PT2364293E - Novas pirazol-4-n-alcoxicarboxamidas como microbiocidas - Google Patents

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PT2364293E
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Ramya Rajan
Daniel Stierli
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Description

1
DESCRIÇÃO "NOVAS PIRAZOL-4-N-ALCOXICARBOXAMIDAS COMO MICROBIOCIDAS" A presente invenção relaciona-se com novas carboxamidas microbiocidamente ativas, em particular fungicamente ativas. Relaciona-se ainda com intermediários usados na preparação destes compostos, com composições que compreendem estes compostos e com o seu uso na agricultura e na horticultura para controlo ou prevenção de infestação de plantas por microrganismos fitopatogénicos, preferencialmente fungos.
Carboxamidas fungicamente ativas são descritas na EP 1787981, na WO 2006 016708, na WO 2007 141009, e na EP 1792901.
Foi descoberto que novas carboxamidas com um padrão de substituição especifico têm atividade microbiocida.
A presente invenção relaciona-se conformemente com N-alcoxicarboxamidas da fórmula I
em que
Ri é alquilo Ci-C4 ou haloalquilo Ci-C4; R2 é alquilo Ci-C4; 2 R.3 é hidrogénio ou halogéneo; R4 é hidrogénio, alquilo C1-C4 ou halogenalquilo C1-C4; R5, R6, R8, R9 e Rio são, independentemente uns dos outros, hidrogénio, halogéneo, alquilo C1-C4 ou haloalquilo C1-C4; R7 é hidrogénio, halogéneo, alquilo C1-C4, alquenilo C2~ Ce ou alquinilo C3-C6;
Rn é hidrogénio, halogéneo ou alquilo Ci-C6; R12 é hidrogénio, halogéneo, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6-alquinilo C3-C 6, halofenoxi, halofenilo-alquinilo C3-C6, C(alquilo C1-C4) =NO-alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, haloalquenilo C2-C6, ou haloalquenilooxi C2-Ce; R13 é hidrogénio, halogéneo, alquilo Οι-Οε; X é oxigénio, enxofre ou está ausente; com a condição de que R7 seja diferente de halogéneo se X for oxigénio ou enxofre; e n é 0 ou 1; e sais/isómeros/isómeros estruturais/estereoisómeros/diastereoisómeros/ enantiómeros/tautómeros e N-óxidos agronomicamente aceitáveis desses compostos.
Os grupos alquilo que ocorrem nas definições dos substituintes podem ser de cadeia linear ou ramificados e são, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo ou _tert-butilo. Alcoxi, alquenilo e alquinilo são derivados dos radicais alquilo mencionados. Os grupos alquenilo e alquinilo podem ser mono- ou diinsaturados. Os grupos cicloalquilo que ocorrem nas definições dos substituintes são, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclohexilo. 0 halogéneo é geralmente flúor, cloro, bromo ou iodo, preferencialmente flúor, bromo 3 ou cloro. Isto também se aplica, correspondentemente, ao halogéneo em combinação com outros significados, tal como halogenalquilo ou halogenalcoxi. Os grupos haloalquilo têm geralmente um comprimento de cadeia de 1 a 4 átomos de carbono. 0 haloalquilo é, por exemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, pentafluoroetilo, 1,1-difluoro-2,2,2-tricloroetilo, 2,2,3,3-tetrafluoroetilo e 2,2,2- tricloroetilo; preferencialmente triclorometilo, difluoroclorometilo, difluorometilo, trifluorometilo e diclorofluorometilo. 0 alcoxi é, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, i-propoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi e tert-butoxi; preferencialmente metoxi e etoxi. 0 halogenalcoxi é, por exemplo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1,1,2,2- tetrafluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2-cloroetoxi, 2,2- difluoroetoxi e 2,2,2-tricloroetoxi; preferencialmente difluorometoxi, 2-cloroetoxi e trifluorometoxi.
Em compostos preferenciais da fórmula I, independentemente uns dos outros, a) Ri é difluorometilo, trifluorometilo ou metilo, b) R2 é metilo; c) R3 é hidrogénio ou flúor; d) R4 e hidrogénio, metilo ou etilo; e) R4 e metilo; f) Rs é hidrogénio ou metilo; g) n é 0; h) X é oxigénio; i) 00 Rg e Rio são hidrogénio; j) Rn, R12 e R13 são hidrogénio ou cloro; 4 k) R12 é cloro ou alquilo C1-C4; l) Rg é hidrogénio e m) R7 é metilo.
Compostos especialmente preferenciais da fórmula I são aqueles, em que
Ri é difluorometilo ou trifluorometilo; R2 é metilo; R3 é hidrogénio; R4 é metilo;
Rn, R12 e R13 são, independentemente uns dos outros, hidrogénio ou halogéneo, preferencialmente hidrogénio ou cloro.
Compostos adicionais da fórmula I são preferenciais, em que X é oxigénio e simultaneamente R7 é alquilo C1-C4, preferencialmente metilo; ou X está ausente e R? é hidrogénio.
Os compostos da fórmula I podem ser preparados pela reação de um composto da fórmula II
5 em que R4, R5, Rô, R7, X/ Rs, R9, Rio, n, Rn, r12 e R13 são como definidos sob a fórmula I; com um composto da fórmula
III o
(III)
na qual Ri, R2 e R3 são como definidos sob a fórmula I, e R* é halogéneo, hidroxi ou alcoxi Cm, preferencialmente cloro.
As reações para originar os compostos da fórmula I são vantajosamente levadas a cabo em solventes orgânicos inertes apróticos. Tais solventes são hidrocarbonetos tais como benzeno, tolueno, xileno ou ciclohexano, hidrocarbonetos clorados tais como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano ou clorobenzeno, éteres tais como éter de dietilo, éter de dimetilo de etileno glicol, éter de dimetilo de dietileno glicol, tetrahidrofurano ou dioxano, nitrilos tais como acetonitrilo ou propionitrilo, amidas tais como N,N-dimetiloformamida, dietiloformamida ou N-metilopirrolidona. As temperaturas da reação são vantajosamente entre -20°C e +120°C. Em geral, as reações são ligeiramente exotérmicas e, como uma regra, podem ser levadas a cabo à temperatura ambiente. Para encurtar o tempo de reação, ou então para 6 iniciar a reação, a mistura pode ser brevemente aquecida até ao ponto de ebulição da mistura reacional. Os tempos de reação podem também ser encurtados pela adição de algumas gotas de base como catalisador da reação. Bases adequadas são, em particular, aminas terciárias tais como trimetiloamina, trietiloamina, quinuclidina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, l,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno ou 1,5-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. No entanto podem também ser usadas como base bases inorgânicas tais como hidretos, e.g. hidreto de sódio ou hidreto de cálcio, hidróxidos, e.g. hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, carbonatos tais como carbonato de sódio e carbonato de potássio, ou hidrogenocarbonatos tais como hidrogenocarbonato de potássio e hidrogenocarbonato de sódio. As bases podem ser usadas como tal ou então com quantidades catalíticas de um catalisador de transferência de fase, por exemplo um éter coroa, em particular 18-coroa-6, ou um sal de tetraalquiloamónio.
Quando R* é hidroxi, pode ser usado um agente de acoplamento, tal como benzotriazol-1-ilooxitris(dimetiloamino)fosfóniohexafluorofosfato, cloreto do ácido bis-(2-oxo-3-oxazolidinilo)-fosfínico (B0P-C1), N, N'-diciclohexilocarbodiimida (DCC) ou 1,1'-carbonilo-diimidazol (CDI).
Os intermediários da fórmula II 7
Η-Ν
em que R4, R5, R6, R7, X/ Rs, R9, Rio, n, Rn, R12 e R13 são como definidos sob a fórmula (I), preferencialmente em que R4 é alquilo C1-C4; são novos e foram desenvolvidos especificamente para a preparação dos compostos da fórmula I. Conformemente, estes intermediários da fórmula II formam também uma parte do assunto da presente invenção.
As definições dos substituintes preferenciais para os compostos da fórmula I são também válidas para o composto da fórmula II. Assim sendo, os compostos preferenciais da fórmula II são aqueles, em que, independentemente uns dos outros, a) R4 é hidrogénio, metilo ou etilo; especialmente preferencial metilo; b) R5 é hidrogénio ou metilo; c) n é 0; d) X é oxigénio; e) R8, R9 e Rio são hidrogénio; f) Rn, R12 e R13 são hidrogénio ou cloro; g) R12 é cloro ou alquilo Ci-C4; h) R6 é hidrogénio e i) R7 é metilo. 8
Os intermediários da fórmula IIA
em que R4, R5, X, R7, Rn, R12 e R13 são como definidos sob a fórmula I podem ser preparados como descrito no esquema reacional 1. 1: 9Rií R, m
(via» 1 - r >V.y *5 V u Oit) ,0 I^Ssr <xm
..N, .Fe. HjO HCí VV » * I . OH
R»
. ΐ H „ R,.> R, ft,í 1 SJ a Γ |[ { ° rrVVSr®*^ΛΛ «I I J J 1 I J ííiA*')
Os nitroalcenos da fórmula VI, na qual R5, Rn, Ri2 e R13 são como definidos sob a fórmula IIA, podem ser preparados por uma reação de Henry (reação de nitroaldol) de um nitroalcano da fórmula V, na qual R5 é como definido sob a fórmula IIA, com um composto de carbonilo da fórmula (IV), na qual Rn, Rn e Rn são como definidos sob a fórmula IIA, na presença de ácido acético e acetato de amónio a temperaturas entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo.
A adição de Michael de um composto da fórmula Vila, na qual R7 e X são como definidos sob a fórmula I e M é Li, Na, K 10 ou hidrogénio, aos nitroalcenos na fórmula VI pode ser alcançada usando alcoolatos alcalinoterrosos, preferencialmente sais de sódio, de potássio e de litio no correspondente álcool, tiol, tolueno ou um solvente de éter tal como éter de dietilo, éter de dimetilo de etileno glicol, éter de dimetilo de dietileno glicol, tetrahidrofurano ou dioxano para formar os nitroalcanos da fórmula VIII, na qual R5, R7, Rn, R12 e R13 são como definidos sob a fórmula IIA.
Os nitroalcenos da fórmula VI, na qual R5, Rn, R12 e R13 são como definidos sob a fórmula IIA, podem ser reduzidos com ferro e ácido hidroclorídrico para originar oximas da fórmula IX, na qual R5, Rn, R12 e R13 são como definidos sob a fórmula IIA. As referidas oximas podem ser hidrolisadas a cetonas da fórmula Xa, na qual R5, Rn, Rn e Rn são como definidos sob a fórmula IIA, como é descrito, por exemplo, em M. Kulka e H. Hibbert J. Am. Chem. Soc. 65, 1180 (1943) e em Prasun K. Pradhan et al. Synthetic Commun., 35, 913-922, 2005. A reação é levada a cabo a temperaturas de entre 40-100°C num solvente orgânico conveniente tal como metanol, etanol, tert-butanol, trifluoroetanol ou dioxano. A alquilação das cetonas da fórmula Xa com um composto R7-Y, no qual R7 é definido sob a fórmula IIA e Y representa um grupo abandonante, tal como halogéneo, mesilato ou tosilato, na presença de uma base rende uma cetona cx-alquilada da fórmula Xb, em que R5, R7, Rn, R12 e Rn são como definidas sob a fórmula IIA. A reação de alquilação é vantajosamente levada a cabo em solventes orgânicos inertes apróticos. Tais solventes são hidrocarbonetos tais como benzeno, tolueno, xileno ou ciclohexano, éteres tais como éter de dietilo, éter de dimetilo de etileno glicol, éter 11 de dimetilo de dietileno glicol, tetrahidrofurano ou dioxano, amidas tais como N,N-dimetiloformamida, dietiloformamida ou N-metilopirrolidona. As temperaturas da reação são entre -20°C e +120°C. Bases adequadas são bases inorgânicas tais como hidretos, e.g. hidreto de sódio ou hidreto de cálcio, hidróxidos, e.g. hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, carbonatos tais como carbonato de sódio e carbonato de potássio, ou hidrogenocarbonatos tais como hidrogenocarbonato de potássio e hidrogenocarbonato de sódio. As bases podem ser usadas como tal ou então com quantidades catalíticas de um catalisador de transferência de fase, por exemplo éter coroa, em particular 18-coroa-6, ou um sal de tetraalquiloamónio.
Os derivados de O-alcoxi oxima das fórmulas Xlla e Xllb podem ser preparados pela oximação das cetonas das fórmulas Xa e Xb com derivados de O-alquilo hidroxiloamina da fórmula XI ou um seu sal. Solventes adequados levando a cabo o passo de oximação são hidrocarbonetos tais como benzeno, tolueno, xileno ou ciclohexano, hidrocarbonetos clorados tais como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano ou clorobenzeno, éteres tais como éter de dietilo, éter de dimetilo de etileno glicol, éter de dimetilo de dietileno glicol, tetrahidrofurano ou dioxano, nitrilos tais como acetonitrilo ou propionitrilo, amidas tais como N,N-dimetiloformamida, dietiloformamida, N-metilopirrolidona, água ou misturas. As temperaturas da reação são vantajosamente entre -20°C e +120°C. Em geral, as reações podem ser levadas a cabo à temperatura ambiente. Bases adequadas são, em particular, piridina, aminas terciárias tais como trimetiloamina, trietiloamina, quinuclidina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,5- diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno ou 1,5- 12 diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. No entanto podem também ser usadas como base bases inorgânicas tais como hidretos, e.g. hidreto de sódio ou hidreto de cálcio, hidróxidos, e.g. hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, carbonatos tais como carbonato de sódio e carbonato de potássio, ou hidrogenocarbonatos tais como hidrogenocarbonato de potássio e hidrogenocarbonato de sódio.
Os derivados de oxima da fórmula XIII podem ser preparados pela reação seletiva dos nitroalcenos da fórmula VI num álcool ou num tiol da fórmula Vllb usando SnCÍ2.2H20 de acordo com o procedimento relatado por R.S. Varma e G.W. Kabalka Chem. Lett., 243-244 (1985).
Os derivados de éter de oxima da fórmula XIIc podem ser preparados pela O-alquilação dos derivados de oxima da fórmula XIII com um composto R4-Y, no qual R4 é definido sob a fórmula IIA e Y representa um grupo abandonante, tal como halogéneo, mesilato ou tosilato, na presença de uma base. Alternativamente os derivados de éter de oxima da fórmula XIIc podem também ser preparados pela oximação de uma cetona da fórmula XIV com derivados de O-alquilo hidroxiloamina da fórmula XI ou um seu sal.
As cetonas da fórmula XIV podem ser preparadas pela conversão dos nitroalcanos da fórmula VIII, pela reação de Nef de acordo com o procedimento descrito por J.M. Aizpurua e C. Palomo THL, Vol. 28, No.44, pp 5361-5364 (1987).
As O-alquilo hidroxiloaminas das fórmulas IIAa, IIAb e IIAc podem ser preparadas pela redução dos derivados de O-alcoxi oxima das fórmulas Xlla, Xllb e XIIc. 13
Os intermediários da fórmula IIA
em que R4, R5, X, R7, Rn, R12 e R13 são como definidos sob a fórmula I podem ser preparados como descrito no esquema reacional 2. 14 Esq\a.eiaa 2 ;
ΠΙΛΙ»
Os derivados de ariloacetato α-alquilado da fórmula XVI podem ser sintetizados pela alquilação de um derivado de ariloacetato da fórmula XV, com um haleto, tal como R7-Y, no qual R7 é definido sob a fórmula IIA e Y representa um grupo abandonante, tal como halogéneo, mesilato ou tosilato, na presença de uma base. 0 composto da fórmula XVI é hidrolisado por um hidróxido, tal como LiOH. 0 ácido resultante da fórmula XVII pode depois ser convertido ao cloreto de acilo correspondente e este cloreto de acilo pode depois ser feito reagir in situ com N,0- 15 dimetilohidroxiloamina para dar uma amida de Weinreb da fórmula XVIII, na qual R7, Rn, R12 e R13 são como definidas sob a fórmula IIA. Uma reação subsequente com um reagente de Griqnard da fórmula Rs-MqBr, em que R5 é como definido sob a fórmula IIA, rende a cetona da fórmula Xb, a qual pode ser convertida a um composto da fórmula IIAb por reações descritas no esquema 1.
Os derivados de aldeído da fórmula Xbl podem ser preparados pela redução parcial de uma amida de Weinreb da fórmula XVIII com LÍAIH4, ou com DIBAL-H.
