CN102239137B - 作为杀微生物剂的新的吡唑-4 -n-烷氧基甲酰胺 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物，其中各取代基如权利要求1中所定义，适于用作杀微生物剂。

Description

作为杀微生物剂的新的吡唑-4 -N-烷氧基甲酰胺
本发明涉及新的杀微生物活性的，尤其是杀真菌活性的，甲酰胺。本发明还涉及用于制备这些化合物的中间体，涉及包含这些化合物的组合物和涉及它们在农业或园艺中防治或预防优选真菌的致植物病微生物侵染植物的用途。
杀真菌活性的甲酰胺描述于EP 1787981和EP 1792901。
已发现具有特定取代形式的新的甲酰胺具有杀微生物活性。
相应地，本发明涉及式I的N-烷氧基甲酰胺
其中
R1是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R2是C1-C4烷基；
R3是氢或卤素；
R4是氢，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R5，R6，R8，R9和R10相互独立地是氢，卤素，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R7是氢，卤素，C1-C4烷基，C2-C6烯基或C3-C6炔基(alkinyl)；
R11是氢，卤素或C1-C6烷基；
R12是氢，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C3-C6炔基，C3-C6环烷基-C3-C6炔基，卤代苯氧基，卤代苯基-C3-C6炔基，C(C1-C4烷基)＝NO-C1-C4烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6卤代烷氧基，C2-C6卤代烯基，或C2-C6卤代烯氧基；
R13是氢，卤素，C1-C6烷基；
X是氧，硫或不存在；条件是如果X是氧或硫则R7不是卤素；和
n是0或1；和那些化合物的农业上可接受的盐/异构体/结构异构体/立体异构体/非对映异构体/对映体/互变异构体和N-氧化物。
取代基定义中出现的烷基可以是直链或支链的，并且是例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。烷氧基、烯基和炔基衍生自所提及的烷基。烯基和炔基可以是单-或二不饱和的。在取代基定义中出现的环烷基是例如环丙基，环丁基，环戊基或环己基。卤素通常是氟、氯、溴或碘，优选氟、溴或氯。相应地，这也适用于与其它结构结合的卤素，比如卤代烷基或卤代烷氧基。卤代烷基优选具有1到4个碳原子的链长。卤代烷基是，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、五氟乙基、1，1-二氟-2，2，2-三氯乙基、2，2，3，3-四氟乙基和2，2，2-三氯乙基；优选三氯甲基、二氟氯甲基、二氟甲基、三氟甲基和二氯氟甲基。烷氧基是例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基；优选甲氧基和乙氧基。卤代烷氧基是例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2，2-二氟乙氧基和2，2，2-三氯乙氧基；优选二氟甲氧基、2-氯乙氧基和三氟甲氧基。
在优选的式I化合物中，相互独立地，
a)R1是二氟甲基，三氟甲基或甲基，
b)R2是甲基；
c)R3是氢或氟；
d)R4是氢，甲基或乙基；
e)R4是甲基；
f)R5是氢或甲基；
g)n是0；
h)X是氧；
i)R8，R9和R10是氢；
j)R11，R12和R13是氢或氯；
k)R12是氯或C1-C4烷基；
l)R6是氢并且
m)R7是甲基。
特别优选的式I化合物是那些，其中
R1是二氟甲基或三氟甲基；
R2是甲基；
R3是氢；
R4是甲基；
R11，R12和R13相互独立地是氢或卤素，优选氢或氯。
还优选其它式I化合物，其中
X是氧并且同时地R7是C1-C4烷基，优选甲基；
或X是不存在而R7是氢。
式I化合物可以这样制备：将式II化合物
Figure BDA0000066060020000031
其中R4，R5，R6，R7，X，R8，R9，R10，n，R11，R12和R13如式I中所定义；与式III化合物反应
Figure BDA0000066060020000041
其中R1，R2和R3如式I中所定义，而R＊是卤素，羟基或C1-6烷氧基，优选氯。
产生式I化合物的反应在非质子惰性有机溶剂中有利地进行。这种溶剂是烃类如苯、甲苯、二甲苯或环己烷，氯化烃类如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷或氯苯，醚类如二乙基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、四氢呋喃或二氧六环，腈类如乙腈或丙腈，酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。反应温度有利地是-20℃至+120℃。反应通常稍微放热，因此它们一般可以在环境温度下进行。为减少反应时间或开始反应，可以短暂加热混合物至该反应混合物的沸点。还可以通过加入几滴碱作为反应催化剂来减少反应时间。适宜的碱特别是叔胺如三甲胺、三乙胺、喹核碱、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯或1，5-二氮杂二环[5.4.0]癸-7-烯。然而，作为碱也可以使用无机碱，比如氢化物，例如氢化钠或氢化钙，氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾，碳酸盐，比如碳酸钠和碳酸钾或者碳酸氢盐，比如碳酸氢钾和碳酸氢钠。所述碱可以原样使用，或者与催化剂量的相转移催化剂，例如冠醚，特别是18-冠-6，或者四烷基铵盐一起使用。
当R＊是羟基时，可以使用偶联剂，比如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐，二-(2-氧代-3-噁唑烷基)-次膦酰氯(BOP-Cl)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)或1，1’-羰基-二咪唑(CDI)。
式II中间体
Figure BDA0000066060020000051
其中R4，R5，R6，R7，X，R8，R9，R10，n，R11，R12和R13如式I中所定义，优选其中R4是C1-C4烷基；是新的并特别开发用于制备式I化合物。相应地，这些式II中间体也形成本发明主题的一部分。
式I化合物的优选取代基定义也对式II化合物有效。因此，优选的式II化合物是那些，其中，
相互独立地，
a)R4是氢，甲基或乙基；特别优选甲基；
b)R5是氢或甲基；
c)n是0；
d)X是氧；
e)R8，R9和R10是氢；
f)R11，R12和R13是氢或氯；
g)R12是氯或C1-C4烷基；
h)R6是氢并且
i)R7是甲基。
式IIA中间体
Figure BDA0000066060020000052
其中R4，R5，X，R7，R11，R12和R13如式I中所定义可以按反应方案1的描述来制备。
方案1：
式VI硝基烯烃，其中R5，R11，R12和R13如式IIA中所定义，能够这样制备：在环境温度与回流温度之间，在乙酸和乙酸铵存在下，将式V硝基烷烃，其中R5如式IIA中所定义，与式(IV)羰基化合物，其中R11，R12和R13如式IIA中所定义，进行Henry-反应(硝基醛醇-反应)。
可以在相应醇，硫醇，甲苯或醚类溶剂比如二乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、四氢呋喃或二噁烷中用碱金属醇盐，优选醇钠、醇钾和醇锂，实现将式VIIa化合物，其中R7和X如式I中所定义而M是Li，Na，K或氢，Michael加成至式VI硝基烯烃，以形成式VIII硝基烷烃，其中R5，R7，R11，R12和R13如式IIA中所定义。
可以用铁和盐酸还原式VI硝基烯烃，其中和R5，R11，R12和R13如式IIA中所定义，提供式Ⅸ肟，其中R5，R11，R12和R13如式IIA中所定义。所述肟能被水解为式Xa酮，其中R5，R11，R12和R13如式IIA中所定义，如例如M.Kulka和H.Hibbert J.Am.Chem.Soc.65，1180(1943)和Prasun K.Pradhan等人Synthetic Commun.，35，913-922，2005中对其的描述。该反应在40-100℃的温度，在适宜的有机溶剂比如甲醇，乙醇，叔丁醇，三氟乙醇或二噁烷中进行。
在碱存在下，将式Xa酮用化合物R7-Y烷基化，其中R7如式IIA中所定义而Y代表离去基团，比如卤素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，产生式Xb的α-烷基化的酮，其中R5，R7，R11，R12和R13如式IIA中所定义。烷基化反应有利地在非质子惰性有机溶剂中进行。所述溶剂是烃比如苯，甲苯，二甲苯或环己烷，醚比如二乙醚，乙二醇二甲醚，二乙二醇二甲醚，四氢呋喃或二噁烷，酰胺比如N，N-二甲基甲酰胺，二乙基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。反应温度为-20℃至+120℃。适宜的碱是无机碱比如氢化物，例如氢化钠或钙氢化物，氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾，碳酸盐比如碳酸钠和碳酸钾，或者碳酸氢盐比如碳酸氢钾和碳酸氢钠也可以用作碱。所述碱可以原样使用，或者与催化剂量的相转移催化剂，例如冠醚，特别是18-冠-6，或者四烷基铵盐一起使用。
式XIIa、XIIb的O-烷氧基肟衍生物可以这样制备：将式Xa和Xb的酮用式XI的O-烷基羟胺衍生物或其盐肟化。
进行肟化步骤的适宜溶剂是烃比如苯，甲苯，二甲苯或环己烷，氯化烃比如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷或氯苯，醚比如二乙醚，乙二醇二甲醚，二乙二醇二甲醚，四氢呋喃或二噁烷，腈比如乙腈或丙腈，酰胺比如N，N-二甲基甲酰胺，二乙基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮水或混合物。反应温度有利地是-20℃至+120℃。通常，反应能够在环境温度进行。适宜的碱特别是吡啶，叔胺如三甲胺、三乙胺、喹核碱、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯或1，5-二氮杂二环[5.4.0]癸-7-烯。然而，作为碱也可以使用无机碱，比如氢化物，例如氢化钠或氢化钙，氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾，碳酸盐，比如碳酸钠和碳酸钾或者碳酸氢盐，比如碳酸氢钾和碳酸氢钠。
式XIII肟衍生物可以这样制备：按照R.S.Varma和G.W.KabalkaChem.Lett.，243-244(1985)报告的程序，在式VIIb的醇或硫醇中，用SnCl2.2H2O选择性还原式VI硝基烯烃。
式XIIc肟醚衍生物可以这样制备：在碱存在下，将式XIII肟衍生物用化合物R4-Y进行O-烷基化，其中R4如式IIA中所定义而Y代表离去基团，比如卤素，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。另选地，式XIIc的肟醚衍生物还可以这样制备：用式XI的O-烷基羟胺衍生物或其盐肟化式XIV酮。
式XIV的酮可以这样制备：根据J.M Aizpurua和C.Palomo THL，第28卷，第44期，5361-5364页(1987)描述的程序，通过Nef反应转化式VIII硝基烷烃。
式IIAa，IIAb和IIAc的O-烷基羟胺可以这样制备：还原式XIIa，XIIb和XIIc的O-烷氧基肟衍生物。
式IIA中间体
Figure BDA0000066060020000081
其中R4，R5，R7，R11，R12和R13如式I中所定义可以按反应方案2的描述来制备。
方案2：
式XVI的α-烷基化的芳基乙酸酯衍生物能够这样合成：在碱存在下，将式XV芳基乙酸酯衍生物，用卤化物比如R7-Y烷基化，其中R7如式IIA中所定义而Y代表离去基团，比如卤素，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。式XVI化合物通过氢氧化物比如LiOH进行水解。然后，可以将作为结果的式XVII酸转化为相应酰氯而然后该酰氯能够原位与N，O-二甲基羟胺反应，提供式XVIII的Weinreb酰胺，其中R7，R11，R12和R13如式IIA中所定义。随后，与式R5-MgBr格氏试剂反应，其中R5如式IIA中所定义，产生式Xb酮，其能够通过描述于方案1的反应转化为式IIAb化合物。
式Xb1的醛衍生物可以这样制备：用LiAlH4，或DIBAL-H部分还原式XVIII的Weinreb酰胺。
式IIA中间体
Figure BDA0000066060020000101
其中R4，R5，R11，R12和R13如式I中所定义可以反应方案3的描述来制备。
方案3：
Figure BDA0000066060020000102
式Xa1醛衍生物能够根据本领域已知方法这样制备：如制备部分所描述，将式XIX酸衍生物还原为式XX醇衍生物，随后转化为式XXI活化的苄型衍生物，转化为式XXII腈衍生物，随后还原为式Xa1醛衍生物。随后，将式XXII腈衍生物与式R5-MgBr格氏试剂反应，其中R5如式IIA中所定义，产生式Xa酮，其能够通过描述于方案1的反应被转化为式IIAb化合物。
式IIB中间体
Figure BDA0000066060020000111
其中R4，R5，R11，R12和R13如式I中所定义可以按反应方案4的描述来制备。
方案4：
式IV醛能够用梅钟酸和甲酸三乙基铵转化为相应式XXIII酸，正如例如G.Toth等人在Synth.Commun.25(19)，3067-3074(1995)中对其的描述。所述酸能够被转化为相应酰氯，然后该酰氯能够原位与N，O-二甲基羟胺反应，提供式XXIV的Weinreb酰胺。随后，将式XXIV的Weinreb酰胺与式R5-MgY格氏试剂反应，其中R5如式IIA中所定义，产生式XXVa酮。
式XXVb醛可以这样制备：用LiAlH4，或DIBAL-H部分还原式XXIV的Weinreb酰胺。另选地，所述醛可以通过氧化式XXVI醇来制备。适宜的氧化试剂包括吡啶鎓氯铬酸盐(PCC)，Swern试剂(草酰氯/DMSO)，Dess-Martin高碘试剂(periodinane)和MnO2。适宜的溶剂包括二氯甲烷和THF。反应温度一般地为-50℃至20℃。
式XXVa和XXVb的酮和醛衍生物能通过描述于方案1的反应被进一步转化为式IIBa和IIBb化合物。
式IIB中间体
Figure BDA0000066060020000131
其中R4，R5，R7，R11，R12和R13如式I中所定义可以按反应方案5的描述来制备。
方案5：
Figure BDA0000066060020000132
式XXIX酮或醛衍生物可以这样制备：按例如Hong Zhao，Ming-Zhong Cai等人在Synth.Commun.31(23)，3665-3669(2001)；Alberto Scrivanti，Ugo Matteoli等人在Tetrahedron 64，543-548(2008)中的描述，将式XXVIII烯丙型醇用式XXVII芳基碘在水中进行钯-催化芳基化。式XXIX酮和醛衍生物能通过描述于方案1的反应被进一步转化为式IIBc化合物。
