CN101489999B - N-(1-烷基-2-苯基乙基)-甲酰胺衍生物和其作为杀真菌剂的用途 - Google Patents

N-(1-烷基-2-苯基乙基)-甲酰胺衍生物和其作为杀真菌剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种式(I)化合物，其中取代基如权利要求1所定义，该化合物适宜用作杀微生物剂。

Description

N-(1-烷基-2-苯基乙基)-甲酰胺衍生物和其作为杀真菌剂的用途
本发明涉及新型杀微生物活性的，特别是杀真菌活性的乙基酰胺。本发明还涉及用于制备这些化合物的中间体，涉及包含这些化合物的组合物和涉及它们在农业或园艺中防治或预防优选真菌的致植物病微生物侵染植物的用途。
N-[2-(吡啶基)乙基]-甲酰胺衍生物及其作为杀真菌剂的用途描述于WO 04/074280、WO 05/085238、WO 06/008193和WO 06/008194。噻唑-5-羧酸酰胺衍生物及其作为杀微生物剂或病虫害-防治试剂的用途描述于EP-0-279-239和JP-2001-342183。吡唑-4-羧酸酰胺衍生物及其作为病虫害-防治试剂的用途描述于JP-2001-342179。其它技术领域已知的类似化合物，例如，噻唑-5-羧酸酰胺衍生物作为除草剂拮抗剂的用途描述于EP-0-335-831，吡唑-酰胺和磺酰胺作为疼痛药物的用途描述于WO 03/037274。
发现新型乙基酰胺具有杀微生物活性。
因此本发明提供式I化合物
Figure G2007800270085D00011
其中
R1、R2、R3和R4各自独立地代表氢，卤素，硝基，C1-C6烷基，其是未取代的或被一个或多个取代基R5取代，C3-C6环烷基，其是未取代的或被一个或多个取代基R5取代，C2-C6链烯基，其是未取代的或被一个或多个取代基R5取代，C2-C6炔基，其是未取代的或被一个或多个取代基R5取代；
或者R1与R2一起C2-C5亚烷基基团，其是未取代的或被一个或多个C1-C6烷基基团取代；
或者R3与R4一起C2-C5亚烷基基团，其是未取代的或被一个或多个C1-C6烷基基团取代；
每个R5各自独立地代表卤素、硝基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基或-C(Ra)＝N(ORb)；
Ra是氢或C1-C6烷基；
Rb是C1-C6烷基；
A是A1
Figure G2007800270085D00021
其中
R16是卤代甲基；
R17是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4卤代烷氧基-C1-C4烷基；和
R18是氢、卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4卤代烷氧基-C1-C4烷基；
或A是A2
Figure G2007800270085D00022
其中
R26是卤代甲基；和
R27是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4卤代烷氧基-C1-C4烷基；
或A是A3
Figure G2007800270085D00031
其中
R36是卤代甲基；
R37是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4卤代烷氧基-C1-C4烷基；和
R38是氢、卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4卤代烷氧基-C1-C4烷基；
或A是A4
Figure G2007800270085D00032
其中
R46是卤代甲基；和
R47是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4卤代烷氧基-C1-C4烷基；
B是苯基、萘基或喹啉基基团，其被一个或多个取代基R8取代；
每个取代基R8各自独立地代表卤素，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6卤代烷硫基，氰基，硝基，-C(Rc)＝N(ORd)，C1-C6烷基，其是未取代的或被一个或多个取代基R9取代，C3-C6环烷基，其是未取代的或被一个或多个取代基R9取代，C6-C14二环烷基，其是未取代的或被一个或多个取代基R9取代，C2-C6链烯基，其是未取代的或被一个或多个取代基R9取代，C2-C6炔基，其是未取代的或被一个或多个取代基R9取代，苯基，其是未取代的或被一个或多个取代基R9取代，苯氧基，其是未取代的或被一个或多个取代基R9取代或吡啶基氧基，其是未取代的或被一个或多个取代基R9取代；
每个RC各自独立地是氢或C1-C6烷基；
每个Rd各自独立地是C1-C6烷基；
每个R9各自独立地是卤素、硝基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C3-C6烯氧基、C3-C6炔氧基或-C(Re)＝N(ORf)：
每个Re各自独立地是氢或C1-C6烷基；
每个Rf各自独立地是C1-C6烷基；
以及这些化合物的互变异构体/异构体/对映体。
取代基定义中出现的烷基基团可以是直链或支链的并且是，例如，甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。烷氧基、链烯基和炔基基团衍生自该提及的烷基基团。该链烯基和炔基基团可以是单-或二不饱和的。
取代基定义中出现的环烷基基团是，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
取代基定义中出现的二环烷基基团，取决于环的大小，是二环[2.1.1(己烷、二环(2.2.1(庚烷、二环(2.2.2(辛烷、二环(3.2.1(辛烷、二环(3.2.2(壬烷、二环(4.2.2(癸烷、二环(4.3.2(十一烷、金刚烷等。
卤素通常是氟、氯、溴或碘，优选氟、溴或氯。相应地，这也适用于与其它含义结合的卤素，比如卤代烷基或卤代烷氧基。
卤代烷基基团优选具有1到4个碳原子的链长。卤代烷基是，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、五氟乙基、1，1-二氟-2，2，2-三氯乙基、2，2，3，3-四氟乙基和2，2，2-三氯乙基；优选三氯甲基、二氟氯甲基、二氟甲基、三氟甲基和二氯氟甲基。
适宜的卤代链烯基基团是例如被卤素单-或多取代的链烯基基团，卤素是氟、氯、溴和碘并且特别是氟和氯，例如2，2-二氟-1-甲基乙烯基、3-氟丙烯基、3-氯丙烯基、3-溴丙烯基、2，3，3-三氟丙烯基、2，3，3-三氯丙烯基和4，4，4-三氟丁-2-烯-1-基。
适宜的卤代炔基基团是例如被卤素单-或多取代的炔基基团：卤素是溴和碘并且特别是氟和氯，例如3-氟丙炔基、3-氯丙炔基、3-溴丙炔基、3，3，3-三氟丙炔基和4，4，4-三氟丁-2-炔-1-基。
烷氧基是，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基；优选甲氧基和乙氧基。卤代烷氧基是，例如，氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2，2-二氟乙氧基和2，2，2-三氯乙氧基；优选二氟甲氧基、2-氯乙氧基和三氟甲氧基。烷硫基是，例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基或叔丁硫基，优选甲硫基和乙硫基。
烷氧基烷基是，例如，甲氧甲基、甲氧乙基、乙氧甲基、乙氧乙基、正丙氧甲基、正丙氧乙基、异丙氧甲基或异丙氧乙基。
本发明上下文取代基R1、R2、R3、R4和R8定义中的“被一个或多个取代基取代”通常是指，根据取代基R1、R2、R3、R4和R8的化学结构，单取代到九次取代，优选单取代到五次取代，更优选单、二或三取代。
本发明上下文取代基B定义中的“被一个或多个取代基取代”通常是指，根据取代基B的化学结构，单取代到七次取代，优选单取代到五次取代，更优选单、二或三取代。
式I化合物可以存在不同的互变异构体。例如，式I化合物以互变异构体形式II和III存在：
Figure G2007800270085D00061
本发明涵盖所有上述互变异构体和其混合物。
本发明优选提供式I化合物
其中
R1、R2、R3和R4各自独立地代表氢，卤素，硝基，C1-C6烷基，其是未取代的或被一个或多个取代基R5取代，C3-C6环烷基，其是未取代的或被一个或多个取代基R5取代，C2-C6链烯基，其是未取代的或被一个或多个取代基R5取代或者C2-C6炔基，其是未取代的或被一个或多个取代基R5取代；
或者R1与R2一起是C2-C5亚烷基基团，其是未取代的或被一个或多个C1-C6烷基基团取代；
或者R3与R4一起是C2-C5亚烷基基团，其是未取代的或被一个或多个C1-C6烷基基团取代；
每个R5各自独立地代表卤素、硝基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基或-C(Ra)＝N(ORb)；
Ra是氢或C1-C6烷基；
Rb是C1-C6烷基；
A是A1
Figure G2007800270085D00071
其中
R16是卤代甲基；
R17是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4卤代烷氧基-C1-C4烷基；和
R18是氢、卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4卤代烷氧基-C1-C4烷基；
或A是A2
Figure G2007800270085D00072
其中
R26是卤代甲基；和
R27是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4卤代烷氧基-C1-C4烷基；
或A是A3
Figure G2007800270085D00073
其中
R36是卤代甲基；
R37是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4卤代烷氧基-C1-C4烷基；和
R38是氢、卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4卤代烷氧基-C1-C4烷基；
或A是A4
Figure G2007800270085D00081
其中
R46是卤代甲基；和
R47是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4卤代烷氧基-C1-C4烷基；
B是苯基、萘基或喹啉基基团，其被一个或多个取代基R8取代；
每个取代基R8各自独立地代表卤素，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6卤代烷硫基，氰基，硝基，-C(Rc)＝N(ORd)，C1-C6烷基，其是未取代的或被一个或多个取代基R9取代，C3-C6环烷基，其是未取代的或被一个或多个取代基R9取代，C6-C14二环烷基，其是未取代的或被一个或多个取代基R9取代，C2-C6链烯基，其是未取代的或被一个或多个取代基R9取代，C2-C6炔基，其是未取代的或被一个或多个取代基R9取代，苯基，其是未取代的或被一个或多个取代基R9取代；
每个Rc各自独立地是氢或C1-C6烷基；
每个Rd各自独立地是C1-C6烷基；
每个R9各自独立地是卤素、硝基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C3-C6烯氧基、C3-C6炔氧基或-C(Re)＝N(ORf)；
每个Re各自独立地是氢或C1-C6烷基；
每个Rf各自独立地是C1-C6烷基；
以及这些化合物的互变异构体/异构体/对映体。
在化合物的一个优选组中，R1、R2、R3和R4各自独立地代表氢，卤素，硝基，C1-C6烷基，其是未取代的或被一个或多个取代基R5取代，C3-C6环烷基，其是未取代的或被一个或多个取代基R5取代，C2-C6链烯基，其是未取代的或被一个或多个取代基R5取代或者C2-C6炔基，其是未取代的或被一个或多个取代基R5取代；或者R1与R2一起是C2亚烷基，其是未取代的或被一个或多个C1-C6烷基基团取代；或者R3与R4一起是C2亚烷基基团，其是未取代的或被一个或多个C1-C6烷基基团取代。
化合物的一个优选组中R1、R2、R3和R4各自独立地代表氢、卤素、硝基，C1-C6烷基，其是未取代的或被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基的取代基取代；更优选地R1、R2、R3和R4各自独立地代表氢、卤素或C1-C6烷基，其是未取代的或被一个或多个选自卤素和C1-C6烷氧基的取代基取代；最优选地R1、R2、R3和R4各自独立地代表氢、卤素或C1-C6烷基。
在化合物的一个优选组中，R1是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷基；R2是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷基；R3是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷基；并且R4是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷基。在所述实施方式中，优选地，R1是氢、卤素或C1-C6烷基；并且R2、R3和R4各自独立地选自氢和C1-C6烷基。在所述实施方式中，更优选地R2和R4是氢。在一个实施方式中R2、R3和R4是氢。在另一个实施方式中，R1、R2、R3和R4是氢。
在化合物的另一个优选组中，R3卤素；优选氟。
在化合物的另一个优选组中，R1与R2一起是C2-C5亚烷基基团。
在优选化合物的一个组中，R1是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在其它优选化合物中，R1是C1-C6烷基。在其它优选化合物中，R1是C1-C3烷基、CF3或CF2H，甚至还优选甲基。
在其它优选化合物中，R1是CF3。
在其它优选化合物中，R1是CF2H。
在其它优选化合物中，R1是CFH2。
在化合物的一个优选组中，R1代表
卤素，硝基，C1-C6烷基，其是未取代的或被一个或多个取代基R5取代，C3-C6环烷基，其是未取代的或被一个或多个取代基R5取代，C2-C6链烯基，其是未取代的或被一个或多个取代基R5取代或者C2-C6炔基，其是未取代的或被一个或多个取代基R5取代；和
R2、R3和R4各自独立地代表
氢，卤素，硝基，C1-C6烷基，其是未取代的或被一个或多个取代基R5取代，C3-C6环烷基，其是未取代的或被一个或多个取代基R5取代，C2-C6链烯基，其是未取代的或被一个或多个取代基R5取代或者C2-C6炔基，其是未取代的或被一个或多个取代基R5取代；或者R3与R4一起是C2亚烷基基团，其是未取代的或被一个或多个C1-C6烷基基团取代。
在这些化合物的又一个优选组中，R1代表
卤素，硝基，C1-C6烷基，其是未取代的或被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基的取代基取代；更优选地R1代表卤素或C1-C6烷基，其是未取代的或被一个或多个选自卤素和C1-C6烷氧基的取代基取代；最优选地R1代表卤素或C1-C6烷基；和
R2、R3和R4各自独立地代表
氢、卤素、硝基，C1-C6烷基，其是未取代的或被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基的取代基取代；更优选地R2、R3和R4各自独立地代表氢、卤素或C1-C6烷基，其是未取代的或被一个或多个选自卤素和C1-C6烷氧基的取代基取代；最优选地R2、R3和R4各自独立地代表氢、卤素或C1-C6烷基。
在这些化合物的还又一个优选组中，R1是卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷基；R2是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷基；R3是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷基；并且R4是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷基。
在所述实施方式中，优选地，R1是卤素或C1-C6烷基(甚至更优选C1-C6烷基)；并且R2、R3和R4各自独立地选自氢和C1-C6烷基。在所述实施方式中，更优选地R2和R4是氢。在一个实施方式中，R2、R3和R4是氢。在另一个实施方式中，R1是C1-C6烷基，优选甲基，并且R2、R3和R4是氢。
在化合物的另一个优选组中，R3是氢。
化合物的一个优选组中，A是A1。
化合物的另一个优选组中，A是A2。
化合物的另一个优选组中，A是A3。
化合物的另一个优选组中，A是A4。
化合物的一个特定优选组中，A是A1，其中R18是氢。化合物的另一个特定优选组中，A是A1，其中R16是卤代甲基，优选地R16选自CF3、CF2H和CFH2；R17是C1-C4烷基；并且R18是氢或卤素，优选氢。
还优选的是这些化合物，其中A是A1并且R1是C1-C6烷基。
化合物的又一个特定优选组中，A是A2，其中R26是卤代甲基，优选地R26选自CF3、CF2H和CFH2；并且R27是C1-C4烷基。
化合物的又一个特定优选组中，A是A3，其中R36是卤代甲基，优选地R36选自CF3、CF2H和CFH2；R37是C1-C4烷基；并且R38是氢或卤素。
化合物的又一个特定优选组中A是A4，其中R46卤代甲基，优选地R46选自CF3、CF2H和CFH2；并且R47是C1-C4烷基。
本发明的一个实施方式由这些化合物代表，其中B是苯基基团，其被一个或多个取代基R8取代。
在所述实施方式中，优选地B是苯基基团，其被一个、两个或三个取代基R8取代；更优选地B是苯基基团，其被一个或两个取代基R8取代。
还优选地，B是苯基基团，其在对位被至少一个取代基R8取代。
在化合物的一个优选组中，每个取代基R8各自独立地代表卤素，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6卤代烷硫基，硝基，-C(Rc)＝N(ORd)，C1-C6烷基，其是未取代的或被一个或多个取代基R9取代，C2-C6链烯基，其是未取代的或被一个或多个取代基R9取代或者C2-C6炔基，其是未取代的或被一个或多个取代基R9取代。
在化合物的一个优选组中，每个取代基R8各自独立地代表卤素，硝基，-C(Rc)＝N(ORd)，C1-C6烷基，其是未取代的或被一个或多个取代基R9取代，C2-C6链烯基，其是未取代的或被一个或多个取代基R9取代或者C2-C6炔基，其是未取代的或被一个或多个取代基R9取代。
在化合物的一个优选组中，每个取代基R8各自独立地代表卤素，硝基，-C(Rc)＝N(ORd)，C1-C6烷基，其是未取代的或被一个或多个取代基R9取代，C2-C6链烯基，其是未取代的或被一个或多个取代基R9取代或者C2-C6炔基，其是未取代的或被一个或多个取代基R9取代。
在化合物的一个优选组中，每个取代基R8各自独立地代表卤素，C1-C6烷基，其是未取代的或被一个或多个选自卤素和C1-C6烷氧基的取代基取代或者C2-C6炔基，其是未取代的或被一个或多个选自卤素和C1-C6烷氧基的取代基取代。
化合物的一个优选组中，B是B1。
Figure G2007800270085D00121
其中
R18a是氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或苯基，其是未取代的或被一个或多个卤素取代；R18b是氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或苯基，其是未取代的或被一个或多个卤素取代；R18c是氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或苯基，其是未取代的或被一个或多个卤素取代；R18d是氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或苯基，其是未取代的或被一个或多个卤素取代；R18e是氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或苯基，其是未取代的或被一个或多个卤素取代；条件是R18a、R18b、R18c、R18d和R18e中至少一个不是氢。
在本发明的一个实施方式中，R18b和R18d是氢；并且R18a、R18c和R18e各自独立地选自氢、卤素、氰基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或苯基，其是被卤素取代的；条件是R18a、R18c和R18e中至少一个不是氢。
在本发明的一个实施方式中，R18b和R18d是氢；并且R18a、R18c和R18e各自独立地选自氢、卤素、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基；条件是R18a、R18c和R18e中至少一个不是氢。
在本发明的一个实施方式中，R18b和R18d是氢；R18a和R18c各自独立地选自卤素、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基，优选选自卤素，更优选氯；并且R18e选自氢、卤素、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基，优选选自氢或卤素，更优选氢或氯。
还优选的是这些化合物，其中A是A1且R1是C1-C6烷基且B是B1。
本发明的另一个实施方式由这些化合物代表，其中B是萘基或喹啉基基团，其被一个或多个取代基R8取代。
本发明的另一个实施方式由这些化合物代表，其中B是萘基基团，其被一个或多个取代基R8取代。
在所述实施方式中，优选地B是萘基基团，其被一个或两个取代基R8取代。在所述实施方式中，在化合物的一个优选组中，每个取代基R8各自独立地代表卤素、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基，其是未取代的或被一个或多个选自卤素和C1-C6烷氧基的取代基取代；C2-C6炔基，其是未取代的或被一个或多个选自卤素和C1-C6烷氧基的取代基取代；或者苯基，其是未取代的或被一个或多个卤素取代。
