BRPI0712065A2 - derivados de n-(l-alquil-2-feniletil)-carboxamida e uso destes como fungicidas - Google Patents

derivados de n-(l-alquil-2-feniletil)-carboxamida e uso destes como fungicidas Download PDF

Info

Publication number
BRPI0712065A2
BRPI0712065A2 BRPI0712065-6A BRPI0712065A BRPI0712065A2 BR PI0712065 A2 BRPI0712065 A2 BR PI0712065A2 BR PI0712065 A BRPI0712065 A BR PI0712065A BR PI0712065 A2 BRPI0712065 A2 BR PI0712065A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
formula
substituted
unsubstituted
substituents
compound
Prior art date
Application number
BRPI0712065-6A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Stierli
John J Taylor
Harald Walter
Paul Anthony Worthington
Ramya Rajan
Original Assignee
Syngenta Participations Ag
Syngenta Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syngenta Participations Ag, Syngenta Ltd filed Critical Syngenta Participations Ag
Publication of BRPI0712065A2 publication Critical patent/BRPI0712065A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A01N43/42—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
    • A01N43/78—1,3-Thiazoles; Hydrogenated 1,3-thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

DERIVADOS DE N-(L-ALQUIL-2-FENILETIL) CARBOXAMIDA E USO DESTES COMO FUNGICIDAS. Compostos da fórmula (1), nos quais os substituintes são como definidos na reivindicação 1, são adequados para uso como microbicidas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE N-(L-ALQUIL-2-FENILETIL)-CARBOXAMIDA E USO DESTES COMO FUNGICIDAS".
A presente invenção refere-se a novas etil amidas microbicida- mente ativas, em particular fungicidamente ativas. Refere-se ainda a inter- mediários usados na preparação destes compostos, a composições que compreendem estes compostos e ao seu uso em agricultura ou horticultura para controlar ou prevenir infestação de plantas por microorganismos pato- gênicos, preferivelmente fungos.
Derivados de N-[2-(piridinil)etil]-carboxamida e seu uso como fungicidas são descritos em WO 04/074280, WO 05/085238, WO 06/008193 e WO 06/008194. Derivados de amida de ácido tiazol-5-carboxílico e seu uso como microbicidas ou agentes controladores de praga estão descritos em EP-0-279-239 e JP-2001-342183. Derivados de amida de ácido pirazol- 4-carboxílico e seu uso como agentes controladores de praga estão descri- tos em JP-2001-342179. Compostos similares são também conhecidos em outros campos de tecnologia, por exemplo, o uso de derivados de amida de ácido tiazol-5-carboxílico como antagonistas de herbicida está descrito em EP-0-335-831 e o uso de pirazol-amidas e sulfonamidas como produtos te- rapêuticos para dor está descrito em WO 03/037274.
Foi constatado que novas etil amidas têm atividade microbicida. A presente invenção proporciona assim compostos de fórmula I
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
R1, R2, R3 e R4 representam, independentemente um do outro, hidrogênio, halogênio, nitro, C1-C6aIquiIa, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R5, C3-C6cicloalquila1 que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R5, C2-C6alquenila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R5, ou C2-C6alquinila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R5; ou R1 e R2 juntos são um grupo C2-C5alquileno, que é não substituído ou substituído por um ou mais grupos C1-C6alquila;
ou R3 e R4 juntos são um grupo C2-C5alquileno, que é não substituído ou substituído por um ou mais grupos C1-C6 alquila;
cada R5, independentemente um do outro, representa halogênio, nitro, C1- C6alcóxi, C1-C6halogenoalcóxi, C3-C6cicl0alquila, C1-C6alquiltio, C1- Cehalogenoalquiltio ou -C(Ra)=N(ORb); Ra é hidrogênio ou C1-C6alquila; Rb é C1-C6alquila; Aé A1
<formula>formula see original document page 3</formula>
na qual
R16 é halogenometila;
R17 é C1-C4alquila, C1-C4halogenoalquila, C1-C4alcóxi-C1-C4alquila ou C1- C4halogenoalcóxi-C1-C4alquila; e
R18 é hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, C1-C4alquila, C1-C4halogenoalquila, C1-C4halogenoalcóxi, C1-C4alcóxi-C1-C4alquila ou C1-C4halogenoalcóxi-C1- C4alquila; ou A é A2
<formula>formula see original document page 3</formula>
na qual
R26 é halogenometila; e R27 é C1-C4alquila, C1-C4halogenoalquila, C1-C4alcóxi-C1-C4alquila ou C1- C4halogenoalcóxi-C1-C4alquila;
ou A é A3
<formula>formula see original document page 4</formula>
na qual
R36 é halogenometila;
R37 é C1-C4alquila, C1-C4halogenoalquila, C1-C4alcóxi-C1-C4alquila ou C1- C4halogenoalcóxi-C1-C4alquila; e
R38 é hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, C1-C4alquila, C1-C4halogenoalquila, C1-C4halogenoalcóxi, C1-C4alcóxi-C1-C4alquila ou C1-C4halogenoalcóxi-C1- C4alquila;
ou A é A4
<formula>formula see original document page 4</formula>
na qual
R46 é halogenometila; e
R47 é C1-C4alquila, C1-C4halogenoalquila, C1-C4alcóxi-C1-C4alquila ou C1- C4halogenoalcóxi-C1-C4alquila;
B é um grupo fenila, naftila ou quinolinila, que é substituído por um ou mais substituintes Re;
cada substituinte R8 representa, independentemente um do outro, halogênio, C1-C6haloalcóxi, C1-C6haloalquiltio, ciano, nitro, -C(Rc)=N(ORd), C1-C6alquila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R9, C3- C6cicloalquila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substitu- intes R9, C6-C14bicicloalquila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R9, C2-C6alquenila que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R9, C2-C6alquinila que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R9, fenila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R9, fenóxi, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R9 ou piridinilóxi, que é não substi- tuído ou substituído por um ou mais substituintes R9;
cada Rc é, independentemente um do outro, hidrogênio ou C1-C6alquila;
cada Rd é, independentemente um do outro, C1-C6alquila;
cada R9 é, independentemente um do outro, halogênio, nitro, C1-C6alcóxi, C1-C6halogenoalcóxi, C1-C6alquiltiol C1-C6halogenoalquiltio, C3- C6alquenilóxi, C3-C6alquilnilóxi ou -C(Re)=N(ORf);
cada Re é, independentemente um do outro, hidrogênio ou C1-C6alquila;
cada Rf é, independentemente um do outro, C1-C6alquila; e tautômeros/isômeros/enantiômeros destes compostos.
Os grupos alquila que ocorrem nas definições dos substituintes podem ser de cadeia linear ou ramificada e são, por exemplo, metila, etila, n- propila, n-butila, n-pentila, n-hexila, iso-propila, n-butila, s-butila, iso-butila ou terc-butila. Os radicais alcóxi, alquenila e alquinila são derivados dos radicais alquila mencionados. Os grupos alquenila e alquinila podem ser mono- ou diinsaturados.
Os grupos cicloalquila que ocorrem nas definições dos substitu- intes são, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila.
Os grupos bicicloalquila que ocorrem nas definições dos substi- tuintes são, dependendo do tamanho do anel, biciclo[2.1.1]hexano, bici- clo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.1]octano, bici- clo[3.2.2]nonano, biciclo[4.2.2]decano, biciclo[4.3.2]undecano, adamantano e similares.
Halogênio é geralmente flúor, cloro, bromo ou iodo, preferivel- mente flúor, bromo ou cloro. Isso também se aplica, correspondentemente, ao halogênio em combinação com outros significados, tal como halogenoal- quila ou halogenoalcóxi.
Os grupos halogenoalquila têm preferivelmente um comprimento de cadeia de 1 a 4 átomos de carbono. O halogenoalquila é, por exemplo, fluormetila, difluormetila, trifluormetila, clorometila, diclorometila, triclorometi- la, 2,2,2-trifluormetila, 2-fluoretila, 2-cloroetila, pentafluoretila, 1,1-diflúor- 2,2,2-tricloroetila, 2,2,3,3-tetrafluoretila e 2,2,2-tricloroetila; preferivelmente triclorometila, difluorclorometila, difluormetila, trifluormetila e diclorofluormetila.
Grupos halogenoalquenila adequados são grupos alquenila que são mono ou polissubstituídos por halogênio, em que o halogênio é flúor, cloro, bromo e iodo e, em particular, flúor e cloro, por exemplo, 2,2-diflúor-1- metilvinila, 3-fluorpropenila, 3-cloropropenila, 3-bromopropenila, 2,3,3- trifluopropenila, 2,3,3-tricloropropenila e 4,4,4-trifluorbut-2-en-1-ila.
Grupos halogenoalquila são, por exemplo, grupos alquinila que são mono ou polissubstituídos por halogênio, em que o halogênio é bromo, iodo e, em particular, flúor e cloro, por exemplo, 3-fluorpropinila, 3- cloropropinila, 3-bromopropinila, 3,3,3-triflúor-propinila e 4,4,4-trifluorbut-2-in- 1-ila.
Alcóxi é, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, i-propóxi, n-butóxi, isobutóxi, s-butóxi e terc-butóxi; preferivelmente metóxi e etóxi. Halogenoal- cóxi é, por exemplo, fluormetóxi, difluormetóxi, trifluormetóxi, 2,2,2- trifluoretóxi, 1,1,2,2-tetrafluoretóxi, 2-fluoretóxi, 2-cloroetóxi, 2,2-difluoretóxi, e 2,2,2-tricloroetóxi; preferivelmente, difluormetóxi, 2-cloroetóxi e trifluorme- tóxi. Alquiltio é, por exemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, s-butiltio ou terc-butiltio, preferivelmente, metiltio e etiltio.
Alcoxilalquila é, por exemplo, metoximetila, metoxietila, etoxime- tila, etoxietila, n-propoximetila, n-propoxietila, isopropoximetila ou isopropo- xietila.
No contexto da presente invenção "substituído por um ou mais substituintes" na definição dos substituintes R1, R2, R3 e R8 significa tipica- mente, dependendo da estrutura química dos substituintes R1, R2, R3, R4 e R8, monossubstituído até nove vezes substituído, preferivelmente, monos- substituído até cinco vezes substituído, mais preferivelmente mono, di ou trissubstituído.
No contexto da presente invenção "substituído por um ou mais substituintes" na definição do substituinte B significa tipicamente, dependen- do da estrutura química do substituinte B, monossubstituído ou até sete ve- zes substituído, preferivelmente monossubstituído a cinco vezes substituído, mas preferivelmente mono, di ou trissubstituído.
Os compostos da fórmula I podem ocorrer em diferentes formas tautoméricas. Por exemplo, os compostos da fórmula I existem nas formas tautoméricas I1 e I11:
<formula>formula see original document page 7</formula>
A invenção engloba todas as formas tautoméricas e misturas destas.
A presente invenção proporciona preferivelmente compostos da fórmula I
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que
R1, R2, R3 e R4 representam, independentemente um do outro, hidrogênio, halogênio, nitro, C1-C6alquila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R5, C3-C6cicloalquila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R5, C2-C6alquenila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R5, ou C2-C6alquinila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R5; ou Ri e R2 juntos são um grupo C2-C5alquileno, que é não substituído ou substituído por um ou mais grupos C1-C6alquila;
ou R3 e R4 juntos são um grupo C2-C5alquileno, que é não substituído ou substituído por um ou mais grupos C1-C6 alquila;
cada R5, independentemente um do outro, representa halogênio, nitro, C1- C6alcóxi, C1-C6halogenoalcóxi, C3-C6cicloalquila, C1-C6alquiltio, C1- C6halogenoalquiltio ou -C(Ra)=N(ORb);
Ra é hidrogênio ou C1-C6alquila;
Rb é C1-C6alquila;
A é A1
<formula>formula see original document page 8</formula>
na qual
R16 é halogenometila;
R17 é C1-C4alquila, C1-C4halogenoalquila, C1-C4alcóxi-C1-C4alquila ou C1- C4alogenoalcóxi-C1-4alquila; e
R-18 é hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, C1-C4-alquila, C1-C4halogenoalquila, C1-C4halogenoalcoxi, C1-C4alcóxi-C1-C4alquila ou C1-C4alogenoalcóxi-C1- C4alquila;
ou A é A2
<formula>formula see original document page 8</formula>
na qual
R26 é halogenometila; e
R27 é C1-C4-alquila, C1-C4halogenoalquila, C1-C4alcóxi-C1-C4alquila ou C1- C4halogenoalcóxi-C1-C4alquila;
ou A é A3 <formula>formula see original document page 9</formula>
na qual
R36 é halogenometila;
R37 é C1-C4alquila, C1-C4halogenoalquila, C1-C4alcóxi-C1-C4alquila ou C1- C4alogenoalcóxi-C1-C4alquila; e
R38 é hidrogênio, halogênio, C1ano, nitro, C1-C4alquila, C1-C4halogenoalquila, C1-C4halogenoalcóxi, C1C4alcóxi-C1-C4alquila ou C1-C4halogenoaIcoxi-C1- C4alquila;
ou A é A4
<formula>formula see original document page 9</formula>
na qual
R46 é halogenometila; e
R47 é C1-C4alquila, C1-C4halogenoalquila, C1-C4alcóxi-C1-C4alquila ou C1- C4halogenoalcóxi-C1-C4alquila;
B é um grupo fenila, naftila ou quinolinila, que é substituído por um ou mais substituintes Re;
cada substituinte R8 representa, independentemente um do outro, halogênio, C1-C6haloalcóxi, C1-C6haloalquiltio, ciano, nitro, -C(Rc)=N(ORd), C1-C6alquila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R9, C3- C6-C1cloalquila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substitu- intes R9, C6-C14biC1cloalquila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R9, C2-C6alquenila que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R9, C2-C6alquinila que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes Rg, fenila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R9;
cada Rc é, independentemente um do outro, hidrogênio ou C1-C6alquila;
cada Rd é, independentemente um do outro, C1-C6alquila;
cada R9 é, independentemente um do outro, halogênio, nitro, C1-C6alcóxi,
C1-C6halogenoaicóxi, C1-C6alquiltio, C1-C6halogenoalquiltio, C3- C6alquenilóxi, C3-C6alquilnilóxi ou -C(Re)=N(ORf);
cada Re é, independentemente um do outro, hidrogênio ou C1-C6alquila;
cada Rf é, independentemente um do outro, C1-C6alquila; e tautômeros/isômeros/enantiômeros destes compostos.
Em um grupo preferido dos compostos, R1, R2, R3 e R4 repre- sentam, independentemente um do outro, hidrogênio, halogênio, nitro, C1- C6alquila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R5, C3-C6cicl0alquila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R5, C2-C6alquenila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R5, ou C2-C6alquinila, que é não substituído ou substi- tuído por um ou mais substituintes R5; ou R1 e R2 juntos são um grupo C2alquileno, que é não substituído ou substituído por um ou mais grupos C1- C6alquila; ou R3 e R4 juntos são um grupo C2alquileno, que é não substituído ou substituído por um ou mais grupos C1-C6 alquila.
Em um grupo preferido de compostos, R1, R2, R3 e R4 represen- tam, independentemente um do outro, hidrogênio, halogênio, nitro, C1- C6alquila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, ciano, C1-C6alcóxi e C1-C6halogenoalcóxi: mais preferivelmente R1, R2, R3 e R4 representam, independentemente um do ou- tro, hidrogênio, halogênio ou C1-C6alquila, que é não substituído ou substitu- ído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio e C1-C6alcóxi; mais preferivelmente R1, R2, R3 e R4 representam, independentemente um do outro, hidrogênio, halogênio, ou C1-C6alquila.
Em um grupo preferido de compostos R1 é hidrogênio, halogê- nio, C1-C6alquila, C1-C6halogenoalquila ou C1-C6alcóxi-C1-C6alquila; R2 é hidrogênio, halogênio, C1-C6alquila, C1-C6halogenoalquila ou C1-C6alcóxi-C1- C6alquila; R3 é hidrogênio, halogênio, C1-C6alquila, C1-C6halogenoalquila ou C1-C6alcóxi-C1-C6alquila; e R4 é hidrogênio, halogênio, C1-C6alquila, C1- C6halogenoalquila ou C1-C6alcóxi-C1-C6alquila. Dentro da dita modalidade, prefeR1velmente, R1 é hidrogênio, halogênio ou C1-C6alquila; e R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente seleC1onado de hidrogênio e C1-C6alquila. Dentro da dita modalidade, R2 e R4 são, mais preferivelmente, hidrogênio. Em uma modalidade, R2, R3 e R4 são hidrogênio. Em uma outra modalidade, R1, R2, R3 e R4 são hidrogênio.
Em um outro grupo prefeR1do de compostos, R3 é halogênio; pre- feR1velmente flúor.
Em um outro grupo prefeR1do de compostos, R1 e R2 juntos são um grupo C2-C5alquileno.
Em um grupo prefeR1do de compostos R1 é C1-Cealquila ou C1 Côhaloalquila. Em outro grupo prefeR1do de compostos, R1 é C1-C6alquila. Em outros compostos prefeR1dos, R1 é C1-Csalquila, CF3 ou CF2H, ainda mais prefeR1do é metila.
Em outros compostos prefeR1dos, R1 é CF3.
Em outros compostos prefeR1dos, R1 é CH2H.
Em outros compostos prefeR1dos, R1 é CFH2.
Em um grupo prefeR1do de compostos, R1 representa halogênio, nitro, C1-Cealquila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R5, C3-C6cicloalquila, que é não substituído ou substituído por um ou mais R5, C2-C6alquenila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R5 ou C2-C6alquinila, que é não substituído ou substitu- ído por um ou mais substituintes R5; e R2, R3 e R4, independentes um do outro, representam hidrogênio, halogênio, nitro, C1-C6alquila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R5, C3-C6cicloalquila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R5, C2- Cealquenila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituin- tes R5 ou C2-C6alquinila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R5; ou R3 e R4 juntos são um grupo C2alquileno, que é não substituído ou substituído por um ou mais grupos C1-C6alquila.
Em um outro grupo preferido destes compostos, R1 representa halogênio, nitro, C1-C6alquilal que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, ciano, C1-C6alcóxi e C1- C6halogenoalcóxi; mais preferivelmente R1 representa halogênio ou C1- C6alquila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio e C1-C6alcóxi; mais preferivelmente Ri represen- ta halogênio, ou C1-C6alquila; e
R2, R3 e R4, independentemente um do outro, representam hidrogênio, halo- gênio, nitro, C1-C6alquila1 que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, ciano, C1-C6alcoxi e C1- Cehalogenoalcóxi; mais preferivelmente, R2, R3 e R4 representam, indepen- dentemente um do outro, hidrogênio, halogênio ou C1-Cealquila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de ha- logênio e C1-C6alcóxi; mais preferivelmente, R2, R3 e R4 representam, inde- pendentemente um do outro, hidrogênio, halogênio, ou C1-C6alquila.
Em ainda um outro grupo preferido desses compostos, R1 é ha- logênio, C1-C6alquila, C1-C6halogenoalquila ou C1-C6alcóxi-C1-C6alquila; R2 é hidrogênio, halogênio, C1-C6alquila, C1-C6halogenoalquila ou C1-C6alcoxi-C1- C6alquila; R3 é hidrogênio, halogênio, C1-C6alquila, C1-C6halogenoalquila ou C1-C6alcoxi-C1-C6alquila; e R4 é hidrogênio, halogênio, C1-Cealquila, C1- C6halogenoalquila ou C1-C6alcóxi-C1-C5alquila.
Dentro da dita modalidade, preferivelmente, R1 é halogênio ou C1-C6alquila (ainda mais preferido C1-C6alquila); e R2, R3 e R4 são, indepen- dentemente, selecionados de hidrogênio e C1-C6alquila. Dentro da dita mo- dalidade, mais preferivelmente R2 e R4 são hidrogênio. Em uma modalidade, R2, R3 e R3 são hidrogênio. Em uma outra modalidade preferida, R1 é C1- C6alquila, preferivelmente metila, e R2, R3 e R4 são hidrogênio.
Em um outro grupo preferido de compostos, R3 é halogênio.
Em um grupo preferido de compostos, A é A1.
Em um outro grupo preferido de compostos, A é A2.
Em um outro grupo preferido de compostos, A é A3.
Em um outro grupo preferido de compostos, A é A4.
Em um outro grupo preferido, particular, de compostos A é A1, em que R18 é hidrogênio. Em um outro grupo preferido, particular, de com- postos A é A1, em que R16 é halometila, preferivelmente, R16 é selecionado de CF3, CF2H e CFH2; R17 é C1-C4alquila; e R18 é hidrogênio ou halogênio, preferivelmente hidrogênio.
Ainda preferidos são compostos em que A é A1, e R1 é C1- C6alquila.
Em um outro grupo preferido, particular, de compostos A é A2, em que R26 é halometila, preferivelmente R26 é selecionado de CF3, CF2 e CFH2; e R27 é C1-C4alquila.
Em ainda um outro grupo preferido, particular, de compostos, A é A3, em que R36 é halometila, preferivelmente R36 é selecionado de CF3, CF2H e CFH2 ; R37 é C1-C4alquila; e R3S é hidrogênio ou halogênio.
Em ainda um outro grupo preferido particular de compostos, A é A4, em que R46 é halometila, preferivelmente R46 é selecionado de CF3, CF2H e CFH2; e R47 é CrC4alquila.
Uma modalidade da invenção é representada por compostos,
em que B é um grupo fenila, que é substituído por um ou mais substituintes R8-
Dentro da dita modalidade, preferivelmente B é um grupo fenila, que é substituído por um, dois ou três substituintes R8; mais preferivelmente B é um grupo fenila, que é substituído por um ou dois substituintes R8.
Também preferivelmente, B é um grupo fenila, que é substituído por pelo menos um substituinte R8 na posição para.
Em um grupo preferido de compostos, cada substituinte R8, in- dependentemente um do outro, representa halogênio, C1-C6haloalcoxi, C1- Cehaloalquiltio, nitro, -C(Rc)=N(ORd), C1-C6alquila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R9, C2-C6alquenila, que é não subs- tituído ou substituído por um ou mais substituintes Rg ou C2-C6alquinila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes Rg.
Em um grupo preferido de compostos, cada substituinte R8, in- dependentemente um do outro, representa halogênio, nitro, -C(Rc)=N(ORd), C1-C6alquila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituin- tes R9, C2-C6alquenila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R9 ou C2-C6alquinila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes Rg.
Em um grupo preferido de compostos, cada substituinte R8, in- dependentemente um do outro, representa halogênio, nitro, -C(Rc)=N(ORd), C1-C6alquila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituin- tes R9, C2-C6alquenila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R9 ou C2-Cealquinila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes Rg.
Em um grupo preferido de compostos, cada substituinte R8, in- dependentemente um do outro, representa halogênio, C1-C6alquila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio e C1-C6alcóxi ou C2-C6alquinila, que é não substituído ou substitu- ído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio e C1-C6alcóxi.
Em um grupo preferido de compostos, B é B1
<formula>formula see original document page 14</formula>
na qual
R18a é hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C6alquila, C2-C6alquinila, C1-C6alcóxi, C1-C6halogenoalquila, C1-Cehalogenoalcóxi ou fenila, que é não substituído ou substituído por um ou mais halogênios; Ri8b é hidrogênio, halogênio, cia- no, C1-C6alquila, C2-C6alquinila, C1-C6alcoxi, C1-C6halogenoalquila, C1- C6halogenoalcóxi ou fenila, que é não substituído ou substituído por um ou mais halogênios; R18c é hidrogênio, halogênio, ciano, C1-Cealquila, C2- C6alquinila, C1-Cealcoxi, C1-C6halogenoalquila, C1-C6halogenoalcoxi ou feni- la, que é não substituído ou substituído por um ou mais halogênios; R18d é hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C6alquilal C2-C6alquinila, C1-C6alcoxil C1- C6halogenoalquila, C1-C6halogenoalcóxi ou fenila, que é não substituído ou substituído por um ou mais halogênios; R18e é hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C6alquila, C2-C6alquinila, C1-C6alcóxi, C1-C6halogenoalquila, C1- Cehalogenoalcóxi ou fenila, que é não substituído ou substituído por um ou mais halogênios; com a condição que pelo menos um de R-iea, R1eb, R1se, R18d e R1ee não seja hidrogênio.
