모나스 종, 에르위니아 아밀로보라에 대해 및 담배 모자이크 바이러스)에 대해 효과적이다. 양호한 활성은 아시아 대두 녹균병에 대해 관찰되었다.
본 발명의 범위에서, 보호되는 유용 식물은 통상적으로 곡류(밀, 보리, 호밀, 귀리, 벼, 옥수수, 수수 및 관련 종); 비트(사탕무우 및 사료무우); 이과류, 핵과류 및 연실류(사과, 배, 자두, 복숭아, 알몬드, 체리, 딸기, 라즈베리 및 블랙 베리); 콩과 식물(강낭콩, 렌즈콩, 완두콩, 대두); 유지 식물(유채, 겨자, 양귀비, 올리브, 해바라기, 코코넛, 피마자유 식물, 코코아 빈, 땅콩); 오이과 식물(호박, 오이, 멜론); 섬유 식물(목면, 아마, 대마, 황마); 감귤류(오렌지, 레몬, 그레이프푸르트, 만다린); 채소류(시금치, 양상치, 아스파라거스, 양배추, 당근, 양파, 토마토, 감자, 파프리카); 녹나무과(아보카도, 시나몬, 캄포르) 또는 담배, 넛트, 커피, 가지, 사탕수수, 티, 후추, 덩굴식물, 홉, 바나나 및 천연고무 식물과 관상용 같은 식물 등의 식물 종을 포함한다.
화학식 IA의 화합물은 변경되지 않은 형태로, 또는 바람직하게는 제형 분야에 통상 사용되는 담체 및 보조제와 함께 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 식물병리학적 미생물에 대해 방제 및 보호하기 위한 화학식 IA의 화합물 및 불활성 담체를 포함하는 조성물 및, 활성 성분으로서 화학식 IA의 화합물 및 불활성 담체를 포함하는 조성물을 식물, 이의 기관 또는 이의 서식지에 시용하는, 식물병리학적 미생물에 의한 유용 식물의 감염을 방제 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
화학식 IA의 화합물을 포함하는 조성물의 다른 특성, 이들의 시용 방법 및 이들의 사용 속도는 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물에 대해 기술된 것과 같다. 본 발명에 따르는 방법에 사용시, 화학식 IA의 화합물은 상기 기술된 통상의 제형, 예를 들면, 용액, 에멀젼, 현탁액, 산제. 분말, 페이스트 및 과립으로 전환시킬 수 있다. 사용 형태는 특별히 의도하는 목적에 따라 좌우되며, 각 경우, 화학식 IA의 화합물의 미세하고 균일한 분포를 보장해야 한다.
화학식 IA의 화합물은 또한 상기 화학식 I의 화합물에 대해 기술한 바와 같은 글리포세이트와 함께 사용될 수 있다. 글리포세이트와 함께 화학식 IA의 화합물을 사용하는 방법은 진균계, 바시디오미코트 문, 우레디노마이세테스 강, 우레디노마이세티다에 아강 및 우레디날레스 목(통상, 녹청류로서 언급됨)의 식물병리학적 유기체에 대해 특히 효과적이다. 농업에 특히 큰 영향을 주는 녹청류 종은 파코프소라세애 과의 그룹, 특히 파코프소라 속의 것, 예를 들면, 아시아 대두 녹청류로서 또한 언급되는 파코프소라 파키리지 및 푸치니아세애 과의 것, 특히 푸치니아 속의 것, 예를 들면, 곡물에서 문제있는 질병인, 맥류줄기녹병 또는 검은 녹병으로서 또한 공지된 푸치니아 그라미니스 및 갈색 녹병으로서 또한 공지된 푸치니아 레콘디타를 포함한다.