本发明的另一个实施方式由这些化合物代表，其中B是喹啉基基团，其被一个或两个取代基R8取代。在所述实施方式中，在化合物的一个优选组中，每个取代基R8各自独立地代表卤素、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基，其是未取代的或被一个或多个选自卤素和C1-C6烷氧基的取代基取代；C2-C6炔基，其是未取代的或被一个或多个选自卤素和C1-C6烷氧基的取代基取代；或者苯基，其是未取代的或被一个或多个卤素取代。
在0℃到回流，优选20到25℃下，在碱存在下，于溶剂中，可以通过将式II化合物与式IIIA化合物反应10分钟到48小时，优选12到24小时，来制备式I化合物；所述式II是
Figure G2007800270085D00141
其中B、R1、R2、R3和R4如式I所定义；所述式IIIA是
A-C(＝O)-R*(IIIA)，
其中A如式I所定义，并且R*是卤素、羟基或C1-6烷氧基，优选氯；所述碱是比如三乙胺、许尼希碱、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、吡啶或喹啉，但优选三乙胺；所述溶剂是比如二乙基醚、TBME、THF、二氯甲烷、氯仿、DMF或NMP。
当R*是羟基时，可以使用如苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐、二-(2-氧代-3-噁唑烷基)-膦酰氯(BOP-Cl)、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)或1，1′-羰基-二咪唑(CDI)的偶联剂。
一些式II中间体
Figure G2007800270085D00151
其中B、R1、R2、R3和R4如式I定义；是新颖的并且是为制备式I化合物特别研发的。因此，这些式II中间体也形成本发明主题名称的一部分。
在式II化合物的一个优选组中，R3是卤素并且B、R1、R2和R4如式I所定义。
在式II化合物的另一个优选组中，R1与R2一起是C2-C5亚烷基基团并且B、R3和R4如式I所定义。
可以按照下述反应流程(流程1和11)或与所述反应流程类似地制备式II中间体，其中B、R1、R2、R3和R4如式I定义。
式IIb中间体
Figure G2007800270085D00152
其中B如式I所定义并且R1是氢或C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其全部是未取代的或被一个或多个取代基R5取代(式II中间体，其中R2、R3和R4是氢)可以通过反应流程1来制备。
流程1：
Figure G2007800270085D00161
式III的硝基烯烃，其中B和R1如式IIb所定义，可以按照文献，通过其中R1如式IIb定义的式V硝基烷烃与其中B如式IIB定义的式(VI)羰基化合物的亨利-反应(硝基醛醇-反应)来制备，所述文献是(a)Baer，H.H.，Urbas，L.The chemistry of the nitro and nitrosogroups；Feuer，H.，Ed.；Interscience：New York，1970；Vol.2，pp75-20；(b)Schickh，G.；Apel，H.G.Methoden der OrganischenChemie(Houben-Weyl Stuttgart，1971；Vol.10/1，pp 9-462；(c)Kabalka，G.W.；Varma，R.s.Org.Prep.Proc.Int.1987，283-328或者(d)Luzzio，F.A.Tetrahedron 2001，57，915-945；然后对所得的其中B和R1如式IIb所定义的式IV的2-硝基醇中间体进行脱水步骤。这样的脱水步骤描述于例如Org.Synthesis Coll Vol 1，413，(1941)。在0-80℃下，于合适的质子或非质子溶剂中，但也在无溶剂条件下，进行上面提及的反应。文献中描述的合适碱包括碱金属氢氧化物、碱土金属氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、醇盐和季胺盐。
使用如二乙基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、四氢呋喃或二氧六环的醚溶剂中的氢化锂铝，或者通过在拉尼镍或贵金属催化剂上的催化还原可以完成硝基烯烃III的还原。在20-80℃的温度下进行该反应。
可以通过反应流程2制备式IIc中间体
Figure G2007800270085D00162
其中B如式I所定义，R1是氢或C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其全部是未取代的或被一个或多个取代基R5取代并且R3是C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其全部是未取代的或被一个或多个取代基R5取代
和式IId中间体
Figure G2007800270085D00171
其中B如式I所定义，R1是氢或C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其全部是未取代的或被一个或多个取代基R5取代并且R3和R4各自独立地是C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其全部是未取代的或被一个或多个取代基R5取代。
流程2：
Figure G2007800270085D00172
可以用铁和盐酸还原可以按照流程1制备的式III硝基烯烃，其中B和R1如式IIb所定义，提供式IX肟，其中B和R1如式IIb所定义。按照如M.Kulka和H.Hibbert J.Am.Chem.Soc.65，1180(1943)中和Prasun K.Pradhan等人Synthetic Commun.，35，913-922，2005中的描述，所述肟可以水解为式VIIIb酮，其中B和R1如式IIb所定义。在40-100℃的温度下，在合适的有机溶剂如甲醇、乙醇、叔丁醇、三氟乙醇、或二氧六环中进行反应。
在碱存在下，用其中R3如式IIc所定义且X是如卤素、甲磺酸根或甲苯磺酸根的离去基团的R3-X来烷基化式VIIIb酮，产生式VIIIc的α-烷基化酮，其中B、R1和R3如式IIc所定义。可以用其中R4如式IId所定义且X是如卤素、甲磺酸根或甲苯磺酸根的离去基团的R4-X进一步烷基化所述式VIIIc酮，提供式VIIId的α，α-双烷基化酮，其中B、R1、R3和R4如式IIc所定义。反应在非质子惰性有机溶剂中有利地进行。这样的溶剂是如苯、甲苯、二甲苯或环己烷的烃类，如二乙基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、四氢呋喃或二氧六环的醚类，如N，N-二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮的酰胺类。反应温度是从-20℃到+120℃。也可以使用无机碱，比如氢化物，例如氢化钠或氢化钙，氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾，碳酸盐，比如碳酸钠和碳酸钾或者碳酸氢盐，比如碳酸氢钾和碳酸氢钠作为碱。所述碱可以如上使用，或者与催化剂量的相转移催化剂，例如冠醚，特别是18-冠-6，或者四烷基铵盐一起使用。
在甲酸存在下，式VIIIb、VIIIc和VIIId的酮与甲酰胺的还原性洛伊卡特胺化反应产生式VIIb、VIIc和VIId的N-甲酰基-2-芳基乙基胺，其中B、R1、R3和R4如式IId所定义。反应温度有利地是从120℃到220℃。如[RhCp*Cl2]2的Cp*Rh(III)络合物催化剂在50-70℃催化使用甲酰胺的酮还原性胺化。参见Masato Kitamura等人.J.Org.Chem.2002，67，8685-8687。
在回流温度下，于酸性(浓HCl)或碱性(10％NaOH水溶液)条件下，所述式VIIb、VIIc和VIId的N-甲酰基-2-芳基乙基胺可以水解为式IIb、IIc和IId的胺。
可以通过反应流程3制备式IIe中间体
Figure G2007800270085D00181
其中B如式I所定义，R1是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其全部是未取代的或被一个或多个取代基R5取代，R4是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其全部是未取代的或被一个或多个取代基R5取代，并且R3是氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其全部是未取代的或被一个或多个取代基R5取代。
流程3：
Figure G2007800270085D00191
可以通过用例如其中R4如式IIe所定义的R4-Br的卤化物来烷基化式XIII的芳基乙酸酯衍生物，其中B和R3如式IIe所定义，来合成式VIIIe酮，其中B、R1、R3和R4如式IIe所定义，提供式XII的α，α-双烷基化芳基乙酸酯，其中B、R3和R4如式IIe所定义。式XII化合物被如LiOH的氢氧化物水解。可以将得到的式XI酸，其中B、R3和R4如式IIe所定义，转化为相应的酰氯，然后该酰氯可以原位与N，O-二甲基羟胺反应，提供式X的Weinreb酰胺，其中B、R3和R4如式IIe所定义。随后与其中R1如式IIe所定义的式R1-MgBr的格氏试剂反应，产生式VIIIe酮，其可以按照流程2中的描述转化为式IIe化合物。
可以按照反应流程4、5或6制备式IIf中间体
Figure G2007800270085D00192
其中B、R1、R3和R4如式I所定义。
流程4：
Figure G2007800270085D00201
可以用硼氢化物还原式XVIII酮，其中B、R1、R3和R4如式I所定义，产生式XVII醇，其中B、R1、R3和R4如式I所定义。将这些醇与甲磺酰氯反应提供式XVI甲磺酸酯，其中B、R1、R3和R4如式I所定义，将所述甲磺酸酯与叠氮化钠反应形成式XV叠氮化物，其中B、R1、R3和R4如式I所定义。在氢、金属催化剂和Boc-酐存在下还原这些叠氮化物提供式XIV酰基化胺，其中B、R1、R3和R4如式I所定义。在如HCl的强酸存在下，可以方便地除去Boc基团，产生式IIf胺。
流程5：
Figure G2007800270085D00202
可以在Mitsunobu-条件下直接从其中B、R1、R3和R4如式I所定义的式XVII醇，或者通过其中B、R1、R3和R4如式I所定义的式XVI甲磺酸酯，合成其中B、R1、R3和R4如式I所定义的式XIX酞酰亚胺。然后可以将式XIX酞酰亚胺裂解为相应的式IIf胺。式XVII醇可以按照流程4中的描述制备自式VIII酮。
流程6：
Figure G2007800270085D00211
是XVIII酮可以与羟胺反应形成式XXII肟，其中其中B、R1、R3和R4如式I所定义，然后可以用氢化锂铝还原所述肟产生式IIf胺。
可以通过反应流程7制备式IIg中间体
Figure G2007800270085D00212
其中B和R4如式I所定义。
流程7：
Figure G2007800270085D00213
可以将式XXIII的2-氟苯乙腈，其中B和R4如式I所定义，转化为相应的式IIg的2-氟-2-苯乙胺。按照例如Tetrahedron Letters，Vol.25，No.46，pp 5227-5230，1984中的描述，可以通过用二氯甲烷中的二乙基氨基硫三氟化物(DAST)处理相应的式XXIV氰醇三甲基硅醚，经由相应的其中B和R4如式I所定义的式XXIV氰醇三甲基硅醚，从其中B和R4如式I所定义的式XXV羰基化合物制备式XXIII中间体。
可以按照反应流程8、9或10制备式IIh中间体
Figure G2007800270085D00221
其中B和R1如式I所定义。
流程8：
Figure G2007800270085D00222
其中B和R1如式I所定义的式XXVI，通过Olah试剂进行开环提供式IIh胺；反应条件描述于例如Tetrahedron Letters，No.35，pp3247-3250 1978中。
流程9：
Figure G2007800270085D00223
在三乙胺三氢氟酸盐存在下，卤氟化其中B和R1如式I所定义的式XXVIII烯烃，产生相应的其中B和R1如式I所定义的式XXVII中间体。使用本领域技术人员已知的合成方法，所述式XXVII可以用作式IIh胺的前体。
流程9：
Figure G2007800270085D00231
可以在室温下用二氯甲烷中的DAST处理流程1中描述的式IV的2-硝基醇，其中B和R1如式I所定义，制备式XXIX氟-硝基化合物，其中其中B和R1如式I所定义，所述氟-硝基化合物可以在标准反应条件下还原为式IIh化合物。
可以按照反应流程11制备式IIi中间体
Figure G2007800270085D00232
其中B、R3和R4如式I所定义并且R′是氢或C1-C6烷基。
流程11：
Figure G2007800270085D00233
其中B、R3和R4如式I所定义的式XXXIV腈与其中R′是氢或C1-C6烷基的式XXXIII格氏试剂进行Ti-(II)-介导的偶联，提供式IIi环丙胺。该反应的反应条件描述于例如P.Bertus，J.Szymoniak，J.Org.Chem.2002，67，3965-3968和EP-1-595-873中。
为制备按A、B、R1、R2、R3和R4定义官能化的所有其它式I化合物，有大量适宜的已知标准方法，比如烷基化、卤化、酰化、酰胺化、肟化、氧化或还原。适宜制备方法的选择取决于中间体中取代基的性质(反应性)。
式IIIA化合物是已知的，它们中的某些是可购得的。它们可以按照例如WO 00/09482、WO 02/38542、WO 04/018438、EP-0-589-301、WO 93/11117和Arch.Pharm.Res.2000，23(4)，315-323中的描述类似地制备。
某些式II化合物是已知且可购得的，或者可以按照上述提及的参考文献或按照本领域已知方法制备。
式V、VI、R3-X、R4-X、XIII、R1-MgBr、R4-Br、XVIII、XXV、XXVI、XXVIII、XXXI、XXXII、XXXIII和XXXIV的化合物是已知且可购得的，或者可以按照上述提及的参考文献或按照本领域已知方法制备。
产生式I化合物的反应在非质子惰性有机溶剂中有利地进行。这种溶剂是如苯、甲苯、二甲苯或环己烷的烃类，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷或氯苯的氯化烃类，如二乙基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、四氢呋喃或二氧六环的醚类，如乙腈或丙腈的腈类，如N，N-二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮的酰胺类。反应温度有利地处于-20℃到+120℃。反应一般是少量放热的，它们通常可以在室温进行。为减少反应时间，或开始反应，可以短暂加热混合物至该反应混合物的沸点。还可以通过加入几滴碱作为反应催化剂来减少反应时间。适宜的碱是，特别地，如三甲胺、三乙胺、喹核碱、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯或1，5-二氮杂二环[5.4.0]癸-7-烯的叔胺。然而，也可以使用无机碱，比如氢化物，例如氢化钠或氢化钙，氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾，碳酸盐，比如碳酸钠和碳酸钾或者碳酸氢盐，比如碳酸氢钾和碳酸氢钠作为碱。所述碱可以如上使用，或者与催化剂量的相转移催化剂，例如冠醚，特别是18-冠-6，或者四烷基铵盐一起使用。
式I化合物可以以惯用的方式通过浓缩和/或通过蒸发溶剂来分离，随后通过在其不易溶解的溶剂中重结晶或研磨固体残余物来纯化，所述不易溶解的溶剂如醚类、芳香烃类或氯化烃类。
根据在分子中出现的不对称碳原子的数目、绝对和相对构型和/或取决于分子中出现的非芳香性双键的构型，化合物I以及适当时其互变异构体，能以可能的异构体之一的形式或者以其混合物的形式存在，例如以纯异构体形式，比如对映体和/或非对映体，或作为异构体混合物，比如对映体混合物，例如外消旋体，非对映体混合物或外消旋体混合物；本发明涉及该纯异构体并且也涉及所有可能的异构体混合物，而且在上文和下文中的所有情况下都应如此理解，即使立体化学细节未在所有情况下明确提及。
可根据选择的原料和方法获得的化合物I的非对映体混合物或外消旋体，可基于组分的物理化学差异以已知的方式分离为纯非对映体或外消旋体，例如通过分步结晶、蒸馏和/或色谱法。
能以类似方式得到的对映体混合物，比如外消旋体能通过已知方法拆分为旋光对映体，例如从旋光溶剂中重结晶，通过手性吸附剂上色谱分离，例如乙酰纤维素上的高效液相色谱法(HPLC)，借助适宜的微生物，通过特异性的固定化酶分裂，通过形成包合物，例如使用只配合一种对映体的手性冠醚，或通过转化为非对映体盐，例如通过将碱性终产物的外消旋体与旋光性酸反应，比如羧酸，例如樟脑酸、酒石酸或苹果酸，或磺酸，例如樟脑磺酸，接着分离以此方式可获得的非对映体，例如通过基于其不同的溶解度的分步结晶，产生非对映体，通过合适试剂如碱性试剂的作用可使希望的对映体从中游离出来。
按照本发明，纯非对映体或对映体不仅能通过分离适宜的异构体混合物得到，还能通过通常已知的非对映选择性或对映选择性合成得到，例如通过用适宜的立体化学原料实施本发明的方法。
在所有情况下，如果该单个组分具有不同的生物活性，分离或合成生物上更有效的异构体是有利的，例如，对映体或非对映体，或异构体混合物，例如对映体混合物或非对映体混合物。
化合物I以及适当时其互变异构体，如果适当，还可以以水合物和/或包括其它溶剂的形式获得，所述溶剂例如是用于结晶以固体形式存在的化合物的那些。
发现本发明式I化合物具有，出于实用性的，保护有用植物对抗如真菌、细菌或病毒的致植物病微生物的很有利的活性谱。
本发明涉及防治或预防致植物病微生物侵染有用植物的方法，其中式I化合物作为活性成分被施用至植物、至其部分或其所在地。本发明式I化合物的特征在于低施用率下有优异活性、被植物良好耐受和对环境安全。它们具有非常有用的治疗、预防和内吸性质，并被用于保护大量有用植物。式I化合物可以被用于抑制或消灭在有用植物的不同作物的植物或植物部分(果实、花卉、叶、茎、块茎、根)上发生的病害，同时还保护以后生长的那些植物部分例如对抗致植物病微生物。
还可以将式I化合物用作拌种试剂来处理植物繁殖材料，特别是种子(果实、块茎、小硬粒)和植物插条(例如稻)，以保护对抗真菌侵染以及对抗土壤中存在的致植物病真菌。
此外，本发明的式I化合物可以用于在相关领域防治真菌，例如在包括木材和木材相关工业产品的工业材料的保护中，在食物储存中或在卫生管理中。
式I化合物是，例如，对抗下述纲的致植物病真菌有效的：半知菌类(Fungi imperfecti)(例如葡萄孢属(Botrytis)、梨孢属(Pyricularia)、长蠕孢属(Helminthosporium)、镰孢属(Fusarium)、壳针孢属(Septoria)、尾孢属(Cercospora)和链格孢属(Alternaria))和担子菌纲(Basidiomycetes)(例如丝核菌属(Rhizoctonia)、驼孢锈菌属(Hemileia)、柄锈菌属(Puccinia))。另外，它们还是对抗子囊菌纲(Ascomycetes classes)(例如黑星菌属(Venturia)和白粉菌属(Erysiphe)、叉丝单囊壳属(Podosphaera)、链核盘菌属(Monilinia)、钩丝壳属(Uncinula))和其它卵菌纲(Oomycetes classes)(例如疫霉属(Phytophthora)、腐霉属(Pythium)、单轴霉属(Plasmopara))有效的。已经观察到对葡萄钩丝壳(Uncinula necator)具有突出的活性。此外，所述新型式I化合物有效对抗致植物病细菌和病毒(例如对抗Xanthomonas spp、Pseudomonas spp、Erwinia amylovora以及烟草花叶病毒)。观察到对抗亚洲大豆锈病(Asian soybean rust)(豆薯层锈菌(Phakopsora pachyrhizi))的良好活性。
在本发明范围内，要保护的有用植物通常包含下述植物种：谷物(小麦、大麦、黑麦、燕麦、稻、玉米、高梁和相关种)；甜菜(糖用甜菜和饲料甜菜)；梨果、核果和浆果(苹果、梨、李、桃、扁桃、樱桃、草莓、覆盆子和欧洲黑莓)；豆科植物(菜豆、小扁豆、豌豆、大豆)；油用植物(油菜、芥末、罂粟、橄榄、向日葵、椰子、蓖麻油植物、可可豆、落花生)；黄瓜植物(南瓜、黄瓜、甜瓜)；纤维植物(棉花、亚麻、大麻、黄麻)；柑橘类水果(橙、柠檬、葡萄柚、柑)；蔬菜(菠菜、莴苣、芦笋、卷心菜、胡萝卜、蒜、西红柿、马铃薯、辣椒)；樟科(鳄梨、肉桂、樟脑)或植物如烟草、坚果、咖啡、茄子、甘蔗、茶、胡椒、葡萄、啤酒花、香蕉和天然橡胶植物，以及观赏植物。
术语“有用植物”应理解为还包括由于常规育种方法或基因工程方法使其耐受除草剂如溴苯腈或多类除草剂(比如，例如，HPPD抑制剂，ALS抑制剂，例如氟嘧磺隆、氟磺隆和三氟啶磺隆，EPSPS(5-烯醇-丙酮酰-莽草酸-3-磷酸-合成酶)抑制剂，GS(谷氨酰胺合成酶)抑制剂或PPO(原卟啉原氧化酶)抑制剂)的有用植物。已通过常规育种方法(诱变)使其耐受咪唑啉酮类如甲氧咪草烟的作物的实例是Clearfield
Figure G2007800270085D00281
夏季油菜(芸苔(Canola))。通过基因工程方法使之耐除草剂或除草剂类的作物的实例包括抗草甘膦和抗草铵膦的玉米，该品种可根据商品名RoundupReady
Figure G2007800270085D00282
、Herculex I
Figure G2007800270085D00283
和LibertyLink
Figure G2007800270085D00284
购得。
术语“有用植物”应理解为还包括已通过使用重组DNA技术转化使其能合成一种或多种选择性作用毒素的有用植物，所述毒素如已知来自于毒素产生细菌，特别是芽孢杆菌属的那些细菌。
