BRPI0923401B1

BRPI0923401B1 - Método para o preparo de aril amidas e composto

Info

Publication number: BRPI0923401B1
Application number: BRPI0923401-2A
Authority: BR
Inventors: Lisa Mitchell; Alan James Robinson; George Robert Hodges
Original assignee: Syngenta Limited
Priority date: 2008-12-24
Filing date: 2009-12-16
Publication date: 2021-11-23
Also published as: EP2373625B1; MX2011006425A; US9169233B2; IL213344A; US20140107348A1; IL213344A0; AR075498A1; IL213351A0; CN102300850A; JP2012513961A; CN102264705A; JP5727381B2; EP2370412A1; WO2010072632A1; US20110257410A1; TW201026647A; WO2010072631A1; JP2012513962A; MX2011006426A; TW201023742A

Abstract

métodos para a preparação de aril amidas. a presente invenção refere-se a métodos de inicio de uma reação representada pelo esquema 1 em que q é arila opcionalmente substituída; x é halogênio ou um sulfonato; p é um radical orgânico; r é hidrogênio ou um radical orgânico; em que o catalizador compreende cobre e um ligante; compreendendo fornecimento do composto de fórmula iii em uma forma líquida anterior ao contato do composto de fórmula iii com o catalisador.

Description

[0001] A presente invenção refere-se ao preparo de aril amidas, mais especificamente a métodos de formação de ligações nitrogênio de amina/carbono de arila usando catalisadores baseados de cobre.

[0002] Fungicidas para proteção de safra são, em geral, produzidos em grandes quantidades, por exemplo, em milhares de toneladas por ano. Dada a escala sobre a qual os fungicidas são produzidos, qualquer aprimoramento no processo de produção pode representar economias de custo significativas.

[0003] Uma série de fungicidas têm uma estrutura química na qual um nitrogênio da amida é preso a um grupo arila. Estes incluem, por exemplo, Isopirazam, Sedaxano, Bixafeno, Penthiopyrad e outros. Em geral, tais ligações químicas de nitrogênio da amida-carbono da arila podem ser formadas via acoplamento do cloreto de acila e aril amina correspondentes. Por exemplo, o documento WO 04/035589 divulga o Isopirazam e descreve um processo no qual benzonobornen-5-il-amidas de ácido pirazolil-4-carboxílico são preparadas via acoplamento do cloreto de acila e amina correspondente. No entanto, cloretos de acila são muito sensíveis à água e isto pode criar problemas técnicos quando operando as reações em uma escala comercial.

[0004] O documento WO 2008/006575 descreve o acoplamento de amidas e haletos de arila usando um catalisador baseado em cobre. Este tipo de reação envolvendo formação de ligações de arila-nitrogênio usando um catalisador compreendendo cobre e um ligante é descrito, em geral, no documento WO 02/083858. No entanto, descobrimos que os procedimentos descritos a seguir nem sempre resultam em um procedimento que é adequado para operação em escala comercial. Em particular, frequentemente, a reação se processa muito lentamente e/ou os rendimentos são muito baixos.

[0005] Nós investigamos por que os procedimentos descritos para acoplamento de amidas com haletos de arila usando catalisadores baseados em cobre nem sempre são ótimos e descobrimos, surpreendentemente, que o sucesso dessas reações pode depender da disponibilidade da amida para formação de complexo com o catalisador quando a reação é iniciada. Em particular, descobrimos que a reação pode se processar mais eficientemente se, antes de mistura, a amida é fornecida em uma forma de modo que ela esteja disponível para formação de complexo com o catalisador, por exemplo, sendo fornecida em uma forma líquida. Sem desejar estar preso pela teoria, acredita-se que a amida estabiliza o catalisador e que, na ausência de amida, o catalisador pode desnaturar.

[0006] Consequentemente, em um primeiro aspecto da invenção, é proporcionado um método de início de uma reação representada pelo esquema 1:

em que: Q é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; X é halogênio ou um sulfonato; P é um radical orgânico; de preferência arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; R é hidrogênio ou um radical orgânico; em que o catalisador compreende cobre e um ligante; compreendendo: fornecimento do composto de fórmula III em uma forma líquida antes de contato do composto de fórmula III com o catalisador.

[0007] O composto de fórmula III está em uma forma líquida, por exemplo, quando dissolvido em solvente ou quando fundido.