Em uma modalidade da invenção, R1sb ß R1sd é hidrogênio; e R18a, R18c e R18e são, independentemente um do outro, selecionados de hi- drogênio, halogênio, C1ano, C2-C6alquinila, C1-C6halogenoalquila, C1- C6halogenoalcóxi ou fenila, que é halogênio substituído; com a condição que pelo menos um de R18a, R1sc e R18e não seja hidrogênio.
Em uma modalidade da invenção, R18b e R18C, é hidrogênio; e R1sa, R1ec e R1se são, independentemente um do outro, seleC1onados de hi- drogênio, halogênio, C2-C6alquinila ou C1-C6halogenoalquila; com a condi- ção que pelo menos um de R1Sa, R-isc e R1se não seja hidrogênio.
Em uma modalidade da invenção, R1sb e R18d é hidrogênio; R1sa e R1ec são, independentemente um do outro, seleC1onados de halogênio, C2- Cealquinila ou C1-Cehalogenoalquila, prefeR1velmente de halogênio, mais pre- feR1velmente cloro; e R18 e é seleC1onado de hidrogênio, halogênio, C2- Cealquinila ou C1-Cehalogenoalquila, prefeR1velmente de hidrogênio ou halo- gênio, mais preferivelmente hidrogênio ou cloro.
Ainda prefeR1dos são os compostos, em que A é A1 e R1 é Cr Cealquila e B é B1.
Uma outra modalidade da invenção é representada por compos- tos, em que B é um grupo naftila ou quinolinila, que é substituído por um ou mais substituintes R8.
Uma outra modalidade da invenção é representada por compos- tos em que B ê um grupo naftila, que é substituído por um ou mais substitu- intes Rs. Dentro da dita modalidade, B é, preferivelmente, um grupo naftila, que é substituído por um ou dois substituintes R8- Dentro da dita modalida- de, em um grupo prefeR1do de compostos, cada substituinte R8 representa, independentemente, halogênio, C1-C6haloalcoxi, C1-C6alquila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes seleC1onados de ha- logênio e C1-C6alcoxi; C2-C6alquinila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio e Ci-C6alcóxi; ou fenila, que é não substituído ou substituído por um ou mais halogênios.
Uma outra modalidade da invenção é representada por compos- tos em que B é um grupo quinolinila, que é substituído por um ou dois substi- tuintes R8. Dentro da dita modalidade, em um grupo preferido de compostos, cada substituinte R8 representa, independentemente um do outro, halogênio, C1-C6haloalcóxi, C1-C6alquila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio e C1-C6alcóxi; C2- Cealquinila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituin- tes selecionados de halogênio e C1-C6alcóxi; ou fenila, que é não substituído ou substituído por um ou mais halogênios.
Os compostos de fórmula I podem ser preparados reagindo-se um composto de fórmula II
<formula>formula see original document page 16</formula>
na qual, B, Ri, R2, R3 e R4 são conforme definidos para a fórmula I; com um composto de fórmula IIA
A-C(=0)-R* (IIIA)
na qual A é como definido para a fórmula I, e R* é halogênio, hidróxi ou C1-6 alcóxi, preferivelmente cloro, em presença de uma base, tal como trietilami- na, base de Hunig, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, piridina ou quinolina, porém preferivelmente trietilamina, e em um solvente, tal como éter dietílico, TBME, THF, diclorometano, clorofórmio, DMF ou NMP, por entre 10 minutos e 48 horas, preferivelmente 12 a 24 ho- ras, e entre O0C e refluxo, preferivelmente de 20 a 25°C.
Quando R* é hidróxi, um agente de acoplamento, tal como hexa- fluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio, cloreto de ácido bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico (BOP-CI), Ν,Ν'-dicicloexilcarbodiimida (DCC) ou 1,1'-carbonil-diimidazol (CDI), pode ser usado. Alguns dos intermediários da fórmula II
<formula>formula see original document page 17</formula>
na qual B, R1, R2, R3 e R4 são como definidos para a fórmula I, são novos e foram desenvolvidos especificamente para a preparação dos compostos da fórmula I. Por conseguinte, esses intermediários da fórmula II formam tam- bém parte da matéria da presente invenção. Em um grupo preferido dos compostos da fórmula II, R3 é halogênio e B, R1, R2 e R4 são como definidos para a fórmula I.
Em um outro grupo preferido da fórmula II, R1 e R2 juntos são um grupo C2-C5alquileno e B, R3 e R4 são como definidos para a fórmula I.
Intermediários da fórmula II, na qual B, R1, R2, R3 e R4 são como definidos para a fórmula I1 podem ser preparados de acordo com os seguin- tes esquemas de reação.
Intermediários da fórmula Ilb
<formula>formula see original document page 17</formula>
na qual B é como definido para a fórmula I e R1 é hidrogênio ou C1-Cealquila, C3-Cecicloalquila, C2-C6alquenila ou C2-Cealquinila, todos os quais são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes R5 (intermediários da fórmula II, na qual R2, R3 e R4 são hidrogênio) podem ser preparados pe- lo esquema de reação 1.
Esquema 1:
<formula>formula see original document page 17</formula>
Nitroalquenos da fórmula III, na qual B e R1 são como definidos para a fórmula IIb, podem ser preparados pela reação de Henry (reação de nitroaldol) de um nitroalcano de fórmula V, na qual R1 é como definido para a fórmula IIb, com um composto de carbonila de fórmula (VI), na qual B é co- mo definido para a fórmula IIB1 de acordo com (a) Baer, H. H., Urbas, L. The chemistry of the nitro and nitroso groups; Feuer, H., Ed.; Interscience: New York, 1970; Vol.2, pp. 75-20 ; (b) Schickh, G.; Apel1 H. G. Methoden der Or- ganischen Chemie (Houben-Weyl Stuttgart, 1971; Vol. 10/1, pp. 9-462; (c) Kabalka, G. W.; Varma, R.s. Org. Prep. Proc. Int. 1987, 283-328; ou (d) Luz- zio, F. A. Tetrahedron 2001, 57, 915-945; seguido por uma etapa de desidra- tação dos intermediários de 2-nitro álcool da fórmula IV, resultantes, em que B e R1 são como definidos para a fórmula llb. Tal etapa de desidratação, por exemplo, está descrita em Org. Synthesis Coll Vol. I, 413 (1941). As reações mencionadas são conduzidas em temperaturas de entre 0 e 80°C em sol- ventes próticos e apróticos adequados, mas também sob condições isentas de solventes. Bases adequadas descritas na literatura incluem hidróxidos de metal alcalino, óxidos de metal alcalino terroso, carbonatos, bicarbonatos, alcóxidos e sais de amônio quaternário. Redução dos nitroalquenos Ill pode ser efetuada usando hidreto de lítio alumínio em um solvente de éter tal co- mo éter dietílico, éter dimetílico de etileno glicol, éter dimetílico de dietileno glicol, tetraidrofurano ou dioxano, ou por redução catalítica em Raney níquel ou um catalisador de metal nobre. A redução é efetuada em temperaturas entre 20 e 80°C.
Intermediários de fórmula Ilc
na qual B é como definido para a fórmula I, R1 é hidrogênio ou C1-C6alquila, C3-C6Cidoalquila, C2-C6alquenila ou C2-C6alquinila, todos os quais são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes R5 e R3 é C1- C6alquila, C3-C6cicloalquila, C2-C6alquenila ou C2-Cealquinila, todos os quais são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes R5 e in- termediários da fórmula Ild <formula>formula see original document page 19</formula>
na qual B é como definido para a fórmula I, R1 é hidrogênio ou C1-C6alquila, C3-C6cicloalquila, C2-C6alquenila ou C2-C6alquinila, todos os quais são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes R5 e R3 e R4 são, independentemente um do outro, C1-C6alquila, C3-C6cicloalquila, C2- C6alquenila ou C2-C6alquinila1 todos os quais são não substituídos ou substi- tuídos por um ou mais substituintes R5, podem ser preparados pelo esque- ma de reação 2.
Esquema 2:
<formula>formula see original document page 19</formula>
Os nitroalquenos de fórmula III, em que BeRi são como defini- dos para a fórmula IIb, que podem ser preparados de acordo com o esque- ma 1, podem ser reduzidos com ferro e ácido clorídrico para dar oximas de fórmula IX, na qual B e R1 são como definidos para a fórmula llb. As ditas oximas podem ser hidrolisadas para cetonas da fórmula VIIIb, na qual B e R1 são como definidos para a fórmula IIb, conforme a descrição de, por exem- plo, M. Kulka e H. Hibbert J. Am. Chem. Soe. 65, 1180 (1943) e de Prasun K. Pradhan et al. Synthetic Commun., 35, 913-922, 2005. A reação é efetuada em temperaturas de entre 40 e 100°C em um solvente orgânico adequado tal como metanol, etanol, t-butanol, trifluoretanol ou dioxano.
A alquilação da cetona da fórmula VIIIb com um composto R3-X, em que R3 é como definido para a formula IIc e X é um grupo de saída, tal como haiogênio, mesiiato ou tosilato, em presença de uma base, rende uma cetona α-alquilada da fórmula VIIIc, em que B, R1 e R3 são como definidos para a fórmula IIc. As ditas cetonas de fórmula VIIIc podem ser ainda alqui- ladas com R4-X, na qual R4 é como definido para a fórmula IId e X é um gru- po de saída, tal como haiogênio, mesiiato ou tosilato para dar cetonas α,α- bis alquiladas de fórmula Vllld, em que B, R1, R3 e R4 são como definidos para a fórmula IIc. As reações são vantajosamente efetuadas em solventes orgânicos inertes, apróticos. Tais solventes são hidrocarbonetos tais como benzeno, tolueno, xileno ou cicloexano, éteres tal como éter dietílico, éter dimetílico de etileno glicol, éter dimetílíco de dietileno glicol, tetraidrofurano ou dioxano, amidas, tal como Ν,Ν-dimetilformamida, dietilformamida ou N- metilpirrolidinona. As temperaturas de reação estão entre -20°C e +120°C. Bases adequadas são bases inorgânicas tais como hidretos, por exemplo, hidreto de sódio ou hidreto de cálcio, hidróxidos, por exemplo, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, carbonatos, tais como carbonato de sódio e carbonato de potássio, ou bicarbonatos tais como bicarbonato de potássio e bicarbonato de sódio podem ser também usados como bases. As bases po- dem ser usadas como tais ou ainda com quantidades cataliticas de um cata- lisador de transferência de fase, por exemplo, um éter coroa, em particular 18-coroa-6, ou um sal de tetraalquilamônio. A reação de aminação redutiva de Leuckart das cetonas de fórmulas VIIIb, VIIIc e VIIId com formamida na presença de ácido fórmico produz N-formil-2-ariletilaminas de fórmulas VIIb, VIIc e VIId, em que B, R1, R3 e R4 são como definidos para a fórmula lld. As temperaturas de reação estão vantajosamente entre 120°c e 220°C. Catali- sadores de complexo Cp*Rh(III) como [RhCp*CI2]2 catalisa a aminação redu- tiva de cetonas usando formamida a 50-70°C. Vide Masato Kitamura et al. J. Org. Chem. 2002, 67, 8685-8687.
As ditas N-formil-2-ariletilaminas de fórmulas VIIb, VIIc e VIId podem ser hidrolisadas para as aminas de fórmulas Ilb1 Ilc e Ild sob condi- ções ácidas (HCI concentrado) ou básicas (Na a 10%, aquoso), em tempera- turas de refluxo.
Intermediários de fórmula IIe
<formula>formula see original document page 21</formula>
na qual B é como definido para a fórmula I, R1 é C1-Cealquila, C3- Cecicloalquila, C2-Cealquenila ou C2-C6alquinila, todos os quais são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes R5, R4 é C1- Cealquila1 C3-C6Cicloalquila, C2-C6alquenila ou C2-C6alquinila, todos os quais são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes R5, e R3 é hidrogênio, halogênio, CrC6alquila, C3-C6dcloalquila, C2-C6alquenila ou C2- Cealquinila1 todos os quais são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes R5, podem ser preparados pelo esquema de reação 3.
Esquema 3:
<formula>formula see original document page 21</formula>
Cetonas da fórmula Vllle1 em que B1 R1, R3 e R4 são como defi- nidos para a fórmula Ile1 podem ser sintetizados pela alquilação de um deri- vado de acetato de arila de fórmula Xlll1 em que B e R3 são como definidos para a fórmula Ile1 com um halogeneto, tal como R4-Br1 em que R4 é como definido para a fórmula Ile1 para produzir acetatos de arila a,α-bis alquilados de fórmula XII, em que B, R3 e R4 são como definidos como para a fórmula lie. O composto de fórmula Xll é hidrolisado por um hidróxido, tal como Li- OH. O ácido resultante da fórmula XI, em que B1 R3 e R4 são como definidos para a fórmula lie, pode ser então convertido no cloreto de acila correspon- dente e este cloreto de acila pode ser então reagido in situ com N1O- dimetilhidroxilamina para produzir uma amida de Weinreb de fórmula X, em que B, R3 e R4 são como definidos para a fórmula lie. Uma reação subse- qüente com reagente de Grignard da fórmula Ri-MgBr1 em que Ri é como definido para a fórmula Ile1 rende a cetona de fórmula Vlll1 que pode ser convertida em um composto de fórmula Ile por reações conforme descritas no esquema 2.
Intermediários de fórmula Ilf
<formula>formula see original document page 22</formula>
na qual B1 R1, R3 e R4 são como definidos para a fórmula I, podem ser pre- parados pelos esquemas de reação 4, 5 ou 6.
Esquema 4:
<formula>formula see original document page 22</formula>
As cetonas da fórmula XVIII, na qual B, R1, R3 e R4 são como definidas para a fórmula I, podem ser reduzidas com boroidreto para render álcoois de fórmula XVII, na qual B, R1, R3 e R4 são como definidos para a fórmula I. A reação desses álcoois com cloreto de metanossulfonila produz os mesilatos de fórmula XVI1 na qual B, R1, R3 e R4 são como definidos para a fórmula I, que são reagidos com azida sódica para formar azidas de fórmu- la XV, na qual B, R1, R3 e R4 são como definidos para a fórmula I. Redução dessas azidas na presença de hidrogênio, um catalisador de metal, e Boc- anidrido produz as aminas adiadas de fórmula XIV, na qual B1 R1, R3 e R4 são como definidos para a fórmula I. Os grupos Boc podem ser adequada- mente removidos em presença de um ácido forte, tal como HCI, para produ- zir as aminas de fórmula llf.
Esquema 5:
<formula>formula see original document page 23</formula>
As ftalimidas de fórmula XIX, na qual B, R1, R3 e R4 são como definidos para a fórmula I, podem ser sintetizadas diretamente de um álcool da fórmula XVII, na qual B, R1, R3 e R4 são como definidas na fórmula I, sob condições de Mitsunobu, ou via um mesilato de fórmula XVI, na qual B, R1, R3 e R4 são como definidas na fórmula I. As ftalimidas de fórmula XIX podem ser então clivadas para as aminas correspondentes da fórmula IIf. Os álcoois de fórmula XVII podem ser preparados a partir de cetonas de fórmula VlII conforme descrição no esquema 4.
Esquema 6:
<formula>formula see original document page 23</formula>
As cetonas de fórmula XVIII podem ser reagidas com hidroxila- mina para formar as oximas da fórmula XXII, na qual B, R1, R3 e R4 são co- mo definidas na fórmula I, que podem ser então reduzidas com hidreto de lítio alumínio para produzir as aminas de fórmula IIf. Intermediários de fórmula IIg
<formula>formula see original document page 24</formula>
na qual B e R4 são como definidas para a fórmula I, podem ser preparados pelo esquema de reação 7.
Esquema 7:
<formula>formula see original document page 24</formula>
2-Fluorfenilacetonitrilas de fórmula XXIII, na qual B e R4 são co- mo definidos para a fórmula I, podem ser convertidas para as 2-flúor-2- fenetilaminas correspondentes de fórmula Mg. Os intermediários de fórmula XXIII podem ser preparados a partir de compostos de carbonila de fórmula XXV, na qual B e R4 são como definidos para a fórmula I, por meio dos éte- res trimetilsilílicos de cianoidrina de fórmula XXIV, na qual B e R4 são como definidos para a fórmula I, por tratamento dos éteres trimetilsilílicos de cia- noidrina de fórmula XXIV com trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST) em diclorometano como é descrito, por exemplo, em Tetrahedron Letters, Vol. 25, N0 46, pp. 5227-5230, 1984.
Intermediários de fórmula IIh
<formula>formula see original document page 24</formula>
na qual B e R1 são como definidos para a fórmula I, podem ser preparados de acordo com os esquemas de reação 8, 9 ou 10. Esquema 8:
<formula>formula see original document page 25</formula>
Aziridinas de fórmula XXVI, na qual B e Ri são como definidos para a fórmula I, sofrem a abertura de anel com reagente de Olah para dar as aminas de fórmula llh; a condições reacionais são descritas, por exemplo, em Tetrahedron Letters, N0 35, pp. 3247-3250, 1978.
Esquema 9:
<formula>formula see original document page 25</formula>
Halofluoração de alquenos da fórmula XXVIII, na qual B e R1 são como definidos para a fórmula I, na presença de tris-trifluoreto de trietilamina rende os intermediários correspondentes de fórmula XXVII, na qual B e R1 são como definidos para a fórmula I. Os ditos intermediários de fórmula XX- Vll podem ser usados como precursores de aminas da fórmula Ilh usando-se métodos de síntese conhecidos daqueles versados na técnica.
Esquema 10:
2-Nitro álcoois de fórmula IV, conforme descrita no Esquema 1, na qual B e R1 são como definidos para a fórmula I, podem ser tratados com DAST em diclorometano, à temperatura ambiente, para preparar o composto de flúor-nitro de fórmula XXIX, na qual B e R1 são como definidos para a fórmula I, que podem ser reduzidos sob condições reacionais padrão para os compostos de fórmula IIh. Intermediários de fórmula IIi
<formula>formula see original document page 26</formula>
(Hi)
na qual B, R3 e R4 são como definidos para a fórmula I e R' é hidrogênio ou C1-C6alqulla, podem ser preparados de acordo com o esquema de reação 11.
Esquema 11:
<formula>formula see original document page 26</formula>
Nitrila de fórmula XXXIV, na qual B, R3 e R4 são como definidos para a fórmula I, sofrem um acoplamento mediado por Ti(II) com reagentes de Grignard de fórmula XXXIII, na qual R1 é hidrogênio ou C1-Cealquila, para produzir as ciclopropilaminas de fórmula lli. As condições reacionais para essa reação são descritas, por exemplo, por P. Bertus, J. Szymoniak, J. Org. Chem. 2002, 67, 3965-3968 e em EP-1 -595-873.
Para preparar todos os outros compostos de fórmula I funciona- Iizados de acordo com as definições de A, B, R1, R2, R3 e R4, há uma grande variedade de métodos padrão conhecidos, tais como alquilação, halogena- ção, acilação, amidação, oximação, oxidação e redução. A seleção dos mé- todos de preparação que são adequados é dependente das propriedades (reatividade) dos substituintes nos intermediários.
Os compostos da fórmula IIIA são conhecidos e alguns deles estão comercialmente disponíveis. Eles podem ser preparados de modo análogo à descrição, por exemplo, em WO 00/09482, WO 02/38542, WO 04/018438, EP-0-589-301, WO 93/11117 e Arch. Pharm. Res. 2000, 23(4), 315-323.
Alguns dos compostos de fórmula Il são conhecidos e estão co- mercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com as refe- rências mencionadas acima ou de acordo com métodos conhecidos da téc- nica.
Os compostos de fórmulas V, VI, R3-X1 R4-X, XIII, R1-MgBr, R4- Br, XVIII, XXV, XXVI, XXVIII, XXXI, XXXII, XXXIII e XXXIV são conhecidos e estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com as referências mencionadas acima ou de acordo com os métodos conheci- dos da técnica.
As reações que levam aos compostos da fórmula I são vantajo- samente efetuadas em solventes orgânicos inertes apróticos. Tais solventes são hidrocarbonetos tal como benzeno, tolueno, xileno ou cicloexano, hidro- carbonetos clorados, tal como diclorometano, triclorometano, tetraclorome- tano ou clorobenzeno, éteres tal como éter dietílico, éter dimetílico de etileno glicol, éter dimetílico de dietileno glicol, tetraidrofurano ou dioxano, nitrilas tal como acetonitirla ou propionitrila, amidas tal como Ν,Ν-dimetilformamida, dietilformamida ou N-metilpirrolidinona, amidas tal como Ν,Ν- dimetilformamida, dietilformamida ou N-metilpirrolidionona. As temperaturas de reação estão vantajosamente entre -20°C e +120°C. Em geral, as rea- ções são levemente exotérmicas, e, geralmente, elas podem ser efetuadas à temperatura ambiente. Para encurtar o tempo de reação, ou ainda iniciar a reação, a mistura pode ser aquecida brevemente para o ponto de ebulição da mistura reacional. Os tempos de reação podem também ser diminuídos por adição de algumas gotas de base como catalisador de reação. Bases adequadas são, em particular, aminas terciárias tal como trimetilamina, trieti- lamina, quinuclidina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]ono- 5-eno ou 1,5-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. Contudo, bases inorgânicas, tais como hidretos, por exemplo, hidreto de sódio ou hidreto de cálcio, hidró- xidos, por exemplo, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, carbonatos tais como carbonato de sódio e carbonato de potássio, ou bicarbonatos tais como bicarbonato de potássio e bicarbonato de sódio, podem ser também usados como bases. As bases podem ser usadas como tais ou ainda com quantidades catalíticas de um catalisador de transferência de fase, por e- xemplo, éter coroa, em particular 18-coroa-6, ou um sal de tetraalquilamônio.
Os compostos de fórmula I podem ser isolados no modo usual por concentração e/ou por evaporação do solvente, e purificados por recris- talização ou trituração do resíduo sólido em solventes nos quais eles não são prontamente solúveis, tais como éteres, hidrocarbonetos aromáticos ou hidrocarbonetos clorados.
Os compostos I e, quando apropriado, os tautômeros destes, podem estar presentes na forma de um dos isômeros que são possíveis ou como uma mistura destes, por exemplo, na forma de isômeros puros, tais como antípodos e/ou diastereômeros, ou como misturas de isômeros, tais como misturas de enantiômeros, por exemplo, racematos, misturas de dias- tereômeros ou misturas de racematos, dependendo do número, configura- ção absoluta e relativa de átomos de carbono assimétricos que ocorrem na molécula; a invenção refere-se aos isômeros puros e também a todas as misturas de isômeros que são possíveis, e é para ser entendido, em cada caso, neste sentido acima e abaixo, mesmo quando detalhes estereoquími- cos não são mencionados especificamente em cada caso.
Misturas diastereoisoméricas ou misturas de racematos de com- postos I, que podem ser obtidos dependendo de quais materiais de partida e procedimentos foram escolhidos, podem ser separadas de um modo conhe- cido nos diastereômeros puros ou racematos com base nas diferenças físi- co-químicas dos componentes, por exemplo, por cristalização fracionária, destilação e/ou cromatografia.