术语“有用植物”应理解为还包括已通过使用重组DNA技术转化使其能合成选择性作用抗病原物质，比如，例如所谓的“致病相关蛋白”(PRPs，见例如EP-A-0392225)的有用植物。所述抗病原物质和能合成所述抗病原物质的转基因植物的实例已知于例如EP-A-0392225、WO 95/33818和EP-A-0353191。所述转基因植物的制造方法是本领域技术人员通常已知的，并且描述于例如上述出版物中。
文中使用的术语有用植物的“所在地”意在涵盖有用植物生长的地点、有用植物的植物繁殖材料播种的地点或有用植物的植物繁殖材料放入土壤中的地点。这种所在地的实施例是作物植物生长的大田。
术语植物“繁殖材料”应理解为表示植物的生殖部分，比如可以用于后者繁殖的种子，以及植物材料，比如插条或块茎，例如马铃薯。可以提及例如种子(严格意义的)、根、果实、块茎、鳞茎、根茎和植物部分。还可提及，发芽后或从土壤中出苗后要移植的发芽植物和幼苗。在移植前通过整体或部分浸渍处理可以保护这些幼苗。优选地“植物繁殖材料”应理解为表示种子。
式I化合物可以以未修饰的形式使用或优选与制剂领域惯用的载体和助剂一起使用。
所以本发明还涉及防治或保护对抗致植物病微生物的组合物，包含式I化合物和惰性载体，以及防治或预防有用植物被致植物病微生物侵染的方法，其中将包含式I化合物作为活性成分和惰性载体的组合物施用至植物、至其部分或其所在地。
为此，式I化合物和惰性载体以已知方式方便地制剂为乳油、可包衣糊剂、直接可喷雾或可稀释溶液剂、稀释乳剂、可湿性粉剂、可溶性粉剂、粉剂、颗粒剂以及例如在聚合物质中胶囊化。与组合物的类型类似，如喷雾、雾化、喷粉、撒播、被覆或浇注的施用方法是根据目标对象和主要环境选择的。该组合物还可以包含其它助剂比如稳定剂、消泡剂、粘度调节剂、粘合剂或增粘剂以及肥料、微量营养素供体或其它用来获得特殊效果的制剂。
适宜的载体和助剂可以是固体或液体并且是制剂技术中有用的物质，例如天然或再生矿物质、溶剂、分散剂、湿润剂、增粘剂、增稠剂、粘合剂或肥料。这些载体例如描述于WO 97/33890。
式I化合物或组合物，包含式I化合物作为活性成分和惰性载体，可与其它化合物同时或先后被施用至植物的所在地或要处理的植物。这些其它化合物可以是例如肥料或微量营养素供体或其它影响植物生长的制剂。它们还可以是选择性的除草剂和杀虫剂、杀真菌剂、杀细菌剂、杀线虫剂、杀软体动物剂或几种这些制剂的混合物，如果需要与制剂领域惯用的其它载体、表面活性剂或施用促进助剂一起。
施用式I化合物或组合物的优选方法是叶面施用，所述组合物包含作为活性成分的式I化合物和惰性载体。施用频率和施用率将取决于被相应病原菌侵染的风险。然而，通过用液体制剂浸透植物所在地或将该化合物以如颗粒形式的固体形式施用至土壤(土壤施用)，式I化合物可以经由土壤通过根穿透植物(内吸作用)。在水稻作物中，这种颗粒剂可以被施用至淹灌的稻田。也可以通过用杀真菌剂液体制剂浸渍种子或块茎或用固体制剂将它们包衣，将式I化合物施用至种子(包衣)。
制剂，即包含式I化合物和根据需要的固体或液体助剂的组合物，是以已知方式制备的，通常通过将该化合物与增容剂紧密混合和/或磨粉，所述增容剂如溶剂、固体载体和可选的表面活性化合物(表面活性剂)。
农业化学制剂通常包括0.1到99％重量、优选0.1到95％重量的式I化合物，99.9到1％重量、优选99.8到5％重量的固体或液体助剂，以及0到25％重量、优选0.1到25％重量的表面活性剂。
尽管优选将商业产品制剂为浓缩物，终端用户一般使用稀释制剂。
有利的施用率通常是5g到2kg的活性成分(a.i.)每公顷(ha)，优选10g到1kg a.i./ha，最优选20g到600g a.i./ha。当用作种子处理试剂时，适宜的施用率是10mg到1g活性成分每kg种子。希望作用的施用率可以通过实验确定。其取决于例如作用类型、有用植物的发育阶段和施用(地点、时间、施用方法)，并且因为这些参数施用率在宽范围内变化。
令人惊讶地，目前发现式I化合物还可以用于保护有用植物作物对抗致植物病生物以及处理被致植物病生物侵染的有用植物作物的方法，包含将草甘膦与至少一种式I化合物的组合施用至植物或其所在地，其中该植物是对草甘膦有抗性的或敏感的。
与在草甘膦不存在时使用式I化合物相比，所述方法可以提供不可预期的改善的病害防治。所述方法可以有效增强式I化合物对病害的防治。草甘膦与至少一种式I化合物的混合物可以增大由式I化合物至少部分地防治的病害谱，而式I化合物对已知被式I化合物某种程度地防治的病害种类的活性增加也可以是观察到的效果。
所述方法特别有效地对抗真菌界(Fungi)、担子菌门(Basidiomycot)、锈菌纲(Uredinomycetes)、锈菌亚纲(Urediniomycetidae)和锈菌目(Uredinales)(通常称为锈菌)的致植物病生物。农业上具有特别大范围影响的锈菌种包括层锈菌科(Phakopsoraceae)的那些，特别是层锈菌属(Phakopsora)的那些，例如豆薯层锈菌(Phakopsora pachyrhizi)，其也称为亚洲大豆锈病，和柄锈科(Pucciniaceae)的那些，特别是柄锈菌属(Puccinia)的那些，如禾柄锈菌(Puccinia graminis)，也称为杆锈病或者黑锈病，其在谷物作物中是问题病害以及剪股颖隐匿柄锈菌(Puccinia recondita)，也称为褐锈病。
所述方法的一个实施方式是保护有用植物作物对抗致植物病生物和/或处理被致植物病生物侵染的有用植物作物的方法，所述方法包含将草甘膦，包括其盐或酯，和至少一种式I化合物同时施用，所述式I化合物具有对抗选自植物、植物部分和植物所在地的至少一个成员的致植物病生物的活性。
令人惊讶地，目前发现上述式I化合物或其药物盐还具有在动物中治疗和/或预防微生物感染的有利活性谱。
“动物”可以是任何动物，例如，昆虫、哺乳动物、爬行动物、鱼、两栖动物，优选哺乳动物，最优选人。“治疗”是指在被微生物感染的动物上的用途，目的是减少或减慢或停止感染的增加或散布，或减少感染或者治愈感染。“预防”是指在没有明显微生物感染迹象的动物上的用途，目的是预防任何可能的感染，或者减少或减慢任何可能感染的增加或散布。
按照本发明，提供式I化合物在制药中的用途，所述药物用于在动物中治疗和/或预防微生物感染。还提供式I化合物作为药物试剂的用途。还提供式I化合物在动物治疗中作为抗微生物剂的用途。按照本发明还提供包含式I化合物或其可药用的盐作为活性成分和可药用的稀释剂或载体的药物组合物。该组合物可以用于在动物中治疗和/或预防抗微生物感染。该药物组合物可以是适宜用于口服给药的形式，比如片剂、锭剂、硬胶囊剂、水悬浮剂、油悬浮剂、乳剂可分散粉剂、可分散颗粒剂、糖浆剂和酏剂。可选地，该药物组合物可以是适宜用于局部施用的形式，比如喷雾剂、霜剂或洗剂。可选地，该药物组合物可以是适宜用于肠胃外施用的形式，例如注射剂。可选地，该药物组合物可以是可吸入形式，例如气雾喷雾剂。
式I化合物有效对抗各种能在动物中导致微生物感染的微生物种。这些微生物种的实例是引起曲霉病(Aspergillosis)的那些，比如烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、黄曲霉(A.flavus)、土曲霉(A.terrus)、构巢曲霉(A.nidulans)和黑曲霉(A.niger)；引起芽生菌病(Blastomycosis)的那些，比如皮炎芽生菌(Blastomycesdermatitidis)；引起念珠菌病(Candidiasis)的那些，比如白假丝酵母(Candida albicans)、C.glabrata、热带假丝酵母(C.tropicalis)、近平滑假丝酵母(C.parapsilosis)、克鲁斯假丝酵母(C.krusei)和葡萄牙假丝酵母(C.lusitaniae)；引起球孢子菌病(Coccidioidomycosis)的那些，比如粗球孢子菌(Coccidioidesimmitis)；引起隐球菌病(Cryptococcosis)的那些，比如新型隐球酵母(Cryptococcus neoformans)；引起组织胞浆菌病(Histoplasmosis)的那些，比如荚膜组织孢浆菌(Histoplasma capsulatum)以及引起接合菌病(Zygomycosis)的那些，比如伞枝犁头霉(Absidiacorymbifera)、微小根毛霉(Rhizomucor pusillus)和少根根霉(Rhizopus arrhizus)。其它实例是镰孢属(Fusarium Spp)，比如尖镰孢(Fusarium oxysporum)和腐皮镰孢(Fusarium solani)和赛多孢属(Scedosporium Spp)，比如尖端赛多孢(Scedosporium apiospermum)和多育赛多孢(Scedosporium prolificans)。其它实施例是小孢霉属(Microsporum Spp)、发癣菌属(Trichophyton Spp)、表皮癣菌属(Epidermophyton Spp)、毛霉属(Mucor Spp)、孢子丝菌属(Sporothorix Spp)、瓶霉属(Phialophora Spp)、枝孢属(Cladosporium Spp)、Petriellidium spp、副球孢子菌属(Paracoccidioides Spp)和组织孢浆菌属(Histoplasma Spp)。
下述非限制性实施例以更多的细节举例说明上述发明，而不是对其限制。
制备实施例：
实施例P1：制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(4-氯苯 基)-乙基]-酰胺(化合物编号1.001)：
Figure G2007800270085D00331
在0℃下，向2-(4-氯苯基)-乙胺(0.39g，2.5mmol)和三乙胺(0.50g，5.0mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(0.49g，2.5mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，搅拌一小时。加入二氯甲烷(40ml)和水(20ml)，分层。用二氯甲烷(20ml)萃取水层。用1N NaOH(15ml)、1N HCl(15ml)、(10％氯化钠溶液(15ml)洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，在真空下浓缩，通过硅胶上的快速色谱法(用1∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化提供的粗物质，提供0.71g(理论的90％)3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(4-氯苯基)-乙基]-酰胺(化合物编号1.001)，是无色油状物形式。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.86(t，2H，CH2)，3.64(q，2H，CH2)，3.84(s，3H，NCH3)，6.40(t，1H，NH)，6.79(t，1H，CHF2，J＝54Hz)，7.14(d，2H，Ar-H)，7.23(d，2H，Ar-H)，7.85(s，1H，吡唑-H)。
MS[M+H]+314/316。
实施例P2：制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2，4- 二氯苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺(化合物编号1.197)：
Figure G2007800270085D00341
将3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(1.95g；10mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液滴加到搅拌的2.04g(10mmol)2-(2，4-二氯-苯基)-1-甲基-乙胺(化合物Z1.197)，其按照实施例P9中的描述制备，和三乙胺(0.152g；15mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中。在环境温度搅拌该反应混合物1小时，随后放置3h。用1M NaOH(20ml)和用1M HCl(20ml)洗涤反应混合物，接着在Na2SO4上干燥。除去溶剂后，通过硅胶上的快速色谱法(用1∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化残余物。得到2.21g(理论的61％)3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺(化合物编号1.197)，是固体形式(m.p.157℃)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.24(d，3H，CH3)，2.95(m，2H，CH2)，3.90(s，3H，NCH3)，4.46(m，1H，CH)，6.21(t，1H，NH)，6.80(t，1H，CHF2)，7.14-7.19(m，2H，Ar-H)，7.37(d，1H，Ar-H)，7.84(s，1H，吡唑-H)。
MS[M+H]+362/364/366。
实施例P3：制备3-二氟甲基-1-甲基-2H-吡唑-4-羧酸[2-(2，4- 二氯苯基)-2-氟-乙基]-酰胺(化合物编号1.206)：
Figure G2007800270085D00351
将3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(0.148g；0.758mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液滴加到搅拌的0.150g(0.721mmol)2-(2，4-二氯-苯基)-2-氟-丙胺盐酸盐(化合物Z1.206)，其按照实施例P10中的描述制备，和三乙胺(301μl；2.16mmol)的二氯甲烷(12ml)溶液中。在环境温度下搅拌反应混合物2小时，然后用1M NaOH(10ml)、1M HCl(10ml)、水(10ml)洗涤，在Na2SO4上干燥。得到190mg(理论的72％)3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2，4-二氯苯基)-2-氟-乙基]-酰胺(化合物编号1.206)，是树脂形式。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.62-3.75和3.92-4.15(m，2H，CH2)，3.87(s，3H，NCH3)，5.86-5.89和5.98-6.01(m，1H，CH)，6.67(t，1H，NH)，6.82(t，1H，CHF2)，7.29(d，1H，Ar-H)，7.37(d，1H，Ar-H)，7.41(d，1H，Ar-H)，7.91(s，1H，吡唑-H)。
MS[M+H]+366/368/370。
实施例P4：制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2，4- 二氯苯基)-2-氟-1-甲基-乙基]-酰胺(化合物编号1.216)：
Figure G2007800270085D00352
将3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(0.098g；0.50mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液滴加到搅拌的0.129g(0.50mmol)2-(2，4-二氯-苯基)-2-氟-1-甲基-乙胺盐酸盐(化合物Z1.216)，其按照实施例P11中的描述制备，和三乙胺(0.202；2.0mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中。在环境温度下搅拌反应混合物2小时。
除去溶剂后，通过硅胶上的快速色谱法(用1∶1的环己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化残余物。得到0.15g(理论的78.9％)3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2，4-二氯苯基)-2-氟-1-甲基-乙基]-酰胺(化合物编号1.216)，是树脂形式。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.43(d，3H，CH3)，3.87(s，3H，NCH3)，4.69-4.80(m，1H，CH)，5.73和5.84(d，1H，CH)，6.51(t，1H，NH)，6.79(t，1H，CHF2)，7.19(d，1H，Ar-H)，7.35-7.37(m，2H，Ar-H)，7.79(s，1H，吡唑-H)。
MS[M+H]+380/382/384。
实施例P5：制备3-二氟甲基-1-甲基-2H-吡唑-4-羧酸[2-(2，4- 二氯苯基)-2-氟-丙基]-酰胺(化合物编号1.221)：
Figure G2007800270085D00361
将3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(0.158g；0.813mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液滴加到搅拌的0.2g(0.774mmol)2-(2，4-二氯-苯基)-2-氟-丙胺盐酸盐(化合物Z1.221)，其按照实施例P12中的描述制备，和三乙胺(323μl；2.32mmol)的二氯甲烷(12ml)溶液中。在环境温度下搅拌反应混合物3小时，然后用1M NaOH(10ml)、1M HCl(10ml)、水(10ml)洗涤，在Na2SO4上干燥。得到190mg(理论的65％)3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2，4-二氯苯基)-2-氟-丙基]-酰胺(化合物编号1.221)，是树脂形式。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.77和1.87(s，3H，CH3)，3.95(s，3H，NCH3)，4.12-4.14和4.20-4.22(q，2H，CH2)，6.52(t，1H，NH)，6.73(t，1H，CHF2)，7.28(m，1H，Ar-H)，7.39(d，1H，Ar-H)，7.40(d，1H，Ar-H)，7.86(s，1H，吡唑-H)。
MS[M+H]+380/382/384。
实施例P6：制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[1-(2，4-二 氯苄基)-环丙基]-酰胺(化合物编号1.231)：
Figure G2007800270085D00371
将3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(0.190g；0.98mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液滴加到搅拌的0.2g(0.93mmol)1-(2，4-二氯-苄基)-环丙胺(化合物Z1.231)，其按照实施例P13中的描述制备，和三乙胺(0.22ml；1.50mmol)的二氯甲烷(7ml)溶液中。在环境温度下搅拌反应混合物2小时，然后用1M NaOH(5ml)、1M HCl(5ml)、盐水(10ml)洗涤，在Na2SO4上干燥。然后通过硅胶上的快速色谱法(用1∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化粗物质。得到145mg(理论的40％)3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[1-(2，4-二氯苄基)-环丙基]-酰胺(化合物编号1.231)，是树脂形式(m.p.165-168℃)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.88-0.99(m，4H，2xCH2)，3.18(s，3H，CH3)，3.86(s，3H，NCH3)，6.45(t，1H，NH)，6.76(t，1H，CHF2)，7.13(m，1H，Ar-H)，7.22(d，1H，Ar-H)，7.40(d，1H，Ar-H)，7.86(s，1H，吡唑-H)。
MS[M+H]+374/376/378。
实施例P7：制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(4-溴 -2-氯苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺(化合物编号1.451)：
在氮气氛下将2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-甲基-乙胺(化合物Z1.451)，其按照实施例P14中的描述制备(3.36g，13mmol)，3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(2.16g，12mmol)和10ml吡啶冷却至0℃。缓慢加入三氯氧化磷(2.08g，13mmol)。在80℃下搅拌混合物12h，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。用1.5N HCl、10％NaOH、水和盐水洗涤乙酸乙酯相，在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，用己烷洗涤残余物。得到3.25g(理论的59％)3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺(化合物编号1.451)，是浅褐色固体形式(纯度：97％)。
1HNMR-(400MHz，CDCl3)：1.25δ(d，3H)，2.95δ(ddd，2H，CH2)，3.9δ(s，3H，NCH3)，4.45δ(m，1H，CHN)，6.2δ(s，1H，NH)，6.79δ(t，1H，CHF2)，7.2δ(d，1H)，7.3δ(d，1H)，7.5δ(s，1H)，7.84δ(S，1H，吡唑-H)。
MS[M+H]+406/408/4108