[0008] Nós descobrimos também que realização da reação em um solvente polar orgânico pode, surpreendentemente, aprimorar a eficiência da reação. Isto está em contraste ao procedimento descrito no Exemplo do documento WO 2008/006575, o qual descreve o uso de tolueno. Em compostos fungicidas do grupo P mostrados no esquema 1 acima há, em geral, um grupo heteroarila e, de acordo com nossas investigações, parece que, quando o grupo P é heteroarila, a amida pode ser significativamente menos solúvel do que quando o grupo P é fenila, por exemplo. Sem desejar estar preso pela teoria, acreditamos que o uso de um solvente polar pode acelerar a disponibilidade de amida para formação de complexo com o catalisador permitindo que a amida dissolva mais rápido. Assim, acredita-se que o uso de um solvente polar reduz a possibilidade de que o catalisador se torne desnaturado.

[0009] Consequentemente, em um aspecto adicional da invenção, é proporcionado um método de preparo de um composto de fórmula IA compreendendo realização da reação representada pelo esquema 1A:

em que: Q é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; X é halogênio ou um sulfonato; P é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída, de preferência heteroarila opcionalmente substituída; R é hidrogênio ou um radical orgânico; em que o catalisador compreende cobre e um ligante; e em que a reação é executada em um solvente polar orgânico.

[00010] O solvente polar orgânico pode ser o composto de fórmula IIA.

[00011] De preferência, o composto de fórmula III é um composto de fórmula XXII ou LXIII:

em que R1é C1-C 4-haloalquila, de preferência, C1-C 4-fluoroalquila. Por exemplo, R1pode ser CF3, CHF2 ou CH2F, em particular CHF2;

em que Rxé selecionado de CF3, CHF2 e CH3.

[00012] Será evidente que compostos de fórmula IA, IIA e IIIA são compostos de fórmula I, II e III respectivamente e que qualquer referência aqui a um composto de fórmula I, II ou III, por exemplo, com relação às definições de substituintes preferidos e condições de reação, também se aplica a compostos de fórmula IA, IIA e IIIA, respectivamente, e vice versa. Da mesma forma, qualquer referência a compostos de fórmula I, II, III também se aplica a compostos de fórmula IB, IC, ID, IE, IF, IIB, IIC, IID, IIE, IIF e IIIB, IIIC, IIID, IIIE e IIIF, respectivamente, e vice versa.

[00013] Também obtivemos sucesso ao aplicar a descoberta à reações envolvendo acoplamento de amidas a cloretos de arila. Ligações arila-Cl são muito menos reativas comparado com ligações arila-Br ou arila-I correspondentes; na verdade, é reconhecido na técnica que a alta estabilidade das ligações cloro-carbono aromáticas tornam cloretos de arila muito difíceis de utilizar (Grushin e Alper, Chem. Rev., 1994, 1047-1062). Sem desejar estar preso pela teoria, acredita-se que a maior reatividade das arila bromo ou iodo substituídas pode permitir que esses reagentes auxiliem na estabilização do catalisador, auxílio o qual é muito reduzido ou está ausente quando compostos de arila cloro-substituídos são usados em virtude da natureza inerte da ligação arila- Cl. De preferência, X é Cl.

[00014] Nós descobrimos que essas reações de acoplamento, quando realizadas de acordo com a invenção, se processam eficientemente mesmo quando usando haletos de arila trazendo um substituinte orto. À luz do mecanismo proposto envolvendo coordenação de reagentes em torno do íon de metal, seria razoável esperar que arilas orto substituídas venham a requerer uma maior quantidade de espaço de coordenação, desse modo, reduzindo a eficiência com a qual o reagente pode formar complexos com o cobre. Na verdade, a técnica reconhece que estéreo-impedimento influencia o resultado deste tipo de reação, por exemplo, no documento WO 02/085838.

[00015] Sem estar preso pela teoria, seria esperado que qualquer contribuição para estabilização do catalisador pelo haleto de fosse reduzida quando Q é substituído na posição orto com relação a X. De preferência, Q é substituído na posição orto com relação a X.

[00016] Além disso, tanto quanto sabemos, não há relatos na literatura a respeito de reações envolvendo acoplamento de amidas com cloretos de arila usando catalisadores baseados em cobre, nas quais a arila é adicionalmente substituída na posição orto com relação ao substituinte cloro.

[00017] Em um aspecto adicional, é proporcionado um método de preparo um composto de fórmula IB compreendendo realização da reação representada pelo esquema 1B:

em que:

[00018] Q é arila ou heteroarila, cada uma trazendo um substituinte na posição orto com relação a X e em que a arila ou heteroarila pode trazer substituintes opcionais adicionais; X é Cl; P é um radical orgânico; R é hidrogênio ou um radical orgânico; e em que o catalisador compreende cobre e um ligante.