化合物I以及适当时其互变异构体，如果适当，还可以以水合物和/或包括其它溶剂的形式获得，所述溶剂例如是用于结晶以固体形式存在的化合物的那些。
现在发现本发明式I化合物出于实践目的具有非常有利的活性谱，其保护有用植物对抗如真菌、细菌或病毒的致植物病微生物所引起的病害。
本发明涉及防治或预防致植物病微生物侵染有用植物的方法，其中式I化合物作为活性成分被施用至植物、至其部分或其处所。本发明式I化合物的特征是在低施用率下有优异活性、被植物良好耐受和对环境安全。它们具有非常有用的治疗、预防和内吸性质，并被用于保护大量有用植物。式I化合物可以被用于抑制或消灭在有用植物的不同作物的植物或植物部分(果实、花卉、叶、茎、块茎、根)上发生的病害，同时还保护以后生长的那些植物部分，例如免于致植物病微生物侵害。
还可以将式I化合物用作拌种试剂来处理植物繁殖材料，尤其是种子(果实、块茎、谷粒)和植物插条(例如稻)，以保护对抗真菌侵染以及对抗土壤中存在的致植物病性真菌。
此外，本发明的式I化合物可以用于在相关领域中，例如在包括木材和木材相关工业产品的工业材料的保护中，在食物储存中或在卫生管理中，来防治真菌。
式I化合物例如有效地对抗下述类别的致植物病性真菌：半知菌类(Fungi imperfecti)(例如葡萄孢属(Botrytis)，梨孢属(Pyricularia)，长蠕孢属(Helminthosporium)，镰孢属(Fusarium)，壳针孢属(Septoria)，尾孢属(Cercospora)和链格孢属(Alternaria))和担子菌纲(Basidiomycetes)(例如丝核菌属(Rhizoctonia)，驼孢锈菌属(Hemileia)，柄锈菌属(Puccinia))。另外，它们还有效地对抗子囊菌纲(Ascomycetes classes)(例如黑星菌属(Venturia)和白粉菌属(Erysiphe)、叉丝单囊壳属(Podosphaera)、链核盘菌属(Monilinia)、钩丝壳属(Uncinula))和其它卵菌纲(Oomycetes classes)(例如疫霉属(Phytophthora)、腐霉属(Pythium)、单轴霉属(Plasmopara))。观察到对抗白粉病(白粉菌属(Erysiphe spp.))的显著活性。此外，所述新型式I化合物有效对抗致植物病细菌和病毒(例如对抗黄单胞杆菌属(Xanthomonas spp)、假单胞杆菌属(Pseudomonas spp)、梨火疫病菌(Erwinia amylovora)以及烟草花叶病毒)。观察到对抗亚洲大豆锈病(Asian soybean rust)(豆薯层锈(Phakopsora pachyrhizi))的良好活性。
在本发明范围内，待保护的有用植物一般包含下列类别的植物：谷物(小麦、大麦、黑麦、燕麦、稻、玉米、高粱和相关物种)；甜菜(糖用甜菜和饲用甜菜)；仁果、核果和浆果(苹果、梨、李、桃、扁桃、樱桃、草莓、木莓和黑莓)；豆科植物(菜豆、小扁豆、豌豆、大豆)；油料植物(油菜、芥菜、罂粟、橄榄、向日葵、椰子、蓖麻油用植物、可可豆、大豆属植物)；黄瓜属植物(南瓜、黄瓜、甜瓜)；纤维植物(棉花、亚麻、大麻、黄麻)；柑橘类水果(橙、柠檬、葡萄柚、柑)；蔬菜(菠菜、莴苣、芦笋、卷心菜、胡萝卜、洋葱、番茄、马铃薯、辣椒)；樟科(lauraceae)(鳄梨、肉桂、樟脑)或植物，比如烟草、坚果、咖啡、茄子、甘蔗、茶、胡椒、藤本植物、啤酒花、香蕉和天然橡胶植物，以及观赏植物。
术语“有用植物”应理解为还包括由于常规育种方法或基因工程方法使其耐受除草剂如溴苯腈或多类除草剂(比如，例如HPPD抑制剂、ALS抑制剂、例如氟嘧磺隆、氟磺隆和三氟啶磺隆、EPSPS(5-烯醇-丙酮酰-莽草酸-3-磷酸-合成酶)抑制剂，GS(谷氨酰胺合成酶)抑制剂或PPO(原卟啉原氧化酶)抑制剂)的有用植物。已通过常规育种方法(诱变)使其耐受咪唑啉酮类如甲氧咪草烟的作物的实例是
Figure BDA0000066060020000161
夏季油菜(Canola)。通过基因工程方法使之耐受除草剂或除草剂类的作物实例包括抗草甘膦和抗草铵膦的玉米品种，该品种可根据商品名
Figure BDA0000066060020000162
Herculex
Figure BDA0000066060020000163
和购得。
术语“有用植物”应理解为还包括已通过使用重组DNA技术转化使其能合成一种或多种选择性作用毒素的有用植物，所述毒素比如已知来自毒素产生性细菌，特别是芽孢杆菌属的那些细菌。
上述植物的实例是：
Figure BDA0000066060020000165
(表达CryIA(b)毒素的玉米品种)；YieldGard
Figure BDA0000066060020000166
(表达CryIIIB(b1)毒素的玉米品种)；YieldGard
Figure BDA0000066060020000167
(表达CryIA(b)和CryIIIB(b1)毒素的玉米品种)；
Figure BDA0000066060020000168
(表达Cry9(c)毒素的玉米品种)；Herculex
Figure BDA0000066060020000169
(玉米品种，表达CryIF(a2)毒素和草铵膦酸(phosphinothricine)N-乙酰转移酶(PAT)，实现耐受除草剂草铵膦)；NuCOTN
Figure BDA00000660600200001610
(表达CryIA(c)毒素的棉花品种)；Bollgard
Figure BDA00000660600200001611
(表达CryIA(c)毒素的棉花品种)；Bollgard
Figure BDA00000660600200001612
(表达CryIA(c)和CryIIA(b)毒素的棉花品种)；
Figure BDA00000660600200001613
(表达VIP毒素的棉花品种)；
Figure BDA00000660600200001614
(表达CryIIIA毒素的马铃薯品种)；
Figure BDA00000660600200001615
GT Advantage(GA21草甘膦-耐受性状)，
Figure BDA00000660600200001616
CB Advantage(Bt11玉米钻孔虫(CB)性状)，RW(玉米根虫性状)和
Figure BDA00000660600200001618
术语“有用植物”应理解为还包括已通过使用重组DNA技术转化使其能合成选择性作用抗病原物质，比如，例如所谓的“致病相关蛋白”(PRPs，参见例如EP-A-0 392 225)的有用植物。所述抗病原物质和能合成所述抗病原物质的转基因植物的实例已知于例如EP-A-0 392 225、WO 95/33818和EP-A-0 353 191。所述转基因植物的生产方法是本领域技术人员通常已知的，并且描述于例如上述出版物中。
文中使用的术语有用植物的“处所”意在涵盖有用植物生长的地点、有用植物的植物繁殖材料播种的地点或有用植物的植物繁殖材料置于土壤中的地点。这种处所的实例是作物植物生长于其上的大田。
术语“植物繁殖材料”应理解为表示植物的生殖部分，比如可用于植物繁殖的种子，以及植物材料，比如插条或块茎，例如马铃薯。可以提及例如种子(严格意义的)、根、果实、块茎、鳞茎、根茎和植物部分。还可提及，发芽后或从土壤中出苗后待移植的已发芽植物和幼苗。在移植前通过整体或部分浸渍处理可以保护这些幼苗。优选地“植物繁殖材料”应理解为表示种子。
式I化合物可以以未经改变的形式使用或优选与制剂领域中常用的载体和助剂一起使用。
因此，本发明还涉及防治或保护对抗致植物病微生物的组合物，其包含式I化合物和惰性载体，以及防治或预防有用植物被致植物病微生物侵染的方法，其中将包含作为活性成分的式I化合物和惰性载体的组合物施用至植物、至其部分或其处所。
为此，式I化合物和惰性载体以已知方式方便地配制为乳油、可包衣糊剂、可直接喷雾或可直接稀释的溶液剂、稀释乳剂、可湿性粉剂、可溶性粉剂、粉剂、颗粒剂以及例如在聚合物质中胶囊化。与组合物的类型相似地，同样根据目标对象和主要环境来选择施用方法，比如喷雾、雾化、喷粉、撒播、被覆或浇注。该组合物还可以包含其它助剂比如稳定剂、消泡剂、粘度调节剂、粘合剂或增粘剂以及肥料、微量营养素供体或其它用来获得特殊效果的配制剂。
适宜的载体和助剂可以是固体或液体并且是制剂技术中有用的物质，例如天然的或经再生的矿物质、溶剂、分散剂、润湿剂、增粘剂、增稠剂、粘合剂或肥料。这些载体例如描述于WO 97/33890。
可将式I化合物或者包含作为活性成分的式I化合物和惰性载体的组合物与其它化合物同时或先后施用至植物的处所或待处理的植物。这些其它化合物可以是例如肥料或微量营养素供体或其它影响植物生长的制剂。它们还可以是选择性除草剂和杀昆虫剂、杀真菌剂、杀细菌剂、杀线虫剂、杀软体动物剂或数种这些制剂的混合物，视需要还与制剂领域惯用的其它载体、表面活性剂或施用促进助剂一起。
施用式I化合物或包含作为活性成分的式I化合物和惰性载体的组合物的优选方法是叶面施用。施用频率和施用率将取决于被相应病原菌侵染的风险。然而，通过用液体制剂灌注植物处所或将该化合物以固体形式，例如以颗粒形式施用至土壤(土壤施用)，式I化合物可以经由土壤通过根部透入植物(内吸作用)。在水稻作物中，这种颗粒剂可以被施用至淹灌的稻田。也可以通过用杀真菌剂液体制剂浸渍种子或块茎或者用固体制剂将它们包衣，从而将式I化合物施用至种子(包衣)。
制剂，也即包含式I化合物和根据需要的固体或液体助剂的组合物，是以已知方式制备的：通常通过将该化合物与增量剂紧密混合和/或磨粉，所述增量剂例如是溶剂、固体载体并任选是表面活性化合物(表面活性剂)。
农业化学制剂通常包括0.1到99％重量、优选0.1到95％重量的式I化合物，99.9到1％重量、优选99.8到5％重量的固体或液体助剂，以及0到25％重量、优选0.1到25％重量的表面活性剂。
尽管优选将商业产品制剂为浓缩物，但终端用户一般使用稀释制剂。
有利的施用率通常是5g到2kg的活性成分(a.i.)每公顷(ha)，优选10g到1kg a.i./ha，最优选20g到600g a.i./ha。当用作种子处理试剂时，适宜的施用率是10mg到1g活性成分每kg种子。可以通过实验确定产生希望作用的施用率。施用率取决于例如作用类型、有用植物的发育阶段以及施用(地点、时机、施用方法)，并且随这些参数在宽范围内变化。
令人惊讶地，目前发现式I化合物还可以用于保护有用植物作物对抗致植物病生物侵袭以及处理被致植物病生物侵染的有用植物作物的方法，包括将草甘膦与至少一种式I化合物的组合施用至植物或其处所，其中该植物是对草甘膦有抗性的或敏感的。
与在草甘膦不存在时使用式I化合物相比，所述方法可以提供出人意料的经改善的病害防治。所述方法可以有效增强式I化合物对病害的防治。草甘膦与至少一种式I化合物的混合物可以增大由式I化合物至少部分地防治的病害谱，同时也可以观察到式I化合物对已知被式I化合物以某种程度防治的病害种类的活性有所增加。
所述方法特别有效地对抗真菌(Fungi)界担子菌门(Basidiomycot)锈菌纲(Uredinomycetes)锈菌亚纲(Urediniomycetidae)锈菌目(Uredinales)(通常称为锈菌)的致植物病生物。农业上具有特别大范围影响的锈菌种包括层锈菌科(Phakopsoraceae)的那些，特别是层锈菌属(Phakopsora)的那些，例如豆薯层锈(Phakopsora pachyrhizi)，其也称为亚洲大豆锈病，和柄锈科(Pucciniaceae)的那些，特别是柄锈菌属(Puccinia)的那些，如在谷物作物中是问题病害的禾柄锈菌(Pucciniagraminis)，也称为杆锈病或者黑锈病，以及隐匿柄锈菌(Pucciniarecondita)，也称为褐锈病。
所述方法的一种实施方式是保护有用植物作物对抗致植物病生物侵袭和/或处理被致植物病生物侵染的有用植物作物的方法，所述方法包括将草甘膦，包括其盐或酯，和至少一种式I化合物同时施用，所述式I化合物具有对抗选自植物、植物部分和植物处所的致植物病生物的活性。
上述式(I)化合物或其药物盐还具有在动物中治疗和/或预防微生物感染的有利活性谱。“动物”可以是任何动物，例如，昆虫、哺乳动物、爬行动物、鱼、两栖动物，优选哺乳动物，最优选人。“治疗”是指在被微生物感染的动物上用以减少或减慢或停止感染的增加或散布，或减少感染或者治愈感染的用途。“预防”是指在没有明显微生物感染迹象的动物上用以预防任何可能的感染，或者减少或减慢任何可能感染的增加或散布的用途。
按照本发明，提供式(I)化合物在制药中的用途，所述药物用于在动物中治疗和/或预防微生物感染。还提供式(I)化合物作为药剂的用途。还提供式(I)化合物在动物治疗中作为抗微生物剂的用途。按照本发明还提供包含作为活性成分的式(I)化合物或其可药用盐和可药用的稀释剂或载体的药物组合物。该组合物可以用于在动物中治疗和/或预防抗微生物感染。该药物组合物可以是适宜用于口服给药的形式，比如片剂、锭剂、硬胶囊剂、水悬浮剂、油悬浮剂、乳剂、可分散粉剂、可分散颗粒剂、糖浆剂和酏剂。可选地，该药物组合物可以是适宜用于局部施用的形式，比如喷雾剂、霜剂或洗剂。可选地，该药物组合物可以是适宜用于肠胃外施用的形式，例如注射剂。可选地，该药物组合物可以是可吸入形式，例如气雾喷雾剂。
式(I)化合物可以有效对抗各种能在动物中导致微生物感染的微生物种。这些微生物种的实例是引起曲霉病(Aspergillosis)的那些，比如烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、黄曲霉(A.flavus)、土曲霉(A.terrus)、构巢曲菌(A.nidulans)和黑曲霉(A.niger)；引起芽生菌病(Blastomycosis)的那些，比如皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)；引起念珠菌病(Candidiasis)的那些，比如白色念珠菌(Candida albicans)、光滑念珠菌(C.glabrata)、热带念珠菌(C.tropicalis)、近平滑念珠菌(C.parapsilosis)、克鲁斯念珠菌(C.krusei)和葡萄牙念珠菌(C.lusitaniae)；引起球孢子菌病(Coccidioidomycosis)的那些，比如粗球孢子菌(Coccidioides immitis)；引起隐球菌病(Cryptococcosis)的那些，比如新生隐球菌(Cryptococcusneoformans)；引起组织胞浆菌病(Histoplasmosis)的那些，比如荚膜组织孢浆菌(Histoplasma capsulatum)以及引起接合菌病(Zygomycosis)的那些，比如伞枝犁头霉(Absidia corymbifera)、微小根毛霉(Rhizomucorpusillus)和少根根霉(Rhizopus arrhizus)。其它实例是镰孢属(FusariumSpp)，比如尖孢镰孢(Fusarium oxysporum)和茄病镰孢(Fusarium solani)和赛多孢属(Scedosporium Spp)，比如尖端赛多孢(Scedosporiumapiospermum)和多育赛多孢(Scedosporium prolificans)。其它实例是小孢子菌属(Microsporum Spp)、毛藓菌属(Trichophyton Spp)、表皮藓菌属(Epidermophyton Spp)、毛霉属(Mucor Spp)、孢子丝菌属(SporothorixSpp)、瓶霉属(Phialophora Spp)、支孢属(Cladosporium Spp)、皮特里霉属(Petriellidium spp)、副球孢子菌属(Paracoccidioides Spp)和组织孢浆菌属(Histoplasma Spp)。