实施例P8：制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(3，4′- 二氯联苯基-4-基)-1-甲基-乙基]-酰胺(化合物编号1.462)：
Figure G2007800270085D00381
在氮气氛下，将无水碳酸钾(0.25g，0.02mmol)和乙酸钯(0.007g，0.031mmol)加入按照实施例P7中的描述制备的(0.25g，0.62mmol)3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-甲基-乙基]酰胺(化合物Z1.451)的20ml乙醇/水(乙醇/水＝3∶1)溶液。加入4-氯苯硼酸(0.105g，0.677mmol)。搅拌反应混合物16h。用HPLC监测反应。反应完成时，在C盐床上过滤反应混合物。浓缩滤液，然后使用二氧化硅柱(60-120μ目)通过色谱法用己烷：乙酸乙酯(25％)洗脱纯化。得到163mg(理论的60％)3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(3，4′-二氯联苯基-4-基)-1-甲基-乙基]-酰胺(化合物编号1.462)，是固体形式(m.p.96-98℃，纯度：93％)。
1HNMR-(400MHz，CDCl3)：1.25δ(d，3H)，2.96δ(ddd，2H，CH2)，3.83δ(s，3H，NCH3)，4.4δ(m，1H，CHN)，6.1δ(s，1H，NH)，6.75δ(t，1H，CHF2)，7.05-7.49δ(m，7H-Ar)，7.8δ(S，1H，吡唑-H)。
MS[M+H]+438/440
实施例P9：制备2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙胺盐酸盐(化合物 编号Z1.197)：
a)制备2，4-二氯-1-((E)-2-硝基-丙烯基)-苯
Figure G2007800270085D00391
在磺化烧瓶中将2，4-二氯-苯甲醛(77g，0.44mol)、硝基乙烷(216ml，3.04mol)和乙酸铵(81.4g，1.06mol)加入冰乙酸(600ml)。将所得溶液加热至90℃三小时。除去溶剂后，加入冰-水(400ml)。通过过滤收集固体产物，用水洗涤，从乙醇中重结晶。得到55.9g(理论的55％)2，4-二氯-1-((E)-2-硝基-丙烯基)-苯，是黄色固体行形式(m.p.79-81℃)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.11(s，1H)，7.51(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.27(d，1H)，2.33(s，3H，CH3)。
b)制备2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙胺盐酸盐(化合物编号 Z1.197)
在氮气氛下、在冰浴冷却下，向搅拌中的氢化锂铝(3当量，30mmol，1.14g)的无水四氢呋喃(30ml)的悬浮液中滴加2，4-二氯-1-((E)-2-硝基-丙烯基)-苯(10mmol，2.32g)的无水THF(20ml)溶液。搅拌10分钟后，将该悬浮液加热至回流1小时，然后将混合物冷却至0℃，随后在搅拌下按顺序滴加水(40ml)、叔丁基甲基醚(20ml)、20％NaOH(20ml)和水(40ml)分解过量的氢化锂铝。通过过滤收集反应产物，用MTBE洗涤。用盐水洗涤滤液，在MgSO4上干燥，过滤，减压干燥。得到2.0g(理论的98％)2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙胺(化合物Z1.197)，是褐色油状物形式。
MS[M+H]+204/206/208。
不再纯化，将2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙胺用于实施例P2。
实施例P10：制备2-(2，4-二氯苯基)-2-氟-乙胺盐酸盐(化合物编 号Z1.206)：
a)制备(2，4-二氯-苯基)-氟-乙腈
在氮气氛下、在冷却至5℃下，向搅拌中的ZnI2(160mg，0.5mmol)、2，4-二氯-苯甲醛(40g，228mmol)和二氯甲烷(15ml)的溶液中滴加三甲基硅氰化物(29ml，228mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物20分钟。用无水二氯甲烷(250ml)稀释反应混合物，冷却至5℃，滴加DAST(33ml，250mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液。在环境温度下搅拌反应混合物30分钟，然后加入冰水(700ml)。加入二氯甲烷(250ml)，萃取有机层。按顺序用水(250ml)、0.5N HCl(200ml)、饱和NaHCO3(200ml)和水(200ml)洗涤有机层。在NaSO4上干燥有机层，过滤，浓缩。然后通过硅胶上的快速色谱法(用9∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化浓缩的液体。得到38.9g(理论的35.4％)(2，4-二氯-苯基)-氟-乙腈，是液体形式。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.64(d，1H)，7.49(d，1H)，7.41(dd，1H)，6.37(d，1H，J＝44Hz)。
b)制备2-(2，4-二氯苯基)-2-氟-乙胺盐酸盐(化合物编号 Z1.206)：
Figure G2007800270085D00411
将无水四氢呋喃(10ml)中的(2，4-二氯苯基)-氟-乙腈(1.0g，4.9mmol)冷却至0℃。滴加1M硼烷-THF(19.6ml，19.6mmol)，在0℃下搅拌反应混合物1小时。滴加该乙醇(25ml)后，然后用乙醇HCl酸化反应混合物，在真空下浓缩。用醚研制残余物。得到2-(2，4-二氯苯基)-2-氟-乙胺盐酸盐，是白色固体形式。
MS[M+H]+208/210/212。
实施例P11：制备2-(2，4-二氯苯基)-2-氟-1-甲基-乙胺盐酸盐 (化合物编号Z1.216)：
a)制备1-(2，4-二氯苯基)-2-硝基-丙-1-醇
Figure G2007800270085D00412
向搅拌中的硝基乙烷(8.3g，0.11mol)的乙腈(150ml)溶液中加入无水磷酸钾(1.0g，4.6mmol)，接着加入2，4-二氯-苯甲醛(17.5g，0.10mol)。搅拌反应混合物4小时。加水(300ml)，用二乙基醚(200ml)萃取反应混合物。用水洗涤有机萃取物，在无水Na2SO4上干燥，除去溶剂，通过硅胶上的快速色谱法(用9∶1的环己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化所得残余物。得到20.7g(理论的82.5％)1-(2，4-二氯-苯基)-2-硝基-丙-1-醇的苏式/赤式-混合物。从环己烷中结晶，产生纯赤式1-(2，4-二氯苯基)-2-硝基-丙-1-醇。
(赤式-形式)1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.43(d，3H，CH3)，2.92(d，1H，OH)，4.84(m，1H，CH)，5.79(t，1H，CH)，7.34(d，1H，Ar-H)，7.40(d，1H，Ar-H)，7.59(d，1H，Ar-H)。
b)制备2，4-二氯-1-(1-氟-2-硝基-丙基)-苯
Figure G2007800270085D00421
在氮气氛下、冷却至5℃下，向搅拌中的赤式1-(2，4-二氯苯基)-2-硝基-丙-1-醇(2.5g，10.0mmol)的无水二氯甲烷(20ml)混合物中滴加二氯甲烷(5ml)中的DAST(1.3ml，10.0mmol)。在环境温度下搅拌该溶液1小时。加入二氯甲烷(80ml)，按顺序用饱和NaHCO3(50ml)、1M HCl(30ml)和盐水(sole)(30ml)洗涤有机层。在NaSO4上干燥有机层，过滤，浓缩。得到2.5g 2，4-二氯-1-(1-氟-2-硝基-丙基)-苯，是褐色油状物形式。
c)制备2-(2，4-二氯苯基)-2-氟-1-甲基-乙胺盐酸盐(化合物编 号Z1.216)：
Figure G2007800270085D00422
不再纯化，将按照上述描述制备的2，4-二氯-1-(1氟-2-硝基-丙基)-苯(0.67g，2.64mmol)溶于异丙醇(52ml)中。加入1M HCl(26.4ml，26.4mmol)。分小批加入锌(3.46g，52.8mmol)，在环境温度下搅拌该悬浮液2小时。加入饱和NaHCO3溶液(80ml)，搅拌混合物15分钟，然后通过C盐小塞子过滤，用乙酸乙酯洗涤。在NaSO4上干燥有机层，过滤，减压浓缩，滴加二乙基醚，然后滴加乙醇HCl(0.1ml)。然后减压浓缩混合物。用醚研制残余物，产生所需盐酸盐，是白色固体形式。得到0.175g(理论的25.6％)赤式2-(2，4-二氯苯基)-2-氟-1-甲基-乙胺盐酸盐(化合物编号Z1.216)，是白色固体形式。
MS[M+H]+222/224/226。
实施例P12：制备2-(2，4-二氯苯基)-2-氟-丙胺盐酸盐(化合物编 号Z1.221)：
a)制备2-(2，4-二氯-苯基)-2-氟-丙腈
Figure G2007800270085D00431
在氮气氛下、在5℃下，向搅拌中的ZnI2(20mg，0.06mmol)和2，4-二氯-苯乙酮(4.3g，22.8mmol)的混合物中滴加三甲基硅氰化物(2.9ml，22.8mmol)。在环境温度下搅拌该溶液20分钟。加入无水二氯甲烷(20ml)，将溶液冷却至5℃。然后滴加二乙基氨基硫三氟化物DAST(3.3ml，25.0mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。在环境温度下搅拌该溶液30分钟，然后加入冰-水(70ml)。加入二氯甲烷(25ml)，分离有机层和水层。按顺序用水(25ml)、0.5N HCl(25ml)、饱和NaHCO3(25ml)和水(20ml)洗涤有机层。在NaSO4上干燥有机层，过滤，减压浓缩，通过硅胶上的快速色谱法(用9∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化。得到3.14g(理论的63％)2-(2，4-二氯-苯基)-2-氟-丙腈，是液体形式。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.52(d，1H)，7.48(d，1H)，7.37(dd，1H)，2.15(d，3H，J＝24Hz)。
b)制备2-(2，4-二氯苯基)-2-氟-丙胺盐酸盐(化合物编号 Z1.221)：
在0℃下，向2-(2，4-二氯-苯基)-2-氟-丙腈(1.0g，4.9mmol)的无水THF(10ml)混合物，滴加1M硼烷-THF(19.6ml，19.6mmol)。在冰浴中搅拌反应混合物1小时。滴加乙醇(25ml)，用乙醇HCl酸化混合物，在真空下浓缩。用醚研制残余物，得到820mg(理论的64.5％)2-(2，4-二氯苯基)-2-氟-丙胺盐酸盐，是白色固体形式(m.p.152-155℃)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.44(sbr，2H)，7.72(d，1H)，7.65(d，1H)，7.53(dd，1H)，3.55(m，2H)，1.85(d，3H，J＝28Hz)。
MS[M+H]+222/224/226。
实施例P13：制备1-(2，4-二氯-苄基)-环丙胺(化合物编号 Z1.231)：
Figure G2007800270085D00442
在环境温度下，向(2，4-二氯-苯基)-乙腈(6.3g，33mmol)和Ti(OiPr)4(36.3mmol)的乙醚(150ml)溶液中，滴加EtMgBr(乙醚中的1M，66ml，66mmol)。搅拌反应混合物1小时，加入BF3.Et2O(66mmol)，在环境温度下继续搅拌反应混合物30分钟。加入1N NaOH(120ml，120mmol)，分离有机层。用醚萃取水层，合并有机相。用盐水(100ml)洗涤后，在硫酸钠上干燥有机层，除去溶剂，通过硅胶上的快速色谱法(用9∶1的二氯甲烷/甲醇洗脱)纯化得到的产物。得到3.1g(理论的43％)1-(2，4-二氯-苄基)-环丙胺，是液体形式。
MS[M+H]+216/218/220。
实施例P14：制备2-(4-溴-2-氯苯基)-1-甲基-乙胺(化合物编号 Z1.451)：
a)制备4-溴-2-氯-1-二溴甲基-苯
Figure G2007800270085D00451
将4-溴-2-氯甲苯(10g，48.6mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(43.3g，243.3mmol)、苯甲酰过氧化物(0.5g)和CCl4(80ml)的混合物加热至回流6h。通过TLC确认反应完成。冷却后，通过过滤分离出黄色沉淀，用CCl4洗涤。浓缩有机层，使用二氧化硅柱(60-120μ目)通过色谱法用己烷洗脱来纯化浓缩的有机层和沉淀。得到17.5g(理论的98％)4-溴-2-氯-1-二溴甲基-苯。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：-7.02δ(s，1H)，7.5δ(dd，2H)，7.87δ(d，1H，CHBr2)，
b)制备4-溴-2-氯苯甲醛
在回流温度下，将AgNO3(82g，482mmol)的55ml水溶液滴加到4-溴-2-氯-1-二溴甲基-苯(17.5g，48.2mmol)的25ml乙醇溶液中。立刻形成沉淀(AgBr)。继续加热1h。冷却反应混合物，加入200ml水。通过过滤除去沉淀，用氯仿萃取水相。用水和盐水洗涤有机相，在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，得到9.6g(理论的85％)4-溴-2-氯苯甲醛(纯度：97％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.24δ(t d，1H)，7.6δ(d，1H)，7.8δ(d，1H)，10.4δ(s，1H，CHO)，
MS[M+H]+217/219/220
c)制备4-溴-2-氯-1-((E)-2-硝基-丙烯基)-苯
Figure G2007800270085D00461
在0℃下，搅拌4-溴-2-氯苯甲醛(9.6g，43.8mmol)、乙酸铵(8.44g，109.6mmol)和乙酸(25ml)的混合物10分钟。缓慢加入硝基乙烷(21.6ml，302.4mmol)。在氮气氛下，将反应混合物加热至110℃30分钟。通过TLC确认反应完成。将反应混合物冷却至环境温度，加入冰-水。用乙酸乙酯萃取水溶液。用水和盐水洗涤有机相，在硫酸钠上干燥。除去溶剂，使用二氧化硅柱(60-120μ目)通过柱色谱法用2％的乙酸乙酯：己烷洗脱来纯化残余物。得到6.14g(理论的50％)4-溴-2-氯-1-((E)-2-硝基-丙烯基)-苯(纯度：98％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：2.3δ(d，3H)，7.2δ(d，1H)，7.5δ(dd，1H)，7.65δ(d，1H)，8δ(s，1H)。
d)制备4-溴-2-氯-1-(2-硝基-丙基)-苯
Figure G2007800270085D00462
在氮气氛下，将4-溴-2-氯-1-((E)-2-硝基-丙烯基)-苯(6.1g，22.1mmol)的40ml甲醇溶液冷却至0℃。缓慢加入硼氢化钠(2.52g，66.3mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物6h，加入乙酸乙酯。除去溶剂后，将残余物溶于水中，用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机相，在硫酸钠上干燥。蒸发溶剂，得到5.5g(理论的89％)4-溴-2-氯-1-(2-硝基-丙基)-苯(纯度：86％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：，1.5δ(d，3H)，3.15δ(dd，1H，CHH)，3.35δ(dd，1H，CHH)，4.85δ(m，CHN)，7.05δ(d，1H)，7.3δ(dd，1H)，7.5δ(d，1H)
MS[M+H]+(C9H9BrClNO2)(248/249/250)
e)制备2-(4-溴-2-氯苯基)-1-甲基-乙胺(化合物编号Z1.451)
Figure G2007800270085D00471
将4-溴-2-氯-1-(2-硝基-丙基)-苯(6.8g，24mmol)溶于1∶1的甲醇/水(40ml)。加入铁粉(4g，72mmol)和NH4Cl(7.8g，144mmol)。将反应混合物加热至65℃12h。在C盐床上过滤反应混合物，用甲醇洗涤。缩小滤液体系，加水。用2N HCl酸化得到的水溶液，用二乙基醚洗涤。通过加入10％NaOH，将水相pH增加至大于7。用乙酸乙酯萃取水相。在硫酸钠上干燥有机相，除去溶剂。得到3.6g(理论的59％)2-(4-溴-2-氯苯基)-1-甲基-乙胺(化合物Z1.451)，是褐色油状物形式。不再纯化，将化合物Z1.451用于实施例P7。
1HNMR-(400MHz，CDCl3)：1.25δ(d，3H)，2.95δ(dd，2H，CH2)，3.2δ(m，1H，CHN)，4.42δ(m，NH2)，7.3δ(d，1H)，7.5δ(dd，1H)，7.7δ(d，1H)，
MS[M+H]+248/249/250
表1到7：式IA化合物
本发明还由下述表1到7中列出的优选的个体式(IA)化合物进一步举例说明。表14给出表征数据。
Figure G2007800270085D00472
下述表Y后的表1到7中的每个，包含482个式(IA)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R8a、R8b和R8c具有表Y中给出的含义，而A具有相关表1到7中给出的含义。由此，表1对应于当Y是1并且A具有表1表头下给出的含义的表Y，表2对应于当Y是2并且A具有表2表头下给出的含义的表Y，对表3到7同理。
表Y：
Figure G2007800270085D00481
Figure G2007800270085D00511
Figure G2007800270085D00521
Figure G2007800270085D00531
Figure G2007800270085D00551
Figure G2007800270085D00561
Figure G2007800270085D00571
Figure G2007800270085D00581
Figure G2007800270085D00591
Figure G2007800270085D00601
Figure G2007800270085D00611
Figure G2007800270085D00621
Figure G2007800270085D00631
Figure G2007800270085D00641
Figure G2007800270085D00661
表1提供482个式(IA)化合物，其中A是
Figure G2007800270085D00662
其中虚线表示基团A与酰胺基团的联结点，而R1、R2、R3、R4、R8a、R8b和R8c如表Y定义。例如，化合物1.001具有如下结构：
Figure G2007800270085D00663
表2提供482个式(IA)化合物，其中A是
Figure G2007800270085D00664
其中虚线表示基团A与酰胺基团的联结点，而R1、R2、R3、R4、R8a、R8b和R8c如表Y定义。
表3提供482个式(IA)化合物，其中A是
Figure G2007800270085D00671
其中虚线表示基团A与酰胺基团的联结点，而R1、R2、R3、R4、R8a、R8b和R8c如表Y定义。
表4提供482个式(IA)化合物，其中A是
Figure G2007800270085D00672
其中虚线表示基团A与酰胺基团的联结点，而R1、R2、R3、R4、R8a、R8b和R8c如表Y定义。
表5提供482个式(IA)化合物，其中A是
其中虚线表示基团A与酰胺基团的联结点，而R1、R2、R3、R4、R8a、R8b和R8c如表Y定义。
表6提供482个式(IA)化合物，其中A是
Figure G2007800270085D00674
其中虚线表示基团A与酰胺基团的联结点，而R1、R2、R3、R4、R8a、R8b和R8c如表Y定义。
表7提供482个式(IA)化合物，其中A是
Figure G2007800270085D00681
其中虚线表示基团A与酰胺基团的联结点，而R1、R2、R3、R4、R8a、R8b和R8c如表Y定义。
表8到12：式IB化合物：
本发明还由下述表8到12中列出的优选的个体式(IB)化合物进一步举例说明。表14给出表征数据。
Figure G2007800270085D00682
下述表W后的表8到12中的每个，包含288个式(IB)化合物，其中B、R1、R2、R3和R4具有表W中给出的含义，而A具有相关表8到12中给出的含义。由此，表8对应于当W是8并且A具有表8表头下给出的含义的表W，表9对应于当W是9并且A具有表9表头下给出的含义的表W，对表10到12同理。
表W：
在表W中，基团B代表B1、B2、B3或B4：
Figure G2007800270085D00691
  化合物编号 B R1 R2 R3 R4 R8a R8b
  W.001   B1   H   H   H   H   2-Cl   H
  W.002   B1   CH3   H   H   H   2-Cl   H
  W.003   B1   CH2CH3   H   H   H   2-Cl   H
  W.004   B1   CH3   CH3   H   H   2-Cl   H
  W.005   B1   CH3   CH2CH3   H   H   2-Cl   H
  W.006   B1   CH3   H   F   H   2-Cl   H
  W.007   B1   CH3   CH3   F   H   2-Cl   H
