MX2011005595A - Nuevos pirazol-4-n-alcoxicarboxamidas como microbiocidas. - Google Patents

Nuevos pirazol-4-n-alcoxicarboxamidas como microbiocidas.

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Ramya Rajan
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Abstract

La invención se relaciona con los compuestos de la Fórmula (I) en la cual los sustituyentes son como se definió en la reivindicación 1, son apropiados para utilizar como microbicidas.

Description

NUEVOS PIRAZOL-4-N-ALCOXICARBOXAMIDAS COMO MICROBIOCIDAS Descripción de la invención La presente invención se relaciona con carboxamidas microbiocidamente activas, en particular fungicidamente activas nuevas. Se relaciona además con intermediarios utilizados en la preparación de estos compuestos, a composiciones que comprenden estos compuestos y a su uso en agricultura o en horticultura para controlar o prevenir la infestación de plantas mediante microorganismos fitopatogénicos, preferiblemente hongos.
Las carboxamidas fungicidamente activas se describen en EP 1787981 y EP 1792901.
Se ha encontrado que las carboxamidas nuevas con un patrón de substitución específico tienen actividad microbiocida .
La presente invención se relaciona por lo tanto con N-alcoxicarboxamidas de la fórmula I en donde R-_ es alquilCi-C4 o haloalquilCi-C4 ; Ref.: 220044 R2 es alquilCi-C4 ; R3 es hidrógeno o halógeno; R4 es hidrógeno, alquilCi-C4 o halogenalquilCi-C4 ; R5, R6, e, R9 y Rio son, independientemente uno de otro, hidrógeno, halógeno, alquilCi-C4 o haloalquilCi-C4 ; R7 es hidrógeno, halógeno, alquilCi-C4, alquenilC2-Ce o alquinilC3-C6 ; n es hidrógeno, halógeno o alquilCi-C6; R12 es hidrógeno, halógeno, alquilCi-C6, alquenilC2-C6 , alquinilC3-C6 , cicloalquilC3-C6-alquinilC3-C6, halofenoxi, halofenil-alquinilC3-C6, C (alquilCi-C4) , haloalquilCi-C6, haloalcoxiCi-C6, haloalquenilC2-C6, o haloalqueniloxiC2-C6; Ri3 es hidrógeno, halógeno, alquilCx-Ce; X es oxígeno, azufre o está ausente; con la condición de que R7 sea diferente del halógeno si X es oxígeno o azufre; y n es 0 o 1; y sales/isómeros/isómeros estructurales /estereoisómeros/diastereoisómeros/enantiomeros/tautómeros y N-óxidos agronómicamente aceptables de esos compuestos.
Los grupos alquilo que ocurren en las definiciones de los sustituyentes pueden ser de cadena lineal o ramificada y son, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo o ter-butilo. Los radicales alcoxi, alquenilo y alquinilo se derivan de los radicales alquilo mencionados.
Los grupos alquenilo y alquinilo pueden ser mono o di-insaturados. Los grupos cicloalquilo que ocurren en las definiciones de los sustituyentes son, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. El halógeno es generalmente flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor, bromo o cloro. Esto también se aplica, correspondientemente, al halógeno en combinación con otros significados, tales como halogenalquilo o halogenalcoxi. Los grupos haloalquilo tienen preferiblemente una longitud de cadena desde 1 hasta 4 átomos de carbono. Haloalquilo es, por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, pentafluoroetilo, 1,1-difluoro-2, 2, 2-tricloroetilo, 2,2,3,3-tetrafluoroetilo y 2,2,2-tricloroetilo; preferiblemente triclorometilo, difluoroclorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y diclorofluorometilo. Alcoxi es, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, i-propoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y ter-butoxi preferiblemente metoxi y etoxi. Halogenalcoxi es, por ejemplo, fluorometoxi , difluorometoxi , trifluorometoxi , 2, 2, 2 -trifluoroetoxi, 1, 1, 2, 2-tetrafluoroetoxi, 2 - fluoroetoxi , 2 -cloroetoxi , 2,2-difluoroetoxi y 2 , 2 , 2-tricloroetoxi ; preferiblemente difluorometoxi , 2 -cloroetoxi y trifluorometoxi .
En los compuestos preferidos de la fórmula I, independientemente uno de otro, a) Ri es difluorometilo, trifluorometilo o metilo, b) R2 es metilo; c) R3 es hidrógeno o fluoro; d) R4 es hidrógeno, metilo o etilo; e) R4 es metilo; f) R5 es hidrógeno o metilo; g) n es O; h) X es oxígeno; i) R8, R9 y Rio son hidrógeno; j) Rn, R12 y 13 es hidrógeno o cloro; k) R12 es cloro o alquilCi-C ; 1) R6 es hidrógeno y m) R7 es metilo.
Especialmente los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos, en donde Ri es difluorometilo o trifluorometilo; R2 es metilo; R3 es hidrógeno ,- R4 es metilo; Rii, R12 y R13 son, independientemente uno de otro, hidrógeno o halógeno, preferiblemente hidrógeno o cloro.
Compuestos adicionales de la fórmula I son preferidos, en donde X es oxígeno y simultáneamente R7 es alquilCx-Gj, preferiblemente metilo; o X está ausente y R7 es hidrógeno.
Los compuestos de la fórmula I pueden ser preparados reaccionando un compuesto de la fórmula en donde Rs, R5, Re, R?, Ra, Rg, Rio, n, n, R12 y R13 son como se definió bajo la fórmula I; con un compuesto de la fórmula III en la cual Ri, R2 y R3 son como se definió bajo la fórmula I, y R* es halógeno, hidroxi o alcoxiCi-6, preferiblemente cloro.
Las reacciones para dar los compuestos de la fórmula I se realizan ventajosamente en solventes orgánicos inertes apróticos . Tales solventes son hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno o ciclohexano, hidrocarburos clorados tales como diclorometano, triclorometano , tetraclorometano o clorobenceno, éteres tales como dietil éter, etilen glicol dimetil éter, dietilen glicol dimetil éter, tetrahidrofurano o dioxano, nitrilos tales como acetonitrilo o propionitrilo, las amidas tales como N,N-dimetilformamida, dietilformamida o N-metilopirrolidinona . Las temperaturas de reacción están ventajosamente entre -20°C y +120 °C. Las reacciones son generalmente ligeramente exotérmicas y, en general, pueden ser realizadas a temperatura ambiente. Para acortar el tiempo de reacción, o bien para comenzar la reacción, la mezcla se puede calentar brevemente hasta el punto de ebullición de la mezcla de reacción. Los tiempos de reacción también pueden ser acortados agregando algunas gotas de la base como catalizador de reacción. Bases apropiadas son, en particular, aminas terciarias tales como trimetilamina, trietilamina, quinuclidina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, l,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno o 1,5-diazabiciclo- [5.4.0] undec-7-eno. Sin embargo, bases inorgánicas tales como hidruros, por ejemplo hidruro de sodio o hidruro de calcio, hidróxidos, por ejemplo hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, carbonatos tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio, o carbonatos de hidrógeno tales como carbonato hidrógeno de potasio y carbonato hidrógeno de sodio también se pueden utilizar como bases. Las bases se pueden utilizar como tales o bien con cantidades catalíticas de un catalizador de transferencia de fase, por ejemplo un éter corona, en particularmente 18-corona- 6, o una sal de tetraalquilamonio .
Cuando R* es hidroxi, un agente de acoplamiento, tal como benzotriazol-l-iloxitris (dimetiloamino) fosfoniohexafluorofosfato, cloruro de ácido bis- (2-oxo-3-oxazolidinil) -fosfinico (B0P-C1) , N,N-diciclohexilocarbodiimida (DCC) o 1, 1 ' -carbonil-diimidazol (CDI) , pueden ser utilizados.
Los intermediarios de la fórmula II en donde R4 , Rs , Re , R7 , X, a , R9, Rio , n, Rn , Ri2 y R13 son como se definió bajo la fórmula I, preferiblemente en donde R es alquilCx- Gi ; son nuevos y fueron desarrollados específicamente para la preparación de los compuestos de la fórmula I. Por lo tanto, estos intermediarios de la fórmula II también forman una parte de la materia objeto de la presente invención.
Las definiciones del sustituyente preferidas para los compuestos de la fórmula I son también válidas para el compuesto de la fórmula II. Así, los compuestos preferidos de la fórmula II son aquellos, en donde, independientemente uno de otro, a) R4 es hidrógeno, metilo o etilo; especialmente metilo es preferido; b) R5 es hidrógeno o metilo; c) n es 0 ; d) X es oxígeno; e) R8 , 9 y Rio son hidrógeno; t Ru, R12 y R13 es hidrógeno o cloro; g) R12 es cloro o alquilCi-C4; h) R6 es hidrógeno y i) 7 es metilo.
Los intermediarios de la fórmula IIA en donde R4 , R5, X, R7, Rn, Ri2 y Ri3 son de acuerdo a lo definido bajo la fórmula I pueden ser preparados de acuerdo a lo descrito en el esquema de reacción 1.
Esquema de reacción 1 : Nitroalquenos de la fórmula VI, en la cual R5, Rn, RX2 y Ri3 son como se definió bajo la fórmula IIA, pueden ser preparados por una reacción de Henry (reacción nitroaldol) de un nitroalcano de la fórmula V, en la cual R5 es como se definió bajo la fórmula IIA, con un compuesto de carbonilo de la fórmula (IV) , en la cual Rn, R12 y R13 son como se definió bajo la fórmula IIA, en la presencia de ácido acético y acetato de amonio a temperaturas entre temperatura ambiente y temperatura de. reflujo.
La adición de Michael de un compuesto de la fórmula Vlla, en la cual R7 y X son como se definió bajo la fórmula I y M es Li, Na, K o hidrógeno, a los nitroalquenos de la fórmula VI se puede lograr utilizando alcoholatos alcalino térreos son sales de litio, potasio y sodio preferidas en el alcohol correspondiente, tiol, tolueno o un solvente de éter tal como dietil éter, etilen glicol dimetil éter, dietilen glicol dimetil éter, tetrahidrofurano o dioxano para formar los nitroalcanos de la fórmula VIII, en los cuales R5, R7, Rn» R12 y R13 son como se definió bajo la fórmula IIA.
Los nitroalquenos de la fórmula VI, en la cual R5, RX1, Ri2 y R13 son como se definió bajo la fórmula IIA, se puede reducir con hierro y ácido clorhídrico para dar las oximas de la fórmula IX, en la cual R5, Rllf R12 y R13 son como se definió bajo la fórmula IIA. Las oximas pueden ser hidrolizadas a las cetonas de la fórmula Xa, en la cual R5, Rll7 R12 y R13 son como se definió bajo la fórmula IIA, como se describe, por ejemplo, en M. Kulka and H. Hibbert J. Am. Chem. Soc. 65, 1180 (1943) y en Prasun K. Pradhan et al. Syntetic Commun. , 35, 913-922, 2005. La reacción se realiza a temperaturas de entre 40 -100°C en un solvente orgánico conveniente tal como metanol, etanol, ter-butanol, trifluoroetanol o dioxano.
La alquilación de cetonas de la fórmula Xa con un compuesto R7-Y, en el cual R7 es como se definió bajo la fórmula IIA y Y representa un grupo saliente, tal como halógeno, mesilato o tosilato, en la presencia de una base una produce una cetona -alquilada de la fórmula Xb, en donde R5, R7, Rn, R12 y R13 son como se definió bajo la fórmula IIA. La reacción de alquilación se realiza ventajosamente en solventes orgánicos inertes apróticos. Tales solventes son hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno o ciclohexano, éteres tales como dietil éter, etilen glicol dimetil éter, dietilen glicol dimetil éter, tetrahidrofurano o dioxano, amidas tales como N, N-dimetiloformamida, dietiloformamida o N-metilopirrolidinona . Las temperaturas de reacción están entre -20°C y +120°C. Las bases apropiadas son bases inorgánicas tales como hidruros, por ejemplo hidruro de sodio o hidruro de calcio, hidróxidos, por ejemplo hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, carbonatos tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio, o carbonatos de hidrógeno tales como carbonato hidrógeno de potasio y carbonato hidrógeno de sodio también se pueden utilizar como bases. Las bases pueden ser utilizadas como tales o bien con cantidades catalíticas de un catalizador de transferencia de fase, por ejemplo éter corona, en particular 18-corona-6, o una sal de tetraalquilamonio .
Los derivados de O-alcoxi oxima de las fórmulas Xlla, Xllb pueden ser preparadas por la oximación de cetonas de las fórmulas Xa y Xb con derivados de 0-alquil hidroxilamina de la fórmula XI o de una sal de los mismos. Los solventes apropiados que realizan el paso de oximación son hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno o ciclohexano, hidrocarburos clorados tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorómetano o clorobenceno, éteres tales como dietil éter, etilen glicol dimetil éter, dietilen glicol dimetil éter, tetrahidrofurano o dioxano, nitrilos tales como acetonitrilo o propionitrilo, amidas tales como N,N-dimetiloformamida, dietiloformamida , N-metilopirrolidinona en agua o mezclas. Las temperaturas de reacción están ventajosamente entre -20°C y +120°C. En general las reacciones se pueden realizar a temperatura ambiente. Bases apropiadas son, particularmente piridina, aminas terciarias tales como trimetiloamina, trietiloamina, quinuclidina, 1,4-diazabiciclo [2.2.2] octano, 1, 5-diazabiciclo [4.3.0] ???-5-eno o 1, 5-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno. Sin embargo, bases inorgánicas tales como hidruros, por ejemplo hidruro de sodio o hidruro de calcio, hidróxidos, por ejemplo hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, carbonatos tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio, o carbonatos de hidrógeno tales como carbonato hidrógeno de potasio y carbonato hidrógeno de sodio también se pueden utilizar como bases.
Los derivados de oxima de la fórmula XIII pueden ser preparados por la reducción selectiva de nitroalquenos de la fórmula VI en un alcohol o un tiol de la fórmula Vllb utilizando SnCl2.2H20 de acuerdo con el procedimiento reportado por R.S. Varma and G.W. Kabalka Chem. Lett, 243-244 (1985) . Los derivados de éter de oxima de la fórmula XIIc pueden ser preparadas por la O-alquilación de los derivados de oxima de la fórmula XIII con un compuesto R4-Y, en el cual R4 es como se definió bajo la fórmula II y Y representa un grupo saliente, tal como halógeno, mesilato o tosilato, en la presencia de una base. Alternativamente los derivados de éter de oxima de la fórmula XIIc también pueden ser preparados por la oximación de una cetona de la fórmula XIV con derivados de O-alquil hidroxilamina de la fórmula XI o de una sal de los mismos.
Las cetonas de la fórmula XIV pueden ser preparadas por la conversión de nitroalcanos de la fórmula VIII, por la reacción de Nef de acuerdo con el procedimiento descrito por J. M Aizpurua and C. Palomo THL, vol. 28, no, pp 5361-5364 (1987) .
Las O-alquilhidroxilaminas de la fórmula IIAa, IIAb y IIAc pueden ser preparadas por la reducción de los derivados de O-alcoxi oxima de la fórmula Xlla, Xllb y XIIc.
Intermediarios de la fórmula IIA en donde R4 , R5, R7, Ru, 1 y 13 son como se definió bajo la fórmula I pueden ser preparados como se describió en el esquema de reacción 2.
Esquema de reacción 2 : (XVII) (XV) (XVI) (COCI)2, CH2CI2, DMF HN(CH3)OCH3 Los derivados de arilacetato a-alquilado de la fórmula XVI, pueden ser sintetizados por la alquilación de un derivado de arilacetato de la fórmula XV, con un haluro, tal como R7-Y, en donde R7 es como se definió bajo la fórmula IIA y Y representa un grupo saliente, tal como halógeno, mesilato o tosilato, en la presencia de una base. El compuesto de la fórmula XVI es hidrolizado por un hidróxido, tal como LiOH. El ácido resultante de la fórmula XVII, entonces se puede convertir al acilcloruro correspondiente y este acilcloruro entonces se puede reaccionar in situ con N,0-dimetilohidroxilamina para producir una amida de Weinreb de la fórmula XVIII, en la cual R7, Rn, R12 y Ru son como se definió bajo la fórmula IIA. Una reacción subsecuente con un reactivo de Grignard de la fórmula R5-MgBr, en donde R5 es como se definió bajo la fórmula IIA, produce la cetona de la fórmula Xb, que se puede convertir a un compuesto de la fórmula IIAb por las reacciones descritas en el esquema de reacción 1.
Los derivados de aldehido de la fórmula Xbl se pueden preparar por la reducción parcial de una amida de Weinreb de la fórmula XVIII con LiAlH4, o DIBAL-H.
Intermediarios de la fórmula IIA en donde R4, R5, Rn, R12 y R13 son como se definió bajo fórmula I pueden ser preparados como se describió en el esquema de reacción 3.
Esquema de reacción 3.· Los derivados de aldehido de la fórmula Xal pueden ser preparados de acuerdo con los métodos conocidos en el arte previo por la reducción de derivados de ácido de la fórmula XIX en el derivado de alcohol de la fórmula XX seguido por la transformación en el derivado bencílico activado de la fórmula XXI, transformación en el derivado de nitrilo de la fórmula XXII seguido por la reducción en el derivado de aldehido de la fórmula Xal, descrito en la sección de preparación. Una reacción subsecuente del derivado de nitrilo de la fórmula XXII con un reactivo de Grignard de la fórmula R5-MgBr, en donde R5 es como se definió bajo la fórmula lia, produce la cetona de la fórmula Xa, que se puede convertir a un compuesto de la fórmula IIAb por reacciones como se describió en el esquema de reacción 1.