Os intermediários da fórmula IIA
em que R4, R5, X, R7, Rn, R12 e Rn são como definidos sob a fórmula I podem ser preparados como descrito no esquema reacional 3. 16
Esqaeiaa 3:
(XXJ)
Os derivados de aldeído da fórmula Xal podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica pela redução dos derivados de ácido da fórmula XIX no derivado de álcool da fórmula XX seguida da transformação no derivado benzílico ativado da fórmula XXI, pela transformação no derivado de nitrilo da fórmula XXII seguida da redução no derivado de aldeído da fórmula Xal, descritas na secção da preparação. Uma reação subsequente do derivado de nitrilo da fórmula XXII com um reagente de Grignard da fórmula R5-MgBr, em que Rs é como definido sob a fórmula IIA, rende a cetona da fórmula Xa, a qual pode ser convertida a um composto da fórmula IIAb por reações descritas no esquema 1. 17
Os intermediários da fórmula IIB
em que R4, R5, Rn, R42 e R13 são como definidos sob a fórmula I podem ser preparados como descrito no esquema reacional 4. 18 Esquegia 4: «I» ,s Cf-L °v°n' o
R
"M * k ,-o T o '^—-ch¥
OH (COOfc. CH?C^. DMiF R.. (XXtlÓ 3? 3r^^\ kií R,t o
lsT red v. ΰ2 o --· (IV)
OH HHJCMjJOCW,
(XXiV) Cl oxida. 5¾¾ Rtísr"
13
Rj^tógY O .X x, (XXVI) íXXVb)
Hvdk .-¾ ^ O * (XI) <XXV»)
0 aldeído da fórmula IV pode ser convertido com ácido de Meldrum e formato de trietiloamónio ao correspondente ácido da fórmula XXIII, como é descrito, por exemplo, por G. Toth et al. em Synth. Commun. 25 (19), 3067-3074 (1995). O referido ácido pode ser convertido ao correspondente cloreto de acilo e este cloreto de acilo pode depois ser feito reagir in situ com N,O-dimetilohidroxiloamina para dar uma amida de Weinreb da fórmula XXIV. A reação subsequente da amida de Weintreb da fórmula XXIV com um reagente de Grignard da fórmula Rs-MgY, em que R5 é como definido sob a fórmula IIA, rende a cetona da fórmula XXVa. 19 0 aldeído da fórmula XXVb pode ser preparado pela redução parcial da amida de Weintreb da fórmula XXIV com LiAlH4, ou com DIBAL-H. Alternativamente, o referido aldeído pode ser preparado pela oxidação do álcool da fórmula XXVI. Reagentes de oxidação adequados incluem clorocromato de piridínio (CCP), reagente de Swern (cloreto de oxalilo/DMSO) , periodinano de Dess-Martin e MnC>2. Solventes adequados incluem diclorometano e THF. A temperatura de reação encontra-se tipicamente na gama de -50°C a 20°C.
Os derivados de cetona e de aldeído das fórmulas XXVa e XXVb podem ser mais convertidos aos compostos das fórmulas IIBa e IIBb por reações descritas no esquema 1.
Os intermediários da fórmula IIB
em que R4, R5, Ru, R12 e R43 são como definidos sob a fórmula I podem ser preparados como descrito no esquema reacional 5. 20
Ssqsteaaa 5 :
ÍISc
Os derivados de cetona ou de aldeído da fórmula XXIX podem ser preparados pela arilação catalisada pelo paládio dos álcoois alílicos da fórmula XXVIII com os iodetos de arilo da fórmula XXVII em água como descrito por exemplo por Hong Zhao, Ming-Zhong Cai et al. em Synth. Commun. 31 (23), 3665-3669 (2001); Alberto Scrivanti, Ugo Matteoli et al. em Tetrahedron 64, 543-548 (2008). Os derivados de cetona e de aldeído da fórmula XXIX podem ser mais convertidos aos compostos da fórmula IIBc por reações descritas no esquema 1.
Os compostos da fórmula I e, quando apropriado, os seus tautómeros, podem, se apropriado, ser também obtidos na forma de hidratos e/ou incluir outros solventes, por 21 exemplo aqueles que têm sido usados para a cristalização dos compostos que estão presentes na forma sólida.
Foi agora descoberto que os compostos da fórmula I de acordo com a invenção têm, para fins práticos, um espetro de atividades muito vantajoso para a proteção de plantas úteis contra doenças que são causadas por microrganismos fitopatogénicos, tais como fungos, bactérias ou virus. A invenção relaciona-se com um método de controlo ou de prevenção da infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogénicos, em que um composto da fórmula I é aplicado como ingrediente ativo às plantas, às suas partes ou ao seu lócus. Os compostos da fórmula I de acordo com a invenção distinguem-se pela atividade excelente a baixas taxas de aplicação, por serem bem tolerados pelas plantas e por serem ambientalmente seguros. Eles têm propriedades curativas, preventivas e sistémicas muito úteis e são usados na proteção de numerosas plantas úteis. Os compostos da fórmula I podem ser usados para inibir ou destruir as doenças que ocorrem em plantas ou em partes de plantas (fruta, flores, folhas, caules, tubérculos, raizes) de diferentes culturas de plantas úteis, protegendo também ao mesmo tempo aquelas partes das plantas que crescem mais tarde e.g. a partir de microrganismos fitopatogénicos. É também possivel usar os compostos da fórmula I como agentes de revestimento para o tratamento de material de propagação da planta, em particular de sementes (fruta, tubérculos, grãos) e de estacas de planta (e.g. arroz), para a proteção contra infeções fúngicas bem como contra fungos fitopatogénicos que ocorrem no solo. 22
Além disso, os compostos da fórmula I de acordo com a invenção podem ser usados para o controlo de fungos em áreas relacionadas, por exemplo na proteção de materiais técnicos, incluindo produtos técnicos de madeira ou relacionados com madeira, no armazenamento de comida ou na gestão da higiene.
Os compostos da fórmula I são, por exemplo, eficazes contra os fungos fitopatogénicos das seguintes classes: Fungi imperfecti (e.g. Botrytis, Pyricularia, Helminthosporium, Fusarium, Septoria, Cercospora e Alternaria) e Basidiomycetes (e.g. Rhizoctonia, Hemileia, Puccinia) . Adicionalmente, eles são também eficazes contra as classes Ascomycetes (e.g. Venturia e Erysiphe, Podosphaera, Monilinia, Uncinula) e Oomycetes (e.g. Phytophthora, Pythium, Plasmopara) . Tem sido observada atividade excelente contra o oidio pulverulento (Erysiphe sp.). Além disso, os novos compostos da fórmula I são eficazes contra bactérias e virus fitopatogénicos (e.g. contra Xanthomonas sp., Pseudomonas sp., Erwinia amylovora bem como contra o virus do mosaico do tabaco). Tem sido observada boa atividade contra a ferrugem asiática da soja (Phakopsora pachyrhizi). papoila
Dentro do âmbito da invenção, as plantas úteis a serem protegidas compreendem tipicamente as seguintes espécies de plantas: cereais (trigo, cevada, centeio, aveia, arroz, sorgo e espécies relacionadas); beterraba (beterraba sacarina e beterraba forrageira); pomóideas, drupas e frutos de baga (maçãs, peras, ameixas, pêssegos, amêndoas, cerejas, morangos, framboesas e amoras); plantas leguminosas (feijões, lentilhas, ervilhas, sementes de soja); plantas oleaginosas (colza, mostarda, 23 azeitonas, girassóis, coco, plantas leguminosas de rícino, grãos de cacau, amendoins); plantas de pepino (abóboras, pepinos, melões); plantas fibrosas (algodão, linho, cânhamo, juta); citrinos (laranjas, limões, toranjas, tangerinas); vegetais (espinafre, alface, espargos, couves, cenouras, cebolas, tomates, batatas, paprica); lauraceae (abacate, canela, cânfora) ou plantas tais como tabaco, nozes, café, beringelas, cana-de-açúcar, chá, pimenta, videiras, lúpulos, bananas e plantas de borracha natural, bem como plantas ornamentais. 0 termo "plantas úteis" é para ser entendido como incluindo também plantas úteis que tenham sido tornadas tolerantes a herbicidas como bromoxinilo ou a classes de herbicidas (tais como, por exemplo, inibidores da HFPD, inibidores da ALS, por exemplo primisulfurona, prosulfurona e trifloxisulfurona, inibidores da EPSFS (5-enol-pirovilo-shikimato-3-fosfato-sintase) , inibidores da GS (glutamina sintase) ou inibidores da PPO (protoporfirinogénio-oxidase)) como um resultado de métodos convencionais de reprodução ou engenharia genética. Um exemplo de uma cultura que foi tornada tolerante às imidazolinonas, e.g. imazamox, por métodos convencionais de reprodução (mutagénese) é a colza de verão Clearfield® (Canola). Exemplos de culturas que foram tornadas tolerantes a herbicidas ou a classes de herbicidas por métodos de engenharia genética incluem variedades de milho resistentes ao glifosato e ao glufosinato comercialmente disponíveis sob os nomes comerciais RoundupReady®, Herculex I® e LibertyLink®. 0 termo "plantas úteis" é para ser entendido como incluindo também plantas úteis que tenham sido tão transformadas pelo 24 uso de técnicas de ADN recombinante que são capazes de sintetizar uma ou mais toxinas seletivamente atuantes, tais como as conhecidas, por exemplo, das bactérias produtoras de toxinas, especialmente aquelas do género Bacillus.
Exemplos de tais plantas são: YieldGard® (variedade de milho que expressa uma toxina CrylA(b)); YieldGard Rootworm® (variedade de milho que expressa uma toxina CrylIIB(bl)); YieldGard Plus® (variedade de milho que expressa uma toxina CrylA(b) e CrylIIB(bl)); Starlink® (variedade de milho que expressa uma toxina Cry9(c)); Herculex I® (variedade de milho que expressa uma toxina CrylF(a2) e a enzima fosfinotricina N-acetilotransferase (FAT) para alcançar tolerância ao herbicida glufosinato de amónio); NuCOTN 33B® (variedade de algodão que expressa uma toxina CrylA(c)); Bollgard I® (variedade de algodão que expressa uma toxina CrylA(c)); Bollgard II® (variedade de algodão que expressa uma toxina CrylA(c) e CrylIA(b)); VIPCOT® (variedade de algodão que expressa uma toxina VIP); NewLeaf® (variedade de batata que expressa uma toxina CrylllA); Nature-Gard® Agrisure® GT Advantage (traço tolerante ao glifosato GA21), Agrisure® CB Advantage (traço Btll da broca do milho (BM)), Agrisure® RW (traço de crisomelideo do sistema radicular do milho) e Protecta®. 0 termo "plantas úteis" é para ser entendido como incluindo também plantas úteis que tenham sido tão transformadas pelo uso de técnicas de ADN recombinante que são capazes de sintetizar substâncias antipatogénicas tendo uma ação seletiva, tal como, por exemplo, as assim chamadas "proteínas relacionadas com patogénese" (PRPs, ver e.g. EP-A-0 392 225). Exemplos de tais substâncias antipatogénicas e de plantas transgénicas capazes de sintetizar tais 25 substâncias antipatogénicas são conhecidos, por exemplo, a partir das EP-A-0 392 225, WO 95/33818, e EP-A-0 353 191. Os métodos de produção de tais plantas transgénicas são geralmente conhecidos da pessoa perita na técnica e são descritos, por exemplo, nas publicações mencionadas acima. 0 termo "lócus" de uma planta útil como usado aqui destina-se a abranger o local no qual as plantas úteis estão a crescer, onde os materiais de propagação das plantas úteis são semeados ou onde os materiais de propagação das plantas úteis irão ser colocados no solo. Um exemplo de um tal lócus é um campo, no qual as plantas da cultura estão a crescer. 0 termo "material de propagação da planta" é entendido como denotando as partes generativas de uma planta, tais como sementes, as quais podem ser usadas para a multiplicação da última, e material vegetativo, tal como estacas ou tubérculos, por exemplo batatas. Podem ser mencionados por exemplo sementes (no sentido estrito), raízes, frutas, tubérculos, bolbos, rizomas e partes de plantas. Podem também ser mencionadas plantas germinadas e plantas jovens que são para ser transplantadas após germinação ou após emergência a partir do solo. Estas plantas jovens podem ser protegidas antes da transplantação por um tratamento total ou parcial por imersão. Preferencialmente "material de propagação da planta" é entendido como denotando sementes.
Os compostos da fórmula I podem ser usados na forma não modificada ou, preferencialmente, em conjunto com transportadores e adjuvantes convencionalmente empregues na técnica de formulação. 26
Portanto, a invenção também se relaciona com composições para controlo e proteção contra microrganismos fitopatogénicos, compreendendo um composto da fórmula I e um transportador inerte, e com um método de controlo ou prevenção de infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogénicos, em que uma composição, compreendendo um composto da fórmula I como ingrediente ativo e um transportador inerte, é aplicada às plantas, às suas partes ou ao seu lócus.
Para esta finalidade, os compostos da fórmula I e transportadores inertes são convenientemente formulados de maneira conhecida em concentrados emulsifiçáveis, pastas revestiveis, soluções diretamente pulverizáveis ou diluiveis, emulsões diluidas, pós molháveis, pós solúveis, poeiras, granulados, e também encapsulações e.g. em substâncias poliméricas. Como com o tipo das composições, os métodos de aplicação, tais como pulverização, atomização, polvilhamento, dispersão, revestimento ou vazamento, são escolhidos de acordo com os objetivos pretendidos e com as circunstâncias prevalecentes. As composições podem também conter adjuvantes adicionais tais como estabilizantes, antiespumantes, reguladores da viscosidade, ligantes ou promotores da adesividade bem como fertilizantes, dadores de micronutrientes ou outras formulações para obtenção de efeitos especiais.
Os transportadores e adjuvantes adequados podem ser sólidos ou liquidos e são substâncias úteis na tecnologia de formulação, e.g. substâncias minerais naturais ou regeneradas, solventes, dispersantes, agentes de molhagem, promotores da adesividade, espessantes, ligantes ou 27 fertilizantes. Tais transportadores são por exemplo descritos na WO 97/33890.
Os compostos da fórmula I ou composições, compreendendo um composto da fórmula I como ingrediente ativo e um transportador inerte, podem ser aplicados ao lócus da planta ou à planta a ser tratada, simultaneamente ou em sucessão com compostos adicionais. Estes compostos adicionais podem ser e.g. fertilizantes ou dadores de micronutrientes ou outras preparações que influenciem o crescimento das plantas. Eles podem também ser herbicidas seletivos bem como inseticidas, fungicidas, bactericidas, nematicidas, moluscicidas ou misturas de várias destas preparações, se desejado em conjunto com transportadores, surfatantes ou adjuvantes promotores da aplicação adicionais habitualmente empregues na técnica da formulação.
Um método preferencial de aplicação de um composto da fórmula I, ou de uma composição, compreendendo um composto da fórmula I como ingrediente ativo e um transportador ativo, é a aplicação foliar. A frequência de aplicação e a taxa de aplicação irá depender do risco de infestação através do patogéneo correspondente. No entanto, os compostos da fórmula I podem também penetrar na planta através das raizes através do solo (ação sistémica) pelo encharcamento do lócus da planta com uma formulação liquida, ou pela aplicação dos compostos na forma sólida ao solo, e.g. na forma granular (aplicação no solo). Em culturas de arroz-do-canadá, tais granulados podem ser aplicados ao campo de arroz inundado. Os compostos da fórmula I podem também ser aplicados a sementes (revestimento) pela impregnação das sementes ou dos 28 tubérculos ou com uma formulação líquida do fungicida ou pelo seu revestimento com uma formulação sólida.
Uma formulação, i.e. uma composição compreendendo o composto da fórmula I e, se desejado, um adjuvante sólido ou líquido, é preparada de uma maneira conhecida, tipicamente pela mistura e/ou trituração íntimas do composto com aditivos, por exemplo solventes, transportadores sólidos e, opcionalmente, compostos tensioativos (surfatantes).
As formulações agroquímicas irão usualmente conter de 0,1 a 99% por peso, preferencialmente de 0,1 a 95% por peso, do composto da fórmula I, 99,9 a 1% por peso, preferencialmente 99,8 a 5% por peso, de um adjuvante sólido ou líquido, e de 0 a 25% por peso, preferencialmente de 0,1 a 25% por peso, de um surfatante.
Enquanto é preferencial que se formulem produtos comerciais como concentrados, o utilizador final irá normalmente usar formulações diluídas.
As taxas de aplicação vantajosas são normalmente de 5 g a 2 kg de ingrediente ativo (i.a.) por hectare (ha), preferencialmente de 10 g a 1 kg i.a./ha, o mais preferencialmente de 20 g a 600 g de i.a./ha. Quando usada como agente de encharcamento de semente, as taxas de aplicação convenientes são de 10 mg a 1 g de substância ativa por kg de sementes. A taxa de aplicação para a ação desejada pode ser determinada por experiências. Ela depende por exemplo do tipo de ação, do estágio de desenvolvimento da planta útil, e da aplicação (localização, temporização, 29 método de aplicação) e pode, tendo em vista estes parâmetros, variar dentro de limites amplos.
Surpreendentemente, foi agora descoberto que os compostos da fórmula I podem também ser usados em métodos de proteção de culturas de plantas úteis contra ataque por organismos fitopatogénicos bem como o tratamento de culturas de plantas úteis infestadas por organismos fitopatogénicos compreendendo a administração de uma combinação de glifosato e de pelo menos um composto da fórmula I à planta ou ao seu lócus, em que a planta é resistente ou sensível ao glifosato.
Os referidos métodos podem proporcionar um controlo inesperadamente melhorado de doenças em comparação com o uso dos compostos da fórmula I na ausência do glifosato. Os referidos métodos podem ser eficazes na intensificação do controlo da doença pelos compostos da fórmula I. Enquanto a mistura do glifosato e de pelo menos um composto da fórmula I pode aumentar o espetro da doença controlado, pelo menos em parte, pelo composto da fórmula I, um aumento na atividade do composto da fórmula I em espécies da doença já conhecidas por serem controladas até certo ponto pelo composto da fórmula I pode também ser o efeito observado.
Os referidos métodos são particularmente eficazes contra os organismos fitopatogénicos do reino Fungi, filo Basidiomycot, classe Uredinomycetes, subclasse Urediniomycetidae e a ordem Uredinales (comummente referidos como ferrugens). Espécies de ferrugens tendo um impacto particularmente grande na agricultura incluem aquelas da família Phakopsoraceae, particularmente aquelas do género Phakopsora, por examplo Phakopsora pachyrhizi, a 30 qual é também referida como ferrugem asiática da soja, e aquelas da familia Pucciniaceae, particularmente aquelas do género Puccinia tais como Puccinia graminis, também conhecida como ferrugem do caule ou ferrugem preta, a qual é uma doença problemática em culturas de cereais e Puccinia recôndita, também conhecida como ferrugem castanha.