Misturas enantioméricas, tais como racematos, que podem ser obtidos de um modo similar, podem ser resolvidas nos antípodos ópticos por métodos conhecidos, por exemplo, por recristalização de um solvente opti- camente ativo, por cromatografia em adsorventes quirais, por exemplo, cro- matografia líquida de alto desempenho (HPLC) em acetil celulose, com o auxílio de microorganismos aceitáveis, por clivagem com enzimas imobiliza- das específicas, via a formação de compostos de inclusão, por exemplo, u- sando éteres coroa quirais, onde somente um enantiômero é complexado, ou por conversão em sais diasteoméricos, por exemplo, reagindo-se o race- mato de produto final com um ácido opticamente ativo, tais como ácido car- boxílico, por exemplo, canfórico, ácido tartárico ou málico, ou ácido sulfôni- co, por exemplo, ácido canforsulfônico, e separar a mistura diastereomérica que pode ser obtida deste modo, por exemplo, por cristalização fracionária com base em solubilidades diferentes, para dar os diastereômeros, dos quais o enantiômero desejado pode ser liberado pela ação de agentes ade- quados, por exemplo, agentes básicos.
Diastereômeros puros ou enantiômeros podem ser obtidos de acordo com a invenção não somente por separação das misturas de isôme- ros puros, mas também por métodos geralmente conhecidos de síntese se- letiva diastereosseletiva ou enantiosseletiva, por exemplo, conduzindo o pro- cesso de acordo com a invenção com materiais de partida de estereoquími- ca adequada.
É vantajoso isolar ou sintetizar, em casa caso, o isômero mais eficaz biologicamente, por exemplo, enantiômero ou diastereômero, ou mis- tura de isômeros, por exemplo, mistura de enantiômeros ou mistura de dias- tereômeros, se os componentes individuais tiverem atividade biológica dife- rente.
Os compostos I e, quando adequado os tautômeros destes po- dem, se apropriados, ser também obtidos na forma de hidratos e/ou incluir outros solventes, por exemplo, aqueles que podem ter sido usados para a cristalização de compostos que estão presentes na formula sólida.
Foi agora constatado que os compostos de fórmula I, de acordo com a invenção, têm, para fins práticos, um espectro muito vantajoso de ati- vidades para proteger plantas úteis de doenças que são causadas por micro- organismos fitopatogênicos, tais como fungos, bactérias ou vírus.
A invenção refere-se a um método para controlar ou prevenir infestação de plantas úteis por micro-organismos fitopatogênicos, em que um composto de fórmula I é aplicado como ingrediente ativo às plantas, as partes destas ou ao local destas. Os compostos de fórmula I, de acordo com a invenção, são distinguidos por atividade excelente em baixas taxas de a- plicação, por serem bem tolerados por plantas e por serem ambientalmente seguros. Eles têm propriedades úteis curativas, preventivas e sistêmicas e são usados para proteger numerosas plantas úteis. Os compostos de fórmu- ia I podem ser usados para inibir ou exterminar doenças que ocorrem nas plantas ou em partes delas (fruta, florações, caules, tubérculos, raízes) de diferentes colheitas de plantas úteis, enquanto ao mesmo tempo protegem aquelas partes das plantas que crescem mais tarde, por exemplo, de micro- organismos fitopatogênicos.
É também possível usar compostos de fórmula I como agentes de adubação para o tratamento de material de propagação de planta, em particular sementes (fruta, tubérculos, grãos) e estaquias de planta (por e- xemplo, arroz), para a proteção contra infecções por fungos bem como con- tra fungos fitopatogênicos que ocorrem no solo.
Além disso, os compostos de fórmula I, de acordo com a inven- ção, podem ser usados para controlar fungos em áreas relacionadas, por exemplo, na proteção de materiais técnicos, incluindo madeira e produtos técnicos relacionados à madeira, na armazenagem de alimentos ou no con- trole da higiene.
Os compostos de fórmula I são, por exemplo, eficazes contra os fungos fitopatogênicos das seguintes classes: Fungos imperfeitos (por e- xemplo, Botrytis1 Pyricularia, Helminthosporium, Fusarium, Septoria, Cereos- pora e Alternaria) e Basidiomicetos (por exemplo, Rhizoctonia, Hemileia, Puccinia). Adicionalmente, eles são eficazes contra as classes de Ascomice- tos (por exemplo, Venturia e Erysiphe, Podosphaera, Moniliniat Uncinula) e das classes de Omicetos (por exemplo, Phytophthora, Pythium, Plasmopa- ra). Uma excelente atividade foi observada contra doenças de bolor em pó (Uncinula necator). Além disso, os novos compostos de fórmula I são efica- zes contra bactérias fitopatogênicas e vírus (por exemplo, contra Xanthomo- nas spp, Pseudomonas spp, Erwinia amylovora, bem como contra o vírus do mosaico do tabaco). Atividade boa foi também observada contra ferrugem da soja asiática (Phakopsora pachyrhizi). Dentro do escopo da invenção, plantas úteis a serem protegidas compreendem tipicamente as seguintes espécies de plantas: cereal (trigo, cevada, aveia, arroz, milho, sorgo e espécies relacionadas); beterraba (be- terraba para açúcar e beterraba para forragem); romãs, drupas e frutas ma- cias (maçãs, peras, ameixas, pêssegos, nozes, cerejas, morangos, framboe- sas, e amoras pretas); plantas leguminosas (feijões, lentilhas, ervilhas, soja); plantas oleosas (colza, mostarda, papoula, azeitonas, girassóis, coco, plan- tas de mamonas, fruta do cacau, plantas leguminosas-papilionáceas); pepi- neiros (abóboras, pepinos, melões); plantas de fibra (algodão, linhaça, câ- nhamo, juta); fruta cítrica (laranjas, limões, pomelo, bergamotas); vegetais (espinafre, alface, aspargo, repolhos, cenouras, cebolas, tomates, batatas, páprica); lauráceas (abacate, canela, cânfora) ou plantas tais como tabaco, amêndoas, berinjelas, cana-de-açúcar, chá, pimenta, uvas, lúpulos, bananas e seringueiras, bem como plantas ornamentais.
O termo "plantas úteis" é para ser entendido como incluindo também plantas úteis que tenham se convertido em tolerantes a herbicidas como bromoxinil ou classes de herbicidas (tais como, por exemplo, inibido- res de HPPD, inibidores de ALS, por exemplo, primissulforon, prossulforon e trifloxissulforon, EPSPS (5-enol-pirovil-shiquimato-3-fosfato-sintase), inibidor de GS (glutamina sintetase) ou inibidores de PPO (protoporfirino-oxidase)) como resultado de métodos convencionais de reprodução ou engenharia genética. Um exemplo de uma colheita que foi convertida em tolerante em imidazolinonas, por exemplo, imazamox, por métodos convencionais de re- produção (mutagênese) é colza de verão (CanoIa) Clearfield®. Exemplos de colheitas que foram convertidas em tolerantes a herbicidas ou a classes de herbicidas por métodos de engenharia genética incluem variedades de milho (maize) resistentes aos glifosato e glufosinato comercialmente disponíveis sob os nomes comerciais RoundupReady®, Herculex I® e LibertyLink®.
O termo "plantas úteis" é para ser entendido como incluindo também plantas úteis que foram assim transformadas pelo uso de técnicas de DNA recombinante que são capazes de sintetizar uma ou mais toxinas que agem seletivamente, tais como são conhecidas de bactérias produtoras de toxina, especialmente aquelas do gênero de bacilos.
O termo "plantas úteis" é para ser entendido como incluindo também plantas úteis, que foram assim transformadas, pelo uso de técnicas de DNA recombinante que elas são capazes de sintetizar substâncias anti- patogênicas tendo ação seietiva, tais como, as assim chamadas "proteínas relacionadas à patogênese" (PRPs, vide, por exemplo, EP-A-O 392 225). Exemplos de tais substâncias antipatogênicas e transgênicas capazes de sintetizar tais substâncias antipatogênicas são conhecidos de EP-A-O 392 225, WO 95/33818, e EP-A-O 353 191. Os métodos para produção de tais plantas transgênicas são geralmente conhecidos daqueles versados na téc- nica e estão descritos, por exemplo, nas publicações mencionadas acima.
O termo "local" de uma planta útil como usado aqui tem o objeti- vo de englobar o local, no qual as plantas úteis estão crescendo, onde os materiais de propagação das plantas úteis são semeados ou onde os mate- riais de propagação de planta das plantas úteis serão colocados no solo. Um exemplo de tal local é um campo, no qual as plantas de colheita estão cres- cendo.
O termo "material de propagação de planta" é entendido como denotando partes geradoras da planta, tais como sementes, que podem ser usadas para a multiplicação da última, e material vegetativo, tais como esta- quias ou tubérculos, por exemplo, batatas. Podem ser mencionadas, por e- xemplo, sementes (no sentido estrito), raízes, frutas, tubérculos, bulbos, ri- zomas e partes de plantas.
Plantas germinadas e plantas jovens que devem ser transplan- tadas depois da germinação ou depois da emergência do solo podem ser também mencionadas. As plantas jovens podem ser protegidas antes do transplante por um tratamento de imersão total ou parcial. Preferivelmente, "material de propagação de planta" é entendido com o significado de semen- tes.
Os compostos de fórmula I podem ser usados na forma não- modificada ou, preferivelmente, juntos com veículos e adjuvantes conven- cionalmente empregados na técnica de formulação. Portanto, a invenção refere-se também a composições para con- trolar e proteger contra micro-organismos fitopatogênicos, as quais compre- endem um composto de fórmula I e um veículo inerte, e a um método para controlar ou prevenir infestação de plantas úteis por micro-organismos fito- patogênicos, em que uma composição que compreende um composto de fórmula I como ingrediente ativo e um veículo inerte é aplicada às plantas, às partes destas ou ao local destas.
Com esta finalidade, os compostos de fórmula I e veículos iner- tes são convenientemente formulados de modo conhecido para concentra- dos emulsificáveis, pastas revestíveis, soluções diretamente pulverizáveis ou diluíveis, emulsões diluídas, pós molháveis, pós solúveis, poeiras, granula- dos, e também encapsulações, por exemplo, em substâncias poliméricas. Conforme o tipo das composições, os métodos de aplicação, tais como pul- verização, atomização, espalhamento, revestimento ou jorramento são esco- lhidos de acordo com os objetivos pretendidos e circunstâncias prevalentes. As composições podem conter também outros adjuvantes tais como estabíli- zantes, antiespumantes, reguladores de viscosidade, Iigantes ou agentes formadores de pegajosidade bem como fertilizantes, doadores de micronu- trientes ou outras formulações para obter efeitos especiais.
Veículos e adjuvantes adequados podem ser sólidos ou líquidos e são substâncias úteis na tecnologia de formulação, por exemplo, substân- cias minerais naturais ou regeneradas, solventes, dispersantes, agentes mo- lhantes, agentes formadores de pegajosidade, espessantes, Iigantes ou ferti- lizantes. Tais veículos estão descritos, por exemplo, em WO 97/33890.
Os compostos de fórmula I ou composições compreendendo um composto de fórmula I como ingrediente ativo e um veículo inerte podem ser aplicados ao local da planta ou à planta a ser tratada, simultaneamente ou em sucessão com outros compostos. Esses outros compostos podem ser, por exemplo, fertilizantes ou doadores de micronutrientes ou outras prepara- ções que influenciam o crescimento de plantas. Eles podem ser também herbicidas seletivos bem como inseticidas, fungicidas, bactericidas, nemati- cidas, moluscocidas ou misturas de várias destas preparações, se desejado, juntamente com outros veículos, tensoativos ou adjuvantes promotores de aplicação comumente empregados na técnica de formulação.
Um método preferido para aplicar um composto de fórmula I, ou uma composição compreendendo um composto de fórmula I como ingredi- ente ativo e um veículo inerte é aplicação foliar. A freqüência de aplicação e a taxa de aplicação dependerão do risco de infestação pelo patógeno cor- respondente. Contudo, os compostos de fórmula I podem penetrar também na planta através das raízes via solo (ação sistêmica) ao se encharcar o lo- cal da planta com uma formulação líquida, ou por aplicação dos compostos na forma sólida ao solo, por exemplo, na forma granular (aplicação ao solo). Em colheitas de arroz em água tais granulados podem ser aplicados ao campo de arroz inundado. Os compostos de fórmula I podem ser também aplicados às sementes (revestimento) por impregnação das sementes ou tubérculos com uma formulação líquida do fungicida ou por revestimento destes com uma formulação sólida.
Uma formulação, isto é, uma composição que compreende o composto de fórmula I e, se desejado, um adjuvante sólido ou líquido, é pre- parada de um modo conhecido, tipicamente por misturamento íntimo e/ou trituração dos compostos com diluentes, por exemplo, solventes, veículos sólidos, e, opcionalmente, compostos tensoativos (tensoativos).
As formulações agroquímicas conterão usualmente de 0,1 a 99% em peso, preferivelmente de 0,1 a 95% em peso, do composto de fór- mula I, 99,9% a 1% em peso, preferivelmente 99,8 a 5% em peso, de um adjuvante sólido ou líquido, e de 0 a 25% em peso, preferivelmente de 0,1 a 25% em peso, de um tensoativo.
Embora seja preferido formular produtos comerciais como con- centrados, o usuário final usará normalmente as formulações diluídas.
Taxas de aplicação vantajosas são normalmente de 5g a 2 kg do ingrediente ativo por 10.000 m2 (5 g a 2 kg de ingrediente ativo por hectare (ha)), preferivelmente de 10 g a 1 kg de ingrediente ativo por 10.000 m2 (10 g a 1 kg de a,i./ha), mais preferivelmente de 20 g a 600 g de ingrediente ati- vo por 10.000 m2 (20 g a 600 g de a.i./ha). Quando usadas como agente de encharcamento de semente, taxas convenientes de aplicação são de 10 mg a 1 g da substância ativa por kg de sementes. A taxa de aplicação para a ação desejada pode ser determinada por experimentos. Ela depende, por exemplo, do tipo de ação, do estágio de desenvolvimento da planta, e da aplicação (localização, distribuição do tempo, método de aplicação) e pode, devido a estes parâmetros, variar dentro de amplos limites.
Surpreendentemente, foi aqui verificado que os compostos de fórmula I podem ser também usados em métodos para proteger colheitas de plantas úteis do ataque por organismos patogênicos bem como para o tra- tamento de colheitas de plantas úteis infestadas por organismos fitopatogê- nicos, que compreende administrar uma combinação de glifosato e pelo me- nos um composto de fórmula I à planta ou ao local desta, em que a planta é resistente ou sensível ao glifosato.
Os ditos métodos podem proporcionar controle inesperadamente aperfeiçoado de doenças em comparação com o uso dos compostos de fór- mula na ausência de glifosato. Os ditos métodos podem ser eficazes na in- tensificação do controle da doença por compostos de fórmula I. Embora, a mistura de glifosato e pelo menos um composto de fórmula I possa aumentar o espectro de doença controlado, pelo menos em parte, pelo composto de fórmula I, um aumento da atividade do composto de fórmula I na espécie de doença já conhecida a ser controlada em alguma extensão pelo composto de fórmula I pode ser também o efeito observado.
Os ditos métodos são particularmente eficazes contra os orga- nismos fitopatogênicos do reino dos Fungos, sub-reino Basidiomycot, classe Uredinomycetes, subclasse Uredinomycetidae e a ordem Uredinales (usual- mente referido como ferrugens). Espécies de ferrugem tendo um grande im- pacto na agricultura incluem aqueles da família Phakopsoraceae, particular- mente aqueles do gênero Phaskopsora, por exemplo, Phakopsora pachyrhi- zi, que é também referido com ferrugem da soja asiática, e aqueles da famí- lia Pueeiniaceae, particularmente aqueles do gênero Pueeinia tal como Pue- einia graminis, também conhecido como ferrugem de caule ou ferrugem pre- ta, que é uma doença problemática em colheitas de cereais e Pueeinia re- condita, também conhecida como ferrugem marrom.
Uma modalidade do dito método é um método para proteger co- lheitas de plantas úteis do ataque por organismo fitopatogênico e/ou o trata- mento de colheitas de plantas úteis infestadas de organismo fitopatogênico, em que o dito método compreende aplicar simultaneamente glifosato, inclu- sive sais ou ésteres destes, e pelo menos um composto de fórmula I, que tem atividade contra o organismo fitopatogênico para pelo menos um mem- bro selecionado do grupo que consiste na planta, uma parte da planta e o local da planta.
Surpreendentemente, foi agora constatado que os compostos de fórmula I, ou um sal farmacêutico deste, descrito acima, tem também um espectro de atividade vantajoso para o tratamento e/ou prevenção de infec- ção microbiana em um animal.
"Animal" pode ser qualquer animal, por exemplo, inseto, mamífe- ro, réptil, peixe, anfíbio, preferivelmente mamífero, mais preferivelmente ser humano. "Tratamento" significa o uso em um animal que está com infecção microbiana de modo a reduzir ou retardar ou interromper o aumento ou dis- seminação da infecção, ou para reduzir a infecção ou para curar a infecção. "Prevenção" significa o uso em um animal que não apresenta sinais aparen- tes de infecção microbiana de modo a prevenir qualquer infecção futura ou para reduzir ou retardar o aumento ou disseminação de qualquer infecção futura.
De acordo com a presente invenção, é proporcionado o uso de um composto de fórmula I na fabricação de um medicamento para uso no tratamento e/ou prevenção de infecção microbiana em animal. É também proporcionado o uso de um composto de fórmula I como um agente farma- cêutico. É também proporcionado o uso de um composto de fórmula I como um agente antimicrobiano no tratamento de um animal. De acordo com a presente invenção é também proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo como ingrediente ativo um composto de fórmula I, ou um sal farmaceutícamente aceitável deste. Essa composição pode ser usada para o tratamento e/ou prevenção de infecção antimicrobiana em um animal Essa composição farmacêutica pode estar na forma adequada para adminis- tração oral, tais como comprimidos, pastilhas, cápsulas duras, suspensões aquosas, suspensões oleosas, emulsões, pós dispersáveis, grânulos dispen- sáveis, xaropes e elixires. Alternativamente, essa composição farmacêutica pode estar em uma forma adequada para aplicação tópica, tal como spray, creme ou loção. Alternativamente, essa composição farmacêutica pode estar em uma forma adequada para administração parenteral, por exemplo, inje- ção. Alternativamente, essa composição farmacêutica pode estar em uma forma para inalação, tal como um spray aerossol.
Os compostos de fórmula I são eficazes contra várias espécies microbianas capazes de causar infecção microbiana em um animal. Exem- plos de tais espécies microbianas são aqueles que causam Aspergilose tais como, Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terrus, A. nidulans e A. niger, a- quelas que causam Blastomicose tal como Blastomyces dermatitidis; aque- las que causam Candidíase tais como Candida albicans, C. glabrata, C. tro- picalis, C. parapsilosis, C. krusei e C. Iusitaniae; aquelas que causam Coci- dioidomicose tal como Coccidioides immitis; aquelas que causam Criptoco- cose tal como Cryptocoeeus neoformans; aquelas que causam Histoplasmo- se tal como Histoplasma eapsulatum e aquelas que causam Zigomicose tais como Absidia eorymbifera, Rhizomueor pusillus e Rhizopus arrhizus. Outros exemplos são da espécie Fusário, tais como Fusarium oxysporum e Fusari- um solani e da espécie Scedosporium tais como Scedosporium apiosper- mum e Scedosporium prolifieans. Ainda outros exemplos são da espécie Microsporo, espécie Tricofiton, espécie Epidermofiton, espécie Mucor, espé- cie Eporotorix, espécie Fialofora, espécie Cladospório, espécie Petrielídio, espécie Paracocidióide e espécie Histoplasma.
Os seguintes Exemplos não Iimitativos ilustram a invenção des- crita acima em maiores detalhes sem limitá-la. Exemplos de Preparação:
Exemplo P1: Preparação de [2-(4-clorofenil)etil]-amida do ácido 3- difluormetil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (composto n° 1.001): <formula>formula see original document page 38</formula>
A uma solução de 2-(4-cIorofenil)-etilamina (0,39 g, 2,5 mmols) e írietilamina (0,50 g, 5,0 mmols) em diclorometano (10 mL) foi adicionada, a 0°C, uma solução de cloreto de 3-difluormetil-1-metil-1H-pirazol-4-carborii!a (0,49 g, 2,5 mmols) em diclorometano (5 mL) e agitados por uma hora. Diclo- rometano (40 mL) e água (20 mL) foram adicionados e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH 1N (15 mL), HCl 1N (15 mL). (solução a 10% de cloreto de sódio (15 mL), secadas sobre Na2S04 e concentradas sob vácuo para dar um material bruto que foi purifi- cado por cromatografia "flash" sobre sílica-gel (eluente: hexano/acetato de etila 1:1) para produzir 0,71 g (90% teóricos) de [2-(4-clorofenil)-etil]-amida do ácido 3-difluormetil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (composto n° 1.001) na forma de um óleo incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): δ 2,86(t,2H,CH2), 3,64(q,2H,CH2), 3,84(s,3H, NCH3), 6,40(/,1H,NH), 6,79(t,1H,CHF2, J=54 Hz), 7,14 (d,2H,Ar-H), 7,23(d,2H,Ar-H), 7.85(s,1 H,pirazol-H).
MS [M+H]+314/316).
Exemplo P2: Preparação de [2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etil]-amida do ácido 3-difluormetil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (composto n° 1.197):
Uma solução de cloreto de 3-difluormetil-1-metil-1H-pirazol-4- carbonila (1,95 g; 10 mmols) em diclorometano (10 mL) foi adicionada, gota a gota, a uma solução agitada de 2,04 g (10 mmols) de 2-(2,4-dicloro-fenil)- 1-etilamina (composto Z1.197), que foi preparação conforme descrito no e- xemplo P9, e trietilamina (0,152 g: 15 mmols) em diclorometano (30 m!_), A mistura reacional foi agitada por 1 hora, na temperatura ambiente e então deixada em repouso por 3 horas. A mistura reacional foi lavada com NaOH (20 mL) e com HCI 1M (20 mL) e então secada sobre Na2SO4. Depois da remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia "flash" sobre silica-gel (eluente: hexano/acetato de etila 1:1) para produzir 2,21 g (61% teóricos) da [2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etil]-amida do ácido 3-difluormetil-1- metil-1H-pirazol-4-carboxilico (composto n° 1.197), que foi obtida na forma de um sólido (p.f. 157°C).
RMN 1H (400 MHz1 CDCI3): δ (FAVOR COPIAR RESSONÂNCIA DA PÁGI- NA 34)
