ES2392104T3 - Derivados de carboxamida etenílica útiles como microbiocidas - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula IdondeR1 y R2, independientemente uno del otro, representan hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo C1-C6 que estásustituido o no con uno o más sustituyentes R3, cicloalquilo C3-C6 que está sustituido o no con uno o mássustituyentes R3, alquenilo C2-C6 que está sustituido o no con uno o más sustituyentes R3, o alquinilo C2-C6 queestá sustituido o no con uno o más sustituyentes R3;cada R3, independiente de los demás, representa halógeno, nitro, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6,cicloalquilo C3-C6, alquiltio C1-C6, halogenoalquiltio C1-C6, -C(H)>=N(O-alquilo C1-C6) o -C(alquil C1-C6)>=N(OalquiloC1-C6);A es A1en dondeR16 es halogenometilo;R17 es alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4, (alcoxi C1-C4)-(alquilo C1-C4) o (halogenoalcoxi C1-C4)-(alquilo C1-C4); yR18 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4, (alcoxi C1-C4)-(alquilo C1-C4) o (halogenoalcoxi C1-C4)-(alquilo C1-C4);o A es A2

Description

Derivados de carboxamida etenílica útiles como microbiocidas
La presente invención se refiere a amidas etenílicas novedosas activas como microbiocidas, en particular activas como fungicidas. Se refiere además a composiciones que comprenden estos compuestos y a su uso en la 5 agricultura u horticultura para controlar o prevenir la infestación de plantas por parte de microorganismos fitopatógenos, preferentemente hongos.
En WO 04/074280, WO 05/085238, WO 06/008193 y WO 06/008194 se describen derivados de N-[2(piridinil)etil]carboxamida y su uso como fungicidas. También se describen compuestos similares en otros campos de la tecnología, por ejemplo, en US 2003/0109705 se describe el uso de cianoenaminas como ligandos para modular
10 la expresión de genes en plantas o animales. WO 01/55124 describe derivados del ácido isotiazolcarboxílico y su uso como microbiocidas.
Se ha descubierto que amidas etenílicas novedosas presentan actividad microbiocida. Así pues, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I
15 donde
R1 y R2, independientemente uno del otro, representan hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo C1-C6 que está sustituido o no con uno o más sustituyentes R3, cicloalquilo C3-C6 que está sustituido o no con uno o más sustituyentes R3, alquenilo C2-C6 que está sustituido o no con uno o más sustituyentes R3, o alquinilo C2-C6 que está sustituido o no con uno o más sustituyentes R3;
20 cada R3, independiente de los demás, representa halógeno, nitro, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquiltio C1-C6, halogenoalquiltio C1-C6, -C(H)=N(O-alquilo C1-C6) o –C(alquil C1-C6)=N(O-alquilo C1-C6);
A es A1
en donde
25 R16 es halogenometilo; R17 es alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4, (alcoxi C1-C4)-(alquilo C1-C4) o (halogenoalcoxi C1-C4)-(alquilo C1-C4); y R18 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4, (alcoxi C1-C4)
(alquilo C1-C4) o (halogenoalcoxi C1-C4)-(alquilo C1-C4);
o A es A2
en donde R26 es halogenometilo; y R27 es alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4, (alcoxi C1-C4)-(alquilo C1-C4) o (halogenoalcoxi C1-C4)-(alquilo C1-C4);
o A es A3
en donde R36 es halogenometilo; R37 es alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4, (alcoxi C1-C4)-(alquilo C1-C4) o (halogenoalcoxi C1-C4)-(alquilo C1-C4); y
10 R38 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4, (alcoxi C1-C4)(alquilo C1-C4) o (halogenoalcoxi C1-C4)-(alquilo C1-C4);
o A es A4
en donde
15 R46 es halogenometilo; y
R47 es alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4, (alcoxi C1-C4)-(alquilo C1-C4) o (halogenoalcoxi C1-C4)-(alquilo C1-C4);
B es un grupo fenilo, naftilo o quinolinilo, que está sustituido con uno o más sustituyentes R7;
cada sustituyente R7, independientemente de los demás, representa halógeno, haloalcoxi C1-C6, haloalquiltio C1-C6, ciano, nitro, -C(H)=N(O-alquilo C1-C6), –C(alquil C1-C6)=N(O-alquilo C1-C6), alquilo C1-C6 que está sustituido o no
20 con uno o más sustituyentes R8, cicloalquilo C3-C6 que está sustituido o no con uno o más sustituyentes R8, bicicloalquilo C6-C14 que está sustituido o no con uno o más sustituyentes R8, alquenilo C2-C6 que está sustituido o no con uno o más sustituyentes R8, alquinilo C2-C6 que está sustituido o no con uno o más sustituyentes R8, fenilo que está sustituido o no con uno o más sustituyentes R8, o heteroarilo que está sustituido o no con uno o más sustituyentes R8;
25 cada R8, independientemente de los demás, representa halógeno, ciano, nitro, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, halogenoalquiltio C1-C6, alqueniloxi C3-C6, alquiniloxi C3-C6, -C(H)=N(O-alquilo C1-C6) o –C(alquil C1C6)=N(O-alquilo C1-C6);
e isómeros y tautómeros de estos compuestos.
Los grupos alquilo indicados en las definiciones de los sustituyentes pueden ser de cadena lineal o ramificada y son, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo o tert-butilo. Los radicales alcoxi, alquenilo y alquinilo se derivan de los radicales alquilo mencionados. Los grupos alquenilo y
5 alquinilo pueden estar mono- o diinsaturados.
Los grupos cicloalquilo indicados en las definiciones de los sustituyentes son, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Los grupos bicicloalquilo indicados en las definiciones de los sustituyentes son, dependiendo del tamaño del anillo, biciclo[2.1.1]hexano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.1]octano, biciclo[3.2.2]nonano,
10 biciclo[4.2.2]decano, biciclo[4.3.2]undecano, adamantano y similares.
El término halógeno se refiere en general a flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente a flúor, bromo o cloro. Esto también se aplica, correspondientemente, a halógeno combinado con otros términos, tal como halogenoalquilo o halogenoalcoxi.
Los grupos halogenoalquilo preferentemente tienen una longitud de cadena de 1 a 4 átomos de carbono.
15 El término halogenoalquilo se refiere, por ejemplo, a fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, pentafluoroetilo, 1,1-difluoro-2,2,2tricloroetilo, 2,2,3,3-tetrafluoroetilo y 2,2,2-tricloroetilo; preferentemente triclorometilo, difluoroclorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y diclorofluorometilo.
Los grupos halogenoalquenilo adecuados son grupos alquenilo que están mono- o polisustituidos con halógeno,
20 siendo halógeno flúor, cloro, bromo y yodo, y en particular flúor y cloro, por ejemplo, 2,2-difluoro-1-metilvinilo, 3fluoropropenilo, 3-cloropropenilo, 3-bromopropenilo, 2,3,3-trifluoropropenilo, 2,3,3-tricloropropenilo y 4,4,4trifluorobut-2-en-1-ilo.
Los grupos halogenoalquinilo adecuados son, por ejemplo, grupos alquinilo que están mono- o polisustituidos con halógeno, siendo halógeno bromo, yodo, y en particular flúor y cloro, por ejemplo, 3-fluoropropinilo, 3-cloropropinilo,
25 3-bromopropinilo, 3,3,3-trifluoropropinilo y 4,4,4-trifluorobut-2-in-1-ilo.
El término alcoxi se refiere, por ejemplo, a metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y tertbutoxi; preferentemente a metoxi y etoxi. El término halogenoalcoxi se refiere, por ejemplo, a fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2-cloroetoxi, 2,2-difluoroetoxi y 2,2,2-tricloroetoxi; preferentemente difluorometoxi, 2-cloroetoxi y trifluorometoxi. El término alquiltio se refiere, por
30 ejemplo, a metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio o tert-butiltio, preferentemente metiltio y etiltio.
El término alcoxialquilo es, por ejemplo, metoximetilo, metoxietilo, etoximetilo, etoxietilo, n-propoximetilo, npropoxietilo, isopropoximetilo o isopropoxietilo.
En el contexto de la presente invención, la expresión “sustituido con uno o más sustituyentes” en la definición de los
35 sustituyentes R1, R2, R4 y R7 se refiere normalmente, dependiendo la estructura química de los sustituyentes R1, R2, R4 y R7, a monosustituido o sustituido 9 veces, preferentemente a monosustituido o sustituido 5 veces, más preferentemente a mono-, di- o trisustituido.
En el contexto de la presente invención, la expresión “sustituido con uno o más sustituyentes” en la definición del sustituyente B se refiere normalmente, dependiendo de la estructura química del sustituyente B, a monosustituido o 40 sustituido siete veces, preferentemente a monosustituido o sustituido cinco veces, más preferentemente a mono-, di
o trisustituido.
Los compuestos de fórmula I (forma Z) también se presentan en la forma isomérica II (forma E):
(II)(forma E)
La invención también contempla la forma isomérica II. 45 Los compuestos de fórmula IA
donde B, R1 y A son como se definieron en la fórmula I, y R2a y R2b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C5 que está sustituido o no con uno o más sustituyentes R3, alquenilo C2-C5 que está sustituido o no con uno o más sustituyentes R3, o alquinilo C2-C5 que está sustituido o no con uno o más sustituyentes R3;
también se presentan en la forma isomérica IAI
La invención también contempla la forma isomérica IAI. Los compuestos de fórmula I existen también en formas tautoméricas, tales como, por ejemplo, la forma tautomérica III:
10 La invención también contempla la forma tautomérica III y todas las formas tautoméricas de los compuestos de fórmula II, IA y IAI o mezclas de cualquiera de estos compuestos en cualquier proporción.
En un grupo de compuestos preferido, R1 y R2, independientemente uno del otro, representan hidrógeno, halógeno,
o alquilo C1-C6 que está sustituido o no con uno o más sustituyentes R3.
En un grupo de compuestos preferido, R1 y R2, independientemente uno del otro, representan hidrógeno, halógeno, 15 o alquilo C1-C6 que está sustituido o no con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alcoxi C1-C6 y
halogenoalcoxi C1-C6.
En un grupo de compuestos preferido, R1 y R2, independientemente uno del otro, representan hidrógeno, halógeno,
o alquilo C1-C6 que está sustituido o no con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, alcoxi C1-C6 y halogenoalcoxi C1-C6; más preferentemente R1 y R2, independientemente uno del otro, representan hidrógeno,
20 halógeno, o alquilo C1-C6 que está sustituido o no con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno y alcoxi C1-C6; aún más preferentemente, R1 y R2, independientemente uno del otro, representan hidrógeno, halógeno
o alquilo C1-C6. En un grupo de compuestos preferido, A es A1. En otro grupo de compuestos preferido, A es A2.
25 En otro grupo de compuestos preferido, A es A3.
En otro grupo de compuestos preferido, A es A4.
En un grupo de compuestos preferido particular, A es A1, donde R18 es hidrógeno. En otro grupo de compuestos
preferido particular, A es A1, donde R16 es halometilo, preferentemente R16 se selecciona entre CF3, CF2H y CFH2; R17 es alquilo C1-C4; y R18 es hidrógeno o halógeno, preferentemente hidrógeno. 30 En otro grupo de compuestos preferido particular, A es A2, donde R26 es halometilo, preferentemente R26 se selecciona entre CF3, CF2H y CFH2; y R27 es alquilo C1-C4.
En otro grupo de compuestos preferido particular adicional, A es A3, donde R36 es halometilo, preferentemente R36 se selecciona entre CF3, CF2H y CFH2; R37 es alquilo C1-C4; y R38 es hidrógeno o halógeno.
En otro grupo de compuestos preferido particular adicional, A es A4, donde R46 es halometilo, preferentemente R46 se selecciona entre CF3, CF2H y CFH2; y R47 es alquilo C1-C4.
5 Una realización de la invención está representada por compuestos en los que B es un grupo fenilo que está sustituido con uno o más sustituyentes R7.
En dicha realización, preferentemente B es un grupo fenilo que está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R7; más preferentemente B es un grupo fenilo que está sustituido con uno o dos sustituyentes R7.
Además, preferentemente B es un grupo fenilo que está sustituido con al menos un sustituyente R7 en la posición 10 para.
En un grupo de compuestos preferido, cada sustituyente R7, independientemente de los demás, representa halógeno, haloalcoxi C1-C6, haloalquiltio C1-C6, ciano, nitro, -C(H)=N(O-alquilo C1-C6), -C(alquil C1-C6)=N(O-alquilo C1-C6), alquilo C1-C6 que está sustituido o no con uno o más sustituyentes R8, alquenilo C2-C6 que está sustituido o no con uno o más sustituyentes R8, o alquinilo C2-C6 que está sustituido o no con uno o más sustituyentes R8.
15 En un grupo de compuestos preferido, cada sustituyente R7, independientemente de los demás, representa halógeno, alquilo C1-C6 que está sustituido o no con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno y alcoxi C1-C6, o alquinilo C2-C6 que está sustituido o no con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno y alcoxi C1-C6.
En un grupo de compuestos preferido, B es B1
en donde
R17a es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6 o fenilo que está sustituido o no con uno o más halógenos; R17b es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6 o fenilo que está sustituido o 25 no con uno o más halógenos; R17c es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6 o fenilo que está sustituido o no con uno o más halógenos; R17d es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6
o fenilo que está sustituido o no con uno o más halógenos; R17e es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C6,
alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6 o fenilo que está sustituido o no con uno o 30 más halógenos; siempre que al menos uno de R17a, R17b, R17c, R17d y R17e no sea hidrógeno.
En una realización de la invención, R17b y R17d son hidrógeno; y R17a, R17c y R17e, independientemente unos de otros, se seleccionan entre hidrógeno, halógeno, ciano, alquinilo C2-C6, halogenoalquilo C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6 o fenilo que está sustituido con halógeno; siempre que al menos uno de R17a, R17c y R17e no sea hidrógeno.