상기 방법의 양태는 이의 염 또는 에스테르를 포함한 글리포세이트 및, 식물병리학적 유기체에 대해 활성을 갖는 하나 이상의 화학식 IA의 화합물을 식물, 식물의 기관 및 식물의 서식지로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 구성원에 동시에 시용하는 단계를 포함하는, 식물병리학적 유기체에 의한 공격에 대한 유용 식물 그룹의 보호 방법 및/또는 식물병리학적 유기체에 의해 감염된 유용 식물 그룹의 처리 방법이다.
놀랍게도, 오늘날, 화학식 IA의 화합물, 또는 상기 기술한 이의 약제학적 염은 동물에서 미생물 감염의 처리 및/또는 예방을 위한 유용한 활성 스펙트럼을 또한 갖는 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 따라, 동물에서 미생물 감염의 처리 및/또는 예방에 사용하기 위 한 약제 제조에서의 화학식 IA의 화합물의 용도가 제공된다. 또한, 약제학적 제제로서의 화학식 IA의 화합물의 용도가 제공된다. 동물의 처리시 항미생물제로서의 화학식 IA의 화합물의 용도가 또한 제공된다. 본 발명에 따라, 활성 성분으로서 화학식 IA의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및, 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다. 당해 조성물은 동물에서 항미생물 감염의 처리 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 이러한 약제학적 조성물은 경구 투여에 적합한 형태(예를 들면, 정제, 함당정제, 경질 캡슐제, 수성 현탁제, 유성 현탁제, 에멀젼, 분산성 분말, 분산성 과립, 시럽 및 엘릭시르)로 존재할 수 있다. 또한, 이러한 약제학적 조성물은 국소 투여에 적합한 형태(예를 들면, 스프레이, 크림 또는 로션)로 존재할 수 있다. 또한, 이러한 약제학적 조성물은 비경구 투여에 적합한 형태(예를 들면, 주사)로 존재할 수 있다. 또한, 이러한 약제학적 조성물은 흡입 형태(예를 들면, 에어로졸 스프레이)로 존재할 수 있다.
화학식 IA의 화합물은 동물에서 미생물 감염을 유발할 수 있는 다양한 미생물 종에 대해 효과적이다. 이러한 미생물 종의 예는 아스페르질루스증을 유발하는 종(예를 들면, 아스페르질루스 푸미가투스, 에이. 플라부스, 에이. 테루스, 에이. 니둘란스 및 에이. 니게르); 블라스토마이세스증을 유발하는 종(예를 들면, 블라스토마이세스 더마티티디스); 칸디다증을 유발하는 종(예를 들면, 칸디다 알비칸스, 씨이. 글라브라타, 씨이. 트로피칼리스, 씨이. 파랍실로시스, 씨이. 크루제이 및 씨이. 루시타니애); 콕시디오이도마이코시스를 유발하는 종(예를 들면, 콕시디오이 데스 이미티스); 크립토코커스증을 유발하는 종(예를 들면, 크립토코커스 네오포르만스); 히스토플라스마증을 유발하는 종(예를 들면, 히스토플라스마 캅설라텀) 및 지고마이코시스를 유발하는 종(예를 들면, 압시디아 코림비페라, 리조무코르 푸실루스 및 리조푸스 아리주스)이다. 다른 예로는 푸사리움 종(예를 들면, 푸사리움 옥시스포럼 및 푸라리움 솔라니) 및 세도스포륨 종(예를 들면, 세도스포륨 아피오스페르뭄 및 세도스포륨 프롤리피칸즈)이 있다. 또 다른 예로는 마이크로스포럼 종, 트리코피톤 종, 에피더모피톤 종, 무코르 종, 스포로토릭스 종, 피알로포라 종, 클라도스포륨 종, 페트리엘리듐 종, 파라콕시디오이데스 종 및 히스토플라스마 종이 있다.
하기의 비제한적 실시예는 이러한 본 발명의 측면을 이를 제한하지 않고 보다 상세히 설명한다.