Intermediarios de la fórmula IIB en donde R4 , R5 , Rn, Ri2 y R13 son de acuerdo a lo definido bajo fórmula I se pueden preparar según lo descrito en el esquema de reacción 4 .
Esquema de reacción 4 : El aldehido de la fórmula IV se puede convertir con ácido de Meldrum y formato de trietiloamonio al ácido correspondiente de la fórmula XXIII, como es descrito, por ejemplo, por G.Toth et . al. en Synth. Commun. 25 (19), 3067-3074 (1995) . El ácido puede ser convertido al acilcloruro correspondiente y este acilcloruro entonces puede ser reaccionado in situ con N, O-dimetilohidroxilamina para producir una amida de Weinreb de la fórmula XXIV. La reacción subsecuente de la amida de Weinreb de la fórmula XXIV con un reactivo de Grignard de la fórmula R5-MgY, en donde R5 es como se definió bajo la fórmula IIA, produce la cetona de la fórmula XXVa. El aldehido de la fórmula XXVb puede ser preparado por la reducción parcial de la amida de Weinreb de la fórmula XXIV con LiAlH4í o DIBAL-H. Alternativamente el aldehido puede ser preparado por la oxidación de alcohol de la fórmula XXVI. Los reactivos de oxidación apropiados incluyen clorocromato de piridinio (PCC) , reactivo de Swern (oxalilcloruro/DMSO) , Periodinano de Dess-Martin y Mn02. Los solventes apropiados incluyen diclorometano y THF. La temperatura de reacción típicamente está en el intervalo de -50°C hasta 20°C.
Los derivados de cetona y aldehido de la fórmula XXVa y XXVb pueden ser convertidos además a los compuestos de la fórmula IIBa y IIBb por reacciones de acuerdo a lo descrito en el esquema de reacción 1.
Intermediarios de la fórmula IIB en donde R4, R5, R7, Rn, R12 y R13 son como se definió bajo la fórmula I pueden ser preparados de acuerdo a lo descrito en el esquema de reacción 5.
Esquema de reacción 5 : IIBc Los derivados de cetona o aldehido de la fórmula XXIX se pueden preparar mediante la arilación catalizada por paladio de los alcoholes alilicos de la fórmula XXVIII con ariliodidas de la fórmula XXVII en agua de acuerdo a lo descrito por ejemplo por Hong Zhao, Ming-Zhong Cai et. al. in Synth. Commun. 31 (23), 3665-3669 (2001); Alberto Scrivanti, Ugo Matteoli et . al. in Tetrahedron 64, 543 - 548 (2008). Los derivados de cetona y aldehido de la fórmula XXIX se pueden convertir además a los compuestos de la fórmula IIBc por las reacciones descritas en el esquema de reacción 1.
Los compuestos I y, cuando sea apropiado, los tautómeros de los mismos, pueden, si es apropiado, también ser obtenidos en la forma de hidratos e/o incluir otros solventes, por ejemplo los que se pudieron haber utilizado para la cristalización de los compuestos que están presentes en forma sólida.
Ahora se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención tienen, para propósitos prácticos, un espectro muy ventajoso de las actividades para proteger las plantas útiles contra las enfermedades que son causadas por los microorganismos fitopatogénicos, tales como hongos, bacterias o virus.
La invención se relaciona con un método de controlar o prevenir la infestación de plantas útiles por microorganismos fitopatogénicos, en donde un compuesto de la fórmula I es aplicado como ingrediente activo a las plantas, a partes de la misma o al locus de la misma. Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención se distinguen por actividad excelente en índices bajos de aplicación, son bien tolerados por las plantas y son anfci ntalmente seguros . Tienen propiedades curativas, preventivas y sistémicas muy útiles y se utilizan para proteger numerosas plantas útiles. Los compuestos de la fórmula I pueden ser utilizados para inhibir o destruir las enfermedades que ocurren en las plantas o partes de las plantas (fruta, flores, hojas, vastagos, tubérculos, raíces) de diferentes cultivos de plantas útiles, mientras que al mismo tiempo también protegen esas partes de las plantas que crecen más adelante por ejemplo de microorganismos fitopatogénicos .
También es posible utilizar compuestos de la fórmula I como agentes de recubrimiento para el tratamiento del material de propagación de la planta, en particular de las semillas (fruta, tubérculos, granos) y de cortes de la planta (por ejemplo arroz) , para la protección contra infecciones fungicidas así como contra hongos fitopatogénicos que ocurren en el suelo.
Además los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención se pueden utilizar para controlar hongos en áreas relacionadas, por ejemplo en la protección de materiales técnicos, incluyendo madera y productos técnicos relacionados con madera, en almacenamiento de alimentos o en el manejo de higiene .
Los compuestos de la fórmula I son, por ejemplo, eficaces contra los hongos fitopatogénicos de las siguientes clases: hongos imperfectos (por ejemplo Botrytis, Pyricularia, Hel inthosporium, Fusarium, Septoria, Cercospora y Alternarla) y basidiomicetos (por ejemplo Rhlzoctonia, Hemileia, Puccinia) . Además, también son eficaces contra las clases de ascomicetos (por ejemplo Venturia y Erysiphe, Podosphaera, Monilinia, Uncinula) y de las clases Oomicetos (por ejemplo Phytophthora, Pythium, Plasmopara) . Se ha observado actividad excepcional contra moho polvoriento (Erysiphe spp.). Además, los compuestos nuevos de la fórmula I son eficaces contra bacterias y virus fitopatogénicos (por ejemplo contra Xanthomonas spp, Pseudomonas spp, Erwinia amylovora así como contra el virus del mosaico de tabaco) . Se ha observado buena actividad contra el moho de la soja asiática (Phakopsora pachyrhizi) .
Dentro del alcance de la invención, las plantas útiles que serán protegidas típicamente comprenden las siguientes especies de plantas: cereal (trigo, cebada, centeno, avena, arroz, maíz, sorgo y especies relacionadas); remolocha (remolacha azucarera y remolacha forrajera) ; pomelos, frutas con hueso y suaves (manzanas, peras, ciruelas, melocotones, almendras, cerezas, fresas, frambuesas y zarzamoras); plantas leguminosas (habas, lentejas, chícharos, sojas); plantas de aceite (colza, mostaza, amapola, aceitunas, girasoles, coco, plantas de aceite de ricino, granos de cacao, cacahuetes) ; plantas de pepino (calabazas, pepinos, melones) ; plantas de fibra (algodón, lino, cáñamo, yute) ; frutas cítricas (naranjas, limones, pomelo, mandarinas) ; vegetales (espinaca, lechuga, espárrago, coles, zanahorias, cebollas, tomates, papas, paprika) ; lauráceas (aguacate, canela, alcanfor) o plantas tales como tabaco, nueces, café, berenjenas, caña de azúcar, té, pimienta, vides, lúpulos, plátanos y plantas de caucho naturales, así como ornamentales.
El término "plantas útiles" debe ser entendido como que incluye plantas también útiles que se han hecho tolerantes a los herbicidas como bromoxinilo o clases de herbicidas (tales como, por ejemplo, inhibidores de HPPD, inhibidores de ALS, por ejemplo primisulfuron, proasulfuron y trifloxisulfuron, inhibidores de EPSPS (5-enol-pirovil-shikimato-3-fosfato-sintasa) , inhibidores de GS (sintetasa de glutamina) o inhibidores de PPO (protoporfirinogen-oxidasa) ) como un resultado de métodos convencionales de reproducción o de ingeniería genética. Un ejemplo de un cultivo que se ha hecho tolerante a las imidazolinonas , por ejemplo imazamox, por métodos convencionales de reproducción (mutagénesis) es Clearfield® colza de verano (Cañóla) . Ejemplos de cultivos que se han vuelto tolerantes a los herbicidas o clases de herbicidas por métodos de ingeniería genética incluyen variedades de maíz resistentes a glifosato y glufosinato disponibles en el comercio bajo los nombres comerciales RoundupReady® , Herculex I® y LibertyLink® .
El término "plantas útiles" debe ser entendido como que incluye plantas también útiles que así se han transformado por el uso de técnicas de ADN recombinante que son capaces de sintetizar una o más toxinas que actúan selectivamente, tal como son conocidas, por ejemplo, de las bacterias que producen toxinas, especialmente del género bacilo.
Ejemplos de tales plantas son: YieldGard® (variedad del maíz que expresa una toxina CrylA(b)); YieldGard Root orm® (variedad del maíz que expresa una toxina CryIIIB (bl) ) ; YieldGard Plus® (variedad del maíz que expresa una toxina CrylA(b) y CryIIIB (bl) ) ; Starlink® (variedad del maíz que expresa una toxina Cry9 (c) ) ; Herculex I® (variedad del maíz que expresa una toxina CryIF(a2) y la enzima fosfinotricina N-acetiltransferasa (PAT) de lograr tolerancia al herbicida glufosinato de amonio) ; NuCOTN 33B® (variedad del algodón que expresa una toxina CryIA (c) ) ; Bollgard I® (variedad del algodón que expresa una toxina CrylA(c)); Bollgard II® (variedad del algodón que expresa un CrylA(c) y una toxina CryIIA (b) ) ; VIPCOT® (variedad del algodón que expresa una toxina VIP) ; NewLeaf® (variedad de la papa que expresa una toxina CryIIIA) ; NatureGard® Agrisure® GT Advantage (rasgo tolerante al glifosato GA21) , Agrisure® GT Advantage (rasgo del perforador de maíz Btll (CB) ) , Agrisure® RW (rasgo del gusano de la raíz del maíz) y Protecta®.
El término "plantas útiles" debe ser entendido como que incluye también plantas útiles que han sido así transformadas por el uso de técnicas del ADN recombinante que son capaces de sintetizar las sustancias antipatogénicas que tienen una acción selectiva, tal como, por ejemplo, las llamadas "proteínas relacionadas con patogenesia" (PRPs, ver por ejemplo EP-A-0 392 225) . Ejemplos de tales sustancias antipatogénicas y plantas transgénicas capaces de sintetizar tales sustancias antipatogénicas son conocidos, por ejemplo, de EP-A-0 392 225, WO 95/33818, y EP-A-0 353 191. Los métodos de producir tales plantas transgénicas son conocidos para la persona experimentada en la técnica y se describen generalmente, por ejemplo, en las publicaciones mencionadas arriba .
El término "locus" de una planta útil como se utiliza aquí está previsto que abarca el locus en el cual las plantas útiles están creciendo, en donde los materiales de propagación de la planta de las plantas útiles se siembran o donde los materiales de la propagación de la planta de las plantas útiles serán puestos en el suelo. Un ejemplo para tal locus es un campo, en el cual las plantas cultivadas están creciendo .
El término "material de propagación de la planta" se entiende que significa partes generativas de la planta, tales como semillas, que se pueden utilizar para la multiplicación del último, y material vegetativo, tal como cortes o tubérculos, por ejemplo papas. Pueden ser mencionados por ejemplo semillas (en el sentido estricto) , raíces, frutas, tubérculos, bulbos, rizomas y partes de plantas. Las plantas germinadas y plantas jóvenes que deben ser trasplantadas después de la germinación o después de la aparición del suelo, también pueden ser mencionadas. Estas plantas jóvenes se pueden proteger antes del trasplante por un tratamiento total o parcial por inmersión. Preferiblemente "material de propagación de la planta" se entiende que significa semillas.
Los compuestos de la fórmula I pueden ser utilizados en forma sin modificar o, preferiblemente, junto con portadores y coadyuvantes empleados convencionalmente en el arte de la formulación.
Por lo tanto la invención también se relaciona con las composiciones para controlar y proteger contra microorganismos fitopatogénicos, que comprenden un compuesto de la fórmula I y un portador inerte, y con un método de controlar o prevenir la infestación de plantas útiles por microorganismos fitopatogénicos , en donde una composición, que comprende un compuesto de la fórmula I como ingrediente activo y un portador inerte, se aplica a las plantas, a las partes de la misma o al locus de la misma.
Para este fin los compuestos de la fórmula I y los portadores inertes se formulan convenientemente de manera conocida a concentrados emulsionables , pastas revestibles, soluciones fumigables directamente o diluibles, emulsiones diluidas, polvos humectables , polvos solubles, polvos, granulados, y también encapsulaciones por ejemplo en sustancias poliméricas. Como con el tipo de las composiciones, los métodos de aplicación, tales como rociado, atomización, empolvado, dispersión, revestimiento o vertido, se eligen de acuerdo con los objetivos previstos y las circunstancias que prevalecen. Las composiciones también pueden contener otros coadyuvantes tales como estabilizadores, antiespumantes , reguladores de viscosidad, aglutinantes o agentes de adhesividad así como fertilizantes, donadores de micronutrientes u otras formulaciones para obtener efectos especiales.
Los portadores y adyuvantes apropiados pueden ser sólidos o líquidos y son sustancias útiles en la tecnología de la formulación, por ejemplo sustancias minerales naturales o regeneradas, solventes, dispersores, agentes de humectación, agentes de adhesividad, espesantes, aglutinantes o fertilizantes. Tales portadores por ejemplo se describen en O 97/33890.
Los compuestos de la fórmula I o composiciones, que comprenden un compuesto de la fórmula I como un ingrediente activo y portador inerte, se pueden aplicar al locus de la planta o planta que será tratada, simultáneamente o en sucesión con otros compuestos. Estos compuestos adicionales pueden ser por ejemplo fertilizantes o donadores de micronutrientes u otras preparaciones que influencian el crecimiento de plantas. También pueden ser herbicidas selectivos así como insecticidas, fungicidas, bactericidas, nematicidas , molusquicidas o mezclas de varias de estas preparaciones, si se desea junto con portadores, tensioactivos adicionales o aplicación que promueven los adyuvantes empleados acostumbradamente en el arte de la formulación.
Un método preferido de aplicar un compuesto de la fórmula I, o una composición, que comprende un compuesto de la fórmula I como ingrediente activo y portador inerte, es aplicación foliar. La frecuencia de aplicación y el índice de aplicación dependerán del riesgo de infestación por el patógeno correspondiente. Sin embargo, los compuestos de la fórmula I también pueden penetrar la planta a través de las raíces vía el suelo (acción sistémica) empapando el locus de la planta con una formulación líquida, o aplicando los compuestos en forma sólida al suelo, por ejemplo en forma granular (aplicación del suelo) . En cultivos de arroz de agua tales granulos se pueden aplicar al campo de arroz inundado. Los compuestos de la fórmula I también pueden ser aplicados a las semillas (revestimiento) impregnando las semillas o tubérculos con una formulación líquida del fungicida o revistiéndolos con una formulación sólida.
Una formulación, en este caso una composición que comprende el compuesto de la fórmula I y, si se desea, un adyuvante sólido o líquido, es preparada de una manera conocida, típicamente mezclando a fondo y/o moliendo el compuesto con extensores, por ejemplo solventes, portadores sólidos y, opcionalmente, compuestos tensioactivos .
Las formulaciones agroquímicas contendrán generalmente desde 0.1 hasta 99% por peso, preferiblemente desde 0.1 hasta 95% por peso, del compuesto de la fórmula I, 99.9 hasta 1% por peso, preferiblemente 99.8 hasta 5% por peso, de un adyuvante sólido o líquido, y desde 0 hasta 25% por peso, preferiblemente desde 0.1 hasta 25% por peso, de un tensioactivo .
Aunque se prefiere formular productos comerciales como concentrados, el usuario final utilizará normalmente formulaciones diluidas .
Los índices ventajosos de aplicación son normalmente desde 5g hasta 2kg del ingrediente activo (a. i.) por hectárea (ha), preferiblemente de 10 g hasta 1 kg a. i. /ha, preferiblemente desde 20 g hasta 600 g a. i. /ha. Cuando son utilizados como agente de empapamiento de semilla, los índices convenientes de aplicación son de 10 mg hasta 1 g de la sustancia activa por kilogramo de semillas. El índice de aplicación para la acción deseada se puede determinar por experimentos. Depende por ejemplo del tipo de acción, la etapa de desarrollo» dé la planta útil, y en la aplicación (localización, tiempo, método de aplicación) y puede, debido a estos parámetros, variar dentro de amplios límites.
Asombrosamente, ahora se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I también se pueden utilizar en métodos de proteger los cultivos de plantas útiles contra el ataque por organismos fitopatogénicos así como el tratamiento de cultivos de plantas útiles infestadas por los organismos fitopatogénicos que comprenden administrar una combinación de glifosato y por lo menos un compuesto de la fórmula I a la planta o al locus de la misma, en donde la planta es resistente o sensible al glifosato.
Los métodos pueden proporcionar control inesperado mejorado de enfermedades comparadas con el uso de los compuestos de la fórmula I en la ausencia de glifosato. Los métodos pueden ser eficaces en mejorar el control de la enfermedad por los compuestos de la fórmula I. Mientras que la mezcla del glifosato y por lo menos un compuesto de la fórmula I pueden aumentar el espectro de la enfermedad controlada, por lo menos en parte, por el compuesto de la fórmula I, un aumento en la actividad del compuesto de la fórmula I en las especies de la enfermedad ya conocida que son controladas a un cierto grado por el compuesto de , la fórmula I también pueden tener el efecto observado.