Exemplo P3: Preparação de [2-(2,4-diclorofenil-2-flúor-etil]-amida do ácido 3- difluormetil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (composto n° 1.206):
<formula>formula see original document page 39</formula>
Uma solução de cloreto de 3-difluormetil-1-metil-1H-pirazol-4- carbonila (0,148 g; 0,758 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de 0,150 g (0,721 mmol) de cloridrato de 2- (2,4-dicloro-fenil)-2-flúor-propilamina (composto Z1.206), que foi preparado conforme descrito no exemplo P10, e trietilamina (301 μΐ_; 2,16 mmols) em diclorometano (12 mL). A mistura reacional foi agitada por 2 horas, na tem- peratura ambiente, então lavada com NaOH 1M (10 mL), HCI 1M (10 mL), água (10 mL) e então secada sobre Na2SO4. 190 mg (72% teóricos) de [2- (2,4-diclorofenil-2-flúor-etil]-amida do ácido 3-difiuormetil-1-metil-1H-pirazol- 4-carboxílico (composto n° 1.206) foram obtidos na forma de uma resina. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): δ 3,62-3,75 e 3,92-4,15 (m, 2H, CH2), 3,87 (s, 3H, NCH3), 5,86-5,89 e 5,98-6,01 (m, 1H, CH), 6,67 (t, 1H, NH), 6,82 (t, 1H, CHF2), 7,29 (d, 1H, Ar-H), 7,37 (d, 1H, Ar-H), 7,41 (d, 1H, Ar-H), 7,91 (s, 1H, Pirazol-H). MS [Μ+Η]+ 366/368/370.
Exemplo Ρ4: Preparação de [2-(2,4-diclorofenil)-2-flúor-metil-etil]-amida do ácido 3-difluormetil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (composto n° 1.216):
<formula>formula see original document page 40</formula>
Uma solução de cloreto de 3-difluormetil-1-metil-1H-pirazol-4- carbonila (0,098 g, 0,50 mmol) em diclorometano (1 mL) foi adicionada, gota a gota, a uma solução agitada de 0,129 g (0,050 mmol) de cloridrato de 2- (2,4-dicloro-fenil)-2-flúor-1-metil-etilamina (composto Z1.216), que foi prepa- rado conforme descrito no exemplo P11 e trietilamina (0,202; 2,0 mmols) em diclorometano (3 mL). A mistura reacional foi agitada por 2 horas na tempe- ratura ambiente. Depois da remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia "flash" sobre sílica-gel (eluente: cicloexa η o/acetato de etila 1:1). 0,15 g (78,9% teóricos) de [2-(2,4-diclorofenil)-2-flúor-metil-etil]-amida do ácido 3-difluormetil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (composto n° 1.216) foi obtido na forma de uma resina.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): δ 1,43 (d, 3H, CH3), 3,87 (s, 3H, NCH3), 4,69- 4,80 (m, 1H, CH), 5,73 e 5,84 (d, 1H, CH), 6,51 (t, 1H, NH), 6,79 (t, 1H, CHF2), 7,19 (d, 1H, Ar-H), 7,35-7,37 (m, 2H, Ar-H), 7,79 (s, 1H, pirazol-H). MS [M+H]+ 380/382/384.
Exemplo P5: Preparação de [2-(2,4-diclorofenil-2-flúor-propil]-amida do ácido 3-difluormetil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (composto n° 1.221):
<formula>formula see original document page 40</formula>
Uma solução de cloreto de 3-difluormetil-1-metil-1H-pirazol-4- carbonila (0,158 g; 0,813 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionada, gota a gota, a uma solução agitada de 0,2 g (0,774 mmol) de cloridrato de 2- (2,4-dicloro-fenil)-2-flúor-propilamina (composto Z1.221), que foi preparada conforme descrição no exemplo P12, e trietilamina (323 μL; 2,32 mmols) em diclorometano (12 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambi- ente por 3 horas, então lavada com NaOH (10 mL), HCI 1M (10 mL)), água (10 mL) e então secada sobre Na2SO4. 190 mg (65% teóricos) de [2-(2,4- diclorofenil-2-flúor-propil]-amida do ácido 3-difluormetil-1-metil-1H-pirazol-4- carboxílico (composto n° 1.221) foram obtidos na forma de uma resina.
RMN 1H (400 MHz1 CDCI3): δ 1,77 e 1,87 (s, 3H, CH3), 3,95 (s, 3H, NCH3), 4,12-4,14 e 4,20-4,22 (q, 2H, CH2), 6,52 (t, 1H, NH), 6,73 (t, 1H, CHF2), 7,28 (m, 1H, Ar-H), 7,39 (d, 1H, Ar-H), 7,40 (d, 1H, Ar-H), 7,86 (s, 1H, pirazol-H).
MS [M+H]+ 380/382/384.
Exemplo P6: Preparação de [1-(2,4-diclorobenzil)-ciclopropil]-arnida do ácido 3-difluormetil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (composto n° 1.231):
<formula>formula see original document page 41</formula>
Uma solução de cloreto de 3-difluormetil-1-metil-1H-pirazol-4- carbonila (0,90 g; 0,98 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de 0,2 g (0,93 mmol) de 1-(2,4-dicloro-benzil)- ciclopropilamina (composto Z1.231), que foi preparado conforme descrito no exemplo P13, e trietilamina (0,22 mL; 1,50 mmol) em diclorometano (7 mL).
A mistura reacional foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente, então lavada com NaOH 1M (5 mL), HCI 1M (5 mL), salmoura (10 mL) e então se- cada sobre Na2SO4. O material bruto foi então purificado por cromatografia "flash" sobre sílica-gel (eluente: hexano/acetato de etila 1:1). 145 mg (40% teóricos) do [1-(2,4-diclorobenzil)-ciclopropil]-amida do ácido 3-difluormetil-1- metil-1H-pirazol-4-carboxílico (composto n° 1.231) foram obtidos na forma de um sólido (p.f. 165-168°C)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): δ 0,88-0,99 (m, 4H, 2xCH2), 3,18 (s, 3H, CH3), 3,86 (s, 3H, NCH3), 6,45 (t, 1H, NH), 6,76 (t, 1H, CHF2), 7,13 (m, 1H, Ar-H), 7,22 (d, 1H, Ar-H), 7,40 (d, 1H, Ar-H), 7,86 (s, 1H, pirazol-H). MS [M+Hf 374/376/378.
Exemplo P7: Preparação de [2-(4-bromo-2-clorofenil)-1-metil-etil]-amida do ácido 3-difluormetil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (composto rt° 1.451):
<formula>formula see original document page 42</formula>
Uma mistura de 2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1-metil-etilamina (com- posto Z1.451), que foi preparado conforme descrito no exemplo P14 (3,36 g, mmols), ácido 3-difluormetil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (2,16 g, 12 mmols) e 10 ml_ de piridina foi resfriada sob atmosfera de nitrogênio, a 0°C. Oxicloreto de fósforo (2,08 g, 13 mmols) foi lentamente adicionado. A mistu- ra foi agitada a 80°C, por 12 horas, diluída com água e extraída com acetato de etila. A fase de acetato de etila foi lavada com HCI 1,5N, NaOH a 10%, água e salmoura e secada sobre sulfato de sódio. Depois da remoção do solvente, o resíduo foi lavado com hexano. 3,25 g (59% teóricos) de [2-(4- bromo-2-clorofenil)-1-metil-etil]-amida do ácido 3-difluormetil-1-metil-1H- pirazol-4-carboxílico (composto n° 1.451) foram obtidos na forma de um sóli- do marrom claro (pureza: 97%).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 1,25 δ (d, 3H), 2,95 δ (ddd, 2H, CH2), 3,9 δ (s, 3H, NCH3), 4,45 δ (m, 1H, CHN), 6,2 δ (s, 1H, NH), 6,79 δ (t, 1H, CHF2), 7,2 δ (d, 1H), 7,3 δ (d, 1H), 7,5 δ (s, 1H), 7,84 δ (S, 1H, pirazol-H). MS [M+H]+ 406/408/4108.
Exemplo P8: Preparação de [2-(3,4'-diclorobifenil-4-il)-1-metil-etil]amida do ácido 3-difluormetil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (composto n° 1.462):
<formula>formula see original document page 42</formula>
Carbonato de potássio anidro (0,25 g, 0,02 mmol) e acetato de paládio (0,007 g, 0,031 mmol) foram adicionados a uma solução de [2-(4- bromo-2-cloro-fenil)-1-metil-etil]amida do ácido 3-difluormetil-1-metil-1H- pirazol-4-carboxílico (composto Z1.451), preparado conforme descrito no exemplo P7 (0,25, 0,062 mmol), em 20 mL de etanol/água (etanol/água = 3:1) sob atmosfera de nitrogênio. Ácido 4-ciorobenzeno borônico (0,105 g, 0,677 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada por 16 horas. A reação foi monitorada usando HPLC. Quando a reação estava completa, a mistura reacional foi filtrada sobre leito Celite. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia usando uma coluna de sílica (60 a 120 μmesh) e hexano/acetato de etila (25%) como eluente. 163 mg (60% teóricos) de [2- (3,4'-diclorobifenil-4-il)-1-metil-etil]amida do ácido 3-difluormetil-1-metil-1H- pirazol-4-carboxílico (composto n° 1.462) foram obtidos na forma de um sóli- do (p.f. 96-98°C, pureza de: 93%).
RMN 1H (400 MHz1 CDCI3): 1,25 δ (d, 3H), 2,96 δ (ddd, 2H, CH2), 3,83 δ (s, 3H, NCH3), 4,4 δ (m, 1H, CHN), 6,1 δ (s, 1H, NH), 6,75 δ (t, 1H, CHF2), 7,05- 7,49 δ (m, 7H-Ar), 7,8 δ (S, 1H, pirazol-H).
MS [M+H]+ 438/440.
Exemplo P9: Preparação de cloridrato de 2-(2,4-diclorofenil)-1-metil- etilamina (composto n° Z1.197):
a) Preparacao de 2,4-dicloro-1-((E)-2-nitro-propenil)-benzeno
<formula>formula see original document page 43</formula>
Em um frasco para sulfonação, 2,4-dicloro-benzaldeído (77 g, 0,44 mol), nitroetano (216 mL, 3,04 mols) e acetato de amônio (81,4 g, 1,06 mol) foram adicionados a ácido acético glacial (600 mL). A solução resultan- te foi aquecida para 90°C, por três horas. Depois da remoção do solvente, água gelada (400 mL) foi adicionada. O produto sólido foi coletado por filtra- ção, lavado com água e recristalizado de etanol. 55,9 g (55% teóricos) de 2,4-dicloro-1-((E)-2-nitro-propenil)-benzeno foram obtidos na forma de um sólido amarelo (p.f. 79-81°C). RMN 1H (400 MHz1 CDCI3): δ 8,11 (s, 1Η), 7,51 (d, 1Η), 7,34 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 2,33 (s, 3H, CH3).
b) Preparação de cloridrato de 2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etilamina (compos- to n° Z1.197)
<formula>formula see original document page 44</formula>
A uma suspensão agitada de hidreto de lítio alumínio (3 equiva- lentes, 30 mmols, 1,14 g) em tetraidrofurano seco (30 mL) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionada, gota a gota, uma solução de 2,4-dicloro-1-((E)-2- nitro-propenil)-benzeno (10 mmols, 2,32 g) em THF seco (20 mL) sob resfri- amento com um banho de gelo. Depois de agitação por 10 minutos, a sus- pensão foi aquecida para refluxo por 1 hora, então a mistura foi resfriada para 0°C e hidreto de lítio alumínio em excesso foi decomposto por adição seqüencial, gota a gota, de água (40 mL), éter terc-butilmetílico (20 mL), NaOH a 20% (20 mL) e água (40 mL) sob agitação. O produto reacional foi coletado por filtração e lavado com MTBE. O filtrado foi lavado com salmou- ra, secado sobre MgSO4, filtrado e secado sob pressão reduzida. 2,0 g (98% teóricos) de 2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etilamina (composto Z1.197) foi obtido na forma de um óleo marrom. MS [M+H]+ 204/206/208.
A 2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etilamina foi usada no exemplo P2 sem posterior purificação.
Exemplo P10: Preparação de cloridrato de 2-(2,4-diclorofenil)-2-flúor- etilamina (composto n° Z1.206):
a) Preparação de (214-dicloro-fenil)-flúor-acetonitrila
<formula>formula see original document page 44</formula>
A uma suspensão agitada de Znl2 (160 mg, 0,5 mmol), 2,4- dicloro-benzaldeído (40 g, 228 mmols) e diclorometano (15 mL) sob atmosfe- ra de nitrogênio foi adicionado gota a gota cianeto de trimetilsilila (29 mL, 228 mmois) sob resfriamento para 5°C. A mistura reacional foi agitada na temperatura ambiente por 20 minutos. A mistura reacional foi diluída com diclorometano seco (250 mL), resfriado para 5°C, e uma soiução de DAST (33 mL, 250 mmols) em diclorometano (50 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura reacional foi agitada por 30 minutos na temperatura ambiente, então água gelada foi adicionada (700 mL). Diclorometano (250 mL) foi adicionado e a camada orgânica foi extraída. A camada orgânica foi lavada seqüencial- mente com água (250 mL), HCI 0,5N (200 mL), NaHCO3 saturado (200 mL), e água (200 mL). A camada orgânica foi secada sobre NSO4, filtrada, e con- centrada. O líquido concentrado foi ainda purificado por cromatografia "flash" sobre sílica-gel (eluente: hexano/acetato de etila 9:1). 38,9 g (35,4% teóri- cos) de (2,4-dicloro-fenil)-flúor-acetonitrila) foram obtidos na forma de um líquido.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): δ 7,64 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 6,37 (d, 1H, J =44 Hz).
b) Preparação de cloridrato de 2-(2,4-diclorofenil)-2-flúor-etilamina (compos- to n° Z1.206):
<formula>formula see original document page 45</formula>
(2,4-Diclorofenil)-flúor-acetonitrila (1,0g, 4,9 mmols) em tetraidro- furano anidro (10 mL) foi resfriado para 0°C. 1M de Borano-THF (19,6 mL, 19,6 mmols) foi adicionado gota a gota e a mistura reacional foi agitada a 0°C por 1 hora. Depois do etanol (25 mL) ter sido adicionado gota a gota, a mistura reacional foi então acidificada com HCI etanólico e concentrada sob vácuo. O resíduo foi triturado com éter. Cloridrato de 2-(2,4-diflorofenil)-2- flúor-etilamina foi obtido na forma de um sólido branco. MS [M+Hf 208/210/212.
Exemplo P11: Preparação de cloridrato de 2-(2,4-diclorofenil)-2-flúor-metil- etilamina (composto n° Z1.216):
a) Preparação de 1-(2.4-diclorofeni0-2-nitro-propan-1-ol
A uma solução agitada de nitroetano (8,3 g, 0,11 mmol) em ace- tonitrila (150 mL) foi adicionado fosfato de potássio anidro (1,0 g, 4,6 mmols) seguido por 2,4-dicioro-benzaldeído (17,5 g, 0,10 moi). A mistura reacionai foi agitada por 4 horas. Água (300 mL) foi adicionada e a mistura reacionai foi extraída com éter dietílico (200 mL). O extrato orgânico foi lavado com água e secado sobre NaaSO4 anidro, o solvente foi removido e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia "flash" sobre sílica-gel (eluente: cicloexano/acetato de etila 9:1). 20,7 g (82,5% teóricos) de uma treo/eritro- mistura de 1-(2,4-dicloro-fenil)-2-nitro-propan-1-ol foi obtida. Cristalização de cicloexano rendeu eritro 1-(2,4-diclorofenil)-2-nitro-propan-1-ol puro. (forma eritro) RMN 1H (400 MHz, CDCI3): δ 1,43 (d, 3H, CH3), 2,92 (d, 1H, OH), 4,84 (m, 1H, CH), 5,79 (t, 1H, CH), 7,34 (d, 1H, Ar-H), 7,40 (d, 1H, Ar- H), 7,59 (d, 1 H1Ar-H).
b) Preparação de 2,4-dicloro-1-(1-flúor-2-nitro-propil)-benzeno
A uma mistura agitada de eritro 1-(2,4-diclorofenil)-2-nitro- propan-1-ol (2,5 g, 10,0 mmols) em diclorometano seco (20 mL) sob atmos- fera de nitrogênio, DAST (1,3 mL, 10,0 mmols) em diclorometano (5 mL) foi adicionada gota a gota sob resfriamento para 5°C. A solução foi agitada na temperatura ambiente, por 1 hora. Diclorometano (80 mL) foi adicionado e a camada orgânica foi lavada seqüencialmente com NaHCOs saturado (50 mL). HCI 1M (30 mL) e sole (30 mL). A camada orgânica foi secada sobre NaSO4, filtrada e concentrada. 2,5 g de 2,4-dicloro-1-(1-flúor-2-nitro-propil)- benzeno foi foram obtidos na forma de um óleo marrom. c) Preparação de cloridrato de 2-(2,4-diclorofenil)-2-flúor-1-metil-etilamina (composto n° Z1.216):
<formula>formula see original document page 47</formula>
2,4-Dicloro-1 -(1 -flúor-2-nitro-propii)-benzeno (0,67 g, 2,64 mmols), preparado conforme descrito acima, foi dissolvido sem posterior pu- rificação em iso-propanol (52 mL). HCI 1M (26,4 mL, 26,4 mmols) foi adicio- nado. Zinco (3,46 g, 52,8 mmols) foi adicionado em pequenas porções e a suspensão foi agitada por 2 horas na temperatura ambiente. Uma solução saturada de NaHCO3 (80 mL) foi adicionada, a mistura foi agitada por 15 minutos e então filtrada através de um chumaço de Celite e lavada com ace- tato de etila. A camada orgânica foi secada sobre Na2S04, filtrada, concen- trada sob pressão reduzida, éter dietílico e então HCI etanólico (0,1 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura foi então concentrada sob pressão reduzi- da. O resíduo foi triturado com éter, rendendo o cloridrado requerido na for- ma de um sólido branco. 0,175 g (25,6% teóricos) de cloridrato de eritro 2- (2,4-diclorofenil)-2-flúor-1-metil-etilamina (composto n° Z1.216) foi obtido na forma de um sólido branco.
MS [M+H]+ 222/224/226.
Exemplo P12: Preparação de cloridrato de 2-(2,4-diclorofenil)-2-flúor- propilamina (composto n° Z1.221):
a) Preparação de (2.4-dicloro-fenil)-2-flúor-propionitrila
<formula>formula see original document page 47</formula>
A uma solução agitada de Znl2 (20 mg, 0,06 mmol) e 2,4-dicloro- acetofenona (4,3 g, 22,8 mmols) sob atmosfera de nitrogênio, cianeto de trimetilsilila (2,9 mL, 22,8 mmols) foi adicionado, gota a gota, a 5°C. A solu- ção foi agitada à temperatura ambiente, por 20 minutos. Diclorometano seco (20 mL) foi adicionado e a solução foi resfriada para 5°C. Então, uma solu- ção de trifluoreto de dietilamino-enxofre DAST (3,3 mL, 25,0 mmols) em di- clorometano (5 mL) foi adicionada gota a gota. A solução foi agitada, por 30 minutos, à temperatura ambiente e então água gelada (70 mL) foi adiciona- da. Diclorometano (25 mL) foi adicionado e a camada orgânica foi separada da camada aquosa. A camada orgânica foi lavada seqüencialmente com água (25 mL), HCI 0,5N (25 mL), NaHCO3 saturado (25 mL), e água (20 mL).
A camada orgânica foi secada sobre Na2S04, filtrada, concentrada sob pres- são reduzida e purificada por cromatografia "flash" sobre sílica-gel (eluente: hexano/acetato de etila 9:1). 3,14 g (63% teóricos) de 2-(2,4-dicloro-fenil)-2- flúor-propionitrila foram obtidos na forma de um líquido. RMN 1H (400 MHz1 CDCI3): δ 7,52(d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 2,25 (d, 3H, J=24 Hz).
b) Preparação de cloridrato de 2-(2,4-diclorofenil)-2-flúor-propilamina (com- posto n° Z1.221):
<formula>formula see original document page 48</formula>
A uma mistura de 2-(2,4-dicloro-fenil)-2-flúor-propionitrila (1,0 g, 4,9 mmols) em THF anidro (10 mL), 1M de borano-THF (19,6 mL, 19,6 mmols) foi adicionado gota a gota, a 0°C. A mistura reacional foi agitada em um banho de gelo por 1 hora. Etanol (25 mL) foi adicionado, gota a gota, e a mistura foi acidificada com HCI etanólico sob vácuo. O resíduo foi triturado com éter e 820 mg (64,5% teóricos) de cloridrato de 2-(2,4-diclorofenil)-2- flúor-propilamina foram obtidos na forma de um sólido branco (p.f. 152- 155°C).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): δ 8,44 (sbr, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 3,55 (m, 2H), 1,85 (d, 3H, J=28 Hz). MS [M+Hf 222/224/226.
Exemplo P13: Preparação de 1-(2,4-dicloro-benzil)-ciclopropilamina (com- posto n° Z1.231): <formula>formula see original document page 49</formula>
A uma solução de (2,4-dicloro-fenil)-acetonitrila (6,3 g, 33 mmols) e Ti(OiPr)4 (36,3 mmols) em éter (150 m!_) EtMgBr (1M em éter, 66 mL, 66 mmols) foi adicionado gota a gota à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada por 1 hora e BF3.EÍ20 (66 mmols) foi adicionado, a mis- tura reacional foi ainda agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. Na- OH 1N (120 mL, 120 mmols) foi adicionado e a camada orgânica foi separa- da. A camada aquosa foi extraída com éter e as fases orgânicas foram com- binadas. Depois de lavagem com salmoura (100 mL), a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, o solvente foi removido e o produto obtido foi purificado por cromatografia "flash" sobre sílica-gel (eluente: diclorometa- no/metanol 9:1). 3,1 g (43% teóricos) de 1-(2,4-dicloro-benzil)-ciclopropila- mina foram obtidos na forma de um líquido. MS [M+H]+216/218/220.
Exemplo P14: Preparação de 2-(4-bromo-2-clorofenil)-1-metil-etilamina (composto n° Z1.451):
a) Preparação de 4-bromo-2-cloro-1-dibromometil-benzeno
<formula>formula see original document page 49</formula>
Uma mistura de 4-bromo-2-clorotolueno (10 g, 48,6 mmols), N- bromossuccinimida (43,3 g, 243,3 mmols), peróxido de benzoíla (0,5 g) e CCI4 (80 mL) foi aquecida até refluxo por 6 horas. O final da reação foi con- firmado por TLC. Depois de resfriamento, um precipitado amarelo foi isolado por filtração de lavado com CCI4. A camada orgânica foi concentrada e tanto a camada orgânica concentrada como o precipitado foram purificados por cromatografia usando coluna de sílica (60-120 μ mesh) e hexano como elu- ente. 17,5 (98% teóricos) de 4-bromo-2-cloro-1-dibromometil-benzeno foram obtidos. RMN 1H (400 MHz, CDCI3):- 7,02 δ (s, 1Η), 7,5 δ (dd, 2Η), 7,87 δ (d, 1Η, CHBr2).
b) Preparação de 4-bromo-2-clorobenzaldeído
<formula>formula see original document page 50</formula>
Uma solução de AgNO3 (82 g, 482 mmols) em 55 mL de água foi adicionada gota a gota a uma solução de 4-bromo-2-cloro-1-dibromometil- benzeno (17,5 g, 48,2 mmols) em 25 mL de etanol ria temperatura de reflu- xo. Um precipitado (AgBr) se formou imediatamente. O aquecimento conti- nuou por 1 hora. A mistura reacional foi resfriada e 200 mL de água foram adicionados. O precipitado foi removido por filtração e a fase aquosa foi ex- traída com clorofórmio. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura e secada sobre sulfato de sódio. Depois da remoção do solvente, 9,6 g (85% teóricos) de 4-bromo-2-clorobenzaldeído (pureza: 97%) foram obtidos. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 7,24 δ (td, 1H), 7,6 δ (d, 1H), 7,8 δ (d, 1H), 10,4 δ (s, 1H, CHO),
MS [M+H]+217/219/220.
c) Preparação de 4-bromo-2-cloro-1-((E)-2-nitro-propenil)-benzeno
<formula>formula see original document page 50</formula>
Uma mistura de 4-bromo-2-clorobenzaldeído (9,6 g, 43,8 mmols), acetato de amônio (8,44 g, 109,6 mmols) e ácido acético (25 mL) foi agitada a 0°C, por 10 minutos. Nitroetano (21,6 mL, 302,4 mmols) foi adicio- nado lentamente. A mistura reacional foi aquecida para 110°C, por 30 minu- tos sob atmosfera de nitrogênio. O fim da reação foi confirmado por TLC. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e água gelada foi adicionada. A solução aquosa foi extraída com acetato de etila. A fase orgâ- nica foi lavada com água e salmoura e secada sobre sulfato de sódio. O sol- vente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando coluna de sílica (60-120 μ mesh) e 2% de acetato de etila:hexano como eluente. 6,14 g (50% teóricos) de 4-bromo-2-cloro-1-((E)-2-nitro- propenil)-benzeno (pureza: 98%) foram obtidos.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 2,3 δ (d, 3H), 7,2 δ (d, 3H), 7,2 δ (d, 1H), 7,5 δ (dd, 1H), 7,65 δ (d, 1H), 8 δ (s, 1H).
d) Preparação de 4-bromo-2-cloro-1-(2-nitro-propil)-benzeno
<formula>formula see original document page 51</formula>
Uma solução de 4-bromo-2-cloro-1-((E)-2-nitro-propenil)- benzeno (6,1 g, 22,1 mmols) em 40 mL de metanol foi resfriada para 0°C sob atmosfera de nitrogênio. Boroidreto de sódio (2,52 g, 66,3 mmols) foi adicionado lentamente. A mistura reacional foi agitada na temperatura ambi- ente por 6 horas e acetato de etila foi adicionado. Depois da remoção do solvente, o resíduo foi dissolvido em água e extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura e secada sobre sulfato de só- dio. O solvente foi evaporado e 5,5 g (89% teóricos) de 4-bromo-2-cloro-1- (2-nitro-propil)-benzeno foram obtidos (pureza: 86%).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 1,5 δ (d, 3H), 3,15 δ (dd, 1H, CHH), 3,35 δ (dd, 1H, CHH), 4,85 δ (m, CHN), 7,05 δ (d, 1H), 7,3 δ (dd, 1H), 7,5 δ (d, 1H), MS [M+H]+ (C9H9BrCIN02) (248/249/250).
e) Preparaçção de 2-(4-bromo-2-clorofenil)-1-metil-etilamina (composto n° Z1.451)