下述非限制性实施例以更多的细节举例说明上述发明，而不是加以限制。
制备实施例：
实施例P1：制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-甲氧基-酰胺(化合物1.001)：
Figure BDA0000066060020000211
在0℃，将3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(564mg；2.9mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液滴加至搅拌中的N-[2-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-O-甲基-羟胺(600mg；2.9mmol)，按实施例P13的描述制备，三乙胺(0.80ml；5.8mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。在环境温度搅拌反应混合物6小时。反应混合物用1M NaOH(20ml)，1M HCl(20ml)盐水(20ml)洗涤，然后在Na2SO4上干燥。除去溶剂之后，将残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯1∶1)。
获得0.99g(93.4％理论)的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-甲氧基-酰胺(化合物1.001)，形式为树脂。
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：
1.33-1.37(d，3H)；2.77-2.82(dd，1H)；3.07-3.13(dd，1H)；3.64(s，3H)；3.94(s，3H)；4.63-4.68(m，1H)；6.98-7.28(m，5H)；7.61(s，1H)。
MS[M+H]+358/360。
实施例P2：制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-甲氧基-酰胺(化合物1.002)：
Figure BDA0000066060020000221
在0℃，将3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(0.91g；4.7mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液滴加至搅拌中的N-[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-O-甲基-羟胺(1.0g；4.27mmol)，按实施例P14的描述制备，三乙胺(0.90ml；6.4mmol)的二氯甲烷(7ml)溶液。在环境温度搅拌反应混合物1.5小时。反应混合物用1M NaOH(20ml)，1M HCl(20ml)盐水(20ml)洗涤，然后在Na2SO4上干燥。除去溶剂之后，将残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯7∶3)。
获得1.35g(80.3％理论)的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-甲氧基-酰胺(化合物1.002)，形式为白色固体(m.p.98-102℃)。
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：
1.41-1.46(d，3H)；2.99-3.04(dd，1H)；3.17-3.23(dd，1H)；3.60(s，3H)；3.95(s，3H)；4.68-4.70(m，1H)；7.10-7.62(m，5H)。
MS[M+H]+392/394/396。
实施例P3：制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲氧基-[1-甲基-2-(2，4，6-三氯苯基)-乙基]-酰胺(化合物1.003)：
Figure BDA0000066060020000231
于0℃，向按实施例P15d的描述制备的O-甲基-N-[1-甲基-2-(2，4，6-三氯-苯基)-乙基]-羟胺(0.65g，2.4mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液加入三乙胺(0.844ml，6.0mmol)，随后滴加3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(0.519g，2.67mmol)的二氯甲烷溶液。在加入酰氯完成之后，在环境温度搅拌混合物18小时。在TLC确认反应完成的情况下，将反应混合物用水稀释，用二氯甲烷(3x60ml)萃取。经合并的二氯甲烷层用2NHCl，随后用饱和NaHCO3，然后用水并最终用盐水溶液洗涤，然后硫酸钠上干燥，蒸发溶剂。所得粗制混合物通过柱色谱法用60-120μ目硅胶纯化，在作为洗脱液的30％乙酸乙酯/己烷中收集产品，提供3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲氧基-[1-甲基-2-(2，4，6-三氯-苯基)-乙基]-酰胺(0.51g，49％)，是米白色固体。m.p：110-112℃
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.38-1.39(d，3H)，3.20-3.26(dd，1H)，3.32-3.37(dd，1H)，3.70(s，3H)，3.97(s，3H)，4.88-4.93(m，1H)，7.02-7.29(t，1H)，7.27(s，2H)，7.81(s，1H)
MS[M+H]+426/428/430
实施例P4：制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸{2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1-甲基-乙基}-甲氧基-酰胺(化合物1.015)：
Figure BDA0000066060020000241
在0℃，将3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(797mg；4.1mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液滴加至搅拌中的N-{2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1-甲基-乙基}-O-甲基-羟胺(1.2g；4.1mmol)，按实施例P16的描述制备，三乙胺(1.10ml；8.2mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。在环境温度搅拌反应混合物过夜。除去溶剂之后，将残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯1∶1)。
获得1.2g(66％理论)的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸{2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1-甲基-乙基}-甲氧基-酰胺(化合物1.015)，形式为油状物。
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：
1.36-1.39(d，3H)；2.78-2.84(dd，1H)；3.05-3.12(dd，1H)；3.65(s，3H)；3.94(s，3H)；4.64-4.68(m，1H)；6.80-6.90(m，4H)；6.95-7.23(t，1H，CHF2)；7.17-7.26(m，4H)；7.67(s，1H)。
MS[M+H]+450/452。
实施例P5：制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-羟基-酰胺(化合物1.028)：
Figure BDA0000066060020000242
在0℃，将3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(2.10g；11.0mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液滴加至搅拌中的N-[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-羟胺(2.0g；9.10mmol)，按实施例P17的描述制备，三乙胺(3.10ml；22mmol)的二氯甲烷(15ml)悬浮液。在环境温度搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倾倒至1M HCl(50ml)，用二氯甲烷(3x20ml)萃取，然后在Na2SO4上干燥。除去溶剂之后，将残余物(5.08g)通过快速色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯7∶3)。
获得1.51g(43.8％理论)的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-羟基-酰胺(化合物1.028)，形式为白色固体(m.p.162-167℃)。
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：
1.40-1.41(d，3H)；2.89-2.94(dd，1H)；3.03-3.14(dd，1H)；3.86(s，3H)；4.3-4.5(mbr，1H)；6.5-7.0(mbr，2H)；7.19-7.21(m，2H)；7.36(m，1H)；7.8-8.6(mbr，1H)。
MS[M+H]+378/380/382。
实施例P6：制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-乙氧基-酰胺(化合物1.031)：
在0℃，将3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(0.86g；4.4mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液滴加至搅拌中的N-[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-O-乙基-羟胺(1.0g；4.0mmol)，按实施例P18的描述制备，三乙胺(0.82ml；6.0mmol)的二氯甲烷(7ml)溶液。在环境温度搅拌反应混合物1.5小时。反应混合物用1M NaOH(20ml)，1M HCl(20ml)，盐水(20ml)洗涤，然后在Na2SO4上干燥。除去溶剂之后，将残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯7∶3)。
获得0.75g(45.7％理论)的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-乙氧基-酰胺(化合物1.031)，形式为白色固体(m.p.116-118℃)。
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：
1.14-1.20(t，3H)；1.36-1.45(2d，3H)；2.98-3.03(dd，1H)；3.19-3.25(dd，1H)；3.74-3.82(q，3H)；3.94(s，3H)；4.64-4.70(m，1H)；6.93-7.65(m，5H)。
MS[M+H]+406/408/410。
实施例P7：制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙氧基-[1-甲基-2-(2，4，6-三氯苯基)-乙基]-酰胺(化合物1.032)：
Figure BDA0000066060020000261
在0℃，向O-乙基-N-[1-甲基-2-(2，4，6-三氯-苯基)-乙基]-羟胺(0.5g，1.63毫摩尔)的二氯甲烷(5ml)溶液加入三乙胺(0.566ml，4.07mmloes)，随后滴加3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(0.34g，1.79mmol)的二氯甲烷溶液。在加入酰氯完成之后，在环境温度搅拌混合物18小时。在TLC确认反应完成的情况下，将反应混合物用水稀释，用二氯甲烷(3x 60ml)萃取。经合并的二氯甲烷层用2N HCl，随后用饱和NaHCO3，然后用水并最终用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，减压蒸除溶剂。所得粗制混合物通过柱色谱法用60-120μ目硅胶纯化，在作为洗脱液的30％乙酸乙酯/己烷中收集产品，提供3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙氧基-[1-甲基-2-(2，4，6-三氯-苯基)-乙基]-酰胺(0.390g，50％)，是米白色固体。m.p：111-114℃
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.20-1.24(t，3H)，1.35-1.37(d，3H)，3.23-3.28(dd，1H)，3.33-3.38(dd，1H)，3.84-3.88(q，2H)，3.96(s，3H)，4.86-4.91(m，1H)，7.01-7.25(t，1H)，7.28(s，2H)，7.83(s，1H)
MS[M+H]+439.9/441.83
实施例P8：制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-异丙氧基-酰胺(化合物1.033)：
Figure BDA0000066060020000271
在0℃，将3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(1.1g；5.7mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液滴加至搅拌中的N-[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-O-异丙基-羟胺(1.5g；5.7mmol)，按实施例P20的描述制备，三乙胺(1.6ml；11.4mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。在环境温度搅拌反应混合物过夜。除去溶剂之后，将残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯7∶3)。
获得1.30g(54.0％理论)的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-异丙氧基-酰胺(化合物1.033)，形式为黄色油状物。
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：