  W.008   B1   CH3   H   F   F   2-Cl   H
  W.009   B1   CH3   H   CH3   CH3   2-Cl   H
  W.010   B1   H   H   H   H   4-Cl   H
  W.011   B1   CH3   H   H   H   4-Cl   H
  W.012   B1   CH2CH3   H   H   H   4-Cl   H
  W.013   B1   CH3   CH3   H   H   4-Cl   H
  W.014   B1   CH3   CH2CH3   H   H   4-Cl   H
  W.015   B1   CH3   H   F   H   4-Cl   H
  W.016   B1   CH3   CH3   F   H   4-Cl   H
  化合物编号 B R1 R2 R3 R4 R8a R8b
  W.017   B1   CH3   H   F   F   4-Cl   H
  W.018   B1   CH3   H   CH3   CH3   4-Cl   H
  W.019   B1   H   H   H   H   5-Cl   H
  W.020   B1   CH3   H   H   H   5-Cl   H
  W.021   B1   CH2CH3   H   H   H   5-Cl   H
  W.022   B1   CH3   CH3   H   H   5-Cl   H
  W.023   B1   CH3   CH2CH3   H   H   5-Cl   H
  W.024   B1   CH3   H   F   H   5-Cl   H
  W.025   B1   CH3   CH3   F   H   5-Cl   H
  W.026   B1   CH3   H   F   F   5-Cl   H
  W.027   B1   CH3   H   CH3   CH3   5-Cl   H
  W.028   B1   H   H   H   H   6-Cl   H
  W.029   B1   CH3   H   H   H   6-Cl   H
  W.030   B1   CH2CH3   H   H   H   6-Cl   H
  W.031   B1   CH3   CH3   H   H   6-Cl   H
  W.032   B1   CH3   CH2CH3   H   H   6-Cl   H
  W.033   B1   CH3   H   F   H   6-Cl   H
  W.034   B1   CH3   CH3   F   H   6-Cl   H
  W.035   B1   CH3   H   F   F   6-Cl   H
  W.036   B1   CH3   H   CH3   CH3   6-Cl   H
  W.037   B1   H   H   H   H   8-Cl   H
  W.038   B1   CH3   H   H   H   8-Cl   H
  W.039   B1   CH2CH3   H   H   H   8-Cl   H
  W.040   B1   CH3   CH3   H   H   8-Cl   H
  W.041   B1   CH3   CH2CH3   H   H   8-Cl   H
  W.042   B1   CH3   H   F   H   8-Cl   H
  W.043   B1   CH3   CH3   F   H   8-Cl   H
  化合物编号 B R1 R2 R3 R4 R8a R8b
  W.044   B1   CH3   H   F   F   8-Cl   H
  W.045   B1   CH3   H   CH3   CH3   8-Cl   H
  W.046   B1   H   H   H   H   4-p-Cl-苯基   H
  W.047   B1   CH3   H   H   H   4-p-Cl-苯基   H
  W.048   B1   CH2CH3   H   H   H   4-p-Cl-苯基   H
  W.049   B1   CH3   CH3   H   H   4-p-Cl-苯基   H
  W.050   B1   CH3   CH2CH3   H   H   4-p-Cl-苯基   H
  W.051   B1   CH3   H   F   H   4-p-Cl-苯基   H
  W.052   B1   CH3   CH3   F   H   4-p-Cl-苯基   H
  W.053   B1   CH3   H   F   F   4-p-Cl-苯基   H
  W.054   B1   CH3   H   CH3   CH3   4-p-Cl-苯基   H
  W.055   B1   H   H   H   H   8-p-Cl-苯基   H
  W.056   B1   CH3   H   H   H   8-p-Cl-苯基   H
  W.057   B1   CH2CH3   H   H   H   8-p-Cl-苯基   H
  W.058   B1   CH3   CH3   H   H   8-p-Cl-苯基   H
  W.059   B1   CH3   CH2CH3   H   H   8-p-Cl-苯基   H
  W.060   B1   CH3   H   F   H   8-p-Cl-苯基   H
  W.061   B1   CH3   CH3   F   H   8-p-Cl-苯基   H
  W.062   B1   CH3   H   F   F   8-p-Cl-苯基   H
  W.063   B1   CH3   H   CH3   CH3   8-p-Cl-苯基   H
  W.064   B1   H   H   H   H   2-Cl   4-Cl
  W.065   B1   CH3   H   H   H   2-Cl   4-Cl
  W.066   B1   CH2CH3   H   H   H   2-Cl   4-Cl
  W.067   B1   CH3   CH3   H   H   2-Cl   4-Cl
  W.068   B1   CH3   CH2CH3   H   H   2-Cl   4-Cl
  W.069   B1   CH3   H   F   H   2-Cl   4-Cl
  W.070   B1   CH3   CH3   F   H   2-Cl   4-Cl
  化合物编号 B R1 R2 R3 R4 R8a R8b
  W.071   B1   CH3   H   F   F   2-Cl   4-Cl
  W.072   B1   CH3   H   CH3   CH3   2-Cl   4-Cl
  W.073   B1   H   H   H   H   4-p-Cl-苯基   2-Cl
  W.074   B1   CH3   H   H   H   4-p-Cl-苯基   2-Cl
  W.075   B1   CH2CH3   H   H   H   4-p-Cl-苯基   2-Cl
  W.076   B1   CH3   CH3   H   H   4-p-Cl-苯基   2-Cl
  W.077   B1   CH3   CH2CH3   H   H   4-p-Cl-苯基   2-Cl
  W.078   B1   CH3   H   F   H   4-p-Cl-苯基   2-Cl
  W.079   B1   CH3   CH3   F   H   4-p-Cl-苯基   2-Cl
  W.080   B1   CH3   H   F   F   4-p-Cl-苯基   2-Cl
  W.081   B1   CH3   H   CH3   CH3   4-p-Cl-苯基   2-Cl
  W.082   B2   H   H   H   H   6-Cl   H
  W.083   B2   CH3   H   H   H   6-Cl   H
  W.084   B2   CH2CH3   H   H   H   6-Cl   H
  W.085   B2   CH3   CH3   H   H   6-Cl   H
  W.086   B2   CH3   CH2CH3   H   H   6-Cl   H
  W.087   B2   CH3   H   F   H   6-Cl   H
  W.088   B2   CH3   CH3   F   H   6-Cl   H
  W.089   B2   CH3   H   F   F   6-Cl   H
  W.090   B2   CH3   H   CH3   CH3   6-Cl   H
  W.091   B2   H   H   H   H   6-CF3   H
  W.092   B2   CH3   H   H   H   6-CF3   H
  W.093   B2   CH2CH3   H   H   H   6-CF3   H
  W.094   B2   CH3   CH3   H   H   6-CF3   H
  W.095   B2   CH3   CH2CH3   H   H   6-CF3   H
  W.096   B2   CH3   H   F   H   6-CF3   H
  W.097   B2   CH3   CH3   F   H   6-CF3   H
  化合物编号 B R1 R2 R3 R4 R8a R8b
  W.098   B2   CH3   H   F   F   6-CF3   H
  W.099   B2   CH3   H   CH3   CH3   6-CF3   H
  W.100   B2   H   H   H   H   6-OCF3   H
  W.101   B2   CH3   H   H   H   6-OCF3   H
  W.102   B2   CH2CH3   H   H   H   6-OCF3   H
  W.103   B2   CH3   CH3   H   H   6-OCF3   H
  W.104   B2   CH3   CH2CH3   H   H   6-OCF3   H
  W.105   B2   CH3   H   F   H   6-OCF3   H
  W.106   B2   CH3   CH3   F   H   6-OCF3   H
  W.107   B2   CH3   H   F   F   6-OCF3   H
  W.108   B2   CH3   H   CH3   CH3   6-OCF3   H
  W.109   B2   H   H   H   H   6-p-Cl-苯基   H
  W.110   B2   CH3   H   H   H   6-p-Cl-苯基   H
  W.111   B2   CH2CH3   H   H   H   6-p-Cl-苯基   H
  W.112   B2   CH3   CH3   H   H   6-p-Cl-苯基   H
  W.113   B2   CH3   CH2CH3   H   H   6-p-Cl-苯基   H
  W.114   B2   CH3   H   F   H   6-p-Cl-苯基   H
  W.115   B2   CH3   CH3   F   H   6-p-Cl-苯基   H
  W.116   B2   CH3   H   F   F   6-p-Cl-苯基   H
  W.117   B2   CH3   H   CH3   CH3   6-p-Cl-苯基   H
  W.118   B3   H   H   H   H   2-Cl   H
  W.119   B3   CH3   H   H   H   2-Cl   H
  W.120   B3   CH2CH3   H   H   H   2-Cl   H
  W.121   B3   CH3   CH3   H   H   2-Cl   H
  W.122   B3   CH3   CH2CH3   H   H   2-Cl   H
  W.123   B3   CH3   H   F   H   2-Cl   H
  W.124   B3   CH3   CH3   F   H   2-Cl   H
  化合物编号 B R1 R2 R3 R4 R8a R8b
  W.125   B3   CH3   H   F   F   2-Cl   H
  W.126   B3   CH3   H   CH3   CH3   2-Cl   H
  W.127   B3   H   H   H   H   3-Cl   H
  W.128   B3   CH3   H   H   H   3-Cl   H
  W.129   B3   CH2CH3   H   H   H   3-Cl   H
  W.130   B3   CH3   CH3   H   H   3-Cl   H
  W.131   B3   CH3   CH2CH3   H   H   3-Cl   H
  W.132   B3   CH3   H   F   H   3-Cl   H
  W.133   B3   CH3   CH3   F   H   3-Cl   H
  W.134   B3   CH3   H   F   F   3-Cl   H
  W.135   B3   CH3   H   CH3   CH3   3-Cl   H
  W.136   B3   H   H   H   H   5-Cl   H
  W.137   B3   CH3   H   H   H   5-Cl   H
  W.138   B3   CH2CH3   H   H   H   5-Cl   H
  W.139   B3   CH3   CH3   H   H   5-Cl   H
  W.140   B3   CH3   CH2CH3   H   H   5-Cl   H
  W.141   B3   CH3   H   F   H   5-Cl   H
  W.142   B3   CH3   CH3   F   H   5-Cl   H
  W.143   B3   CH3   H   F   F   5-Cl   H
  W.144   B3   CH3   H   CH3   CH3   5-Cl   H
  W.145   B3   H   H   H   H   6-Cl   H
  W.146   B3   CH3   H   H   H   6-Cl   H
  W.147   B3   CH2CH3   H   H   H   6-Cl   H
  W.148   B3   CH3   CH3   H   H   6-Cl   H
  W.149   B3   CH3   CH2CH3   H   H   6-Cl   H
  W.150   B3   CH3   H   F   H   6-Cl   H
  W.151   B3   CH3   CH3   F   H   6-Cl   H
  化合物编号 B R1 R2 R3 R4 R8a R8b
  W.152   B3   CH3   H   F   F   6-Cl   H
  W.153   B3   CH3   H   CH3   CH3   6-Cl   H
  W.154   B3   H   H   H   H   8-Cl   H
  W.155   B3   CH3   H   H   H   8-Cl   H
  W.156   B3   CH2CH3   H   H   H   8-Cl   H
  W.157   B3   CH3   CH3   H   H   8-Cl   H
  W.158   B3   CH3   CH2CH3   H   H   8-Cl   H
  W.159   B3   CH3   H   F   H   8-Cl   H
  W.160   B3   CH3   CH3   F   H   8-Cl   H
  W.161   B3   CH3   H   F   F   8-Cl   H
  W.162   B3   CH3   H   CH3   CH3   8-Cl   H
  W.163   B3   H   H   H   H   2-Cl   5-Cl
  W.164   B3   CH3   H   H   H   2-Cl   5-Cl
  W.165   B3   CH2CH3   H   H   H   2-Cl   5-Cl
  W.166   B3   CH3   CH3   H   H   2-Cl   5-Cl
  W.167   B3   CH3   CH2CH3   H   H   2-Cl   5-Cl
  W.168   B3   CH3   H   F   H   2-Cl   5-Cl
  W.169   B3   CH3   CH3   F   H   2-Cl   5-Cl
  W.170   B3   CH3   H   F   F   2-Cl   5-Cl
  W.171   B3   CH3   H   CH3   CH3   2-Cl   5-Cl
  W.172   B3   H   H   H   H   2-Cl   6-Cl
  W.173   B3   CH3   H   H   H   2-Cl   6-Cl
  W.174   B3   CH2CH3   H   H   H   2-Cl   6-Cl
  W.175   B3   CH3   CH3   H   H   2-Cl   6-Cl
  W.176   B3   CH3   CH2CH3   H   H   2-Cl   6-Cl
  W.177   B3   CH3   H   F   H   2-Cl   6-Cl
  W.178   B3   CH3   CH3   F   H   2-Cl   6-Cl
  化合物编号 B R1 R2 R3 R4 R8a R8b
  W.179   B3   CH3   H   F   F   2-Cl   6-Cl
  W.180   B3   CH3   H   CH3   CH3   2-Cl   6-Cl
  W.181   B3   H   H   H   H   2-Cl   8-Cl
  W.182   B3   CH3   H   H   H   2-Cl   8-Cl
  W.183   B3   CH2CH3   H   H   H   2-Cl   8-Cl
  W.184   B3   CH3   CH3   H   H   2-Cl   8-Cl
  W.185   B3   CH3   CH2CH3   H   H   2-Cl   8-Cl
  W.186   B3   CH3   H   F   H   2-Cl   8-Cl
  W.187   B3   CH3   CH3   F   H   2-Cl   8-Cl
  W.188   B3   CH3   H   F   F   2-Cl   8-Cl
  W.189   B3   CH3   H   CH3   CH3   2-Cl   8-Cl
  W.190   B3   H   H   H   H   6-p-Cl-苯基   2-Cl
  W.191   B3   CH3   H   H   H   6-p-Cl-苯基   2-Cl
  W.192   B3   CH2CH3   H   H   H   6-p-Cl-苯基   2-Cl
  W.193   B3   CH3   CH3   H   H   6-p-Cl-苯基   2-Cl
  W.194   B3   CH3   CH2CH3   H   H   6-p-Cl-苯基   2-Cl
  W.195   B3   CH3   H   F   H   6-p-Cl-苯基   2-Cl
  W.196   B3   CH3   CH3   F   H   6-p-Cl-苯基   2-Cl
  W.197   B3   CH3   H   F   F   6-p-Cl-苯基   2-Cl
  W.198   B3   CH3   H   CH3   CH3   6-p-Cl-苯基   2-Cl
  W.199   B4   H   H   H   H   2-Cl   H
  W.200   B4   CH3   H   H   H   2-Cl   H
  W.201   B4   CH2CH3   H   H   H   2-Cl   H
  W.202   B4   CH3   CH3   H   H   2-Cl   H
  W.203   B4   CH3   CH2CH3   H   H   2-Cl   H
  W.204   B4   CH3   H   F   H   2-Cl   H
  W.205   B4   CH3   CH3   F   H   2-Cl   H
  化合物编号 B R1 R2 R3 R4 R8a R8b
  W.206   B4   CH3   H   F   F   2-Cl   H
  W.207   B4   CH3   H   CH3   CH3   2-Cl   H
  W.208   B4   H   H   H   H   4-Cl   H
  W.209   B4   CH3   H   H   H   4-Cl   H
  W.210   B4   CH2CH3   H   H   H   4-Cl   H
  W.211   B4   CH3   CH3   H   H   4-Cl   H
  W.212   B4   CH3   CH2CH3   H   H   4-Cl   H
  W.213   B4   CH3   H   F   H   4-Cl   H
  W.214   B4   CH3   CH3   F   H   4-Cl   H