[00019] Nos métodos da invenção, o composto de fórmula III pode ser combinado com os componentes do catalisador em qualquer ordem. Por exemplo, contato do composto de fórmula III com o catalisador pode envolver contato do composto de fórmula III com uma mistura de cobre e ligante, contato do ligante com uma mistura de composto de fórmula III e cobre ou contato do cobre com uma mistura de composto de fórmula III e ligante. Para evitar dúvida, "contato do componente X com componente Y" inclui tanto "contato de X com Y" quanto "contato de Y com X".

[00020] A invenção pode compreender adição do cobre ao ligante ou vice versa, na presença do composto de fórmula III. O método pode compreender combinação do cobre com o ligante ou vice versa para formar um complexo de cobre-ligante na presença do composto de fórmula III. Sem desejar estar preso pela teoria, acredita-se que o catalisador seja um complexo de cobre-ligante.

[00021] De preferência, a invenção compreende contato do composto de fórmula III com o catalisador de modo que o catalisador permaneça substancialmente ativo, por exemplo, pelo menos 50, 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98, 99 ou 100% do catalisador permanecem ativos.

[00022] Os métodos da invenção podem compreender início da reação mediante contato do cobre com o ligante na presença do composto de fórmula III, o composto de fórmula III estando presente em uma forma líquida quando o cobre é contatado com o ligante. Por exemplo, a invenção pode compreender manter o cobre em contato com o ligante na presença do composto de fórmula III, por exemplo, para formar o catalisador, em que o composto de fórmula III é proporcionado de modo que ele seja capaz de formar um complexo com o cobre e/ou catalisador, por exemplo, quando o cobre é mantido em contato com o ligante para formar o catalisador. Antes de realização da etapa de manter o cobre em contato com o ligante, o cobre e ligante serão separados, isto é, não estarão em contato. A invenção pode compreender formação de complexo do composto de fórmula III com o catalisador em uma taxa de modo que desativação do catalisador é reduzida comparado com a desativação do catalisador na ausência do composto de fórmula III.

[00023] O período durante o qual a reação é iniciada, por exemplo, inclui o período antes da formação do composto de fórmula I durante o qual os reagentes e o catalisador são combinados.

[00024] Em alguns casos, pode ser conveniente combinar o cobre e ligante antes da adição desses ao composto de fórmula III. Embora nossos resultados indiquem que o catalisador é instável na ausência de amida, a perda da atividade do catalisador pode ser minimizada pela mistura do cobre e ligante em temperaturas menores, por exemplo, em temperatura ambiente ou, se mistura ocorre em uma temperatura maior, minimizando o tempo entre combinação do cobre e ligante e adição ao composto de fórmula III. De preferência, o catalisador não é aquecido na ausência do composto de fórmula III.

[00025] Por exemplo, a invenção pode compreender as etapas: a) fornecimento do composto de fórmula III em uma forma líquida, b) contato do cobre com o composto de fórmula III, c) contato do ligante com o composto de fórmula III, em que etapa b) ou etapa c) pode ser realizada antes da etapa) mas, de preferência, pelo menos uma das etapas b) e c) é realizada antes da etapa a). A etapa a) pode compreender contato, por exemplo, dissolução do composto de fórmula III no solvente. Isto pode ou não resultar em todos os compostos de fórmula III usados sendo dissolvidos no solvente. Fornecendo pelo menos um pouco de composto de fórmula III dissolvido no solvente, o composto de fórmula III estará, então, disponível para formação de complexo com o catalisador. De preferência, pelo menos 0,5, 0,7, 1,0, 1,5, 2, 3, 4 ou mesmo 5 equivalentes molares do composto de fórmula III são dissolvidos, com relação à quantidade de cobre, antes de contato do composto de fórmula III com o catalisador. Mais preferivelmente, pelo menos um equivalente molar de composto de fórmula III é dissolvido com relação à quantidade de cobre.

[00026] A etapa a) pode compreender aquecimento do composto de fórmula III. De preferência, o composto de fórmula III é aquecido para pelo menos 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 105 ou mesmo pelo menos 110°C na etapa a), por exemplo, antes de contato do composto de fórmula III tanto com o cobre quanto com o ligante.

[00027] A reação pode ser realizada em um solvente, de preferência, um solvente polar orgânico. O composto de fórmula II e/ou o ligante podem servir como o solvente ou o solvente pode ser um componente diferente. Em alguns casos, o composto de fórmula III pode servir como o solvente.