제조 실시예 :
실시예 P15: (+)-3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산[2-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-에틸]-아미드(화합물 번호 A1.01)의 제조:
Figure 112009000946394-PCT00141
a) (+)-3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산[2-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-에틸]-아미드(화합물 번호 A1.01)의 제조
라세미 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산[2-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-에틸]-아미드(480㎎, 실시예 P2에 기술된 바와 같이 제조함)를 n-헥산/이소프로판올(3:1 v/v, 72㎖)에 용해시킨다. 용액을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 상에서 용출제로서 n-헥산/이소프로판올(7:1 v/v)을 사용하여 Chiralpai AD®(Lot No. AD00CM-BF001 Daicel Japan, 치수: 500㎜×50㎜, 입자 크기: 20㎛, 유량: 30㎖/min)에서 정제한다. 전체 물질의 분리를 위해, 각각 8㎖(라세메이트 53㎎)의 방출물을 칼럼에서 분리한다. 화합물의 감지는 210㎚에서 UV 검출기에 의해 수행한다. 분석 HPLC(Chiralpak AD00CE-CH017, Daicel)로 체크한 순수한 에난티오머 샘플(ee > 99%)을 합하고, 용매를 증발시킨다.
광학 회전 데이터를 Perkin Elmer 241 편광계(화합물을 CHCl3에 용해시키고, 온도는℃로 제공되며; "c"는 농도(g/㎖)이고, 광로 길이: 10㎝)로 모은다.
화합물 A1.01, (+)-화합물
(+)-3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산[2-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-에틸]-아미드 116㎎을 고체 형태로 수득한다(Chiralpak AD00CE-CH017, Daicel, n-헥산/이소프로판올 85:15; 보유 시간: 10.34min); [α]23 D = +50(c 4.9, CHCl3).
비교 실시예: 화합물 A1.01의 (-)-동족체:
(-)-3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산[2-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-에틸]-아미드 174㎎을 고체 형태로 수득한다(Chiralpak AD00CE-CH017, Daicel, n-헥산/이소프로판올 85:15; 보유 시간: 7.80min); [α]23 D = -52(c 4.4, CHCl3).
표 15: 화학식 IA의 화합물
본 발명은 표 15에서 하기 제시된 화학식 IA의 바람직한 개별적인 화합물로 다시 설명된다.
화학식 IA
Figure 112009000946394-PCT00142
[α]23 D 값은 화학식 IA의 화합물을 클로로포름에 용해시키고, 광로 길이는 10㎝이며, λ=589nm 및 23℃에서 이의 광학 활성을 측정함으로써 결정한다. "c"는 농도이고, g/㎖로 측정한다.
Figure 112009000946394-PCT00143
표 16: 화학식 IIn의 화합물
본 발명은 표 16에서 제시된 화학식 IIn의 바람직한 개별적인 화합물로 다시 설명된다.
화학식 IIn
Figure 112009000946394-PCT00144
Figure 112009000946394-PCT00145
생물학적 실시예 : 살진균 작용
실시예 B-11: 보트리티스 시네레아에 대한 작용 - 진균 성장 검정법
저온 저장으로부터 진균의 분생자를 영양액(PDB 감자 덱스트로즈 브로스)에 직접 혼합한다. 시험 화합물의 (DMSO) 용액을 미세역가판(96개 웰 포맷)에 가한 후에, 진균 포자를 함유하는 영양액을 첨가한다. 시험판을 24℃에서 배양하고, 성장 억제를 48 내지 72시간 후에 측광 측정한다. 화합물의 활성은 진균 성장 억제로서 나타낸다(0 = 성장 억제 없음, 80 내지 99%의 등급 평균 양호 내지 매우 양호한 억제, 100% = 완전 억제).