0.91-0.93+1.11-1.13(2d，6H)；1.42-1.48(2d，3H)；3.00-3.07(dd，1H)；3.29-3.36(dd，1H)；3.92(s，3H)；3.97-4.36(m，1H)；4.36-4.45(m，1H)；6.97-7.59(m，5H)。
MS[M+H]+420/422/424。
实施例P9：制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2，4-二氯苯基)-戊基]-甲氧基-酰胺(化合物1.059)：
在0℃，将3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(2.20g；11.0mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液滴加至搅拌中的N-[2-(2，4-二氯苯基)-戊基]-O-甲基-羟胺(3.0g；11.0mmol)，按实施例P22的描述制备，三乙胺(3.0ml；22mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液。在环境温度搅拌反应混合物6小时。除去溶剂之后，将残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯1∶1)。
获得3.85gm(83％理论)的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2，4-二氯苯基)-戊基]-甲氧基-酰胺(化合物1.059)，形式为黄色油状物。
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：
0.84-0.87(t，3H)；1.14-1.25(m，2H)；1.61-1.69(m，2H)；3.55(s，3H)；3.71-3.80(m，1H)；3.80-3.84(dd，1H)；3.96(s，3H)；3.99-4.05(dd，1H)；7.07-7.36(m，4H)；7.79(s，1H)。
MS[M+H]+420/422/424。
实施例P10：制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲氧基-[1-甲基-3-(2，4，6-三氯-苯基)-丙基]-酰胺(化合物2.003)：
Figure BDA0000066060020000281
于0℃，向按实施例P23d的描述制备的O-甲基-N-[1-甲基-3-(2，4，6-三氯-苯基)-丙基]-羟胺(0.6g，2.1mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液加入三乙胺(0.73ml，5.2mmol)，随后滴加3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(0.415g，2.1mmol)的二氯甲烷溶液。加入酰氯完成之后，在环境温度搅拌反应混合物18小时。在TLC确认反应完成的情况下，将反应混合物用水稀释，用二氯甲烷(3x60ml)萃取。经合并的二氯甲烷层用2NHCl，随后用饱和NaHCO3然后用水并最终用盐水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，减压蒸除溶剂。所得粗制混合物通过柱色谱法用60-120μ目硅胶纯化，在作为洗脱液的30％乙酸乙酯/己烷中收集产品，提供3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲氧基-[1-甲基-3-(2，4，6-三氯-苯基)-丙基]-酰胺(0.53g，57％)，是如胶状物的混合物。
物理数据：
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：
1.41(d，3H，CH3)，1.71-1.80(m，1H，CH2)，1.94-2.04(m，1H，CH2)，1.87-1.92(m，2H，CH2)，3.78(s，3H，CH3)，3.98(s，3H，CH3)，4.66-4.71(m，1H，CH)，7.11(t，1H，CHF2)，7.28(s，2H，Ar-H)，7.88(s，1H，吡唑-H)
MS[M+H]+440/442/444/446。
实施例P11：制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲氧基-[3-(2，4，6-三氯-苯基)-丙基]-酰胺(化合物2.040)：
Figure BDA0000066060020000291
在0℃，向搅拌中的按实施例P24c的描述制备的O-甲基-N-[3-(2，4，6-三氯-苯基)-丙基]-羟胺(0.35g，1.3mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，缓慢加入三乙胺(0.55ml，3.9mmol)和3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯的二氯甲烷(2ml)溶液。加入酰氯完成之后，在环境温度接着搅拌混合物3小时。在TLC确认反应完成的情况下，将反应混合物用水稀释，用二氯甲烷(3x60ml)萃取。经合并的二氯甲烷层用2N HCl，随后用饱和NaHCO3溶液，用水并最终用盐水洗涤。然后，有机层在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩。所得粗制混合物在柱色谱法上纯化(硅胶60-120目，26％乙酸乙酯/己烷)，提供3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲氧基-[3-(2，4，6-三氯-苯基)-丙基]-酰胺(0.5g，91％)，是白色结晶固体。m.p：95-96℃
物理数据：
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：
1.89-1.96(m，2H，CH2)，2.91-2.95(m，2H，CH2)，3.66(s，3H，CH3)，3.83-3.86(t，2H，CH2)，3.97(s，3H，CH3)，7.31(t，1H，CHF2)，7.28(s，2H，Ar-H)，7.89(s，1H，吡唑-H)
MS[M+H]+426/428/430/432
实施例P12：制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[3-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基-丙基]-甲氧基-酰胺(化合物2.057)：
Figure BDA0000066060020000301
在0℃，将3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(0.89g；4.6mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液滴加至搅拌中的N-[3-(4-叔-丁基-苯基)-2-甲基-丙基]-O-甲基-羟胺(1.0g；4.2mmol)，按实施例P25的描述制备，三乙胺(0.86ml；6.3mmol)的二氯甲烷(7ml)溶液。在环境温度搅拌反应混合物1.5小时。反应混合物用1M NaOH(20ml)，1M HCl(20ml)，盐水(20ml)洗涤，然后在Na2SO4上干燥。除去溶剂之后，将残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯7∶3)。
获得0.59g(35.3％理论)的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[3-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基-丙基]-甲氧基-酰胺(化合物2.057)，形式为树脂。
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：
0.90-0.95(d，3H)；1.30(s，9H)；2.24-2.36(m，1H)；2.39-2.45(dd，1H)；2.67-2.72(dd，1H)；3.58(s，3H)；3.68-3.70(d，2H)；3.98(s，3H)；7.09-7.11(d，2H)；7.15-7.42(m，3H)；7.90(s，1H)。
MS[M+H]+394。
实施例P13：制备N-[2-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-O-甲基-羟胺：
a)制备1-(4-氯-苯基)-丙-2-酮O-甲基-肟：
Figure BDA0000066060020000302
将1-(4-氯-苯基)-丙-2-酮(8.5g，50.4毫摩尔)的甲醇(100ml)溶液用吡啶(5.2ml，62mmol)处理，随后用O-甲基盐酸羟胺(5.20g，62mmol)处理。所得混合物在23℃搅拌过夜，持续16小时。将反应混合物倾倒至水(200ml)，用二氯甲烷(3x50ml)萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥。除去溶剂之后，将残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯9∶1)。
获得7.38g(74％理论)的1-(4-氯-苯基)-丙-2-酮O-甲基-肟，形式为透明液体。
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：
1.71(s，3H)；3.48+3.52(2s，2H)；3.87-3.89(2s，3H)；7.13-7.22(m，4H)。
MS[M+H]+198/200。
b)制备N-[2-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-O-甲基-羟胺：
Figure BDA0000066060020000311
在10℃，将1-(4-氯-苯基)-丙-2-酮O-甲基-肟(1.0g，5.1mmol)的乙酸(7.6ml)溶液用在10分钟内分小批加入的氰基硼氢化钠(641mg，10.2mmol)处理，在24℃将所得溶液搅拌5小时。减压蒸发溶剂(与甲苯共蒸两次)，用水悬浮残余物，用1M NaOH将pH调节至9。水相用二氯甲烷(2x20ml)萃取，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥。除去溶剂之后(100毫巴；45℃)，将残余物(910mg)通过快速色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯9∶1)。
获得830mg(82.0％理论)的N-[2-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-O-甲基-羟胺，形式为透明液体。
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：
1.02-1.06(d，3H)；2.54-2.59(dd，1H)；2.79-2.84(dd，1H)；3.14-3.24(m，1H)，3.52(s，3H)；5.3-5.5(sbr，1H)；7.12-7.16(m，2H)；7.25-7.28(m，2H)。
MS[M+H]+200/202。
实施例P14：制备N-[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-O-甲基-羟胺：
a)制备1-(2，4-二氯苯基)-丙-2-酮O-甲基-肟：
Figure BDA0000066060020000321
在23℃，将O-甲基盐酸羟胺(7.04g，0.0843mol)在水(130ml)和THF(50ml)混合物中溶液，用乙酸钠(5.9g，0.0720mol)处理，随后用1-(2，4-二氯苯基)-丙-2-酮(10g，0.0496摩尔)处理，搅拌所得混合物4小时。然后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥。减压蒸发溶剂(100毫巴；45℃)。
获得13.5g(100％理论)的粗制1-(2，4-二氯苯基)-丙-2-酮O-甲基-肟，形式为透明液体，将其不加进一步纯化地用于后续步骤。
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：
1.76(s，3H)；3.60+3.78(2s，2H)；3.87(s，3H)；7.12-7.19(m，2H)；7.39(d，1H)。
MS[M+H]+232/234/236。
b)制备N-[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-O-甲基-羟胺：
Figure BDA0000066060020000322
在10℃，将1-(2，4-二氯苯基)-丙-2-酮O-甲基-肟(10.0g，0.0431mol)的乙酸(100ml)溶液用在15分钟内分小批加入的氰基硼氢化钠(5.41g，0.0862mol)处理，在24℃将所得溶液搅拌6小时。减压蒸发溶剂(与甲苯共蒸两次)，用水悬浮残余物，用2M NaOH将pH调节至9。水相用二氯甲烷(2x100ml)萃取，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥。减压蒸发溶剂(100毫巴；45℃)。
获得8.13g(81.3％理论)的粗制N-[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-O-甲基-羟胺，形式为透明液体，将其不加进一步纯化地用于后续步骤。
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：
1.04-1.09(d，3H)；2.66-2.71(dd，1H)；2.93-2.99(dd，1H)；3.25-3.33(m，1H)，3.52(s，3H)；5.2-5.4(sbr，1H)；7.17-7.18(m，2H)；7.35(d，1H)。
MS[M+H]+234/236/238。
实施例P15：制备O-甲基-N-[1-甲基-2-(2，4，6-三氯苯基)-乙基]-羟胺：
a)制备1，3，5-三氯-2-((E)-2-硝基-丙烯基)-苯：
在0℃，向搅拌中的2，4，6-三氯-苯甲醛(19g，90.69mmol)和乙酸铵(16.75g，217mmol)的乙酸(76ml，4Vol.)溶液滴加硝基乙烷(45.1ml，625mmol)。在100℃搅拌反应混合物90分钟。在TLC确认反应完成的情况下，让反应混合物达至环境温度，用冰冷的水(700ml)稀释，然后将进一步的水层用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。合并的乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至中性pH，然后用水，随后用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，随后完全蒸发溶剂。所得粗制混合物通过柱色谱法用60-120μ目硅胶纯化，在作为洗脱系统的1％乙酸乙酯/己烷中收集产品，提供1，3，5-三氯-2-((E)-2-硝基-丙烯基)-苯(15g，61％)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.10(s，3H，CH3)，7.24(s，2H，Ar-H)，7.77(s，1H，CH)