Uma forma de realização do referido método é um método de proteção das culturas de plantas úteis contra ataque por um organismo fitopatogénico e/ou o tratamento de culturas de plantas úteis infestadas por um organismo fitopatogénico, compreendendo o referido método simultaneamente a aplicação de glifosato, incluindo os seus sais ou ésteres, e pelo menos um composto da fórmula I, o qual tem atividade contra o organismo fitopatogénico ao pelo menos um membro selecionado do grupo consistindo na planta, numa parte da planta e no lócus da planta.
Os compostos da fórmula (I), ou um seu sal farmacêutico, descritos acima podem também ter um espetro de atividade vantajoso para o tratamento e/ou prevenção de infeção microbiana num animal. "Animal" pode ser qualquer animal, por exemplo, inseto, mamífero, réptil, peixe, anfíbio, preferencialmente mamífero, o mais preferencialmente humano. "Tratamento" significa o uso num animal que tenha infeção microbiana de modo a reduzir ou retardar ou parar o aumento ou espalhamento da infeção, ou a reduzir a infeção ou a curar a infeção. "Prevenção" significa o uso num animal que não tenha nenhuns sinais aparentes de infeção microbiana de modo a evitar qualquer infeção futura, ou a reduzir ou retardar o aumento ou espalhamento de qualquer infeção futura. 31
De acordo com a presente invenção proporciona-se o uso de um composto da fórmula (I) no fabrico de um medicamento para uso no tratamento e/ou prevenção de infeção microbiana num animal. Proporciona-se também o uso de um composto da fórmula (I) como um agente farmacêutico. Proporciona-se também o uso de um composto da fórmula (I) como um agente antimicrobiano no tratamento de um animal. De acordo com a presente invenção proporciona-se também uma composição farmacêutica compreendendo como um ingrediente ativo um composto da fórmula (I), ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, e um diluente ou transportador farmaceuticamente aceitável. Esta composição pode ser usada para o tratamento e/ou prevenção de infeção microbiana num animal. Esta composição farmacêutica pode estar num forma adequada para administração oral, tal como comprimidos, pastilhas, cápsulas rigidas, suspensões aquosas, suspensões oleosas, emulsões, pós dispersiveis, grânulos dispersáveis, xaropes e elixires. Alternativamente, esta composição farmacêutica pode estar numa forma adequada para aplicação tópica, tal como um pulverizador, um creme ou loção. Alternativamente, esta composição farmacêutica pode estar numa forma adequada para administração parenteral, por exemplo injeção. Alternativamente, esta composição farmacêutica pode estar na forma inalável, tal como um pulverizador de aerossol.
Os compostos da fórmula (I) podem ser eficazes contra várias espécies microbianas capazes de causar uma infeção microbiana num animal. Exemplos de tais espécies microbianas são aquelas causando Aspergilose tais como Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terrus, A. nidulans e A. niger, aquelas causando Blastomicose tais como Blastomyces dermatitidis; aquelas causando Candidiase tais como Candida albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C. 32 parapsilosis, C. krusei e C. lusitaniae; aquelas causando Coccidioidomicose tais como Coccidioides immitis; aquelas causando Criptococose tais como Cryptococcus neoformans; aquelas causando Histoplasmose tais como Histoplasma capsulatum e aquelas causando Zigomicose tais como Absidia corymbifera, Rhizomucor pusillus e Rhizopus arrhizus. Exemplos adicionais são Fusarium Sp. tal como Fusarium oxysporum e Fusarium solani e Scedosporium Sp. tal como Scedosporium apiospermum e Scedosporium prolificans. Ainda exemplos adicionais são Microsporum Sp., Trichophyton Sp., Epidermophyton Sp., Mucor Sp., Sporothorix Sp., Phialophora Sp ., Cladosporium Sp ., Petriellidium Sp ., Paracoccidioides Sp. e Histoplasma Sp..
Os seguintes Exemplos não limitantes ilustram a invenção acima descrita em maior detalhe sem a limitar.
Exemplos de preparação
Exemplo PI: Preparação da [2-(4-cloro-fenilo)-1-metilo-etilo]-metoxi-amida do ácido 3-difluorometilo-l-metilo-lH-pirazol-4-carboxílico (composto 1.001):
Uma solução de cloreto de 3-difluorometilo-l-metilo-lH-pirazol-4-carbonilo (564 mg; 2,9 mmol) em diclorometano (5 33 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de N-[2- (4-cloro-fenilo)-1-metilo-etilo]-O-metilo-hidroxiloamina (600 mg; 2,9 mmol), preparada como descrito no exemplo P13, trietiloamina (0,80 mL; 5,8 mmol) em diclorometano (10 mL) a 0°C. A mistura reacional foi agitada durante 6 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi lavada com NaOH a 1 M (20 mL), HC1 a 1 M (20 mL) e salmoura (20 mL) e depois seca sobre Na2SC>4. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: c-hexano/acetato de etilo 1:1).
Foram obtidos 0,99 g (93,4% da teoria) de [2-(4-cloro-fenilo) -1-metilo-etilo]-metoxi-amida do ácido 3-difluorometilo-l-metilo-lH-pirazol-4-carboxílico (composto 1.001) na forma de uma resina. RMN: (CDC13, 400 MHz) : 1,33-1,37 (d, 3 H); 2,77-2,82 (dd, 1 H) ; 3,07-3,13 (dd, 1 H) ; 3,64 (s, 3 H) ; 3,94 (s, 3 H) ; 4, 63-4, 68 (m, 1 H) ; 6,98- 7,28 (m, 5 H) ; 7,61 (s, 1 H) . EM [M+H]+ 358/360.
Exemplo P2 : Preparação da [2-(2,4-diclorofenilo)-1-metilo-etilo] -metoxi-amida do ácido 3-difluorometilo-l-metilo-lH-pirazol-4-carboxílico (composto 1.002):
34
Uma solução de cloreto de 3-difluorometilo-l-metilo-lH-pirazol-4-carbonilo (0,91 g; 4,7 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de N-[2-(2,4-diclorofenilo)-1-metilo-etilo]-O-metilo-hidroxiloamina (1,0 g; 4,27 mmol), preparada como descrito no exemplo P14, trietiloamina (0,90 mL; 6,4 mmol) em diclorometano (7 mL) a 0°C. A mistura reacional foi agitada durante 1,5 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi lavada com NaOH a 1 M (20 mL) , HC1 a 1 M (20 mL) e salmoura (20 mL) e depois seca sobre Na2S04. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: hexano/acetato de etilo 7:3).
Foram obtidos 1,35 g (80,3% da teoria) de [2-(2,4-diclorofenilo)-1-metilo-etilo]-metoxi-amida do ácido 3-difluorometilo-l-metilo-lH-pirazol-4-carboxílico (composto 1.002) na forma de sólido branco (p.f. 98-102°C). RMN: (CDC13, 400 MHz) : 1,41-1,46 (d, 3 H); 2,99-3,04 (dd, 1 H); 3,17-3,23 (dd, 1 H) ; 3,60 (s, 3 H) ; 3,95 (s, 3 H) ; 4, 68-4,70 (m, 1 H) ; 7,10-7, 62 (m, 5 H) . EM [M+H]+ 392/394/396.
Exemplo P3: Preparação da metoxi-[l-metilo-2-(2,4,6- triclorofenilo)etilo]-amida do ácido 3-difluorometilo-1-metilo-lH-pirazol-4-carboxílico (composto 1.003): 35
A uma solução de O-metilo-N-[l-metilo-2-(2,4,6-tricloro-fenilo)-etilo]-hidroxiloamina (0,65 g; 2,4 mmol) preparada como descrito no exemplo P15d, em diclorometano (5 mL) foi adicionada trietiloamina (0,844 mL, 6,0 mmol) seguida da adição gota a gota de uma solução de cloreto de 3-difluorometilo-l-metilo-lH-pirazol-4-carbonilo (0,519 g;
2,67 mmol) em diclorometano a 0°C. Após a adição completa do cloreto de ácido, a mistura foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. Quando a CCF confirmou a completação da reação, a massa reacional foi diluída com água e extraída com diclorometano (3 x 60 mL) . As camadas de diclorometano combinadas foram lavadas com HC1 a 2N, seguida de NaHC03 saturado, depois com água e finalmente com solução de salmoura antes da secagem sobre sulfato de sódio e evaporação do solvente. A massa em bruto resultante foi purificada por cromatografia em coluna usando sílica gel com malha de 60-120 μ e o produto recolhido em acetato de etilo a 30% em hexano como eluente para dar metoxi-[l-metilo-2-(2,4,6-triclorofenilo)etilo]-amida do ácido 3-difluorometilo-l-metilo-lH-pirazol-4-carboxílico (0,51 g; 49%) como um sólido quase branco, p.f.: 110-112°C 2Η RMN (400 MHz, CDC13) : δ 1,38-1,39 (d, 3 H) , 3,20-3,26 (dd, 1 H) , 3,32-3,37 (dd, 1 H) , 3,70 (s, 3 H) , 3,97 (s, 3 36 Η), 4,88-4,93 (m, 1 Η), 7,02-7,29 (t, 1 Η), 7,27 (s, 2 Η), 7,81 (s, 1 Η) . EM [Μ+Η]+ 426/428/430.
Exemplo Ρ4: Preparação da {2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenilo]-1-metilo-etilo}-metoxi-amida do ácido 3-difluorometilo-1-metilo-lH-pirazol-4-carboxílico (composto 1.015):
Uma solução de cloreto de 3-difluorometilo-l-metilo-lH-pirazol-4-carbonilo (797 mg; 4,1 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de N-{2- [4- (4-cloro-fenoxi)-fenilo]-1-metilo-etilo}-O-metilo-hidroxiloamina (1,2 g; 4,1 mmol), preparada como descrito no exemplo P16, trietiloamina (1,10 mL; 8,2 mmol) em diclorometano (10 mL) a 0°C. A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após remoção do solvente, o residuo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: c- hexano/acetato de etilo 1:1).
Foram obtidos 1,2 g (66% da teoria) de (2-[4-(4-cloro-fenoxi) -fenilo]-1-metilo-etilo}-metoxi-amida do ácido 3-difluorometilo-l-metilo-lH-pirazol-4-carboxílico (composto 1.015) na forma de um óleo. ΧΗ RMN: (CDC13, 400 MHz) : 37 1,36-1,39 (d, 3 Η); 2,78-2,84 (dd, 1 Η); 3,05-3,12 (dd, 1 Η) ; 3,65 (s, 3 Η) ; 3,94 (s, 3 Η) ; 4, 64-4, 68 (m, 1 Η) ; 6,80- 6, 90 (m, 4 Η) ; 6, 95-7,23 (t, 1 H, CHF2) ; 7,17-7,26 (m, 4 H) ; 7, 67 (s, 1 H) . EM [M+H]+ 450/452.
Exemplo P5: Preparação da [2-(2,4-dicloro-fenilo)-1-metilo-etilo]-hidroxi-amida do ácido 3-difluorometilo-l-metilo-lH-pirazol-4-carboxílico (composto 1.028):
Uma solução de cloreto de 3-difluorometilo-l-metilo-lH-pirazol-4-carbonilo (2,10 g; 11,0 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionada gota a gota a uma suspensão agitada de N-[2- (2,4-diclorofenilo)-1-metilo-etilo]-hidroxiloamina (2,0 g; 9,10 mmol), preparada como descrito no exemplo P17, trietiloamina (3,10 mL; 22 mmol) em diclorometano (15 mL) a 0°C. A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em HC1 (50 mL) , extraída com diclorometano (3 x 20 mL) e depois seca sobre Na2S04. Após remoção do solvente, o resíduo (5,08 g) foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: c-hexano/acetato de etilo 7:3).
Foram obtidos 1,51 g (43,8% da teoria) de [2-(2,4-diclorofenilo)-1-metilo-etilo]-hidroxi-amida do ácido 3- 38 difluorometilo-l-metilo-lH-pirazol-4-carboxílico (composto 1.028) na forma de um sólido branco (p.f. 162-167°C). ΧΗ RMN: (CDC13, 400 MHz) : 1,40-1,41 (d, 3 H); 2,89-2,94 (dd, 1 H); 3,03-3,14 (dd, 1 H) ; 3,86 (s, 3 H) ; 4,3-4,5 (mia, 1 H) ; 6,5-7,0 (mia, 2H) ; 7,19-7,21 (m, 2 H) ; 7,36 (m, 1 H) ; 7,8-8,6 (mla, 1 H) . EM [M+H]+ 378/380/382.
Exemplo P6: Preparação da [2-(2,4-diclorofenilo)-1-metilo-etilo]-etoxi-amida do ácido 3-difluorometilo-l-metilo-lH-pirazol-4-carboxílico (composto 1.031):
Uma solução de cloreto de 3-difluorometilo-l-metilo-lH-pirazol-4-carbonilo (0,86 g; 4,4 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de N-[2-(2,4-diclorofenilo)-1-metilo-etilo]-O-etilo-hidroxiloamina (1,0 g; 4,0 mmol), preparada como descrito no exemplo P18, trietiloamina (0,82 mL; 6,0 mmol) em diclorometano (7 mL) a 0°C. A mistura reacional foi agitada durante 1,5 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi lavada com NaOH a 1 M (20 mL) , HC1 a 1 M (20 mL) e salmoura (20 mL) e depois seca sobre Na2S04. Após remoção do solvente, o residuo foi purificado por 39 cromatografia flash em sílica gel (eluente: hexano/acetato de etilo 7:3).
Foram obtidos 0,75 g (45,7% da teoria) de [2-(2,4-diclorofenilo)-1-metilo-etilo]-etoxi-amida do ácido 3-difluorometilo-l-metilo-lH-pirazol-4-carboxílico (composto 1.031) na forma de um sólido branco (p.f. 116-118°C). RMN: (CDC13, 400 MHz) : 1,14-1,20 (t, 3 H) ; 1,36-1,45 (2d, 3 H) ; 2, 98-3, 03 (dd, 1 H); 3,19-3,25 (dd, 1 H); 3,74-3,82 (q, 3 H); 3,94 (s, 3 H); 4, 64-4,70 (m, 1H) ; 6, 93-7, 65 (m, 5 H) . EM [M+H]+ 406/408/410.
Exemplo P7: Preparação da etoxi-[l-metilo-2-(2,4,6- triclorofenilo)etilo]-amida do ácido 3-difluorometilo-1-metilo-lH-pirazol-4-carboxílico (composto 1.032):
A uma solução de O-etilo-N-[l-metilo-2-(2,4, 6-tricloro-fenilo)-etilo]-hidroxiloamina (0, 5 g; 1,63 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionada trietiloamina (0,566 mL, 4,07 mmol) seguida da adição gota a gota de uma solução de cloreto de 3-difluorometilo-l-metilo-lH-pirazol-4-carbonilo (0,34 g; 1,79 mmol) em diclorometano a uma temperatura de 0°C. Após a adição completa do cloreto de ácido, a mistura foi agitada durante 18 horas à temperatura 40 ambiente. Quando a CCF confirmou a completação da reação, a massa reacional foi diluida com água e extraida com diclorometano (3 x 60 mL) . As camadas de diclorometano combinadas foram lavadas com HC1 a 2N, seguida de NaHCCb saturado, depois água e finalmente salmoura, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas do solvente sob pressão reduzida. A massa em bruto resultante foi purificada por cromatografia em coluna usando silica gel com malha de 60-120 μ e o produto recolhido em acetato de etilo a 30% em hexano como eluente para dar etoxi-[l-metilo-2-(2,4, 6-triclorofenilo)etilo]-amida do ácido 3-difluorometilo-1-metilo-lH-pirazol-4-carboxilico (0,390 g; 50%) como um sólido quase branco, p.f.: 111-114°C. 2H RMN (400 MHz, CDC13) : δ 1,20-1,24 (t, 3 H) ; 1,35-1,37 (d, 3 H) ; 3,23-3,28 (dd, 1 H); 3,33-3, 38 (dd, 1 H); 3,84- 3,88 (q, 2 H) ; 3,96 (s, 3 H) , 4,86-4,91 (m, 1 H) ; 7,01-7,25 (t, 1 H); 7,28 (s, 2 H); 7,83 (s, 1 H) . EM [M+H]+ 439, 9/441, 83 .
Exemplo P8 : Preparação da [2-(2,4-diclorofenilo)-1-metilo-etilo]-isopropoxi-amida do ácido 3-difluorometilo-l-metilo-lH-pirazol-4-carboxilico (composto 1.033):
C!
Uma solução de cloreto de 3-difluorometilo-l-metilo-lH-pirazol-4-carbonilo (1,1 g; 5,7 mmol) em diclorometano (5 41 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de N-[2- (2,4-diclorofenilo)-1-metilo-etilo]-O-isopropilo-hidroxiloamina (1,5 g; 5,7 mmol), preparada como descrito no exemplo P20, trietiloamina (1,6 mL; 11,4 mmol) em diclorometano (10 mL) a 0°C. A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após remoção do solvente, o residuo foi purificado por cromatografia flash em silica gel (eluente: c- hexano/acetato de etilo 7:3).