  W.215   B4   CH3   H   F   F   4-Cl   H
  W.216   B4   CH3   H   CH3   CH3   4-Cl   H
  W.217   B4   H   H   H   H   5-Cl   H
  W.218   B4   CH3   H   H   H   5-Cl   H
  W.219   B4   CH2CH3   H   H   H   5-Cl   H
  W.220   B4   CH3   CH3   H   H   5-Cl   H
  W.221   B4   CH3   CH2CH3   H   H   5-Cl   H
  W.222   B4   CH3   H   F   H   5-Cl   H
  W.223   B4   CH3   CH3   F   H   5-Cl   H
  W.224   B4   CH3   H   F   F   5-Cl   H
  W.225   B4   CH3   H   CH3   CH3   5-Cl   H
  W.226   B4   H   H   H   H   7-Cl   H
  W.227   B4   CH3   H   H   H   7-Cl   H
  W.228   B4   CH2CH3   H   H   H   7-Cl   H
  W.229   B4   CH3   CH3   H   H   7-Cl   H
  W.230   B4   CH3   CH2CH3   H   H   7-Cl   H
  W.231   B4   CH3   H   F   H   7-Cl   H
  W.232   B4   CH3   CH3   F   H   7-Cl   H
  化合物编号 B R1 R2 R3 R4 R8a R8b
  W.233   B4   CH3   H   F   F   7-Cl   H
  W.234   B4   CH3   H   CH3   CH3   7-Cl   H
  W.235   B4   H   H   H   H   8-Cl   H
  W.236   B4   CH3   H   H   H   8-Cl   H
  W.237   B4   CH2CH3   H   H   H   8-Cl   H
  W.238   B4   CH3   CH3   H   H   8-Cl   H
  W.239   B4   CH3   CH2CH3   H   H   8-Cl   H
  W.240   B4   CH3   H   F   H   8-Cl   H
  W.241   B4   CH3   CH3   F   H   8-Cl   H
  W.242   B4   CH3   H   F   F   8-Cl   H
  W.243   B4   CH3   H   CH3   CH3   8-Cl   H
  W.244   B4   H   H   H   H   2-Cl   4-Cl
  W.245   B4   CH3   H   H   H   2-Cl   4-Cl
  W.246   B4   CH2CH3   H   H   H   2-Cl   4-Cl
  W.247   B4   CH3   CH3   H   H   2-Cl   4-Cl
  W.248   B4   CH3   CH2CH3   H   H   2-Cl   4-Cl
  W.249   B4   CH3   H   F   H   2-Cl   4-Cl
  W.250   B4   CH3   CH3   F   H   2-Cl   4-Cl
  W.251   B4   CH3   H   F   F   2-Cl   4-Cl
  W.252   B4   CH3   H   CH3   CH3   2-Cl   4-Cl
  W.253   B4   H   H   H   H   2-Cl   6-Cl
  W.254   B4   CH3   H   H   H   2-Cl   6-Cl
  W.255   B4   CH2CH3   H   H   H   2-Cl   6-Cl
  W.256   B4   CH3   CH3   H   H   2-Cl   6-Cl
  W.257   B4   CH3   CH2CH3   H   H   2-Cl   6-Cl
  W.258   B4   CH3   H   F   H   2-Cl   6-Cl
  W.259   B4   CH3   CH3   F   H   2-Cl   6-Cl
  化合物编号 B R1 R2 R3 R4 R8a R8b
  W.260   B4   CH3   H   F   F   2-Cl   6-Cl
  W.261   B4   CH3   H   CH3   CH3   2-Cl   6-Cl
  W.262   B4   H   H   H   H   2-Cl   8-Cl
  W.263   B4   CH3   H   H   H   2-Cl   8-Cl
  W.264   B4   CH2CH3   H   H   H   2-Cl   8-Cl
  W.265   B4   CH3   CH3   H   H   2-Cl   8-Cl
  W.266   B4   CH3   CH2CH3   H   H   2-Cl   8-Cl
  W.267   B4   CH3   H   F   H   2-Cl   8-Cl
  W.268   B4   CH3   CH3   F   H   2-Cl   8-Cl
  W.269   B4   CH3   H   F   F   2-Cl   8-Cl
  W.270   B4   CH3   H   CH3   CH3   2-Cl   8-Cl
  W.271   B4   H   H   H   H   6-p-Cl-苯基   2-Cl
  W.272   B4   CH3   H   H   H   6-p-Cl-苯基   2-Cl
  W.273   B4   CH2CH3   H   H   H   6-p-Cl-苯基   2-Cl
  W.274   B4   CH3   CH3   H   H   6-p-Cl-苯基   2-Cl
  W.275   B4   CH3   CH2CH3   H   H   6-p-Cl-苯基   2-Cl
  W.276   B4   CH3   H   F   H   6-p-Cl-苯基   2-Cl
  W.277   B4   CH3   CH3   F   H   6-p-Cl-苯基   2-Cl
  W.278   B4   CH3   H   F   F   6-p-Cl-苯基   2-Cl
  W.279   B4   CH3   H   CH3   CH3   6-p-Cl-苯基   2-Cl
  W.280   B4   H   H   H   H   8-p-Cl-苯基   2-Cl
  W.281   B4   CH3   H   H   H   8-p-Cl-苯基   2-Cl
  W.282   B4   CH2CH3   H   H   H   8-p-Cl-苯基   2-Cl
  W.283   B4   CH3   CH3   H   H   8-p-Cl-苯基   2-Cl
  W.284   B4   CH3   CH2CH3   H   H   8-p-Cl-苯基   2-Cl
  W.285   B4   CH3   H   F   H   8-p-Cl-苯基   2-Cl
  W.286   B4   CH3   CH3   F   H   8-p-Cl-苯基   2-Cl
  化合物编号 B R1 R2 R3 R4 R8a R8b
  W.287   B4   CH3   H   F   F   8-p-Cl-苯基   2-Cl
  W.288   B4   CH3   H   CH3   CH3   8-p-Cl-苯基   2-Cl
表8提供288个式(IB)化合物，其中A是
Figure G2007800270085D00801
其中虚线表示基团A与酰胺基团的联结点，而B、R1、R2、R3、R4、R9a和R9b如表W定义。例如，化合物7.001具有如下结构：
表9提供288个式(IB)化合物，其中A是
Figure G2007800270085D00803
其中虚线表示基团A与酰胺基团的联结点，而B、R1、R2、R3、R4、R9a和R9b如表W定义。
表10提供288个式(IB)化合物，其中A是
Figure G2007800270085D00804
其中虚线表示基团A与酰胺基团的联结点，而B、R1、R2、R3、R4、R9a和R9b如表W定义。
表11提供288个式(IB)化合物，其中A是
其中虚线表示基团A与酰胺基团的联结点，而B、R1、R2、R3、R4、R9a和R9b如表W定义。
表12提供288个式(IB)化合物，其中A是
Figure G2007800270085D00812
其中虚线表示基团A与酰胺基团的联结点，而B、R1、R2、R3、R4、R9a和R9b如表W定义。
表13：式IIA化合物
式(IIA)的说明性化合物是下表12列出的化合物。表14给出这些化合物的表征数据。
Figure G2007800270085D00813
表13：
Figure G2007800270085D00831
Figure G2007800270085D00841
Figure G2007800270085D00851
Figure G2007800270085D00881
Figure G2007800270085D00891
Figure G2007800270085D00901
Figure G2007800270085D00911
Figure G2007800270085D00921
Figure G2007800270085D00931
Figure G2007800270085D00941
Figure G2007800270085D00951
Figure G2007800270085D00961
Figure G2007800270085D00991
表14：表征数据
表14表示表1到13化合物的选择的熔点和选择的NMR数据。在NMR测量中用CDCl3作溶剂，除非另有说明。如果存在溶剂的混合物，对此表示为，例如：CDCl3/d6-DMSO)。并不试图列出所有情况的全部表征数据。
在表14和随后全部说明书中，用摄氏度表示温度；“NMR”表示核磁共振谱；MS表示质谱；“％”是重量百分比，除非相应浓度表示成其它单位。在整个本说明书中使用下列缩写：
m.p.＝熔点    b.p.＝沸点
S＝单峰       br＝宽峰
d＝双峰       dd＝双二重峰
t＝三重峰     q＝四重峰
m＝多重峰     ppm＝百万分之一
  化合物No.   1H-NMR数据：ppm(多重性/H数)   MS[M+H]+   m.p.(℃)
  1.001   2.86(t，2H)，3.64(q，2H)，3.84(s，3H)，6.40(t，1H)，6.79(t，1H)，7.14(d，2H)，7.23(d，2H)，7.85(s，1H)。   314/316   液体
  1.002   1.18(d，3H)，2.75(dd，1H)，2.87(dd，1H)，3.91(s，3H)，4.37(m，1H)，6.22(t，1H)，6.78(t，1H)，7.13(d，2H)，7.24(d，2H)，7.90(s，1H)。   328/330   105-112
  1.036   1.11(m，1H)，1.44(q，3H)，2.35(q，1H)，3.26(m，1H)，3.73(s，3H)，6.08(s，1H)，6.62(t，1H)，7.15(m，2H)，7.21(d，2H)，7.70(s，1H)。   326/328   127
  1.196   3.00(t，2H)，3.66(q，2H)，3.92(s，3H)，6.36(t，1H)，6.79(t，1H)，7.18(m，2H)，7.39(d，1H)，7.88(s，1H)。   348/350/352   液体
  1.197   1.25(d，3H)，2.98(m，2H)，3.91(s，3H)，4.45(m，1H)，6.21(t，1H)，6.77(t，1H)，7.16(m，2H)，7.36(d，1H)，7.85(s，1H)。   362/364/366   157
  1.198   1.004(t，3H)，1.68(m，2H)，2.90(dd，1H)，2.99(dd，1H)，3.90(s，3H)，4.35(m，1H)，6.15(s，1H)，6.64(t，1H)，7.14(dd，1H)，7.18(d，1H)，7.35(d，1H)，7.84(s，1H)   376/378/380   138-140
  1.199   0.9(t，3H)，1.4(m，4H)，2.86(dd，1H)，2.88(m，1H)，3.9(s，3H)，4.41(m，1H)，6.14(s br，1H)，6.78(t，1H)，7.1(dd，1H)，7.23(d，1H)7.35(d，1H)，7.83(s 1H)   390/392/394   108-109
  1.202   1.28(d，3H)，3.56-3.64(m，2H+1H)，3.83(s，3H)，6.37(t，1H)，6.89(t，1H)，7.25(m，2H)，7.38(d，1H)，7.83(s，1H)。   362/364/366   液体
  1.204   0.88(t，3H)，1.18-1.31(m，2H)，1.56-1.75(m，2H)，3.48(m，2H)，3.75(m，1H)，3.87(s，3H)，6.18(t，1H)，6.78(t，1H)，7.23(m，2H)，7.38(d，1H)，7.83(s，1H)。   390/392/394   液体
  1.205   0.80(d，3H)，1.08(d，3H)，1.92(m，1H)，3.28(m，1H)，3.54(m，1H)，3.87(s，3H)，3.94(m，1H)，6.03(t，1H)，6.65(t，1H)，7.23(m，2H)，7.39(d，1H)，7.81(s，1H)。   390/392/394   液体
  1.206   3.62-3.75(m，1H)，3.92(s，3H)，4.03-4.15(m，1H)，5.87+5.99(dd，1H)，6.67(t，1H)，6.82(t，1H)，7.29(dd，1H)，7.41(d，1H)，7.43(d，1H)，7.91(s，1H)。   366/368/370   液体
  1.207   1.37(s，6H)，3.14(s，2H)，3.91(s，3H)，5.97(s，1H)，6.76(t，1H)，6.98(dxd，1H)，7.25(d，1H)，7.30(d，1H)，7.85(s，1H)。   376/378/380   94-96
  1.216   1.43(d，3H，CH3)，3.87(s，3H，NCH3)，4.69-4.80(m，1H，CH)，5.73和5.84(d，1H，CH)，6.51(t，1H，NH)，6.79(t，1H，CHF2)，7.19(d，1H，Ar-H)，7.35-7.37(m，2H，Ar-H)，7.79(s，1H，吡唑-H)。   380/382/384   树脂
  1.221   1.82+1.87(2s，3H)，3.90(s，3H)，4.15(dd，1H)，4.22(dd，1H)，6.52(t，1H)，6.73(t，1H)，7.25(m，1H)，7.39(d，1H)，7.52(d，1H)，7.86(s，1H)。   380/382/384   固体
  1.231   0.88-0.99(m，4H，2xCH2)，3.18(s，3H，CH3)，3.86(s，3H，NCH3)，6.45(t，1H，NH)，6.76(t，1H，CHF2)，7.13(m，1H，Ar-H)，7.22(d，1H，Ar-H)，7.40(d，1H，Ar-H)，7.86(s，1H，吡唑-H)。   374/376/378   165-168
  1.235   2.86(t，2H)，3.61(q，2H)，3.93(s，3H)，6.39(t，1H)，6.77(t，1H)，7.08(dd，1H)，7.32(dd，1H)，7.39(d，1H)，7.89(s，1H)。   348/350/352   液体
  1.275   1.21(d，3H)，2.84-2.86(dd*dd，2H)，3.90(s，3H)，4.36-4.42(m，1H)，6.18(s，1H)，6.78(t，1H)，7.05(d，1H)，7.15(d，1H)，7.85(s，1H)   346   146-148
  1.392   1.24(d，3H)，2.99(dd，1H)，3.13(dd，1H)，3.88(s，1H)，4.56(m，1H)，6.18(s，1H)，6.78(t，1H)，7.19(s，2H)，7.70(s，1H)   396/398/400   140-143
  1.416   1.24(d，3H)，2.87(d，2H)，3.89(s，3H)，4.41(m，1H)，6.27(s，1H)，6.70(m，2H)，7.82(s，1H)。   348   固体
  1.441   1.26(d，3H)，3.01(m，2H)，3.87(s，3H)，4.52(m，1H)，6.39(d，1H)，6.94(m，2H)，7.10-7.16(m，2H)，7.77(s，1H)。   346/348/350   树脂
  1.442   1.25(d，3H)，3.05(dd，1H)，3.15(dd，1H)，3.84(s.3H)，4.58(m，1H)，6.16(s，1H)，6.8(t，1H)，7.01(t，1H)，7.19(d，2H)，7.67(s，1H)   362/364/366   胶状物
  1.443   1.2(d，3H)，2.45(s，3H)，2.94(dd，1H)，3.15(dd，1H)，3.96(s，3H)，4.45(m，1H)，6.3(s，1H)，6.9(t，1H)，7.04(m，2H)，7.19(d，1H)，7.79(s，1H)   342/344   93-95
  1.446   2.80(t，2H)，3.62(q，2H)，3.86(s，3H)，6.46(m，1H)，6.78(d，2H)，6.79(t，1H)，7.04(d，2H)，7.85(s，1H)。   296   树脂
  1.448   2.94(t，2H)，3.69(q，2H)，3.91(s，3H)，6.44(s，1H)，6.94(t，1H)，7.10(d，1H)，7.30(d，2H)，7.89(s，1H)，7.98(d，1H)，8.01(d，1H)，8.58(s，1H)。   475/477   树脂
  1.451   1.2(d，3H)，2.95(m，2H)，3.85(s，3H)，4.43(m，1H)，6.13(s，1H)，6.72(t，1H)，7.08(d，1H)，7.3(d，1H)，7.44(s，1H)，7.78(s，1H)。   406/408/410   183-184
  1.461   1.24(d，3H)，2.91(dd，1H)，3.01(dd，1H)，3.84(s，3H)，4.45(m，1H)，6.18(s，1H)，6.89(t，1H)，7.25(m，5H)，7.27(m，2H)，7.39(d，1H)，7.78(s，1H)   438/437/442   120-121
  1.462   1.22(d，3H)，2.96(m，2H)，3.83(s，3H)，4.45(m，1H)，6.15(s，1H)，6.75(t，1H，)，7.05-7.44(m，6H)，7.45(d，1H)，7.8(s，1H)。   438/440/442   96-98
  1.463   1.21(d，3H)，2.95(dd，1H)，3.01(dd，1H)，3.83(s，3H)，4.46(m，1H)，6.20(t，1H)，6.74(t，1H)，7.34(m，2H)，7.58(m，5H)7.8(s，1H)   472/474/476   128-130
  1.464   1.21(d，3H)，2.95(dd，1H)，3.01(dd，1H)，3.77(s，3H)，3.83(s，3H)，4.43(m，1H)，6.2(s，1H)，6.87(t，1H)，6.90(d，2H)，7.19-7.42(m，4H)，7.45(d，1H)，7.8(s，1H)   433.93   树脂
  1.465   1.21(d，3H)，2.90-3.02(dd*dd，2H)，3.89(s，3H)，4.46(m，1H)，6.2(s，1H)，6.75(t，1H)，7.32(m，2H)，7.41-7.50(m，3H)，7.55(d，1H)，7.78(s，1H)   472/474/476   126-128
  1.482   1.10(d，3H)，2.17(d，3H)，2.30(s，6H)，2.65(dd，1H)，3.02(dd，1H)，3.85(s，3H)，4.24-4.33(m，1H)，6.25(s，1H)，6.65(t，1H)，6.77(d，2H)，6.85(s，1H)   337   120-121
  2.001   2.87(t，2H)，3.66(q，2H)，3.93(s，3H)，6.06(t，1H)，7.15(d，2H)，7.28(d，2H)，7.87(s，1H)。   332/334   液体
  2.157   2.94(t，2H)，3.70(q，2H)，3.94(s，3H)，6.05(t，1H)，7.30(d，2H)，7.40(d，2H)，7.50(m，4H)，7.90(s，1H)。   408/410   158-162
  2.196   3.01(t，2H)，3.66(q，2H)，3.95(s，3H)，6.05(t，1H)，7.19(m，2H)，7.39(d，1H)，7.89(s，1H)。   366/368/370   液体
  2.197   1.25(d，3H)，2.96(m，2H)，3.94(s，3H)，4.46(m，1H)，5.89(d，1H)，7.18(dxd，2H)，7.37(s，1H)，7.85(s，1H)。   380/382/384   152-154