b)制备1-(2，4，6-三氯-苯基)-丙-2-酮：
Figure BDA0000066060020000341
在环境温度于氮气氛下，向搅拌中的上文获得的硝基苯乙烯(5g，18.72mmol)的水(20ml)/甲醇(60ml)溶液加入铁粉(2.355gms，42.12mmol)随后是浓HCl(11.5ml，112mmol)。于70℃搅拌反应混合物1小时。在1小时之后，将其余量的铁粉(2.355gms，42.12mmol)和浓HCl(11.5ml，112mmol)加入该反应混合物，于70℃继续搅拌2小时。在TLC确认反应完成的情况下，将反应混合物冷却至环境温度，用旋蒸仪除去甲醇。然后，所得残余物用水稀释，用乙酸乙酯(3x80ml)萃取。最终，经合并的乙酸乙酯层用水洗涤，随后用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，随后完全蒸发溶剂。所得粗制混合物通过柱色谱法用60-120μ目硅胶纯化，在作为洗脱系统的5％乙酸乙酯/己烷中收集产品，提供1-(2，4，6-三氯-苯基)-丙-2-酮(3.7g，83.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.26(s，3H，CH3)，4.05(s，2H，CH2)，7.34(s，2H，Ar-H)
c)制备1-(2，4，6-三氯苯基)-丙-2-酮O-甲基-肟：
Figure BDA0000066060020000342
将O-甲基-盐酸羟胺(0.79g，9.4mmol)的甲醇(20ml)溶液用三乙胺(1.32ml，9.4mmol)处理，随后用1-(2，4，6-三氯苯基)-丙-2-酮(1.5g，6.31毫摩尔)处理。在60℃搅拌所得混合物3小时。反应混合物用水淬灭，蒸除甲醇。所得含水介质用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。经合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥。减压蒸发溶剂(100毫巴；45℃)。所得粗制混合物通过柱色谱法用60-120μ目硅胶纯化，在作为洗脱系统的2％乙酸乙酯/己烷中收集产品，提供1-(2，4，6-三氯-苯基)-丙-2-酮O-甲基-肟(1.2g，76％)，将其分散用于进一步还原。
d)制备O-甲基-N-[1-甲基-2-(2，4，6-三氯苯基)-乙基]-羟胺：
向搅拌中的上述获得的1-(2，4，6-三氯-苯基)-丙-2-酮O-甲基-肟(1.2g，4.51mmol)的12ml乙酸溶液加入氰基硼氢化钠(0.568，9mmol)。在环境温度搅拌反应混合物6小时。在TLC确认反应完成的情况下，减压蒸发溶剂(与甲苯共蒸两次)。所得残余物用水稀释，用2N氢氧化钠溶液将pH调节至9，然后将其用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。经合并的有机层用盐水洗涤，随后在无水硫酸钠上干燥，然后蒸发溶剂。所得粗制混合物通过柱色谱法用60-120μ目硅胶纯化，在作为洗脱系统的5％乙酸乙酯/己烷中收集产品，提供O-甲基-N-[1-甲基-2-(2，4，6-三氯-苯基)-乙基]-羟胺(0.91g，75％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.91-0.93(d，3H)，2.72-2.77(dd，1H)，2.98-3.03(dd，1H)，3.25-3.30(m，1H)，3.93(s，3H)，7.15(s，2H)
实施例P16：制备N-{2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1-甲基-乙基}-O-甲基-羟胺：
a)制备1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-丙-2-酮O-甲基-肟：
将1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-丙-2-酮(10.0g，38毫摩尔)的甲醇(65ml)溶液用O-甲基盐酸羟胺(3.90g，47mmol)处理，随后用吡啶(4.0ml，47mmol)处理。在环境温度搅拌所得混合物过夜。将反应混合物倾倒至水(150ml)，用二氯甲烷(3x50ml)萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥。
获得11.0g(100％理论)的粗制1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-丙-2-酮O-甲基-肟，形式为黄色液体，将其不加进一步纯化地用于后续步骤。
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：
1.73+1.81(2s，3H)；3.44+3.65(2s，2H)；3.88+3.89(2s，3H)；6.89-6.94(m，4H)；7.15-7.28(m，4H)。
MS[M+H]+290/292。
b)制备N-{2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1-甲基-乙基}-O-甲基-羟胺：
Figure BDA0000066060020000361
在10℃，将粗制1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-丙-2-酮O-甲基-肟(6.0g，20.7mmol)的乙酸(50ml)溶液用在10分钟内分小批加入的氰基硼氢化钠(2.6g，41.4mmol)处理，在23℃搅拌所得溶液3.5小时。减压蒸发溶剂(与甲苯共蒸两次)，用水悬浮残余物，用1M NaOH将pH调节至11。水相用二氯甲烷(2x20ml)萃取，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥。除去溶剂之后(100毫巴；45℃)，将残余物(7.17g)通过快速色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：环己烷)。
获得3.91g(65.0％理论)的N-{2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1-甲基-乙基}-O-甲基-羟胺，形式为透明液体。
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：
1.07-1.09(d，3H)；2.53-2.62(dd，1H)；2.72-2.81(dd，1H)；3.16-3.26(m，1H)，3.54(s，3H)；5.3-5.5(sbr，1H)；6.86-6.94(m，4H)；7.14-7.18(m，2H)；7.24-7.29(m，2H)。
MS[M+H]+292/294。
实施例P17：制备N-[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-羟胺：
a)制备1-(2，4-二氯苯基)-丙-2-酮肟：
Figure BDA0000066060020000371
将1-(2，4-二氯苯基)-丙-2-酮(3.46g，16.7毫摩尔)的甲醇(40ml)溶液用盐酸羟胺(1.40g，20.6mmol)处理，随后用吡啶(1.7ml，20.6mmol)处理。在环境温度搅拌所得混合物过夜，持续16小时。将反应混合物倾倒至水(200ml)。通过过滤收集固体产品，用水洗涤，干燥(40℃，100毫巴)。
获得3.63g(100％理论)的1-(2，4-二氯苯基)-丙-2-酮肟，形式为白色固体(m.p.120-124℃)。
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：
1.86(s，3H)；3.61(s，2H)；7.12-7.21(m，2H)；7.39-7.41(d，1H)；8.2(sbr，1H)。
MS[M+H]+218/220/222。
b)制备N-[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-羟胺：
Figure BDA0000066060020000372
在10℃，将1-(2，4-二氯苯基)-丙-2-酮肟(3.3g，15.1mmol)的乙酸(30ml)溶液用在10分钟内分小批加入的氰基硼氢化钠(1.90g，30.3mmol)处理，在23℃搅拌所得溶液5小时。减压蒸发溶剂(与甲苯共蒸两次)，用水悬浮残余物，用1M NaOH将pH调节至10。水相用二氯甲烷(3x20ml)萃取，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥。除去溶剂之后(获得100毫巴；45℃)，3.18g(96.0％理论)的N-[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-羟胺，形式为白色固体(m.p.83-86℃)。
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：
1.08-1.11(d，3H)；2.69-2.74(dd，1H)；2.98-3.03(dd，1H)；3.24-3.32(m，1H)；5.3-5.6(sbr，1H)；7.18-7.19(m，2H)；7.39(m，1H)；7.5-8.2(sbr，1H)。
MS[M+H]+220/222/224。
实施例P18：制备N-[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-O-乙基-羟胺：
a)制备1-(2，4-二氯苯基)-丙-2-酮O-乙基-肟：
Figure BDA0000066060020000381
在23℃，将O-乙基盐酸羟胺(4.10g，42.1mmol)在水(130ml)和THF(50ml)混合物中的溶液用乙酸钠(2.95g，72mmol)处理，随后用1-(2，4-二氯苯基)-丙-2-酮(5g，24.8毫摩尔)处理，搅拌所得混合物4小时。然后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥。减压蒸发溶剂(90毫巴；45℃)。
获得6.0g(99％理论)的粗制1-(2，4-二氯苯基)-丙-2-酮O-乙基-肟，形式为透明液体，是E/Z-混合物，将其不加进一步纯化地用于后续步骤。
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：
1.23-1.28(2t，3H)；1.74+1.76(2s，3H)；3.60+3.78(2s，3H)；4.09-4.16(2q，2H)；7.12-7.19(m，2H)；7.38(d，1H)。
MS[M+H]+246/248/250。
b)制备N-[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-O-乙基-羟胺：
在10℃，将1-(2，4-二氯苯基)-丙-2-酮O-甲基-肟(10.0g，0.0406mol)的乙酸(100ml)溶液用在10分钟内分小批加入的氰基硼氢化钠(5.41g，0.0862mol)处理，在24℃搅拌所得溶液6小时。减压蒸发溶剂(与甲苯共蒸两次)，用水悬浮残余物，用2M NaOH将pH调节至9。水相用二氯甲烷(2x100ml)萃取，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥。减压蒸发溶剂(100毫巴；45℃)。
获得5.09g(51.0％理论)的粗制N-[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-O-乙基-羟胺，形式为透明液体，将其不加进一步纯化地用于后续步骤。
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：
0.98-1.02+1.08-1.12(2d，3H)；1.13-1.18(2t，3H)；2.63-2.68+2.70-2.78(2dd，1H)；2.94-3.10+3.15-3.21(m，1H)，3.25-3.31+3.71-3.78(2q，2H)；5.0-5.5(sbr，1H)；7.16-7.19(m，2H)；7.34-7.36(m，1H)。
MS[M+H]+248/250/252。
实施例P20：制备N-[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-O-异丙基-羟胺：
a)制备1-(2，4-二氯苯基)-丙-2-酮O-异丙基-肟：
Figure BDA0000066060020000401
在23℃，将1-(2，4-二氯苯基)-丙-2-酮(5.1g，25.0毫摩尔)的甲醇(45ml)溶液用O-异丙基-盐酸羟胺(3.50g，31mmol)处理，随后用吡啶(2.6ml，31毫摩尔)处理，将所得混合物搅拌过夜。将反应混合物倾倒至水(100ml)，用二氯甲烷(3x50ml)萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥。减压蒸发溶剂(90毫巴；45℃)。
获得6.48g(99％理论)的粗制1-(2，4-二氯苯基)-丙-2-酮O-异丙基-肟，形式为透明液体，是E/Z-混合物，将其不加进一步纯化地用于后续步骤。
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：
1.23-1.26(d，6H)；1.74(s，3H)；3.60+3.78(2s，3H)；4.25-4.38(2m，1H)；7.14-7.21(m，2H)；7.39(d，1H)。
MS[M+H]+260/262/264。
b)制备N-[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-O-异丙基-羟胺：
Figure BDA0000066060020000402
在10℃，将1-(2，4-二氯苯基)-丙-2-酮O-异丙基-肟(6.0g，23mmol)的乙酸(40ml)溶液用在15分钟内分小批加入的氰基硼氢化钠(2.90g，46mmol)处理，在24℃搅拌所得溶液4小时。减压蒸发溶剂(与甲苯共蒸两次)，用水悬浮残余物，用1M NaOH将pH调节至10。水相用二氯甲烷(2x80ml)萃取，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥。减压蒸发溶剂(100毫巴；45℃)。
获得5.90g(98.0％理论)的粗制N-[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-O-异丙基-羟胺，形式为透明液体，将其不加进一步纯化地用于后续步骤。
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：
1.03-1.07(d，3H)；1.13-1.19(m，6H)；2.61-2.68+2.94-3.03(2dd，2H)；3.21-3.31(m，1H)，3.78-3.84(m，1H)；5.2(sbr，1H)；7.14-7.18(m，2H)；7.35-7.36(m，1H)。
MS[M+H]+262/264/266。
实施例P21：制备O-甲基-N-[2-(2，4，6-三氯-苯基)-乙基]-羟胺：
a)制备1，3，5-三氯-2-氯甲基-苯：
Figure BDA0000066060020000411