Los métodos son particularmente eficaces contra los organismos fitopatogénicos reino de los hongos, phylum Basidiomycot, clase Uredinomycetes, subclase Uredinio ycetidae y del orden Uredinales (referidos comúnmente como royas) . La especie de hongos que tienen un impacto particularmente grande en agricultura incluyen los de la familia Phakopsoraceae, particularmente los del género Phakopsora, por ejemplo Phakopsora pachyrhizi , que también es referido como roya de soya asiática, y los de la familia Pucciniaceae, particularmente aquellos del género Puccinia tal como Puccinia graminis, también conocido como roya del tallo o roya negra, que es una enfermedad problema en los cultivos de cereal y Puccinia recóndita, también conocidos como roya marrón.
Una modalidad del método es un método de proteger cultivos de plantas útiles contra el ataque por un organismo fitopatogénico y/o el tratamiento de cultivos de plantas útiles infestadas por un organismo fitopatogénico, el método comprende simultáneamente la aplicación de glifosato, incluyendo sales o ásteres de los mismos, y por lo menos un compuesto de la fórmula I, que tiene actividad contra el organismo fitopatogénico a por lo menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de la planta, una parte de la planta y el locus de la planta.
Los compuestos de la fórmula (I) , o una sal farmacéutica de los mismos, descritos arriba también pueden tener un espectro ventajoso de actividad para el tratamiento y/o prevención de infección microbiana en un animal. El "animal" puede ser cualquier animal, por ejemplo, insecto, mamífero, reptil, pescado, anfibio, preferiblemente mamífero, lo más preferiblemente ser humano. "Tratamiento" significa el uso en un animal que tiene infección microbiana para reducir o retardar o detener el aumento o propagación de la infección, o para reducir la infección o para curar la infección. "Prevención" significa el uso en un animal que no tenga ningún signo evidente de infección microbiana para prevenir cualquier infección futura, o para reducir o retardar el aumento o propagación de cualquier infección futura.
De conformidad con la presente invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el uso en el tratamiento y/o prevención de la infección microbiana en un animal . También se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) como un agente farmacéutico. También se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) como un agente antimicrobiano en el tratamiento de un animal . De conformidad con la presente invención también se proporciona una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o un portador farmacéuticamente aceptable. Esta composición se puede utilizar para el tratamiento y/o prevención de infección antimicrobiana en un animal. Esta composición farmacéutica puede estar en una forma apropiada para administración oral, tales como tabletas, grageas, cápsulas duras, suspensiones acuosas, suspensiones aceitosas, polvos dispersibles de emulsiones, granulos dispersibles , jarabes y elixires. Alternativamente esta composición farmacéutica puede estar en una forma conveniente para aplicación tópica, tal como un aerosol, una crema o loción. Alternativamente esta composición farmacéutica puede estar en una forma conveniente para administración parenteral, por ejemplo inyección. Alternativamente esta composición farmacéutica puede estar en forma inhalable, tal como un rociador.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser eficaces contra varias especies microbianas capaces de causar una infección microbiana en un animal. Ejemplos de tales especies microbianas son aquellas que causan Aspergillosis tales como Aspergillus fumigatus , A. flavus, A. terrus, A. nidulans y A. Niger, aquellos que causan blastomicosis tal como Blastomyces dermatitidis ; aquellos que causan Candidiasis tales como Candida albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis , C. krusei y C. lusitaniae ; aquellos que causan Coccidioidomicosis tal como Coccidioides immitis; aquellos que causan Criptococcosis tales como Cryptococcus neofor ans; aquellos que causan histoplasmosis tales como Histoplasma capsulatum y aquellos que causan Zigomicosis tal como Absidie corymbifera, pusillus Rhizomucor y Rhizopus arrhizus . Ejemplos adicionales son Fusarium Spp tales como Fusarium oxysporum y Fusarium solani y Scedosporium Spp tales como Scedosporium apiospermum y Scedosporium prolificans . Ejemplos aún adicionales son Microsporum Spp, Trichophyton Spp, Epidermophyton Spp, Mucor Spp, Sporothorix Spp, Phialophora Spp, Cladosporiu Spp, Petriellidium spp, Paracoccidioides Spp e Histoplas a Spp.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran la invención descrita anteriormente en mayor detalle sin limitarla .
Preparación de los Ejemplos: Ejemplo Pl: Preparación de [2- (4-cloro-fenil) -1-metil-etil-metoxi-amida del ácido 3-difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (compuesto 1.001): Una solución de cloruro de 3-difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4 -carbonilo (564 mg; 2.9 mmol) en diclorometano (5 mi) se agregó gota a gota a una solución agitada de N-[2-(4-cloro-fenil) -1-metil-etil] -O-metil-hidroxilamina (600 mg; 2.9 mmol), preparada de acuerdo a lo descrito en el ejemplo P13, trietiloamina (0.80 mi; 5.8 mmol) en diclorometano (10 mi) a 0°C. La mezcla de reacción fue lavada por 6 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue lavada con aCH IM (20 mi) , HCl IM (20 mi) salmuera (20 mi) y secada con Na2SC¾.
Después del retiro del solvente el residuo fue purificado por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente: c-hexano/acetato de etilo 1:1). 0.99 g (93.4% de teoría) de [2- (4-cloro-fenil) -1-metil-etil] - metoxi-amida del ácido 3-difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4- carboxílico (compuesto 1.001) fue obtenida en forma de una resina.
Hi MR: (CDC13 , 400MHz) : 1.33-1.37 (d, 3H) ; 2.77-2.82 (dd, 1H) ; 3.07-3.13 (dd, 1H) ; 3.64 (s, 3H) ; 3.94 (s, 3H) ; 4.63-4.68 (m, 1H) ; 6.98-7.28 (m, 5H) ; 7.61 (s, 1H) .
MS [M+H] + 358/360.
Ejemplo P2 : Preparación de [2- (2, 4-diclorofenil) -1-metil- etilo] -metoxi-amida del ácido 3 -difluorometil-l-metil-lH- pirazol-carboxilico (compuesto 1.002): Una solución de cloruro de 3-difluorometil-l-metil-lH- pirazol-carbonilo (0.91 g; 4.7 mmol) en diclorometano (5 mi) sea agregó gota a gota una solución agitada de N-[2-(2,4- diclorofenil) -1-metil-etil] -O-metil-hidroxilamina (1.0 g; 4.27 mmol), preparada de acuerdo a lo descrito en el ejemplo P14, trietiloamina (0.90 mi; 6.4 mmol) en diclorometano (7 mi) a 0°C. La mezcla de reacción fue agitada por 1.5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue lavada con NaOH 1M (20 mi) , HC1 1M (20 mi) salmuera (20 mi) y después secada con Na2S04. Después de la extracción del solvente el residuo fue purificado por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato etilo 7:3). 1.35 g (80.3% de la teoría) de [2- (2,4-diclorofenil) -1-metil-etil] -metoxi-amida del ácido difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (compuesto 1.002) fue obtenido en forma de un sólido blanco (p.f. 98-102°C) .
¾ NMR: (CDCLj, 400MHz) : 1.41-1.46 (d, 3H); 2.99-3.04 (dd, 1H) ; 3.17-3.23 (dd, 1H) ; 3.60 (s, 3H) ; 3.95 (s, 3H) ; 4.68-4.70 (m( 1H) ; 7.10-7.62 (m, 5H) .
S [M+H]+ 392/394/396.
Ejemplo P3 : Preparación de metoxi- [l-metil-2- (2 , 4 , 6-triclorofenil) -etil] -amida del ácido 3-difluorometil-l-metil-lH-pirazol-carboxílico (compuesto 1.003) : A una solución de O-Metil-N- [l-metil-2- (2 , 4 , 6-tricloro-fenil) -etil] -hidroxilamina (0.65 g, 2.4 mmol) preparada de acuerdo a lo descrito en el ejemplo P15d, en diclorometano (5 mi) se agregó trietiloamina (0.844 mi, 6.0 mmol) seguido por la adición gota a gota de una solución de cloruro de 3 - difluorometil - 1-metil - 1H-pirazol-4 -carbonil (0.519 g, 2.67 mmol) en diclorometano a 0°C. Después de la adición completa del cloruro ácido la mezcla fue agitada 18 horas a temperatura ambiente. Cuando la TLC confirmó la terminación de la reacción, la masa de la reacción fue diluida con agua y extraída con diclorometano (3 x 60 mi) . La capa de diclorometano combinada fue lavada con HC1 2N( seguido por NaHC03 saturado, después con agua y finalmente con una solución de salmuera antes de secar sobre sulfato de sodio y la evaporación del solvente . La masa cruda resultante fue purificada por cromatografía de columna utilizando gel de sílice de malla 60-120 µ y el producto recogido en acetato de etilo al 30% en hexano como eluyente para dar metoxi- [l-metil-2- (2,4, 6-tricloro-fenil) -etil] -amida del ácido 3 -di f luorometil - 1 -metil - lH-pirazol - 4 - carboxílico (0.51 g, 49%) como sólido blanco mate, punto de fusión: 110-120°C XH NMR (400MHz, CDC13): d 1.38-1.39 (d, 3H) , 3.20-3.26 (dd, 1H) , 3.32-3.37 (dd, 1H) , 3.70 (s,3H), 3.97 (s,3H), 4.88-4.93 (m, 1H) , 7.02-7.29 (t, 1H) , 7.27 (s, 2H) , 7.81 (s, 1H) MS [M+H]+ 426/428/430 Ejemplo P4 : Preparación de (2- [4 (4-cloro-fenoxi) -fenil] -1-metil-etil) -metoxi-amida del ácido 3-difluorometil-l-metil-lH-pirazol-carboxílico (compuesto 1.015): Una solución de cloruro de 3 -difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4 -carbonilo (797 mg; 4.1 mmol) en diclorometano (5 mi) se agregó gota a gota a una solución agitada de N-{2-[(4-cloro-fenoxi) -fenil] -1-metil-etil} -O-metil-hidroxilamina (1.2 g 4.1 mmol), preparado de acuerdo a lo descrito en el ejemplo P16, trietiloamina (1.10 mi; 8.2 mmol) en diclorometano (10 mi) a 0°C. La mezcla de reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. Después de la extracción del solvente el residuo fue purificado por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente: c-hexano/acetato de etilo 1:1). 1.2 g (66% de la teoría) de [2- [4- (4 -cloro-fenoxi) -fenil] -1-metil-etil} -metoxi-amida del ácido 3 -difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (compuesto 1.015) fueron obtenidos en forma de un aceite .
XH MR: (CDC13 , 400 MHz): 1.36-1.39 (d, 3H) ; 2.78 -2.84 (dd, 1H) ; 3.05-3.12 (dd, 1H) ; 3.65(s, 3H) ; 3.94(s, 3H) ; 4.64-4.68(m; 1H) ; 6.80-6.90 (m, 4H) ; 6.95-7.23 (t, 1H, CHF2) ; 7.17-7.26 (m, 4H) ; 7.67(s, 1H) . MS [M+H]+ 450/452.
Ejemplo P5 ; Preparación de [2- (2 , 4-diclorofenil) -1-metil- etil] -hidroxi-amida del ácido 3-difluorometil-l-metil-lH- pirazol-4-carboxílico (compuesto 1.028): Una solución de cloruro de 3-difluorometil-l-metil-lH- pirazol-4 -carbonilo (2.10 g; 1.01 mmol) en diclorometano (5 mi) se agregó gota a gota a una suspensión agitada de N- [2- (2 , 4-diclorofenil) -1-metil-etil] -hidroxilamina (2.0 g; 9.10 mmol), preparado de acuerdo a lo descrito en el ejemplo P17, trietilamina (3.10 mi; 22 mmol) en diclorometano (15 mi) a 0°C. La mezcla de reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue vertida sobre HC1 1M (50 mi) , extraída con diclorometano (3x20ml) y después secada sobre Na2S04. Después de la extracción del solvente el residuo (5.08 g) fue purificado por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente: c-hexano/acetato de etilo 7:3) . 1.51 g (43.8% de la teoría) de [2- (2 , 4-diclorofenil) -1- metil-etil] -hidroxi-amida del ácido 3 -difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4 -carboxílico (compuesto 1.028) fue obtenida en forma de un sólido blanco (p.f . 162-167°C) .
XH NMR: (CDCI3, 400MHz) : 1.40-1.41{d, 3H) ; 2.89-2.94 (dd, 1H) ; 3.03-3.14 (dd, 1H) ; 3.86(8, 3H) ;4.3-4.5 (mbr, 1H) ; 6.5-7.0(mbr, 2H) ; 7.19-7.21 (m, 2H) ; 7.36 (m, 1H) ; 7.8-8.6(mbr> 1H) .
MS [M+H]+ 378/380/382.
Ejemplo P6 : Preparación de [2 - (2 , 4-diclorofenil) -1-metil-etil] -etoxi-amida del ácido 3-difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4 -carboxílico (compuesto 1.031): Una solución de cloruro de 3-difluorometil-l-metil-lH-pirazol-carbonilo (0.86 g; 4.4 mmol) en diclorometano (5 mi) se agregó gota a gota a una solución agitada de N-[2-(2,4-diclorofenil) -l-metil-etil] -O-etil-hidroxilamina (1.0 g 4.0 mmol), preparado de acuerdo a lo descrito en el ejemplo P18, trietilamina (0.82 mi; 6.0 mmol) en diclorometano (7ml) a 0°C. La mezcla de reacción fue agitada por 1.5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue lavada con NaOH 1M (20 mi) , HC1 1M (20 mi) , salmuera (20 mi) y secada con Na2S04. Después de la extracción del solvente el residuo fue purificado por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 7:3) . 0.75 g (45.7% de la teoría) de [2- (2,4-diclorofenil) -1-metil-etil] -etoxi-amida del ácido 3-difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (compuesto 1.031) fue obtenida en la forma de un sólido blanco (p.f. 116-118°C) .
¾ NMR: (CDC13/ 400MHz) : 1.14-1.20 (t, 3H) ; 1.36-1.45 (2d, 3H) ; 2.98-3.03 (dd, 1H) ; 3.19-3.25 (dd, 1H); 3.74-3.82 (q, 3H) ; 3.94 (s, 3H) ; 4.64-4.70 (ra, 1H) ; 6.93-7.65 (m, 5H) .
MS [M+H]+ 406/408/410.
Ejemplo P7: Preparación de etoxi- [l-metil-2- (2,4, 6-triclorofenil) -etil] -amida del ácido 3-difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (compuesto 1.032) : A una solución de O-etil-N- [l-metil-2- (2,4, 6-tricloro-fenil) -etil] -hidroxilamina (0.5 g, 1.63 mmoles) en diclorometano (5 mi) se agregó trietiloamina (0.566 mi, 4.07 mmloes) seguido por gota a gota de una solución de cloruro de 3-difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carbonilo (0.34 g, 1.79 mmol) en diclorometano a una temperatura de 0°C. Después de la adición completa del cloruro ácido la mezcla fue agitada por 18 horas a temperatura ambiente.
Cuando la TLC confirmó la terminación de la reacción, la masa de la reacción fue diluida con agua y extraída con diclorometano (3 x 60 mi) . La capa de diclorometano combinada fue lavada con HC1 2N, seguido por NaHCX¾ saturado, después agua y finalmente salmuera, secada con sulfato de sodio y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. La masa cruda resultante fue purificada por cromatografía de columna utilizando gel de sílice de malla 60-120 µ y el producto recogido en acetato de etilo al 30% en hexano como eluyente para dar etoxi- [l-metil-2- (2 , 4 , 6-tricloro-fenil) -etil] -amida del ácido 3-difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (0.390 g, 50%) como un sólido blanco mate, p.f.: 111-114°C XH NMR (400MHz, CDC13) : d 1.20-1.24 (t, 3H) , 1.35-1.37 (d, 3H) , 3.23-3.28 (dd,l H) , 3.33-3.38 (dd, 1H) , 3.84-3.88 (q, 2H) , 3.96(s, 3H), 4.86-4.91 (m, 1H) , 7.01-7.25 (t, 1H) , 7.28(s, 2H) , 7.83(s, 1H) MS [M+H]+ 439.9/441.83 Ejemplo P8 : Preparación de [2- (2 , 4-diclorofenil) -1-metil-etilo] -isopropoxi-amida del ácido 3 -difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4 -carboxílico (compuesto 1.033) : Una solución de cloruro de 3-difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carbonilo (1.1 g; 5.7 mmol) en diclorometano (5 mi) se agregó gota a gota una solución de N-[2-(2,4-diclorofenil) -1-metil-etil] -O-etil-hidroxilamina (1.5 g; 5.7 mmol) , preparada de acuerdo a lo descrito en el ejemplo P20, trietiloamina (1.6 mi; 11.4 mmol) en diclorometano (10 mi) a 0°C. La mezcla de reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. Después de la extracción del solvente el residuo fue purificado por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente: c- hexano/acetato de etilo 7:3) . 1.30 g (54.0% de la teoría) de [2 - (2 , 4 -diclorofenil) -1-metil-etil] - isopropoxi-amida del ácido 3-difluorometil-1-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (compuesto í .033) fue obtenido en forma de un aceite amarillo.
XH NMR: (CDCI3 , 400MHz) : 0.91-0.93+1.11-1.13 (2d, 6H) ; 1.42-1.48 (2d, 3H) ; 3.00-3.07(dd, 1H) ; 3.29-3.36 (dd, 1H) ; 3.92(s, 3H) ; 3.97-4.36 (m, 1H) ; 4.36-4.45(m, 1H) ; 6.97-7.59 (m, 5H) .