화합물 20ppm 6ppm 2ppm
(+)-3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산[2-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-에틸]-아미드(본 발명에 따르는 화합물) 100 100 80
(-)-3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산[2-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-에틸]-아미드 (비교 실시예) 20 20 0
실시예 B-12: 미코스페렐라 아라키디스에 대한 작용(땅콩의 흰별무늬병(early leaf spot); 세로코스포라 아라키디콜라[아나모르프])- 진균 성장 검정법
저온 저장으로부터 진균의 분생자를 영양액(PDB 감자 덱스트로즈 브로스)에 직접 혼합한다. 시험 화합물의 (DMSO) 용액을 미세가판(96개 웰 포맷)에 가한 후에, 진균 포자를 함유하는 영양액을 첨가한다. 시험판을 24℃에서 배양하고, 성장 억제를 6 내지 7일 후에 측광 측정한다. 화합물의 활성은 진균 성장 억제로서 나타낸다(0 = 성장 억제 없음, 80 내지 99%의 등급 평균 양호 내지 매우 양호한 억제, 100% = 완전 억제).
화합물 20ppm 6ppm 2ppm
(+)-3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산[2-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-에틸]-아미드(본 발명에 따르는 화합물) 100 100 80
(-)-3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산[2-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-에틸]-아미드 (비교 실시예) 80 50 0
실시예 B-13: 셉토리아 트리티키에 대한 작용 - 진균 성장 검정법
저온 저장으로부터 진균의 분생자를 영양액(PDB 감자 덱스트로즈 브로스)에 직접 혼합한다. 시험 화합물의 (DMSO) 용액을 미세역가판(96개 웰 포맷)에 가한 후에, 진균 포자를 함유하는 영양액을 첨가한다. 시험판을 24℃에서 배양하고, 성장 억제를 72시간 후에 측광 측정한다. 화합물의 활성은 진균 성장 억제로서 나타낸다(0 = 성장 억제 없음, 80 내지 99%의 등급 평균 양호 내지 매우 양호한 억제, 100% = 완전 억제).
화합물 20ppm 6ppm 2ppm
(+)-3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산[2-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-에틸]-아미드(본 발명에 따르는 화합물) 100 100 80
(-)-3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산[2-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-에틸]-아미드 (비교 실시예) 100 80 0
실시예 B-14: 모노그라펠라 니발리스에 대한 작용( 아나모르프 ; 푸사리움 니발레 , 마이크로도키움 니발레 ; 눈 곰팡이)- 진균 성장 검정법
시험 화합물의 DMSO-용액(2% 디메틸설폭시드, 0.025% Tween 20)을 미세역가판(96개 웰 포맷)에 가한 후에, 진균 포자를 함유하는 영양액을 첨가한다. 저온 저장으로부터의 진균 40.000conidia/㎖를 영양액(PDB 감자 덱스트로즈 브로스)에 직접 혼합한다. 화합물을 다양한 시용율로 시험하고, 이들 비율은 표에서ppm(part per million)으로 나타낸다. 시험판을 24℃에서 배양하고, 성장 억제를 72시간 후에 측광 측정한다(0 = 성장 억제 없음, 80 내지 99%의 등급 평균 양호 내지 매우 양호한 억제, 100% = 완전 억제).
화합물 20ppm 6ppm 2ppm
(+)-3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산[2-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-에틸]-아미드(본 발명에 따르는 화합물) 100 100 80
(-)-3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산[2-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-에틸]-아미드 (비교 실시예) 20 0 0
실시예 B-15: 보리에서 피레노포라 테레스(그물무늬 반점병)에 대한 작용
보리 잎 절편을 멀티웰 플레이트(24개 웰 포맷)에 가하고, 시험 용액(200ppm, 60ppm 및 20ppm의 활성 성분)으로 분무한다. 건조시킨 후에, 생엽 원판을 진균의 포자 현탁액으로 접종시킨다. 적절한 배양 후에, 화합물의 활성을 예방적 살진균 활성(%)으로서 접종한 지 4일 후에 평가한다.