En una realización de la invención, R17b y R17d son hidrógeno; y R17a, R17c y R17e, independientemente unos de otros,
35 se seleccionan entre hidrógeno, halógeno, alquinilo C2-C6 o halogenoalquilo C1-C6; siempre que al menos uno de R17a, R17c y R17e no sea hidrógeno.
Otra realización de la invención está representada por compuestos en los que B es un grupo naftilo o quinolinilo que está sustituido con uno o más sustituyentes R7.
Otra realización de la invención está representada por compuestos en los que B es un grupo naftilo que está
40 sustituido con uno o más sustituyentes R7. En dicha realización, en un grupo de compuestos preferido, cada sustituyente R7, independientemente de los demás, representan halógeno, haloalcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 que está sustituido o no con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno y alcoxi C1-C6 o fenilo que está sustituido
o no con uno o más halógenos.
Otra realización de la invención está representada por compuestos en los que B es un grupo quinolinilo que está 45 sustituido con uno o dos sustituyentes R7. En dicha realización, en un grupo de compuestos preferido, cada sustituyente R7, independientemente de los demás, representa halógeno, haloalcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 que está sustituido o no con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno y alcoxi C1-C6; alquinilo C2-C6 que está sustituido o no con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno y alcoxi C1-C6; o fenilo que está sustituido
o no con uno o más halógenos. Los compuestos de fórmula I se pueden preparar mediante el esquema de reacción 1. Esquema 1:
Los compuestos carbonílicos de fórmula IV, donde R1, R2 y B son como se definieron para la fórmula I, se pueden transformar en triflatos enólicos de fórmula III, donde R1, R2 y B son como se definieron para la fórmula I, utilizando 10 metodología estándar tal como, por ejemplo, por reacción con NaH y NPhTf2. Dicha metodología se describe en J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 8975; J. Org. Chem. 1989, 54, 4975; y Tetrahedron Lett. 1983, 979. Las temperaturas de reacción están comprendidas entre -20 oC y 30 oC, y los disolventes adecuados son éteres tales como THF, éter dietílico o dioxano. La amidación catalizada por paladio de los triflatos enólicos de fórmula III con amidas primarias de fórmula II, donde A es como se definió para la fórmula I, proporciona los compuestos de fórmula I y los
15 compuestos isoméricos de fórmula II. Normalmente se obtienen ambos isómeros. Las temperaturas de reacción están comprendidas entre 10 oC y 80 oC, y un disolvente adecuado para esta reacción es, por ejemplo, dioxano. Otros parámetros de reacción se describen en Organic Lett. 2003, 5, 4749-4752.
Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar mediante el esquema de reacción 2.
Esquema 2:
Los compuestos carbonílicos de fórmula (XI), en donde B es como se definió para la fórmula I, se pueden hacer
reaccionar con nitroalcanos de fórmula X, en donde R2 es como se definió para la fórmula I, para obtener
compuestos de tipo 2-nitroalcohol de fórmula IX, en donde B y R2 son como se definieron para la fórmula I, mediante
la denominada “reacción de Henry” (reacción nitroaldólica) de acuerdo con (a) Baer, H. H., Urbas, L., The chemistry 25 of the nitro and nitroso groups; Feuer, H., Ed.; Interscience: Nueva York, 1970; Vol. 2, págs. 75-20; (b) Schickh, G.;
Apel, H. G., Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl Stuttgart, 1971; Vol. 10/1, págs. 9-462; (c) Kabalka,
G. W.; Varma, R.s., Org. Prep. Proc. Int. 1987, 283-328; o (d) Luzzio, F. A., Tetrahedron 2001, 57, 915-945. La subsecuente deshidratación proporciona nitroalquenos de fórmula VIII, en los que B y R2 son como se definieron para la fórmula I. Este tipo de paso de deshidratación se describe, por ejemplo, en Org. Synthesis Coll. Vol. I, 413,
30 (1941). Las reacciones mencionadas anteriormente se llevan a cabo a temperaturas comprendidas entre 0 y 80 oC en disolventes próticos y apróticos convenientes, pero también se pueden llevar a cabo en condiciones exentas de disolvente. Las bases convenientes descritas en la bibliografía incluyen hidróxidos de metales alcalinos, carbonatos, bicarbonatos, alcóxidos, óxidos de metales alcalinotérreos y sales de amonio cuaternario.
Los nitroalquenos de fórmula VIII se pueden reducir con hierro y ácido clorhídrico para obtener oximas de fórmula 35 VII, en las que B y R2 son como se definieron para la fórmula I. Dichas oximas se pueden hidrolizar a cetonas de
fórmula VI, en las que B y R2 son como se definieron para la fórmula I, tal como se describe, por ejemplo, en J. Am. Chem. Soc. 65, 1180 (1943) y Synthetic Commun., 35, 913-922, 2005. La reacción se lleva a cabo a temperaturas comprendidas entre 40 y 100 oC en un disolvente orgánico conveniente tal como metanol, etanol, tert-butanol, trifluoroetanol o dioxano. La alquilación de la cetona de fórmula VI con un compuesto de fórmula V, en el que R1 es 5 como se definió para la fórmula I y X es un grupo saliente, tal como halógeno, mesilato o tosilato, en presencia de una base proporciona la cetona a-alquilada de fórmula IV deseada, donde B, R1 y R2 son como se definieron para la fórmula I. Esta reacción se lleva a cabo convenientemente en disolventes orgánicos inertes apróticos. Tales disolventes son hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno o ciclohexano, éteres tales como éter dietílico, éter dimetil etilenglicólico, éter dimetil dietilenglicólico, tetrahidrofurano o dioxano, amidas tales como N,N10 dimetilformamida, dietilformamida o N-metilpirrolidinona. Las temperaturas de reacción están comprendidas entre -20 oC y +120 oC. Las bases adecuadas son bases inorgánicas tales como hidruros, p. ej., hidruro de sodio o hidruro de calcio, e hidróxidos, p. ej., hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, también se pueden utilizar como bases carbonatos tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio, o hidrogenocarbonatos tales como hidrogenocarbonato de potasio e hidrogenocarbonato de sodio. Las bases se pueden utilizar como tales o bien con 15 cantidades catalíticas de un catalizador de transferencia de fase, por ejemplo, un éter corona, en particular 18
corona-6, o una sal de tetraalquilamonio.
Los compuestos de fórmula IB se pueden preparar mediante el esquema de reacción 3.
Esquema 3:
p-TsOH tolueno
20 Los compuestos cicloalquenílicos de fórmula IB, donde R4, A y B son como se definieron para la fórmula I y n y m son 1-3, se pueden preparar por condensación de 2-arilcicloalcanonas de fórmula XII, donde R4 y B son como se definieron para la fórmula I y n y m son 1-3, con una amida primaria de fórmula II, donde A es como se definió para la fórmula I. Este tipo de reacciones de condensación se describen, por ejemplo, en J. Org. Chem. 1995, 60, 43244330. La reacción se lleva a cabo en un disolvente conveniente a temperatura de reflujo con un catalizador ácido y
25 con la eliminación azeotrópica de agua. Los disolventes adecuados son tolueno o xileno. Se pueden utilizar el ácido para-toluenosulfónico (PTSA) y la resina Amberlyst-15 como catalizadores ácidos.
Los compuestos de fórmula II se pueden preparar mediante el esquema de reacción 4.
Esquema 4:
30 Los compuestos de fórmula XIII, donde A es como se definió para la fórmula I, se pueden hacer reaccionar con amoniaco para obtener los compuestos de fórmula II utilizando metodología conocida.
Para preparar todos los demás compuestos de fórmula I funcionalizados de acuerdo con las definiciones de A, B, R1 y R2, existen un gran número de métodos estándares adecuados conocidos, tales como alquilación, halogenación, acilación, amidación, oximación, oxidación y reducción. La elección de los métodos de preparación que sean
35 adecuados depende de las propiedades (reactividad) de los sustituyentes en los intermedios.
Los compuestos de fórmula XIII son conocidos y algunos de ellos se comercializan. Se pueden preparar de forma análoga a como se describe, por ejemplo, en WO 00/09482, WO 02/38542, WO 04/018438, EP-0-589-301, WO 93/11117 y Arch. Pharm. Res. 2000, 23(4), 315-323.
Los compuestos de fórmula V, X, XI y XII son conocidos y se comercializan o se pueden preparar de acuerdo con 40 las referencias mencionadas anteriormente o de acuerdo con métodos conocidos en la técnica.
Las reacciones para la síntesis de los compuestos de fórmula I se llevan a cabo convenientemente en disolventes orgánicos inertes apróticos. Tales disolventes son hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno o ciclohexano, hidrocarburos clorados tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano o clorobenceno, éteres tales como éter dietílico, éter dimetil etilenglicólico, éter dimetil dietilenglicólico, tetrahidrofurano o dioxano, nitrilos tales como acetonitrilo o propionitrilo, amidas tales como N,N-dimetilformamida, dietilformamida o N-metilpirrolidinona. Las temperaturas de reacción están comprendidas convenientemente entre -20 oC y +120 oC. En general, las reacciones son ligeramente exotérmicas y, por norma general, se pueden llevar a cabo a temperatura ambiente. Para reducir el tiempo de reacción o para iniciar la reacción, la mezcla se puede calentar brevemente hasta el punto de ebullición de la mezcla de reacción. Los tiempos de reacción también se pueden reducir añadiendo unas pocas gotas de bases como catalizador de la reacción. Las bases adecuadas son, en particular, aminas terciarias tales como trimetilamina, trietilamina, quinuclidina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno o 1,5diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. Sin embargo, también se pueden utilizar bases inorgánicas tales como hidruros, p. ej., hidruro de sodio o hidruro de calcio, hidróxidos, p. ej., hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, carbonatos tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio, o hidrogenocarbonatos tales como hidrogenocarbonato de sodio o hidrogenocarbonato de potasio, como bases. Las bases se pueden utilizar como tales o bien con cantidades catalíticas de un catalizador de transferencia de fase, por ejemplo, un éter corona, en particular 18-corona-6, o una sal de tetraalquilamonio.
Los compuestos de fórmula I se pueden aislar de la forma habitual concentrando y/o evaporando el disolvente, y se pueden purificar mediante recristalización o lavando el residuo sólido con disolventes en los que es poco soluble tales como éteres, hidrocarburos aromáticos o hidrocarburos clorados.
Los compuestos I y, cuando proceda, sus tautómeros, pueden estar presentes en forma de uno de los posibles isómeros o como una mezcla de estos, por ejemplo, en forma de isómeros puros, tales como antípodos y/o diastereómeros, o como mezclas de isómeros, tales como mezclas de enantiómeros, por ejemplo, racematos, mezclas de diastereómeros o mezclas de racematos, dependiendo del número de átomos de carbono asimétricos que contenga la molécula, de la configuración absoluta y relativa de estos, y/o dependiendo de la configuración de los dobles enlaces no aromáticos que contenga la molécula; la invención se refiere a los isómeros puros y también a todas las posibles mezclas de isómeros y se debe sobreentender que esto se aplica con este sentido a todos los casos que se mencionen anterior y posteriormente en la presente, incluso cuando no se mencionen específicamente los detalles estereoquímicos en algún caso.
Las mezclas diastereoisoméricas o mezclas de racematos de compuestos I, que se pueden obtener dependiendo de qué materiales de partida o procedimientos se hayan elegido, se pueden separar de una forma conocida en diastereómeros o racematos puros en función de las diferentes propiedades fisicoquímicas de los componentes, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada, destilación y/o cromatografía.
Las mezclas enantioméricas, tales como racematos, que se pueden obtener de una forma similar, se pueden resolver en los antípodos ópticos mediante métodos conocidos, por ejemplo, por recristalización en un disolvente ópticamente activo, por cromatografía en adsorbentes quirales, por ejemplo, cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) en acetilcelulosa, con ayuda de microorganismos adecuados, por escisión con enzimas inmovilizadas específicas, por formación de compuestos de inclusión, por ejemplo, utilizando éteres corona quirales, que formarán complejos con únicamente un enantiómero, o por conversión en sales diastereoméricas, por ejemplo, haciendo reaccionar un racemato que tiene un extremo básico con un ácido ópticamente activo, tal como un ácido carboxílico, por ejemplo, alcanfor, ácido tartárico o málico, o un ácido sulfónico, por ejemplo, ácido camforsulfónico, y separando la mezcla de diastereómeros que se pueden obtener de esta forma, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada en función de sus diferentes solubilidades, para obtener los diastereómeros de los cuales se puede liberar el enantiómero deseado por acción de agentes adecuados, por ejemplo, agentes básicos.
No solamente se pueden obtener diastereómeros o enantiómeros puros de acuerdo con la invención separando mezclas de isómeros adecuadas, sino también mediante métodos generalmente conocidos de síntesis diastereoselectiva o enantioselectiva, por ejemplo, llevando a cabo el proceso de acuerdo con la invención con materiales de partida con una estereoquímica adecuada.
Es conveniente aislar o sintetizar en cada caso el isómero más eficaz desde un punto de vista biológico, por ejemplo, un enantiómero o diastereómero, o una mezcla de isómeros, por ejemplo, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diastereómeros, si los componentes individuales tienen una actividad biológica diferente.
Los compuestos I y, cuando proceda, sus tautómeros también se pueden obtener, si procede, en forma de hidratos y/o pueden incluir otros disolventes, por ejemplo, aquellos que puede que se hayan utilizado para la cristalización de compuestos que están presentes en forma sólida.
Se acaba de descubrir que los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención tienen, a efectos prácticos, un espectro de actividades muy beneficioso para proteger plantas útiles contra enfermedades provocadas por microorganismos fitopatógenos, tales como hongos, bacterias o virus.
La invención se refiere a un método para controlar o prevenir la infestación de plantas útiles por parte de microorganismos fitopatógenos, donde un compuesto de fórmula I se aplica como principio activo a las plantas, a partes de estas o a su emplazamiento. Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención se diferencian por su excelente actividad con tasas de aplicación bajas, siendo bien tolerados por las plantas y siendo seguros para el medioambiente. Tienen propiedades curativas, preventivas y sistémicas muy útiles, y se utilizan para proteger numerosas plantas útiles. Los compuestos de fórmula I se pueden utilizar para inhibir o destruir las enfermedades que padecen plantas o partes de plantas (frutos, flores, hojas, tallos, tubérculos, raíces) de diferentes cultivos de plantas útiles, mientras que al mismo tiempo también protegen aquellas partes de las plantas que crecen más tarde,
p. ej., contra microorganismos fitopatógenos.