  2.198   0.935(t，3H)，1.47(m，1H)，1.65(m，1H)，2.83(dd，1H)，2.93(dd，1H)，3.87(s，3H)，4.26(m，1H)，5.76(d，1H)，7.11(m，2H)，7.28(d，1H)，7.77(s.1H)   394/396   119-120
  2.199   0.87(t，3H)，1.41-1.50(m，4H)，2.82(dd，1H)，2.95(dd，1H)，3.86(s，3H)，4.35(m，1H)，5.74(d，1H)，7.08-7.10(m，2H)，7.28(d，1H)，7.76(s，1H)   408/406   104-105
  2.206   3.60-3.71(m，1H)，3.92(s，3H)，4.03-4.16(m，1H)，5.87+5.98(dd，1H)，6.37(t，1H)，7.32(dd，1H)，7.41(m，2H)，7.93(s，1H)。   384/386/388   液体
  2.235   2.85(t，2H)，3.61(q，2H)，3.94(s，3H)，6.09(t，1H)，7.06(dd，1H)，7.31(dd，1H)，7.38(d，1H)，7.88(s，1H)。   366/368/370   固体
  3.197   1.28(d，3H)，2.71(s，3H)，3.96(ddxdd，2H)，4.44(m，1H)，6.04(d，1H)，7.19(s，3H)，7.38(s，1H)。   397/399/401   140-141
  3.198   0.985(t，3H)，1.58(m，1H)，1.73(m，1H)，2.71(s，3H)，2.90(dd，1H)，2.99(dd，1H)，4.30(m，1H)，5.92(md，1H)，7.18(d，2H)，7.37(s，1H)   411   140-143
  3.199   0.94(t，3H)，1.45(m，4H)，2.72(s，3H)，2.92(dd，1H)，3.01(dd，1H)，4.37(m，1H)，5.88(sbr，1H)，7.18(d，2H)，7.37(s，1H)   425/423   149-150
  3.200   1.03(d，6H)，1.96(m，1H)，2.70(s，3H)，2.81-2.84(dd，1H)，2.98-3.03(dd，1H)，4.31(m，1H)，5.95(d，1H)，7.17(s，2H)，7.35(s，1H)   425/427/429   185-186
  3.212   1.28(dd，3H)，1.31(dd，3H)，2.73(s，3H)，3.63(m，1H)，5.32(m，1H)，7.23(d，1H)，7.24(s，1H)，7.38(d，1H)   412/414/416   准固体
  5.197   1.22(d，3H)，2.95(ddxdd，2H)，3.63(s，3H)，4.44(m，1H)，6.01(d，1H)，6.90(s，1H)，7.13(s，1H)，7.14(d，1H)，7.21(s，1H)，7.33(d，1H)。   379/381/383   115-116
  5.198   0.99(t，3H)，1.55(m，1H)，1.67(m，1H)，2.89(dd，1H)，2.97(dd，1H)，3.66(s，3H)，4.33(m，1H)，5.83(d，1H)，6.9(s，1H)，7.14(m，2H)，7.17(d，1H)，7.34(s，1H)   393/395/396.9   160-162
  5.199   0.85(t，3H)，1.25-1.49(m，4H)，2.79(dd，1H)，2.95(dd，1H)，4.35(m，1H)，5.75(d，1H)，6.85(s，1H)，7.07(d，1H)，7.10(dd，1H)，7.15(d，1H)，7.28(d，1H)   407/409   143-144
  Z1.197游离碱   204/206/208   液体
  Z1.206HCl-盐   208/210/212   固体
  Z1.216HCl-盐   222/224/226   固体
  Z1.221HCl-盐   (DMSO)：δ8.44(sbr，2H)，7.72(d，1H)，7.65(d，1H)，7.53(dd，1H)，3.55(m，2H)，1.85(d，3H，J＝28Hz)   222/224/226   152-155
  Z1.231游离碱   216/218/220   液体
  Z1.451游离碱   1.25(d，3H)，2.95(dd，2H)，3.2(m，1H)，4.42(m，2H)，7.3(d，1H)，7.5(dd，1H)，7.7(d，1H)。   248/250/252   液体
式I化合物的制剂实施例：
下列制剂实施例用来距离说明本发明，并涉及包含如表1到12的化合物的式I化合物的组合物的制造。同样的制剂实施例可以用来制造包含如表15中描述的化合物的式IA化合物的组合物。
实施例F-1.1到F-1.3：乳油
可以通过用水稀释此浓缩物制备任何希望浓度的乳剂。
实施例F-2：乳油
Figure G2007800270085D01072
可以通过用水稀释此浓缩物制备任何希望浓度的乳剂。
实施例F-3.1到F-3.4：溶液剂
Figure G2007800270085D01081
该溶液适用于微滴剂形式。
实施例F-4.1到F-4.4：颗粒剂
Figure G2007800270085D01082
将所述新型化合物溶于二氯甲烷，将溶液喷雾到载体上然后通过真空蒸馏除去溶剂。
实施例F-5.1和F-5.2：粉剂
Figure G2007800270085D01083
Figure G2007800270085D01091
通过将所有组分密切混合得到即用粉剂。
实施例F-6.1到F-6.3：可湿性粉剂
Figure G2007800270085D01092
混合所有组分并在适宜的磨中细磨混合物，得到可湿性粉剂，其可以用水稀释成任何希望浓度的悬浮剂。
实施例F7：种子处理浓悬浮剂
表1到12化合物            40％
丙二醇                   5％
丁醇PO/EO共聚物          2％
具有10-20摩尔EO的三苯乙烯苯酚                 2％
1，2-苯并异噻唑啉-3-酮(20％的水溶液形式)      0.5％
单偶氮色素钙盐                                5％
硅油(75％的水乳液形式)                        0.2％
水                                            45.3％
用助剂与充分研磨的活性成分密切混合，得到浓悬浮剂，用水稀释后者可获得任意要求稀释度的悬浮剂。通过喷雾、灌注或浸泡，用该稀释剂可处理活的植物以及植物繁殖材料并保护其对抗微生物侵染。
生物实施例：杀真菌作用
实施例B-1：对抗白叉丝单囊壳菌(Podosphaera leucotricha) /苹果的作用(苹果白粉病)
在喷雾室中用经制剂的测试化合物(0.02％活性成分)处理5周龄的苹果幼苗McIntosh品种。施用一天后，通过在测试植株上方抖动被苹果白粉病感染的植株来接种苹果植株。在22℃和60％r.h.以及14/10小时(光照/黑暗)的光照制度下温育12天后，评价病害发生率。化合物1.001、1.002、1.036、1.196、1.197、1.198、1.199、1.202、1.204、1.205、1.206、1.207、1.216、1.221、1.231、1.235、1.275、1.392、1.416、1.441、1.442、1.443、1.446、1.448、1.451、1.461、1.462、1.463、1.464、1.465、1.482、2.001、2.157、2.196、2.197、2.198、2.199、2.206、2.235、3.197、3.198、3.199、3.200、3.212、5.197、5.198和5.199在此测试中显示良好活性(＜20％侵染)。
实施例B-2：对抗苹果黑星菌(Venturia inaequalis)的作用/苹 果(苹果黑星病)
在喷雾室中用经制剂的测试化合物(0.02％活性成分)处理4周龄的苹果幼苗McIntosh品种。施用一天后，通过在测试植株上喷雾孢子悬浮液(4x105分生孢子/ml)来接种苹果植株。21℃和95％r.h.下温育4天后，将该植株在温室中在21℃和60％r.h.放置4天。在21℃和95％r.h.再温育4天后，评价病害发生率。化合物1.001、1.002、1.036、1.196、1.197、1.198、1.199、1.202、1.204、1.205、1.206、1.207、1.216、1.221、1.231、1.235、1.275、1.392、1.416、1.441、1.442、1.443、1.446、1.448、1.451、1.461、1.462、1.463、1.464、1.465、1.482、2.001、2.157、2.196、2.197、2.198、2.199、2.206、2.235、3.197、3.198、3.199、3.200、3.212、5.197、5.198和5.199在此测试中显示良好活性(＜20％侵染)。
实施例B-3：对抗禾白粉菌(Erysiphe graminis)/大麦的作用(大 麦白粉病)
在喷雾室中用经制剂的测试化合物(0.02％活性成分)处理1周龄的大麦植株Express品种。施用一天后，通过在测试植株上方抖动被白粉病感染的植株来接种大麦植株。在温室中20℃/18℃(白天/夜晚)和60％r.h.下温育6天后，评价病害发生率。化合物1.001、1.002、1.036、1.196、1.197、1.198、1.199、1.202、1.204、1.205、1.206、1.207、1.216、1.221、1.231、1.235、1.275、1.392、1.416、1.441、1.442、1.443、1.446、1.448、1.451、1.461、1.462、1.463、1.464、1.465、1.482、2.001、2.157、2.196、2.197、2.198、2.199、2.206、2.235、3.197、3.198、3.199、3.200、3.212、5.197、5.198和5.199在此测试中显示良好活性(＜20％侵染)。
实施例B-4：对抗灰葡萄孢(Botrytis cinerea)/苹果的作用(苹 果上的葡萄孢属(Botrytis))
在苹果水果Golden Delicious品种上钻3个孔，并将每个用30μl每滴的经制剂的测试化合物(0.02％活性成分)充满。施用两小时后，移取50μl灰葡萄孢的孢子悬浮液(4x105分生孢子/ml)至施用位点上。在生长室中22℃下温育7天后，评价病害发生率。化合物1.001、1.002、1.036、1.196、1.197、1.198、1.199、1.202、1.204、1.205、1.206、1.207、1.216、1.221、1.231、1.235、1.275、1.392、1.416、1.441、1.442、1.443、1.446、1.448、1.451、1.461、1.462、1.463、1.464、1.465、1.482、2.001、2.157、2.196、2.197、2.198、2.199、2.206、2.235、3.197、3.198、3.199、3.200、3.212、5.197、5.198和5.199在此测试中显示良好活性(＜20％侵染)。
实施例B-5：对抗灰葡萄孢(Botrytis cinerea)/葡萄的作用(葡 萄上的葡萄孢属)
在喷雾室中用经制剂的测试化合物(0.02％活性成分)处理5周龄的葡萄幼苗Gutedel品种。施用两天后，通过在测试植株上喷雾孢子悬浮液(10x106分生孢子/ml)来接种葡萄植株。在温室中21℃和95％r.h.下温育4天后，评价病害发生率。化合物1.001、1.002、1.036、1.196、1.197、1.198、1.199、1.202、1.204、1.205、1.206、1.207、1.216、1.221、1.231、1.235、1.275、1.392、1.416、1.441、1.442、1.443、1.446、1.448、1.451、1.461、1.462、1.463、1.464、1.465、1.482、2.001、2.157、2.196、2.197、2.198、2.199、2.206、2.235、3.197、3.198、3.199、3.200、3.212、5.197、5.198和5.199在此测试中显示良好活性(＜20％侵染)。
实施例B-6：对抗灰葡萄孢(Botrytis cinerea)/番茄的作用(番 茄上的葡萄孢属)
在喷雾室中用经制剂的测试化合物(0.02％活性成分)处理4周龄的番茄植株Roter Gnom品种。施用两天后，通过在测试植株上喷雾孢子悬浮剂(1x105分生孢子/ml)来接种番茄植株。在生长室中20℃和95％r.h.下温育4天后，评价病害发生率。化合物1.001、1.002、1.036、1.196、1.197、1.198、1.199、1.202、1.204、1.205、1.206、1.207、1.216、1.221、1.231、1.235、1.275、1.392、1.416、1.441、1.442、1.443、1.446、1.448、1.451、1.461、1.462、1.463、1.464、1.465、1.482、2.001、2.157、2.196、2.197、2.198、2.199、2.206、2.235、3.197、3.198、3.199、3.200、3.212、5.197、5.198和5.199在此测试中显示良好活性(＜20％侵染)。
实施例B-7：对抗圆核腔菌(Pyrenophora teres)/大麦的作用(大 麦网斑病)
在喷雾室中用经制剂的测试化合物(0.02％活性成分)处理1周龄的大麦植株Express品种。施用两天后，通过在测试植株上喷雾孢子悬浮液(3x104分生孢子/ml)来接种大麦植株。在20℃和95％r.h.下温育2天后，将植株在温室中在20℃和60％r.h.放置2天。在接种4天后评价病害发生率。化合物1.001、1.002、1.036、1.196、1.197、1.198、1.199、1.202、1.204、1.205、1.206、1.207、1.216、1.221、1.231、1.235、1.275、1.392、1.416、1.441、1.442、1.443、1.446、1.448、1.451、1.461、1.462、1.463、1.464、1.465、1.482、2.001、2.157、2.196、2.197、2.198、2.199、2.206、2.235、3.197、3.198、3.199、3.200、3.212、5.197、5.198和5.199在此测试中显示良好活性(＜20％侵染)。
实施例B-8：对抗小麦壳针孢(Septoria tritici)的作用/小麦 (小麦斑枯病)
在喷雾室中用经制剂的测试化合物(0.02％活性成分)处理2周龄的小麦植株Riband品种。施用一天后，通过在测试植株上喷雾孢子悬浮剂(10x105分生孢子/ml)来接种小麦植株。在23℃和95％r.h.下温育1天后，将该植株在温室中在23℃和60％r.h.放置16天。在接种18天后评价病害发生率。
化合物1.001、1.002、1.036、1.196、1.197、1.198、1.199、1.202、1.204、1.205、1.206、1.207、1.216、1.221、1.231、1.235、1.275、1.392、1.416、1.441、1.442、1.443、1.446、1.448、1.451、1.461、1.462、1.463、1.464、1.465、1.482、2.001、2.157、2.196、2.197、2.198、2.199、2.206、2.235、3.197、3.198、3.199、3.200、3.212、5.197、5.198和5.199在此测试中显示良好活性(＜20％侵染)。
实施例B-9：对抗葡萄钩丝壳(Uncinula necator)的作用/葡萄 (葡萄白粉病)
在喷雾室中，用经制剂的测试化合物(0.02％活性成分)处理5周龄的葡萄幼苗Gutedel品种。施用一天后，通过在测试植株上方抖动被葡萄白粉病感染的植株来接种葡萄植株。在26℃和60％r.h.以及14/10小时(光照/黑暗)的光照制度下温育7天后，评价病害发生率。化合物1.001、1.002、1.036、1.196、1.197、1.198、1.199、1.202、1.204、1.205、1.206、1.207、1.216、1.221、1.231、1.235、1.275、1.392、1.416、1.441、1.442、1.443、1.446、1.448、1.451、1.461、1.462、1.463、1.464、1.465、1.482、2.001、2.157、2.196、2.197、2.198、2.199、2.206、2.235、3.197、3.198、3.199、3.200、3.212、5.197、5.198和5.199在此测试中显示良好活性(＜20％侵染)。
实施例B-10：对抗茄链格孢(Alternaria solani)的作用/番茄 (番茄轮纹病)
在喷雾室中，用经制剂的测试化合物(0.02％活性成分)处理4周龄的番茄植株Roter Gnom品种。施用两天后，通过在测试植株上喷雾孢子悬浮液(2x105分生孢子/ml)来接种番茄植株。在生长室中20℃和95％r.h.下温育3天后，评价病害发生率。化合物1.001、1.002、1.036、1.196、1.197、1.198、1.199、1.202、1.204、1.205、1.206、1.207、1.216、1.221、1.231、1.235、1.275、1.392、1.416、1.441、1.442、1.443、1.446、1.448、1.451、1.461、1.462、1.463、1.464、1.465、1.482、2.001、2.157、2.196、2.197、2.198、2.199、2.206、2.235、3.197、3.198、3.199、3.200、3.212、5.197、5.198和5.199在此测试中显示良好活性(＜20％侵染)。
本发明还涉及新型光学活性的乙基酰胺，具有杀微生物，特别是杀真菌活性；涉及包含这些化合物的组合物；还涉及它们在农业或园艺中防治或预防优选真菌的致植物病性微生物侵染植物的用途。
因此本发明提供式IA化合物
Figure G2007800270085D01151
其中R51是C1-C3烷基、CF3或CF2H；X1是氢或氟；n是2或3；每个X2各自独立地代表氯、溴、氟、CH3或CF3；
当溶于非手性溶剂时，具有大于0°的旋光度[α]D。
取代基定义中出现的烷基基团可以是直链或支链的并且是，例如，甲基、乙基、正丙基后异丙基。
式IA化合物具有一个手性碳原子，其在上面画出的结构中用星号标出。
式IA化合物可以作为对映体纯的(+)-对映体(对映体过量(ee)＞99％)或作为具有(+)-对映体对映体过量的(+)-和(-)-对映体的混合物存在。
当溶于非手性溶剂时，可以通过它们的旋光度[α]D清楚的区别这两种对映体：一个具有大于0°的旋光度[α]D(本发明的(+)-化合物)，一个具有小于0°的旋光度[α]D(本发明的(-)-化合物)。
发现与(-)-化合物或它们两种化合物的外消旋混合物相比，(+)-化合物具有更高的杀微生物活性。
本发明优选提供式IA化合物，其中X1是氢。
本发明优选提供式IA化合物，其中至少一个取代基X2位于苯基环上的邻位。
本发明优选提供式IA化合物，其中每个X2是氯。在本发明的一个实施方式中，n是2。在本发明的另一个实施方式中，n是3。
在本发明的一个实施方式中，R51是甲基。在本发明的另一个实施方式中，R51是乙基。在本发明的另一个实施方式中，R51是CF3。
本发明优选提供具有至少50％的(+)-对映体对映体过量的式IA化合物。
本发明优选提供具有至少75％的(+)-对映体对映体过量的式IA化合物。
在本发明的一个实施方式中，式IA化合物是对映体纯的(+)-对映体。
通过将外消旋式IIk化合物(其属于前述式II化合物组)与式IIIk化合物(其属于前述式IIIA化合物组)反应来形成外消旋的式IA化合物；
Figure G2007800270085D01161
其中R51、X2和n如式IA所定义，其中所述式IIk化合物在溶于非手性溶剂时具有0°的旋光度[α]D；
Figure G2007800270085D01162
其中X1如式IA所定义并且R**是卤素、羟基或C1-6烷氧基，优选氯；接着用适宜手性固定相通过色谱法拆分该外消旋式IA化合物，可以制备式IA化合物。适宜手性固定相的实例在实施例P15b)中提供。
可以按照化合物II和IIIA的反应中的描述进行式IIk和IIIk的化合物间的反应。
可以按照上述反应流程1或与该反应流程类似地制备式IIk的外消旋中间体。此外，也可以按照下述反应流程12制备式III中间体。
流程12：
Figure G2007800270085D01171
在乙酸和乙酸铵存在下、在从环境温度到回流温度的温度下，通过用其中R1如式I所定义的式Vk硝基烷烃与其中B如式I所定义的式(VIk)羰基化合物反应，可以制备其中B和R1如式I所定义的式III硝基烯烃。
可选地，通过将式IIm化合物与如上描述的式IIIk化合物反应可以制备式IA化合物；所述式IIm化合物中
Figure G2007800270085D01172
R51、X2和n如式IA所定义，其中所述式IIm化合物在溶于非手性溶剂时具有大于0°的旋光度[α]D，接着用适宜手性固定相通过色谱法拆分相应的外消旋式IIk中间体，可以制备所述式IIm中间体。式IIm中间体
是新颖的并且是为制备式IA化合物特别研发的。因此，这些中间体也形成本发明主题名称的一部分。
因为式IIIk化合物属于式IIIA化合物组，所以它们是已知的并且它们中的某些是可购得的。按照例如WO 93/11117中的描述，可以类似地制备它们。式Vk和VIk的化合物是已知的并且是可购得的或者可以按照本领域已知方法制备。
发现式IA化合物具有，出于实用性的，保护有用植物对抗如真菌、细菌或病毒的致植物病微生物的很有利的活性谱。