在0℃，向搅拌中的保持在氮气氛下的2，4，6-三氯苄醇(10.0g；47.3毫摩尔)的氯仿(100ml)溶液，在15分钟期间内缓慢加入亚硫酰氯(6.07mL，85.1毫摩尔)，随后加入催化量的DMF。在环境温度搅拌反应3小时。反应混合物用50mL水淬灭；水层用DCM(3X100ml)萃取。经合并的有机层用5％碳酸氢钠溶液(2x50ml)，随后用盐水(50ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥。减压蒸发溶剂。获得10.9g(100.0％理论)的1，3，5-三氯-2-氯甲基-苯，形式为白色固体。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ＝7.37(2H，s)；4.82(2H，s)
质量：M＝229.8
b)制备(2，4，6-三氯-苯基)-乙腈：
在环境温度，向搅拌中的1，3，5-三氯-2-氯甲基-苯(12.85g，58.8毫摩尔)的乙醇(45ml)溶液，加入NaCN(3.20，67.0毫摩尔)的水(15ml)溶液。回流反应混合物4小时以完成反应。蒸发乙醇，将反应混合物用水稀释(50ml)。水层用EtOAc(3x100ml)萃取。经合并的有机层用盐水洗涤(30ml)，在硫酸钠上干燥。真空下浓缩有机层，提供白色固体。粗制产品用色谱法在硅胶柱上纯化，提供9.0g(75.0％理论)的(2，4，6-三氯-苯基)-乙腈
1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.41(s，2H)；3.97(s，2H)。
质量：M＝218.9
c)制备(2，4，6-三氯-苯基)-乙醛：
Figure BDA0000066060020000421
向搅拌中的保持在N2气氛下的(2，4，6-三氯-苯基)-乙腈(5.7g，26.0毫摩尔)的甲苯(120ml)冷溶液(-70℃)，在30分钟期间内滴加DIBAL-H(28.1ml 1M THF溶液，28.6毫摩尔)。在-70℃搅拌反应3小时。在反应完成之后，在-40℃通过逐滴加入HCl(60ml，2N)将其猝灭，在环境温度保持30分钟。分开甲苯层，水层用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。经合并的有机层用盐水洗涤(30ml)，在硫酸钠上干燥。真空下浓缩有机层。获得4.5g(78.0％理论)的(2，4，6-三氯-苯基)-乙醛，形式为白色固体。
1HNMR(CDCl3，400MHz：9.70(s，1H)；7.38(s，2H)；4.08(s，2H)
质量：M＝246.9
实施例P22：制备N-[2-(2，4-二氯苯基)-戊基]-O-甲基-羟胺：
a)制备2-(2，4-二氯苯基)-戊醛O-甲基-肟：
Figure BDA0000066060020000422
将2-(4-氯-苯基)-戊醛(10.0g，43.0毫摩尔)的甲醇(75ml)溶液用O-甲基盐酸羟胺(4.40g，53mmol)处理，随后用吡啶(4.5ml，53mmol)处理。在23℃将所得混合物搅拌过夜。将反应混合物倾倒至水(200ml)，用二氯甲烷(3x50ml)萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥。减压蒸发溶剂(100毫巴；45℃)。
获得11.20g(100.0％理论)的粗制2-(2，4-二氯苯基)-戊醛O-甲基-肟，形式为透明液体，将其不加进一步纯化地用于后续步骤。
MS[M+H]+260/262/264。
b)制备N-[2-(2，4-二氯苯基)-戊基]-O-甲基-羟胺：
Figure BDA0000066060020000431
在10℃，将2-(2，4-二氯苯基)-戊醛O-甲基-肟(6.0g，23mmol)的乙酸(50ml)溶液用在10分钟内分小批加入的氰基硼氢化钠(2.90g，46mmol)处理，在24℃搅拌所得溶液4小时。减压蒸发溶剂(与甲苯共蒸两次)，用水悬浮残余物，用1M NaOH将pH调节至11。水相用二氯甲烷(2x50ml)萃取，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥。除去溶剂之后(100毫巴；45℃)，将残余物(6.2g)通过快速色谱法在硅胶上纯化(250g；洗脱液：环己烷)。
获得5.15g(79.0％理论)的N-[2-(2，4-二氯苯基)-戊基]-O-甲基-羟胺，形式为透明液体。
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：
0.82-0.89(t，3H)；1.12-1.27(m，2H)；1.49-1.58(m，1H)；1.63-1.72(m，1H)；3.05-3.10(dd，1H)；3.12-3.18(dd，1H)；3.47(s，3H)，3.50-3.51(m，1H)；5.0-5.50(sbr，1H)；7.14-7.16(m，1H)；7.21-7.25(m，1H)；7.37-7.39(m，1H)。
MS[M+H]+262/264/266。
实施例P23：制备O-甲基-N-[1-甲基-3-(2，4，6-三氯-苯基)-丙基]-羟胺：
a)制备3-(2，4，6-三氯-苯基)-丙酸：
在环境温度于搅拌下，将梅钟酸(2.06g，14.32毫摩尔)加入至TEAF(7.05ml)，将反应混合物保持在氮气氛下。在10min之后，将2，4，6-三氯苯甲醛(3g，14.32毫摩尔)加入至反应混合物。然后，在120℃将其回流3小时。在反应完成之后，在环境温度冷却混合物，倾至冰水(50ml)中。然后，水层用乙酸乙酯(3x80ml)萃取，经合并的有机层用盐水洗涤(40ml)，在硫酸钠上干燥。在真空下浓缩有机层。获得3.10g(86.0％理论)的3-(2，4，6-三氯-苯基)-丙酸，形式为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
7.32(s，2H)；3.26-3.22(m，2H)；2.63-2.58(m，2H)。
MS[M+H]+253/255/257
TEAF(甲酸三乙基铵)制备：在0℃，向保持在氮下的甲酸(1.12g～0.93ml，24.5毫摩尔)溶液缓慢加入三乙胺(1g～1.37ml，9.8毫摩尔)，在环境温度搅拌混合物1.5小时。
b)制备N-甲氧基-N-甲基-3-(2，4，6-三氯-苯基)-丙酰胺：
Figure BDA0000066060020000442
在0℃，向酰氯的氯仿溶液[该酰氯用亚硫酰氯(5.87g，49.4毫摩尔)在110℃回流3小时制备自相应3-(2，4，6-三氯-苯基)-丙酸(5g，19.7毫摩尔)]加入N，O-二甲基盐酸羟胺(2.3g，23.9毫摩尔)，随后滴加吡啶(3.77ml，47.7毫摩尔)。在环境温度搅拌反应混合物3小时。在完成后，将反应混合物用70ml DCM和40ml水稀释。分开有机层，水层用DCM(50mlx2)萃取2次。经合并的有机层用盐水洗涤(40ml)，在硫酸钠上干燥。除去溶剂之后，将残余物通过色谱法在硅胶上纯化。获得3.0g(52.0％理论)的N-甲氧基-N-甲基-3-(2，4，6-三氯-苯基)-丙酰胺，形式为固体。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：
7.31(s，2H)；3.67(s，3H)；3.24-3.19(m，2H)；3.19(s，3H)；2.67-2.63(m，2H)
MS[M+H]+296/298/300
c)制备4-(2，4，6-三氯-苯基)-丁烷-2-酮：
Figure BDA0000066060020000451
向搅拌中的保持在氮气氛下的N-甲氧基-N-甲基-3-(2，4，6-三氯-苯基)-丙酰胺(1g，3.37mmol)的THF(15ml)冷溶液(0℃)，加入MeMgI(1.3mL的3M乙醚溶液，3.9毫摩尔)，在0℃继续搅拌2小时。在0℃将反应混合物用5％HCl(10ml)淬灭，水层用EtOAc(3x30ml)萃取。经合并的有机层用20ml盐水洗涤，在硫酸钠上干燥；在真空下浓缩，提供灰白固体。残余物通过色谱法在硅胶上纯化。获得0.50g(60.0％理论)的4-(2，4，6-三氯-苯基)-丁烷-2-酮，形式为固体。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：
2.14(s，3H，CH3)，2.72-2.76(t，2H，CH2)，2.93-2.97(t，2H，CH2)，7.13-7.16+7.16-7.19(2d，2H，Ar-H)，7.34-7.35(d，1H，Ar-H)。
MS[M+H]+252/254/256
d)制备O-甲基-N-[1-甲基-3-(2，4，6-三氯-苯基)-丙基]-羟胺：
Figure BDA0000066060020000461
向搅拌中的4-(2，4，6-三氯-苯基)-丁烷-2-酮(0.9g，3.57mmol)的甲醇(5ml)溶液加入三乙胺(0.73ml，5.3mmol)和O-甲基-盐酸羟胺(0.447g，5.3mmol)。在60℃加热反应混合物3小时。在TLC确认反应完成的情况下，让反应混合物达至环境温度。在用水稀释反应混合物并蒸除甲醇之后，水层用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。经合并的乙酸乙酯层用水，随后用盐水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，随后完全蒸发溶剂，提供4-(2，4，6-三氯-苯基)-丁烷-2-酮O-甲基-肟(0.980g)粗制品，不加进一步纯化地将其分散用于还原。
向4-(2，4，6-三氯-苯基)-丁烷-2-酮O-甲基-肟(0.650g，2.33mmol)的乙酸溶液加入氰基硼氢化钠(0.293g，4.66mmol)。在室温搅拌反应混合物6小时。在TLC确认反应完成的情况下，通过共沸蒸馏除去反应混合物中的乙酸。然后，用10％NaOH溶液碱化残余物，并将其用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。经合并的乙酸乙酯层用水，随后用盐水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，随后浓缩。所得粗制混合物通过柱色谱法用60-120μ目硅胶纯化，在作为洗脱液的3％乙酸乙酯/己烷中收集产品，提供O-甲基-N-[1-甲基-3-(2，4，6-三氯-苯基)-丙基]-羟胺(0.6g，90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.21(d，3H)，1.52-1.59(m，1H)，1.68-1.76(m，1H)，2.80-2.83(q，2H)，3.06-3.13(m，1H)，3.55(s，3H)，5.45(s，1H)，7.29(s，2H)
物理数据：
1H NMR(CDCl3，400MHz)：
1.21(d，3H，CH3)，1.52-1.59(m，1H，CH2)，1.68-1.76(m，1H，CH2)，2.80-2.83(m，2H，CH2)，3.06-3.13(m，1H，CH)，1.45(s，1H，NH)，7.29(s，2H，Ar-H)
实施例P24：制备O-甲基-N-[3-(2，4，6-三氯-苯基)-丙基]-羟胺：
a)制备3-(2，4，6-三氯-苯基)-丙-1-醇：
Figure BDA0000066060020000471
物理数据：
1H NMR(CDCl3，400MHz)：
1.79-1.86(m，2H，CH2)，2.95-2.99(m，2H，CH2)，3.71-3.749(t，2H，CH2)，7.30(s，2H，Ar-H)
b)制备3-(2，4，6-三氯-苯基)-丙醛：
在-60℃，向搅拌中的N-甲氧基-N-甲基-3-(2，4，6-三氯-苯基)-丙酰胺(0.9g，3.04mmol)的甲苯(18mL)溶液，在20分钟期间内缓慢滴加DIBAL-H(15.2mL，15.2mmol)，在-60℃搅拌反应混合物3小时。然后，反应混合物通过滴加稀HCl(20ml)淬灭，随后用水(10ml)稀释，搅拌15分钟。分开甲苯层，所得水相用乙酸乙酯(30mLX3)萃取。经合并的有机层用水和盐水洗涤。然后，有机层在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩。所得粗制混合物在柱色谱法上纯化(硅胶60-120目，2％乙酸乙酯/己烷)，提供3-(2，4，6-三氯-苯基)-丙醛(0.45g，62.5％)，是白色结晶固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.68(t，2H)，3.19-3.23(t，2H)，7.29(s，2H)，9.86(s，1H)
MS[M+H]+：235.9/239.9
物理数据：
1H NMR(CDCl3，400MHz)：
2.68-2.72(m，2H，CH2)，3.19-3.23(m，2H，CH2)，7.29(s，2H，Ar-H)，9.86(s，1H，CHO)
c)制备O-甲基-N-[3-(2，4，6-三氯-苯基)-丙基]-羟胺：
Figure BDA0000066060020000481
向3-(2，4，6-三氯-苯基)-丙醛(0.45g，1.8mmol)的甲醇(5ml)溶液加入三乙胺(0.4ml，2.8mmol)，随后加入O-甲基羟胺-盐酸盐(0.24g，2.8mmol)，于60℃加热混合物2小时。在TLC确认反应完成的情况下，让反应混合物达至环境温度，用水淬灭，用旋蒸仪除去甲醇。所得水溶液用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。经合并的乙酸乙酯层用水洗涤，在硫酸钠上干燥，随后完全蒸发溶剂，提供粗制混合物。所得粗制混合物在柱色谱法上纯化(硅胶60-120目，1％乙酸乙酯/己烷)，提供3-(2，4，6-三氯-苯基)-丙醛O-甲基-肟(0.5g，80％)
在0℃-10℃，向搅拌中的3-(2，4，6-三氯-苯基)-丙醛O-甲基-肟的乙酸溶液加入NaCNBH3。然后，在环境温度搅拌反应混合物6小时。在TLC确认反应完成的情况下，通过共沸蒸馏除去乙酸。残余物用10％NaOH溶液碱化，水溶液用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。经合并的有机层用水和盐水洗涤。然后，有机层在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩。所得粗制混合物在柱色谱法上纯化(硅胶60-120目，3％乙酸乙酯/己烷)，提供O-甲基-N-[3-(2，4，6-三氯-苯基)-丙基]-羟胺(0.4g，88％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.74-1.82(m，2H)，2.92-3.01(m，4H)，3.55(s，3H)，5.60(s，1H)，7.29(s，2H)
MS[M+H]+：268.13/272.17
物理数据：
1H NMR(CDCl3，400MHz)：
1.74-1.82(m，2H，CH2)，2.92-3.01(m，4H，CH2-CH2)，3.55(s，3H，CH3)，5.60(s，1H，NH)，7.29(s，2H，Ar-H)。
实施例P25：制备N-[3-(4-叔-丁基-苯基)-2-甲基-丙基]-O-甲基-羟胺：
a)制备3-(4-叔丁基-苯基)-甲基-丙醛O-甲基-肟：
Figure BDA0000066060020000491