화합물 20ppm 6ppm 2ppm
(+)-3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산[2-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-에틸]-아미드(본 발명에 따르는 화합물) 100 100 80
(-)-3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산[2-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-에틸]-아미드 (비교 실시예) 100 100 80

Claims (30)

  1. 화학식 I의 화합물 및 이의 호변이성체, 이성체 및 에난티오머.
    [화학식 I]
    Figure 112009000946394-PCT00146
    위의 화학식 I에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 하나 이상의 치환체 R5에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 하나 이상의 치환체 R5에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6사이클로알킬, 하나 이상의 치환체 R5에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6알케닐, 또는 하나 이상의 치환체 R5에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6알키닐이거나;
    R1 및 R2는 함께 하나 이상의 C1-C6알킬 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C2-C5알킬렌 그룹이거나;
    R3 및 R4는 함께 하나 이상의 C1-C6알킬 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C2-C5알킬렌 그룹이고;
    R5는 각각 서로 독립적으로 할로겐, 니트로, C1-C6알콕시, C1-C6할로겐알콕시, C3-C6사이클로알킬, C1-C6알킬티오, C1-C6할로겐알킬티오 또는 -C(Ra)=N(ORb)이고;
    Ra는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    Rb는 C1-C6알킬이고;
    A는 하기 화학식 A1, 하기 화학식 A2, 하기 화학식 A3 또는 하기 화학식 A4이고;
    B는 하나 이상의 치환체 R8에 의해 치환된 페닐, 나프틸 또는 퀴놀리닐 그룹이고;
    치환체 R8은 각각 서로 독립적으로 할로겐, C1-C6할로알콕시, C1-C6할로알킬티오, 시아노, 니트로, -C(RC)=N(ORd), 하나 이상의 치환체 R9에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 하나 이상의 치환체 R9에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6사이클로알킬, 하나 이상의 치환체 R9에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C6-C14비사이클로알킬, 하나 이상의 치환체 R9에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6알케닐, 하나 이상의 치환체 R9에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6알키닐, 하나 이상의 치환체 R9에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 하나 이상의 치환체 R9에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페녹시, 또는 하나 이상의 치환체 R9에 의해 치환되 거나 치환되지 않은 피리디닐옥시이고;
    Rc는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    Rd는 각각 서로 독립적으로 C1-C6알킬이고;
    R9는 각각 서로 독립적으로 할로겐, 니트로, C1-C6알콕시, C1-C6할로겐알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6할로겐알킬티오, C3-C6알케닐옥시, C3-C6알키닐옥시 또는 -C(Re)=N(ORf)이고;
    Re는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    Rf는 각각 서로 독립적으로 C1-C6알킬이다.
    [화학식 A1]
    Figure 112009000946394-PCT00147
    위의 화학식 A1에서,
    R16은 할로겐메틸이고;
    R17은 C1-C4알킬, C1-C4할로겐알킬, C1-C4알콕시-C1-C4알킬 또는 C1-C4할로겐알 콕시-C1-C4알킬이고;
    R18은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4알킬, C1-C4할로겐알킬, C1-C4할로겐알콕시, C1-C4알콕시-C1-C4알킬 또는 C1-C4할로겐알콕시-C1-C4알킬이다.
    [화학식 A2]
    Figure 112009000946394-PCT00148
    위의 화학식 A2에서,
    R26은 할로겐메틸이고;
    R27은 C1-C4알킬, C1-C4할로겐알킬, C1-C4알콕시-C1-C4알킬 또는 C1-C4할로겐알콕시-C1-C4알킬이다.
    [화학식 A3]
    Figure 112009000946394-PCT00149
    위의 화학식 A3에서,
    R36은 할로겐메틸이고;
    R37은 C1-C4알킬, C1-C4 할로겐알킬, C1-C4알콕시-C1-C4알킬 또는 C1-C4 할로겐알콕시-C1-C4알킬이고;
    R38은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4알킬, C1-C4할로겐알킬, C1-C4할로겐알콕시, C1-C4알콕시-C1-C4알킬 또는 C1-C4할로겐알콕시-C1-C4알킬이다.