<formula>formula see original document page 51</formula>
4-Bromo-2-cloro-1-(2-nitro-propil)-benzeno (6,8 g, 24 mmols) foi dissolvido em 1:1 de metanol/água (40 mL). Ferro em pó (4 g, 72 mmols) e NH4CI (7,8 g, 144 mmols) foram adicionados. A mistura reacional foi aqueci- da para 65°C, por 12 horas. A mistura reacional foi filtrada sobre leito de Ce- lite e lavada com metanol. O volume do filtrado foi reduzido e água foi adi- cionada. A solução aquosa obtida foi acidificada usando-se HCI 2N e lavada com éter dietílico. O pH da fase aquosa foi aumentado para 7 por adição de NaOH a 10%. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila. A fase orgâni- ca foi secada sobre suifato de sódio e o solvente foi removido. 3,6 g (59% teóricos) de 2-(4-bromo-2-clorofenil)-1-metil-etilamina (composto Z1.451) foram obtidos na forma de um óleo marrom. O composto Z1.451 foi usado no exemplo P7 sem posterior purificação.
RMN 1H (400 MHz1 CDCI3): 1,25 δ (d, 3H), 2,95 δ (dd, 2H, CH2), 3,2 δ (m, 1H, CHN), 4,42 δ (m, NH2), 7,3 δ (d, 1H), 7,5 δ (dd, 1H), 7,7 δ (d, 1H). MS [M+H]+ 248/249/250.
Tabelas 1 a 7: Compostos de fórmula 1A
A invenção é ainda ilustrada pelos compostos individuais, prefe- ridos, de fórmula (IA) listados abaixo nas Tabelas 1 a 7. Os dados caracteri- zadores são dados na Tabela 14.
<formula>formula see original document page 52</formula>
Cada uma das Tabelas 1 a 7 seguintes à Tabela Y abaixo com- preende 482 compostos da fórmula (IA), na qual R1, R2, R3, R4, Rea. Rsb β R8c têm os valores dados na Tabela YeA tem o valor dado nas Tabelas 1 a 7 relevantes. Assim, a Tabela 1 corresponde à Tabela Y quando Y é 1 e A tem o valor dado embaixo do cabeçalho da Tabela 1. A Tabela 2 correspon- de à Tabela Y quando Y é 2 e A tem o valor dado embaixo do cabeçalho da Tabela 2, e assim por diante para as Tabelas 3 a 7. Tabela Υ:
<table>table see original document page 53</column></row><table> <table>table see original document page 54</column></row><table> <table>table see original document page 55</column></row><table> <table>table see original document page 56</column></row><table> <table>table see original document page 57</column></row><table> <table>table see original document page 58</column></row><table> <table>table see original document page 59</column></row><table> <table>table see original document page 60</column></row><table> <table>table see original document page 61</column></row><table> <table>table see original document page 62</column></row><table> <table>table see original document page 63</column></row><table> <table>table see original document page 64</column></row><table> <table>table see original document page 65</column></row><table> <table>table see original document page 66</column></row><table> <table>table see original document page 67</column></row><table> <table>table see original document page 68</column></row><table> <table>table see original document page 69</column></row><table> <table>table see original document page 70</column></row><table> <table>table see original document page 71</column></row><table> <table>table see original document page 72</column></row><table>
A Tabela 1 proporciona 482 compostos de fórmula (IA), em que A é <formula>formula see original document page 73</formula>
em que as linhas tracejadas indicam o ponto de ligação do grupo A ao grupo amida, e R2, R2, R3, R4, Rea, Rsb e Rec são como definidos na Tabela Y. Por exemplo, o composto 1.001 tem a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 73</formula>
A Tabela 2 proporciona 482 compostos de fórmula (IA) em que A
<formula>formula see original document page 73</formula>
em que as linhas tracejadas indicam o ponto de ligação do grupo A ao grupo amida, e R1, R2, R3, R4, R8a, R8b, e R8c são como definidos acima na Tabela Y.
A Tabela 3 proporciona 482 compostos de fórmula (IA) em que A é
<formula>formula see original document page 73</formula>
em que as linhas tracejadas indicam o ponto de ligação do grupo A ao grupo amida, e R1, R2, R3, R4, R8a, R8b- e R8c são como definidos acima na Tabela Y.
A Tabela 4 proporciona 482 compostos de fórmula (IA), em que Aé <formula>formula see original document page 74</formula>
em que as linhas tracejadas indicam o ponto de ligação do grupo A ao grupo amida, e R1, R2, R3, R4, Rea, Rsb, e Rsc são como definidos acima na Tabela Y.
A Tabela 5 proporciona 482 compostos de fórmula (IA) em que A é
<formula>formula see original document page 74</formula>
em que as linhas tracejadas indicam o ponto de ligação do grupo A ao grupo amida, e R1, R2, R3, R4. Rea, Rsb, e R8c são como definidos acima na Tabela Y.
A Tabela 6 proporciona 482 compostos de fórmula (IA) em que A é
<formula>formula see original document page 74</formula>
em que as linhas tracejadas indicam o ponto de ligação do grupo A ao grupo amida, e R1, R2, R3, R4, R8a, R8b, e R8c são como definidos acima na Tabela Y.
Tabela 7 proporciona 482 compostos de fórmula (IA) em que A é
<formula>formula see original document page 74</formula>
em que as linhas tracejadas indicam o ponto de ligação do grupo A ao grupo amida, e R1, R2, R3, R4, R8a, R8b, e R8c são como definidos acima na Tabela Υ.
Tabela 8 a 12: Compostos de fórmula IB
A invenção é ainda ilustrada pelos componentes individuais, pre- feridos, de fórmula (IB), listados abaixo nas Tabelas 8 a 12. Os dados carac- terizadores são dados na Tabeia 14.
Cada uma das Tabelas 8 a 12 seguintes à Tabela W abaixo compreende 288 compostos da fórmula (IB) na qual B, R-ι, R2, R3 e R4 têm os valores dados abaixo na Tabela WeA tem o valor dado nas Tabelas 8 a 12 relevantes. Assim, a Tabela 8 correspondente à Tabela W quando W é 8 e A tem o valor embaixo do cabeçalho da Tabela 8. A Tabela 9 corresponde à Tabela W quando W é 9 e A tem o valor dado embaixo do cabeçalho da Tabela 9, e assim por diante para as Tabelas 10 a 12.
Tabela W:
Na Tabela W, o grupo B representa o grupo Bi, B2, B3 ou B4:
<formula>formula see original document page 75</formula> <table>table see original document page 76</column></row><table> <table>table see original document page 77</column></row><table> <table>table see original document page 78</column></row><table> <table>table see original document page 79</column></row><table> <table>table see original document page 80</column></row><table> <table>table see original document page 81</column></row><table> <table>table see original document page 82</column></row><table> <table>table see original document page 83</column></row><table> <table>table see original document page 84</column></row><table> <table>table see original document page 85</column></row><table> <table>table see original document page 86</column></row><table> <table>table see original document page 87</column></row><table>
A Tabela 8 proporciona 288 compostos de fórmula (IB), em que A é <formula>formula see original document page 88</formula>
em que as linhas tracejadas indicam o ponto de ligação do grupo A ao grupo amida, e B, R1, R2, R3, R4, Rga e R9b são como definidos na Tabela W. Por exemplo, o compostos 7.001 tem a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 88</formula>
A Tabela 9 proporciona 288 compostos de fórmula (IB), em que A é
<formula>formula see original document page 88</formula>
em que as linhas tracejadas indicam o ponto de ligação do grupo A ao grupo amida, e B, R1, R2, R3, R4, R9a e R9b são como definidos na Tabela W.
A Tabela 10 proporciona 288 compostos de fórmula (IB), em que
<formula>formula see original document page 88</formula>
em que as linhas tracejadas indicam o ponto de ligação do grupo A ao grupo amida, e B, R1, R2, R3, R4, Rga e R9b são como definidos na Tabela W. A Tabela 11 proporciona 288 compostos de fórmula (IB)1 em que
Aé
<formula>formula see original document page 89</formula>
em que as linhas tracejadas indicam o ponto de ligação do grupo A ao grupo amida, e B, R1, R2, R3, R4, R9a e Rgb são como definidos na Tabela W.
A Tabela 12 proporciona 288 compostos de fórmula (IB), em que
Aé
<formula>formula see original document page 89</formula>
em que as linhas tracejadas indicam o ponto de ligação do grupo A ao grupo amida, e B, R1, R2, R3, R4, Rga e Rsib são como definidos na Tabela W. Tabela 13: Compostos de Fórmula IIA
Ilustrativos dos compostos de fórmula (IIA) são os compostos listados na Tabela 12 abaixo. Os dados caracterizadores para estes com- postos são dados na Tabela 14.
<formula>formula see original document page 89</formula> <table>table see original document page 90</column></row><table> <table>table see original document page 91</column></row><table> <table>table see original document page 92</column></row><table> <table>table see original document page 93</column></row><table> <table>table see original document page 94</column></row><table> <table>table see original document page 95</column></row><table> <table>table see original document page 96</column></row><table> <table>table see original document page 97</column></row><table> <table>table see original document page 98</column></row><table> <table>table see original document page 99</column></row><table> <table>table see original document page 100</column></row><table> <table>table see original document page 101</column></row><table> <table>table see original document page 102</column></row><table> <table>table see original document page 103</column></row><table> <table>table see original document page 104</column></row><table> <table>table see original document page 105</column></row><table> <table>table see original document page 106</column></row><table> <table>table see original document page 107</column></row><table> <table>table see original document page 108</column></row><table> <table>table see original document page 109</column></row><table> <table>table see original document page 110</column></row><table>
Tabela 14: Dados Caracterizadores
A Tabela 14 mostra dados de ponto de fusão selecionados e dados de RMN selecionados para os compostos das Tabelas 1 a 13. CDCb foi usado como o solvente para as medições de RMN1 a menos que de outro modo indicado. Se uma mistura de solventes estava presente, esta é indica- da como, por exemplo: CDCl3/d6-DMSO). Não houve tentativa de listar todos os dados caracterizadores em todas as classes.
Na Tabela 14 e em todas as descrições a seguir, as temperatu- ras são dadas em graus Celsius; "RMN" significa espectro de ressonância magnética nuclear; MS representa espectro de massas; "%" é percentagem em peso, a menos que concentrações correspondentes estejam indicadas em outras unidades: As seguintes abreviaturas são usadas em todo este relatório descritivo:
<table>table see original document page 110</column></row><table> <table>table see original document page 111</column></row><table> <table>table see original document page 112</column></row><table> <table>table see original document page 113</column></row><table> <table>table see original document page 114</column></row><table> <table>table see original document page 115</column></row><table> <table>table see original document page 116</column></row><table>
EXEMPLOS DE FORMULAÇÃO PARA COMPOSTOS DE FÓRMULA I:
Exemplos de Formulação a seguir servem para ilustrar a inven- ção e referem-se à fabricação de composições que compreendem os com- postos de fórmula I, tais como os compostos das tabelas 1 a 12. Os mesmos Exemplos de Formulação podem ser usados para preparar as composições que compreendem os compostos de fórmula IA1 tais como os compostos descritos na tabela 15. Exemplos F-1.1 a F-1.3: Concentrados emulsificáveis
<table>table see original document page 117</column></row><table>
Emulsões de qualquer concentração desejada podem ser prepa- radas por diluição de tais concentrados com água.
Exemplo F-2: Concentrado Emulsificável
<table>table see original document page 117</column></row><table>
Exemplos F-3.1 a F-3.4: Soluções <table>table see original document page 117</column></row><table> <table>table see original document page 118</column></row><table>
As soluções são adequadas para uso ria forma de microgotas. Exemplos F-4.1 a F-4.4: Granulados
<table>table see original document page 118</column></row><table>
O composto novo é dissolvido em diclorometano, a solução é pulverizada sobre o veículo e o solvente é então removido por destilação sob vácuo.
Exemplos F-5.1 e F-5.2: Poeiras
<table>table see original document page 118</column></row><table>
Prontas para uso, as poeiras são obtidas misturando-se intima- mente todos os componentes.
Exemplos F-6.1 a F-6.3: Pós molháveis
<table>table see original document page 118</column></row><table>
Todos os componentes são misturados e a mistura é inteiramen- te triturada em um moinho adequado para produzir pós molháveis que po- dem ser diluídos com água para formação de suspensões de qualquer con- centração desejada.
Exemplo F7: Concentrado escoável para tratamento de semente
<table>table see original document page 119</column></row><table>
O ingrediente ativo finamente dividido é intimamente misturado com os adjuvantes, dando um concentrado para suspensão, do qual sus- pensões de qualquer diluição desejada podem ser obtidas com água. Usan- do tais diluições plantas vivas, bem como material de propagação de planta, podem ser tratadas e protegidas contras infestação por microrganismo, por pulverização, jorramento ou imersão.
EXEMPLOS BIOLÓGICOS: AÇÕES FUNGICIDAS
Exemplo B-1: Ação contra Podosphaera Ieucotrichalmaçã (Bolor em pó na maçã)
Mudas de macieiras de 5 semanas de idade cv. Mclntosh são tratadas com o composto de teste formulado (0,02% de ingrediente ativo) em uma câmara de pulverização. Um dia depois da aplicação, as macieiras são inoculadas por agitação das plantas infectadas com bolor em pó de maçã acima das plantas de teste. Depois de um período de incubação de 12 dias a 22°C e 60% de umidade sob regime de luz de 14/10 horas (claro/escuro), a incidência da doença é avaliada. Os compostos 1.001, 1.002, 1.036, 1.196, 1.197, 1.198, 1.199, 1.202, 1.204, 1.205, 1.206, 1.207, 1.216, 1.221, 1.231, 1.235, 1.275, 1.392, 1.416, 1.441, 1.442, 1.443, 1.446, 1.448, 1.451, 1.461, 1.462, 1.463, 1.464, 1.465, 1.482, 2.001, 2.157, 2.196, 2.197, 2.198, 2.199, 2.206, 2.235, 3.197, 3.198, 3.199, 3.200, 3.212, 5.197, 5.198 e 5.199 mos- tram boa atividade neste teste (<20% de infestação).
Exemplo B-2: Ação contra Venturia inaequalis/maçã (Sarna na maçã)
Mudas de macieiras de 4 semanas de idade cv. Macintosh são tratadas com o composto de teste formulado (0,02%) em uma câmara de pulverização. Um dia depois da aplicação, as macieiras são inocuiadas por borrifação em um suspensão de esporos (4x10^5 conídias/mL) sobre as plan- tas de teste. Depois de um período de incubação de 4 dias a 21°C e 95% de umidade relativa, as plantas são colocadas, por 4 dias a 21°C e 60% de u- midade relativa, em uma estufa. Depois de um outro período de incubação de 4 dias, as 21°C e 95% de umidade relativa, a incidência da doença é ava- liada. Os Compostos 1.001, 1.002, 1.036, 1.196, 1.197, 1.198, 1.199, 1.202, 1.204, 1.205, 1.206, 1.207, 1.216, 1.221, 1.231, 1.235, 1.275, 1.392, 1.416, 1.441 , 1.442, 1.443, 1.446, 1.448, 1.451 , 1.461, 1.462, 1.463, 1.464, 1.465, 1.482, 2.001, 2.157, 2.196, 2.197, 2.198, 2.199, 2.206, 2.235, 3.197, 3.198, 3.199, 3.200, 3.212, 5.197, 5.198 e 5.199 mostram boa atividade neste teste (<20% de infestação).
Exemplo B-3: Ação contra Erysiphe graminis/cevada (Bolor em pó sobre ce- vada)
Plantas de cevada de 1 semana de idade cv. Express são trata- das com o composto de teste formulado (0,02% do ingrediente ativo) em uma câmara de pulverização. Um dia depois da aplicação, as plantas de ce- vada são inocuiadas por agitação do bolor em pó sobre as plantas de teste. Depois de um período de incubação de 6 dias a 20°C/18°C (dia/noite) e 60% de umidade relativa em uma estufa, a incidência da doença é avaliada. Os Compostos 1.001, 1.002, 1.036, 1.196, 1.197, 1.198, 1.199, 1.202, 1.204, 1.205, 1.206, 1.207, 1.216, 1.221, 1.231, 1.235, 1.275, 1.392, 1.416, 1.441, 1.442, 1.443, 1.446, 1.448, 1.451, 1.461, 1.462, 1.463, 1.464, 1.465, 1.482, 2.001, 2.157, 2.196, 2.197, 2.198, 2.199, 2.206, 2.235, 3.197, 3.198, 3.199, 3.200, 3.212, 5.197, 5.198 e 5.199 mostram boa atividade neste teste (<20% de infestação).
Exemplo B-4: Ação contra Botrytis cinerea/maçã (Botrite em frutas de maçã) Na fruta maçã cv. Golden Delicious são feitos três furos e cada um preenchido com 30 μΐ_ de gotas do composto de teste formulado (0,02% de ingrediente ativo). Duas horas depois da aplicação, 50 μΙ_ de uma sus- pensão de esporos de B. cinerea (4x105 conídias/mL) são pipetadas sobre os locais de aplicação. Depois de um período de incubação de 7 dias a 22°C em uma câmara de crescimento, a incidência da doença é avaliada. Os Compostos 1.001, 1.002, 1.036, 1.196, 1.197, 1.198, 1.199, 1.202, 1.204, 1.205, 1.206, 1.207, 1.216, 1.221, 1.231, 1.235, 1.275, 1.392, 1.416, 1.441, 1.442, 1.443, 1.446, 1.448, 1.451, 1.461 , 1.462, 1.463, 1.464, 1.465, 1.482, 2.001, 2.157, 2.196, 2.197, 2.198, 2.199, 2.206, 2.235, 3.197, 3.198, 3.199, 3.200, 3.212, 5.197, 5.198 e 5.199 mostram boa atividade neste teste (<20% de infestação).
Exemplo B-5: Ação contra Botrytis c/'r?erea/toronja (Botrite em toronjas)
Mudas de toronja de 5 semanas de idade cv. Gutedel são trata- das com o composto de teste formulado (0,02% do ingrediente ativo) em uma câmara de pulverização. Dois dias depois da aplicação, as plantas de toronja são inoculadas por pulverização de uma suspensão de esporos (1x106 de conídias/mL) sobre as plantas de teste. Depois de um período de incubação de 4 dias a 210C e 95% de umidade relativa em uma estufa, a incidência da doença é avaliada. Os Compostos 1.001, 1.002, 1.036, 1.196, 1.197, 1.198, 1.199, 1.202, 1.204, 1.205, 1.206, 1.207, 1.216, 1.221, 1.231, 1.235, 1.275, 1.392, 1.416, 1.441, 1.442, 1.443, 1.446, 1.448, 1.451, 1.461, 1.462, 1.463, 1.464, 1.465, 1.482, 2.001, 2.157, 2.196, 2.197, 2.198, 2.199, 2.206, 2.235, 3.197, 3.198, 3.199, 3.200, 3.212, 5.197, 5.198 e 5.199 mos- tram boa atividade neste teste (<20% de infestação).
Exemplo B-6: Ação contra Botrytis c/nerea/tomate (Botrite em tomates)
Tomateiros de 4 semanas de idade cv. Roter Gnom são tratados com o composto de teste formulado (0,02% do ingrediente) em uma câmara de pulverização. Dois dias depois da aplicação, os tomateiros são inocula- dos por pulverização de uma suspensão de esporos (1x105 de conídias/mL) nas plantas de teste. Depois de um período de incubação de 4 dias a 20°C e 95% de umidade relativa em uma câmara de crescimento, a incidência da doença é avaliada. Os Compostos 1.001, 1.002, 1.036, 1.196, 1.197, 1.198, 1.199, 1.202, 1.204, 1.205, 1.206, 1.207, 1.216, 1.221, 1.231, 1.235, 1.275, 1.392, 1.416, 1.441, 1.442, 1.443, 1.446, 1.448, 1.451, 1.461, 1.462, 1.463, 1.464, 1.465, 1.482, 2.001, 2.157, 2.196, 2.197, 2.198, 2.199, 2.206, 2.235, 3.197, 3.198, 3.199, 3.200, 3.212, 5.197, 5.198 e 5.199 mostram boa ativi- dade neste teste (<20% de infestação).
Exemplo B-7: Ação contra Pyrenophora teres/cevada (Mancha reticular em cevada)
Plantas de cevada de 1 semana de idade cv. Express são trata- das com o composto de teste formulado (0,02% do ingrediente ativo) em uma câmara de pulverização. Dois dias depois da aplicação, as plantas de cevadas são inoculadas por pulverização de uma suspensão de esporos (3x104 de conídias/mL) sobre as plantas de teste. Depois de um período de incubação de 2 dias, a 20°C e 95% de umidade relativa, as plantas são man- tidas por 2 dias a 20°C e 60% de umidade relativa, em uma estufa. A inci- dência da doença é avaliada 4 dias depois inoculação. Os Compostos 1.001, 1.002, 1.036, 1.196, 1.197, 1.198, 1.199, 1.202, 1.204, 1.205, 1.206, 1.207, 1.216, 1.221, 1.231, 1.235, 1.275, 1.392, 1.416, 1.441, 1.442, 1.443, 1.446, 1.448, 1.451, 1.461, 1.462, 1.463, 1.464, 1.465, 1.482, 2.001, 2.157, 2.196, 2.197, 2.198, 2.199, 2.206, 2.235, 3.197, 3.198, 3.199, 3.200, 3.212, 5.197, 5.198 e 5.199 mostram boa atividade neste teste (<20% de infestação).
Exemplo B-8: Ação contra Septoria tritici/trigo (manchas foliares de Septoria em trigo)
Plantas de trigo de 2 semanas de idade cv. Riband são tratadas com o composto de teste formulado (0,02% de ingrediente ativo) em uma câmara de pulverização. Um dia depois da aplicação, as plantas de trigo são inoculadas por pulverização de um suspensão de esporos (10x105 de coní- dias/mL) sobre as plantas de teste. Depois de um período de incubação de 1 dia a 23°C e 95% de umidade relativa, as plantas são mantidas por 16 dias a 23°C e 60% de umidade relativa em uma estufa. A incidência da doença é avaliada 18 dias depois da inoculação. Os compostos 1.001, 1.002, 1.036, 1.196, 1.197, 1.198, 1.199, 1.202, 1.204, 1.205, 1.206, 1.207, 1.216, 1.221, 1.231, 1.235, 1.275, 1.392, 1.416, 1.441, 1.442, 1.443, 1.446, 1.448, 1.451, 1.461, 1.462, 1.463, 1.464, 1.465, 1.482, 2.001 , 2.157, 2.196, 2.197, 2.198, 2.199, 2.206, 2.235, 3.197, 3.198, 3.199, 3.200, 3.212, 5.197, 5.198 e 5.199 mostram boa atividade neste teste (<20% de infestação).
Exemplo B-9: Ação contra Uncinula necafor/toronja (bolor em pó sobre to- ronja)
Mudas de toronja de 5 semanas de idade cv. Gutedel são trata- das com o composto de teste formulado (0,02% de ingrediente ativo) em uma câmara de pulverização. Um dia depois da aplicação, as plantas de to- ronja são inoculadas por agitação das plantas infectadas com bolor em pó de toronja acima da plantas de teste. Depois de um período de incubação de 7 dias a 26°C e 60% de umidade relativa, sob regime de luz de 14/10 horas claro/escuro) a incidência da doença é avaliada. Os compostos 1.001, 1.002, 1.036, 1.196, 1.197, 1.198, 1.199, 1.202, 1.204, 1.205, 1.206, 1.207, 1.216, 1.221, 1.231, 1.235, 1.275, 1.392, 1.416, 1.441, 1.442, 1.443, 1.446, 1.448, 1.451, 1.461, 1.462, 1.463, 1.464, 1.465, 1.482, 2.001, 2.157, 2.196, 2.197, 2.198, 2.199, 2.206, 2.235, 3.197, 3.198, 3.199, 3.200, 3.212, 5.197, 5.198 e 5.199 mostram boa atividade neste teste (<20% de infestação). Exemplo B-10: Ação contra Alternaria solani/tomate (míldio precoce sobre tomates)