Foram obtidos 1,30 g (54,0% da teoria) de 2-(2,4- diclorofenilo)-1-metilo-etilo]-isopropoxi-amida do ácido 3-difluorometilo-l-metilo-lH-pirazol-4-carboxílico (composto 1.033) na forma de um óleo amarelo. RMN: (CDCls, 400 MHz) : 0,91-0,93 + 1,11-1,13 (2d, 6 H) ; 1,42-1,48 (2d, 3 H) ; 3,00- 3,07 (dd, 1 H) ; 3,29-3,36 (dd, 1 H) ; 3,92 (s, 3 H) ; 3,97- 4,36 (m, 1 H) ; 4,36-4,45 (m, 1 H) ; 6, 97-7,59 (m, 5 H) . EM [M+H]+ 420/422/424.
Exemplo P9: Preparação da [2-(2,4-diclorofenilo)-pentilo-metoxi-amida do ácido 3-dif luorometilo-l^etilo-lH-pirazol-4-carboxílico (composto 1.059):
42
Uma solução de cloreto de 3-difluorometilo-l-metilo-lH-pirazol-4-carbonilo (2,20 g; 11,0 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de N-[2-(2,4-diclorofenilo)-pentilo]-O-metilo-hidroxiloamina (3,0 g; 11,0 mmol), preparada como descrito no exemplo P22, trietiloamina (3,0 mL; 22 mmol) em diclorometano (20 mL) a 0°C. A mistura reacional foi agitada durante 6 horas à temperatura ambiente. Após remoção do solvente, o residuo foi purificado por cromatografia flash em silica gel (eluente: c-hexano/acetato de etilo 1:1).
Foram obtidos 3,85 gm (83% da teoria) de [2-(2,4-diclorofenilo)-pentilo-metoxi-amida do ácido 3- difluorometilo-l-metilo-lH-pirazol-4-carboxilico (composto 1.059) na forma de um óleo amarelo. 1R RMN: (CDC13, 400 MHz) : 0,84- 0,87 (t, 3 H); 1,14-1, 25 (m, 2 H) ; 1,61-1,69 (m, 2 H) ; 3,55 (s, 3 H) ; 3,71-3,80 (m, 1 H) ; 3,80-3,84 (dd, 1 H) ; 3, 96 (s, 3 H) ; 3,99-4,05 (dd, 1 H) ; 7,07-7,36 (m, 4 H) ; 7,79 (s, 1 H) . EM [M+H]+ 420/422/424.
Exemplo PIO: Preparação da metoxi-[l-metilo-3-(2,4, 6- tricloro-fenilo)-propilo]-amida do ácido 3-difluorometilo-l-metilo-lH-pirazol-4-carboxilico (composto 2.003):
43 A uma solução de O-metilo-N-[l-metilo-3-(2,4,6-tricloro-fenilo)-propilo]-hidroxiloamina (0,6 g; 2,1 mmol) preparada como descrito no exemplo P23d, em diclorometano (6 mL) foi adicionada trietiloamina (0,73 mL, 5,2 mmol) seguida da adição gota a gota de uma solução de cloreto de 3-difluorometilo-l-metilo-lH-pirazol-4-carbonilo (0,415 g; 2,1 mmol) em diclorometano a 0°C. Após a adição completa do cloreto de ácido, a mistura foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. Quando a CCF confirmou a completação da reação, a massa reacional foi diluida com água e extraida com diclorometano (3 x 60 mL) . A camada de diclorometano combinada foi lavada com HC1 a 2N, seguida de NaHC03 sat., depois água e finalmente solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A massa em bruto resultante foi purificada por cromatografia em coluna usando silica gel com malha de 60-120 μ e o produto recolhido em acetato de etilo a 30% em hexano como eluente para dar metoxi-[l-metilo-3-(2,4,6-tricloro-fenilo)-propilo]-amida do ácido 3-difluorometilo-l-metilo-lH-pirazol-4-carboxílico (0,53 g; 57%) como uma massa tipo pastilha.
Dados fisicos: RMN (CDC13, 400 MHz) : 1,41 (d, 3 H, CH3) ; 1,71-1,80 (m, 1 H, CH2) , 1, 94-2, 04 (m, 1 H, CH2) ; 1, 87-1, 92 (m, 2 H, CH2) ; 3,78 (s, 3 H, CH3) ; 3,98 (s, 3 H, CH3) ; 4,66-4,71 (m, 1 H, CH) ; 7,11 (t, 1 H, CHF2) ; 7,28 (s, 2 H, Ar-H); 7,88 (s, 1 H, pirazol-H). EM [M+H]+ 440/442/444/446.
Exemplo Pll: Preparação da metoxi-[-3-(2,4,6-tricloro-fenilo)propilo]-amida do ácido 3-difluorometilo-l-metilo-lH-pirazol-4-carboxílico (composto 2.040): 44
Cl A uma solução agitada de O-metilo-N-[-3-(2,4,6-tricloro-fenilo) -propilo] -hidroxiloamina (0,35 g; 1,3 inmol) preparada como descrito no exemplo P24c em diclorometano (5 mL) foram adicionados lentamente trietiloamina (0,55 mL, 3,9 mmol) e uma solução de cloreto de ácido de 3-difluorometilo-l-metilo-lH-pirazol-4-carbonilo (2 mL) em diclorometano a uma temperatura de 0°C. Após a adição completa do cloreto de ácido, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas seguintes. Quando a CCF confirmou a completação da reação, a massa reacional foi diluida com água e extraída com diclorometano (3 x 60 mL). A camada de diclorometano combinada foi lavada com HC1 a 2N, seguida de solução saturada de NaHC03, água e finalmente salmoura. A camada orgânica foi depois seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. A massa em bruto resultante foi purificada por cromatografia em coluna (sílica gel com malha de 60-120 μ, acetato de etilo em hexano a 26%) para dar metoxi-[-3-(2,4,6-tricloro-fenilo)-propilo]-amida do ácido 3-difluorometilo-l-metilo-lH-pirazol-4-carboxílico (0,5 g; 91%) como um sólido cristalino branco, p.f. 95-96°C.
Dados físicos: ΧΗ RMN (CDC13, 400 MHz) : 1, 89-1, 96 (m, 2 H, CH2) ; 2,91-2,95 (m, 2 H, CH2) ; 3,66 (s, 3 H, CH3) ; 3, 83-3,86 (t, 2 H, CH2) ; 3,97 (s, 3 H, CH3) ; 7,31 45 (t, 1 H, CHF2) ; 7,28 (s, 2 H, Ar-H) ; 7,89 (s, 1 H, pirazol-H) . EM [M+H]+ 426/428/430/432.
Exemplo P12: Preparação da [3-(4-fcerfc-butilo-fenilo)-2-metilo-propilo]-metoxi-amida do ácido 3-difluorometilo-1-metilo-lH-pirazol-4-carboxílico (composto 2.057):
Uma solução de cloreto de 3-difluorometilo-l-metilo-lH-pirazol-4-carbonilo (0,89 g; 4,6 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de ΝΕΟ- (4-tert-butilofenilo)-2-metilo-propilo]-O-metilo-hidroxiloamina (1,0 g; 4,2 mmol), preparada como descrito no exemplo P25, trietiloamina (0,86 mL; 6,3 mmol) em diclorometano (7 mL) a 0°C. A mistura reacional foi agitada durante 1,5 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi lavada com NaOH a 1 M (20 mL) , HC1 a 1 M (20 mL) e salmoura (20 mL) e depois seca sobre Na2SC>4. Após remoção do solvente, o residuo foi purificado por cromatografia flash em silica gel (eluente: hexano/acetato de etilo 7:3).
Foram obtidos 0,59 g (35,3% da teoria) de [3-(4-tert-butilo-fenilo)-2-metilo-propilo]-metoxi-amida do ácido 3- 46 difluorometilo-l-metilo-lH-pirazol-4-carboxílico (composto 2.057) na forma de uma resina. 2H RMN: (CDC13, 400 MHz) : 0, 90-0,95 (d, 3 H) ; 1, 30 (s, 9 H) ; 2,24-2,36 (m, 1 H) ; 2,39-2.45 (dd , 1 H) ; 2, 67- 2,72 (dd, 1 H) ; 3,58 (s , 3 H) ; 3,68-3,70 (d, 2 H) ; 3, 98 (s, 3 H) ; 7,09-7,11 (d , 2, H) ; 7,15-7,42 (m, 3 H) ; 7, 90 (s , 1H) • EM [M+H]+ 394 . Exemplo PI3: Preparação da N- [2 - (4- cloro-fenilo) -1- meti .lo- etilo]-O-metilo-hidroxiloamida: a) Preparação da 1-(4-cloro-fenilo)-propan 2 ona metilo-oxima:
Uma solução de 1-(4-cloro-fenilo)-propan-2-ona (8,5 g; 50,4 mmol) em metanol (100 mL) foi tratada com piridina (5,2 mL; 62 mmol) seguida de hidrocloreto de O-metilo hidroxiloamina (5,20 g; 62 mmol). A mistura resultante foi agitada a 23°C durante a noite durante 16 horas. A mistura reacional foi vertida em água (200 mL) e extraída com diclorometano (3 x 50 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SC>4 anidro. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: c-hexano/acetato de etilo 9:1). 47
Foram obtidos 7,38 g (74% da teoria) de 1-(4-cloro-fenilo)-propan-2-ona O-metilo-oxima na forma de um liquido limpido. ΧΗ RMN (CDCls, 400 MHz) : 1,71 (s, 3 H) ; 3, 48 + 3, 52 (2s, 2 H) ; 3, 87-3, 89 (2s, 3 H) ; 7,13-7,22 (m, 4 H). EM [M+H]+ 198/200. b) Preparação da N-[2-(4-cloro-fenilo)-1-metilo-etilo]-0-metilo-hidroxiloamida:
Uma solução de 1- (4-cloro-fenilo)-propan-2-ona O-metilo-oxima (1,0 g; 5,1 mmol) em ácido acético (7,6 mL) foi tratada a 10°C com cianoborohidreto de sódio (641 mg; 10,2 mmol) adicionado em pequenas porções ao longo de 10 minutos e a solução resultante foi agitada a 24°C durante 5 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida (coevaporação com tolueno duas vezes) e o residuo foi suspenso com água e o pH foi ajustado a 9 com NaOH a 1 Μ. A fase aquosa foi extraida com diclorometano (2 x 20 mL), lavada com salmoura e seca sobre Na2SC>4 anidro. Após remoção do solvente (100 mbar; 45°C), o resíduo (910 mg) foi purificado por crornatografia flash em sílica gel (eluente: c- hexano/acetato de etilo 9:1).
Foram obtidos 830 mg (82,0% da teoria) de N-[2-(4-cloro-fenilo) -1-metilo-etilo]-O-metilo-hidroxiloamida na forma de um liquido límpido. 48 RMN (CDCI3, 400 MHz): 1, 02-1,06 (d, 3 H); 2,54-2 ,59 (dd, 1 H) ; 2,79-2,84 (dd, 1 H) ; 3,14-3,24 (m, 1 H) ; 3, 52 (s, 3 H) ; 5, ,3-5,5 (Sia, 1 H) ; 7, 12-7,16 (m, 2 H); 7,25-7, 28 (m, 2 H) . EM [M+H]+ 200/ 202 . Exemplo PI 4: Preparação da N- [2 - (2,4- diclorofenilo) -1- me tilo-etilo]- -O-metilo-hidroxi loamida: a) Preparação da 1-(2,4-diclorofenilo)-propan-2-ona 0-metilo-oxima:
Uma solução de hidrocloreto de 0-metilo hidroxiloamina (7,04 g; 0,0843 mmol) numa mistura de água (130 mL) e THF (50 mL) foi tratada com acetato de sódio (5,9 g; 0,0720 mmol) seguida de 1-(2,4-diclorofenilo)-propan-2-ona (10 g; 0,0496 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 23°C durante a noite durante 4 horas. A mistura reacional foi depois diluída com acetato de etilo, lavada com salmoura e seca sobre Na2S04 anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida (100 mbar; 45°C).
Foram obtidos 13,5 g (100% da teoria) de 1-(2,4-diclorofenilo)-propan-2-ona O-metilo-oxima em bruto na forma de um líquido límpido o qual foi usado sem purificação adicional no passo seguinte. RMN (CDC13, 400 MHz) : 49 1,76 (s, 3 Η) ; 3, 60 + 3, 78 (2s, 2 Η) ; 3,87 (s, 3 Η) ; 7,12-7,19 (m, 2 Η) ; 7,39 (d, 1 Η) . EM [M+H]+ 232/234/236. b) Preparação_da_N- [2- (2,4-diclorofenilo) -1-metilo- etilo]-Q-metilo-hidroxiloamida:
H,C à
Uma solução de 1-(2,4-diclorofenilo)-propan-2-ona O-metilo-oxima (10,0 g; 0,0431 mmol) em ácido acético (100 mL) foi tratada a 10°C com cianoborohidreto de sódio (5,41 g; 0,0862 mmol) adicionado em pequenas porções ao longo de 15 minutos e a solução resultante foi agitada a 24°C durante 6 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida (coevaporação com tolueno duas vezes) e o residuo foi suspenso com água e o pH foi ajustado a 9 com NaOH a 2 Μ. A fase aquosa foi extraida com diclorometano (2 x 100 mL) , lavada com salmoura e seca sobre Na2SC>4 anidro. Após remoção do solvente (100 mbar; 45°C).
Foram obtidos 8,13 g (81,3% da teoria) de N-[2-(2,4-diclorofenilo)-1-metilo-etilo]-O-metilo-hidroxiloamida em bruto na forma de um liquido límpido o qual foi usado sem purificação adicional no passo seguinte. RMN (CDC13, 400 MHz) : 1,04-1,09 (d, 3 H); 2,66-2,71 (dd, 1 H); 2,93-2,99 (dd, 1 H) ; 3,25-3,33 (m, 1 H) , 3,52 (s, 3 H) ; 5,2-5,4 (Sia, 1 H) ; 7,17-7,18 (m, 2 H) ; 7,35 (d, 1 H) . 50 EM [M+H]+ 234/236/238.