Ejemplo P9 : Preparación de [2 - (2 , 4 -diclorofenil) -pentil] -metoxi-amida del ácido 3-difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxilico (compuesto 1.059): Una solución de cloruro de 3-difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carbonilo (2.20 g; 11.0 mmol) en diclorometano (10 mi) se agregó gota a gota a una solución agitada de N- [2-(2, 4-diclorofenil) - 1-metil-etil] -O-etil-hidroxilamina (3.0 g; 11.0 mmol) , preparada de acuerdo a lo descrito en el ejemplo P22, trietiloamina (3.0 mi; 22 mmol) en diclorometano (20 mi) a 0°C. La mezcla de reacción fue agitada por 6 horas a temperatura ambiente. Después de la extracción del solvente el residuo fue purificado por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente: c-hexano/acetato de etilo 1:1). 3.85 gm (83% de la teoría) de [2- (2,4-diclorofenil) -pentil] -metoxi-amida del ácido 3-difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (compuesto 1.059) fue obtenida en forma de un aceite amarillo. XH NMR: (CDCI3í 400MHz) : 0.84-0.87(t, 3H) ; 1.14-1.25 (m, 2H) ; 1.61-1.69(m, 2H) ; 3.55 (s, 3H) ; 3.71-3.80 (m, 1H) ; 3.80-3.84 (dd, 1H) ; 3.96 (s, 3H) ; 3.99-4.05 (dd, 1H) ; 7.07-7.36 (m, 4H) ; 7.79(s, 1H) .
MS [M+H]+ 420/422/424.
Ejemplo PIO: Preparación de metoxi- [l-metil-3 - (2 , 4 , 6 -tricloro-fenil) -propil] -amida del ácido 3-difluorometil-1-metil-lH-pirazol-4 -carboxílico (compuesto 2.003): A una solución de O-Metil-N- [l-metil-3 - (2 , 4 , 6-tricloro-fenil) -propil] -hidroxilamina (0.6 g, 2.1 mmol) preparada de acuerdo a lo descrito en el ejemplo P23d, en diclorometano (6 mi), se agregó trietilamina (0.73 mi, 5.2 mmol) seguido por la adición gota a gota de una solución de cloruro de 3-difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carbonilo (0.415 g, 2.1 mmol) en diclorometano a 0°C. Después de la adición completa del cloruro ácido, la mezcla de reacción fue agitada por 18 horas a temperatura ambiente . Cuando la TLC confirmó la terminación de la reacción, la masa de reacción fue diluida con agua y extraída con diclorometano (3 x 60 mi) . La capa de diclorometano combinada fue lavada con HCl 2N, seguida por NaHC03 sat. Después agua y finalmente solución de salmuera, secada con sulfato de sodio y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. La masa cruda resultante fue purificada por cromatografía de columna utilizando gel de sílice de malla 60-120 µ y el producto recogido en acetato de etilo al 30% en hexano como eluyente para dar metoxi- [l-metil-3- (2 , 4 , 6-tricloro-fenil) -propil] -amida del ácido 3 -difluorometil-1-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (0.53 g, 57%) como una goma similar a masa.
Datos físicos: XH NMR: (CDC13 , 400MHz) : 1.41 (d,3H,CH3), 1.71-1.80 (m, 1H, CH2) , 1.94-2.04 (m, 1H, CH2) , 1.87-1.92 (m, 2H, CH2) , 3.78 (s, 3H, CH3) , 3.98 (s, 3H ,CH3), 4.66-4.71 (m, 1H, CH) , 7.11 (t, 1H, CHF2) , 7.28(s, 2H, Ar-H) , 7.88 (s, 1H, pirazol-H) MS [M+H]+ 440/442/444/446.
Ejemplo Pll: Preparación de metoxi- [3 - (2 , 4 , 6-tricloro-fenil) -propil] -amida del ácido 3-difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (compuesto 2.040): A una solución agitada de O-Metil-N- [l-metil-3- (2 , 4 , 6-tricloro- fenil) -propil] -hidroxilamina (0.35 g, 1.3 mmol) preparada de acuerdo a lo descrito en el ejemplo P24c en diclorometano (5 mi), trietiloamina (0.55 mi, 3.9 mmol) y una solución de cloruro de 3-difluorometil-l-metil-lH-pirazol—4-carbonil de ácido en diclorometano (2ml) se agregó lentamente a una temperatura de 0°C. Después de la adición completa del cloruro de ácido la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por las siguientes 3 horas. Cuando la TLC confirmó la terminación de la reacción, la masa de reacción fue diluida con agua y extraída con diclorometano (3 x 60 mi) . La capa de diclorometano combinada fue lavada con HCl 2N seguido por una solución de NaHC03 saturada, agua y finalmente salmuera. La capa orgánica después fue secada con sulfato de sodio anhidro y concentrada bajo presión reducida. La masa cruda resultante fue purificada sobre cromatografía de columna (gel de sílice malla 60-120, acetato de etilo al 26% en hexano) para producir metoxi- [3- (2 , 4 , 6-tricloro-fenil) -propil] -amida del ácido 3-difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (0.5 g, 91%) como sólido cristalino blanco, p.f . 95-96°C Datos físicos: XH NMR: (CDC13, 400MHz) : 1.89-1.96 (m,2H, CH2) , 2.91-2.95 (m, 2H, CH2) , 3.66 (s, 3H, CH3) , 3.83-3.86 ( t, 2H, CH2) , 3.97 (s, 3H, CH3), 7.31 (t, 1H, CHF2) , 7.28 (s, 2H, Ar-H) , 7.89 (s, 1H, pirazol-H) MS [M+H]+ 426/428/430/432 Ejemplo P12 : Preparación de [3 - (4-ter-butil-fenil) -2-metil-propil] -metoxi-amida del ácido 3-difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4 -carboxílico (compuesto 2.057): Una solución de cloruro de 3-difluorometil-l-metil-lH-pirazol—4 -carbonil (0.89 g; 4.6 mmol) en diclorometano (5 mi) se agregó gota a gota a una solución agitada de N- [3- (4-ter-butil-fenil) -2-metil-propil] -O-metil-hidroxilamina (1.0 g; 4.2 mmol) , preparado de acuerdo a lo descrito en el ejemplo P25, trietilamina (0.86 mi; 6.3 mmol) en diclorometano (7 mi) a 0°C. La mezcla de reacción fue agitada por 1.5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue lavada con NaOH 1M (20 mi), HC1 1M (20 mi), salmuera (20 mi) y secada con Na2S04. Después de la extracción del solvente el residuo fue purificado por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 7:3). 0.59 g (35.3% de la teoría) de [3- (4-ter-butil-fenil) -2-metil-propil] -metoxi-amida del ácido 3-difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4 -carboxílico (compuesto 2.057) fue obtenida en forma de una resina.
¾ NMR: (CDC13, 400MHz): 0.90-0.95 (d, 3H) ; 1.30 (s, 9H) ; 2.24-2.36 (m, 1H) ; 2.39-2.45 (dd, 1H) ; 2.67-2.72 (dd, 1 H) ; 3.58(s, 3H) ; 3.68-3.70 (d, 2H) ; 3.98(S, 3H) ; 7.09-7.11 (d, 2H) ; 7.15-7.42 (m,3H);7.90 (s, 1H) .
MS [M+H]+ 394.
Ejemplo P13 : Preparación de N- [2- (4 -cloro- fenil) -l-metil-etilo] -O-metil-hidroxilamina: a) Preparación de 1- (4-Cloro-fenil) -propan-2-ona O-metil-oxima : Una solución de 1- (4-cloro-fenil) -propan-2-ona (8.5 g, 50.4 mmoles) en metanol (100 mi) fue tratada con piridina (5.2 mi, 62 mmol) seguido por hidroxicloruro de O-metil hidroxilamina (5.20 g, 62 mmol). La mezcla resultante fue agitada a 23°C durante la noche por 16 horas. La mezcla de reacción fue vertida sobre agua (200 mi) y extraída con diclorometano (3x50 mi) . Las capas orgánicas fueron lavadas con salmuera y secadas sobre Na2S04 anhidro. Después de la extracción del solvente el residuo fue purificado por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente: c-hexano/acetato de etilo 9:1). 7.38 g (74% de la teoría) de 1-(4-cloro-fenil) -propan-2 -ona O-metil-oxima fueron obtenidos en forma de un líquido claro.
XH MR: (CDCI3 , 400MHz) : 1.71 (s, 3H) ; 3.48+3.52 (2s, 2H) ; 3.87-3.89 (2s, 3H) ; 7.13-7.22 (m, 4H) .
S [M+H]+ 198/200. b) Preparación de N- [2- (4-cloro-fenil) -1-metil-etil] -O-metil-hidroxilamina : Una solución de 1- (4 -cloro-fenil) -propan-2-ona O-metil-oxima (1 .0 g, 5.1 mmol) en ácido acético (7.6 mi) fue tratada a 10 °C con cianoborohidruro de sodio (641 mg, 10.2 mmol) agregado en porciones pequeñas durante 10 minutos y la solución resultante fue agitada a 24 °C por 5 horas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida (co-evaporación con tolueno dos veces) y el residuo fue mezclado con agua y el pH fue ajustado a 9 con NaOH 1M. La fase acuosa fue extraída con diclorometano (2x20 mi) , lavada con salmuera y secada con Na2S0 anhidro. Después de la extracción del solvente (100 mbar; 45°C) , el residuo (910 mg) fue purificado por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente: c-hexano/acetato de etilo 9:1) . 830 mg (82.0% de la teoría) de N- [2- (4-cloro-f enil) -1-metil-etil] -O-metil-hidroxilamina fueron obtenidos en forma de un líquido claro. lH NMR: (CDC13 , 400MHz) : 1.02-1.06 (d, 3H) ; 2.54-2.59 (dd, 1H) ; 2.79-2.84 (dd, 1H) ; 3.14-3.24 (m, 1H) , 3.52(s,3H) ; 5.3-5.5 (sbr, 1H) ; 7.12-7.16 (m, 2H) ; 7.25-7.28 (m, 2H) .
MS [M+H]+ 200/202.
Ejemplo P14 : Preparación de N- [2- (2 , 4-diclorof enil) -1-metil-etilo] -O-metil-hidroxilamina: a) Preparación de 1- (2 , 4 -diclorof enil) -propan-2-ona O-metil-oxima: , Una solución de hidrocloruro de O-metil hidroxilamina (7.04 g, 0.0843 mol) en una mezcla de agua (130 mi) y THF (50 mi) fue tratada con acetato de sodio (5.9 g, 0.0720 mol) seguido por 1- (2, 4 -diclorofenil) -propan-2-ona (10 g, 0.0496 moles) y la mezcla resultante fue agitada a 23°C por 4 horas. La mezcla de reacción después fue diluida con acetato de etilo, lavada con salmuera y secada sobre Na2S04 anhidro. El solvente fue evaporado bajo presión reducida (100 mbar; 45°C) . 13.5 g (100% de la teoría) de 1- (2, 4-diclorofenil) -propan-2-ona O-metil-oxima cruda fueron obtenidos en forma de un líquido claro que fue utilizado sin purificación adicional para el paso siguiente. XH NMR: (CDC13, 400MHz) : 1.76 (S, 3H) ; 3.60+3.78 (2s, 2H) ; 3.87(s, 3H) ; 7.12-7.19 (m, 2H) ; 7.39 (d, 1H) .
MS [M+H]+ 232/234/236. b) Preparación de N- [2- (2 , 4-diclorofenil) -l-metil-etil] -0-metil-hidroxilamina : Una solución de 1- (2 , 4-diclorofenil) -propan-2-ona O metil-oxima (10.0 g, 0.0431 mol) en ácido acético (100 mi fue tratada a 10°C con cianoborohidruro de sodio (5.41 g 0.0862 mol) agregado en porciones pequeñas durante 15 minutos y la solución resultante fue agitada a 24 °C por 6 horas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida (co- evaporación con tolueno dos veces) y el residuo fue mezclado con agua y el pH fue ajustado a 9 con NaOH 2M.
La fase acuosa fue extraída con diclorometano (2x100 mi) , lavada con salmuera y secada con Na2S04 anhidro. El solvente fue evaporado bajo presión reducida (100 mbar 45°C) . 8.13 g (81.3% de la teoría) de N- [2 - (2 , 4 -diclorof enil) -1-metil-etil] -O-metil-hidroxilamina fueron obtenidos en forma de un líquido claro que fue utilizado sin purificación adicional para el paso siguiente.
XH NMR: (CDCI3 , 400MHz) : 1.04-1.09 (d, 3H) ; 2.66-2.71 (dd, 1H) ; 2.93-2.99 (dd, 1H) ; 3.25-3.33 (m, 1H) , 3.52 (s,3H) ; 5.2-5.4(sbr, 1H) ; 7.17-7.18 (m,2H) ; 7.35 (d, 1H) .
Ejemplo P15: Preparación de O-metil-N- [l-metil-2- (2 , 4 , 6-triclorof enil) -etil] -hidroxilamina : a) Preparación de 1,3,5- trie loro- 2 - ( (E) -2 -nitro-propenil ) -benceno : A una solución agitada de 2 , 4 , 6-tricloro-benzaldehído (19 g, 90.69 mmol) y acetato de amonio (16.75 g, 217 mmol) en ácido acético (76 mi, 4 vol . ) , nitroetano (45.1 mi, 625 mmol) se agregó en gotas a una temperatura de 0°C. La masa de reacción fue agitada a una temperatura de 100°C por 90 minutos. Cuando la TLC confirmó la terminación de la reacción, a la masa de reacción se le permitió alcanzar la temperatura ambiente y fue diluida con agua helada (700 mi) , la capa acuosa adicional después fue extraída con acetato de etilo (3x50 mi) . La capa de acetato de etilo combinada fue lavada con una solución de bicarbonato de sodio saturada hasta pH neutro, después con agua, seguida por lavado con salmuera y secada bajo Na2S04 anhidro antes de la evaporación completa de los solventes . La masa cruda resultante fue purificada por cromatografía de columna utilizando gel de sílice de malla 60-120 µ y el producto recogido en acetato de etilo al 1% en hexano como sistema de elución para dar 1,3,5-tricloro-2 - ( (E) -2-nitro-propenil) -benceno (15 g, 61%) XH MR (400MHz, CDC13): d 2.10 (8, 3H, CH3) , 7.24 (s, 2H, Ar-H) , 7.77 (s, 1H, CH) b) Preparación de 1- (2 , 4 , 6-tricloro-fenil) -propan-2 -on : A una solución agitada del nitroestireno obtenido arriba (5 g, 18.72 mmol) en agua (20 mi) y metanol (60 mi), se agregó polvo de hierro (2.355 gms, 42.12 mmol) seguido por HC1 conc . (11.5 mi, 112 mmol) en ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue agitada a 70°C por 1 hora. Después de 1 hora, la cantidad restante de polvo de hierro (2.355 gms, 42.12 mmol) y HCl conc. (11.5 mi, 112 mmol) fueron agregados a esta masa de reacción y la agitación continuó por 2 horas a 70°C. Cuando la TLC confirmó la terminación de la reacción, la masa de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y el metanol fue extraído con un rotavapor. El residuo resultante después fue diluido con agua y extraído con acetato de etilo (3x 80 mi) . La capa de acetato de etilo combinada finalmente fue lavada con agua, seguida por lavado con salmuera y secada bajo sulfato de sodio anhidro antes de la evaporación completa de los solventes. La masa cruda resultante fue purificada por cromatografía de columna utilizando gel de sílice de malla 60-120 µ y el producto recogido en acetato de etilo al 5% en hexano como sistema de elución para dar 1- (2,4,6-tricloro- f enil ) -propan- 2 -ona (3.7 g, 83.3%) .
XH NMR (400MHz, CDC13): d 2.26 (s, 3H, CH3), 4.05 (s, 2H, CH2) , 7.34 (s, 2H, Ar-H) c) Preparación de 1- (2 , , 6-triclorofenil) -propan-2-ona O-metil-oxima: Una solución de hidrucloruro de O-raetil-hidroxilamina (0.79 g, 9.4 mmol) en metanol (20 mi) fue tratada con trietiloamina (1.32 mi, 9.4 mmol) seguido por 1- (2,4, 6-triclorofenil) -propan-2-ona (1.5 g, 6.31 mmoles) . La mezcla resultante fue agitada a 60°C por 3 horas. La mezcla de reacción fue apagada con agua y el metanol fue evaporado. El medio acuoso resultante fue extraído con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera y secadas con Na2S04 anhidro. El solvente fue evaporado bajo presión reducida (100 mbar; 45°C) . La masa cruda resultante fue purificada por cromatografía de columna utilizando gel de sílice de malla 60-120 µ y el producto recogido en acetato de etilo al 2% en hexano como sistema de elución para dar 1- (2,4, 6-tricloro-fenil) -propan-2-ona O-metil-oxima (1.2 g, 76%), que fue tomado para reducción adicional. d Preparación de Q-metil-N- [l-metil-2- (2,4,6-triclorofenil) -etil] -hidroxilamina: A una solución agitada la 1- (2,4,6-tricloro-fenil) -propan-2-ona 0-metilo-oxima obtenida arriba (1.2g, 4.51 mmol) en 12 mi de ácido acético, se agregó sodiocianoboro druro (0.568, 9mmol) . La masa de reacción fue agitada a temperatura ambiente por 6 horas. Cuando la TLC confirmó la terminación de la reacción, el solvente fue evaporado bajo presión reducida (co-evaporación con tolueno dos veces) . El residuo resultante fue diluido con agua y el pH fue ajustado a 9 con una solución de hidróxido de sodio 2N, que después fue extraída con acetato de etilo (3x50 mi) . La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera seguida secando sobre sulfato de sodio anhidro antes de evaporar el solvente. La masa cruda resultante fue purificada por cromatografía de columna utilizando gel de sílice de malla 60-120 µ y el producto recogido en acetato de etilo al 5% en hexano como sistema de elución para producir O-metil-N- [l-metil-2- (2,4,6-triclorofenil) -etil] -hidroxilamina (0.91 g, 75%) .