También es posible utilizar compuestos de fórmula I como agentes de revestimiento para tratar material de propagación vegetal, en particular semillas (frutos, tubérculos, granos) y esquejes de plantas (p. ej., arroz), para protegerlo contra infecciones fúngicas así como también contra hongos fitopatógenos que puedan estar presentes en el terreno.
Además, los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención se pueden utilizar para controlar hongos en áreas relacionadas, por ejemplo, en la protección de materiales técnicos, incluidos la madera y productos técnicos derivados de la madera, en el almacenamiento de alimentos o en el control de la higiene.
Los compuestos de fórmula I son, por ejemplo, eficaces contra los hongos fitopatógenos de las siguientes clases: hongos imperfectos (p. ej., Botrytis, Pyricularia, Helminthosporium, Fusarium, Septoria, Cercospora y Alternaria) y basidiomicetos (p. ej., Rhizoctonia, Hemileia, Puccinia). Además, también son eficaces contra las clases de ascomicetos (p. ej., Venturia y Erysiphe, Podosphaera, Monilinia, Uncinula) y de las clases de oomicetos (p. ej., Phytophthora, Pythium, Plasmopara). Se ha observado una actividad extraordinaria contra el oídio (Erysiphe spp.). Además, los compuestos novedosos de fórmula I son eficaces contra bacterias y virus fitopatógenos (p. ej., contra Xanthomonas spp., Pseudomonas spp., Erwinia amylovora así como también contra el virus del mosaico del tabaco). Se ha observado una buena actividad contra la roya de la soya asiática (Phakopsora pachyrhizi).
Dentro del alcance de la invención, las planas útiles que se han de proteger comprenden normalmente las siguientes especies de plantas: cereales (trigo, cebada, centeno, avena, arroz, maíz, sorgo y especies relacionadas); remolacha (remolacha azucarera y remolacha forrajera); pomos, drupas y frutas blandas (manzanas, peras, ciruelas, melocotones, almendras, cerezas, fresas, frambuesas y moras); plantas leguminosas (alubias, lentejas, guisantes, soja); plantas oleaginosas (colza, mostaza, amapola, olivos, girasoles, coco, ricino, cacao, cacahuete); plantas cucurbitáceas (calabazas, pepinos, melones); plantas fibrosas (algodón, lino, cáñamo, yute); frutas cítricas (naranjas, limones, pomelos, mandarinas); hortalizas (espinaca, lechuga, espárragos, coles, zanahorias, cebollas, tomates, patatas, pimentón); lauráceas (aguacate, canela, alcanfor) o plantas tales como el tabaco, nueces, café, berenjenas, caña de azúcar, té, pimiento, vides, lúpulo, plátanos y plantas del caucho natural, así como también plantas ornamentales.
Se sobreentenderá que la expresión “plantas útiles” incluye también plantas útiles que han sido modificadas para que sean tolerantes a herbicidas tales como bromoxinilo o clases de herbicidas (tales como, por ejemplo, inhibidores de HPPD, inhibidores de ALS, por ejemplo, primisulfurón, prosulfurón y trifloxisulfurón, inhibidores de EPSPS (5enol-pirovil-siquimato-3-fosfato-sintasa), inhibidores de GS (glutamina-sintetasa) o inhibidores de PPO (protoporfirinógeno-oxidasa) mediante métodos convencionales de cultivo selectivo o ingeniería genética. Un ejemplo de un cultivo que ha sido modificado para que sea tolerante a imidazolinonas, p. ej., imazamox, mediante métodos convencionales de cultivo selectivo (mutagénesis) es la colza de verano Clearfield® (canola). Los ejemplos de cultivos que han sido modificados para que sean tolerantes a herbicidas o clases de herbicidas mediante métodos de ingeniería genética incluyen variedades de maíz resistentes a glifosato y glufosinato comercializadas con los nombres comerciales RoundupReady®, Herculex I® y LibertyLink®.
Se sobreentenderá que la expresión “plantas útiles” incluye también plantas útiles que han sido transformadas en tales utilizando técnicas de ADN recombinante, las cuales son capaces de sintetizar una o más toxinas de acción selectiva, tales como las conocidas, por ejemplo, a partir de bacterias que producen toxinas, especialmente las del género Bacillus.
Se sobreentenderá que la expresión “plantas útiles” incluye también plantas útiles que han sido transformadas en tales utilizando técnicas de ADN recombinante, las cuales son capaces de sintetizar sustancias antipatógenas con acción selectiva, tales como, por ejemplo, las denominadas “proteínas relacionadas con la patogénesis” (PRP, remítase, p. ej., a EP-A-0 392 225). Se describen ejemplos de tales sustancias antipatógenas y plantas transgénicas capaces de sintetizar tales sustancias antipatógenas, por ejemplo, en EP-A-0 392 225, WO 95/33818 y EP-A-0 353
191. Un experto en la técnica estará por lo general familiarizado con los métodos para producir este tipo de plantas transgénicas y estos se describen, por ejemplo, en las publicaciones mencionadas anteriormente.
Se pretende que el término “emplazamiento” de una planta útil, tal como se utiliza en la presente, englobe el lugar en el que se cultivan las plantas útiles, donde se siembran los materiales de propagación de las plantas útiles o en el que se introducirán los materiales de propagación de las plantas en el terreno. Un ejemplo de tal emplazamiento es un campo, en el que se cultivan plantas de cultivo.
Se sobreentenderá que la expresión “material de propagación vegetal” denota partes generativas de la planta, tales como semillas, que se pueden utilizar para la multiplicación de esta última, y material vegetativo, tal como esquejes
o tubérculos, por ejemplo, patatas. Se pueden mencionar, por ejemplo, semillas (en el sentido estricto), raíces, frutos, tubérculos, bulbos, rizomas y partes de plantas. También se pueden mencionar las plantas germinadas y plantas jóvenes que se han de trasplantar después de la germinación o después de emerger de la tierra. Estas plantas jóvenes se pueden proteger antes de trasplantarlas mediante un tratamiento total o parcial por inmersión. Preferentemente, se sobreentenderá que la expresión “material de propagación” denota semillas.
Los compuestos de fórmula I se pueden utilizar sin modificar o, preferentemente, junto con portadores y adyuvantes de uso común en la técnica de formulación.
Por lo tanto, la invención también se refiere a composiciones para el control y la protección contra microorganismos fitopatógenos, que comprende un compuesto de fórmula I y un portador inerte, y a un método para controlar o prevenir la infestación de plantas útiles por parte de microorganismos fitopatógenos, donde se aplica una composición, que comprende un compuesto de fórmula I como principio activo y un portador inerte, a las plantas, a partes de estas o a su emplazamiento.
Con este propósito, convencionalmente se formulan compuestos de fórmula I y portadores inertes de una forma conocida como concentrados emulsionables, pastas de revestimiento, soluciones directamente pulverizables o diluibles, emulsiones diluidas, polvos humectables, polvos solubles, polvos, gránulos y también encapsulaciones, p. ej., en sustancias poliméricas. Al igual que con el tipo de composiciones, los métodos de aplicación, tales como pulverización, atomización, espolvoreo, dispersión, revestimiento o vertido, se seleccionan conforme con los objetivos deseados y las circunstancias prevalentes. Las composiciones también pueden contener otros adyuvantes tales como estabilizantes, antiespumantes, reguladores de la viscosidad, aglutinantes o fijadores, así como también fertilizantes, donantes de micronutrientes u otras formulaciones para obtener efectos especiales.
Los portadores y adyuvantes adecuados pueden ser sólidos o líquidos y son sustancias útiles en la tecnología de formulación, p. ej., sustancias minerales regeneradas o naturales, disolventes, dispersantes, agentes humectantes, fijadores, espesantes, aglutinantes o fertilizantes. Este tipo de portadores se describen, por ejemplo, en WO 97/33890.
Los compuestos de fórmula I o las composiciones, que comprenden un compuesto de fórmula I como principio activo y un portador inerte, se pueden aplicar al emplazamiento de la planta o a la planta que se haya de tratar simultánea
o sucesivamente respecto a otros compuestos. Estos otros compuestos pueden ser, p. ej., fertilizantes o dadores de micronutrientes u otros preparados que afecten al crecimiento de las plantas. También pueden ser herbicidas selectivos así como insecticidas, fungicidas, bactericidas, nematicidas, molusquicidas o mezclas de varios de estos preparados, si se desea, junto con otros portadores, surfactantes o adyuvantes que faciliten la aplicación de uso común en la técnica de formulación.
Un método preferido de aplicación de un compuesto de fórmula I o una composición, que comprende un compuesto de fórmula I como principio activo y un portador inerte, es la aplicación foliar. La frecuencia de aplicación y la tasa de aplicación dependerán del riesgo de infestación por parte del patógeno correspondiente. Sin embargo, los compuestos de fórmula I también pueden penetrar la planta por las raíces a través de la tierra (acción sistémica) humedeciendo el emplazamiento de la planta con una formulación líquida o aplicando los compuestos en forma sólida a la tierra, p. ej., en forma granular (aplicación en la tierra). En cultivos de arroz anegados, tales gránulos se pueden aplicar al arrozal anegado. Los compuestos de fórmula I también se pueden a aplicar a las semillas (revestimiento) impregnando las semillas o tubérculos con una formulación líquida del fungicida o revistiéndolos con una formulación sólida.
Una formulación, es decir, una composición que comprenda el compuesto de fórmula I y, si se desea, un adyuvante sólido o líquido, se prepara de una forma conocida, normalmente creando una mezcla íntima y/o moliendo el compuesto con diluyentes, por ejemplo, disolventes, portadores sólidos y, opcionalmente, compuestos tensioactivos (surfactantes).
Las formulaciones agroquímicas normalmente contendrán entre un 0.1% y un 99% en peso, preferentemente entre un 0.1% y un 95% en peso, del compuesto de fórmula I, entre un 99.9% y un 1% en peso, preferentemente entre un 99.8% y un 5% en peso, de un adyuvante sólido o líquido, y entre un 0% y un 25% en peso, preferentemente entre un 0.1% y un 25% en peso, de un surfactante.
Aunque es preferible formular productos comerciales como concentrados, el usuario final normalmente empleará formulaciones diluidas.
Las tasas de aplicación beneficiosas normalmente están comprendidas entre 5 g y 2 kg de principio activo (p.a.) por hectárea (ha), preferentemente entre 10 kg y 1 kg de p.a./ha, aún más preferentemente entre 20 g y 600 g de p.a./ha. Cuando se utiliza como agente de humectación de semillas, las tasas de aplicación convenientes están comprendidas entre 10 mg y 1 g de sustancia activa por kg de semillas. La tasa de aplicación para la acción deseada se puede determinar experimentalmente. Depende, por ejemplo, del tipo de acción, del estadio de desarrollo de la planta útil y de la aplicación (lugar, duración, método de aplicación), y puede variar entre límites amplios debido a estos parámetros.
Sorprendentemente, se acaba de descubrir que los compuestos de fórmula I también se pueden utilizar en métodos para proteger cultivos de plantas útiles contra el ataque de organismos fitopatógenos así como también para el tratamiento de cultivos de plantas útiles infestadas por organismos fitopatógenos que comprenden administrar una combinación de glifosato y al menos un compuesto de fórmula I a la planta o su emplazamiento, donde la planta es resistente o sensible al glifosato.
Dichos métodos pueden proporcionar un mejor control de enfermedades en comparación con el uso de compuestos de fórmula I en ausencia de glifosato. Dichos métodos pueden ser eficaces para incrementar el control de enfermedades por parte de los compuestos de fórmula I. Aunque la mezcla de glifosato y al menos un compuesto de fórmula I pueda incrementar el espectro de enfermedades controladas, al menos en parte, por parte del compuesto de fórmula I, un incremento de la actividad del compuesto de fórmula I sobre especies de enfermedades, para las cuales ya había constancia de cierto grado de control por parte del compuesto de fórmula I, también puede ser el efecto observado.
Dichos métodos son particularmente eficaces contra los organismos fitopatógenos del reino de los hongos, filo Basidiomycot, clase Uredinomycetes, subclase Uredinomycetidae y del orden Uredinales (denominados comúnmente royas). Las especies de royas con un impacto particularmente considerable sobre la agricultura incluyen aquellas de la familia Phakopsoraceae, particularmente aquellas del género Phakopsora, por ejemplo, Phakopsora pachyrhizi, que también se denomina roya de la soja asiática, y aquellas de la familia Pucciniaceae, particularmente aquellas del género Puccinia tales como Puccinia graminis, conocida también como la roya del tallo
o roya negra, que es una enfermedad problemática en cultivos de cereales, y Puccinia recondita, conocida también como roya parda.
Una realización de dicho método es un método para proteger cultivos de plantas útiles contra el ataque de un organismo fitopatógeno y/o el tratamiento de cultivos de plantas útiles infestadas por un organismo fitopatógeno, comprendiendo dicho método aplicar de forma simultánea glifosato, incluidas sus sales o ésteres, y al menos un compuesto de fórmula I, que presenta actividad contra el organismo fitopatógeno, a al menos un miembro seleccionado del grupo compuesto por la planta, una parte de la planta y el emplazamiento de la planta.
Sorprendentemente, se acaba de descubrir que los compuestos de fórmula I o una de sus sales farmacéuticas que se describieron anteriormente también presentan un espectro de actividad beneficioso para el tratamiento y/o la prevención de una infección microbiana en un animal.