Exemplo P15: Preparação da O-metilo-N-[l-metilo-2-(2,4, 6-triclorofenilo)-etilo]-hidroxiloamida: a) Preparação_do_1, 3, 5-tricloro-2- ( (E) -2-nitro- propenilo)-benzeno: ci o
A uma solução agitada de 2,4,6-tricloro-benzaldeído (19 g; 90,69 mmol) e acetato de amónio (16,75 g; 217 mmol) em
ácido acético (76 mL ; 4 vol.), foi adicionado nitroetano (45, 1 mL; 62 5 mmol) em gotas a uma temperatura de 0°C. A massa reacional foi agitada a uma temperatura de 100 °C durante 90 minutos. Quando a CCF confirmou a completação da reação, permitiu-se que a massa reacional atingisse a temperatura ambiente e foi diluida com água gelada (700 mL) , a camada aquosa adicional foi depois extraida com acetato de etilo (3 x 50 mL) . A camada de acetato de etilo combinada foi lavada com solução de bicarbonato de sódio até pH neutro, depois com água, seguida de lavagem com salmoura e seca sob Na2S04 anidro antes da evaporação completa dos solventes. A massa em bruto resultante foi purificada por cromatografia em coluna usando silica gel com malha de 60-120 μ e o produto recolhido em acetato de etilo a 1% em hexano como sistema de eluição para dar 51 1,3, 5-tricloro-2-((E)-2-nitro-propenilo)-benzeno (15 g; 61%) . ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ 2,10 (s, 3 H, CH3) ; 7,24 (s, 2 H, Ar-H); 7,77 (s, 1 H, CH). b) Preparação da 1-(2,4,6-tricloro-fenilo)-propan-2-ona:
Cl
A uma solução agitada do nitroestireno acima obtido (5 g; 18,72 mmol) em água (20 mL) e metanol (60 mL) , foi adicionado pó de ferro (2,355 gms; 625 mmol) seguido de HC1 conc. (11,5 mL; 112 mmol) em ambiente sob atmosfera de nitrogénio. A mistura reacional foi agitada a 70°C durante 1 hora. Após 1 hora, a quantidade restante de pó de ferro (2,355 gms; 42,12 mmol) e HCL conc. (11,5 mL; 112 mmol) foi adicionada a esta massa reacional e a agitação continuou durante 2 horas a 70°C. Quando a CCF confirmou a completação da reação, a massa reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e o metanol foi removido com um rotavapor. O residuo resultante foi depois diluído com água e extraído com acetato de etilo (3 x 80 mL) . A camada de acetato de etilo combinada foi finalmente com água, seguida de lavagem com salmoura e seca sob sulfato de sódio anidro antes da evaporação completa dos solventes. A massa em bruto resultante foi purificada por cromatografia em coluna usando sílica gel com malha de 60-120 μ e o produto recolhido em acetato de etilo a 5% em hexano como sistema 52 52 de eluição para (3, 7 g; 83, 3%) . 2H RMN (400 MHz, CH2) ; 7,34 (s, 2 dar 1-(2,4, 6-tricloro-fenilo)-propan-2-ona CDC13) : δ 2,26 (s, 3 H, CH3) ; 4,05 (s, 2 H, H, Ar-H). c) Preparação da 1-(2,4,6-tricloro-fenilo)-propan-2-ona O-metilo-oxima:
Cl
Uma solução de hidrocloreto de O-metilo-hidroxiloamina (0,79 g; 9,4 mmol) em metanol (20 mL) foi tratada com trietiloamina (1,32 mL; 9,4 mmol) seguida 1-(2,4,6-triclorofenilo)-propan-2-ona (1,5 g; 6,31 mmol). A mistura resultante foi agitada a 60°C durante 3 horas. A mistura reacional foi temperada com água e o metanol foi evaporado. O meio aquoso resultante foi extraído com acetato de etilo (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2S04 anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida (100 mbar; 45°C). A massa em bruto resultante foi purificada por cromatografia em coluna usando sílica gel com malha de 60-120 μ e o produto recolhido em acetato de etilo a 2% em hexano como sistema de eluição para dar 1-(2,4,6-tricloro-fenilo)-propan-2-ona O-metilo-oxima (1,2 g; 76%), o qual foi adsorvido para redução adicional. 53 d) Preparação_da_O-metilo-N- [l-metilo-2- (2,4, 6- triclorofenilo)-etilo]-hidroxiloamida:
A uma solução agitada da 1-(2,4,6-tricloro-fenilo)-propan-2-ona O-metilo-oxima acima obtida (1,2 g; 4,51 mmol) em 12 mL de ácido acético, foi adicionado cianoborohidreto de sódio (0,568 g; 9 mmol). A massa reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. Quando a CCF confirmou a completação da reação, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida (coevaporação com tolueno duas vezes). 0 resíduo resultante foi diluído com água e o pH foi ajustado a 9 com solução de hidróxido de sódio a 2N, a qual foi depois extraída com acetato de etilo (3 x 50 mL) . A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura seguida da secagem sobre sulfato de sódio anidro antes da evaporação do solvente. A massa em bruto resultante foi purificada por cromatografia em coluna usando sílica gel com malha de 60-120 μ e o produto recolhido em acetato de etilo a 5% em hexano como sistema de eluição para dar 0-metilo-N-[l-metilo-2-(2,4,6-triclorofenilo)-etilo]-hidroxiloamida (0,91 g; 75%). 2H RMN (400 MHz, CDC13) : δ 0,91-0,93 (d, 3 H) ; 2,72-2,77 (dd, 1 H) ; 2, 98-3,03 (dd, 1 H) ; 3,25-3, 30 (m, 1 H) ; 3,93 (s 3 H); 7,15 (s, 2 H). 54
Exemplo P16: Preparação da N-{2-[4-(4-cloro-fenoxi) fenilo]-l-metilo-etilo}-Q-metilo-hidroxiloamida: a) Preparação da 1-[4-(4-clorofenoxi)-fenilo]-propan-2-ona O-metilo-oxima:
Uma solução de 1-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenilo]-propan-2-ona (10,0 g; 38 mmol) em metanol (65 mL) foi tratada com hidrocloreto de O-metilo hidroxiloamina (3,90 g; 47 mmol) seguida de piridina (4,0 mL; 47 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi vertida em água (150 mL) e extraída com diclorometano (3 x 50 mL) . As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SC>4 anidro antes da evaporação completa dos solventes. Foram obtidos 11,0 g (100% da teoria) de 1-[4-(4-clorofenoxi)-fenilo]-propan-2-ona O-metilo-oxima em bruto na forma de um líquido amarelo o qual foi usado sem purificação adicional no passo seguinte. ΧΗ RMN (CDC13, 400 MHz) : 1,73 + 1,81 (2s, 3 H) ; 3, 44 + 3,65 (2s, 2 H) ; 3,88 + 3,89 (2s, 3 H) ; 6, 89-6, 94 (m, 4 H) ; 7,15-7,28 (m, 4 H) . EM [M+H]+ 290/292. 55 b) Preparação_da_N-{2- [4- (4-cloro-fenoxi) -fenilo] 1 metilo-etilo}-O-metilo-hidroxiloamida:
O
o
Uma solução de 1-[4-(4-clorofenoxi)-fenilo]-propan-2-ona 0-metilo-oxima em bruto (6,0 g; 20,7 mmol) em ácido acético (50 mL) foi tratada a 10°C com cianoborohidreto de sódio (2,6 g; 41,4 mmol) adicionado em pequenas porções ao longo de 10 minutos e a solução resultante foi agitada a 23°C durante 3,5 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida (coevaporação com tolueno duas vezes) e o resíduo foi suspenso com água e o pH foi ajustado a 11 com NaOH a 1 Μ. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 20 mL) , lavada com salmoura e seca sobre Na2S04 anidro. Após remoção do solvente (100 mbar; 45°C), o resíduo (7,71 g) foi purificado por cromatografia flash com sílica gel (eluente: c-hexano).
Foram obtidos 3,91 g (65% da teoria) de N-{2-[4-(4-clorofenoxi) -fenilo]-1-metilo-etilo}-O-metilo-hidroxiloamida na forma de um líquido límpido. RMN (CDC13, 400 MHz) : 1, 07-1, 09 (d, 3 H); 2,53-2, 62 (dd, 1 H) ; 2,72-2,81 (dd, 1 H) ; 3,16-3,26 (m, 1 H) ; 3,54 (s, 3 H) ; 5,3-5,5 (sia, 1 H) ; 6, 86-6, 94 (m, 4 H) ; 7,14-7,18 (m, 2H) ; 7,24-7,29 (m, 2 H) . EM [M+H]+ 292/294. 56
Exemplo P17: Preparação da N-[2-(2,4-diclorofenilo)-1- metilo-etilo]-hidroxiloamida: a) Preparação_da_1- (2,4-diclorofenilo) -propan-2-ona oxima:
Uma solução de 1-(2,4-diclorofenilo)-propan-2-ona (3,46 g; 16,7 mmol) em metanol (640 mL) foi tratada com hidrocloreto de hidroxiloamina (1,40 g; 20,6 mmol) seguida de piridina (1,7 mL; 20,6 mmol) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite durante 16 horas. A mistura reacional foi vertida em água (200 mL) . O produto sólido foi recolhido por filtração, lavado com água e seco (40°C; 100 mbar).
Foram obtidos 3,63 g (100% da teoria) de 1-(2,4-diclorofenilo)-propan-2-ona oxima na forma de um sólido branco (p.f. 120-124°C). RMN (CDC13, 400 MHz) : 1,86 (s, 3 H) ; 3,61 (s, 2 H) ; 7,12-7,21 (m, 2 H) ; 7,39-7,41 (d, 1 H) ; 8,2 (Sia, 1 H) . EM [M+H]+ 218/220/222. b) Preparação_da_N- [2- (2,4-diclorofenilo) -1-metilo- etilo]-hidroxiloamida: 57 57
C!
Uma solução de 1-(2,4-diclorofenilo)-propan-2-ona oxima (3,3 g; 15,1 mmol) em ácido acético (30 mL) foi tratada a 10°C com cianoborohidreto de sódio (1,90 g; 30,3 mmol) adicionado em pequenas porções ao longo de 10 minutos e a solução resultante foi agitada a 23°C durante 5 horas. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida (coevaporação com tolueno duas vezes) e o resíduo foi suspenso com água e o pH foi ajustado a 10 com NaOH a 1 Μ. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 20 mL), lavada com salmoura e seca sobre Na2SC>4 anidro. Após remoção do solvente (100 mbar; 45°C), foram obtidos 3,18 g (96,0% da teoria) de N-[2-(2,4-diclorofenilo)-1-metilo-etilo]-hidroxiloamida na forma de um sólido branco (p.f. 83-86°C). 1E RMN (CDC13, 400 MHz) : 1,08-1,11 (d, 3 H); 2, 69-2,74 (dd, 1 H) ; 2, 98-3, 03 (dd, 1 H) ; 3,24-3, 32 (m, 1 H) ; 5,3-5,6 (Sia, 1 H) ; 7,18-7,19 (m, 2 H) ; 7,39 (m, 1 H) ; 7,5-8,2 (sia, 1 H) . EM [M+H]+ 292/294.
Exemplo P18: Preparação da N-[2-(2,4-diclorofenilo)-1- metilo-etilo]-O-etilo-hidroxiloamida: a) Preparação da 1-(2,4-diclorofenilo)-propan-2-ona 0-etilo-oxima: 58
Uma solução de hidrocloreto de O-etilo hidroxiloamina (4,10 g; 42,1 mmol) numa mistura de água (130 mL) e THF (50 mL) foi tratada com acetato de sódio (2,95 g; 72 mmol) seguida de 1-(2,4-diclorofenilo)-propan-2-ona (5 g; 24,8 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 23°C durante 4 horas. A mistura reacional foi depois diluída com acetato de etilo, lavada com salmoura e seca sobre Na2SC>4 anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida (90 mbar; 45°C). Foram obtidos 6,0 g (99% da teoria) de 1-(2,4-diclorofenilo)-propan-2-ona O-etilo-oxima em bruto na forma de um líguido límpido como uma mistura E/Z a gual foi usada sem purificação adicional no passo seguinte. RMN (CDC13, 400 MHz) : 1,23-1,28 (21, 3 H) ; 1,74 + 1,76 (2s, 3 H) ; 3,60 + 3,78 (2s, 3 H) ; 4,09-4,16 (2q, 2 H) ; 7,12-7,19 (m, 2 H) ; 7,38 (d, 1 H) . EM [M+H]+ 246/248/250. b) Preparação_da_N- [2- (2,4-diclorofenilo) -1-metilo- etilo]-Q-etilo-hidroxiloamida: 59 59
Cf
Uma solução de 1-(2,4-diclorofenilo)-propan-2-ona O-metilo-oxima (10,0 g; 0,0406 mmol) em ácido acético (100 mL) foi tratada a 10°C com cianoborohidreto de sódio (5,41 g; 0,0862 mmol) adicionado em pequenas porções ao longo de 10 minutos e a solução resultante foi agitada a 24°C durante 6 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida (coevaporação com tolueno duas vezes) e o residuo foi suspenso com água e o pH foi ajustado a 9 com NaOH a 2 Μ. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 100 mL) , lavada com salmoura e seca sobre Na2SC>4 anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida (100 mbar; 45°C).
Foram obtidos 5,09 g (51,0% da teoria) de N-[2-(2,4-diclorofenilo) -1-metilo-etilo]-O-etilo-hidroxiloamida em bruto na forma de um líquido límpido o qual foi usado sem purificação adicional no passo seguinte. RMN (CDC13, 400 MHz) : 0, 98-1,02 + 1, 08-1,12 (2d, 3 H) ; 1,13-1,18 (2t, 3 H) ; 2,63-2,68 + 2,70-2,78 (2dd, 1 H); 2,94-3,10 + 3,15-3,21 (m, 1 H) ; 3,25-3, 31 + 3, 71-3, 78 (2q, 2 H) ; 5,0-5,5 (Sia, 1 H) ; 7,16-7,19 (m, 2 H) ; 7,34-7,36 (m, 1 H) . EM [M+H]+ 248/250/252.
Exemplo P20: Preparação da N-[2-(2,4-diclorofenilo)-1-metilo-etilo]-O-isopropilo-hidroxiloamida: 60 a) Preparação da 1-(2,4-diclorofenilo)-propan-2-ona 0-isopropilo-oxima:
Uma solução de 1-(2,4-diclorofenilo)-propan-2-ona (5,1 g; 25 mmol) em metanol (45 mL) foi tratada com hidrocloreto de O-propilo-hidroxiloamina (3,5 g; 31 mmol) seguida de piridina (2,6 mL; 31 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 23°C durante a noite. A mistura reacional foi vertida em água (100 ml) e extraída com diclorometano (3 x 50 mL) . As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2S04 anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida (90 mbar; 45°C).
Foram obtidos 6,48 g (99% da teoria) de 1-(2,4- diclorofenilo)-propan-2-ona O-isopropilo-oxima em bruto na forma de um liquido límpido como uma mistura E/Z a qual foi usada sem purificação adicional no passo seguinte. 2H RMN (CDC13, 400 MHz) : 1,23-1,26 (d, 6 H) ; 1,74 (s, 3 H) ; 3, 60 + 3, 78 (2s, 3 H) ; 4,25-4,38 (2m, 1 H) ; 7,14-7,21 (m, 2 H) ; 7,39 (d, 1 H) . EM [M+H]+ 260/262/264. b) Preparação da N-[2-(2,4-diclorofenilo)-1-metilo- etilo]-O-isopropilo-hidroxiloamida: 61
Uma solução de 1-(2,4-diclorofenilo)-propan-2-ona 0-isopropilo-oxima (6,0 g; 23 mmol) em ácido acético (40 mL) foi tratada a 10°C com cianoborohidreto de sódio (2,90 g; 46 mmol) adicionado em pequenas porções ao longo de 15 minutos e a solução resultante foi agitada a 24°C durante 4 horas. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida (coevaporação com tolueno duas vezes) e o resíduo foi suspenso com água e o pH foi ajustado a 10 com NaOH a 1 M. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 80 mL) , lavada com salmoura e seca sobre Na2SC>4 anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida (100 mbar; 45°C).
Foram obtidos 5,90 g (98,0% da teoria) de N-[2-(2,4-diclorofenilo)-1-metilo-etilo]-O-isopropilo-hidroxiloamida em bruto na forma de um líquido límpido o qual foi usado sem purificação adicional no passo seguinte. 1ti RMN (CDC13, 400 MHz) : 1,03-1,07 (d, 3 H) ; 1,13-1,19 (m, 6 H) ; 2, 61-2, 68 + 2, 94-3,03 (2dd, 2 H) ; 3,21-3,31 (m, 1 H) ; 3, 78-3, 84 (m, 1 H) ; 5,2(Sia, 1 H) ; 7,14-7,18 (m, 2 H) ; 7,35-7,36 (m, 1 H) . EM [M+H]+ 262/264/266.
Exemplo P21: Preparação da O-metilo-N-[2-(2,4,6-tricloro-fenilo)-etilo]-hidroxiloamida: a) Preparação do 1,3,5-tricloro-2-clorometilo-benzeno: 62 62 ct
α ci A uma solução agitada de álcool de 2,4, 6-triclorobenzilo (10,0 g; 47,3 mmol) em clorofórmio (100 mL) mantida sob atmosfera de nitrogénio, foi adicionado cloreto de tionilo (6,07 mL; 85,1 mmol) lentamente a 0°C ao longo de um periodo de 15 minutos seguida de quantidade catalítica de DMF. Permitiu-se que a mistura reacional agitasse à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi temperada com 50 mL de água; a camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com solução de bicarbonato de sódio a 5% (2 x 50 mL) seguida de salmoura (50 mL) e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Foram obtidos 10,9 (100,0% da teoria) de 1,3,5- tricloro-2-clorometilo-benzeno na forma de um sólido branco. RMN (CDC13, 400 MHz) : δ = 7,37 (s, 2 H) ; 4,82 (s, 2 H) .
Massa: M = 229,8. b) Preparação do (2,4,6-tricloro-fenilo)-acetonitrilo: α
Ci
u 63 A uma solução agitada de 1,3,5-tricloro-2-clorometilo-benzeno (12,85 g; 58,8 mmol) em etanol (45 mL), foi adicionada solução de NaCN (3,20; 67,0 mmol) em água (15 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi submetida a refluxo durante 4 horas para completar a reação. O etanol foi evaporado e a mistura reacional foi diluída com água (50 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sob sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada sob vácuo para dar um sólido branco. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para dar 9,0 g (75,0% da teoria) de (2,4,6-tricloro-fenilo)-acetonitrilo. RMN (CDC13, 400 MHz) : 7,41 (s, 2 H) ; 3,97 (s, 2 H) .
Massa: M = 219,8. c) Preparação do (2,4,6-tricloro-fenilo)-acetaldeído: α
À solução agitada e fria (-70°C) de (2,4,6-tricloro-fenilo) -acetonitrilo (5,7 g; 26,0 mmol) em tolueno (120 mL) mantida sob atmosfera de N2, foi adicionado DIBAL-H (28,1 mL; solução a 1M em THE; 28,6 mmol) gota a gota ao longo de um período de 30 min. A reação foi agitada durante 3 hrs a -70°C. Após completação da reação, esta foi temperada pela adição gota a gota de HC1 (60 mL; 2 N) a -40°C e foi mantida durante 30 min à temperatura ambiente. A camada de tolueno foi separada e a camada aq. foi extraída com 64 acetato de etilo (3 x 100 mL) . A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL) e seca sobre sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada sob vácuo. Foram obtidos 4,5 g (78,0% da teoria) de (2,4,6-tricloro-fenilo)-acetaldeido na forma de um sólido branco. ΧΗ RMN (CDC13, 400 MHz) : 9,70 (s, 1 H) ; 7,38 (s, 2 H) ; 4,08 (s, 2 H) .
Massa: M = 246,9.