Tomateiros de 4 semanas de idade cv. Roter Gnom são tratados com o composto de teste formulado (0,02% de ingrediente ativo) em uma câmara de pulverização. Dois dias depois da aplicação, os tomateiros são inoculados por pulverização de uma suspensão de esporos (2x105 de coní- dias/mL) sobre as plantas de teste. Depois de um período de incubação de 3 dias a 20°C e 95% de umidade relativa em uma câmara de crescimento, a incidência da doença é avaliada. Os compostos 1.001, 1.002, 1.036, 1.196, 1.197, 1.198, 1.199, 1.202, 1.204, 1.205, 1.206, 1.207, 1.216, 1.221, 1.231, 1.235, 1.275, 1.392, 1.416, 1.441, 1.442, 1.443, 1.446, 1.448, 1.451, 1.461, 1.462, 1.463, 1.464, 1.465, 1.482, 2.001, 2.157, 2.196, 2.197, 2.198, 2.199, 2.206, 2.235, 3.197, 3.198, 3.199, 3.200, 3.212, 5.197, 5.198 e 5.199 mos- tram boa atividade neste teste (<20% de infestação).
A presente invenção refere-se ainda a novas etil amidas óptica- mente ativas tendo atividade microbicida, em particular atividade fungicida; a composições que compreendem esses compostos; e a seu uso em agricultu- ra ou horticultura para controlar ou prevenir infestação de plantas por micro- organismos fitopatogênicos, preferivelmente fungos.
A presente invenção proporciona assim um composto da fórmula
<formula>formula see original document page 124</formula>
em que R51 é Ci-C3alquila, CF3 ou CF2H; X1 é hidrogênio ou flúor; η é 2 ou 3; cada X2 é independentemente um outro cloro, bromo, flúor, CH3 ou CF3; ten- do atividade óptica [a]D de mais que 0o quando dissolvido em um solvente quiral.
Os grupos alquila que ocorrem nas definições dos substituintes podem ser de cadeia linear ou ramificada e são, por exemplo, metila, etila, n- propila ou iso-propila.
Os compostos de fórmula IA têm um átomo de carbono quiral, que é indicado na estrutura mostrada acima por um asterisco.
Os compostos de fórmula IA podem ocorrer como (+)- enantiômeros enantiomericamente puros (excesso enantiomérico (ee) >99%) ou como misturas dos (+)- e (-)-enantiômeros tendo um excesso e- nantiomérico do (+)-enantiômero.
Ambos os enantiômeros podem ser claramente distinguidos por sua atividade óptica [a]D quando dissolvidos em um solvente aquiral: um tem atividade óptica maior que 0o (o (+)-composto de acordo com a invenção) e um tem atividade óptica [a]D menor que 0o (o (-)-composto de acordo com a invenção).
Foi verificado que os (+)-compostos têm atividade microbicida superior que os (-)-compostos ou que as misturas racêmicas de ambos os compostos.
A invenção proporciona preferivelmente os compostos da fórmu- la IA, em que X1 é hidrogênio.
A invenção preferivelmente proporciona compostos da fórmula IA, em que pelo menos um substituinte X2 está localizado na posição orto no anel fenila.
A invenção proporciona preferivelmente compostos da fórmula IA, em que cada X2 é cloro. Em uma modalidade da invenção η é 2. Em uma outra modalidade da invenção η é 3.
Em uma modalidade da invenção R51 é metila. Em uma outra modalidade da invenção R51 é etila. Em uma outra modalidade da invenção R51 é CF3.
A invenção proporciona preferivelmente compostos da fórmula IA com um excesso do (+)-enantiômero de pelo menos 50%.
A invenção proporciona preferivelmente um composto de fórmu- la IA com um excesso enantiomérico do (+)-enantiômero de pelo menos 75%.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula IA é um (+)-enantiômero puro.
Os compostos de fórmula IA podem ser preparados por reação de um composto racêmico de fórmula IIk (que pertence ao grupo dos com- postos de fórmula II acima):
<formula>formula see original document page 125</formula>
no qual R51, X2 e η são como definidos sob a fórmula IA e em que o dito composto da fórmula IIk tem uma atividade óptica [α]ο de 0o quando dissol- vido em um solvente aquiral, com um composto de fórmula IIIk (que pertence ao grupo de compostos de fórmula IIA acima) <formula>formula see original document page 126</formula>
(IIIk).
na qual X, é como definido para a fórmula IA, e R** é halogênio, hidróxi ou C1-6 alcóxi, preferivelmente cloro, de modo a formar um composto racêmico de fórmula IA, seguido por resolução deste composto racêmico de fórmula IA por cromatografia usando uma fase estacionária quiral adequada. Um e- xemplo de uma fase estacionária quiral adequada é dada no Exemplo P15 b).
A reação entre os compostos de fórmulas IIk e IIIk pode ser efe- tuada conforme descrição para a reação dos compostos II e IIIA acima.
Intermediários racêmicos da fórmula Ilk podem ser preparados de acordo com o esquema de reação 1 acima em analogia com o esquema de reação. Além disso, os intermediários da fórmula Ill podem ser também preparados de acordo com o seguinte esquema de reação 12. Esquema 12:
<formula>formula see original document page 126</formula>
Nitroalquenos da fórmula III, na qual BeRi são como definidos para a fórmula I, podem ser preparados pela reação de um nitroalqueno de fórmula Vk, na qual Ri é como definido para a fórmula I, com um composto de carbonila de fórmula (VIk)1 na qual B é como definido para a formula I, em presença de ácido acético e acetato de amônio a temperaturas entre a tem- peratura ambiente e a temperatura de refluxo.
Os compostos de fórmula IA podem ser preparados alternativa- mente por reação de um composto de fórmula IIm na qual R51, X2 e η são como definidos para a fórmula IA e em que o dito composto de fórmula Ilm tem atividade ótica [a]D maior que 0o quando dis- solvido em um solvente aquiral; com um composto de fórmula Ilk conforme descrito acima. Os ditos intermediários da fórmula Ilm podem ser preparados pela resolução dos intermediários racêmicos de fórmula Ilk por cromatografia usando uma fase estacionária quiral adequada. Intermediários da fórmula Ilm são novos e foram desenvolvidos especificamente para a preparação dos compostos de fórmula IA. Por conseguinte, esses intermediários formam também parte da matéria da invenção.
Os compostos da fórmula IIIK pertencem ao grupo de compostos de fórmula IIIA1 eles são também conhecidos e alguns deles estão comerci- almente disponíveis. Eles podem ser preparados analogamente conforme descrição, por exemplo, em WO 93/11117. Os compostos de fórmula Vk e Vlk são conhecidos e são comercialmente disponíveis e podem ser prepara- dos de acordo com os métodos conhecidos da técnica.
Foi agora constatado que os compostos de fórmula IA têm, para finalidade prática, um espectro bastante vantajoso de atividades para prote- ger plantas úteis contra doenças que são causadas por micro-organismos patogênicos, tais como fungos, bactérias ou vírus.
A invenção refere-se a um método para controlar ou prevenir infestação de plantas úteis por microorganismos fitopatogênicos, em que um composto de fórmula IA é aplicado como ingrediente ativo às plantas, às par- tes destas ou ao local destas. Os compostos de fórmula IA de acordo com a invenção são distinguidos pela excelente atividade em taxas baixas de apli- cação, por serem bem tolerados por plantas e por serem ambientalmente seguros. Eles têm propriedades curativas, preventivas e sistêmicas úteis e são usados para protegerem várias plantas úteis. Os compostos de fórmula IA podem ser usados para inibir ou exterminar as doenças que ocorrem nas plantas ou nas partes das plantas (fruta, florações, folhas, caules, tubércu- los, raízes) de colheitas diferentes, enquanto ao mesmo tempo protegem, por exemplo, aquelas partes das plantas que crescem mais tarde, de micro- organismos fitopatogênicos.
É também possível usar compostos de fórmula IA como agentes de adubação para o tratamento de material de propagação da planta, em particular de sementes (fruta, tubérculos, grãos) e estaquias de plantas (por exemplo, arroz), para a proteção contra infecções fúngicas bem como contra fungos fitopatogênicos que ocorrem no solo.
Além disso, os compostos de fórmula IA, de acordo com a in- venção, podem ser usados para controlar fungos em áreas relacionadas, por exemplo, na proteção de materiais técnicos, incluindo madeira e produtos técnicos relacionados à madeira, na armazenagem de alimentos ou no con- trole da higiene.
Os compostos de fórmula IA são, por exemplo, eficazes contra os fungos fitopatogênicos das seguintes classes: Fungos imperfeitos (por exemplo, Botrite, Piriculária, Helmintospório, Fusário, Septória, Cercospora e Alternaria) e Basidiomicetos (e.g. Rhizoctonia1 Hemileia, Puccinia). Adicio- nalmente, eles são também eficazes contra classes de Ascomicetos (por exemplo, Venturia e Erisiphe, Podosfera, Monilinia, Uncinula) e das classes de Oomicetos contra doenças (por exemplo, Fitoftora, Fítio, Plasmopara). Foi também observada um atividade notável contra doenças de bolor em pó (Uncinula necator). Além disso, os novos compostos de fórmula IA são efi- cazes contra bactérias fitopatogênicas e vírus (por exemplo, contra a espé- cie Xanthomonas, a espécie Pseudomonas, Erwinia amylovora bem como contra vírus do mosaico do tabaco). Foi observada boa atividade contra fer- rugem da soja asiática (Phakopsora pachyrhizi).
Dentro do escopo da invenção, plantas úteis para serem prote- gidas compreendem tipicamente os seguintes aspectos: cereal (trigo, ceva- da, centeio, aveia, arroz, milho, sorgo e espécies relacionadas); beterraba (beterraba para açúcar e beterraba para forragem); romãs, drupas e fruta macia (maçãs, pêras, ameixas, pêssegos, amêndoas, cerejas, morangos, framboesas e amoras-pretas); plantas Ieguminosas (feijões, lentilhas, ervi- lhas, soja); plantas oleosas (colza, mostarda, papoula, azeitonas, girassóis, coco, plantas de mamona, fruta do cacau, plantas leguminosa- papilionáceas); pepineiros (abóboras, pepinos, melões); plantas de fibra (al- godão, linhaça, cânhamo, juta); fruta cítrica (laranjas, limões, pomelo, ber- gamotas); vegetais (espinafre, alface, aspargo, repolhos, cenouras, cebolas, tomates, batatas, páprica); lauráceas (abacate, canela, cânfora) ou plantas tais como tabaco, amêndoas, café, berinjelas, cana-de-açúcar, chá, pimenta, uvas, lúpulos, bananas e seringueiras, bem como plantas ornamentais.
Os compostos de fórmula IA podem ser usados na forma não- modificada ou, preferivelmente, juntos com veículos e adjuvantes conven- cionalmente empregados na técnica de formulação. Portanto, a invenção refere-se também a composições para controle e proteção contra micro- organismos fitopatogênicos, compreendendo um composto de fórmula IA e um veículo inerte, e a um método para controlar ou prevenir infestação de plantas úteis por micro-organismos fitopatogênicos, em que uma composi- ção, compreendendo um composto de fórmula IA como ingrediente ativo e um veículo inerte é aplicada às plantas, às partes das plantas ou ao local delas.
Outras características das composições compreendendo os compostos de fórmula IA, seus métodos de aplicação e suas taxas de uso são conforme descritas para as composições que compreendem os compos- tos de fórmula I acima. Para uso no método de acordo com a invenção, os compostos de fórmula IA podem ser convertidos nas formulações usuais descritas, por exemplo, soluções, emulsões, suspensões, poeiras, pós, pas- tas e grânulos. A forma de uso dependerá do propósito pretendido particular; em cada caso, uma distribuição delgada e uniforme do composto de fórmula IA deve ser assegurada..
Os compostos de fórmula IA podem ser também usados em combinação com glifosato, conforme descrito para os compostos de fórmula I acima. Os ditos métodos de uso de compostos de fórmula IA em combina- ção com glifosato são particularmente eficazes contra os organismos fitopa- togênicos do reino dos Fungos, sub-reino Basidiomycot, classe Uredinomy- cetes, subclasse Uredinomycetidae e a ordem Uredinales (usualmente refe- rido como ferrugens). Espécies de ferrugem tendo um grande impacto na agricultura incluem aqueles da família Phakopsoraceae, particularmente a- queles do gênero Phaskopsora, por exemplo, Phakopsora pachyrhizi, que é também referido com ferrugem da soja asiática, e aqueles da família Pucci- niaeeae, particularmente aqueles do gênero Pueeinia tal como Pueeinia gra- minis, também conhecido como ferrugem de caule ou ferrugem preta, que é uma doença problemática em colheitas de cereais e Pueeinia recôndita, também conhecida como ferrugem marrom.
Uma modalidade do dito método é um método para proteger co- lheitas de plantas úteis contra o ataque por um organismo fitopatogênico e/ou o tratamento de colheitas de plantas úteis infestadas por um organismo fitopatogênico, o dito método compreende aplicar simultaneamente glifosato, incluindo sais ou ésteres destes, e pelo menos um composto de fórmula IA, que tem atividade contra o organismo fitopatogênico a pelo menos um mem- bro selecionado do grupo que consiste na planta, uma parte da planta e ao local da planta.
Surpreendentemente, foi agora verificado que os compostos de fórmula IA, ou um sal farmacêutico destes, descritos acima têm também um espectro de vantagem de atividade para o tratamento e/ou prevenção de infecção microbiana em um animal.
De acordo de com a presente invenção, é proporcionado o uso de um composto de fórmula IA na fabricação de um medicamento para uso no tratamento e/ou prevenção de infecção microbiana em um animal. É tam- bém proporcionado o uso de um composto de fórmula IA como um agente farmacêutico. É também proporcionado o uso de um composto de fórmula IA como um agente antimicrobiano no tratamento de um animal. De acordo de com a presente invenção é também proporcionada uma composição farma- cêutica compreendendo como ingrediente ativo um composto de fórmula IA, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um diluente ou veículo far- maceuticamente aceitável. Essa composição pode ser usada para o trata- mento e/ou prevenção da infecção antimicrobiana em um animal. Essa com- posição farmacêutica pode estar em uma forma adequada para administra- ção orai, tais como comprimido, pastilhas, cápsulas duras, suspensões a- quosas, suspensões oleosas, emulsões, pós dispersáveis, grânulos disper- sáveis, xaropes e elixires. Alternativamente, essa composição farmacêutica pode estar em uma forma adequada para aplicação tópica, tai como um s- pray, um creme ou loção. Alternativamente, essa composição farmacêutica pode estar em uma forma adequada para administração parenteral, por e- xemplo, injeção. Alternativamente, essa composição farmacêutica pode es- tar na forma para inalação, tal como um spray aerossol.
Os compostos de fórmula IA são eficazes contra espécies mi- crobianas capazes de causarem um infecção microbiana em um animal. E- xemplos de tais espécies microbianas são aquelas que provocam Aspergilo- se tais como Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terrus, A. nidulans e A. ni- ger, aquelas que causam Blastomicose tal como Blastomyces dermatitis; aquelas que causam Candidíase, tais como Candida albicans, C, glabrata, C. tropicalis, C. parapsiiosis, C. krusei e C. Iusitaniae; aquelas que causam Coccidiodomicose tal como Coccidioides immitis; aquelas que causam Crip- tococose tal como Cryptococcus neoformans; aquelas que causam Histo- plasmose tal como Histoplama capsulatim e aqueles que causam Zigomico- se tal como Absidia corymbifera, Rhizomucor pusillus e Rhizopus arrhizus. Outros exemplos são da espécie Fusário tal como Fusarium oxysporum e a espécie Scedosporium tais como Scedosporium agiospermum e Scedospo- rium prolifieans. Ainda outros exemplos são as espécies, Mierosporum, Tri- ehophyton, Epidermophyton, Mueor, Sporothorix, Phialophoral Cladospori- um, Petriellidium, Paraeoceidioides e Histoplasma.
Os seguintes Exemplos, não limitativos, ilustram este aspecto da invenção em grandes detalhes sem limitá-la. Exemplos de Preparação:
Exemplo P15: Preparação de [2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etil]-amida do ácido (+)-3-difluormetil-1 -metil-1H-pirazol-4-carboxílico <formula>formula see original document page 132</formula>
Preparação de [2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etil-amida do ácido (+)-3- difluormetil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (Composto A1.01):
[2-(2,4-Diclorofenil)-1-metil-etil]-amida do ácido 3-difluormetil-1- metii-1 H-pirazol-4-carboxílico racêmico (480 mg, preparado conforme descri- to no Exemplo P2) foi dissolvido em n-hexano/isopropanol 3:1 (v/v), 72 mL. A solução foi purificada em Chiralpak AD® (Lote N0 AD00CM-BF001 Daicel Japan, dimensão: 500 nm χ 50 mm, tamanho de partícula: 20 μηη, taxa de fluxo: 30 mL/min) usando n-hexano/isopropanol 7:3 (v/v) como eluente em cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC). Para a separação do ma- terial todo, corridas de 8 mL cada (53 mg do racemato) foram separadas na coluna. A detecção dos compostos foi realizada em um detector de UV em 210 nm. Amostras enantioméricas puras (ee > 99%) checadas por HPLC analítico (Chiralpak AD00CE-CH017, Daicel) foram combinadas e o solvente foi evaporado.
Dados de rotação óptica foram coletados em um Polarímetro Perkin Elmer 241 (compostos foram dissolvidos em CHCI3, a temperatura é dada em graus Celsius; "c" representa a concentração em g/mL, o compri- mento do percurso óptico foi de 10 cm).
Composto A1.01, (+Vcomposto:
116 mg de [2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etil]-amida do ácido (+)-3- difluormetil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico foi obtido na forma de um sólido (Chiralpak AD00CE-CH017), Daicel, n-hexano/isopropanol 85:15; Tempo de retenção: 10,34 minutos): [a]23D = +50 (c 4,9, CHCI3).
Exemplo Comparativo: (-)-análogo do composto A1.01
174 mg de [2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etil]-amida do ácido (-)-3- difluormetil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico foram obtidos na forma de um sólido (Chiralpak AD00CE-CH017), Daicel, n-hexano/isopropanol 85:15; Tempo de retenção: 7,80 minutos): [a]23D = +50 (c 4,4, CHCI3).
Tabela 15: Compostos de fórmula IA
A invenção é ainda ilustrada pelos compostos individuais prefe- ridos de fórmula (IA) listados abaixo na Tabela 15.
<formula>formula see original document page 133</formula>
O valor de [α]23ο é medido dissolvendo os composto de fórmula IA em clorofórmio e medindo-se usa atividade óptica em λ=589 nm e 23°C com um comprimento de percurso óptico de 10 cm. "c" representa concen- tração que é medida em g/mL.
Tabela 15:
<table>table see original document page 133</column></row><table> <table>table see original document page 134</column></row><table>
Tabela 16: Compostos de Fórmula Iln
A invenção é ainda ilustrada pelos compostos individuais prefe- ridos de fórmula (IIn) listados abaixo na Tabela 16.
<formula>formula see original document page 134</formula> Tabela 16:
<table>table see original document page 135</column></row><table> EXEMPLOS BIOLÓGICOS: AÇÕES FUNGICIDAS
Exemplo B-11: Ação contra Botrytis cinerea - ensaio de crescimento fúngico Conídias do fungo provenientes de armazenagem criogênica foram diretamente misturadas no caldo de nutrientes (caldo de batata e dex- trose - PDB). Depois de colocar uma soiução (DMSO) dos compostos de teste em uma placa de microtítulo (formato de 96 cavidades), o caldo de nu- trientes contendo os esporos fúngicos foi adicionado. As placas de teste fo- ram incubadas a 24°C e a inibição do crescimento foi determinada por foto- metria depois de 48 a 72 horas. A atividade de um composto é expressa como a inibição de crescimento fúngico (O = sem inibição de crescimento, classificações de 80% a 99% significam de inibição boa até muito boa, 100% = inibição completa).
<table>table see original document page 136</column></row><table>
Exemplo B-12: Ação contra Mycosphaerella arachidis (mancha foliar precoce de amendoim (groundnut);
Cercospora arachidicola fanamorfol - ensaio de crescimento fúngico
Conídias do fungo provenientes de armazenagem criogênica foram diretamente misturadas no caldo de nutrientes (caldo de batata e dex- trose - PDB). Depois de colorar uma solução (DMSO) dos compostos de teste em uma placa de microtítulo (formato de 96 cavidades), o caldo de nu- trientes contendo os esporos fúngicos foi adicionado. As placas de teste fo- ram incubadas a 24°C e a inibição do crescimento foi determinada por foto- metria depois de 6 a 7 dias. A atividade de um composto é expressa como a inibição de crescimento fúngico (0 = sem inibição de crescimento, classifica- ções de 80% a 99% significam de inibição boa até muito boa, 100% = inibi- ção completa). <table>table see original document page 137</column></row><table>
Exemplo B-13: Ação contra Septoria tritici - ensaio de crescimento fúngico
Conídias do fungo provenientes de armazenagem criogênica foram diretamente misturadas no caldo de nutrientes (caldo de batata e dex- trose - PDB). Depois de colorar uma solução (DMSO) dos compostos de teste em uma placa de microtítulo (formato de 96 cavidades), o caldo de nu- trientes contendo os esporos fúngicos foi adicionado. As placas de teste fo- ram incubadas a 24°C e a inibição do crescimento foi determinada por foto- metria depois de 72 horas. A atividade de um composto é expressa como a inibição de crescimento fúngico (O = sem inibição de crescimento, classifica- ções de 80% a 99% significam de inibição boa até muito boa, 100% = inibição completa).
<table>table see original document page 137</column></row><table>
Exemplo B-14: Ação contra Monographella nivalis (anamorfo: Fusarium niva- le, Microdochium nivale; Bolor da neve) - ensaio de crescimento fúngico
Depois de colocar uma solução de DMSO (2% de Sulfóxido de dimetila, 0,025% de Tween 20) dos compostos de teste em uma placa de microtítulo (formato de 96 cavidades), o caldo de nutrientes contendo os es- poros fúngicos foi adicionado. 40.000 conídias/mL do fungo da armazena- gem criogênica foram diretamente misturados ao caldo de nutrientes (caldo de batata e dextrose - PDB). Os compostos foram testados em uma varie- dade de taxas de aplicação: estas taxas são mostradas em partes por mi- lhão (ppm) na tabela. As placas de testes foram incubadas a 24°C e a inibi- ção de crescimento foi medida por fotometria depois de 72 horas (0 = sem inibição de crescimento, classificações de 80% a 99% significam inibição de bom a muito bom, 100% = inibição completa).
<table>table see original document page 138</column></row><table>
Exemplo B-15: Ação contra Pyrenophora teres (mancha reticular) em cevada
Segmentos de folha de cevada são colocados em ágar em pla- cas de multi-cavidades (formato de 24 cavidades) e pulverizados com solu- ções de teste (200 ppm, 60 ppm, e 20 ppm do ingrediente ativo). Depois de secagem, os discos de folhas são inoculados com uma suspensão de espo- ros do fungo. Depois da incubação apropriada, a atividade de um composto é avaliada 4 dias depois da inoculação como atividade fungicida preventiva (em %).
<table>table see original document page 138</column></row><table>