¾ MR (400MHz, CDC13) : d 0.91-0.93 (d, 3H) , 2.72-2.77 (dd, 1H) , 2.98- 3.03 (dd, 1H) , 3.25-3.30 (m, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 7.15 (s, 2H) Ejemplo P16 : Preparación de N- {2- [4- (4-cloro-fenoxi) -fenil] - 1-metil-etil } -O-metil -hidroxilamina : a) Preparación de 1- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -propan-2-ona Q-metil-oxima : H3C Una solución de 1- [4- (4-cloro-fenoxi) -fenil] -propan-2-ona (10.0 g, 38 mraoles) en metanol (65 mi) fue tratada con hidrocloruro de 0-metil hidroxilamina (3.90 g, 47 mmol) seguido por piridina (4.0 mi, 47 mmol). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante la noche . La mezcla de reacción fue vertida sobre agua (150 mi) y extraída con diclorometano (3x50ml) . Las capas orgánicas fueron lavadas con salmuera y secadas con Na2S04 anhidro. 11. Og (100% de la teoría) de 1- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -propan-2-ona O-metil-oxima fue obtenida en forma de un líquido amarillo que fue utilizado sin purificación adicional para el paso siguiente.
XH NMR: (CDC13, 400MHz) : 1.73+1.81 (2s, 3H) ; 3.44+3.65 (2s, 2H) ; 3.88+3.89 (2s, 3H) ; 6.89-6.94 (m, 4H) ; 7.15-7.28 (m, 4H) .
MS [M+H]+ 290/292 b) Preparación de N- {2- [4- (4 -cloro-fenoxi) -fenil] -1-metil-etil } -O-metil-hidroxilamina : H3C Una solución de 1- [4- (4 -clorofenoxi) -fenil] -propan-2-ona O-metil-oxima cruda (6.0 g, 20.7 mmol) en ácido acético (50 mi) fue tratada a 10°C con cianoborohidruro de sodio (2.6 g, 41.4 mmol) agregado en porciones pequeñas durante 10 minutos y la solución resultante fue agitada a 23 °C por 3.5 horas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida (co-evaporación con tolueno dos veces) y el residuo fue agitado con agua y el pH fue ajustado a 11 con NaOH 1M. La fase acuosa fue extraída con diclorometano (2x20 mi) , lavada con salmuera y secada con Na2S04 anhidro. Después de la extracción del solvente (100 mbar; 45°C) , el residuo (7.17 g) fue purificado por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente: c-hexano) . 3.91 g (65.0% de la teoría) de N-{2- [4- (4-cloro-fenoxi) -fenil] -1-metil-etil} -O-metil-hidroxilamina fue obtenida en forma de un líquido claro.
XH NM : (CDCI3 , 400MHz) : 1.07-1.09 (d, 3H) ; 2.53-2.62 (dd, 1H) ; 2.72-2.81 (dd, 1H) ; 3.16-3.26 (m, 1H) , 3.54 (s, 3H) ; 5.3-5.5 (Sbr, 1H) ; 6.86-6.94 (m, 4H) ; 7.14-7.18 (m, 2H) ; 7.24-7.29 (m, 2H) .
MS [M+H]+ 292/294.
Ejemplo P17: Preparación de N- [2 - (2 , 4 -diclorofenil) -1-metil-etil] -hidroxilamina : a) Preparación de 1- (2 , 4 -diclorofenil) -propan-2-ona oxima: Una solución de 1- (2 , 4 -diclorofenil) -propan-2 -ona g, 16.7 mmoles) en metanol (40 mi) fue tratada con hidrocloruro de hidroxilamina (1.40 g, 20.6 mmol) seguido por piridina (1.7 ml, 20.6 mmol) . La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante la noche por 16 horas. La mezcla de reacción fue vertida sobre agua (200 ml) . El producto sólido fue recogido por filtración, lavado con agua y secado (40°C, 100 mbar) . 3.63 g (100% de la teoría) de 1- (2 , 4 -diclorofenil) -propan-2-ona oxima fueron obtenidos en forma de un sólido blanco (p.f. 120-124°C) .
XK NMR: (CDC13, 400MHz) : 1.86 (S, 3H) ; 3.61 (s, 2H) ; 7.12-7.21 (m, 2H) ; 7.39-7.41 (d, 1H) ; 8.2 (Sbr, 1H) .
MS [M+H]+ 218/220/222. b) Preparación de N- [2- (2, 4 -diclorofenil) -1-metil-etil] -hidroxilamina : Una solución de 1- (2 , 4-diclorofenil) -propan-2-ona oxima (3.3 g, 15.1 mmol) en ácido acético (30 ml) fue tratada a 10°C con cianoborohidruro de sodio (1.90 g, 30.3 mmol) agregado en porciones pequeñas durante 10 minutos y la solución resultante fue agitada a 23 °C por 5 horas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida (co-evaporación con tolueno dos veces) y el residuo fue mezclado con agua y el pH fue ajustado a 10 con NaOH 1 M. La fase acuosa fue extraída con diclorometano (3x20 mi) , lavada con salmuera y secada con Na2S04 anhidro. Después de la extracción del solvente (100 mbar; 45°C) , 3.18 g (96.0% de la teoría) de N- [2- (2, 4 -diclorofenil) -l-metil-etil] -hidroxilamina fue obtenida en forma de un sólido blanco (p.f . 83-86°C) .
XH NMR: (CDC13, 400MHz) : 1.08-1.11 (d, 3H) ; 2.69-2.74 (dd, 1H) ; 2.98-3.03 (dd, 1H) ; 3.24-3.32 (m, 1H) ; 5.3-5.6(sbr< 1H) ; 7.18-7.19 (m, 2H) ; 7.39 (m, 1H) ; 7.5-8.2 (sbr, 1H) .
MS [M+H]+ 220/222/224.
Ejemplo P18 : Preparación de N- [2 - (2 , 4 -diclorofenil) -1-metil-etil] -O-etil-hidroxilamina : a) Preparación de 1- (2 , 4-diclorofenil) -propan-2 -ona O-etil-oxima : Una solución de hidrocloruro de O-etil hidroxilamina (4.10 g( 42.1 mmol) en una mezcla de agua (130 mi) y THF (50 mi) fue tratada con acetato de sodio (2.95 g, 72 mmol) seguido por 1- (2 , 4-diclorofenil) -propan-2-ona (5 g, 24.8 mmoles) y la mezcla resultante fue agitada a 23°C por 4 horas. La mezcla de reacción después fue diluida con acetato de etilo, lavada con salmuera y secada con Na2S04 anhidro. El solvente fue evaporado bajo presión reducida (90 mbar; 45°C) . 6.0 g (99% de la teoría) de 1- (2 , 4 -diclorofenil) -propan- 2-ona O-etil-oxima cruda fueron obtenidos en forma de un líquido claro como una mezcla E/Z que fue utilizada sin purificación adicional para el siguiente paso.
XH NMR: (CDCl3, 400MHz) : 1.23-1.28 (2t, 3H) ; 1.74+1.76 (2s, 3H) ; 3.60+3.78 (2s, 3H) ; 4.09-4.16 (2q,2H); 7.12-7.19 (m,2H); 7.38(d, 1H) .
MS [M+H]+ 246/248/250. b) Preparación de N- [2 (2 , 4-diclorofenil) -1-metil-etil] -0- etil-hidroxilamina: Una solución de 1- (2 , 4-diclorofenil) -propan-2-ona 0- metil-oxima (10.0 g, 0.0406 mol) en ácido acético (100 mi) fue tratada a 10°C con cianoborohidruro de sodio (5.41 g, 0.0862 mol) agregado en porciones pequeñas durante 10 minutos y la solución resultante fue agitada a 24°C por 6 horas. El solvente fue agitado bajo presión reducida (co-evaporación con tolueno dos veces) y el residuo fue mezclado con agua y el pH fue ajustado a 9 con NaOH 2M. La fase acuosa fue extraída con diclorometano (2x100 mi) , lavada con salmuera y secada con Na2S04 anhidro. El solvente fue evaporado bajo presión reducida (100 mbar; 45°C) . 5.09 g (51.0% de la teoría) de N- [2 (2,4-diclorofenil) -1-metil-etil] -O-etil-hidroxilamina cruda fue obtenida en forma de un líquido claro que fue utilizado sin purificación adicional para el siguiente paso.
XH NMR: (CDC13 , 400MHz) : 0.98-1.02+1.08-1.12 (2d, 3H) ; 1.13-1.18 (2t,3H); 2.63-2.68+2.70-2.78 (2dd, 1H) ; 2.94-3.10+3.15-3.21 (m, 1H) , 3.25-3.31 +3.71-3.78 (2q, 2H) ; 5.0-5.5 (sbr,l H) ; 7.16-7.19 (m, 2H) ; 7.34-7.36 (m, 1H) .
MS [M+H]+ 248/250/252.
Ejemplo P20: Preparación de N- [2 - (2 , 4 -diclorofenil) -1-metil-etil] -O- isopropil-hidroxilamina : a) Preparación de 1- (2 , 4-diclorofenil) -propan-2-ona 0-isopropil-oxima: Una solución de 1- (2, 4 -diclorofenil) -propan-2-ona (5.1 g, 25.0 mmoles) en metanol (45ml) fue tratada con hidrocloruro de O-isopropil-hidroxilamina (3.50 g, 31 mraol) seguido por piridina (2.6 mi, 31 mmoles) y la mezcla resultante fue agitada a 23 °C durante la noche. La mezcla de reacción fue vertida sobre agua (100 mi) y extraída con diclorometano (3x50ml) . Las capas orgánicas fueron lavadas con salmuera y secadas con Na2S04 anhidro. El solvente fue evaporado bajo presión reducida (90 mbar; 45°C) . 6.48 g (99% de la teoría) de 1- (2 , 4-diclorofenil) -propan-2-ona O-isopropil-oxima fueron obtenidos en forma de un líquido claro como mezcla de E/Z que fue utilizada sin purificación adicional para el siguiente paso.
XH NMR: (CDC13, 400MHz) : 1.23-1.26 (d, 6H) ; 1.74 (s, 3H) ; 3.60+3.78 (2s, 3H) ; 4.25-4.38 (2m, 1H) ; 7.14-7.21 (m, 2H) ; 7.39(d, 1H) .
MS [M+H]+ 260/262/264. b) Preparación de N- [2- (2 , 4-diclorofenil) -l-metil-etil] -O-isopropil-hidroxilamina: Una solución de 1- (2 , 4-diclorofenil) -propan-2-ona O-isopropil-oxima (6.0 g, 23 mmol) en ácido acético (40 mi) fue tratada a 10°C con cianoboro idruro de sodio (2.90 g, 46 mmol) agregado en porciones pequeñas durante 15 minutos y la solución resultante fue agitada a 24°C por 4 horas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida (co-evaporación con tolueno dos veces) y el residuo fue mezclado con agua y el pH fue ajustado a 10 con NaOH 1 M. La fase acuosa fue extraída con diclorometano (2x80 mi), lavada con salmuera y secada con Na2S04 anhidro. El solvente fue evaporado bajo presión reducida (100 mbar; 45°C) . 5.90 g (98.0% de la teoría) de N- [2 - (2 , 4 -diclorofenil) -l-metil-etil] -O-isopropil-hidroxilamina fue obtenida en forma de un líquido claro que fue utilizado sin purificación adicional para el siguiente paso.
XH NMR : (CDC13, 400MHz) : 1.03-1.07 (d, 3H) ; 1.13-1.19 (m, 6H) ; 2.61-2.68+2.94-3.03 (2dd, 2H) ; 3.21-3.31 (m, 1H) , 3.78-3.84 (m, 1H) ; 5.2 (sbr, 1H) ; 7.14-7.18 (m, 2H) ; 7.35-7.36 (m, 1H) .
MS [M+H]+ 262/264/266.
Ejemplo P21: Preparación de O-Metil-N- [2- (2 , 4 , 6-tricloro-fenil) -etil] -hidroxilamina : a) Preparación de 1 , 3 , 5 - tricloro-2 -clorometilo-benceno : A una solución agitada de 2 , 4 , 6-triclorobencillalcohol (10. Og; 47.3 mmoles) en cloroformo (100 mi) mantenida bajo atmósfera de nitrógeno, cloruro de tionilo (6.07 mi, 85.1 mmoles) fueron agregados lentamente a 0°C durante 15 minutos seguidos por una cantidad catalítica de DMF. La mezcla de reacción fue permitida agitarse a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla de reacción fue apagada con 50 mi de agua; la capa acuosa fue extraída con DCM (3 X 100 mi) . La capa orgánica combinada fue lavada con una solución de bicarbonato de sodio al 5% (2 x 50 mi) seguida por salmuera (50 mi) y secada con sulfato de sodio anhidro. El solvente fue evaporado bajo presión reducida. 10.9 g (100.0% de la teoría) de 1, 3 , 5-tricloro-2-clorometilo-benceno fue obtenido en forma de un sólido blanco. 1HNM (CDC13, 400MHz): d= 7.37 (2H, s) ; 4.82 (2H, s) Masa: M de = 229.8 b) Preparación de (2 , 4 , 6-tricloro-fenil) -acetonitrilo : A una solución agitada de 1, 3 , 5-tricloro-2-clorometil-benceno (12.85 g, 58.8 mmoles) en etanol (45 mi), una solución de NaCN (3.20, 67.0 mmoles) en agua (15 mi) se agregó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue reflujada durante 4 horas hasta terminar la reacción. El etanol fue evaporado y la mezcla de reacción fue diluida con agua (50 mi) . La capa acuosa fue extraída con EtOAc (3 x 100ml) . La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera (30 mi) y secada con sulfato de sodio. La capa orgánica fue concentrada bajo vacío para dar el sólido blanco. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice para producir 9.0 g (75.0% de la teoría) de (2,4,6-tricloro-fenil) -acetonitrilo 1HNMR (CDC13, 400MHz): 7.41 (s, 2H) ; 3.97 (s, 2H) .
Masa: M = 218.9 c) Preparación de (2 , 4 , 6-tricloro-fenil) -acetaldehído : A la solución agitada fría (-70° C) de (2 , 4 , 6- ricloro-fenil) -acetonitrilo (5.7g, 26.0 mmoles) en tolueno (120 mi) mantenido bajo atmósfera de N2 , DIBAL-H (28.1 mi solución 1M en THF, 28.6 mmoles) se agregó gota a gota durante 30 min. La reacción fue agitada por 3 hrs a -70°C. Después de la terminación de la reacción, fue apagada por la adición gota a gota de HC1 (60 mi, 2N) a -40°C y mantenida por 30 min a temperatura ambiente. La capa de tolueno fue separada y la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (3 x 100ml) y la capa orgánica combinada fue lavada con salmuera (30 mi) y secada con sulfato de sodio. La capa orgánica fue concentrada bajo vacío. 4.5 g (78.0% de la teoría) de (2 , 4 , 6 -tricloro-fenil) -acetaldehído fue obtenido en forma de un sólido blanco. 1HNMR (CDC13, 400MHz: 9.70 (a, 1H) ; 7.38 (s, 2H) ; 4.08 (s, 2H) Masa: M = 246.9 Ejemplo P22: Preparación de N- [2 - (2 , 4-diclorofenil) -pentil] -O-metil-hidroxilamina : a) Preparación de 2- (2 , 4-diclorofenil) -pentanal O-metil-oxima : Una solución de 2- (4-cloro-fenil) -pentanal (10.0 g, 43.0 mmoles) en metanol (75 mi) fue tratada con hidrocloruro O-metil hidroxilamina (4.40 g, 53 mmol) seguido por piridina (4.5 mi, 53 mmol). La mezcla resultante fue agitada a 23°C durante la noche. La mezcla de reacción fue vertida sobre agua (200 mi) y extraída con diclorometano (3x50ml) . Las capas orgánicas fueron lavadas con salmuera y secadas con Na2S04 anhidro. El solvente fue evaporado bajo presión reducida (100 mbar; 45°C) . 11.20 g (100.0% de la teoría) de 2- (2 , 4-diclorofenil) - pentanal O-metil-oxima fueron obtenidos en forma de un líquido claro que fue utilizado sin purificación adicional para el siguiente paso.
MS [M+H]+ 260/262/264. b) Preparación de N- [2- (2 , 4-diclorofenil) -pentil] -0-metil- hidroxilamina : Una solución de 2- (2, 4-diclorofenil) -pentanal O-metil- oxima (6.0 g, 23 mmol) en ácido acético (50 mi) fue tratado a 10°C con cianoborohidruro de sodio (2.90 g, 46 mmol) agregado en porciones pequeñas durante 10 minutos y la solución resultante fue agitada a 24 °C por 4 horas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida (co-evaporación con tolueno dos veces) y el residuo fue mezclado con agua y el pH fue ajustado a 11 con NaOH 1M. La fase acuosa fue extraída con diclorometano (2x50 mi) , lavada con salmuera y secada con Na2S0 anhidro. Después de la extracción del solvente (100 mbar; 45 °C) , el residuo (6.2 g) fue purificado por cromatografía flash sobre gel de sílice (250 g; eluyente: c-hexano) . 5.15 g (79.0% de la teoría) de N- [2- (2 , 4-diclorofenil) - pentil] -O-metil-hidroxilamina fue obtenida en forma de un líquido claro.