Exemplo P22: Preparação da N-[2-(2,4-diclorofenilo)- pentilo]-Q-metilo-hidroxiloamida: a) Preparação da 2-(2,4-diclorofenilo)-pentanal O-metilo-oxima:
Uma solução de 2-(4-cloro-fenilo)-pentanal (10,0 g; 43 mmol) em metanol (75 mL) foi tratada com hidrocloreto de 0-metilo hidroxiloamina (4,40 g; 53 mmol) seguida de piridina (4,5 mL; 53 mmol). A mistura resultante foi agitada a 23°C durante a noite. A mistura reacional foi vertida em água (200 ml) e extraida com diclorometano (3 x 50 mL) . As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SC>4 anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida (100 mbar; 45°C). 65
Foram obtidos 11,20 g (100,0% da teoria) de 2 (2,4 diclorofenilo)-pentanal O-metilo-oxima em bruto na forma de um liquido limpido o qual foi usado sem purificação adicional no passo seguinte. EM [M+H]+ 260/262/264. b) Preparação da N-[2-(2,4-diclorofenilo)-pentilo]-0- metilo-hidroxiloamida:
c
Uma solução de 2-(2,4-diclorofenilo)-pentanal O-metilo-oxima (6,0 g; 23 mmol) em ácido acético (50 mL) foi tratada a 10°C com cianoborohidreto de sódio (2,90 g; 46 mmol) adicionado em pequenas porções ao longo de 10 minutos e a solução resultante foi agitada a 24°C durante 4 horas. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida (coevaporação com tolueno duas vezes) e o residuo foi suspenso com água e o pH foi ajustado a 11 com NaOH a 1 Μ. A fase aquosa foi extraida com diclorometano (2 x 50 mL), lavada com salmoura e seca sobre Na2SC>4 anidro. Após remoção do solvente (100 mbar; 45°C) , o residuo (6,2 g) foi purificado por cromatografia flash em silica gel (250 g; eluente: c-hexano) . Foram obtidos 5,15 g (79,0% da teoria) de N-[2-(2,4-diclorofenilo)-pentilo]-O-metilo-hidroxiloamida na forma de um liquido limpido. 66 RMN (CDC13, 400 ΜΗζ) : 0, 82-0,89 (t, 3 H); 1,12-1,27 (m, 2 H) ; 1,4 9- OO LO \—1 (m, 1 H) ; 1, 63-1,72 (m, 1 H); 3,05-3,10 (dd, 1 H); 3, 12-3, , 18 (dd , 1 H) ; 3,47 (s, 3 H) ; 3,50-3,51 (m, 1 H) ; 1 5,0-5 , 50 ( Sia/ 1 H) ; 7, 14-7,16 (m, 1 H); 7,21-7,25 (m, 1 H) ; 7,37- -7,39 (m, 1 H) . EM : [M+H] + 262, /264/266.
Exemplo Ρ23: Preparação da O-metilo-N-[l-metilo-3-(2,4,6-tricloro-fenilo)-propilo]-hidroxiloamida: a) Preparação do ácido 3-(2,4,6-tricloro-fenilo)-propiónico:
Foi adicionado ácido de Meldrum (2,06 g; 14,32 mmol) a FTEA (7,05 mL) à temperatura ambiente sob agitação e a mistura reacional foi mantida sob atmosfera de nitrogénio. Após 10 min, foi adicionado (2,4,6-tricloro)-benzaldeido (3 g; 14,32 mmol) à mistura reacional. Esta foi depois submetida a refluxo a 120°C durante 3 hrs. Após completação da reação, a mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi vertida em água gelada (50 mL). Depois, a camada aq. foi extraida com acetato de etilo (3 x 80 mL) , a camada orgânica foi lavada com salmoura (40 mL) e seca sobre sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada sob vácuo. Foram obtidos 3,10 g (86,0% da teoria) de ácido 3-(2,4,6-tricloro-fenilo)-propiónico na forma de um sólido branco. 67 RMN (400 ΜΗζ, CDC13) : 7,32 (s, 2 Η) ; 3,26-3,22 (m, 2 Η) ; 2, 63-2,58 (m, 2 Η). EM [Μ+Η]+ 253/255/257.
Preparação do FTEA (formato de trietilo amónio): A uma solução de ácido fórmico (1,12 g - 0,93 mL; 24,5 mmol) mantida sob nitrogénio, foi adicionada trietiloamina (1 g ~ 1,37 mL; 9,8 mmol) lentamente a 0°C e a mistura foi agitada durante uma hora e meia à temperatura ambiente. b) Preparação da N-metoxi-N-metilo-3-(2,4,6-tricloro- fenilo)-propionamida:
A uma solução de cloreto de ácido em clorofórmio [o cloreto de ácido foi preparado a partir do correspondente ácido 3-(2,4,6-tricloro-fenilo)-propiónico (5 g; 19,7 mmol) usando cloreto de tioenilo (5,87 g; 49,4 mmol) sob condição de refluxo a 110°C durante 3 horas], foi adicionado hidrocloreto de N,O-dimetilohidroxiloamina (2,3 g; 23,9 mmol) seguido de piridina (3,77 mg; 47,7 mmol) gota a gota a 0°C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Após completação, a mistura reacional foi diluída com 70 mL de DCM e 40 mL de água. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM (50 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (40 mL) e seca sobre sulfato de sódio. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel. Foram obtidos 3,0 g (52,0% 68 da teoria) de N-metoxi-N-metilo-3-(2,4, 6-tricloro-fenilo)- propionamida na forma de um sólido. ΧΗ RMN (CDC13, 400 MHz) : 7,31 (s, 2 H) ; 3,67 (s, 3 H) ; 3,24-3,19 (m, 2 H) ; 3,19 (s, 3 H) ; 2, 67-2, 63 (m, 2 H) . EM [M+H]+ 296/298/300. c) Preparação da 4-(2,4, 6-tricloro-fenilo)-butan-2-ona:
À solução agitada e fria (0°C) de N-metoxi-N-metilo-3-(2,4, 6-tricloro-fenilo)-propionamida (1 g; 3,37 mmol) em THF (15 mL) mantida sob atmosfera de nitrogénio, foi adicionado MeMgl (1,3 mL de solução de éter a 3M; 3,9 mmol) a 0°C e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com 20 mL de salmoura e seca sobre sulfato de sódio; concentrada sob vácuo para dar um sólido quase branco. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel. Foram obtidos 0,50 g (60,0% da teoria) de 4-(2,4,6-tricloro-fenilo)-butan-2-ona na forma de um sólido. XH RMN (CDCI3, 400 MHz) : 2,14 (s, 3 H, CH3) ; 2,72-2,76 (t, 2 H, CH2) ; 2, 93-2, 97 (t, 2 H, CH2) ; 7,13-7,16 + 7,16-7,19 (2d, 2 H, Ar-H) , 7,34-7,35 (d, 1 H, Ar-H). EM [M+H]+ 252/254/256. 69 d) Preparação da O-metilo-N-[l-metilo-3-(2,4, 6-tricloro-fenilo)-propilo]-hidroxiloamina:
C! A uma solução agitada de 4-(2,4,6-tricloro-fenilo)-butan-2-ona (0,9 g; 3,57 mmol) em metanol (5 mL), foram adicionados trietiloamina (0,73 mL; 5,3 mmol) e hidrocloreto de 0-metilo-hidroxiloamina (0,447 g; 5,3 mmol). A mistura reacional foi aquecida a uma temperatura de 60°C durante 3 horas. Quando a CCF confirmou a completação da reação, permitiu-se que a massa reacional atingisse a temperatura ambiente. Após a mistura reacional ter sido diluída com água e o metanol ter sido evaporado, a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 x 30 mL) . As camadas de acetato de etilo combinadas foram lavadas com água seguida de lavagem com solução de salmoura e secas sobre sulfato de sódio antes da evaporação completa dos solventes para dar 4-(2,4,6-tricloro-fenilo)-butan-2-ona O-metilo-oxima (0,980 g) em bruto, a qual foi adsorvida para redução sem qualquer purificação adicional. A uma solução de 4-(2,4,6-tricloro-fenilo)-butan-2-ona 0-metilo-oxima (0,650 g; 2,33 mmol) em ácido acético (5 mL), foi adicionado cianoborohidreto de sódio (0,293 g; 4,66 mmol). A massa reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 6horas. Quando a CCF confirmou a completação da 70 reação, o ácido acético na massa reacional foi removido por destilação azeotrópica. O residuo foi depois basificado com solução de NaOH a 10% e foi extraido com acetato de etilo (3 x 30 mL) . As camadas de acetato de etilo combinadas foram lavadas com água seguida de solução de salmoura e secas sobre sulfato de sódio antes da concentração. A massa em bruto resultante foi purificada por cromatografia em coluna usando silica gel com malha de 60-120 μ e o produto recolhido em acetato de etilo a 3% em hexano como sistema de eluição para dar O-metilo-N-[l-metilo-3-(2,4, 6-tricloro-fenilo)-propilo]-hidroxiloamina (0,6 g; 90%). XH RMN (400 MHz, CDC13) : δ 1,21 (d, 3 H) ; 1,52-1,59 (m, 1 H) ; 1, 68-1,76 (m, 1 H) ; 2,80-2,83 (q, 2 H) ; 3,06-3,13 (m, 1 H) ; 3,55 (s, 3 H) ; 5,45 (s, 1 H) ; 7,29 (s, 2 H) .
Dados físicos: XH RMN (CDCI3, 400 MHz): 1,21 (d, 3 H, CH3) ; 1,52-1, 59 (m, 1 H, ch2) ; 1, 68-1,76 (m, 1 H, CH2) ; 2,80-2,83 (q, 2 H, CH2) ; 3, 06-3, 13 (m, 1 H, CH) ; 1,45 (s, 1 H, CH) ; 7,29 (s, 2 H,
Ar-H).
Exemplo P24: Preparação da O-metilo-N-[3-(2,4,6-tricloro-fenilo)-propilo]-hidroxiloamida: a) Preparação do 3-(2,4,6-tricloro-fenilo)-propan-l-ol:
Cl
OH
Dados físicos: 2H RMN (CDCI3, 400 MHz) : 71 1,79-1, 86 (m, 2 H, CH2) ; 2, 95-2, 99 (m, 2 H, CH2) ; 3,71-3,749 (t, 2 H, CH2) ; 7,30 (s, 2 H, Ar-H) . b) Preparação_da_3 - (2,4, 6-tricloro-fenilo) - propionaldeído:
A uma solução agitada de N-metoxi-N-metilo-3-(2,4, 6-tricloro-fenilo)-propionamida (0,9 g; 3,04 mmol) em tolueno (18 mL) , foi adicionado DIBAL-H (15,2 mL; 15,2 mmol) a -60°C lentamente ao longo de um período de 20 minutos e a massa reacional foi agitada a -60°C durante 3 horas. A massa reacional foi depois temperada com HC1 dil. (20 mL) em gotas, seguido da diluição com água (10 mL) e agitada durante 15 minutos. A camada de tolueno foi separada e a camada aquosa resultante foi extraída com acetato de etilo (30 mL x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi depois seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. A massa em bruto resultante foi purificada por cromatografia em coluna (sílica gel com malha de 60-120 μ, acetato de etilo a 2% em hexano) para dar um sólido cristalino branco de 3-(2,4,6-tricloro-fenilo)- propionaldeído (0,45 g; 62,5%). RMN (400 MHz, CDC13) : δ 2,68 (t, 2 H) ; 3,19-3,23 (t, 2 H) ; 7,29 (s, 2 H); 9,86 (s, 1 H) . EM [M+H] +: 235, 9/239, 9.
Dados físicos: 72 2H RMN (CDC13, 400 ΜΗζ) : 2, 68-2,72 (m, 2 Η, CH2) ; 3,19-3,23 (m, 2 H, CH2) ; 7,29 (s, 2 H, Ar-H) ; 9,86 (s, 1 H, CHO) . c) Preparação da O-metilo-N-[3-(2,4,6-tricloro-fenilo)-propilo]-hidroxiloamida:
A uma solução de 3-(2,4,6-tricloro-fenilo)-propionaldeido (0,45 g; 1,8 mmol) em metanol (5 mL) , foi adicionada trietiloamina (0,4 mL; 2,8 mmol) seguida de hidrocloreto de O-metilo-hidroxiloamina (0,24 g; 2,8 mmol) e a mistura foi aquecida a 60°C durante 2 horas. Quando a CCF confirmou a completação da reação, permitiu-se que a massa reacional atingisse a temperatura ambiente e temperou-se com água e o metanol foi removido com um rotavapor. A camada aquosa resultante foi extraida com acetato de etilo (3 x 30 mL) . As camadas de acetato de etilo combinadas foram lavadas com água e secas sobre sulfato de sódio antes da evaporação completa dos solventes para dar a massa em bruto. A masse em bruto resultante foi purificada por cromatografia em coluna (silica gel com malha de 60-120 μ, acetato de etilo a 2% em hexano) para dar 3-(2,4,6-tricloro-fenilo)-propionaldeido O-metilo-oxima (0,5 g; 80%). A uma solução agitada de 3-(2,4,6-tricloro-fenilo)-propionaldeido O-metilo-oxima em ácido acético, foi adicionado NaCNBH3 a 0°C-10°C. A massa reacional foi depois agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. Quando a 73 CCF confirmou a completação da reação, o ácido acético foi removido por destilação azeotrópica. 0 residuo foi basificado com solução de NaOH a 10% e a solução aquosa foi extraido com acetato de etilo (3 x 30 mL) . A camada orgânica combinada foi lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi depois seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. A massa em bruto resultante foi purificada por cromatografia em coluna (silica gel com malha de 60-120 μ, acetato de etilo a 3% em hexano) para dar O-metilo-N-[3-(2,4,6-tricloro-fenilo)-propilo]-hidroxiloamina (0,4 g; 88%). RMN (400 MHz, CDC13) : δ 1,74-1,82 (m, 2 H) ; 2,92-3,01 (m, 4 H) ; 3,55 (s, 3 H) ; 5,60 (s, 1 H) ; 7,29 (s, 2 H) . EM [M+H] +: 268,13/272,17.
Dados fisicos: RMN (CDCI3, 400 MHz) : 1,74-1,82 (m, 2 H, CH2) ; 2,92-3,01 (m, 4 H, CH2-CH2) ; 3,55 (s, 3 H, CH3) ; 5,60 (s, 1 Η, NH) ; 7,29 (s, 2 H, Ar-H) .
Exemplo P25: Preparação da N-[3-(4-tert-butilo-fenilo)-2-metilo-propilo]-O-metilo-hidroxiloamida: a) Preparação_da_3- (4-tert-butilo-fenilo) -metilo- proprionaldeido O-metilo-oxima:
h3c 74
Uma solução de hidrocloreto de O-metilo hidroxiloamina (3,30 g; 0,041 mol) numa mistura de água (65 mL) e THF (25 mL) foi tratada com acetato de sódio (2,85 g; 0,0348 mol) seguida de 3-(4-tert-butilo-fenilo)-metilo-proprionaldeido (5 g; 0,024 mol) e a mistura resultante foi agitada a 23°C durante 4 horas. A mistura reacional foi depois diluída com acetato de etilo, lavada com salmoura e seca sobre Na2S04 anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida (100 mbar; 45°C).
Foram obtidos 6,01 g (100% da teoria) de 3-(4-tert-butilo-fenilo) -metilo-proprionaldeido O-metilo-oxima em bruto na forma de um líquido límpido o qual foi usado sem purificação adicional no passo seguinte. EM [M+H]+ 234. b) Preparação da N-[3-(4-tert-butilo-fenilo)-2-metilo-propilo]-Q-metilo-hidroxiloamida:
h3c
Uma solução de 3-(4-tert-butilo-fenilo)-metilo-proprionaldeido O-metilo-oxima (5,0 g; 0,0213 mol) em ácido acético (50 mL) foi tratada a 10°C com cianoborohidreto de sódio (2,63 g; 0,042 mol) adicionado em pequenas porções ao longo de 15 minutos e a solução resultante foi agitada a 24°C durante 6 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida (coevaporação com tolueno duas vezes) e o resíduo foi suspenso com água e o pH foi ajustado a 9 com NaOH a 2 Μ. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 100 75 mL), lavada com salmoura e seca sobre Na2S04 anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida (100 mbar; 45°C) .
Foram obtidos 4,52 g (89,5% eda teoria) de N-[3-(4-tert-butilo-fenilo)-2-metilo-propilo]-O-metilo-hidroxiloamida em bruto na forma de um liquido límpido o qual foi usado sem purificação adicional no passo seguinte. EM [M+H]+ 236.
Exemplo P26: Preparação do 2,4-dicloro-l-(l-metoxi-2-nitro-propilo)-benzeno: a) Preparação do 2,4-dicloro-l-((E)-2-nitro-propenilo)-benzeno: α α o
o
Num frasco de sulfonação foram adicionados 2,4-dicloro-benzaldeído (77 g; 0,44 mol), nitroetano (216 mL; 3,04 mol) e acetato de amónio (81,4 g; 1,06 mol) a ácido acético glacial (600 mL. A solução resultante foi aquecida até 90°C durante 3 horas. Após remoção do solvente, foi adicionada água gelada (400 mL) . O produto sólido foi recolhido por filtração, lavado com água e recristalizado a partir do etanol. Foram obtidos 55,9 g (55% da teoria) de 2,4-dicloro-1-((E)-2-nitro-propenilo)-benzeno na forma de um sólido amarelo (p.f. 79-81°C). ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,11 (s, 1 H) ; 7,51 (dd, 1 H) ; 7,27 (d, 1 H) ; 2,33 (s, 3 H, CH3) . 76 b) Preparação_do_2,4-dicloro-l- (l-metoxi-2-nitro- propilo)-benzeno:
A uma solução amarela agitada do 2,4-dicloro-l-((E)-2-nitro-propenilo)-benzeno (0,93 g; 4 mmol) em tolueno seco (20 mL) sob N2, foi adicionado a 0°C gota a gota durante 2 minutos uma mistura de CH3ONa a 5,4 M em metanol (3 mL; 16,2 mmol) e metanol (2 mL) . Após agitação durante 1,5 h foi adicionada água glacial (3 mL) , seguida de água (20 mL) . A solução aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 30 mL), as camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgS04) , filtrada, e evaporadas sob pressão reduzida para dar 0,78 g de um óleo amarelo de l-arilo-l-metoxi-2-nitropropano em bruto. Esta matéria-prima foi purificada por cromatografia em coluna (sílica gel, hexano/acetato de etilo 8:2) para dar 0,45 g (43% da teoria) de 2,4-dicloro-1-(l-metoxi-2-nitro-propilo)-benzeno na forma de líquido, como uma mistura de diastereómeros. RMN (400 MHz, CDC13) : δ 1,35-1,37 + 1,39-1,40 (2d, 3 H, CH3) ; 3,18 + 3,21 (2s, 3 H, CH3) ; 3, 88 + 3, 92 (2s, 3 H, CH3) ; 4, 69-4,75 (m, 1 H, CH) ; 5, 16-5, 18 + 5,39-5,40 (2d, 1 H, CH); 7,15-7,47 (m, 3 H, Ar-H). EM [M+H]+ 264/266/268.