El término “animal” puede referirse a cualquier animal, por ejemplo, insectos, mamíferos, reptiles, peces, anfibios, preferentemente mamíferos, aún más preferentemente seres humanos. El término “tratamiento” se refiere al uso en un animal que padece una infección microbiana para reducir, ralentizar o detener el avance o la propagación de la infección, para reducir la infección o para curar la infección. El término “prevención” se refiere al uso en un animal que no presenta signos aparentes de infección microbiana con el fin de prevenir infecciones futuras, o para reducir o ralentizar el incremento o la diseminación de infecciones futuras.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de un medicamento para emplearlo en el tratamiento y/o la prevención de una infección microbiana en un animal. También se proporciona el uso de un compuesto de fórmula I como agente farmacéutico. También se proporciona el uso de un compuesto de fórmula I como agente antimicrobiano en el tratamiento de un animal. De acuerdo con la presente invención, se proporciona además una composición farmacéutica que comprende como principio activo un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Esta composición se puede utilizar para tratar y/o prevenir una infección microbiana en un animal. Esta composición farmacéutica puede presentarse en una forma adecuada para la administración oral, tal como un comprimido, grageas, cápsulas duras, suspensiones acuosas, suspensiones oleosas, emulsiones, polvos dispersables, gránulos dispersables, jarabes y elixires. Como alternativa, esta composición farmacéutica puede presentarse en una forma adecuada para la aplicación tópica, tal como un espray, una crema o loción. Como alternativa, esta composición farmacéutica puede presentarse en una forma adecuada para la administración parenteral, por ejemplo, inyección. Como alternativa, esta composición farmacéutica puede presentarse en una forma inhalable, tal como un espray que contiene un aerosol.
Los compuestos de fórmula I son eficaces contra varias especies microbianas capaces de provocar una infección microbiana en un animal. Son ejemplos de tales especies microbianas aquellas que provocan aspergilosis tales como Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terrus, A. nidulans y A. niger; aquellas que provocan blastomicosis tales como Blastomyces dermatitidis; aquellas que provocan candidiasis tales como Candida albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. Krusei y C. lusitaniae; aquellas que provocan coccidioidomicosis tales como Coccidioides immitis; aquellas que provocan criptococosis tales como Cryptococcus neoformans; aquellas que provocan histoplasmosis tales como Histoplasma capsulatum; y aquellas que provocan zigomicosis tales como Absidia corymbifera, Rhizomucor pusillus y Rhizopus arrhizus. Otros ejemplos son Fusarium spp., tales como Fusarium oxysporum y Fusarium solani, y Scedosporium spp., tales como Scedosporium apiospermum y Scedosporium prolificans. Otros ejemplos adicionales son Microsporum spp., Trichophyton spp., Epidemophyton spp., Mucor spp., Sporothorix spp., Phialophora spp., Cladosporium spp., Petriellidium spp., Paracoccidioides spp. e Histoplasma spp.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran la invención descrita anteriormente más detalladamente sin limitarla. Ejemplos de preparación:
Ejemplo P1: Preparación de [(E/Z)-2-(4-clorofenil)-1-metilvinil]amida del ácido 3-difluorometil-1-metil-1Hpirazol-4-carboxílico (compuesto n.o 1.007):
a) Preparación del éster 2-(4-clorofenil)-1-metilvinílico del ácido trifluorometanosulfónico
Se añadió 4-clorofenilacetona (1.0 g, 5.9 mmol) a una suspensión agitada de hidruro sódico (515 mg de 5565%p11.8 mmol) en THF (15 mL) a 0 oC. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y a continuación se añadió 10 N-fenil-(bis)-trifluorometanosulfonamida (2.5 g, 7.08 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadieron MeOtBu (20 mL) y etanol (1 mL). Después de esto, se añadió agua (20 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con MeOtBu (20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 mL) y solución de cloruro sódico al 10% (20 mL), se secaron con MgSO4 y se concentraron al vacío. El concentrado se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (eluyente: 9:1 de hexano/acetato de
15 etilo). Se obtuvieron 1.5 g (84% del rendimiento teórico) de una mezcla de isómeros E y Z del éster 2-(4-clorofenil)1-metilvinílico del ácido trifluorometanosulfónico en forma de un aceite incoloro.
1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5 6.57 (s,1H,(forma Z)), 6.1 (s,1H,(forma E)), 2.27 (s,3H,(forma E)), 2.25 (s, 3H,(forma Z)).
b) Preparación de la [(E/Z)-2-(4-clorofenil)-1-metilvinil]amida del ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico 20 (compuesto n.o 1.007)
Se añadieron Cs2CO3 (301 mg, 0.92 mmol), amida del ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (150 mg,
0.86 mmol), Xantphos (38 mg, 0.06 mmol) y Pd2(dba)3 (20 mg, 0.02 mmol) a una solución del triflato enólico preparado en el ejemplo 1a) (200 mg, 0.66 mmol) en dioxano (4 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 15 horas a 50 oC. La mezcla se filtró, se concentró y se purificó mediante
25 cromatografía flash en gel de sílice (eluyente: 8:2 de hexano/acetato de etilo). Se obtuvo una mezcla de [(E)-2-(4clorofenil)-1-metilvinil]amida del ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico y [(Z)-2-(4-clorofenil)-1metilvinil]amida del ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico.
1H RMN (400 MHz, CDCl3): isómero E 5 2.12 (d,3H,CH3), 3.93 (s,3H,CH3), 6.85 (t,1H,CHF2,J=55 Hz), 7.18 (m,2H,ArH), 7.30 (m,2H,ArH), 7.30 (s,1H), 7.49 (s,1H,NH), 7.97 (s,1H,pirazol-H); isómero Z 5 2.34 (d,3H,CH 3), 3.98 30 (s,3H,CH3), 5.83 (s,1H), 6.83 (t,1H,CHF2,J=55 Hz), 7.19 (m,2H,ArH), 7.26 (m,2H,ArH), 7.64 (s,1H,NH), 7.84 (s,1H,pirazol-H).
Tablas 1-6: Compuestos de fórmula IC
La invención se ilustra además mediante los compuestos individuales preferidos de fórmula IC enumerados a continuación en las Tablas 1-6. Los datos de caracterización se proporcionan en la Tabla 13.
Cada una de las Tablas 1-6, que se presentan después de la Tabla Y siguiente, comprende 252 compuestos de fórmula IC en los que R1, R2, R7a y R7c tienen los valores indicados en la Tabla Y y A tiene el valor indicado en la Tabla 1-6 relevante. Por lo tanto, la Tabla 1 corresponde a la Tabla Y cuando Y es 1 y A tiene el valor indicado en el título de la Tabla 1, la Tabla 2 corresponde a la Tabla Y cuando Y es 2 y A tiene el valor indicado en el título de la Tabla 2, y así sucesivamente para las Tablas 3-6. Todos los compuestos de fórmula IC se presentan en al menos dos formas isoméricas diferentes, tal como se describe para los compuestos de fórmula I, como compuestos de fórmula I (forma Z) y compuestos de fórmula II (forma E). Por ejemplo, el compuesto n.o Y.001 se presenta en las dos formas isoméricas diferentes Y.001 (forma Z) e Y.001 (forma E):
Y.001 (forma Z) Y.001 (forma E)
Otros compuestos diferentes de fórmula IC, tales como, por ejemplo, los compuestos n.o Y.007, Y.019, Y.030 e Y.042, entre otros, se presentan en tres formas isoméricas diferentes. Por ejemplo, los compuestos n.o Y.007 se presentan en las tres formas isoméricas diferentes Y.007 (forma Z), Y.007 (forma E) e Y.007 (3):
Y.007 (forma Z) Y.007 (forma E) Y.007 (3)
15 Otros compuestos de fórmula IC se presentan en más de tres formas isoméricas. Por ejemplo, los compuestos n.o Y.008-Y.018 se presentan en más de tres formas isoméricas diferentes.
Tabla Y:
Comp. n.o
R1 R2 R7a R7b R7c
Y.001
H H 4-Cl H H
Y.002
CH3 H 4-Cl H H
Y.003
CH2CH3 H 4-Cl H H
Y.004
CH(CH3)2 H 4-Cl H H
Y.005
(CH2)2CH3 H 4-Cl H H
Y.006
(CH2)3CH3 H 4-Cl H H
Y.007
H CH3 4-Cl H H
Y.008
CH3 CH3 4-Cl H H
Y.009
CH2CH3 CH3 4-Cl H H
Y.010
CH(CH3)2 CH3 4-Cl H H
Y.011
(CH2)2CH3 CH3 4-Cl H H
Y.012
(CH2)3CH3 CH3 4-Cl H H
Y.013
H CH2CH3 4-Cl H H
Y.014
CH3 CH2CH3 4-Cl H H
Y.015
CH2CH3 CH2CH3 4-Cl H H
Y.016
CH(CH3)2 CH2CH3 4-Cl H H
Y.017
(CH2)2CH3 CH2CH3 4-Cl H H
Y.018
(CH2)3CH3 CH2CH3 4-Cl H H
Y.019
H CH(CH3)2 4-Cl H H
Y.020
CH3 CH(CH3)2 4-Cl H H
Y.021
CH2CH3 CH(CH3)2 4-Cl H H
Y.022
CH(CH3)2 CH(CH3)2 4-Cl H H
Y.023
(CH2)2CH3 CH(CH3)2 4-Cl H H
Y.024
H H 4-CF3 H H
Y.025
CH3 H 4-CF3 H H
Y.026
CH2CH3 H 4-CF3 H H
Y.027
CH(CH3)2 H 4-CF3 H H
Y.028
(CH2)2CH3 H 4-CF3 H H
Y.029
(CH2)3CH3 H 4-CF3 H H
Y.030
H CH3 4-CF3 H H
Y.031
CH3 CH3 4-CF3 H H
Y.032
CH2CH3 CH3 4-CF3 H H
Y.033
CH(CH3)2 CH3 4-CF3 H H
Y.034
(CH2)2CH3 CH3 4-CF3 H H
Y.035
(CH2)3CH3 CH3 4-CF3 H H
Y.036
H CH2CH3 4-CF3 H H
Y.037
CH3 CH2CH3 4-CF3 H H
Y.038
CH2CH3 CH2CH3 4-CF3 H H
Y.039
CH(CH3)2 CH2CH3 4-CF3 H H
Y.040
(CH2)2CH3 CH2CH3 4-CF3 H H
Y.041
(CH2)3CH3 CH2CH3 4-CF3 H H
Y.042
H CH(CH3)2 4-CF3 H H
Y.043
CH3 CH(CH3)2 4-CF3 H H
Y.044
CH2CH3 CH(CH3)2 4-CF3 H H
Y.045