Claims (30)

1. Composto da fórmula I <formula>formula see original document page 139</formula> em que R1, R2, R3 e R4 representam, independentemente um ao outro, hidrogênio, halogênio, nitro, C1-C6alquila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R5, C3-C6Cidoalquila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R5, C2-C6alquenila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R5, ou C2-C6alquinila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R5; ou R1 e R2 juntos são um grupo C2-C5alquileno, que é não substituído ou substituído por um ou mais grupos C1-C6alquila; ou R3 e R4 juntos são um grupo C2-C5alquileno, que é não substituído ou substituído por um ou mais grupos C1-C6 alquila; cada R5, independentemente um do outro, representa halogênio, nitro, C1- C6alcóxi, C1-C6halogenoalcóxi, C3-C6cicloalquila, C1-C6alquiltio, C1- C6halogenoalquiltio ou -C(Ra)=N(ORb); Ra é hidrogênio ou C1-C6alquila; Rb é C1-C6alquila; A é A1 <formula>formula see original document page 139</formula> na qual R16 é halogenometila; R17 é C1-C4alquila, C1-C4halogenoalquila, C1-C4alcóxi-C1-C4alquila ou C1- C4halogenoalcóxi-C1-C4alquila; e R18 é hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, C1-C4alquila, C1-C4halogenoalquila, C1-C4halogenoalcóxi, C1-C4alcóxi-C1-C4alquila ou C1-C4halogenoalcoxi-C1- C4alquila; ou A é A2 <formula>formula see original document page 140</formula> na qual R26 é halogenometila; e R27 é C1-C4alquila, C1-C4halogenoalquila, C1-C4alcóxi-C1-C4alquila ou C1- halogenoalcóxi-C1-6alquila; ou A é A3 <formula>formula see original document page 140</formula> na qual R36 é halogenometila; R37 é C1-C4alquila, C1-C4halogenoalquila, C1-C4alcóxi-C1-C4alquila ou C1- C4alogenoalcóxi-C1-C4alquila; e R38 é hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, C1-C4alquila, C1-C4halogenoalquila, C1-C4halogenoalcóxi, C1-C4lcóxi-C1-C4lquila ou C1-C4halogenoalcoxi-C1- C4alquila; ou A é A4 <formula>formula see original document page 141</formula> na qual R46 é halogenometila; e R47 é C1-C4alquila( C1-4halogenoalquila, C1C4alcóxi-C1-C4alquila ou C1- C4halogenoalcóxi-C1-C4alquila; B é um grupo fenila, naftila ou quinolila, que é substituído por um ou mais substituintes Rs; cada substituinte Re representa, independentemente um do outro, halogênio, C1-C6haloalcóxi, C1-C6haloalquiltio, ciano, nitro, -C(Rc)=N(ORd), C1-C6alquila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes Rg, C3- C6cicloalquila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substitu- intes Rg1 C6-C14biC1cloalquila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R9, C2-C6alquenila que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R9, C2-C6alquinila que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes Rg1 fenila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes Rg ou fenóxi, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes Rg1 piridinilóxi, que é não substi- tuído ou substituído por um ou mais substituintes Rg; cada Rc é, independentemente um do outro, hidrogênio ou C1-C6alquila; cada Rd é, independentemente um do outro, C1-C6alquila; cada Rg é, independentemente um do outro, halogênio, nitro, C1-Cealcoxi, C1-C6halogenoalcóxi, C1-C6alquiltio, C1-Cehalogenoalquiltio, C3- C6alquenilóxi, C3-C6alquilnilóxi ou -C(Re)=N(ORf); cada Re é, independentemente um do outro, hidrogênio ou C1-Cealquila; cada Rf é, independentemente um do outro, C1-Cealquila; e tautômeros/isômeros/enantiômeros destes compostos.
2. Composto de fórmula 1, de acordo com a reivindicação 1, em que R1, R2, R3 e R4 representam, independentemente um do outro, hidrogênio, halogênio, nitro, C1-Cealquila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R5, C3-C6cicloalquila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R5, C2-C6alquenila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R5, ou C2-C6alquinila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R5; ou R5 e R2 juntos são um grupo C2-C5alquileno, que é não substituído ou substituído por um ou mais grupos C1-C6alquila; ou R3 e R4 juntos são um grupo C2-C5alquileno, que é não substituído ou substituído por um ou mais grupos C1-C6 alquila; cada R5, independentemente um do outro, representa halogênio, nitro, C1- C6alcóxi, C1-Cehalogenoalcoxi, C3-C6cicloalquila, C1-C6alquiltio, C1- C6halogenoalquiltio ou -C(Ra)=N(ORb); Ra é hidrogênio ou C1-C6alquila; Rb é C1-Cealquila; B é um grupo fenila, naftila ou quinolila, que é substituído por um ou mais substituintes R8; cada substituinte R8 representa, independentemente um do outro, halogênio, C1-C6haloalcóxi, C1-C6haloalquiltio, ciano, nitro, -C(Rc)=N(ORd), C1-C6alquila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R9, C3- C6ciCloalquila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substitu- intes R9, C6-C14bicicloalquila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R9, C2-C6alquenila que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R9, C2-C6alquinila que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R9, fenila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R9; cada Rc é, independentemente um do outro, hidrogênio ou C1-Cealquila; cada Rd é, independentemente um do outro, C1-Cealquila; cada R9 é, independentemente um do outro, halogênio, nitro, C1-C6alcoxi, C1-C6halogenoalcoxi, C1-C6alquiltio, C1-Cehalogenoalquiltiol C3- C6alquenilóxi, C3-C6alquinilóxi ou -C(Re)=N(ORf); cada Re é, independentemente um do outro,, C1-C6alquila; e cada Rf é, independentemente um do outro, C1-Cealquila.
3. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 2, em que A é A1.
4. Composto de fórmula 1, de acordo com a reivindicação 2, em que B é um grupo feniia, que é substituído por um ou mais substituintes Rs-
5. Composto de fórmula 1, de acordo com a reivindicação 4, em que cada substituinte R8 é, independentemente um do outro, halogênio, C1- C6haloalcóxi, C1-Cehaloalquiltio, nitro, -C(Rc)=N(ORd)1 C1-Cealquila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes Rg1 C2- Cealquenila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituin- tes Rg ou C2-C6alquinila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes Rg.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 2, em que A é A1 e B é grupo fenila, que é substituído por um ou mais substituintes E8, em que cada substituinte R8 é, independentemente um do outro, halogênio, C1- C6haloalcóxi, C1-Cehaloalquiltio, nitro, -C(Rc)=N(ORd), C1-Cealquila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes Rg, C2- Cealquenila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituin- tes Rg ou C2-C6alquinila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes Rg.
7. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 4, em que B é B1. na qual R18a é hidrogênio, halogênio, C1-Cealquila, C2-C6alquinila, C1- C6alcóxi, C1-Cehalogenoalquila, C1-Cehalogenoalcoxi ou fenila, que é não substituído ou substituído por um ou mais halogênios; R18b é hidrogênio, ha- logênio, ciano, C1-Cealquila, C2-C6alquinila, C1-C6-Blcoxi, C1- C6halogenoalquila, C1-Cehalogenoalcoxi ou fenila, que é não substituído ou substituído por um ou mais halogênios; R18c é hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C6alquila, C2-C6alquinila, C1-C6alcóxi, C1-C6halogenoalquila, C1- Cehalogenoalcóxi ou fenila, que é não substituído ou substituído por um ou mais halogênios; R18d é hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C6alquila, C2- C6alquiníla, C1-C6alcóxi, C1-C6halogenaiquila, C1-C6ha1ogenoa1cóxi ou feniia, que é não substituído ou substituído por um ou mais halogênios; R18e é hi- drogênio, halogênio, ciano, C1-C6alquila, C2-C6alquinila, C1-C6alcóxi, C1- Cehalogenoalquila, C1-C6halogenoalcóxi ou fenila, que é não substituído ou substituído por um ou mais halogênios;com a condição que pelo menos um de R18a, R18b, R18c, R18d e Ri8e não seja hidrogênio.
8. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 7, em que R18b e R18d é hidrogênio; e R18a, Risc e Ri8e são, independentemente um do outro, selecionados de hidrogênio, halogênio, C2-C6alquinila ou C1- C6halogenoalquila; com a condição que pelo menos um de R18a, Riec e R18e não seja hidrogênio.
9. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 2, em que R1, R2, R3 e R4 são, independentemente um do outro, hidrogênio, halo- gênio, nitro, C1-C6alquila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R5, C3-C6cicloalquila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R5, C2-C6alquenila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R5 ou C2-C6alquinila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R5.
10. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 2, em que R1, R2, R3 e R4 são, independentemente um do outro, hidrogênio, halo- gênio ou C1-C6alquila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, C1-C6alcóxi e C1-C6halogenoalcóxi.
11. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 2, em que R1, R2, R3 e R4 são, independentemente um do outro, hidrogênio, halo- gênio ou C1-C6alquila, que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio e 1-rC6alcóxi.
12. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 2, em que R1, R2, R3 e R4 são, independentemente um do outro, hidrogênio, halo- gênio ou C1-C6alquila.
13. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é C1-C6alquila ou C1-C6haloalquila.
14. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é halogênio, ou C1-C6alquiia.
15. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é C1-C6alquila.
16. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 2, em que R3 é halogênio.
17. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é CF3, CF2H ou CFH2.
18. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 2, em que Ri é CF3.
19. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 2, em que Ri é CF2H.
20. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é CFH2.
21. Método para controlar ou prevenir a infestação de plantas úteis por microorganismos patogênicos, em que um composto de fórmula I, conforme definido na reivindicação 1 ou uma composição compreendendo este composto como agente ativo, é aplicado às plantas, às partes destas ou ao local destas.
22. Composição para controlar e proteger contra microorganis- mos fitopatogênicos, compreendendo um composto de fórmula I, conforme definido na reivindicação 1 e um veículo inerte.
23. Composto da fórmula IA <formula>formula see original document page 145</formula> em que R51 é C1-C3alquila, CF3 ou CF2H; X1 é hidrogênio ou flúor; η é 2 ou 3; cada X2 é, independentemente um do outro, cloro, bromo, flúor, CH3 ou CF3; tendo uma atividade óptica [α]d maior que 0o, quando dissolvido em um sol- vente aquiral.
24. Composto de fórmula iA, de acordo com a reivindicação 23, em que Xi é hidrogênio.
25. Composto de fórmula IA, de acordo com a reivindicação 23, em que R51 é metila.
26. Composto de fórmula IA, de acordo com a reivindicação 23, em que X2 é cloro.
27. Composto de fórmula IA, de acordo com a reivindicação 23, em que η é 2.
28. Composto de fórmula IA, de acordo com a reivindicação 23, em que η é 3.
29. Método para controlar ou prevenir a infestação de plantas úteis por microorganismos fitopatogênicos, em que um composto de fórmula IA conforme definido na reivindicação 23 ou uma composição, que compre- ende este composto como ingrediente ativo, é aplicado às plantas, às partes destas ou ao local destas.
30. Composição para controlar e proteger contra microorganis- mos fitopatogênicos, que compreende um composto de fórmula IA conforme definido na reivindicação 23 e um veículo inerte.
BRPI0712065-6A 2006-06-08 2007-06-06 derivados de n-(l-alquil-2-feniletil)-carboxamida e uso destes como fungicidas BRPI0712065A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06011812 2006-06-08
EP06011812.2 2006-06-08
PCT/EP2007/005020 WO2007141009A1 (en) 2006-06-08 2007-06-06 N- (l-alkyl-2- phenylethyl) -carboxamide derivatives and use thereof as fungicides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0712065A2 true BRPI0712065A2 (pt) 2011-12-27