Tabelas 1 a 6: Compostos da fórmula Ia: A invenção foi adicionalmente ilustrada pelos compostos individuais preferenciais da fórmula (Ia) listados abaixo nas Tabelas 1 a 6. Os dados caracterizantes são dados na Tabela 9. R, R,
A O R *Yé X H II. ' s r 1' . n ' Λ /r-*n (la),
H
H
H
Nos compostos da fórmula Ia, A é selecionado dos grupos consistindo em Ai, 78 e A3,
e n é 0 ou 1.
Cada uma das Tabelas 1 a 6, que se seguem à Tabela Y abaixo, compreende 100 compostos da fórmula (Ia) nas quais R4, R5, R7, X, Rn, R12 e R13 têm os valores dados na Tabela Y e A tem o valor dado nas Tabelas 1 a 6 relevantes e n tem o valor dado nas Tabelas 1 a 6 relevantes. Assim sendo, a Tabela 1 corresponde à Tabela Y quando Y é 1 e A tem o valor dado sob o título da Tabela 1, a Tabela 2 corresponde à Tabela Y quando Y é 2 e A tem o valor dado sob o título da Tabela 2, e assim sucessivamente para as Tabelas 3 a 6.
Nas Tabelas 1 a 6 abaixo, "Me" significa metilo, "Et" significa etilo, "i-Pr" significa isopropilo, "c-Pr" significa ciclopropilo e "t-Bu" significa butilo terciário. 79
Tabela Y:
Cpt No. r4 Rs r7 X Rn Rl2 Rl3 Y. 001 Me Me H ausente H Cl H Y. 002 Me Me H ausente Cl Cl H Y. 003 Me Me H ausente Cl Cl Cl Y. 004 Me Me H ausente Cl Br Cl Y. 005 Me Me H ausente Cl I Cl Y. 006 Me Me H ausente Cl Me Cl Y. 007 Me Me H ausente Cl chf2 Cl Y. 008 Me Me H ausente Cl cf3 Cl Y. 009 Me Me H ausente Cl C=CH Cl Y. 010 Me Me H ausente Cl t-Bu Cl Y. 011 Me Me H ausente Cl ch=noch3 Cl Y. 012 Me Me H ausente H 4-Cl-fenilo H Y. 013 Me Me H ausente Cl 4-Cl-fenilo H Y. 014 Me Me H ausente Cl 4-Cl-fenilo Cl Y. 015 Me Me H ausente H 4-Cl-fenoxi H Y. 016 Me Me H ausente Cl 4-Cl-fenoxi H Y. 017 Me Me H ausente Cl 4-Cl-fenoxi Cl Y. 018 Me Me H ausente Me Cl H Y. 019 Me Me H ausente Me Cl Cl Y. 020 Me Me H ausente Me Br Cl Y. 021 Me Me H ausente Me I Cl Y. 022 Me Me H ausente Me Me Cl Y. 023 Me Me H ausente Me Me Me Y. 024 Me Me H ausente H Br H Y. 025 Me Me H ausente Br Br H Y. 026 Me Me H ausente Br Br Br Y. 027 H Me H ausente H Cl H Y. 028 H Me H ausente Cl Cl H Y. 029 H Me H ausente Cl Cl Cl Y. 030 Et Me H ausente H Cl H 80 (continuação)
Cpt No. r4 Rs r7 X Rn Rl2 Rl3 Y. 031 Et Me H ausente Cl Cl H Y. 032 Et Me H ausente Cl Cl Cl Y. 033 i-Pr Me H ausente Cl Cl H Y. 034 chf2 Me H ausente Cl Cl H Y. 035 chf2 Me H ausente Cl Cl Cl Y. 036 cf3 Me H ausente Cl Cl H Y. 037 cf3 Me H ausente Cl Cl Cl Y. 038 Me H H ausente H Cl H Y. 039 Me H H ausente Cl Cl H Y. 040 Me H H ausente Cl Cl Cl Y. 041 Me H H ausente Cl Br Cl Y. 042 Me H H ausente Cl I Cl Y. 043 Me H H ausente Cl Me Cl Y. 044 Me H H ausente H 4-Cl-fenoxi H Y. 045 Me H H ausente Cl 4-Cl-fenoxi H Y. 046 Me H H ausente Cl 4-Cl-fenoxi Cl Y. 047 Me H H ausente Me Me Cl Y. 048 Me H H ausente Me Me Me Y. 049 Me H H ausente H Br H Y. 050 Me H H ausente Br Br H Y. 051 Me H H ausente Br Br Br Y. 052 H H H ausente H Cl H Y. 053 H H H ausente Cl Cl H Y. 054 H H H ausente Cl Cl Cl Y. 055 Me H Me ausente Cl Cl H Y. 056 Me H Me ausente Cl Cl Cl Y. 057 Me H Me ausente H t-Bu H Y. 058 Me H Et ausente Cl Cl Cl Y. 059 Me H n-Pr ausente Cl Cl H Y. 060 Me H n-Pr ausente Cl Cl Cl (continuação)
Cpt No. r4 Rs r7 X Rn Rl2 Rl3 Y. 061 Me Me Me 0 H Cl H Y. 062 Me Me Me 0 Cl Cl H Y. 063 Me Me Me 0 Cl Cl Cl Y. 064 Me Me Me 0 Cl Br Cl Y. 065 Me Me Me 0 Cl I Cl Y . 0 6 6 Me Me Me 0 Cl Me Cl Y. 067 Me Me Me 0 Cl chf2 Cl Y. 068 Me Me Me 0 Cl cf3 Cl Y. 069 Me Me Me 0 Cl C^CH Cl Y. 070 Me Me Me 0 H 4-Cl-fenoxi H Y. 071 Me Me Me 0 Cl 4-Cl-fenoxi H Y. 072 Me Me Me 0 Cl 4-Cl-fenoxi Cl Y. 073 Me Me Me 0 Me Me Me Y. 074 Me Me Me 0 Br Br Br Y. 075 H Me Me 0 H Cl H Y. 076 H Me Me 0 Cl Cl H Y. 077 H Me Me 0 Cl Cl Cl Y. 078 Me Me Et 0 H Cl H Y. 079 Me Me Et 0 Cl Cl H Y. 080 Me Me Et 0 Cl Cl Cl Y. 081 Me Me ch2c=ch 0 H Cl H Y. 082 Me Me ch2c=ch 0 Cl Cl H Y. 083 Me Me ch2c=ch 0 Cl Cl Cl Y. 084 Me Me Me s H Cl H Y. 085 Me Me Me s Cl Cl H Y. 086 Me Me Me s Cl Cl Cl Y. 087 Me Me Me s Cl Br Cl Y. 088 Me Me Me s Cl I Cl Y. 089 Me Me Me s Cl Me Cl Y. 090 Me Me Me s Cl chf2 Cl 82 (continuação)
Cpt No. r4 Rs r7 X Rn Rl2 Rl3 Y. 091 Me Me Me s Cl cf3 Cl Y. 092 Me Me Me s Cl o III o Cl Y. 093 Me Me Me s H 4-Cl-fenoxi H Y. 094 Me Me Me s Cl 4-Cl-fenoxi H Y. 095 Me Me Me s Cl 4-Cl-fenoxi Cl Y. 096 Me Me ch2c=ch s Cl Cl H Y. 097 Me Me ch2c=ch s Cl Cl Cl Y. 098 H Me Me s H Cl H Y. 099 H Me Me s Cl Cl H Y. 100 H Me Me s Cl Cl Cl A Tabela 1 proporciona 100 compostos da fórmula (Ia), em que A é Ai
ch3 n é 0, e R4, R5, R7, X, Rn, R22 e R23 são como definidos na Tabela Y.
Por exemplo, o composto 1.001 tem a seguinte estrutura: 83
A Tabela 2 proporciona 100 compostos da fórmula (Ia), em que A é Ai
(A,). n é 1, e R4, R5, R7, X, Rn, R42 e R13 são como definidos na Tabela Y.
Por exemplo, o composto 2.057 tem a seguinte estrutura:
84 A Tabela 3 proporciona 100 compostos da fórmula (Ia), em que A é A2
í ch3 n é 0, e R4, R5, R7, X, Rn, R22 e R13 são como definidos na Tabela Y.
Por exemplo, o composto 3.002 tem a seguinte estrutura:
A Tabela 4 proporciona 100 compostos da fórmula (Ia), em que A é A2 85
n é 1, e R4, R5, R7, X, Rn, R12 e R13 são como definidos na
Tabela Y. Por exemplo, o composto 4.003 tem a seguinte estrutura:
A Tabela 5 proporciona 100 compostos da fórmula (Ia), em que A é A3
86 n é 0, e R4, R5, R7, X, Rn, R12 e R13 são como definidos na Tabela Y. Por exemplo, o composto 5.002 tem a seguinte estrutura:
(5.002). A Tabela 6 proporciona 100 compostos da fórmula (Ia), em que A é A3
n é 1, e R4, R5, R7, X, Rn, R42 e R13 são como definidos na Tabela Y. Por exemplo, o composto 6.003 tem a seguinte estrutura: 87
Tabelas 7 e 8:
Cada uma das Tabelas 7 a 8, que se seguem à Tabela Y abaixo, compreende 100 compostos da fórmula (Ilb) nas quais R4, R5, R7, X, Rn, R12 e Rn têm os valores dados na Tabela Y e n tem o valor dado nas Tabelas 7 a 8 relevantes. Assim sendo, a Tabela 7 corresponde à Tabela Y quando Y é 7, a Tabela 8 corresponde à Tabela Y quando Y é 8. A Tabela 7 proporciona 100 compostos da fórmula (Ilb)
em que n é 0, e R4, R5, R7, X/ R11, R12 e Rn são como definidos na Tabela Y.
Por exemplo, o composto 7.001 tem a seguinte estrutura: 88
A Tabela 8 proporciona 100 compostos da fórmula (Ilb)
em que n é 1, e R4, Rsf R7r X/ Rn, R12 e R13 são como definidos na Tabela Y.
Tabela 9: Dados caracterizantes: A Tabela 9 mostra pontos de fusão selecionados e dados de RMN selecionados para os compostos da Tabela 1 a 6. O CDCI3 é usado como o solvente para as medições de RMN, a não ser que se explicite o contrário. Se uma mistura de solventes está presente, isto é indicado como, por exemplo: CDCls/dô-DMSO. Não é feita nenhuma tentativa de listar todos os dados caracterizantes em todos os casos.
Na Tabela 9 e ao longo da descrição que se segue, as temperaturas são dadas em graus Celsius; "RMN" significa espetro de ressonância magnética nuclear; EM significa espetro de massa; "%" é percentagem por peso, a não ser que 89 as concentrações correspondentes estejam indicadas noutras unidades. As seguintes abreviações são usadas ao longo desta descrição: = ponto de fusão p.e. = ponto de ebulição singuleto la = largo dobleto dd = dobleto de dobletos tripleto q = quarteto muitipleto ppm = partes por milhão
Tabela 9:
Cpt No. Dados de 1H-RMN: ppm (multiplicidade/número de Hs) EM [M+H]+ p.f. (°C) Dados da CLEM 1.001 1,33-1,37 (d, 3 H); 2,77-2,82 (dd, 1 H); 3,07-3,13 (dd, 1 H); 3, 64 (s, 3 H) ; 3, 94 (s, 3 H) ; 4,63-4,68 (m, 1 H); 6,98-7,28 (m, 5 H); 7,61 (s, 1 H). 358/360 óleo 1.002 1,41-1,46 (d, 3 H); 2,99-3,04 (dd, 1 H); 3,17-3,23 (dd, 1 H); 3,60 (s, 3H); 3,95 (s, 3 H) ; 4,68-4,70 (m, 1 H); 7,10-7,62 (m, 5 H) . 392/394/396 98-102 1.003 1,38-1,39 (d, 3 H), 3,20-3,26 (dd, 1 H), 3,32-3,37 (dd, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 3,97 (s, 3 H), 4,88-4,93 (m, 1 H), 7,02-7,29 (t, 1 H), 7,27 (s, 2 H), 7,81 (s, 1 H) . 426/428/430 110-112 1.015 1,36-1,39 (d, 3 H); 2,78-2,84 (dd, 1 H); 3,05-3,12 (dd, 1 H); 3,65 (s, 3 H); 3,94 (s, 3 H); 4,64-4,68 (m, 1 H); 6,80-6,90(m, 4 H); 6,95-7,23 (t, 1 H, CHF2); 7,17-7,26 (m, 4 H); 7,67 (s, 1 H) . 450/452 óleo 90(continuação)
Cpt No. Dados de 1H-RMN: ppm (multiplicidade/número de Hs) EM [M+H]+ p.f. (°C) Dados da CLEM 1.028 1,40-1,41 (d, 3 H); 2,89-2,94 (dd, 1 H); 3,03-3,14 (dd, 1 H); 3,86 (s, 3 H) ; 4,3-4,5 (mia, 1 H) ; 6,5-7,0 (mla, 2H) ; 7,19-7,21 (m, 2 H) ; 7,36 (m, 1 H) ; 7,8-8,6 (mia, 1 H) . 378/380/382 1.031 1,14-1,20 (t, 3 H); 1,36-1,45 (2d, 3 H); 2,98-3,03 (dd, 1 H); 3,19-3,25 (dd, 1 H); 3,74-3,82 (q, 3 H); 3,94 (s, 3 H); 4,64-4,70(m,lH); 6,93-7,65 (m, 5 H). 406/408/410 116-118 1.032 1,20-1,24 (t, 3 H); 1,35-1,37 (d, 3 H) ; 3,23-3,28 (dd, 1 H); 3,33-3,38 (dd, 1 H); 3,84-3,88 (q, 2 H); 3,96 (s, 3 H), 4,86-4,91 (m, 1 H); 7,01-7,25 (t, 1 H); 7,28 (s, 2 H); 7,83 (s, 1 H). 440/442/444 111-114 1.033 0,91-0,93 + 1,11-1,13 (2d, 6 H); 1,42-1,48 (2d, 3 H); 3,00-3,07 (dd, 1 H); 3,29-3,36 (dd, 1 H); 3,92 (s, 3 H); 3,97-4,36 (m, 1 H) ; 4,36-4,45 (m, 1 H); 6,97-7,59 (m, 5 H) . 420/422/424 óleo 1.059 0,84-0,87 (t, 3 H); 1,14-1,25 (m, 2 H); 1,61-1,69 (m, 2 H); 3,55 (s, 3 H); 3,71-3,80 (m, 1 H); 3,80-3,84 (dd, 1 H); 3,96 (s, 3 H) ; 3, 99-4,05 (dd, 1 H); 7,07-7,36 (m, 4 H); 7,79 (s, 1 H). 420/422/424 óleo 91(continuação)
Cpt No. Dados de 1H-RMN: ppm (multiplicidade/número de Hs) EM [M+H]+ p.f. (°C) Dados da CLEM 1,41 (d, 3 H, CH3) ; 1,71- -1,80 (m, 1 H, CH2) , 1, 94-2,04 (m, 1 H, CH2) ; 1, 87-1, 92 (m, 2 H, CH2) ; 3,78 (s, 3 H, CH3) ; 3, 98 (s, 3 H, 440/442/444 2 003 resina CH3) ; 4,66-4,71 (m, 1 H, CH) ; /446 7,11 (t, 1 H, CHF2) 7,28 (s, 2 H, Ar-H); 7,88 (s, 1 H, pirazol- H) . 1, 89-1, 96 (m, 2 H, CH2) ; 2,91- 2, 95 (m, 2 H, CH2) ; 3, 66 (s, 3 H, CH3) ; 3, 83-3, 86 (t, 2 H, CH2) ; 426/428/430 2 040 95-96 3,97 (s, 3 H, CH3) ; 7,31 (t, 1 H, /432 CHF2) ; 7,2 8 (s, 2 H Ar-H); 7,89 (s, 1 H, pirazol-H) 0, 90-0, 95 (d, 3 H) ; 1,30 (s, 9 H); 2,24-2,36 (m, 1 H) ; 2,39-2.45 (dd, 1 H); 2,67-2,72 (dd , 1 H) ; 2 057 3,58 (s, 3 H); 3,68 -3,70 (d, 2 394 resina H) ; 3,98 (s, 3 H); 7,09- 7,11 (d, 2 , H) ; 7,15-7,42 (m, 3 H) ; 7,90 (s, 1H) . 1,02-1,06 (d, 3 H); 2,54 -2,59 (dd, 1 H); 2,79-2,84 (dd , 1 H) ; 7 001 3,14-3,24 (m, 1 H); 3,52 (s, 3 200/202 líquido H) ; 5,3-5,5 (Sia, 1 H) ; 7 , 12-7,16 (m, 2 H); 7,25-7,28 (m, 2 H) . 7 002 1,04-1,09 (d, 3 H); 2,66 (dd, 1 H) ; 2, 93-2, 99 (dd 3,25-3,33 (m, 1 H), 3,52 H) ; 5,2-5,4 (Sla, 1 H) ; 7 (m, 2 H); 7,35 (d, 1 H). -2,71 , 1 H) ; (s, 3 , 17-7,18 234/236/238 líquido 92(continuação)
Cpt Dados de 1H-RMN: ppm No. (multiplicidade/número de Hs) EM [M+H]+ p.f. (°C)
Dados da CLEM 7.015 1,07-1,09 (d, 3 H); 2,53-2,62 (dd, 1 H); 2,72-2,81 (dd, 1 H); 3,16-3,26 (m, 1 H); 3,54 (s, 3 H) ; 5,3-5,5 (Sia, 1 H) ; 6,86-6,94 (m, 4 H) ; 7, 14-7, 18 (m, 2H) ; 7,24-7,29 (m, 2 H). 292/294 líquido 1,08-1,11 (d, 3 H); 2,69-2,74 (dd, 1 H); 2,98-3,03 (dd, 1 H); 7.028 3,24-3,32 (m, 1 H) ; 5,3-5,6 (Sia 1 H) ; 7,18-7,19 (m, 2 H) ; 7,39 (m, 1 H) ; 7,5-8,2 (sia, 1 H) . 220/222/224 83-86 0,98-1,02 + 1,08-1,12 (2d, 3 H); 1,13-1,18 (21, 3 H); 2,63-2, 68 + 2.70- 2,78 (2dd, 1 H); 2,94-3,10 + 7.031 3,15-3,21 (m, 1 H) ; 3,25-3,31 + 3.71- 3,78 (2q, 2 H) ; 5,0-5,5 (Sia, 1 H); 7,16-7,19 (m, 2 H); 7,34-7,36 (m, 1 H). 248/250/252 líquido 7.033 1,03-1,07 (d, 3 H); 1,13-1,19 (m, 6 H); 2,61-2,68 + 2,94-3,03 (2dd, 2 H); 3,21-3,31 (m, 1 H); 3,78-3, 84 (m, 1 H) ; 5,2 (Sla, 1 H) ; 7,14-7,18 (m, 2 H); 7,35-7,36 (m, 1 H) . 262/264/266 líquido 7.059 0,82-0,89 (t, 3 H); 1,12-1,27 (m, 2 H) ; 1,49-1,58 (m, 1 H); 1,63-1,72 (m, 1 H); 3,05-3,10 (dd, 1 H); 3,12-3,18 (dd, 1 H); 3,47 (s, 3 H); 3,50-3,51 (m, 1 H); 5,0-5,50 (Sia, 1 H) ; 7,14-7,16 (m, 1 H); 7,21-7,25 (m, 1 H); 7,37-7,39 (m, 1 H) . 262/264/266 líquido 93 (continuação)
Cpt No. Dados de 1H-RMN: ppm (multiplicidade/número de Hs) EM [M+H]+ p.f. (°C) Dados da CLEM 8.003 1,21 (d, 3 H, CH3) ; 1,52-1,59 (m, 1 H, CH2) ; 1, 68-1,76 (m, 1 H, CH2) ; 2, 80-2,83 (q, 2 H, CH2) ; 3,06-3,13 (m, 1 H, CH); 1,45 (s, 1 H, CH); 7,29 (s, 2 H, Ar-H). liquido 8.040 1,74-1, 82 (m, 2 H, CH2) ; 2,92-3,01 (m, 4 H, CH2-CH2) ; 3,55 (s, 3 H, CH3) ; 5,60 (s, 1 Η, NH) ; 7,29 (s, 2 H, Ar-H). liquido 8.057 236 liquido
Exemplos de formulação para os compostos da fórmula I:
Exemplo F-l.l a F-1.2: Concentrados Emulsifiçáveis
Componentes F-l.l F-1.2 composto das Tabelas 1-6 25% 50% dodecilobenzenosulfonato de cálcio 5% 6% éter de polietileno glicol de óleo de rícino 5% éter de tributilofenolpolietileno glicol - 4% ciclohexanona - 20% mistura de xileno 65% 20%
Podem ser preparadas emulsões de qualquer combinação desejada pela diluição de tais concentrados com água. 94
Exemplo F-2: Concentrado Emulsificável
Componentes F-2 composto das Tabelas 1-6 10% éter de octilofenolpolietileno glicol (4 unidades de etilenoxi) a 5 mol de 3% dodecilobenzenosulfonato de cálcio 3% éter de poliglicol de óleo de rícino unidades de etilenoxi) (36 mol de 4% ciclohexanona 30% mistura de xileno 50%
Podem ser preparadas emulsões de qualquer combinação desejada pela diluição de tais concentrados com água.