XH N R: (CDC13, 400MHz) : 0.82-0.89 (t, 3H) ; 1.12-1.27 (m, 2H) ; 1.49-1.58 (m, 1H) ; 1.63-1.72 (m, 1H) ; 3.05-3.10 (dd, 1 H) ; 3.12-3.18 (dd, 1H);3.47 (s,3H), 3.50-3.51 (m, 1H) ; 5.0-5.50 (Sbr, 1H) ; 7.14-7.16 (m, 1H) ; 7.21-7.25 (m, 1H) ; 7.37-7.39 (m, 1H) .
MS [M+H]+ 262/264/266.
Ejemplo P23 : Preparación de O-Metil-N- [l-metil-3- (2, 4 , 6-tricloro-fenil) -propil] -hidroxilamina : a) Preparación de ácido 3- (2 , 4 , 6-tricloro-fenil) -propiónico: Acido de Meldrum (2.06 g, 14.32 mmoles) fue agregado a TEAF (7.05 mi) a temperatura ambiente bajo agitación y la mezcla de reacción fue mantenida bajo atmósfera de nitrógeno.
Después de 10 min se agregó 2 , 4 , 6-tricloro benzaldehído (3g, 14.32 mmoles) a la mezcla de reacción. Después fue reflujada a 120°C por 3 horas. En la terminación de la reacción, la mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y vertida en agua de hielo (50 mi) . Después la capa acuosa fue extraída con acetato etilo (3 x 80 mi) , la capa orgánica combinada fue lavada con salmuera (40 mi) y secada con sulfato de sodio. La capa orgánica fue concentrada bajo vacío. 3.10 g (86.0% de la teoría) de ácido 3 - (2 , 4 , 6-tricloro-fenil) -propiónico fue obtenido en forma de un sólido blanco.
XH N R (400 MHz, CDC13) : 7.32 (s, 2H) ; 3.26-3.22 (m, 2H) ; 2.63-2.58 (m, 2H) .
MS [M+H]+ 253/255/257 Preparación de TEAF (formato de trietil amonio) : A la solución de ácido fórmico (1.12 g -0.93 mi, 24.5 mmoles) mantenida bajo nitrógeno se agregó lentamente trietilamina (1 g ~1.37ml, 9.8 mmoles) a 0°C y la mezcla fue agitada por una hora y media a temperatura ambiente . b) Preparación de N-metoxi-N-metilo3- (2,4, 6-tricloro-fenil) -propionamida : A una solución de cloruro ácido en cloroformo [el cloruro ácido fue preparado del ácido 3- (2,4, 6-tricloro-fenil) -propiónico correspondiente (5g, 19.7 mmoles) utilizando cloruro de tionilo (5.87g, 49.4 mmoles) bajo condición de reflujo a 110 °C por 3 horas hidrocloruro de N,0-dimetilohidroxilamina (2.3g, 23.9 mmoles) seguido por piridina (3.77ml, 47.7 mmoles) fue agregado gota a gota a 0°C. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por 3 horas. En la terminación, la mezcla de reacción fue diluida con 70 mi de DCM y 40 mi de agua. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída dos veces con DCM (50 mi x 2) . La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera (40 mi) y secada con sulfato de sodio. Después de la extracción del solvente el residuo fue purificado por cromatografía sobre gel de sílice. 3.0 g (52.0% de la teoría) de N-metoxi-N-metilo-3- (2 , 4 , 6-tricloro-fenil) -propionamida fueron obtenidos en forma de un sólido.
NMR (CDC13, 400 MHz) : 2.14 (s, 3H, CH3) , 2.72-2.76 (t, 2H, CH2) , 2.93-2.97 (t, 2H, CH2) , 7.13-7.16+7.16-7.19 (2d, 2H, Ar-H) , 7.34-7.35 (d, 1H, Ar-H) .
MS [M+H]+ 252/254/256 c) Preparación de 4 - (2 , 4 , 6-tricloro- fenil) -butan-2 -on : A la solución agitada y fría (0°C) de N-metoxi-N-metil-3- (2,4, 6-tricloro-fenil) -propionamida (lg, 3.37 mmol) en THF (15 mi) mantenida bajo atmósfera de nitrógeno, se agregó MeMgl (1.3 mi de solución de éter 3M, 3.9 mmoles) y la agitación continuó a 0°C por 2 horas. La mezcla de reacción fue apagada con 5% de HC1 (10 mi) a O°C y la capa acuosa fue extraída con EtOAc (3 x 30ml) . La capa orgánica combinada fue lavada con 20 mi de salmuera y secada con sulfato de sodio; concentrada bajo vacío para dar el sólido blanco mate. El residuo fue purificado por cromatografía sobre gel de sílice. 0.50 g (60.0% de la teoría) de 4- (2 , 4 , 6-tricloro-fenil) - butan-2-ona fueron obtenidos en forma de un sólido.
XH NMR (CDC13; 400MHz) : 2.14 (s, 3H, CH3) , 2.72-2.76 (t, 2H, CH2) , 2.93-2.97 (t, 2H, CH2) , 7.13-7.16+7.16-7.19 (2d, 2H, Ar-H) , 7.34-7.35(d, 1H, Ar-H) .
MS [M+H]+ 252/254/256 d) Preparación de O-Metil-N- [l-metil-3 - ( 2 , 4 , 6 -tricloro- fenil) -propil] -hidroxilamina: A una solución agitada de 4 - (2 , 4 , 6-tricloro-fenil) - butan-2-ona (0.9 g, 3.57 mmol) en metanol (5 mi), se agregó trietiloamina (0.73 mi, 5.3 mmol) e hidrocloruro de O-metil- hidroxilamina (0.447 g, 5.3 mmol). La mezcla de reacción fue calentada en una temperatura de 60°C por 3 horas. Cuando la TLC confirmó la terminación de la reacción, a la masa de reacción se le permitió alcanzar la temperatura ambiente. Después de que la mezcla de reacción fue diluida con agua y el metanol fue evaporado, la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (3 x 30 mi) . Las capas combinadas de acetato etilo fueron lavadas con agua seguido por solución de salmuera y secadas con sulfato de sodio antes de la evaporación completa de los solventes para dar 4- (2,4, 6-tricloro-fenil) -butan-2-ona O-metilo-oxima cruda (0.980 g) , que fue tomada para reducción sin ninguna purificación adicional .
A una solución de 4- (2 , 4 , 6-tricloro-fenil) -butan-2-ona O-metil-oxima (0.650 g, 2.33 mmol) en ácido acético, se agregó cianoborohidruro de sodio (0.293 g, 4.66 mmol) . La masa de reacción fue agitada a temperatura ambiente por 6 horas. Cuando la TLC confirmó la terminación de la reacción, el ácido acético en la masa de reacción fue extraído por destilación azeotropica. El residuo después fue basificado con una solución de NaOH al 10% y fue extraído con acetato de etilo (3x30 mi) . Las capas de acetato de etilo combinadas fueron lavadas con agua seguido por la solución de salmuera y secada con sulfato de sodio antes de la concentración. La masa cruda resultante fue purificada por cromatografía de columna utilizando gel de sílice de malla 60-120 µ y el producto recogido de acetato de etilo al 3% en hexano como eluyente para dar O-Metil-N- [l-metil-3 - (2 , 4 , 6-tricloro- fenil) -propil] -hidroxilamina (0.6 g, 90%). 1H NMR (400MHz, CDC13) : d 1.21 (d,3H), 1.52-1.59 (m, 1H) , 1.68-1.76 (m, 1H) , 2.80-2.83 (q, 2H), 3.06-3.13 (m, 1H) , 3.55 (s, 3H) , 5.45(s, 1H) , 7.29(s, 2H) Datos físicos: ?? NMR (CDC13, 400MHz) : 1.21 (d, 3H, CH3), 1.52-1.59 (m, 1H, CH2) , 1.68-1.76 (m, 1H, CHa) , 2.80-2.83 (m, 2H, CH2) , 3.06-3.13 (m, 1H, CH) , 1.45 (S, 1H, NH) , 7.29 (s, 2H, Ar-H) Ejemplo P24 : Preparación de O-Metil-N- [3- (2, 4, 6-tricloro- fenil) -propil] -hidroxilamina : a) Preparación de 3- (2 , 4 , 6-tricloro-fenil) -propan-l-ol : Datos físicos: XH NMR (CDCI3, 400MHz) : 1.79-1.86(m, 2H, CH2) , 2.95-2.99 (m, 2H, CH2) , 3.71-3.749 2H, CH2) , 7.30 (S, 2H, Ar-H) b) Preparación de 3 - (2 , 4 , 6 -tricloro- fenil) -propionaldehído A una solución agitada de N-metoxi-N-metil-3- (2,4, 6-tricloro-fenil) -propionamida (0.9 g, 3.04 trmol) en tolueno (18 mi), DIBAL-H (15.2 mi, 15.2 mmol) se agregó a -60°C lentamente en gotas durante un periodo de 20 minutos y la masa de reacción fue agitada a -60°C por 3 horas. La masa de reacción después fue apagada con HC1 dil. (20 mi) en gotas, seguido por dilución con agua (10 mi) y agitada por 15 minutos. La capa de tolueno fue separada y la fase acuosa resultante fue extraída con acetato de etilo (30 mi X 3) . La capa orgánica combinada fue lavada con agua y salmuera. La capa orgánica después fue secada con sulfato de sodio anhidro y concentrado bajo presión reducida. La masa cruda resultante fue purificada sobre cromatografía de columna (gel de sílice malla 60-120, acetato de etilo al 2% en hexano) para producir sólido cristalino blanco de 3- (2,4, 6-tricloro-fenil) -propionaldehído (0.45 g, 62.5%) XH N R (400MHz, CDC13): d 2.68 (t, 2H) , 3.19-3.23 (t, 2H) , 7.29 (s, 2H) , 9.86 (s, 1H) MS [M+H]+: 235.9 /239.9 Datos Físicos: 1H NMR (CDC13, 400MHz): 2.68-2.72 (m, 2H, CH2) , 3.19-3.23 (m, 2H, CH2) , 7.29 (s, 2H, Ar-H) , 9.86 (s, 1H, CHO) c) Preparación de O-metil-N- [3- (2 , 4 , 6-tricloro-fenil) -propil] -hidroxilamina : A una solución de 3- (2 , 4 , 6-tricloro-fenil) -propionaldehído (0.45 g, 1.8 mraol) en metanol (5 mi), se agregó trietiloamina (0.4 mi, 2.8 mmol) seguido por hidrocloruro de O-metilohidroxilamina (0.24 g, 2.8 mmol) y la mezcla fue calentada a 60°C por 2 horas. Cuando la TLC confirmó la terminación de la reacción, a la masa de reacción se le permitió alcanzar la temperatura ambiente y fue apagada con agua y el metanol fue extraído con un rotavapor. La solución acuosa resultante fue extraída con acetato de etilo (3 x 30 mi) . Las capas de acetato de etilo combinadas fueron lavadas con agua y secadas con sulfato de sodio antes de la evaporación completa de los solventes para dar la masa cruda. La masa cruda resultante fue purificada sobre la cromatografía de columna (gel de sílice malla 60-120, acetato etilo al 1% en hexano) para producir 3- (2 , 4 , 6-tricloro-fenil) -propionaldehído O-metil-oxima (0.5 g, 80%). A una solución agitada de 3- (2, 4 , 6-tricloro-fenil) -propionaldehído O-metil-oxima en ácido acético, NaCNBH3 fue agregado a 0°C-10°C. La masa de reacción después fue agitada a temperatura ambiente por 6 horas. Cuando la TLC confirmó la terminación de la reacción, ácido acético fue extraído mediante destilación azeotropica. El residuo fue basificado con una solución de NaOH al 10% y la solución acuosa fue extraída con acetato de etilo (3x30 mi) . La capa orgánica combinada fue lavada con agua y salmuera. La capa orgánica después fue secada con sulfato de sodio anhidro y concentrada bajo presión reducida. La masa cruda resultante fue purificada sobre cromatografía de columna (gel de sílice malla 60-120, acetato de etilo al 3% en hexano) para producir O-metil-N- [3-(2 , 4 , 6-tricloro-fenil) -propil] -hidroxilamina (0.4 g, 88%).
XH N R (400MHz, DMSO) : d 1.74-1.82 (ra, 2H) , 2.92-3.01 (m,4H), 3.55 (s,3H), 5.60 (s, 1H) , 7.29 (s,2H) MS [M+H]+ : 268.13/272.17 Datos físicos: XH NMR (CDCI3 , 400MHz) : 1.74-1.82 (m, 2H, CH2) , 2.92-3.01 (m, 4H, CH2-CH2) , 3.55 (s, 3H, CH3) , 5.60(s, 1H, H) , 7.29 (s, 2H, Ar-H) .
Ejemplo P25: Preparación de N- [3- (4 -ter-butil-fenil) -2-metil-propil] -O-metil-hidroxilamina: a) Preparación de 3- (4-ter-butil-fenil) -metil-propionaldehído O-metil-oxima Una solución de hidrocloruro de 0-metil hidroxilamina (3.30 g, 0.041 mol) en una mezcla de agua (65 mi) y THF (25 mi) fue tratada con acetato de sodio (2.85 g, 0.0348 mol) seguido por 3 - (4 -ter-butil-fenil) -metil-propionaldehído (5 g, 0.024 moles) y la mezcla resultante fue agitada a 23°C por 4 horas. La mezcla de reacción después fue diluida con acetato de etilo, lavada con salmuera y secada con Na2S04 anhidro. El solvente fue evaporado bajo presión reducida (100 mbar; 45°C) . 6.01 g (100% de la teoría) de 3- (4-ter-butil-fenil) -metil-propionaldehído O-metil oxima fueron obtenidos en forma de un líquido claro que fue utilizado sin purificación adicional para el siguiente paso. MS [M+H] + 234. b) Preparación de N- [3- (4-ter-butil-fenil) -2 -metil-propil] -O-metil-hidroxilamina : Una solución de 3 - (4 -ter-butil-fenil) -metil-propionaldehído O-metil-oxima (5.0 g, 0.0213 mol) en ácido acético (50 mi) fue tratada a 10°C con cianoborohidruro de sodio (2.63 g, 0.042 mol) agregado en porciones pequeñas durante 15 minutos y la solución resultante fue agitada a 24°C por 6 horas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida ( co- evaporación con tolueno dos veces) y el residuo fue mezclado con agua y el pH fue ajustado a 9 con NaOH 2 . La fase acuosa fue extraída con diclorometano (2x100 mi) , lavada con salmuera y secada con Na2S04 anhidro. El solvente fue evaporado bajo presión reducida (100 mbar; 45°C) . - 4.52 g (89.5% de la teoría) de N- [3- (4-ter-butil-fenil) -2-metil-propil] -O-metil-hidroxilamina fue obtenida en forma de un líquido claro que fue utilizado sin purificación adicional para el siguiente paso.
MS [M+H]+ 236.
Ejemplo P26: Preparación de 2,4 dicloro-1- (l-metoxi-2-nitro-propil) -benceno: a) Preparación de 2 , 4 -dicloro-1- ((E) -2 -nitro-propenil) -benceno: En un matraz de sulfonación se agregaron 2,4-dicloro-benzaldehído (77 g, 0.44 mol), nitroetano (216 mi, 3.04 mol) y acetato de amonio (81.4 g, 1.06 mol) ácido acético glacial (600 mi) . La solución resultante fue calentada a 90°C por tres horas. Después de la extracción del solvente se agregó agua en hielo (400 mi) . El producto sólido fue recogido por filtración, lavado con agua y recristalizado del etanol. 55.9 g (55% de la teoría) de 2 , 4 -dicloro-1- ( (E) -2 -nitro-propenil) -benceno fueron obtenidos en la forma de un sólido amarillo (p.f . 79-81°C) .
XH NMR (400MHz, CDC13) : d 8.11 (s, 1H) , 7.51 (d, 1H) , 7.34 (dd, 1H) , 7.27 (d, 1H) , 2.33 (s, 3H, CH3) . b) Preparación de 2 , 4-dicloro-l- (l-metoxi-2-nitro-propil) -benceno : A una solución amarilla agitada de 2 , 4-dicloro-l- ( (E) -2-hitro-propenil) -benceno (4 mmol, 0.93 g) , en tolueno seco (20 mi) bajo N2 se agregó a 0°C gota a gota durante 2 minutos una mezcla de CH30Na 5.4 M en metanol (16.2 mmol, 3 mi) y metanol (2 mi). Después de agitar por 1.5 h se agregó ácido glacial (3 mi) , seguido por agua (20 mi) . La solución acuosa fue extraída con diclorometano (2x30ml) , las capas orgánicas fueron combinadas, secadas (MgS04), filtradas, y evaporadas bajo presión reducida para dar 0.78 g de aceite de amarillo de l-aril-l-metoxi-2-nitropropano . Esta materia prima fue purificada por cromatografía de columna (gel de sílice, hexano/acetato de. etilo 8:2) para producir 0.45 g (43% de la teoría) de 2 , 4-dicloro-l- (1-metoxi-2-nitro-propil) -benceno en la forma de líquido, como una mezcla de diastereómeros .
XH NMR (400MHz, CDC13) : d 1.35-1.37 + 1.39-1.40 (2d, 3H, CH3) , 3.18+3.21 (2s, 3H, CH3), 3.88+3.92 (2s, 3H, CH3), 4.69-4.75 m, 1H, CH) , 5.16-5.18+5.39-5.40 (2d, 1H, CH) , 7.15-7.47 (m, 3H, Ar-H) .