    [화학식 A4]
    Figure 112009000946394-PCT00150
    위의 화학식 A4에서,
    R46은 할로겐메틸이고;
    R47은 C1-C4알킬, C1-C4할로겐알킬, C1-C4알콕시-C1-C4알킬 또는 C1-C4할로겐알콕시-C1-C4알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 하나 이상의 치환체 R5에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 하나 이상의 치환체 R5에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6사이클로알킬, 하나 이상의 치환체 R5에 의해 치환 되거나 치환되지 않은 C2-C6알케닐, 또는 하나 이상의 치환체 R5에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6알키닐이거나;
    R1 및 R2가 함께 하나 이상의 C1-C6알킬 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C2-C5알킬렌이거나;
    R3 및 R4가 함께 하나 이상의 C1-C6알킬 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C2-C5알킬렌 그룹이고;
    R5가 각각 서로 독립적으로 할로겐, 니트로, C1-C6알콕시, C1-C6할로겐알콕시, C3-C6사이클로알킬, C1-C6알킬티오, C1-C6할로겐알킬티오 또는 -C(Ra)=N(ORb)이고;
    Ra가 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    Rb가 C1-C6알킬이고;
    B가 하나 이상의 치환체 R8에 의해 치환된 페닐, 나프틸 또는 퀴놀리닐 그룹이고;
    치환체 R8이 각각 서로 독립적으로 할로겐, C1-C6할로알콕시, C1-C6할로알킬티오, 시아노, 니트로, -C(RC)=N(ORd), 하나 이상의 치환체 R9에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 하나 이상의 치환체 R9에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6사이클로알킬, 하나 이상의 치환체 R9에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C6-C14비사이클로알킬, 하나 이상의 치환체 R9에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6알케닐, 하나 이상의 치환체 R9에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6알키닐, 또는 하나 이상의 치환체 R9에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
    Rc가 각각 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    Rd가 각각 서로 독립적으로 C1-C6알킬이고;
    R9가 각각 서로 독립적으로 할로겐, 니트로, C1-C6알콕시, C1-C6할로겐알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6할로겐알킬티오, C3-C6알케닐옥시, C3-C6알키닐옥시 또는 -C(Re)=N(ORf)이며;
    Re가 각각 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    Rf가 각각 서로 독립적으로 C1-C6알킬인, 화학식 I의 화합물.
  3. 제2항에 있어서, A가 A1인, 화학식 I의 화합물.
  4. 제2항에 있어서, B가 하나 이상의 치환체 R8에 의해 치환된 페닐 그룹인, 화 학식 I의 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 치환체 R8이 각각 서로 독립적으로 할로겐, C1-C6할로알콕시, C1-C6할로알킬티오, 니트로, -C(RC)=N(ORd), 하나 이상의 치환체 R9에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 하나 이상의 치환체 R9에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6알케닐, 또는 하나 이상의 치환체 R9에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6알키닐인, 화학식 I의 화합물.
  6. 제2항에 있어서, A가 A1이고, B가 하나 이상의 치환체 R8에 의해 치환된 페닐 그룹이고, 여기서, 치환체 R8이 각각 서로 독립적으로 할로겐, C1-C6할로알콕시, C1-C6할로알킬티오, 니트로, -C(RC)=N(ORd), 하나 이상의 치환체 R9에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 하나 이상의 치환체 R9에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6알케닐, 또는 하나 이상의 치환체 R9에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6알키닐인, 화학식 I의 화합물.
  7. 제4항에 있어서, B가 화학식 B1인, 화학식 I의 화합물.