将O-甲基盐酸羟胺(3.30g，0.041mol)在水(65ml)和THF(25ml)混合物中的溶液用乙酸钠(2.85g，0.0348mol)处理，随后用3-(4-叔丁基-苯基)-甲基-丙醛(5g，0.024摩尔)处理，在23℃搅拌所得混合物4小时。然后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥。减压蒸发溶剂(100毫巴；45℃)。
获得6.01g(100％理论)的粗制3-(4-叔丁基-苯基)-甲基-丙醛O-甲基-肟，形式为透明液体，将其不加进一步纯化地用于后续步骤。
MS[M+H]+234。
b)制备N-[3-(4-叔-丁基-苯基)-2-甲基-丙基]-O-甲基-羟胺：
Figure BDA0000066060020000492
在10℃，将3-(4-叔丁基-苯基)-甲基-丙醛O-甲基-肟(5.0g，0.0213mol)的乙酸(50ml)溶液用在15分钟内分小批加入的氰基硼氢化钠(2.63g，0.042mol)处理，在24℃搅拌所得溶液6小时。减压蒸发溶剂(与甲苯共蒸两次)，用水悬浮残余物，用2M NaOH将pH调节至9。水相用二氯甲烷(2x100ml)萃取，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥。减压蒸发溶剂(100毫巴；45℃)。
获得4.52g(89.5％理论)的粗制N-[3-(4-叔-丁基-苯基)-2-甲基-丙基]-O-甲基-羟胺，形式为透明液体，将其不加进一步纯化地用于后续步骤。
MS[M+H]+236。
实施例P26：制备2，4-二氯-1-(1-甲氧基-2-硝基-丙基)-苯：
a)制备2，4-二氯-1-((E)-2-硝基-丙烯基)-苯：
Figure BDA0000066060020000501
在磺化烧瓶中，将2，4-二氯-苯甲醛(77g，0.44mol)，硝基乙烷(216ml，3.04mol)和乙酸铵(81.4g，1.06mol)加入至冰乙酸(600ml)。将所得溶液加热至90℃，持续3小时。除去溶剂之后，加入冰-水(400ml)。通过过滤收集固体产品，用水洗涤，自乙醇重结晶。获得55.9g(55％理论)的2，4-二氯-1-((E)-2-硝基-丙烯基)-苯，形式为黄色固体(m.p.79-81℃)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.11(s，1H)，7.51(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.27(d，1H)，2.33(s，3H，CH3)。
b)制备2，4-二氯-1-(1-甲氧基-2-硝基-丙基)-苯：
Figure BDA0000066060020000502
在0℃于N2下，向搅拌中的2，4-二氯-1-((E)-2-硝基-丙烯基)-苯(4mmol，0.93g)的黄色无水甲苯(20ml)溶液在2分钟期间逐滴加入5.4MCH3ONa在甲醇(16.2mmol，3ml)中的混合物和甲醇(2ml)。在搅拌1.5h之后，加入冰乙酸(glacial acid)(3ml)，随后加入水(20ml)。水溶液用二氯甲烷(2x30ml)萃取，合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发，提供0.78g粗制1-芳基-1-甲氧基-2-硝基丙烷，是黄色油状物。该粗制产品通过柱色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯8∶2)纯化，提供0.45g(43％理论)的2，4-二氯-1-(1-甲氧基-2-硝基-丙基)-苯，形式为液体，是非对映体的混合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.35-1.37+1.39-1.40(2d，3H，CH3)，3.18+3.21(2s，3H，CH3)，3.88+3.92(2s，3H，CH3)，4.69-4.75(m，1H，CH)，5.16-5.18+5.39-5.40(2d，1H，CH)，7.15-7.47(m，3H，Ar-H)。
MS[M+H]+264/266/268。
实施例P27：制备2，4-二氯-1-(1-氟-2-硝基-丙基)-苯：
a)制备1-(2，4-二氯苯基)-2-硝基-丙-1-醇：
Figure BDA0000066060020000511
向搅拌中的硝基乙烷(8.3g，0.11mol)的乙腈(150ml)溶液加入无水磷酸钾(1.0g，4.6mmol)，随后加入2，4-二氯-苯甲醛(17.5g，0.10mol)。搅拌反应混合物4小时。加水(300ml)，反应混合物用二乙醚(200ml)萃取。有机萃取物用水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，除去溶剂，所得残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯9∶1)。获得20.7g(82.5％理论)的1-(2，4-二氯苯基)-2-硝基-丙-1-醇的苏式/赤式-混合物。自环己烷结晶，产生纯的赤式1-(2，4-二氯苯基)-2-硝基-丙-1-醇。
(赤式-形式)1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.43(d，3H，CH3)，2.92(d，1H，OH)，4.84(m，1H，CH)，5.79(t，1H，CH)，7.34(d，1H，Ar-H)，7.40(d，1H，Ar-H)，7.59(d，1H，Ar-H)。
b)制备2，4-二氯-1-(1-氟-2-硝基-丙基)-苯：
Figure BDA0000066060020000512
在氮气氛下于冷却至5℃下，向搅拌中的赤式1-(2，4-二氯苯基)-2-硝基-丙-1-醇(2.5g，10.0mmol)在无水二氯甲烷(20ml)中的混合物，滴加DAST(1.3ml，10.0mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。在环境温度搅拌溶液1小时。加入二氯甲烷(80ml)，有机层用饱和NaHCO3(50ml)，1M HCl(30ml)和盐水(30ml)按顺序洗涤。有机层在Na2SO4上干燥，过滤，浓缩。获得2.5g的2，4-二氯-1-(1-氟-2-硝基-丙基)-苯，形式为褐色油状物。
实施例P28：制备1-(2，4，6-三氯-苯基)-丙-2-酮：
Figure BDA0000066060020000521
在环境温度于氮环境下，向搅拌中的1，3，5-三氯-2-((E)-2-硝基-丙烯基)-苯(5g，18.72mmol)的H2O(20ml)/MeOH(60ml)溶液，加入铁粉(2.355g，42.12毫摩尔)和浓HCl(11.5ml，112mmol)。于70℃搅拌反应混合物1小时。在1小时之后，加入额外的铁粉(2.355g，42.12毫摩尔)和浓HCl(11.5ml，112mmol)，同时于70℃继续搅拌2小时。在完成反应之后(由TLC确认)，将反应混合物冷却至环境温度，蒸发MeOH。所得残余物用水稀释，用乙酸乙酯(3x80ml)萃取。合并的乙酸乙酯层用水和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥。有机层在真空下浓缩。粗制物质通过柱色谱法(硅胶60-120μ目，己烷/乙酸乙酯95∶5)纯化，提供3.7g(83.3％理论)的1-(2，4，6-三氯-苯基)-丙-2-酮。
表1至6：式Ia化合物：
本发明通过下表1至6中所列的优选的单独式(Ia)化合物得以进一步说明。表征数据提供于表9中。
Figure BDA0000066060020000522
在式Ia化合物中，A选自下述基团：A1，
Figure BDA0000066060020000531
并且n是0或1。
下表Y之后的表1至6中各表包含100种式(Ia)化合物，其中R4，R5，R7，X，R11，R12和R13具有表Y中所给定的含义，而A具有有关的表1至6中给定的含义，并且n具有有关的表1至6中给定的含义。因此，表1相应于表Y，其中Y是1而A具有表1表头下给定的含义；表2相应于表Y，其中Y是2而A具有表2表头下给定的含义；对表3至6同理。
在表1至6中，“Me”代表甲基，“Et”代表乙基，“异-Pr”代表异丙基，“c-Pr”代表环丙基而“叔-Bu”代表叔丁基。
表Y：
  化合物编号   R4   R5   R7   X   R11   R12   R13
  Y.001   Me   Me   H   不存在   H   Cl   H
  Y.002   Me   Me   H   不存在   Cl   Cl   H
  Y.003   Me   Me   H   不存在   Cl   Cl   Cl
  Y.004   Me   Me   H   不存在   Cl   Br   Cl
  化合物编号   R4   R5   R7   X   R11   R12   R13
  Y.005   Me   Me   H   不存在   Cl   I   Cl
  Y.006   Me   Me   H   不存在   Cl   Me   Cl
  Y.007   Me   Me   H   不存在   Cl   CHF2   Cl
  Y.008   Me   Me   H   不存在   Cl   CF3   Cl
  Y.009   Me   Me   H   不存在   Cl   C≡CH   Cl
  Y.010   Me   Me   H   不存在   Cl   叔-Bu   Cl
  Y.011   Me   Me   H   不存在   Cl   CH＝NOCH3   Cl
  Y.012   Me   Me   H   不存在   H   4-Cl-苯基   H
  Y.013   Me   Me   H   不存在   Cl   4-Cl-苯基   H
  Y.014   Me   Me   H   不存在   Cl   4-Cl-苯基   Cl
  Y.015   Me   Me   H   不存在   H   4-Cl-苯氧基   H
  Y.016   Me   Me   H   不存在   Cl   4-Cl-苯氧基   H
  Y.017   Me   Me   H   不存在   Cl   4-Cl-苯氧基   Cl
  Y.018   Me   Me   H   不存在   Me   Cl   H
  Y.019   Me   Me   H   不存在   Me   Cl   Cl
  Y.020   Me   Me   H   不存在   Me   Br   Cl
  Y.021   Me   Me   H   不存在   Me   I   Cl
  Y.022   Me   Me   H   不存在   Me   Me   Cl
  Y.023   Me   Me   H   不存在   Me   Me   Me
  Y.024   Me   Me   H   不存在   H   Br   H
  Y.025   Me   Me   H   不存在   Br   Br   H
  Y.026   Me   Me   H   不存在   Br   Br   Br
  Y.027   H   Me   H   不存在   H   Cl   H
  Y.028   H   Me   H   不存在   Cl   Cl   H
  Y.029   H   Me   H   不存在   Cl   Cl   Cl
  Y.030   Et   Me   H   不存在   H   Cl   H
  Y.031   Et   Me   H   不存在   Cl   Cl   H
  Y.032   Et   Me   H   不存在   Cl   Cl   Cl
  Y.033   异-Pr   Me   H   不存在   Cl   Cl   H
  Y.034   CHF2   Me   H   不存在   Cl   Cl   H
  Y.035   CHF2   Me   H   不存在   Cl   Cl   Cl
  Y.036   CF3   Me   H   不存在   Cl   Cl   H
  Y.037   CF3   Me   H   不存在   Cl   Cl   Cl
  Y.038   Me   H   H   不存在   H   Cl   H
  Y.039   Me   H   H   不存在   Cl   Cl   H
  Y.040   Me   H   H   不存在   Cl   Cl   Cl
  Y.041   Me   H   H   不存在   Cl   Br   Cl
  Y.042   Me   H   H   不存在   Cl   I   Cl
  Y.043   Me   H   H   不存在   Cl   Me   Cl
  Y.044   Me   H   H   不存在   H   4-Cl-苯氧基   H
  Y.045   Me   H   H   不存在   Cl   4-Cl-苯氧基   H
  Y.046   Me   H   H   不存在   Cl   4-Cl-苯氧基   Cl
  Y.047   Me   H   H   不存在   Me   Me   Cl
  Y.048   Me   H   H   不存在   Me   Me   Me
  Y.049   Me   H   H   不存在   H   Br   H
  Y.050   Me   H   H   不存在   Br   Br   H
  化合物编号   R4   R5   R7   X   R11   R12   R13
  Y.051   Me   H   H   不存在   Br   Br   Br
  Y.052   H   H   H   不存在   H   Cl   H
  Y.053   H   H   H   不存在   Cl   Cl   H
  Y.054   H   H   H   不存在   Cl   Cl   Cl
  Y.055   Me   H   Me   不存在   Cl   Cl   H
  Y.056   Me   H   Me   不存在   Cl   Cl   Cl
  Y.057   Me   H   Me   不存在   H   叔-Bu   H
  Y.058   Me   H   Et   不存在   Cl   Cl   Cl
  Y.059   Me   H   正-Pr   不存在   Cl   Cl   H
  Y.060   Me   H   正-Pr   不存在   Cl   Cl   Cl
  Y.061   Me   Me   Me   O   H   Cl   H
  Y.062   Me   Me   Me   O   Cl   Cl   H
  Y.063   Me   Me   Me   O   Cl   Cl   Cl
  Y.064   Me   Me   Me   O   Cl   Br   Cl
  Y.065   Me   Me   Me   O   Cl   I   Cl
  Y.066   Me   Me   Me   O   Cl   Me   Cl
  Y.067   Me   Me   Me   O   Cl   CHF2   Cl
  Y.068   Me   Me   Me   O   Cl   CF3   Cl
  Y.069   Me   Me   Me   O   Cl   C≡CH   Cl
  Y.070   Me   Me   Me   O   H   4-Cl-苯氧基   H