CH(CH3)2 CH(CH3)2 4-CF3 H H
Y.046
(CH2)2CH3 CH(CH3)2 4-CF3 H H
Y.047
H H 4-OCF3 H H
Y.048
CH3 H 4-OCF3 H H
Y.049
CH2CH3 H 4-OCF3 H H
Y.050
CH(CH3)2 H 4-OCF3 H H
Y.051
(CH2)2CH3 H 4-OCF3 H H
Y.052
(CH2)3CH3 H 4-OCF3 H H
Y.053
H CH3 4-OCF3 H H
Y.054
CH3 CH3 4-OCF3 H H
Y.055
CH2CH3 CH3 4-OCF3 H H
Y.056
CH(CH3)2 CH3 4-OCF3 H H
Y.057
(CH2)2CH3 CH3 4-OCF3 H H
Y.058
(CH2)3CH3 CH3 4-OCF3 H H
Y.059
H CH2CH3 4-OCF3 H H
Y.060
CH3 CH2CH3 4-OCF3 H H
Y.061
CH2CH3 CH2CH3 4-OCF3 H H
Y.062
CH(CH3)2 CH2CH3 4-OCF3 H H
Y.063
(CH2)2CH3 CH2CH3 4-OCF3 H H
Y.064
(CH2)3CH3 CH2CH3 4-OCF3 H H
Y.065
H CH(CH3)2 4-OCF3 H H
Y.066
CH3 CH(CH3)2 4-OCF3 H H
Y.067
CH2CH3 CH(CH3)2 4-OCF3 H H
Y.068
CH(CH3)2 CH(CH3)2 4-OCF3 H H
Y.069
(CH2)2CH3 CH(CH3)2 4-OCF3 H H
Y.070
H CH3 4-F H H
Y.071
CH3 CH3 4-F H H
Y.072
CH2CH3 CH3 4-F H H
Y.073
CH(CH3)2 CH3 4-F H H
Y.074
(CH2)2CH3 CH3 4-F H H
Y.075
(CH2)3CH3 CH3 4-F H H
Y.076
H CH2CH3 4-F H H
Y.077
CH3 CH2CH3 4-F H H
Y.078
CH2CH3 CH2CH3 4-F H H
Y.079
CH(CH3)2 CH2CH3 4-F H H
Y.080
(CH2)2CH3 CH2CH3 4-F H H
Y.081
(CH2)3CH3 CH2CH3 4-F H H
Y.082
H H 4-p-Cl-fenilo H H
Y.083
CH3 H 4-p-Cl-fenilo H H
Y.084
CH2CH3 H 4-p-Cl-fenilo H H
Y.085
CH(CH3)2 H 4-p-Cl-fenilo H H
Y.086
(CH2)2CH3 H 4-p-Cl-fenilo H H
Y.087
(CH2)3CH3 H 4-p-Cl-fenilo H H
Y.088
H CH3 4-p-Cl-fenilo H H
Y.089
CH3 CH3 4-p-Cl-fenilo H H
Y.090
CH2CH3 CH3 4-p-Cl-fenilo H H
Y.091
CH(CH3)2 CH3 4-p-Cl-fenilo H H
Y.092
(CH2)2CH3 CH3 4-p-Cl-fenilo H H
Y.093
(CH2)3CH3 CH3 4-p-Cl-fenilo H H
Y.094
H CH2CH3 4-p-Cl-fenilo H H
Y.095
CH3 CH2CH3 4-p-Cl-fenilo H H
Y.096
CH2CH3 CH2CH3 4-p-Cl-fenilo H H
Y.097
CH(CH3)2 CH2CH3 4-p-Cl-fenilo H H
Y.098
(CH2)2CH3 CH2CH3 4-p-Cl-fenilo H H
Y.099
(CH2)3CH3 CH2CH3 4-p-Cl-fenilo H H
Y.100
H CH(CH3)2 4-p-Cl-fenilo H H
Y.101
CH3 CH(CH3)2 4-p-Cl-fenilo H H
Y.102
CH2CH3 CH(CH3)2 4-p-Cl-fenilo H H
Y.103
CH(CH3)2 CH(CH3)2 4-p-Cl-fenilo H H
Y.104
(CH2)2CH3 CH(CH3)2 4-p-Cl-fenilo H H
Y.105
H H 4-C=CC(CH3)3 H H
Y.106
CH3 H 4-C=CC(CH3)3 H H
Y.107
CH2CH3 H 4-C=CC(CH3)3 H H
Y.108
CH(CH3)2 H 4-C=CC(CH3)3 H H
Y.109
(CH2)2CH3 H 4-C=CC(CH3)3 H H
Y.110
(CH2)3CH3 H 4-C=CC(CH3)3 H H
Y.111
H CH3 4-C=CC(CH3)3 H H
Y.112
CH3 CH3 4-C=CC(CH3)3 H H
Y.113
CH2CH3 CH3 4-C=CC(CH3)3 H H
Y.114
CH(CH3)2 CH3 4-C=CC(CH3)3 H H
Y.115
(CH2)2CH3 CH3 4-C=CC(CH3)3 H H
Y.116
(CH2)3CH3 CH3 4-C=CC(CH3)3 H H
Y.117
H CH2CH3 4-C=CC(CH3)3 H H
Y.118
CH3 CH2CH3 4-C=CC(CH3)3 H H
Y.119
CH2CH3 CH2CH3 4-C=CC(CH3)3 H H
Y.120
CH(CH3)2 CH2CH3 4-C=CC(CH3)3 H H
Y.121
(CH2)2CH3 CH2CH3 4-C=CC(CH3)3 H H
Y.122
(CH2)3CH3 CH2CH3 4-C=CC(CH3)3 H H
Y.123
H CH(CH3)2 4-C=CC(CH3)3 H H
Y.124
CH3 CH(CH3)2 4-C=CC(CH3)3 H H
Y.125
CH2CH3 CH(CH3)2 4-C=CC(CH3)3 H H
Y.126
CH(CH3)2 CH(CH3)2 4-C=CC(CH3)3 H H
Y.127
(CH2)2CH3 CH(CH3)2 4-C=CC(CH3)3 H H
Y.128
H H 4-Cl 2-Cl H
Y.129
CH3 H 4-Cl 2-Cl H
Y.130
CH2CH3 H 4-Cl 2-Cl H
Y.131
CH(CH3)2 H 4-Cl 2-Cl H
Y.132
(CH2)2CH3 H 4-Cl 2-Cl H
Y.133
(CH2)3CH3 H 4-Cl 2-Cl H
Y.134
H CH3 4-Cl 2-Cl H
Y.135
CH3 CH3 4-Cl 2-Cl H
Y.136
CH2CH3 CH3 4-Cl 2-Cl H
Y.137
CH(CH3)2 CH3 4-Cl 2-Cl H
Y.138
(CH2)2CH3 CH3 4-Cl 2-Cl H
Y.139
(CH2)3CH3 CH3 4-Cl 2-Cl H
Y.140
H CH2CH3 4-Cl 2-Cl H
Y.141
CH3 CH2CH3 4-Cl 2-Cl H
Y.142
CH2CH3 CH2CH3 4-Cl 2-Cl H
Y.143
CH(CH3)2 CH2CH3 4-Cl 2-Cl H
Y.144
(CH2)2CH3 CH2CH3 4-Cl 2-Cl H
Y.145
(CH2)3CH3 CH2CH3 4-Cl 2-Cl H
Y.146
H CH(CH3)2 4-Cl 2-Cl H
Y.147
CH3 CH(CH3)2 4-Cl 2-Cl H
Y.148
CH2CH3 CH(CH3)2 4-Cl 2-Cl H
Y.149
CH(CH3)2 CH(CH3)2 4-Cl 2-Cl H
Y.150
(CH2)2CH3 CH(CH3)2 4-Cl 2-Cl H
Y.151
H H 4-F 2-F H
Y.152
CH3 H 4-F 2-F H
Y.153
CH2CH3 H 4-F 2-F H
Y.154
CH(CH3)2 H 4-F 2-F H
Y.155
(CH2)2CH3 H 4-F 2-F H
Y.156
(CH2)3CH3 H 4-F 2-F H
Y.157
H CH3 4-F 2-F H
Y.158
CH3 CH3 4-F 2-F H
Y.159
CH2CH3 CH3 4-F 2-F H
Y.160
CH(CH3)2 CH3 4-F 2-F H
Y.161
(CH2)2CH3 CH3 4-F 2-F H
Y.162
(CH2)3CH3 CH3 4-F 2-F H
Y.163
H CH2CH3 4-F 2-F H
Y.164
CH3 CH2CH3 4-F 2-F H
Y.165
CH2CH3 CH2CH3 4-F 2-F H
Y.166
CH(CH3)2 CH2CH3 4-F 2-F H
Y.167
(CH2)2CH3 CH2CH3 4-F 2-F H
Y.168
(CH2)3CH3 CH2CH3 4-F 2-F H
Y.169
H CH(CH3)2 4-F 2-F H
Y.170
CH3 CH(CH3)2 4-F 2-F H
Y.171
CH2CH3 CH(CH3)2 4-F 2-F H
Y.172
CH(CH3)2 CH(CH3)2 4-F 2-F H
Y.173
(CH2)2CH3 CH(CH3)2 4-F 2-F H
Y.174
H H 4-Cl 2-F H
Y.175
CH3 H 4-Cl 2-F H
Y.176
CH2CH3 H 4-Cl 2-F H
Y.177
CH(CH3)2 H 4-Cl 2-F H
Y.178
(CH2)2CH3 H 4-Cl 2-F H
Y.179
(CH2)3CH3 H 4-Cl 2-F H
Y.180
H CH3 4-Cl 2-F H
Y.181
CH3 CH3 4-Cl 2-F H
Y.182
CH2CH3 CH3 4-Cl 2-F H
Y.183
CH(CH3)2 CH3 4-Cl 2-F H
Y.184
(CH2)2CH3 CH3 4-Cl 2-F H
Y.185
(CH2)3CH3 CH3 4-Cl 2-F H
Y.186
H CH2CH3 4-Cl 2-F H
Y.187
CH3 CH2CH3 4-Cl 2-F H
Y.188
CH2CH3 CH2CH3 4-Cl 2-F H
Y.189
CH(CH3)2 CH2CH3 4-Cl 2-F H
Y.190
(CH2)2CH3 CH2CH3 4-Cl 2-F H
Y.191
(CH2)3CH3 CH2CH3 4-Cl 2-F H
Y.192
H CH(CH3)2 4-Cl 2-F H
Y.193
CH3 CH(CH3)2 4-Cl 2-F H
Y.194
CH2CH3 CH(CH3)2 4-Cl 2-F H
Y.195
CH(CH3)2 CH(CH3)2 4-Cl 2-F H
Y.196
(CH2)2CH3 CH(CH3)2 4-Cl 2-F H
Y.197
H H 2-Cl 4-F H
Y.198
CH3 H 2-Cl 4-F H
Y.199
CH2CH3 H 2-Cl 4-F H
Y.200
CH(CH3)2 H 2-Cl 4-F H
Y.201
(CH2)2CH3 H 2-Cl 4-F H
Y.202
(CH2)3CH3 H 2-Cl 4-F H
Y.203
H CH3 2-Cl 4-F H
Y.204
CH3 CH3 2-Cl 4-F H
Y.205
CH2CH3 CH3 2-Cl 4-F H
Y.206
CH(CH3)2 CH3 2-Cl 4-F H
Y.207
(CH2)2CH3 CH3 2-Cl 4-F H
Y.208
(CH2)3CH3 CH3 2-Cl 4-F H
Y.209
H CH2CH3 2-Cl 4-F H
Y.210
CH3 CH2CH3 2-Cl 4-F H
Y.211
CH2CH3 CH2CH3 2-Cl 4-F H
Y.212
CH(CH3)2 CH2CH3 2-Cl 4-F H
Y.213
(CH2)2CH3 CH2CH3 2-Cl 4-F H
Y.214
(CH2)3CH3 CH2CH3 2-Cl 4-F H
Y.215
H CH(CH3)2 2-Cl 4-F H
Y.216
CH3 CH(CH3)2 2-Cl 4-F H
Y.217
CH2CH3 CH(CH3)2 2-Cl 4-F H
Y.218
CH(CH3)2 CH(CH3)2 2-Cl 4-F H
Y.219
(CH2)2CH3 CH(CH3)2 2-Cl 4-F H
Y.220
H H 4-p-Cl-fenilo 2-Cl H
Y.221
CH3 H 4-p-Cl-fenilo 2-Cl H
Y.222
CH2CH3 H 4-p-Cl-fenilo 2-Cl H
Y.223
CH(CH3)2 H 4-p-Cl-fenilo 2-Cl H
Y.224
(CH2)2CH3 H 4-p-Cl-fenilo 2-Cl H
Y.225
H CH3 4-p-Cl-fenilo 2-Cl H
Y.226
CH3 CH3 4-p-Cl-fenilo 2-Cl H
Y.227
CH2CH3 CH3 4-p-Cl-fenilo 2-Cl H
Y.228
CH(CH3)2 CH3 4-p-Cl-fenilo 2-Cl H
Y.229
(CH2)2CH3 CH3 4-p-Cl-fenilo 2-Cl H
Y.230
H H 2-Cl 4-Cl 6-Cl
Y.231
CH3 H 2-Cl 4-Cl 6-Cl
Y.232
CH2CH3 H 2-Cl 4-Cl 6-Cl
Y.233
CH(CH3)2 H 2-Cl 4-Cl 6-Cl
Y.234
(CH2)2CH3 H 2-Cl 4-Cl 6-Cl
Y.235
(CH2)3CH3 H 2-Cl 4-Cl 6-Cl
Y.236
H CH3 2-Cl 4-Cl 6-Cl
Y.237
CH3 CH3 2-Cl 4-Cl 6-Cl
Y.238
CH2CH3 CH3 2-Cl 4-Cl 6-Cl
Y.239
CH(CH3)2 CH3 2-Cl 4-Cl 6-Cl
Y.240
(CH2)2CH3 CH3 2-Cl 4-Cl 6-Cl
Y.241
(CH2)3CH3 CH3 2-Cl 4-Cl 6-Cl
Y.242
H CH2CH3 2-Cl 4-Cl 6-Cl
Y.243
CH3 CH2CH3 2-Cl 4-Cl 6-Cl
Y.244
CH2CH3 CH2CH3 2-Cl 4-Cl 6-Cl
Y.245
CH(CH3)2 CH2CH3 2-Cl 4-Cl 6-Cl
Y.246
(CH2)2CH3 CH2CH3 2-Cl 4-Cl 6-Cl
Y.247
(CH2)3CH3 CH2CH3 2-Cl 4-Cl 6-Cl
Y.248
H CH(CH3)2 2-Cl 4-Cl 6-Cl
Y.249
CH3 CH(CH3)2 2-Cl 4-Cl 6-Cl
Y.250
CH2CH3 CH(CH3)2 2-Cl 4-Cl 6-Cl
Y.251
CH(CH3)2 CH(CH3)2 2-Cl 4-Cl 6-Cl
Y.252
(CH2)2CH3 CH(CH3)2 2-Cl 4-Cl 6-Cl
La Tabla 1 proporciona 252 compuestos de fórmula (IA), donde A es
donde la línea discontinua indica el punto de unión del grupo A al grupo amida, y R1, R2, R7a, R7b y R7c son como se definen en la Tabla Y. Por ejemplo, el compuesto 1.001 se presenta en las formas Z y E o en mezclas de estas. El compuesto 1.001 (forma Z) y el compuesto 1.001 (forma E) tienen la siguiente estructura:
1.001 (forma E)
1.001 (forma Z)
La Tabla 2 proporciona 252 compuestos de fórmula (IA), donde A es
10 donde la línea discontinua indica el punto de unión del grupo A al grupo amida, y R1, R2, R7a, R7b y R7c son como se definen en la Tabla Y.
La Tabla 3 proporciona 252 compuestos de fórmula (IA), donde A es donde la línea discontinua indica el punto de unión del grupo A al grupo amida, y R1, R2, R7a, R7b y R7c son como se definen en la Tabla Y.
La Tabla 4 proporciona 252 compuestos de fórmula (IA), donde A es
donde la línea discontinua indica el punto de unión del grupo A al grupo amida, y R1, R2, R7a, R7b y R7c son como se definen en la Tabla Y.
La Tabla 5 proporciona 252 compuestos de fórmula (IA), donde A es
10 donde la línea discontinua indica el punto de unión del grupo A al grupo amida, y R1, R2, R7a, R7b y R7c son como se definen en la Tabla Y.
La Tabla 6 proporciona 252 compuestos de fórmula (IA), donde A es
donde la línea discontinua indica el punto de unión del grupo A al grupo amida, y R1, R2, R7a, R7b y R7c son como se 15 definen en la Tabla Y.
Tablas 7-12: Compuestos de fórmula ID
La invención se ilustra además mediante los compuestos individuales preferidos de fórmula ID enumerados a continuación en las Tablas 7-12. Los datos de caracterización se muestran en la Tabla 13.
Cada una de las Tablas 7-12, que se presentan después de la Tabla W siguiente, comprende 288 compuestos de fórmula ID en los que B, R1 y R2 tienen los valores indicados en la Tabla W y A tiene el valor indicado en la Tabla 712 relevante. Por lo tanto, la Tabla 7 corresponde a la Tabla W cuando W es 7 y A tiene el valor indicado en el título de la Tabla 7, la Tabla 8 corresponde a la Tabla W cuando W es 8 y A tiene el valor indicado en el título de la Tabla 8, y así sucesivamente para las Tablas 9-12. Tal como se describe para los compuestos de fórmula IC, cada compuesto de fórmula ID se presenta a su vez en diferentes formas isoméricas.