MS [M+H]+ 264/266/268.
Ejemplo P27 : Preparación de 2 , 4-dicloro-l- (1-fluoro-2 -nitro-propil) -benceno: a) Preparación de 1- (2 , 4 -diclorofenil) -2 -nitro-propan-l-ol : A una solución agitada de nitroetano (8.3 g, 0.11 mol) en acetonitrilo (150 mi) se agregó fosfato de potasio anhidro (1.0 g, 4.6 mmol) seguido por 2 , 4 -dicloro-benzaldehído (17.5 g, 0.10 mol) . La mezcla de reacción fue agitada por 4 horas. Se agregó agua (300 mi) y la mezcla de reacción fue extraída con dietil éter (200 mi) . El extracto orgánico fue lavado con agua y secado con Na2S04 anhidro, el solvente fue extraído y el residuo resultante fue purificado por . cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 9:1). 20.7 g (82.5% de la teoría) de una mezcla treo/eritro de l-(2,4-diclorofenil) -2-nitro-propan-l-ol fue obtenida. La cristalización del ciclohexano produjo eritro l-(2,4-diclorofenil) -2-nitro-propan-l-ol puro.
(Forma eritro) XH NMR (400MHz, CDC13) : d 1.43 (d, 3H, CH3) , 2.92 (d, 1H, OH), 4.84 (m, 1H, CH) , 5.79 (t, 1H, CH) , 7.34 (d, 1H, Ar-H) , 7.40 (d,lH, Ar-H) , 7.59 (d, 1H, Ar-H) . b) Preparación de 2 , 4-dicloro-l- (l-fluoro-2-nitro-propil) -benceno : A una mezcla agitada de eritro 1- (2 , 4-diclorofenil) -2-nitro-propan-l-ol (2.5 g, 10.0 mmol) en diclorometano seco (20 mi) bajo atmósfera DAST (1.3 mi, 10.0 mmol) de nitrógeno en diclorometano (5 mi) se agregó gota a gota bajo enfriamiento a 5°C. La solución fue agitada a temperatura ambiente por 1 hora. Se agregó diclorometano (80 mi) y la capa orgánica fue lavada secuencialmente con NaHC03 saturado (50 mi) , HC1 1M (30 mi) y solo (30 mi) . La capa orgánica fue secada sobre NaS04, filtrada, y concentrada. 2.5g de 2, 4-dicloro-l- (l-fluoro-2-nitro-propil) -benceno fueron obtenidos bajo la forma de aceite marrón.
Ejemplo P28 : Preparación de 1- (2 , 4 , 6 -tricloro- fenil) -propan-2-ona: A la solución agitada de 1, 3 , 5-tricloro-2- ( (E) -2-nitro-propenil ) -benceno (5g, 18.72 mmol) en H20 (20 mi) y eOH (60 mi), se agregaron polvo del hierro (2.355 g, 42.12 mmoles) y HC1 conc . (1 1.5 mi, 112 mmol) a temperatura ambiente bajo ambiente de nitrógeno. La mezcla de reacción fue agitada a 70°C por 1 hora. Después de 1 hora se agregaron polvo de hierro adicional (2.355 g, 42.12 mmoles) y HC1 conc. (11.5 mi, 112 mmol), mientras que la agitación continuó por 2 horas a 70°C. Después de la terminación de la reacción, (confirmada por TLC) la masa de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y el MeOH fue evaporado. El residuo resultante fue diluido con agua y extraído con acetato de etilo (3 x 80 mi) . La capa de acetato de etilo combinada fue lavada con agua y salmuera y secada Na2S04 anhidro. La capa orgánica fue concentrada bajo vacío. El material crudo fue purificado por cromatografía de columna (gel de sílice malla 60-120 µ, hexano/acetato de etilo 95:5) para producir 3.7g (83.3% de la teoría) de l-(2,4,6-tricloro- f enil ) -propan- 2 -ona .
Tablas 1 a 6: Compuestos de la fórmula la: La invención fue ilustrada adicionalmente por los compuestos individuales preferidos de la fórmula (la) enumerados abajo en las tablas 1 a 6. Los datos de caracterización se dan en la Tabla 9.
En los compuestos de la fórmula la, A se selecciona de los grupos que consisten de Ai, y A3, y n es 0 o 1.
Cada una de las Tablas 1 a 6, que siguen la Tabla Y abajo, comprende 100 compuestos de la fórmula (la) en la cual R4 , R5 , R.7, X, Rii, 12 y R13 tienen los valores dados en la Tabla Y y A tiene el valor dado en las Tablas relevantes 1 a 6 y n tiene el valor dado en las Tablas relevantes 1 a 6. Así la Tabla 1 corresponde a la Tabla Y cuando Y es 1 y A tiene el valor dado bajo el título de la Tabla 1, la Tabla 2 corresponde a la tabla Y cuando Y es 2 y A tiene el valor dado bajo título de la Tabla 2, y así sucesivamente para las tablas 3 a 6.
En las tablas 1 a 6 abajo "Me" significa metilo, "Et" significa etilo, "i-Pr" significa isopropilo, "c-Pr" significa ciclopropilo y "t-BU" significa butilo terciario.
Tabla Y: Cpd No. R4 Rs R7 X Rll Rl2 Rl3 Y.01 Me Me H Ausente H Cl H Y.02 Me Me H Ausente Cl Cl H Y.03 Me Me H Ausente Cl Cl Cl Y.04 Me Me H Ausente Cl Br Cl Y.05 Me Me H Ausente Cl I Cl Y.06 Me Me H Ausente Cl Me Cl Y.07 Me Me H Ausente Cl CHF2 Cl Y.08 Me Me H Ausente Cl CF3 Cl Y.09 Me Me H Ausente Cl C=CH Cl Y.010 Me Me H Ausente Cl t-Bu Cl Y.011 Me Me H Ausente Cl CH=N0CH3 Cl Y.012 Me Me H Ausente H 4-Cl-fenilo H Y.013 Me Me H Ausente Cl 4-Cl-fenilo H Y.014 Me Me H Ausente Cl 4-Cl-fenilo Cl Y.015 Me Me H Ausente H 4-Cl-fenoxi H Y.016 Me Me H Ausente Cl 4-Cl-fenoxi H Y.017 Me Me H Ausente Cl 4-Cl-fenoxi Cl Y.018 Me Me H Ausente Me Cl H Y.019 Me Me H Ausente Me Cl Cl Y.020 Me Me H Ausente Me Br Cl Y.021 Me Me H Ausente Me I Cl Cpd No. R4 R5 R7 X Rll Rl2 Rl3 Y.022 Me Me H Ausente Me Me Cl Y.023 Me Me H Ausente Me Me Me Y.024 Me Me H Ausente H Br H Y.025 Me Me H Ausente Br Br H Y.026 Me Me H Ausente Br Br Br Y.027 H Me H Ausente H Cl H Y.028 H Me H Ausente Cl Cl H Y.029 H Me H Ausente Cl Cl Cl Y.030 Et Me H Ausente H Cl H Y.031 Et Me H Ausente Cl Cl H Y.032 Et Me H Ausente Cl Cl Cl Y.033 i-Pr Me H Ausente Cl Cl H Y.034 CHF2 Me H Ausente Cl Cl H Y.035 CHF2 Me H Ausente Cl Cl Cl Y.036 CF3 Me H Ausente Cl Cl H Y.037 CF3 Me H Ausente Cl Cl Cl Y.038 Me H H Ausente H Cl H Y.039 Me H H Ausente Cl Cl H Y.040 Me H H Ausente Cl Cl Cl Y.041 Me H H Ausente Cl Br Cl Y.042 Me H H Ausente Cl I Cl Y.043 Me H H Ausente Cl Me Cl Cpd No. R4 R5 R7 X Rn Rl2 Rl3 Y.044 Me H H Ausente H 4-Cl-fenoxi H Y.045 Me H H Ausente Cl 4-Cl-fenoxi H Y.046 Me H H Ausente Cl 4-Cl-fenoxi Cl Y.047 Me H H Ausente Me Me Cl Y.048 Me H H Ausente Me Me Me Y.049 Me H H Ausente H Br H Y.050 Me H H Ausente Br Br H Y.051 Me H H Ausente Br Br Br Y.052 H H H Ausente H Cl H Y.053 H H H Ausente Cl Cl H Y.054 H H H Ausente Cl Cl Cl Y.055 Me H Me Ausente Cl Cl H Y.056 Me H Me Ausente Cl Cl Cl Y.057 Me H Me Ausente H t-Bu H Y.058 Me H Et Ausente Cl Cl Cl Y.059 Me H n-Pr Ausente Cl Cl H Y.060 Me H n-Pr Ausente Cl Cl Cl Y.061 Me Me Me 0 H Cl H Y.062 Me Me Me 0 Cl Cl H Y.063 Me Me Me 0 Cl Cl Cl Y.064 Me Me Me 0 Cl Br Cl Y.065 Me Me Me 0 Cl I Cl Cpd No. R4 R5 R7 X Rll Rl2 Rl3 Y.066 Me Me Me 0 Cl Me Cl Y.067 Me Me Me 0 Cl CHF2 Cl Y.068 Me Me Me 0 Cl CF3 Cl Y.069 Me Me Me 0 Cl C=CH Cl Y.070 Me Me Me 0 H 4-Cl-fenoxi H Y.071 Me Me Me 0 Cl 4-Cl-fenoxi H Y.072 Me Me Me 0 Cl 4-Cl-fenoxi Cl Y.073 Me Me Me 0 Me Me Me Y.074 Me Me Me 0 Br Br Br Y.075 H Me Me 0 H Cl H Y.076 H Me Me 0 Cl Cl H Y.077 H Me Me 0 Cl Cl Cl Y.078 Me Me Et 0 H Cl H Y.079 Me Me Et 0 Cl Cl H Y.080 Me Me Et 0 Cl Cl Cl Y.081 Me Me CH2C=CH 0 H Cl H Y.082 Me Me CH2C=CH 0 Cl Cl H Y.083 Me Me CH2C=CH 0 Cl Cl Cl Y.084 Me Me Me s H Cl H Y.085 Me Me Me s Cl Cl H Y.086 Me Me Me s Cl Cl Cl Y.087 Me Me Me s Cl Br Cl Cpd No. R4 R5 Ri X Rll Rl2 Rl3 Y.088 Me Me Me s Cl I Cl Y.089 Me Me Me s Cl Me Cl Y.090 Me Me Me s Cl CHF2 Cl Y.091 Me Me Me s Cl CF3 Cl Y.092 Me Me Me s Cl C=CH Cl Y.093 Me Me Me s H 4-Cl-fenoxi H Y.094 Me Me Me s Cl 4-Cl-fenoxi H Y.095 Me Me Me s Cl 4 -Cl- fenoxi Cl Y.096 Me Me CH2C=CH s Cl Cl H Y.097 Me Me CH2C=CH s Cl Cl Cl Y.098 H Me Me s H Cl H Y.099 H Me Me s Cl Cl H Y.100 H Me Me s Cl Cl Cl La tabla 1 proporciona 100 compuestos de la fórmula (la) , en donde A es Ax n es 0, y R4/ Rs, RJ , X, Rii, R12 y R13 son de acuerdo a lo definido en la Tabla Y.
Por ejemplo, el compuesto 1.001 tiene la estructura siguiente La tabla 2 proporciona 100 compuestos de la fórmula (la) , en donde A es Ai n es 1, y R4, R5, R7, X, Rn, R12 y R13 son de acuerdo a lo definido en la Tabla Y.
Por ejemplo, el compuesto 2.057 tiene la estructura siguiente : La tabla 3 proporciona 100 compuestos de la Fórmula (la) , en donde A es A2 n es O, y R4, R5, R7, X, Rn, R12 y R13 son de acuerdo a lo definido en la tabla Y.
Por ejemplo, el compuesto 3.002 tiene la estructura siguiente : La tabla 4 proporciona 100 compuestos de la fórmula (la) , en donde A es A2 n es 1, y R4, R5( R7, X, Ru, R12 y R13 son de acuerdo a lo definido en la tabla Y. Por ejemplo, el compuesto 4.003 tiene la estructura siguiente : La tabla 5 proporciona 100 compuestos de la fórmula (la) , en donde A es A3 n es 0, y ¾, R5, R7, X, Rn, R^ y R13 son de acuerdo a lo definido en la tabla Y. Por ejemplo, el compuesto 5.002 tiene la estructura siguiente: La tabla 6 proporciona 100 compuestos de fórmula (la) , en donde A es A3 n es 1, y R4/ R5, R7, X, Rn, R12 y 13 son de acuerdo a lo definido en la tabla Y. Por ejemplo, el compuesto 6.003 tiene la estructura siguiente: (6.003).
Tablas 7 y 8 : Cada una de las Tablas 7 a 8, que siguen a la Tabla Y arriba, comprende 100 compuestos de la fórmula (Ilb) en la cual R4, s, R7, X, Rn, Ri2 y 13 tienen los valores dados en la Tabla Y y n tiene el valor dado en las Tablas relevantes 7 a 8. Asi la Tabla 7 corresponde a la Tabla Y cuando Y es 7, Tabla 8 corresponde a la Tabla Y cuando Y es 8.
La Tabla 7 proporciona 100 compuestos de la fórmula en donde n es 0, y R4, R5í R7, X, Rn, R12 y R13 son de acuerdo a lo definido en la Tabla Y.
Por ejemplo, el compuesto 7.001 tiene la estructura siguiente : tabla 8 proporciona 100 compuestos de la fórmula en donde n es 1, y R4, R5, 7, , Rn, R12 y R13 son de acuerdo a lo definido en la tabla Y.
Tabla 9: Datos de caracterización: La Tabla 9 muestra el punto de fusión seleccionado y los datos NMR seleccionados para los compuestos de las Tablas 1 a 6. CDCI3 se utiliza como el solvente para las mediciones NMR, a menos que se indique lo contrario. Si una mezcla de solventes está presente, esto se indica como, por ejemplo: CDCl3/d6-DMSO) . No se hace ningún intento de enumerar todos los datos de caracterización en todos los casos.
En la tabla 9 y a través de la descripción que sigue, las temperaturas se dan en grados Celcius; "NMR" significa espectro de resonancia magnética nuclear; MS significa espectro de masa; "%" es por ciento en peso, a menos que las concentraciones correspondientes se indiquen en otras unidades. Las siguientes abreviaturas se utilizan a través de esta descripción: m .p. = punto de fusión b.p.= punto de ebullición S = singlete br= amplio d = doblete dd = doblete de dobletes t = triplete q = cuarteto m = multiplete ppm = parte por millón Tabla 9 : Cpd Datos lH-NMR:ppm MS [m+h] + p.f. (°c) Datos No. (multiplicidad/número de Hs) LCMS .032 1.20-1.24 (t, 3H) , 1.35- 440/442/444 111-114 1.37 (d, 3H) , 3.23- 3.28 (dd,l H) , 3.33 -3.38 (dd,lH), 3.84-3.88 (q, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 4.86- 4.91 (m, 1H) , 7.01 -7.25 (t, 1H) , 7.28(s, 2H) , 7.83(s, 1H) .033 0.91-0.93+1.11-1.13 (2d, 420/422/424 aceite 6H) ; 1.42-1.48 (2d,3H) ; 3.00-3.07 (dd, 1 H) ; 3.29- 3.36 ( dd, 1H) ; 3. 92 (s, 3H) ; 3.97- .36 (m, 1H) ; 4.36-4.45(m, 1H) ; 6.97- 7.59 (m, 5H) . .059 0.84-0.87(t,3H) ; 1.14- 420/422/424 aceite 1.25 (m, 2H) ; 1.61- 1.69 (m, 2H) ; 3. 55 (s, 3H) ; 3.71-3.80 (m, 1H) ; 3.80-3.84 (dd, 1H) ; 3.96 (S, 3H) ; 3.99-4.05 (dd, 1H) ; 7.07-7.36 (m, 4H) ; 7.79 (s, 1H) . .003 1.41 (d,3H,CH3), 1.71- 440/442/444/446 resina 1.80 (m, 1H, CH2) , 1.94- 2.04 (m, 1H, CH2) , 1.87- 1.92 (m, 2H, CH2) , 3.78 (S, 3H, CH3) , 3.98 (S, 3H ,CH3) , 4.66-4.71 (m, 1H, CH) , 7.11 (t, 1H, CHF2) , 7.28 (S, 2H, Ar-H) , 7.88 (s, 1H, pirazol-H) .040 1.89-1.96 (ra,2H, CH2) , 426/428/430/432 95-96 2.91-2.95 (m, 2H, CH2) , 3.66 (s, 3H, CH3) , 3.83- 3.86 ( t , 2H, CH2) , 3.97 (S, 3H, CH3) , 7.31 (t, 1H, CHF2) , 7.28 (s, 2H, Ar-H) , 7.89 (S, 1H, pirazol-H) Cpd Datos lH-NMR:ppm MS tm+h] + p.f· (°c) Datos No. (raultiplicidad/número de Hs) LCMS .057 0.90-0.95 (d, 3H) ; 1.30 394 resina (S, 9H) ; 2.24-2.36 (m, 1H) ; 2.39-2.45 (dd, 1H) ; 2.67-2.72 (dd,l H) ; 3.58 (s, 3H) ; 3.68-3.70 (d, 2H) ; 3.98 (S, 3H) ; 7.09-7.11 (d, 2H) ; 7.15- 7.42 (m, 3H) ;7.90 (s, 1H) . .001 1.02-1.06 (d, 3H) ; 2.54- 200/202 líquido 2.59 (dd, 1H) ; 2.79-2.84 (dd, 1H) ; 3.14-3.24 (m, 1H) , 3.52(S,3H) ; 5.3-5.5 (Sbr, 1H) ; 7.12-7.16 (m,2H) ; 7.25-7.28 (m, 2H) . .002 1.04-1.09 (d,3H); 2.66- 234/236/238 líquido 2.71 (dd, 1H) ; 2.93-2.99 (dd, 1H) 3.25-3.33 (m, 1H) , 3.52 (S, 3H) ; 5.2- 5.4 (sbr, 1H) ; 7.17-7.18 (ra, 2H) ; 7.35 (d, 1H) . .015 1.07-1.09 (d, 3H) ; 2.53- 292/294 líquido 2.62 (dd, 1H) ; 2.72-2.81 (dd, 1H) ; 3.16-3.26 (m, 1H) , 3.54 (s, 3H) ; 5.3- 5.5 (Sbr, 1H) ; 6.86-6.94 (m, 4H) ; 7.14-7.18 (m, 2H) ; 7.24-7.29 (ra, 2H) . .028 1.08-1.11 (d, 3H) ; 2.69- 220/222/224 83-86 2.74 (dd, 1H) ; 2.98-3.03 (dd, 1H) ; 3.24-3.32 (m, 1H) ; 5.3-5.6 (Sbr, 1H) ; 7.18-7.19 (m, 2H) ; 7.39 (m, 1H) ; 7.5-8.2 (sbr, 1H) .