Family

ID=38312290

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0712065-6A BRPI0712065A2 (pt) 2006-06-08 2007-06-06 derivados de n-(l-alquil-2-feniletil)-carboxamida e uso destes como fungicidas

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20110207771A1 (pt)
EP (1) EP2035374A1 (pt)
JP (1) JP5290965B2 (pt)
KR (1) KR20090016512A (pt)
CN (1) CN101489999B (pt)
AR (1) AR061243A1 (pt)
BR (1) BRPI0712065A2 (pt)
CA (1) CA2653520A1 (pt)
GT (1) GT200700046A (pt)
MX (1) MX2008015246A (pt)
TW (1) TW200815359A (pt)
WO (1) WO2007141009A1 (pt)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008151828A2 (en) * 2007-06-15 2008-12-18 Syngeta Participations Ag Novel microbiocides
US10793515B2 (en) 2008-03-19 2020-10-06 Aurimmed Pharma, Inc. Compounds advantageous in the treatment of central nervous system diseases and disorders
EP2268140B1 (en) * 2008-03-19 2020-11-11 Aurimmed Pharma, Inc. Novel compounds advantageous in the treatment of central nervous system diseases and disorders
US9212155B2 (en) * 2008-03-19 2015-12-15 Aurimmed Pharma, Inc. Compounds advantageous in the treatment of central nervous system diseases and disorders
GB0807138D0 (en) * 2008-04-18 2008-05-21 Syngenta Participations Ag Novel microbiocides
GB0807140D0 (en) * 2008-04-18 2008-05-21 Syngenta Participations Ag Novel microbiocides
GB0807139D0 (en) * 2008-04-18 2008-05-21 Syngenta Participations Ag Novel microbiocides
GB0811451D0 (en) 2008-06-20 2008-07-30 Syngenta Participations Ag Novel microbiocides
GB0821010D0 (en) 2008-11-17 2008-12-24 Univ Warwick Plant development control composition
GEP20135851B (en) * 2008-12-05 2013-06-10 Syngenta Participations Ag Novel pyrazole-4-n-alkoxycarboxamides as microbiocides
WO2011048120A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Syngenta Participations Ag Synergistic fungicidal composition containing a n-2-(pyrazolyl) ethylphenylcarboxamide
PL2576516T3 (pl) * 2010-06-03 2015-06-30 Bayer Ip Gmbh N-[(het)aryloetylo)]pirazolo(tio)karboksyamidy i ich analogi heteropodstawione
US8835472B2 (en) * 2010-09-02 2014-09-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
US8815772B2 (en) 2012-06-29 2014-08-26 E I Du Pont De Nemours And Company Fungicidal heterocyclic carboxamides
TWI654180B (zh) * 2012-06-29 2019-03-21 美商艾佛艾姆希公司 殺真菌之雜環羧醯胺
ES2779748T3 (es) 2012-08-23 2020-08-19 Janssen Biopharma Inc Compuestos para el tratamiento de infecciones víricas por paramixovirus
US9730447B2 (en) 2013-04-15 2017-08-15 E I Du Pont De Nemours And Company Fungicidal amides
TW201507722A (zh) 2013-04-30 2015-03-01 Bayer Cropscience Ag 做為殺線蟲劑及殺體內寄生蟲劑的ｎ－（２－鹵素－２－苯乙基）－羧醯胺類
KR102455034B1 (ko) * 2013-08-21 2022-10-13 얀센 바이오파마, 인코퍼레이트. 항바이러스 화합물
CN104649972B (zh) * 2013-11-25 2017-09-15 沈阳中化农药化工研发有限公司 一种吡唑酰胺类化合物及用途
US10029986B2 (en) 2014-02-18 2018-07-24 Nissan Chemical Industries, Ltd. Alkynyl pyridine-substituted amide compound and pesticide
UY36196A (es) 2014-07-25 2016-02-29 Bayer Animal Health Gmbh Compuestos para usar en el tratamiento antihelmíntico
TW201625563A (zh) * 2014-07-28 2016-07-16 陶氏農業科學公司 具有某些殺蟲效用之分子及與其相關之中間物、組成物及方法（一）
US20170320848A1 (en) 2014-10-28 2017-11-09 Bayer Animal Health Gmbh Compounds for use in anthelminthic treatment
WO2016066636A1 (en) * 2014-10-29 2016-05-06 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft N-(2-halogen-2-phenethyl)carboxamides as fungicides
GB201514576D0 (en) * 2015-08-17 2015-09-30 Syngenta Participations Ag Fungicidal compositions
WO2018003924A1 (ja) * 2016-06-29 2018-01-04 日産化学工業株式会社 アルキニルピリジン置換アミド化合物及び有害生物防除剤
WO2018124088A1 (ja) * 2016-12-26 2018-07-05 日産化学工業株式会社 アルキニルフェニル置換アミド化合物及び有害生物防除剤
CN111050558B (zh) * 2017-09-13 2022-05-27 先正达参股股份有限公司 杀微生物的喹啉(硫代)羧酰胺衍生物
CN111432639B (zh) * 2017-12-20 2022-10-11 先正达参股股份有限公司 控制或预防蔬菜、番茄和马铃薯植物被植物病原性微生物侵染的方法
AR117169A1 (es) 2018-11-28 2021-07-14 Bayer Ag (tio)amidas de piridazina como compuestos fungicidas
WO2021224220A1 (en) 2020-05-06 2021-11-11 Bayer Aktiengesellschaft Pyridine (thio)amides as fungicidal compounds
EP4149929A1 (en) 2020-05-12 2023-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Triazine and pyrimidine (thio)amides as fungicidal compounds
CN115803317A (zh) 2020-05-19 2023-03-14 拜耳作物科学股份公司 作为杀真菌化合物的氮杂双环(硫代)酰胺
CN115697059A (zh) 2020-05-27 2023-02-03 拜耳公司 活性化合物组合
WO2023078915A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Bayer Aktiengesellschaft Bis(hetero)aryl thioether (thio)amides as fungicidal compounds

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001335570A (ja) * 2000-05-26 2001-12-04 Ube Ind Ltd ４−（１−フルオロエチル）−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボン酸アミド誘導体及び農園芸用の有害生物防除剤
JP4517454B2 (ja) * 2000-06-01 2010-08-04 宇部興産株式会社 ４−（１−フルオロエチル）チアゾール−５−カルボン酸アミド誘導体及び農園芸用の有害生物防除剤
JP4378855B2 (ja) * 2000-06-05 2009-12-09 宇部興産株式会社 ５−（１−フルオロエチル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸アミド誘導体及び農園芸用の有害生物防除剤
JP4378854B2 (ja) * 2000-06-05 2009-12-09 宇部興産株式会社 ３−（１−フルオロエチル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸アミド誘導体及び農園芸用の有害生物防除剤
EP1451160B1 (en) * 2001-11-01 2010-01-13 Icagen, Inc. Pyrazole-amides for use in the treatment of pain
EP1773812A1 (en) * 2004-07-23 2007-04-18 Bayer CropScience S.A. 3-pyridinylethylcarboxamide derivatives as fungicides
US20080096933A1 (en) * 2004-07-23 2008-04-24 Darren Mansfield 4-Pyridinylethylcarboxamide Derivatives Useful as Fungicides
EP1852180A4 (en) * 2005-02-21 2010-10-13 Nissan Motor ELECTRODE CATALYST AND METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME
EP1787981A1 (en) * 2005-11-22 2007-05-23 Bayer CropScience S.A. New N-phenethylcarboxamide derivatives
EP1792901A1 (en) * 2005-11-22 2007-06-06 Bayer CropScience S.A. N-(1-alkyl-2-phenylethyl)-carboxamide derivatives and use thereof as fungicides
TWI435863B (zh) * 2006-03-20 2014-05-01 Nihon Nohyaku Co Ltd Ｎ-２-（雜）芳基乙基甲醯胺衍生物及含該衍生物之蟲害防治劑

Also Published As

Publication number Publication date
CN101489999B (zh) 2012-07-04
JP5290965B2 (ja) 2013-09-18
JP2009539791A (ja) 2009-11-19
CA2653520A1 (en) 2007-12-13
CN101489999A (zh) 2009-07-22
WO2007141009A1 (en) 2007-12-13
GT200700046A (es) 2008-02-01
AR061243A1 (es) 2008-08-13
MX2008015246A (es) 2008-12-17
KR20090016512A (ko) 2009-02-13
EP2035374A1 (en) 2009-03-18
TW200815359A (en) 2008-04-01
US20110207771A1 (en) 2011-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0712065A2 (pt) derivados de n-(l-alquil-2-feniletil)-carboxamida e uso destes como fungicidas
JP5390520B2 (ja) 新規殺菌剤
US8304444B2 (en) Pyrazole carboxylic acid amides useful as microbiocides
ES2403061T3 (es) Nuevas pirazol-4-N-alcoxicarboxamidas como microbiocidas
JP5155303B2 (ja) 新規な殺微生物剤
JP5675737B2 (ja) 殺微生物剤として有用な複素環式アミド誘導体
ES2392104T3 (es) Derivados de carboxamida etenílica útiles como microbiocidas
WO2009127722A1 (en) Novel microbiocides
ES2464844T3 (es) N-alcoxicarboxamidas y su utilización como microbiocidas
EP1992617A1 (en) Optically active ethyl amides

Legal Events

Date Code Title Description
B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B09B Patent application refused [chapter 9.2 patent gazette]

Free format text: INDEFIRO O PEDIDO DE ACORDO COM O(S) ARTIGO(S) 8, 11, 13, 24 E 25 DA LPI

B09B Patent application refused [chapter 9.2 patent gazette]

Free format text: MANTIDO O INDEFERIMENTO UMA VEZ QUE NAO FOI APRESENTADO RECURSO DENTRO DO PRAZO LEGAL.