Tabla W:
En la Tabla W, el grupo B representa al grupo B1, B2, B3 o B4:
Compuesto n.o
B R1 R2 R7d R7e
W.001
B1 H H 2-Cl H
W.002
B1 H CH3 2-Cl H
W.003
B1 H CH2CH3 2-Cl H
W.004
B1 H (CH2)2CH3 2-Cl H
W.005
B1 H CH(CH3)2 2-Cl H
W.006
B1 CH3 CH3 2-Cl H
W.007
B1 CH3 CH2CH3 2-Cl H
W.008
B1 CH3 (CH2)2CH3 2-Cl H
W.009
B1 CH3 CH(CH3)2 2-Cl H
W.010
B1 H H 4-Cl H
W.011
B1 H CH3 4-Cl H
W.012
B1 H CH2CH3 4-Cl H
W.013
B1 H (CH2)2CH3 4-Cl H
W.014
B1 H CH(CH3)2 4-Cl H
W.015
B1 CH3 CH3 4-Cl H
W.016
B1 CH3 CH2CH3 4-Cl H
W.017
B1 CH3 (CH2)2CH3 4-Cl H
W.018
B1 CH3 CH(CH3)2 4-Cl H
W.019
B1 H H 5-Cl H
W.020
B1 H CH3 5-Cl H
W.021
B1 H CH2CH3 5-Cl H
W.022
B1 H (CH2)2CH3 5-Cl H
W.023
B1 H CH(CH3)2 5-Cl H
W.024
B1 CH3 CH3 5-Cl H
W.025
B1 CH3 CH2CH3 5-Cl H
W.026
B1 CH3 (CH2)2CH3 5-Cl H
W.027
B1 CH3 CH(CH3)2 5-Cl H
W.028
B1 H H 6-Cl H
W.029
B1 H CH3 6-Cl H
W.030
B1 H CH2CH3 6-Cl H
W.031
B1 H (CH2)2CH3 6-Cl H
W.032
B1 H CH(CH3)2 6-Cl H
W.033
B1 CH3 CH3 6-Cl H
W.034
B1 CH3 CH2CH3 6-Cl H
W.035
B1 CH3 (CH2)2CH3 6-Cl H
W.036
B1 CH3 CH(CH3)2 6-Cl H
W.037
B1 H H 8-Cl H
W.038
B1 H CH3 8-Cl H
W.039
B1 H CH2CH3 8-Cl H
W.040
B1 H (CH2)2CH3 8-Cl H
W.041
B1 H CH(CH3)2 8-Cl H
W.042
B1 CH3 CH3 8-Cl H
W.043
B1 CH3 CH2CH3 8-Cl H
W.044
B1 CH3 (CH2)2CH3 8-Cl H
W.045
B1 CH3 CH(CH3)2 8-Cl H
W.046
B1 H H 4-p-Cl-fenilo H
W.047
B1 H CH3 4-p-Cl-fenilo H
W.048
B1 H CH2CH3 4-p-Cl-fenilo H
W.049
B1 H (CH2)2CH3 4-p-Cl-fenilo H
W.050
B1 H CH(CH3)2 4-p-Cl-fenilo H
W.051
B1 CH3 CH3 4-p-Cl-fenilo H
W.052
B1 CH3 CH2CH3 4-p-Cl-fenilo H
W.053
B1 CH3 (CH2)2CH3 4-p-Cl-fenilo H
W.054
B1 CH3 CH(CH3)2 4-p-Cl-fenilo H
W.055
B1 H H 8-p-Cl-fenilo H
W.056
B1 H CH3 8-p-Cl-fenilo H
W.057
B1 H CH2CH3 8-p-Cl-fenilo H
W.058
B1 H (CH2)2CH3 8-p-Cl-fenilo H
W.059
B1 H CH(CH3)2 8-p-Cl-fenilo H
W.060
B1 CH3 CH3 8-p-Cl-fenilo H
W.061
B1 CH3 CH2CH3 8-p-Cl-fenilo H
W.062
B1 CH3 (CH2)2CH3 8-p-Cl-fenilo H
W.063
B1 CH3 CH(CH3)2 8-p-Cl-fenilo H
W.064
B1 H H 2-Cl 4-Cl
W.065
B1 H CH3 2-Cl 4-Cl
W.066
B1 H CH2CH3 2-Cl 4-Cl
W.067
B1 H (CH2)2CH3 2-Cl 4-Cl
W.068
B1 H CH(CH3)2 2-Cl 4-Cl
W.069
B1 CH3 CH3 2-Cl 4-Cl
W.070
B1 CH3 CH2CH3 2-Cl 4-Cl
W.071
B1 CH3 (CH2)2CH3 2-Cl 4-Cl
W.072
B1 CH3 CH(CH3)2 2-Cl 4-Cl
W.073
B1 H H 4-p-Cl-fenilo 2-Cl
W.074
B1 H CH3 4-p-Cl-fenilo 2-Cl
W.075
B1 H CH2CH3 4-p-Cl-fenilo 2-Cl
W.076
B1 H (CH2)2CH3 4-p-Cl-fenilo 2-Cl
W.077
B1 H CH(CH3)2 4-p-Cl-fenilo 2-Cl
W.078
B1 CH3 CH3 4-p-Cl-fenilo 2-Cl
W.079
B1 CH3 CH2CH3 4-p-Cl-fenilo 2-Cl
W.080
B1 CH3 (CH2)2CH3 4-p-Cl-fenilo 2-Cl
W.081
B1 CH3 CH(CH3)2 4-p-Cl-fenilo 2-Cl
W.082
B2 H H 6-Cl H
W.083
B2 H CH3 6-Cl H
W.084
B2 H CH2CH3 6-Cl H
W.085
B2 H (CH2)2CH3 6-Cl H
W.086
B2 H CH(CH3)2 6-Cl H
W.087
B2 CH3 CH3 6-Cl H
W.088
B2 CH3 CH2CH3 6-Cl H
W.089
B2 CH3 (CH2)2CH3 6-Cl H
W.090
B2 CH3 CH(CH3)2 6-Cl H
W.091
B2 H H 6-CF3 H
W.092
B2 H CH3 6-CF3 H
W.093
B2 H CH2CH3 6-CF3 H
W.094
B2 H (CH2)2CH3 6-CF3 H
W.095
B2 H CH(CH3)2 6-CF3 H
W.096
B2 CH3 CH3 6-CF3 H
W.097
B2 CH3 CH2CH3 6-CF3 H
W.098
B2 CH3 (CH2)2CH3 6-CF3 H
W.099
B2 CH3 CH(CH3)2 6-CF3 H
W.100
B2 H H 6-OCF3 H
W.101
B2 H CH3 6-OCF3 H
W.102
B2 H CH2CH3 6-OCF3 H
W.103
B2 H (CH2)2CH3 6-OCF3 H
W.104
B2 H CH(CH3)2 6-OCF3 H
W.105
B2 CH3 CH3 6-OCF3 H
W.106
B2 CH3 CH2CH3 6-OCF3 H
W.107
B2 CH3 (CH2)2CH3 6-OCF3 H
W.108
B2 CH3 CH(CH3)2 6-OCF3 H
W.109
B2 H H 6-p-Cl-fenilo H
W.110
B2 H CH3 6-p-Cl-fenilo H
W.111
B2 H CH2CH3 6-p-Cl-fenilo H
W.112
B2 H (CH2)2CH3 6-p-Cl-fenilo H
W.113
B2 H CH(CH3)2 6-p-Cl-fenilo H
W.114
B2 CH3 CH3 6-p-Cl-fenilo H
W.115
B2 CH3 CH2CH3 6-p-Cl-fenilo H
W.116
B2 CH3 (CH2)2CH3 6-p-Cl-fenilo H
W.117
B2 CH3 CH(CH3)2 6-p-Cl-fenilo H
W.118
B3 H H 2-Cl H
W.119
B3 H CH3 2-Cl H
W.120
B3 H CH2CH3 2-Cl H
W.121
B3 H (CH2)2CH3 2-Cl H
W.122
B3 H CH(CH3)2 2-Cl H
W.123
B3 CH3 CH3 2-Cl H
W.124
B3 CH3 CH2CH3 2-Cl H
W.125
B3 CH3 (CH2)2CH3 2-Cl H
W.126
B3 CH3 CH(CH3)2 2-Cl H
W.127
B3 H H 3-Cl H
W.128
B3 H CH3 3-Cl H
W.129
B3 H CH2CH3 3-Cl H
W.130
B3 H (CH2)2CH3 3-Cl H
W.131
B3 H CH(CH3)2 3-Cl H
W.132
B3 CH3 CH3 3-Cl H
W.133
B3 CH3 CH2CH3 3-Cl H
W.134
B3 CH3 (CH2)2CH3 3-Cl H
W.135
B3 CH3 CH(CH3)2 3-Cl H
W.136
B3 H H 5-Cl H
W.137
B3 H CH3 5-Cl H
W.138
B3 H CH2CH3 5-Cl H
W.139
B3 H (CH2)2CH3 5-Cl H
W.140
B3 H CH(CH3)2 5-Cl H
W.141
B3 CH3 CH3 5-Cl H
W.142
B3 CH3 CH2CH3 5-Cl H
W.143
B3 CH3 (CH2)2CH3 5-Cl H
W.144
B3 CH3 CH(CH3)2 5-Cl H
W.145
B3 H H 6-Cl H
W.146
B3 H CH3 6-Cl H
W.147
B3 H CH2CH3 6-Cl H
W.148
B3 H (CH2)2CH3 6-Cl H
W.149
B3 H CH(CH3)2 6-Cl H
W.150
B3 CH3 CH3 6-Cl H
W.151
B3 CH3 CH2CH3 6-Cl H
W.152
B3 CH3 (CH2)2CH3 6-Cl H
W.153
B3 CH3 CH(CH3)2 6-Cl H
W.154
B3 H H 8-Cl H
W.155
B3 H CH3 8-Cl H
W.156
B3 H CH2CH3 8-Cl H
W.157
B3 H (CH2)2CH3 8-Cl H
W.158
B3 H CH(CH3)2 8-Cl H
W.159
B3 CH3 CH3 8-Cl H
W.160
B3 CH3 CH2CH3 8-Cl H
W.161
B3 CH3 (CH2)2CH3 8-Cl H
W.162
B3 CH3 CH(CH3)2 8-Cl H
W.163
B3 H H 2-Cl 5-Cl
W.164
B3 H CH3 2-Cl 5-Cl
W.165
B3 H CH2CH3 2-Cl 5-Cl
W.166
B3 H (CH2)2CH3 2-Cl 5-Cl
W.167
B3 H CH(CH3)2 2-Cl 5-Cl
W.168
B3 CH3 CH3 2-Cl 5-Cl
W.169
B3 CH3 CH2CH3 2-Cl 5-Cl
W.170
B3 CH3 (CH2)2CH3 2-Cl 5-Cl
W.171
B3 CH3 CH(CH3)2 2-Cl 5-Cl
W.172
B3 H H 2-Cl 6-Cl
W.173
B3 H CH3 2-Cl 6-Cl
W.174
B3 H CH2CH3 2-Cl 6-Cl
W.175
B3 H (CH2)2CH3 2-Cl 6-Cl
W.176
B3 H CH(CH3)2 2-Cl 6-Cl
W.177
B3 CH3 CH3 2-Cl 6-Cl
W.178
B3 CH3 CH2CH3 2-Cl 6-Cl
W.179
B3 CH3 (CH2)2CH3 2-Cl 6-Cl
W.180
B3 CH3 CH(CH3)2 2-Cl 6-Cl
W.181
B3 H H 2-Cl 8-Cl
W.182
B3 H CH3 2-Cl 8-Cl
W.183
B3 H CH2CH3 2-Cl 8-Cl
W.184
B3 H (CH2)2CH3 2-Cl 8-Cl
W.185
B3 H CH(CH3)2 2-Cl 8-Cl
W.186
B3 CH3 CH3 2-Cl 8-Cl
W.187
B3 CH3 CH2CH3 2-Cl 8-Cl
W.188
B3 CH3 (CH2)2CH3 2-Cl 8-Cl
W.189
B3 CH3 CH(CH3)2 2-Cl 8-Cl
W.190
B3 H H 6-p-Cl-fenilo 2-Cl
W.191
B3 H CH3 6-p-Cl-fenilo 2-Cl
W.192
B3 H CH2CH3 6-p-Cl-fenilo 2-Cl
W.193
B3 H (CH2)2CH3 6-p-Cl-fenilo 2-Cl
W.194
B3 H CH(CH3)2 6-p-Cl-fenilo 2-Cl
W.195
B3 CH3 CH3 6-p-Cl-fenilo 2-Cl
W.196
B3 CH3 CH2CH3 6-p-Cl-fenilo 2-Cl
W.197
B3 CH3 (CH2)2CH3 6-p-Cl-fenilo 2-Cl
W.198
B3 CH3 CH(CH3)2 6-p-Cl-fenilo 2-Cl
W.199
B4 H H 2-Cl H
W.200
B4 H CH3 2-Cl H
W.201
B4 H CH2CH3 2-Cl H
W.202
B4 H (CH2)2CH3 2-Cl H
W.203
B4 H CH(CH3)2 2-Cl H
W.204
B4 CH3 CH3 2-Cl H
W.205
B4 CH3 CH2CH3 2-Cl H
W.206
B4 CH3 (CH2)2CH3 2-Cl H
W.207
B4 CH3 CH(CH3)2 2-Cl H
W.208
B4 H H 4-Cl H
W.209
B4 H CH3 4-Cl H
W.210
B4 H CH2CH3 4-Cl H
W.211
B4 H (CH2)2CH3 4-Cl H
W.212
B4 H CH(CH3)2 4-Cl H
W.213
B4 CH3 CH3 4-Cl H
W.214
B4 CH3 CH2CH3 4-Cl H
W.215
B4 CH3 (CH2)2CH3 4-Cl H
W.216
B4 CH3 CH(CH3)2 4-Cl H
W.217
B4 H H 5-Cl H
W.218
B4 H CH3 5-Cl H
W.219
B4 H CH2CH3 5-Cl H
W.220
B4 H (CH2)2CH3 5-Cl H
W.221
B4 H CH(CH3)2 5-Cl H
W.222
B4 CH3 CH3 5-Cl H
W.223
B4 CH3 CH2CH3 5-Cl H
W.224
B4 CH3 (CH2)2CH3 5-Cl H
W.225
B4 CH3 CH(CH3)2 5-Cl H
W.226
B4 H H 7-Cl H
W.227
B4 H CH3 7-Cl H
W.228
B4 H CH2CH3 7-Cl H
W.229
B4 H (CH2)2CH3 7-Cl H
W.230
B4 H CH(CH3)2 7-Cl H
W.231
B4 CH3 CH3 7-Cl H
W.232
B4 CH3 CH2CH3 7-Cl H
W.233
B4 CH3 (CH2)2CH3 7-Cl H
W.234
B4 CH3 CH(CH3)2 7-Cl H
W.235
B4 H H 8-Cl H
W.236
B4 H CH3 8-Cl H
W.237
B4 H CH2CH3 8-Cl H
W.238
B4 H (CH2)2CH3 8-Cl H
W.239
B4 H CH(CH3)2 8-Cl H
W.240
B4 CH3 CH3 8-Cl H
W.241
B4 CH3 CH2CH3 8-Cl H
W.242
B4 CH3 (CH2)2CH3 8-Cl H
W.243
B4 CH3 CH(CH3)2 8-Cl H
W.244
B4 H H 2-Cl 4-Cl
W.245
B4 H CH3 2-Cl 4-Cl
W.246
B4 H CH2CH3 2-Cl 4-Cl
W.247
B4 H (CH2)2CH3 2-Cl 4-Cl
W.248
B4 H CH(CH3)2 2-Cl 4-Cl
W.249
B4 CH3 CH3 2-Cl 4-Cl
W.250
B4 CH3 CH2CH3 2-Cl 4-Cl
W.251
B4 CH3 (CH2)2CH3 2-Cl 4-Cl
W.252
B4 CH3 CH(CH3)2 2-Cl 4-Cl
W.253
B4 H H 2-Cl 6-Cl
W.254
B4 H CH3 2-Cl 6-Cl
W.255
B4 H CH2CH3 2-Cl 6-Cl
W.256
B4 H (CH2)2CH3 2-Cl 6-Cl
W.257
B4 H CH(CH3)2 2-Cl 6-Cl
W.258
B4 CH3 CH3 2-Cl 6-Cl
W.259
B4 CH3 CH2CH3 2-Cl 6-Cl
W.260
B4 CH3 (CH2)2CH3 2-Cl 6-Cl
W.261
B4 CH3 CH(CH3)2 2-Cl 6-Cl
W.262
B4 H H 2-Cl 8-Cl
W.263
B4 H CH3 2-Cl 8-Cl
W.264
B4 H CH2CH3 2-Cl 8-Cl
W.265
B4 H (CH2)2CH3 2-Cl 8-Cl
W.266
B4 H CH(CH3)2 2-Cl 8-Cl
W.267
B4 CH3 CH3 2-Cl 8-Cl
W.268
B4 CH3 CH2CH3 2-Cl 8-Cl
W.269
B4 CH3 (CH2)2CH3 2-Cl 8-Cl
W.270
B4 CH3 CH(CH3)2 2-Cl 8-Cl
W.271
B4 H H 6-p-Cl-fenilo 2-Cl
W.272
B4 H CH3 6-p-Cl-fenilo 2-Cl
W.273
B4 H CH2CH3 6-p-Cl-fenilo 2-Cl
W.274
B4 H (CH2)2CH3 6-p-Cl-fenilo 2-Cl
W.275
B4 H CH(CH3)2 6-p-Cl-fenilo 2-Cl
W.276
B4 CH3 CH3 6-p-Cl-fenilo 2-Cl
W.277
B4 CH3 CH2CH3 6-p-Cl-fenilo 2-Cl
W.278