Cpd Datos lH-NR:ppm MS [m+h] + p.f . (°C) Datos No. (multiplicidad/número de Hs) LCMS .031 0.98-1.02+1.08-1.12 (2d, 248/250/252 líquido 3H) ; 1.13-1.18 (2t,3H) ; 2.63-2.68+2.70-2.78 (2dd, 1H) ; 2.94- 3.10+3.15-3.21 (m, 1H) , 3.25-3.31 +3.71-3.78 (2q, 2H) ; 5.0-5.5 (sbr,l H) ; 7.16-7.19 (m, 2H) ; 7.34-7.36 (m, 1H) . .033 1.03-1.07 (d, 3H) ; 1.13- 262/264/266 líquido 1.19 (m, 6H) ; 2.61- 2.68+2.94-3.03 (2dd, 2H) ; 3.21-3.31 (m, 1H) , 3.78-3.84 (m, 1H) ; 5.2 (Sbr, 1H) ; 7.14-7.18 (m, 2H) ; 7.35-7.36 (m, 1H) . .059 0.82-0.89 (t, 3H) ; 1.12- 262/264/266 líquido 1.27 (m, 2H) ; 1.49-1.58 (m, 1H) ; 1.63-1.72 (m, 1H) ; 3.05 -3.10 (dd, 1 H) ; 3.12-3.18 (dd, 1H) ;3.47 (s,3H) , 3.50-3.51 (m, 1H) ; 5.0 -5.50 (Sbr, 1H) ; 7.14-7.16 (m, 1H) ; 7.21- 7.25 (m, 1H) ; 7.37-7.39 (m, 1H) . .003 1.21 (d,3H), 1.52-1.59 líquido (m, 1H) , 1.68-1.76 (m, 1H) , 2.80-2.83 (q, 2H) , 3.06-3.13 (ra, 1H) , 3.55 (s, 3H) , 5.45(S, 1H) , 7.29 (s, 2H) .040 1.74-1.82 (m, 2H, CH2) , líquido 2.92-3.01 (m, 4H, CH2- CH2) , 3.55 (s, 3H, CH3), 5.60 (s, 1H, NH) , 7.29 (s, 2H, Ar-H) . .057 236 líquido Ejemplos de formulación para los compuestos de la fórmula I: Ejemplo F-l.l a F-1.2: Concentrados emulsionables Componentes F-1.1 F-1.2 Compuesto de las Tablas 1-6 25% 50% Dodecilbencenosulfonato de calcio 5% 6% Polietilen glicol éter de aceite de ricino (36 unidades de etilenoxi por mol) 5% - Tributilfenolpolietilen glicol éter (30 unidades de etilenoxi por mol) - 4% ciclohexanona - 20% mezcla de xileno 65% 20% Emulsiones de cualquier concentración deseada pueden ser preparados diluyendo tales concentrados con agua.
Ejemplo F-2: Concentrado emulsionable Componentes F-2 Compuesto de las Tablas 1-6 10% Octilfenolpolietilen glicol éter (4 a 5 unidades de etilenoxi por mol) 3% Dodecilbencenosulfonato de calcio 3% Polietilen glicol éter de aceite de ricino (36 unidades de etilenoxi por mol) 4% ciclohexanona 30% mezcla de xileno 50% Emulsiones de cualquier concentración deseada pueden ser preparadas diluyendo tales concentrados con agua.
Ejemplos F-3.1 a F-3.4: Soluciones Las soluciones son apropiadas para utilizar en la forma de microgotas .
Ejemplos F-4.1 a F-4.4: Granulados El compuesto nuevo se disuelve en diclorometano, solución se rocía sobre el portador y el solvente después extraído por destilación bajo vacío.
Ejemplos F-5.1 y F-5.2: Polvos Componentes F-5.1 F-5.2 Compuesto de las Tablas 1-6 2% 5% Ácido salicílico altamente dispersado 1% 5% talco 97% - Caolín 90% Los polvos listos para usar son obtenidos mezclando a fondo todos los componentes .
Ejemplos F-6.1 a F-6.3: Polvos humectables Todos los componentes se mezclan y la mezcla se muele vigorosamente en un molino apropiado para dar polvos humectables que se pueden diluir con agua a las suspensiones de cualquier concentración deseada.
Ejemplo F7 : Concentrado fluido para el tratamiento de la semilla Compuesto de las Tablas 1-6 40% Propilen glicol 5% Copolímero butanol PO/EO 2% Tristirenofenol con 10-20 moles de EO 2% 1, 2-bencosotiazolin-3-ona (en la forma de una solución al 20% en agua) 0.5% Pigmento monoazo sal de calcio 5% Aceite de silicón (en la forma de un 75% de emulsión en agua) 0.2% Agua 45.3% El ingrediente activo finamente molido se mezcla a fondo con los adyuvantes, dando un concentrado de la suspensión del cual las suspensiones de cualquier dilución deseada se pueden obtener por dilución con agua. Utilizando tales diluciones, plantas vivas así como material de la propagación de la planta se pueden tratar y proteger contra la infestación mediante microorganismos, mediante rociadura, vertido o inmersión.
EJEMPLOS BIOLÓGICOS: ACCIÓN FUNGICIDA: Ejemplo B-l: Acción contra Botrytis cinérea - ensayo de crecimiento de hongo La conidia de los hongos de almacenamiento criogénico se mezclan directamente en extracto de nutriente (PDB, extracto de dextrosa de papa) . Después de colocar una solución (DMSO) de los compuestos de prueba en una placa de microtitulación (formato de 96 pozos) se agregó el extracto de nutriente que contiene esporas fungicidas . Las placas de prueba se incubaron a 24 °C y la inhibición del crecimiento fue medida fotométricamente después de 3-4 días. La actividad de un compuesto fue expresada como inhibición de crecimiento fúngico (0 = inhibición de no crecimiento, evaluaciones de 80% hasta 99 % significa buena a muy buena inhibición, 100 % = inhibición completa) .
Los compuestos 1.001, 1.002, 1.003, 1.015, 1.031, 1.032, 1.059 y 2.003 muestran muy buena actividad en esta prueba (=80 % de inhibición) .
Ejemplo B-2: Acción contra ycosphaerella arachidis (Mancha de hoja marrón de cacahuate; Cercospora arachidicola [anamorph] ) - ensayo de crecimiento de hongo La conidia de los hongos de almacenamiento criogénico se mezclan directamente en extracto de nutriente (PDB, extracto de dextrosa de papa) . Después de colocar una solución (DMSO) de los compuestos de prueba en una placa de microtitulación (formato de 96 pozos) se agregó el extracto de nutriente que contiene esporas fungicidas . Las placas de prueba se incubaron a 24 °C y la inhibición del crecimiento fue medida fotométricamente después de 6-7 días. La actividad de un compuesto fue expresada como inhibición de crecimiento fúngico (0 = inhibición de no crecimiento, evaluaciones de 80% hasta 99 % significa buena a muy buena inhibición, 100 % = inhibición completa) .
Los compuestos 1.001, 1.002, 1.003, 1.015, 1.031, 1.032, 1.059, 2.003 y 1.057 muestran muy buena actividad en esta prueba (=80 % de inhibición) .
Ejemplo B-3 : Acción contra Septoria tritici - ensayo de crecimiento de hongo La conidia de los hongos de almacenamiento criogénico se mezclan directamente en extracto de nutriente (PDB, extracto de dextrosa de papa) . Después de colocar una solución (DMSO) de los compuestos de prueba (0.002% del ingrediente activo) en una placa de microtitulación (formato de 96 pozos) se agregó el extracto de nutriente que contiene esporas fungicidas. Las placas de prueba se incubaron a 24°C y la inhibición del crecimiento fue medida fotométricamente después de 72 horas. La actividad de un compuesto fue expresada como inhibición de crecimiento fúngico (0 = inhibición de no crecimiento, evaluaciones de 80% hasta 99 % significa buena a muy buena inhibición, 100 % = inhibición completa) .
Los compuestos 1.001, 1.002, 1.003, 1.015, 1.031, 1.032, 1.059, 2.003 y 1.057 muestran muy buena actividad en esta prueba (=80 % de inhibición) .
E emplo B-4: Acción contra Tapesia vallundae - ensayo de crecimiento de hongo La conidia de los hongos de almacenamiento criogénico se mezclan directamente en extracto de nutriente (PDB, extracto de dextrosa de papa) . Después de colocar una solución (DMSO) de los compuestos de prueba (0.002% del ingrediente activo) en una placa de microtitulación (formato de 96 pozos) se agregó el extracto de nutriente que contiene esporas fungicidas. Las placas de prueba se incubaron a 24°C y la inhibición del crecimiento fue medida fotomé tr icamente después de 6-7 días. La actividad de un compuesto fue expresada como inhibición de crecimiento fúngico (0 = inhibición de no crecimiento, evaluaciones de 80% hasta 99 % significa buena a muy buena inhibición, 100 % = inhibición completa) .
El compuesto 1.001 muestra muy buena actividad en esta prueba (=80 % de inhibición) .
Ejemplo B-5: Acción contra Monographe lia nivalis (anamorph: Fusarium Nivale , Microdochium nivale; Moho de la nieve) ensayo de crecimiento de hongo La conidia de los hongos de almacenamiento criogénico se mezclan directamente en extracto de nutriente (PDB, extracto de dextrosa de papa) .
Después de colocar una solución (DMSO) de los compuestos de prueba (0.002% del ingrediente activo) en una placa de microt itulación (formato de 96 pozos) se agregó el extracto de nutriente que contiene esporas fungicidas. Las placas de prueba se incubaron a 24 °C y la inhibición del crecimiento fue medida fotométricamente después de 72 horas. (0 = inhibición de no crecimiento, evaluaciones de 80% hasta 99 % significa buena a muy buena inhibición, 100 % = inhibición completa) .
Los compuestos 1.001, 1.002, 1.003, 1.015, 1.031, 1.032, 1.059 y 2.003 muestran muy buena actividad en esta prueba (<80 % de inhibición) .
El compuesto 1.057 muestra muy buena actividad en esta prueba (=50 % de inhibición) .
Ejemplo B-6: Acción contra Rhizoctonia solani - ensayo de crecimiento de hongo Los fragmentos miceliales del hongo, preparados de un cultivo de líquido fresco, se mezclaron directamente en un extracto de nutriente (PDB extracto de dextrosa de papa) . Después de colocar una solución (DMSO) de los compuestos de prueba (0.002% del ingrediente activo) en una placa de microtitulación (formato de 96 pozos) se agregó el extracto de nutriente que contiene esporas fungicidas. Las placas de prueba se incubaron a 24°C y la inhibición del crecimiento fue medida fotométricamente después de 3-4 días. La actividad de un compuesto fue expresada como inhibición de crecimiento fúngico (0 = inhibición de no crecimiento, evaluaciones de 80% hasta 99 % significa buena a muy buena inhibición, 100 % = inhibición completa) .
El compuesto 2.003 muestra muy buena actividad en esta prueba (=80 % de inhibición) .
El compuesto 1.003 muestra muy buena actividad en esta prueba ( 50 % de inhibición) .
Ejemplo B-7: Acción contra Erisiphe graminis f . sp tritici (moho polvoriento de trigo) Segmentos de hoja de trigo fueron puestos en agar en placas de múltiples pozos (formato 24 pozos) y rociados con las soluciones de la prueba (0.02% del ingrediente activo). Después del secado, los discos de la hoja fueron inoculados con una suspensión de la espora del hongo. Después de la incubación apropiada la actividad de un compuesto fue valorada 7 días después de la inoculación como actividad fungicida preventiva. Los compuestos 1.001, 1.002, 1.003, 1.015, 1.031, 1.032, 1.033, 1.059 y 2.003 muestran actividad muy buena en esta prueba (<80% de inhibición) .
Ejemplo B-8: Acción protectora contra Puccinia recóndita (roya marrón) en trigo Segmentos de la hoja de trigo fueron colocados en agar en placas de múltiples pozo (formato de 24 pozos) y rociada con las soluciones de prueba (0.02% del ingrediente activo) .
Después del secado, los discos de la hoja fueron inoculados con una suspensión de espora del hongo. Después de la incubación apropiada la actividad de un compuesto fue valorada 8 días después de la inoculación como actividad fungicida preventiva.
Los compuestos 1.001, 1.002, 1.003, 1.015, 1.059 y 2.003 demuestran actividad muy buena en esta prueba (<80% de inhibición) .
Los compuestos 1.032 y 1.057 muestran buena actividad en esta prueba (<50% de inhibición) .
Ejemplo B-9: Acción curativa contra Puccinia recóndita (roya marrón) en trigo Segmentos de la hoja de trigo fueron puestos en agar en placas de múltiples pozos (formato 24 pozos) e inoculada con una suspensión de espora de hongo. Un día después de la inoculación los segmentos de la hoja fueron rociados con las soluciones de la prueba (0.02% de ingrediente activo) . Después de la incubación apropiada la actividad de un compuesto fue determinada 8 días después de la inoculación como actividad fungicida curativa.
Los compuestos 1.002 y 1.003 muestran actividad muy buena en esta prueba (<80% de inhibición) .
El compuesto 1.015 muestra buena actividad en esta prueba (<50% de inhibición) .
Ejemplo B-10: Acción contra los Pyrenophora teres (mancha reticular) en cebada Los segmentos de la hoja de cebada fueron colocados en ^ agar en placas de múltiples pozos (formato de 24 pozos) y rociada s con las soluciones de la prueba (0.02% del ingrediente activo) . Después del secado, los discos de la hoja fueron inoculados con una suspensión de la espora del hongo. Después de la incubación apropiada la actividad de un compuesto fue valorada 4 días después de la inoculación como actividad fungicida preventiva.
Los compuestos 1.001, 1.002, 1.003, 1.015, 1.031, 1.032, 1.033, 1.059 y 1.057 muestran muy buena actividad en esta prueba (<80% inhibición) .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (14)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un compuesto de conformidad con la fórmula I caracterizado porque Ri es alquilCi-C4 o haloalquilCi-C4; R2 es alquilC1-C4; R3 es hidrógeno o halógeno; R4 es hidrógeno, alquilCx-C o halogenalquilCi-C4 ; R5í R6, R8, Rs y Rio son, independientemente uno de otro, hidrógeno, halógeno, alquilCi-C4 o haloalquilCi-C4 ; R7 es hidrógeno, halógeno, alquilCi-C4, alquenilC2-C6 o alquinilC3 -C6 ; Rn es hidrógeno, halógeno o alquilCx-Cg ; R12 es hidrógeno, halógeno, alquilCi-C6, alquenilC2-C6 , alquinilC3-Ce, cicloalquilC3-C6-alquinilC3-C6, halofenoxi, halofenil-alquinilC3-C6, C (alquilCi-C4) =NO-alquilCi-C4 , haloalquilCi-C6, haloalcoxiCi-C6, haloalquenilC2-C6, o haloalqueniloxiC2-C6 ; Ri3 es hidrógeno, halógeno, alquilCi-C6 ; X es oxígeno, azufre o está ausente; con la condición de que R7 sea diferente del halógeno si X es oxígeno o azufre; y n es 0 o 1; y sales/isómeros/isómeros estructurales /estereoisómeros/diastereoisómeros/enantiomeros/tautómeros y N-óxidos agronómicamente aceptables de esos compuestos .
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es difluorometilo, trifluorometilo o metilo .
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es metilo.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es hidrógeno o fluoro.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es hidrógeno, metilo o etilo.
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es metilo.
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 es hidrógeno o metilo.
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n es O.
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es oxígeno.
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R8, R9 y Rio son hidrógeno.
11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rn, R12 y R13 es hidrógeno o cloro.
12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri2 es cloro o alquilCi-C4.
13. Un método de control o prevención la infestación de plantas útiles por microorganismos fitopatogénicos , caracterizado porque un compuesto de Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 o una composición, que comprende este compuesto como ingrediente activo, es aplicado a las plantas, a partes de la misma o el locus de la misma.
14. Una composición para control y protección contra microorganismos fitopatogénicos , caracterizada porque comprende un compuesto de Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 y un portador inerte.
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