    [화학식 B1]
    Figure 112009000946394-PCT00151
    위의 화학식 B1에서,
    R18a는 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6할로겐알킬, C1-C6할로겐알콕시, 또는 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
    R18b는 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6할로겐알킬, C1-C6할로겐알콕시, 또는 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며;
    R18c는 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6할로겐알킬, C1-C6할로겐알콕시, 또는 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
    R18d는 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6할로겐알킬, C1-C6할로겐알콕시, 또는 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며; R18e는 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6할로겐알킬, C1-C6할로겐알콕시, 또는 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며;
    단 R18a, R18a, R18c, R18d 및 R18e 중의 적어도 하나는 수소가 아니다.
  8. 제7항에 있어서, R18b 및 R18d가 수소이고, R18a, R18c 및 R18e가 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C2-C6알키닐 및 C1-C6할로겐알킬부터 선택되고; 단 R18a, R18c 및 R18e 중의 적어도 하나는 수소가 아닌, 화학식 I의 화합물.
  9. 제2항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 하나 이상의 치환체 R5에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 하나 이상의 치환체 R5에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6사이클로알킬, 하나 이상의 치환체 R5에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6알케닐, 또는 하나 이상의 치환체 R5에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6알키닐인, 화학식 I의 화합물.
  10. 제2항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소; 할로겐; 또는 할로겐, C1-C6알콕시 및 C1-C6할로겐알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬인, 화학식 I의 화합물.
  11. 제2항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소; 할로겐; 또는 할로겐 및 C1-C6알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬인, 화학식 I의 화합물.
  12. 제2항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬인, 화학식 I의 화합물.
  13. 제2항에 있어서, R1이 C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬인, 화학식 I의 화합물.
  14. 제2항에 있어서, R1이 할로겐 또는 C1-C6알킬인, 화학식 I의 화합물.
  15. 제2항에 있어서, R1이 C1-C6알킬인, 화학식 I의 화합물.
  16. 제2항에 있어서, R3이 할로겐인, 화학식 I의 화합물.
  17. 제2항에 있어서, R1이 CF3, CF2H 또는 CFH2인, 화학식 I의 화합물.
  18. 제2항에 있어서, R1이 CF3인, 화학식 I의 화합물.
  19. 제2항에 있어서, R1이 CF2H인, 화학식 I의 화합물.
  20. 제2항에 있어서, R1이 CFH2인, 화학식 I의 화합물.
  21. 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 당해 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 조성물을 식물, 이의 기관 또는 이의 서식지에 시용하는, 식물병리학적 미생물에 의한 유용 식물의 감염을 방제 또는 예방하는 방법.
  22. 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물 및 불활성 담체를 포함하는, 식물병리학적 미생물에 대한 방제 및 보호용 조성물.
  23. 비키랄성 용매에 용해되는 경우, 광학 활성 [α]D가 0°보다 큰 화학식 IA의 화합물.
    [화학식 IA]
    Figure 112009000946394-PCT00152
    위의 화학식 IA에서,
    R51은 C1-C3알킬, CF3 또는 CF2H이고,
    X1은 수소 또는 플루오로이며,
    n은 2 또는 3이고,
    X2는 각각 서로 독립적으로 클로로, 브로모, 플루오로, CH3 또는 CF3이다.
  24. 제23항에 있어서, X1이 수소인, 화학식 IA의 화합물.
  25. 제23항에 있어서, R51이 메틸인, 화학식 IA의 화합물.
  26. 제23항에 있어서, X2가 클로로인, 화학식 IA의 화합물.
  27. 제23항에 있어서, n이 2인, 화학식 IA의 화합물.
  28. 제23항에 있어서, n이 3인, 화학식 IA의 화합물.
  29. 제23항에 따르는 화학식 IA의 화합물 또는 당해 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 조성물을 식물, 이의 기관 또는 이의 서식지에 시용하는, 식물병리학적 미생물에 의한 유용 식물의 감염을 방제 또는 예방하는 방법.
  30. 제23항에 따르는 화학식 IA의 화합물 및 불활성 담체를 포함하는, 식물병리학적 미생물에 대한 방제 및 보호용 조성물.
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