B4 CH3 (CH2)2CH3 6-p-Cl-fenilo 2-Cl
W.279
B4 CH3 CH(CH3)2 6-p-Cl-fenilo 2-Cl
W.280
B4 H H 8-p-Cl-fenilo 2-Cl
W.281
B4 H CH3 8-p-Cl-fenilo 2-Cl
W.282
B4 H CH2CH3 8-p-Cl-fenilo 2-Cl
W.283
B4 H (CH2)2CH3 8-p-Cl-fenilo 2-Cl
W.284
B4 H CH(CH3)2 8-p-Cl-fenilo 2-Cl
W.285
B4 CH3 CH3 8-p-Cl-fenilo 2-Cl
W.286
B4 CH3 CH2CH3 8-p-Cl-fenilo 2-Cl
W.287
B4 CH3 (CH2)2CH3 8-p-Cl-fenilo 2-Cl
W.288
B4 CH3 CH(CH3)2 8-p-Cl-fenilo 2-Cl
La Tabla 7 proporciona 288 compuestos de fórmula (IB), donde A es
donde la línea discontinua indica el punto de unión del grupo A al grupo amida, y B, R1, R2, R7d y R7e son como se definen en la Tabla W. Por ejemplo, el compuesto 7.001 (forma E) tiene la siguiente estructura:
7.001 (forma E)
La Tabla 8 proporciona 288 compuestos de fórmula (IB), donde A es
donde la línea discontinua indica el punto de unión del grupo A al grupo amida, y B, R1, R2, R7d y R7e son como se definen en la Tabla W.
La Tabla 9 proporciona 288 compuestos de fórmula (IB), donde A es
donde la línea discontinua indica el punto de unión del grupo A al grupo amida, y B, R1, R2, R7d y R7e son como se definen en la Tabla W.
10 La Tabla 10 proporciona 288 compuestos de fórmula (IB), donde A es
donde la línea discontinua indica el punto de unión del grupo A al grupo amida, y B, R1, R2, R7d y R7e son como se definen en la Tabla W.
La Tabla 11 proporciona 288 compuestos de fórmula (IB), donde A es donde la línea discontinua indica el punto de unión del grupo A al grupo amida, y B, R1, R2, R7d y R7e son como se definen en la Tabla W.
La Tabla 12 proporciona 288 compuestos de fórmula (IB), donde A es
5 donde la línea discontinua indica el punto de unión del grupo A al grupo amida, y B, R1, R2, R7d y R7e son como se definen en la Tabla W.
Tabla 13: Datos de caracterización
La Tabla 13 muestra el punto de fusión seleccionado y los datos de RMN para los compuestos de las Tablas 1-12. Se utilizó CDCl3 como disolvente para las medidas de RMN, a menos que se indique lo contrario. Si estaba presente 10 una mezcla de disolventes, esto se indica como, por ejemplo: CDCl3/d6-DMSO). No se pretenden enumerar todos los datos de caracterización en todos los casos.
En la Tabla 12 y en la siguiente descripción, las temperaturas se proporcionan en grados Celsius; “RMN” significa espectro de resonancia magnética nuclear; “MS” significa espectro de masas; “%” es porcentaje en peso, a menos que se indiquen las concentraciones correspondientes en otras unidades. En esta descripción se emplean las
15 siguientes abreviaturas:
p. f. = punto de fusión p. eb. = punto de ebullición s = singlete a = ancho d = doblete dd = doble doblete t = triplet c =cuadruplete
20 m = multiplete ppm = partes por millón EJEMPLOS DE FORMULACIÓN PARA COMPUESTOS DE FÓRMULA I: Del ejemplo F-1.1 al F-1.3: concentrados emulsionables
Comp. n.o
Datos de 1H-RMN: ppm (multiplicidad/número de H) MS [M+H]+ p. f. (o C)
1.007 (forma E)
2.12 (d,3H), 3.93 (s,3H), 6.85 (t,1H,CHF2,J=55Hz), 7.18 (m,2H), 7.30 (m,2H), 7.30 (s,1H), 7.49 (s,1H,NH), 7.97 (s,1H). 326/328 resina
1.007 (forma Z)
2.34 (d,3H), 3.98 (s,3H), 5.83 (s,1H), 6.83 (t,1H), 7.19 (m,2H), 7.26 (m,2H), 7.64 (s,1H,NH), 7.84 (s,1H). 326/328 resina
1.070 (forma E)
2.10 (s,3H), 3.95 (s,3H), 6.85 (t,1H), 7.00 (m,2H), 7.15-7.22 (m,3H), 7.50 (s a,1H), 7.97 (s,1H). 310 resina
1.070 (forma Z)
2.34 (d,3H), 3.92 (s,3H), 5.85 (s,1H), 6.77 (t,1H), 7.00 (m,2H), 7.25 (m,2H), 7.62 (s,1H,NH), 7.85 (s, 1H). 310 resina
1.134 (forma E)
2.03 (s,3H), 3.95 (s,3H), 6.85 (t,1H), 7.25 (m,3H), 7.41 (s,1H), 7.52 (s a, 1H), 7.99 (s,1H). 360/362/364 resina
1.134 (forma Z)
2.39 (d,3H), 3.97 (s,3H), 5.84 (s,1H), 6.73 (t,1H), 7.17 (dd,1H), 7.23 (d,1H), 7.41 (d,1H), 7.48 (s a,1H), 7.84 (s,1H). 360/362/364 resina
2.070 (forma E)
2.12 (s,3H), 4.00 (s,3H), 7.12 (s a,1H), 7.97 (s,1H), 7.02 (m,2H), 7.17-7.25 (m,3H). 328 140
2.070 (forma Z)
2.35 (s,3H), 3.97 (s,3H), 5.85 (s,1H), 7.02 (m,2H), 7.22 (m,2H), 7.37 (s a,1H), 7.87 (s,1H). 328 125
Componentes F-1.1 F-1.2 F-1.3
compuesto de las Tablas 1-12 25% 40% 50% dodecilbencenosulfonato de calcio 5% 8% 6% éter polietilenglicólico de aceite de ricino (36 unidades etilenoxi mol) 50% -- éter polietilenglicólico de tributilfenol (30 unidades de etilenoxi mol) -12% 4% ciclohexanona -15% 20% mezcla de xileno 65% 25% 20%
Se pueden preparar emulsiones de cualquier concentración deseada diluyendo estos concentrados con agua.
Ejemplo F-2: Concentrado emulsionable Componentes F-2 compuesto de las Tablas 1-12 10% éter polietilenglicólico de octilfenol (4-5 unidades de etilenoxi mol) 3% dodecilbencenosulfonato de calcio 3% éter poliglicólico de aceite de ricino (36 unidades de etilenoxi mol) 4% ciclohexanona 30% mezcla de xileno 50% Se pueden preparar emulsiones de cualquier concentración deseada diluyendo estos concentrados con agua.
Del Ejemplo F-3.1 al F-3.4: Soluciones
Componentes F-3.1 F-3.2 F-3.3 F-3.4
compuesto de las Tablas 1-12 80% 10% 5% 95% éter propilenglicólico de monometilo 20% ---
polietilenglicol (masa molecular relativa:
400 unidades de masa atómica) -70% --N-metilpirrolid-2-ona -20% --aceite de coco epoxidado --1% 5% bencina (rango de ebullición: 160-190 oC) --94% -
Las soluciones son adecuadas para utilizar en forma de microgotas.
Del Ejemplo F-4.1 al F-4.4: Granulados
Componentes F-4.1 F-4.2 F-4.3 F-4.4
compuesto de las Tablas 1-12 5% 10% 8% 21% caolín 94% -79% 54% ácido silícico altamente disperso 1% -13% 7% atapulgita -90% -18%
El compuesto novedoso se disuelve en diclorometano, la solución se pulveriza sobre el portador y a continuación el disolvente se elimina por destilación al vacío.
Ejemplos F-5.1 y F-5.2: Polvos
Componentes F-5.1 F-5.2
compuesto de las Tablas 1-12 2% 5% ácido silícico altamente disperso 1% 5% talco 97% -caolín -90%
Los polvos listos para usar se obtienen por mezcla íntima de todos los componentes.
10 Del Ejemplo F-6.1 al F-6.3: Polvos humectables
Componentes F-6.1 F-6.2 F-6.3
compuesto de las Tablas 1-12 25% 50% 75% sulfonato sódico de lignina 5% 5% - laurilsulfato de sodio 3% -5% diisobutilnaftalenosulfonato de sodio -6% 10% éter polietilenglicólico de octilfenol (7-8 unidades etilenoxi mol) -2% - ácido silícico altamente disperso 5% 10% 10% caolín 62% 27% -
Todos los componentes se mezclan y la mezcla se muele completamente en un molino para obtener polvos humectables que se pueden diluir con agua y de este modo obtener suspensiones de cualquier concentración deseada.
Ejemplo F7: Concentrado fluido para el tratamiento de semillas
compuesto de las Tablas 1-12 40%
propilenglicol 5%
copolímero PO/EO en butanol 2%
triestirenofenol con 10-20 moles de EO 2%
1,2-bencisotiazolin-3-ona (en forma de una solución al 20% en agua) 0.5%
sal cálcica de pigmento monoazo 5%
aceite de silicona (en forma de una emulsión al 75% en agua) 0.2%
agua 45.3%
Se crea una mezcla íntima del principio activo finamente dividido con los adyuvantes para obtener un concentrado en suspensión a partir del cual se pueden obtener suspensiones de cualquier dilución deseada por dilución con agua. Utilizando tales diluciones, se pueden tratar y proteger tanto plantas vivas como el material de propagación
5 vegetal contra la infección de microorganismos mediante pulverización, vertido o inmersión.
EJEMPLOS BIOLÓGICOS: ACCIÓN FUNGICIDA
Ejemplo B-1: Acción contra Podosphaera leucotricha / manzano (oídio en el manzano)
Se tratan plántulas de manzano cv. Mclntosh de 5 semanas de edad con el compuesto de ensayo formulado (0.02% de principio activo) en una cámara de pulverización. Un día después de la aplicación, los manzanos se inoculan
10 sacudiendo plantas infectadas por el oídio del manzano encima de las plantas de ensayo. Tras un periodo de incubación de 12 días a 22 oC, con una h. r. del 60% y con un régimen de luz de 14/10 horas (luz/oscuridad), se evalúa la incidencia de la enfermedad. Los compuestos 1.007 (forma E), 1.007 (forma Z), 1.070 (forma E), 1.070 (forma Z), 1.134 (forma E), 1.134 (forma Z), 2.070 (forma E) y 2.070 (forma Z) presentan una buena actividad en este ensayo (<20% de infestación).