本发明涉及防治或预防致植物病微生物侵染有用植物的方法，其中式IA化合物作为活性成分被施用至植物、至其部分或其所在地。本发明式IA化合物的特征在于低施用率下有优异活性、被植物良好耐受和对环境安全。它们具有非常有用的治疗、预防和系统性质，并被用于保护大量有用植物。式IA化合物可以被用于抑制或消灭在有用植物的不同作物的植物或植物部分(果实、花卉、叶、茎、块茎、根)上发生的病害，同时还保护以后生长的那些植物部分例如对抗致植物病微生物。
还可以将式IA化合物用作拌种试剂来处理植物繁殖材料，特别是种子(果实、块茎、小硬粒)和植物插条(例如稻)，以保护对抗真菌侵染以及对抗土壤中存在的致植物病真菌。
此外，本发明的式IA化合物可以用于在相关领域防治真菌，例如在包括木材和木材相关工业产品的工业材料的保护中，在食物储存中或在卫生管理中。
式IA化合物是，例如，对抗下述纲的致植物病真菌有效的：半知菌类(Fungi imperfecti)(例如葡萄孢属(Botrytis)、梨孢属(Pyricularia)、长蠕孢属(Helminthosporium)、镰孢属(Fusarium)、壳针孢属(Septoria)、尾孢属(Cercospora)和链格孢属(Alternaria))和担子菌纲(Basidiomycetes)(例如丝核菌属(Rhizoctonia)、驼孢锈菌属(Hemileia)、柄锈菌属(Puccinia))。另外，它们还是对抗子囊菌纲(Ascomycetes classes)(例如黑星菌属(Venturia)和白粉菌属(Erysiphe)、叉丝单囊壳属(Podosphaera)、链核盘菌属(Monilinia)、钩丝壳属(Uncinula))和其它卵菌纲(Oomycetes classes)(例如疫霉属(Phytophthora)、腐霉属(Pythium)、单轴霉属(Plasmopara))有效的。观察到对抗白粉病病害葡萄钩丝壳(Uncinula necator)的显著活性。此外，所述新型式IA化合物有效对抗致植物病细菌和病毒(例如对抗Xanthomonas spp、Pseudomonas spp、Erwinia amylovora以及烟草花叶病毒)。观察到对抗亚洲大豆锈病(Asian soybean rust)(豆薯层锈(Phakopsora pachyrhizi))的良好活性。
在本发明范围内，要保护的有用植物通常包含下述植物种：谷物(小麦、大麦、黑麦、燕麦、稻、玉米、高梁和相关种)；甜菜(糖用甜菜和饲料甜菜)；梨果、核果和浆果(苹果、梨、李、桃、扁桃、樱桃、草莓、覆盆子和欧洲黑莓)；豆科植物(菜豆、小扁豆、豌豆、大豆)；油用植物(油菜、芥末、罂粟、橄榄、向日葵、椰子、蓖麻油植物、可可豆、落花生)；黄瓜植物(南瓜、黄瓜、甜瓜)；纤维植物(棉花、亚麻、大麻、黄麻)；柑橘类水果(橙、柠檬、葡萄柚、柑)；蔬菜(菠菜、莴苣、芦笋、卷心菜、胡萝卜、蒜、西红柿、马铃薯、辣椒)；樟科(鳄梨、肉桂、樟脑)或植物如烟草、坚果、咖啡、茄子、甘蔗、茶、胡椒、葡萄、啤酒花、香蕉和天然橡胶植物，以及观赏植物。
式IA化合物可以以未修饰的形式使用或优选与制剂领域惯用的载体和助剂一起使用。所以本发明还涉及防治或保护对抗致植物病微生物的组合物，包含式IA化合物和惰性载体，以及防治或预防有用植物被致植物病微生物侵染的方法，其中将包含式IA化合物作为活性成分和惰性载体的组合物施用至植物、至其部分或其所在地。
包含式IA化合物、其施用方法和其使用率的组合物的其它特征如对包含式I化合物的组合物描述。为在本发明方法中使用，可以将式IA化合物转化为上面描述的惯用制剂，例如，溶液剂、乳剂、悬浮剂、粉剂(dusts)、粉剂(powders)、膏剂和颗粒剂。使用形式取决于具体的希望目的；在所有情况下，使用形式应保证式IA化合物的精确和均匀的分布。
式IA化合物可以与对式I化合物描述的草甘膦组合使用。式IA化合物与草甘膦组合使用的所述方法特别有效地对抗真菌界(Fungi)、担子菌门(Basidiomycot)、锈菌纲(Uredinomycetes)、锈菌亚纲(Urediniomycetidae)和锈菌目(Uredinales)(通常称为锈菌)的致植物病生物。农业上具有特别大范围影响的锈菌种包括层锈菌科(Phakopsoraceae)的那些，特别是层锈菌属(Phakopsora)的那些，例如豆薯层锈菌(Phakopsora pachyrhizi)，其也称为亚洲大豆锈病，和柄锈科(Pucciniaceae)的那些，特别是柄锈菌属(Puccinia)的那些，如禾柄锈菌(Puccinia graminis)，也称为杆锈病或者黑锈病，其在谷物作物中是问题病害以及剪股颖隐匿柄锈菌(Puccinia recondita)，也称为褐锈病。
所述方法的一个实施方式是保护有用植物作物对抗致植物病生物和/或处理被致植物病生物侵染的有用植物作物的方法，所述方法包含将草甘膦，包括其盐或酯，和至少一种式IA化合物同时施用，所述式IA化合物具有对抗选自植物、植物部分和植物所在地的至少一个成员的致植物病生物的活性。
令人惊讶地，目前发现上述式IA化合物或其药物盐还具有在动物中治疗和/或预防微生物感染的有利活性谱。
按照本发明，提供式IA化合物在制药中的用途，所述药物用于在动物中治疗和/或预防微生物感染。还提供式IA化合物作为药物试剂的用途。还提供式IA化合物在动物治疗中作为抗微生物剂的用途。按照本发明还提供包含式IA化合物或其可药用的盐作为活性成分和可药用的稀释剂或载体的药物组合物。该组合物可以用于在动物中治疗和/或预防抗微生物感染。该药物组合物可以是适宜用于口服给药的形式，比如片剂、锭剂、硬胶囊剂、水悬浮剂、油悬浮剂、乳剂可分散粉剂、可分散颗粒剂、糖浆剂和酏剂。可选地，该药物组合物可以是适宜用于局部施用的形式，比如喷雾剂、霜剂或洗剂。可选地，该药物组合物可以是适宜用于肠胃外施用的形式，例如注射剂。可选地，该药物组合物可以是可吸入形式，例如气雾喷雾剂。
式IA化合物有效对抗各种能在动物中导致微生物感染的微生物种。这些微生物种的实例是引起曲霉病(Aspergillosis)的那些，比如烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、黄曲霉(A.flavus)、土曲霉(A.terrus)、构巢曲霉(A.nidulans)和黑曲霉(A.niger)；引起芽生菌病(Blastomycosis)的那些，比如皮炎芽生菌(Blastomycesdermatitidis)；引起念珠菌病(Candidiasis)的那些，比如白假丝酵母(Candida albicans)、C.glabrata、热带假丝酵母(C.tropicalis)、近平滑假丝酵母(C.parapsilosis)、克鲁斯假丝酵母(C.krusei)和葡萄牙假丝酵母(C.lusitaniae)；引起球孢子菌病(Coccidioidomycosis)的那些，比如粗球孢子菌(Coccidioidesimmitis)；引起隐球菌病(Cryptococcosis)的那些，比如新型隐球酵母(Cryptococcus neoformans)；引起组织胞浆菌病(Histoplasmosis)的那些，比如荚膜组织孢浆菌(Histoplasma capsulatum)以及引起接合菌病(Zygomycosis)的那些，比如伞枝犁头霉(Absidiacorymbifera)、微小根毛霉(Rhizomucor pusillus)和少根根霉(Rhizopus arrhizus)。其它实例是镰孢属(Fusarium Spp)，比如尖镰孢(Fusarium oxysporum)和腐皮镰孢(Fusarium solani)和赛多孢属(Scedosporium Spp)，比如尖端赛多孢(Scedosporium apiospermum)和多育赛多孢(Scedosporium prolificans)。其它实施例是小孢霉属(Microsporum Spp)、发癣菌属(Trichophyton Spp)、表皮癣菌属(Epidermophyton Spp)、毛霉属(Mucor Spp)、孢子丝菌属(Sporothorix Spp)、瓶霉属(Phialophora Spp)、枝孢属(Cladosporium Spp)、Petriellidium spp、副球孢子菌属(Paracoccidioides Spp)和组织孢浆菌属(Histoplasma Spp)。
下述非限制性实施例以更多的细节举例说明上述发明，而不是对其限制。
制备实施例：
实施例P15：制备(+)-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸 [2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺(化合物编号1.01)：
Figure G2007800270085D01221
a)制备(+)-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2，4-二氯 苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺(化合物1.01)
将外消旋3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺(480mg，按照实施例P2中的描述制备)溶于3∶1(v/v)的72ml正己烷/异丙醇。在Chiralpak AD
Figure G2007800270085D01222
(批号AD00CM-BF001 Daicel Japan，尺寸：500mmx50mm，颗粒尺寸：20μm，流速：30ml/分)上，用7∶3(v/v)的正己烷/异丙醇洗脱在高效液相色谱(HPLC)上纯化上述溶液。在柱上每次分离8ml(53mg外消旋体)地进行多次以分离所有物质。用UV检测器在210nm进行化合物检测。合并用分析HPLC(Chiralpak AD00CE-CH017，Daicel)检查的纯对映体样品(ee＞99％)，蒸发溶剂。
在Perkin Elmer 241旋光仪(在CHCl3中溶解化合物，以摄氏度表示温度；“c”代表g/ml浓度，光程长度为10cm)上收集旋光数据。
化合物A1.01，(+)-化合物：
得到116mg(+)-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺，是固体形式(ChiralpakAD00CE-CH017，Daicel，85∶15的正己烷/异丙醇；保留时间：10.34分钟)；[α]23 D＝+50(c 4.9，CHCl3)。
比较实施例：化合物A1.01的(-)-类似物：
得到174mg(-)-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺，是固体形式(ChiralpakAD00CE-CH017，Daicel，85∶15的正己烷/异丙醇；保留时间：7.80分钟)；[α]23 D＝-52(c 4.4，CHCl3)。
表15：式IA化合物
通过在下表15中列出的优选的个体式(IA)化合物进一步举例说明本发明。
Figure G2007800270085D01231
通过将式IA化合物溶于氯仿并在λ＝589nm、23℃和10cm的光程长度下测量其旋光度来测量[α]23 D值。“c”代表浓度，以g/ml度量。
表15：
  化合物编号 X1 R1 X2a X2b X2c [α]23 D
A1.01 H CH3 2-Cl 4-Cl H   +50c＝4.9
  A1.02   H   CH3   2-Cl   6-Cl   4-Cl   -
  A1.03   H   CH3   2-Cl   6-Cl   H   -
  A1.04   H   CH3   2-Cl   6-CH3   H   -
  A1.05   H   CH3   2-Cl   6-CF3   H   -
  A1.06   H   CH3   2-Cl   6-Cl   4-CF3   -
  A1.07   H   CH3   2-Cl   6-Cl   4-CH3   -
  化合物编号 X1 R1 X2a X2b X2c [α]23 D
  A1.08   H   CH3   2-Cl   6-Cl   4-Br   -
  A1.09   F   CH3   2-Cl   4-Cl   H   -
  A1.10   F   CH3   2-Cl   6-Cl   4-Cl   -
  A1.11   F   CH3   2-Cl   6-Cl   H   -
  A1.12   F   CH3   2-Cl   6-CH3   H   -
  A1.13   F   CH3   2-Cl   6-CF3   H   -
  A1.14   F   CH3   2-Cl   6-Cl   4-CF3   -
  A1.15   F   CH3   2-Cl   6-Cl   4-CH3   -
  A1.16   F   CH3   2-Cl   6-Cl   4-Br   -
  A1.17   H   C2H5   2-Cl   4-Cl   H   -
  A1.18   H   C2H5   2-Cl   6-Cl   4-Cl   -
  A1.19   H   C2H5   2-Cl   6-Cl   H   -
  A1.20   H   C2H5   2-Cl   6-CH3   H   -
  A1.21   H   C2H5   2-Cl   6-CF3   H   -
  A1.22   H   C2H5   2-Cl   6-Cl   4-CF3   -
  A1.23   H   C2H5   2-Cl   6-Cl   4-CH3   -
  A1.24   H   C2H5   2-Cl   6-Cl   4-Br   -
表16：式IIn化合物
通过在下表16中列出的优选的个体式(IIn)化合物进一步举例说明本发明。
表16：
  化合物编号   R1   X2a   X2b   X2c   [α]23 D
  Z2.01   CH3   2-Cl   4-Cl   H   -
  Z2.02   CH3   2-Cl   6-Cl   4-Cl   -
  Z2.03   CH3   2-Cl   6-Cl   H   -
  Z2.04   CH3   2-Cl   6-CH3   H   -
  Z2.05   CH3   2-Cl   6-CF3   H   -
  Z2.06   CH3   2-Cl   6-Cl   4-CF3   -
  Z2.07   CH3   2-Cl   6-Cl   4-CH3   -
  Z2.08   CH3   2-Cl   6-Cl   4-Br   -
  Z2.09   CH3   2-Cl   4-Cl   H   -
  Z2.10   CH3   2-Cl   6-Cl   4-Cl   -
  Z2.11   CH3   2-Cl   6-Cl   H   -
  Z2.12   CH3   2-Cl   6-CH3   H   -
  Z2.13   CH3   2-Cl   6-CF3   H   -
  Z2.14   CH3   2-Cl   6-Cl   4-CF3   -
  Z2.15   CH3   2-Cl   6-Cl   4-CH3   -
  Z2.16   CH3   2-Cl   6-Cl   4-Br   -
  Z2.17   C2H5   2-Cl   4-Cl   H   -
  Z2.18   C2H5   2-Cl   6-Cl   4-Cl   -
  Z2.19   C2H5   2-Cl   6-Cl   H   -
  Z2.20   C2H5   2-Cl   6-CH3   H   -
  Z2.21   C2H5   2-Cl   6-CF3   H   -
  Z2.22   C2H5   2-Cl   6-Cl   4-CF3   -
  Z2.23   C2H5   2-Cl   6-Cl   4-CH3   -
  Z2.24   C2H5   2-Cl   6-Cl   4-Br   -
生物实施例：杀真菌作用
实施例B-11：抗灰葡萄孢(Botrytis cinerea)的作用-真菌生
长测定
将来自低温存储器的该真菌分生孢子直接混入营养肉汤中(PDB马铃薯葡萄糖肉汤)。将测试化合物的(DMSO)溶液放入微滴定板(96-孔规格)中后，加入包括真菌孢子的营养肉汤。在24℃温育测试板，48-72小时后用光度法测定生长抑制。化合物的活性表达为真菌生长抑制率(0＝没有生长抑制，80％到99％的等级表示好到很好的已知，100％＝完全抑制)。
  化合物   20ppm   6ppm   2ppm
  (+)-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺(本发明的化合物)   100   100   80
  (-)-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺(比较实施例)   20   20   0
实施例B-12：抗落花生球腔菌(Mycosphaerella arachidis)的作 用(落花生早期叶斑病；落花生尾孢(Cercospora arachidicola)[无 性型])-真菌生长测定
将来自低温存储器的该真菌分生孢子直接混入营养肉汤中(PDB马铃薯葡萄糖肉汤)。将测试化合物的(DMSO)溶液放入微滴定板(96-孔规格)中后，加入包括真菌孢子的营养肉汤。在24℃温育测试板，6-7天后用光度法测定生长抑制。化合物的活性表达为真菌生长抑制率(0＝没有生长抑制，80％到99％的等级表示好到很好的已知，100％＝完全抑制)。
  化合物   20ppm   6ppm   2ppm
  (+)-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺(本发明的化合物)   100   100   100
  (-)-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺(比较实施例)   80   50   0
实施例B-13：抗小麦壳针孢(Septoria tritici)的作用-真菌
生长测定
将来自低温存储器的该真菌分生孢子直接混入营养肉汤中(PDB马铃薯葡萄糖肉汤)。将测试化合物的(DMSO)溶液放入微滴定板(96-孔规格)中后，加入包括真菌孢子的营养肉汤。在24℃温育测试板，72小时后用光度法测定生长抑制。化合物的活性表达为真菌生长抑制率(0＝没有生长抑制，80％到99％的等级表示好到很好的已知，100％＝完全抑制)。
  化合物   20ppm   6ppm   2ppm
  (+)-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺(本发明的化合物)   100   100   100
  (-)-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺(比较实施例)   100   80   0
实施例B-14：抗雪腐明梭孢属(Monographella nivalis)的作 用(无性型：雪腐镰孢(Fusarium nivale)、雪腐微托菌(Microdochium nivale)；雪腐病)-真菌生长测定
将测试化合物的(DMSO)溶液(2％二甲亚枫，0,025％吐温20)放入微滴定板(96-孔规格)中后，加入包括真菌孢子的营养肉汤。将来自低温存储器的该真菌的40.000/ml分生孢子直接混入营养肉汤中(PDB马铃薯葡萄糖肉汤)。在各种施用率下测试化合物；在表中以百万分之一(ppm)表示这些施用率。在24℃温育测试板，72小时后用光度法测量生长抑制(0＝没有生长抑制，80％到99％的等级表示好到很好的已知，100％＝完全抑制)。
  化合物   20ppm   6ppm   2ppm
  (+)-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺(本发明的化合物)   100   100   100
  (-)-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺(比较实施例)   20   0   0
实施例B-15：抗大麦上的圆核腔菌(Pyrenophora teres)的作用
将大麦叶片节片放入多孔板中的琼脂上(24-孔规格)并用测试溶液(200ppm、60ppm和20ppm的活性成分)喷雾。干燥后，用所述真菌的孢子悬浮液温育叶片圆片。经过适当温育，在接种4天后按照预防性的杀真菌活性(以％)评价化合物的活性。
  化合物   200ppm   60ppm   20ppm
  (+)-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺(本发明的化合物)   100   100   100
  (-)-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺(比较实施例)   100   100   80

Claims (4)

1.式I化合物
Figure FFW00000055632000011
其中
R1、R2、R3和R4各自独立地代表氢，卤素，C1-C6烷基；
或者R1与R2一起是C2-C5亚烷基基团，其是未取代的；
或者R3与R4一起是C2-C5亚烷基基团，其是未取代的；
A是A1
Figure FFW00000055632000012
其中
R16是卤代甲基；
R17是C1-C4烷基；和
R18是氢；
或A是A2
Figure FFW00000055632000013
其中
R26是卤代甲基；和
R27是C1-C4烷基；
或A是A3
Figure FFW00000055632000021
其中
R36是卤代甲基；
R37是C1-C4烷基；和
R38是氢；
B是B1
Figure FFW00000055632000022
其中
R18b和R18d是氢；R18a和R18c是氯；以及R18e选自氢和氯。
2.根据权利要求1的式I化合物，所述化合物是(+)-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺。
3.防治或预防致植物病微生物侵染有用植物的方法，其中将权利要求1或2的式I化合物或包含该化合物作为活性成分的组合物施用至植物、至其部分或其所在地。
4.防治或保护对抗致植物病微生物的组合物，包含权利要求1或2的式I化合物和惰性载体。
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