Exemplo F-3.1 a F-3.4: Soluções
Componentes F-3.1 F-3.2 F-3.3 F-3.4 composto das Tabelas 1-6 80% 10% 5% 95% éter de monometilo de propileno glicol 20% - - - polietileno glicol (massa molecular relativa: 400 unidades atómica) de massa - 70% - - N-metilopirrolid-2-ona - 20% - - óleo de coco epoxidado - - 1% 5% benzina (gama de ebulição: 160-190°C) - - 94% -
As soluções são adequadas para uso na forma de microgotas. 95
Exemplo F-4.1 a F-4.4: Granulados
Componentes F-4.1 F-4.2 F-4.3 F-4.4 composto das Tabelas 1-6 5% 10% 8% 21% caulino 94% - 79% 54% ácido silícico altamente disperso 1% - 13% 7% atapulgite - 90% - 18% 0 novo composto é dissolvido em diclorometano, a solução é pulverizada no transportador e o solvente é depois removido por destilação sob vácuo.
Exemplo F-5.1 e F-5.2: Poeiras
Componentes F-5.1 F-5.2 composto das Tabelas 1-6 2% 5% ácido silícico altamente disperso 1% 5% talco 97% - caulino - 90%
As poeiras prontas a usar são obtidas pela mistura íntima de todos os componentes.
Exemplo F-6.1 a F-6.3: Pós molháveis
Componentes F- F- F- 6.1 6.2 6.3 composto das Tabelas 1-6 25% 50% 75% lignina de sulfonato de sódio 5% 5% - laurilo sulfato de sódio 3% - 5% sulfonato de sódio de diisobutilonaftaleno 6% 10% 2% 96 éter de octilofenolpolietileno glicol (7 a 8 mol de unidades de etilenoxi) ácido silicico altamente disperso 5% 10% 10% caulino 62% 27%
Todos os componentes são misturados e a mistura é completamente moida num moinho adequado para dar pós molháveis os quais podem ser diluidos com água para originar suspensões de qualquer concentração desejada.
Exemplo F-7: Concentrado fluido para tratamento de sementes
Componentes F-7 composto das Tabelas 1-6 40% propileno glicol 5% copolimero butanol OP/OE 2% triestirenofenol com 10-20 moles de OE 2% 1,2-benzisotiazolin-3-ona (na forma de uma solução a 0,5% 20% em água) pigmento monoazo de sal de cálcio 5% óleo de silicone (na forma de uma emulsão a 75% em água) 0,2% água 45,3% O ingrediente ativo finamente moido é intimamente misturado com os adjuvantes, dando um concentrado de suspensão do qual pode ser obtida qualquer diluição desejada por diluição com água. Usando tais diluições, plantas vivas bem como material de propagação da planta podem ser tratados e protegidos contra infestação contra microrganismos, por pulverização, vazamento ou imersão. 97 EXEMPLOS BIOLÓGICOS: AÇÃO FUNGICIDA:
Exemplo B-l: Ação contra Botrytis cinerea - ensaio de crescimento fúngico
Conídios do fungo de armazenamento criogénico foram diretamente misturados num caldo de nutrientes (caldo de dextrose de batata, CDB). Após colocação de uma solução de (DMSO) dos compostos de teste (ingrediente ativo a 0,002%) numa placa de microtitulação (formato com 96 poços), o caldo de nutrientes contendo os esporos fúngicos foi adicionado. As placas de teste foram incubadas a 24°C e a inibição do crescimento foi medida fotometricamente após 3-4 dias. A atividade de um composto foi expressa como inibição do crescimento fúngico (0 = nenhuma inibição do crescimento, taxas de 80% a 99% significam inibição boa a muito boa, 100% = inibição completa).
Os compostos 1.001, 1.002, 1.003, 1.015, 1.031, 1.032, 1.059 e 2.003 mostram atividade muito boa neste teste (<80% de inibição).
Exemplo B-2: Ação contra Mycosphaerella arachidis (mancha inicial de amendoim; Cercospora arachidicola [anamorfo]) -ensaio de crescimento fúngico
Conidios do fungo de armazenamento criogénico foram diretamente misturados num caldo de nutrientes (caldo de dextrose de batata, CDB). Após colocação de uma solução de (DMSO) dos compostos de teste (ingrediente ativo a 0,002%) numa placa de microtitulação (formato com 96 poços), o caldo de nutrientes contendo os esporos fúngicos foi adicionado. As placas de teste foram incubadas a 24 °C e a inibição do crescimento foi medida fotometricamente após 6-7 dias. A atividade de um composto foi expressa como 98 inibição do crescimento fúngico (0 = nenhuma inibição do crescimento, taxas de 80% a 99% significam inibição boa a muito boa, 100% = inibição completa).
Os compostos 1.001, 1.002, 1.003, 1.015, 1.031, 1.032, 1.059, 2.003 e 1.057 mostram atividade muito boa neste teste (<80% de inibição).
Exemplo B-3: Ação contra Septoria tritici - ensaio de crescimento fúngico
Conidios do fungo de armazenamento criogénico foram diretamente misturados num caldo de nutrientes (caldo de dextrose de batata, CDB). Após colocação de uma solução de (DMSO) dos compostos de teste (ingrediente ativo a 0,002%) numa placa de microtitulação (formato com 96 poços), o caldo de nutrientes contendo os esporos fúngicos foi adicionado. As placas de teste foram incubadas a 24°C e a inibição do crescimento foi medida fotometricamente após 72 horas. A atividade de um composto foi expressa como inibição do crescimento fúngico (0 = nenhuma inibição do crescimento, taxas de 80% a 99% significam inibição boa a muito boa, 100% = inibição completa).
Os compostos 1.001, 1.002, 1.003, 1.015, 1.031, 1.032, 1.059, 2.003 e 1.057 mostram atividade muito boa neste teste (<80% de inibição).
Exemplo B-4: Ação contra Tapesia yallundae - ensaio de crescimento fúngico
Conidios do fungo de armazenamento criogénico foram diretamente misturados num caldo de nutrientes (caldo de dextrose de batata, CDB). Após colocação de uma solução de (DMSO) dos compostos de teste (ingrediente ativo a 0,002%) 99 numa placa de microtitulação (formato com 96 poços), o caldo de nutrientes contendo os esporos fúngicos foi adicionado. As placas de teste foram incubadas a 24°C e a inibição do crescimento foi medida fotometricamente após 6-7 dias. A atividade de um composto foi expressa como inibição do crescimento fúngico (0 = nenhuma inibição do crescimento, taxas de 80% a 99% significam inibição boa a muito boa, 100% = inibição completa). 0 composto 1.001 mostrou atividade muito boa neste teste (<80% de inibição).
Exemplo B-5: Ação contra Monographella nivalis (anamorfo: Fusarium nivale, Microdochium nivale; bolor da neve) ensaio de crescimento fúngico
Conidios do fungo de armazenamento criogénico foram diretamente misturados num caldo de nutrientes (caldo de dextrose de batata, CDB). Após colocação de uma solução de (DMSO) dos compostos de teste (ingrediente ativo a 0,002%) numa placa de microtitulação (formato com 96 poços) , o caldo de nutrientes contendo os esporos fúngicos foi adicionado. As placas de teste foram incubadas a 24°C e a inibição do crescimento foi medida fotometricamente após 72 hrs (0 = nenhuma inibição do crescimento, taxas de 80% a 99% significam inibição boa a muito boa, 100% = inibição completa). Os compostos 1.001, 1.002, 1.003, 1.015, 1.031, 1.032, 1.059 e 2.003 mostram atividade muito boa neste teste (<80% de inibição). O composto 1.057 mostra atividade boa neste teste (<50% de inibição). 100
Exemplo B-6: Ação contra Rhizoctonia solani - ensaio de crescimento fúngico
Fragmentos miceliais de uma cultura líquida recentemente crescida do fungo foram diretamente misturados num caldo de nutrientes (caldo de dextrose de batata, CDB) . Após colocação de uma solução de (DMSO) dos compostos de teste (ingrediente ativo a 0,002%) numa placa de microtitulação (formato com 96 poços), o caldo de nutrientes contendo os esporos fúngicos foi adicionado. As placas de teste foram incubadas a 24°C e a inibição do crescimento foi medida fotometricamente após 3-4 dias. A atividade de um composto foi expressa como inibição do crescimento fúngico (0 = nenhuma inibição do crescimento, taxas de 80% a 99% significam inibição boa a muito boa, 100% = inibição completa). O composto 2.003 mostra atividade muito boa neste teste (^80% de inibição). O composto 1.003 mostra atividade boa neste teste (^50% de inibição).
Exemplo B-7: Ação contra Erysiphe qraminis f. sp. tritici (oídio pulverulento do trigo)
Segmentos da folha de trigo foram colocados em ágar em placas multipoços (formato de 24 poços) e pulverizados com as soluções de teste (ingrediente ativo a 0,02%). Após secagem, os discos de folhas foram inoculados com uma suspensão de esporos do fungo. Após incubação apropriada, a atividade de um composto foi avaliada 7 dias após a inoculação como atividade fungicida preventiva. 101
Os compostos 1.001, 1.002, 1.003, 1.015, 1.031, 1.032, 1.059 e 2.003 mostram atividade muito boa neste teste (<80% de inibição) .
Exemplo B-8: Ação protetora contra Puccinia recôndita (ferrugem castanha) no trigo
Segmentos da folha de trigo foram colocados em ágar em placas multipoços (formato de 24 poços) e pulverizados com as soluções de teste (ingrediente ativo a 0,02%) . Após secagem, os discos de folhas foram inoculados com uma suspensão de esporos do fungo. Após incubação apropriada, a atividade de um composto foi avaliada 8 dias após a inoculação como atividade fungicida preventiva.
Os compostos 1.001, 1.002, 1.003, 1.015, 1.059 e 2.003 mostram atividade muito boa neste teste (<80% de inibição).
Os compostos 1.032 e 1.057 mostram atividade boa neste teste (<50% de inibição).
Exemplo B-9: Ação curativa contra Puccinia recôndita (ferrugem castanha) no trigo
Segmentos da folha de trigo foram colocados em ágar em placas multipoços (formato de 24 poços) e pulverizados com ss soluções de teste (ingrediente ativo a 0,02%). Após secagem, os discos de folhas foram inoculados com uma suspensão de esporos do fungo. Após incubação apropriada, a atividade de um composto foi avaliada 8 dias após a inoculação como atividade fungicida preventiva.
Os compostos 1.002 e 1.003 mostram atividade muito boa neste teste (<80% de inibição). 0 composto 1.015 mostra atividade boa neste teste (<50% de inibição). 102
Exemplo B-10: Ação contra Pyrenophora teres (mancha reticular) na cevada
Segmentos da folha de trigo foram colocados em ágar em placas multipoços (formato de 24 poços) e pulverizados com as soluções de teste (ingrediente ativo a 0,02%). Após secagem, os discos de folhas foram inoculados com uma suspensão de esporos do fungo. Após incubação apropriada, a atividade de um composto foi avaliada 4 dias após a inoculação como atividade fungicida preventiva.
Os compostos 1.001, 1.002, 1.003, 1.015, 1.032, 1.033, 1.059 e 1.057 mostram atividade muito boa neste teste (<80% de inibição) .
Lisboa, 17 de Abril de 2013

Claims (14)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da fórmula (I)
rs x a,
In ^6 ^8 R,0
em que Ri é alquilo C1-C4 ou haloalquilo C1-C4; R2 é alquilo C1-C4; R3 é hidrogénio ou halogéneo; R4 é hidrogénio, alquilo C1-C4 ou halogenalquilo Ci- Rs, R6, Rs, R9 e Rio são, independentemente uns dos outros, hidrogénio, halogéneo, alquilo C1-C4 ou haloalquilo C1-C4; R7 é hidrogénio, halogéneo, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C6 ou alquinilo C3-C6; Rn é hidrogénio, halogéneo ou alquilo C1-C6; R12 é hidrogénio, halogéneo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6-alquinilo C3-C6, halofenoxi, halofenilo-alquinilo C3-C6, C (alquilo C1-C4) =NO-alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, haloalquenilo C2-C6, ou haloalquenilooxi C2-C6; R13 é hidrogénio, halogéneo, alquilo C\-Ce; X é oxigénio, enxofre ou está ausente; com a condição de que R7 seja diferente de halogéneo se X for oxigénio ou enxofre; 2 n é 0 ou 1; e sais/isómeros/isómeros estruturais/estereoisómeros/diastereoisómeros/ enantiómeros/tautómeros e N-óxidos agronomicamente aceitáveis desses compostos.
2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é difluorometilo, trifluorometilo ou metilo.
3. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que R2 é metilo.
4. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é hidrogénio ou flúor.
5. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R4 é hidrogéneo, metilo ou etilo.
6. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R4 é metilo.
7. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R5 é hidrogénio ou metilo.
8. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que n é 0.
9. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que X é oxigénio.
10. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Rq, R9 e Rio são hidrogénio. 3
11. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Rn, R12 e R13 são hidrogénio ou cloro.
12. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R12 é cloro ou alquilo C1-C4.
13. Um método de controlo ou prevenção de infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogénicos, em que um composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou uma composição, compreendendo este composto como ingrediente ativo, é aplicado às plantas, às suas partes ou ao seu lócus.
14. Uma composição para controlo e proteção contra microrganismos fitopatogénicos, compreendendo um composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 e um transportador inerte. Lisboa, 17 de Abril de 2013
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