15 Ejemplo B-2: Acción contra Venturia inaequalis I manzano (sarna en el manzano)
Se tratan plántulas de manzano cv. Mclntosh de 4 semanas de edad con el compuesto de ensayo formulado (0.02% de principio activo) en una cámara de pulverización. Un día después de la aplicación, los manzanos se inoculan pulverizando una suspensión de esporas (4 x 105 conidios/mL) sobre las plantas de ensayo. Tras un periodo de incubación de 4 días a 21 oC y con una h. r. del 95%, las plantas se mantienen durante 4 días a 21 oC y con una h. r.
20 del 60% en un invernadero. Después de otro periodo de incubación de 4 días a 21 oC y con una h. r. del 95%, se evalúa la incidencia de la enfermedad. Los compuestos 1.007 (forma E), 1.007 (forma Z), 1.070 (forma E), 1.070 (forma Z), 1.134 (forma E), 1.134 (forma Z), 2.070 (forma E) y 2.070 (forma Z) presentan una buena actividad en este ensayo (<20% de infestación).
Ejemplo B-3: Acción contra Erysiphe graminis / cebada (oídio en la cebada)
25 Se tratan plantas de cebada cv. Express de 1 semana de edad con el compuesto de ensayo formulado (0.02% de principio activo) en una cámara de pulverización. Un día después de la aplicación, las plantas de cebada se inoculan sacudiendo plantas infectadas por el oídio encima de las plantas de ensayo. Tras un periodo de incubación de 6 días a 20 oC/18 oC (día/noche) y con una h. r. del 60% en un invernadero, se evalúa la incidencia de la enfermedad. Los compuestos 1.007 (forma E), 1.007 (forma Z), 1.070 (forma E), 1.070 (forma Z), 1.134 (forma E), 1.134 (forma Z),
30 2.070 (forma E) y 2.070 (forma Z) presentan una buena actividad en este ensayo (<20% de infestación).
Ejemplo B-4: Acción contra Botrytis cinerea / manzana (Botrytis en manzanas)
En una manzana cv. Golden Delicious se realizan tres perforaciones y cada una se llena con gotas de 30 μL del compuesto de ensayo formulado (0.02% de principio activo). Dos horas después de la aplicación, se pipetean 50 μL de una suspensión de esporas de B. cinerea (4 x 105 conidio/mL) en los sitios de aplicación. Tras un periodo de 35 incubación de 7 días a 22 oC en una cámara de cultivo, se evalúa la incidencia de la enfermedad. Los compuestos
1.007 (forma E), 1.007 (forma Z), 1.070 (forma E), 1.070 (forma Z), 1.134 (forma E), 1.134 (forma Z), 2.070 (forma E) y 2.070 (forma Z) presentan una buena actividad en este ensayo (<20% de infestación).
Ejemplo B-5: Acción contra Botrytis cinerea / vid (Botrytis en vides)
40 Se tratan plántulas de vid cv. Gutedel de 5 semanas de edad con el compuesto de ensayo formulado (0.02% de principio activo) en una cámara de pulverización. Dos días después de la aplicación, las vides se inoculan pulverizando una suspensión de esporas (1 x 106 conidios/mL) sobre las plantas de ensayo. Tras un periodo de incubación de 4 días a 21 oC y con una h. r. del 95% en un invernadero, se evalúa la incidencia de la enfermedad. Los compuestos 1.007 (forma E), 1.007 (forma Z), 1.070 (forma E), 1.070 (forma Z), 1.134 (forma E), 1.134 (forma Z), 2.070 (forma E) y 2.070 (forma Z) presentan una buena actividad en este ensayo (<20% de infestación).
Ejemplo B-6: Acción contra Botrytis cinerea / tomate (Botrytis en tomates)
Se tratan plantas de tomate cv. Roter Gnom de 4 semanas de edad con el compuesto de ensayo formulado (0.02% de principio activo) en una cámara de pulverización. Dos días después de la aplicación, las plantas de tomate se inoculan pulverizando una suspensión de esporas (1 x 105 conidios/mL) sobre las plantas de ensayo. Tras un periodo de incubación de 4 días a 20 oC y con una h. r. del 95% en una cámara de cultivo, se evalúa la incidencia de la enfermedad. Los compuestos 1.007 (forma E), 1.007 (forma Z), 1.070 (forma E), 1.070 (forma Z), 1.134 (forma E),
1.134 (forma Z), 2.070 (forma E) y 2.070 (forma Z) presentan una buena actividad en este ensayo (<20% de infestación).
Ejemplo B-7: Acción contra Pyrenophora teres / cebada (helmintosporiosis en la cebada)
Se tratan plantas de cebada cv. Express de 1 semana de edad con el compuesto de ensayo formulado (0.02% de principio activo) en una cámara de pulverización. Dos días después de la aplicación, las plantas de cebada se inoculan pulverizando una suspensión de esporas (3 x 104 conidios/mL) sobre las plantas de ensayo. Tras un periodo de incubación de 2 días a 20 oC y con una h. r. del 95%, las plantas se mantienen durante 2 días a 20 oC y con una h. r. del 60% en un invernadero. La incidencia de enfermedad se evalúa 4 días después de la inoculación. Los compuestos 1.007 (forma E), 1.007 (forma Z), 1.070 (forma E), 1.070 (forma Z), 1.134 (forma E), 1.134 (forma Z), 2.070 (forma E) y 2.070 (forma Z) presentan una buena actividad en este ensayo (<20% de infestación).
Ejemplo B-8: Acción trigo Septoria tritici / trigo (mancha foliar de Septoria en el trigo)
Se tratan plantas de trigo cv. Riband de 2 semanas de edad con el compuesto de ensayo formulado (0.02% de principio activo) en una cámara de pulverización. Un día después de la aplicación, las plantas de trigo se inoculan pulverizando una suspensión de esporas (10 x 105 conidios/mL) sobre las plantas de ensayo. Tras un periodo de incubación de 1 día a 23 oC y con una h. r. del 95%, las plantas se mantienen durante 16 días a 23 oC y con una h. r. del 60% en un invernadero. La incidencia de enfermedad se evalúa 18 días después de la inoculación. Los compuestos 1.007 (forma E), 1.007 (forma Z), 1.070 (forma E), 1.070 (forma Z), 1.134 (forma E), 1.134 (forma Z),
2.070 (forma E) y 2.070 (forma Z) presentan una buena actividad en este ensayo (<20% de infestación).
Ejemplo B-9: Acción contra Uncinula necator / vid (oídio en vides)
Se tratan plántulas de vides cv. Gutedel de 5 semanas de edad con el compuesto de ensayo formulado (0.02% de principio activo) en una cámara de pulverización. Un día después de la aplicación, las vides se inoculan sacudiendo plantas infectadas por el oídio de la vid sobre las plantas de ensayo. Tras un periodo de incubación de 7 días a 26oC, con una h. r. del 60% y con un régimen de luz de 14/10 horas (luz/oscuridad), se evalúa la incidencia de enfermedad. Los compuestos 1.007 (forma E), 1.007 (forma Z), 1.070 (forma E), 1.070 (forma Z), 1.134 (forma E),
1.134 (forma Z), 2.070 (forma E) y 2.070 (forma Z) presentan una buena actividad en este ensayo (<20% de infestación).
Ejemplo B-10: Acción contra Alternaria solani / tomate (tizón temprano en tomates)
Se tratan plantas de tomate cv. Roter Gnom de 4 semanas de edad con el compuesto de ensayo formulado (0.02% de principio activo) en una cámara de pulverización. Dos días después de la aplicación, las plantas de tomate se inoculan pulverizando una suspensión de esporas (2 x 105 conidios/mL) sobre las plantas de ensayo. Tras un periodo de incubación de 3 días a 20 oC y con una h. r. del 95% en una cámara de cultivo, se evaluó la incidencia de enfermedad. Los compuestos 1.007 (forma E), 1.007 (forma Z), 1.070 (forma E), 1.070 (forma Z), 1.134 (forma E),
1.134 (forma Z), 2.070 (forma E) y 2.070 (forma Z) presentan una buena actividad en este ensayo (<20% de infestación).

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula I
    5 donde
    R1 y R2, independientemente uno del otro, representan hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo C1-C6 que está sustituido o no con uno o más sustituyentes R3, cicloalquilo C3-C6 que está sustituido o no con uno o más sustituyentes R3, alquenilo C2-C6 que está sustituido o no con uno o más sustituyentes R3, o alquinilo C2-C6 que está sustituido o no con uno o más sustituyentes R3;
    10 cada R3, independiente de los demás, representa halógeno, nitro, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquiltio C1-C6, halogenoalquiltio C1-C6, -C(H)=N(O-alquilo C1-C6) o –C(alquil C1-C6)=N(Oalquilo C1-C6);
    A es A1
    15 en donde R16 es halogenometilo; R17 es alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4, (alcoxi C1-C4)-(alquilo C1-C4) o (halogenoalcoxi C1-C4)-(alquilo C1-
    C4); y
    R18 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4, (alcoxi C120 C4)-(alquilo C1-C4) o (halogenoalcoxi C1-C4)-(alquilo C1-C4);
    o A es A2
    en donde R26 es halogenometilo; y R27 es alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4, (alcoxi C1-C4)-(alquilo C1-C4) o (halogenoalcoxi C1-C4)-(alquilo C1
    C4);
    o A es A3
    en donde 5 R36 es halogenometilo;
    R37 es alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4, (alcoxi C1-C4)-(alquilo C1-C4) o (halogenoalcoxi C1-C4)-(alquilo C1-C4); y R38 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4, (alcoxi C1
    C4)-(alquilo C1-C4) o (halogenoalcoxi C1-C4)-(alquilo C1-C4); 10 o A es A4
    en donde
    R46 es halogenometilo; y
    R47 es alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4, (alcoxi C1-C4)-(alquilo C1-C4) o (halogenoalcoxi C1-C4)-(alquilo C115 C4);
    B es un grupo fenilo, naftilo o quinolinilo, que está sustituido con uno o más sustituyentes R7;
    cada sustituyente R7, independientemente de los demás, representa halógeno, haloalcoxi C1-C6, haloalquiltio C1-C6, ciano, nitro, -C(H)=N(O-alquilo C1-C6), –C(alquil C1-C6)=N(O-alquilo C1-C6), alquilo C1-C6 que está sustituido o no con uno o más sustituyentes R8, cicloalquilo C3-C6 que está sustituido o no con uno o más
    20 sustituyentes R8, bicicloalquilo C6-C14 que está sustituido o no con uno o más sustituyentes R8, alquenilo C2-C6 que está sustituido o no con uno o más sustituyentes R8, alquinilo C2-C6 que está sustituido o no con uno o más sustituyentes R8, fenilo que está sustituido o no con uno o más sustituyentes R8, o heteroarilo que está sustituido o no con uno o más sustituyentes R8;
    cada R8, independientemente de los demás, representa halógeno, ciano, nitro, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1
    25 C6, alquiltio C1-C6, halogenoalquiltio C1-C6, alqueniloxi C3-C6, alquiniloxi C3-C6, -C(H)=N(O-alquilo C1-C6) o – C(alquil C1-C6)=N(O-alquilo C1-C6);
    e isómeros y tautómeros de estos compuestos.
  2. 2. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, donde A es A1.
  3. 3. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, donde B es un grupo fenilo que está sustituido 30 con uno o más sustituyentes R7.
  4. 4.
    Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 3, donde cada sustituyente R7, independientemente de los demás, representa halógeno, haloalcoxi C1-C6, haloalquiltio C1-C6, ciano, nitro, -C(H)=N(O-alquilo C1-C6), –C(alquil C1-C6)=N(O-alquilo C1-C6), alquilo C1-C6 que está sustituido o no con uno o más sustituyentes R8 alquenilo C2-C6 que está sustituido o no con uno o más sustituyentes R8, o alquinilo C2-C6
    que está sustituido o no con uno o más sustituyentes R8.
  5. 5.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde A es A1 y B es un grupo fenilo que está sustituido con uno o más sustituyentes R7, independientemente de los demás, representa halógeno, haloalcoxi C1-C6, haloalquiltio C1-C6, ciano, nitro, -C(H)=N(O-alquilo C1-C6), –C(alquil C1-C6)=N(O-alquilo C1-C6), alquilo C1-C6 que está sustituido o no con uno o más sustituyentes R8, alquenilo C2-C6 que está sustituido o no con uno o más sustituyentes R8 o alquinilo C2-C6 que está sustituido o no con uno o más sustituyentes R8.
  6. 6.
    Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 3, donde B es B1
    en donde
    10 R17a es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6 o fenilo que está sustituido o no con uno o más halógenos; R17b es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6 o fenilo que está sustituido o no con uno o más halógenos; R17c es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6 o fenilo que está sustituido o no con uno o más
    15 halógenos; R17d es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6 o fenilo que está sustituido o no con uno o más halógenos; R17e es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6 o fenilo que está sustituido o no con uno o más halógenos; siempre que al menos uno de R17a, R17b, R17c, R17d y R17e no sea hidrógeno.
    20 7. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 y R2, independientemente uno del otro, representan hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C6 que está sustituido o no con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alcoxi C1-C6 y halogenoalcoxi C1-C6.
  7. 8. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 y R2, independientemente uno del otro, representan hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C6.
    25 9. Un método para controlar o prevenir la infestación de plantas útiles por parte de microorganismos fitopatógenos, donde se aplica un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o una composición, que comprende este compuesto como principio activo, a las plantas, a partes de estas o a su emplazamiento.
  8. 10. Una composición para el control y la protección contra microorganismos fitopatógenos que comprende un 30 compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 y un portador inerte.
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