  Y.071   Me   Me   Me   O   Cl   4-Cl-苯氧基   H
  Y.072   Me   Me   Me   O   Cl   4-Cl-苯氧基   Cl
  Y.073   Me   Me   Me   O   Me   Me   Me
  Y.074   Me   Me   Me   O   Br   Br   Br
  Y.075   H   Me   Me   O   H   Cl   H
  Y.076   H   Me   Me   O   Cl   Cl   H
  Y.077   H   Me   Me   O   Cl   Cl   Cl
  Y.078   Me   Me   Et   O   H   Cl   H
  Y.079   Me   Me   Et   O   Cl   Cl   H
  Y.080   Me   Me   Et   O   Cl   Cl   Cl
  Y.081   Me   Me   CH2C≡CH   O   H   Cl   H
  Y.082   Me   Me   CH2C≡CH   O   Cl   Cl   H
  Y.083   Me   Me   CH2C≡CH   O   Cl   Cl   Cl
  Y.084   Me   Me   Me   S   H   Cl   H
  Y.085   Me   Me   Me   S   Cl   Cl   H
  Y.086   Me   Me   Me   S   Cl   Cl   Cl
  Y.087   Me   Me   Me   S   Cl   Br   Cl
  Y.088   Me   Me   Me   S   Cl   I   Cl
  Y.089   Me   Me   Me   S   Cl   Me   Cl
  Y.090   Me   Me   Me   S   Cl   CHF2   Cl
  Y.091   Me   Me   Me   S   Cl   CF3   Cl
  Y.092   Me   Me   Me   S   Cl   C≡CH   Cl
  Y.093   Me   Me   Me   S   H   4-Cl-苯氧基   H
  Y.094   Me   Me   Me   S   Cl   4-Cl-苯氧基   H
  Y.095   Me   Me   Me   S   Cl   4-Cl-苯氧基   Cl
  Y.096   Me   Me   CH2C≡CH   S   Cl   Cl   H
  Y.097   Me   Me   CH2C≡CH   S   Cl   Cl   Cl
  Y.098   H   Me   Me   S   H   Cl   H
  Y.099   H   Me   Me   S   Cl   Cl   H
  Y.100   H   Me   Me   S   Cl   Cl   Cl
表1提供100种式(Ia)化合物，其中A是A1
Figure BDA0000066060020000561
n是0，而R4，R5，R7，X，R11，R12和R13如表Y中所定义。
例如，化合物1.001具有下述结构：
Figure BDA0000066060020000562
表2提供100种式(Ia)化合物，其中A是A1
Figure BDA0000066060020000563
n是1，而R4，R5，R7，X，R11，R12和R13如表Y中所定义。
例如，化合物2.057具有下述结构：
表3提供100种式(Ia)化合物，其中A是A2
Figure BDA0000066060020000571
n是0，而R4，R5，R7，x，R11，R12和R13如表Y中所定义。
例如，化合物3.002具有下述结构：
表4提供100种式(Ia)化合物，其中A是A2
Figure BDA0000066060020000573
n是1，而R4，R5，R7，X，R11，R12和R13如表Y中所定义。例如，化合物4.003具有下述结构：
Figure BDA0000066060020000574
表5提供100种式(Ia)化合物，其中A是A3
Figure BDA0000066060020000575
n是0，而R4，R5，R7，X，R11，R12和R13如表Y中所定义。例如，化合物5.002具有下述结构：
Figure BDA0000066060020000581
表6提供100种式(Ia)化合物，其中A是A3
Figure BDA0000066060020000582
n是1，而R4，R5，R7，X，R11，R12和R13如表Y中所定义。例如，化合物6.003具有下述结构：
表7和8：
上表Y之后的表7至8中各表包含100种式(IIb)化合物，其中R4，R5，R7，X，R11，R12和R13具有表Y中给定的含义而n具有有关的表7至8中给定的含义。因此，表7相应于表Y，其中Y是7；表8相应于表Y，其中Y是8。
表7提供100种式(IIb)化合物
Figure BDA0000066060020000584
其中n是0，而R4，R5，R7，X，R11，R12和R13如表Y中所定义。
例如，化合物7.001具有下述结构：
Figure BDA0000066060020000591
表8提供100种式(IIb)化合物
Figure BDA0000066060020000592
其中n是1，而R4，R5，R7，X，R11，R12和R13如表Y中所定义。
表9：表征数据：
表9显示表1至6的化合物的经选择的熔点和经选择的NMR数据。CDCl3用作NMR测试的溶剂，除非另有说明。如果存在溶剂的混合物，则将其表示为例如：CDCl3/d6-DMSO)。此处并不尝试列出全部情况下的全部表征数据。
在表9和下文的全部描述中，用摄氏度表示温度；″NMR″意指核磁共振谱；MS代表质谱；″％″是重量百分比，除非指出有关浓度使用其它单位。在说明书全文中使用下述缩写：
m.p.＝熔点                     b.p.＝沸点
S＝单峰                        br＝宽峰
d＝双峰                        dd＝双二重峰
t＝三重峰                      q＝四重峰
m＝多重峰                      ppm＝百万分之一
表9：
Figure BDA0000066060020000593
Figure BDA0000066060020000611
Figure BDA0000066060020000621
式I化合物的配制剂实施例：
实施例F-1.1至F-1.2：乳油
Figure BDA0000066060020000622
可以通过用水稀释此浓缩物制备任何希望浓度的乳剂。
实施例F-2：乳油
Figure BDA0000066060020000631
可以通过用水稀释此浓缩物制备任何希望浓度的乳剂。
实施例F-3.1至F-3.4：溶液
Figure BDA0000066060020000632
该溶液剂适合以微滴形式使用。
实施例F-4.1至F-4.4：颗粒剂
Figure BDA0000066060020000641
将所述新化合物溶于二氯甲烷，将溶液喷雾到载体上然后通过真空蒸馏除去溶剂。
实施例F-5.1和F-5.2：粉剂
Figure BDA0000066060020000642
通过将所有组分密切混合得到即用粉剂。
实施例F-6.1至F-6.3：可湿性粉剂
Figure BDA0000066060020000651
混合所有组分并在适宜的磨中充分研磨此混合物，得到可湿性粉剂，其可以用水稀释成任何希望浓度的悬浮剂。
实施例F7：种子处理悬浮剂
Figure BDA0000066060020000652
用助剂与细磨的活性成分密切混合，得到浓悬浮剂，用水稀释可由其获得任意希望稀释度的悬浮剂。通过喷雾、灌注或浸泡，用该稀释剂可处理活的植物以及植物繁殖材料并保护其对抗微生物侵染。
生物学实施例：杀真菌作用：
实施例B-1：对灰葡萄孢(Botrytis cinerea)的作用-真菌生长测试
将来自低温存储器的该真菌分生孢子直接混入营养肉汤中(PDB马铃薯葡萄糖肉汤)。在将试验化合物的(DMSO)溶液(0.002％活性成分)置于微量滴定板(96-孔规格)之后加入含有真菌孢子的营养肉汤。在24℃温育试验板，在3-4天之后对生长抑制进行光度法测量。化合物的活性体现为真菌生长抑制(0＝没有生长抑制，等级评定80％至99％表示良好至非常好的抑制，100％＝完全抑制)。
化合物1.001，1.002，1.003，1.015，1.031，1.032，1.059和2.003在该试验中显示很良好的活性(≤80％抑制)。
实施例B-2：对落花生球腔菌(Mycosphaerella arachidis)(花生早叶斑；落花生尾孢(Cercospora arachidicola)[无性型])的作用-真菌生长测试
将来自冷冻贮藏系统的该真菌的分生孢子直接混入营养肉汤中(PDB马铃薯葡萄糖肉汤)。在将试验化合物的(DMSO)溶液(0.002％活性成分)置于微量滴定板(96-孔规格)之后加入含有真菌孢子的营养肉汤。在24℃温育试验板，在6-7天之后对生长抑制进行光度法测量。化合物的活性体现为真菌生长抑制(0＝没有生长抑制，等级评定80％至99％表示良好至非常好的抑制，100％＝完全抑制)。
化合物1.001，1.002，1.003，1.015，1.031，1.032，1.059，2.003和1.057在该试验中显示很良好的活性(≤80％抑制)。
实施例B-3：对小麦壳针孢(Septoria tritici)的作用-真菌生长测试
将来自冷冻贮藏系统的该真菌的分生孢子直接混入营养肉汤中(PDB马铃薯葡萄糖肉汤)。在将试验化合物的(DMSO)溶液(0.002％活性成分)置于微量滴定板(96-孔规格)之后加入含有真菌孢子的营养肉汤。在24℃温育试验板，在72小时之后对生长抑制进行光度法测定。化合物的活性体现为真菌生长抑制(0＝没有生长抑制，等级评定80％至99％表示良好至非常好的抑制，100％＝完全抑制)。
化合物1.001，1.002，1.003，1.015，1.031，1.032，1.059，2.003和1.057在该试验中显示很良好的活性(≤80％抑制)。
实施例B-4：对Tapesia yallundae的作用-真菌生长测试
将来自冷冻贮藏系统的该真菌的分生孢子直接混入营养肉汤中(PDB马铃薯葡萄糖肉汤)。在将试验化合物的(DMSO)溶液(0.002％活性成分)置于微量滴定板(96-孔规格)之后加入含有真菌孢子的营养肉汤。在24℃温育试验板，在6-7天之后对生长抑制进行光度法测量。化合物的活性体现为真菌生长抑制(0＝没有生长抑制，等级评定80％至99％表示良好至非常好的抑制，100％＝完全抑制)。
化合物1.001在该试验中显示很良好的活性(≤80％抑制)。
实施例B-5：对雪腐明梭孢(Monographella nivalis)(无性型：雪腐镰孢(Fusarium nivale)，白小羊蹄菌(Microdochium nivale)；雪腐病)的作用-真菌生长测试
将来自冷冻贮藏系统的该真菌的分生孢子直接混入营养肉汤中(PDB马铃薯葡萄糖肉汤)。在将试验化合物的DMSO-溶液(0.002％活性成分)置于微量滴定板(96-孔规格)之后加入含有真菌孢子的营养肉汤。在24℃温育试验板，在72小时之后对生长抑制进行光度法测量(0＝没有生长抑制，等级评定80％至99％表示良好至非常好的抑制，100％＝完全抑制)。
化合物1.001，1.002，1.003，1.015，1.031，1.032，1.059和2.003在该试验中显示很良好的活性(≤80％抑制)。
化合物1.057在该试验显示良好的活性(≤50％抑制)。
实施例B-6：对立枯丝核菌(Rhizoctonia solani)的作用-真菌生长测试
将新培养的真菌液体培养物的菌丝体碎片直接混入营养肉汤(PDB马铃薯右旋糖肉汤)。在将试验化合物的(DMSO)溶液(0.002％活性成分)置于微量滴定板(96-孔规格)之后加入含有真菌孢子的营养肉汤。在24℃温育试验板，在3-4天之后对生长抑制进行光度法测量。化合物的活性体现为真菌生长抑制(0＝没有生长抑制，等级评定80％至99％表示良好至非常好的抑制，100％＝完全抑制)。
化合物2.003在该试验中显示很良好的活性(≤80％抑制)。
化合物1.003在该试验中显示良好的活性(≤50％抑制)。
实施例B-7：对禾白粉菌小麦专化型(Erysiphe graminis f.sp.tritici)(小麦白粉病)的作用
将小麦叶节置于多孔板(24-孔规格)中的琼脂上，用试验溶液(0.02％活性成分)喷雾。干燥后，用所述真菌的孢子悬浮液接种叶碟。经过适当温育，在接种7天后评价化合物的预防性杀真菌活性。
化合物1.001，1.002，1.003，1.015，1.031，1.032，1.033，1.059和2.003在该试验中显示很良好的活性(≤80％抑制)。
实施例B-8：对小麦上的隐匿柄锈菌(Puccinia recondita)(褐锈病)的保护性作用
将小麦叶节置于多孔板(24-孔规格)中的琼脂上，用试验溶液(0.02％活性成分)喷雾。干燥后，用所述真菌的孢子悬浮液接种叶碟。经过适当温育，在接种8天后评价化合物的预防性杀真菌活性。
化合物1.001，1.002，1.003，1.015，1.059和2.003在该试验中显示很良好的活性(≤80％抑制)。
化合物1.032和1.057在该试验中显示良好的活性(≤50％抑制)。
实施例B-9：对小麦上的隐匿柄锈菌(Puccinia recondita)(褐锈病)的治疗性作用
将小麦叶节置于多孔板(24-孔规格)中的琼脂上，用真菌的孢子悬浮液接种。在接种1天之后用试验溶液(0.02％活性成分)喷雾叶节。在适当的温育之后，于接种8天后评价化合物的治疗性杀真菌活性。
化合物1.002和1.003在该试验中显示很良好的活性(≤80％抑制)。
化合物1.015在该试验中显示良好的活性(≤50％抑制)。
实施例B-10：对大麦上的圆核腔菌(Pyrenophora teres)(网斑病)的作用
将大麦叶节置于多孔板(24-孔规格)中的琼脂上，用试验溶液(0.02％活性成分)喷雾。干燥后，用所述真菌的孢子悬浮液接种叶碟。在适当的温育之后，于接种4天后评价化合物的预防性杀真菌活性。
化合物1.001，1.002，1.003，1.015，1.031，1.032，1.033，1.059和1.057在该试验中显示很良好的活性(≤80％抑制)。

Claims (4)

1.式I化合物或其农业上可接受的盐：
Figure FDA00003481550200011
其中
R1是C1-C4卤代烷基；
R2是C1-C4烷基；
R3是氢；
R4是氢或C1-C4烷基；
R5是氢或C1-C4烷基；
R6是氢；
R7是氢；
R8是氢或C1-C4烷基；
X不存在；
R9和R10是氢；
n是0或1；
R11是氢或卤素；
R12是卤素或卤代苯氧基；以及
R13是氢或卤素。
2.根据权利要求1的化合物，所述化合物是3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲氧基-[1-甲基-2-(2,4,6-三氯苯基)-乙基]-酰胺。
3.防治或预防真菌侵染有用植物的方法，其中将权利要求1的式I化合物或包含该化合物作为活性成分的组合物施用至植物、至其部分或其处所。
4.防治或保护对抗真菌的组合物，包含权利要求1的式I化合物和惰性载体。
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