[00028] O método pode compreender contato do composto de fórmula III com um solvente, por exemplo, o composto de fórmula II e aquecimento antes de contato tanto do ligante quanto do cobre com o solvente. Aquecimento pode facilitar a solvatação do composto de fórmula III, desse modo, permitindo que mais composto de fórmula III esteja disponível para formação de complexo com o catalisador. De preferência, o solvente e composto de fórmula III são aquecidos para pelo menos 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130 ou mesmo pelo menos 140°C, por exemplo, 50-200°C, 80 a 180°C 100-170°C, 130-160°C na etapa a), por exemplo, antes de contato tanto do cobre quanto do ligante no solvente. O solvente e composto de fórmula III podem ser aquecidos em qualquer uma das temperaturas precedentes durante qualquer extensão de tempo desejada, por exemplo, 1 segundo a 24 horas, por exemplo, 1-1000 minutos, por exemplo, 10 a 500 minutos, por exemplo, 30 a 300 minutos. O solvente e composto de fórmula III podem ser aquecidos em qualquer uma das temperaturas precedentes, durante pelo menos 1, 10, 30, 60 ou mesmo pelo menos 200 minutos. De preferência, o solvente com composto de fórmula III dissolvido no mesmo é aquecido pelo menos a 100°C durante pelo menos 100 minutos, antes que o cobre e ligante sejam ambos contatados com o solvente.

[00029] Quando solvente é o composto de fórmula II, o método pode incluir a etapa adicional de fusão do composto de fórmula II antes de contato com composto de fórmula III.

[00030] O composto de fórmula II pode ser combinado com os outros reagentes em qualquer estágio.

[00031] De preferência, o composto de fórmula III é um o qual é um sólido a 25°C e pressão atmosférica.

[00032] As definições de substituintes preferidos a seguir, se aplicam a todos os aspectos da invenção e podem ser combinadas em qualquer combinação.

[00033] P pode ser alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquil- alquila, arila ou heteroarila; cada uma das precedentes pode ser opcionalmente substituída.

[00034] P pode ser C1-C4-alquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-alquinila, C3- C6-cicloalquila, C3-C6-cicloalquil-C1-C4-alquila, fenila, heteroarila fenil-C1-C4-alquila ou heteroaril-C1-C4-alquila, por exemplo, o termo heteroarila conforme definido abaixo; cada uma das precedentes pode ser opcionalmente substituída por C1-C4- alquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-alquinila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-cicloalquil-C1-C4- alquila, fenila, fenil-C1-C4-alquila, C1-C4-alcóxi, C2-C4-alquenilóxi, C2-C4-alquinilóxi, C1-C4-alcóxi-C1-C4-alquila, C1-C4-alquiltio, C1-C4-alquil-sulfonila, C1-C4-alcanoíla, hidroxila, halogênio (de preferência, flúor), ciano, nitro, amino, C1-C4-alquilamino, C1-C4-dialquilamino, C1-C4-carbonila, C1-C4-alcóxicarbonila,C2-C4- alquenilóxicarbonila, C2-C4-alquinilóxicarbonila; em que cada um dos substituintes precedentes pode ser substituído por um ou mais átomos de halogênio, de preferência, átomos de flúor, onde possível.

[00035] P pode ser fenila opcionalmente substituída, piridila, pirrola ou pirazola, por exemplo, opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados de C1-C4-alquila, C2-C4-alquenila, C2-C4- alquinila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-cicloalquil-C1-C4-alquila, fenila, fenil-C1-C4- alquila, C1-C4-alcóxi, C2-C4-alquenilóxi, C2-C4-alquinilóxi, C1-C4-alcóxi-C1-C4- alquila, C1-C4-alquiltio, C1-C4-alquil-sulfonila, C1-C4-alcanoíla, hidroxila, halogênio (de preferência, flúor), ciano, nitro, amino, C1-C4-alquilamino, C1-C4-dialquilamino, C1-C4-carbonila, C1-C4-alcóxicarbonila, C2-C4-alquenilóxicarbonila, C2-C4- alquinilóxicarbonila; em que cada um dos substituintes precedentes pode ser substituído por um ou mais átomos de halogênio, de preferência, átomos de flúor, onde possível.

[00036] De preferência, P é fenila, piridila, pirrola ou pirazola, cada uma opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados de C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila (de preferência, C1-C4- fluoroalquila) e halogênio (de preferência, flúor).

[00037] De preferência, P é pirrola ou pirazola, cada uma opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados de C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila (de preferência, C1-C4- fluoroalquila) e halogênio (de preferência, flúor).

[00038] De preferência, P é pirazola opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados de C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila e halogênio (de preferência, flúor).

[00039] De preferência, P é grupo VIII ou IX:

em que R1é CF3, CHF2 ou CH2F;

em que Rxé selecionado de CF3, CHF2 e CH3. R pode ser hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquil-alquila, arila ou heteroarila; cada uma das precedentes pode ser opcionalmente substituída. R pode ser hidrogênio, C1-C4-alquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-alquinila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-cicloalquil-C1-C4-alquila, fenila, fenil-C1-C4-alquila ou heteroarila, por exemplo, conforme definido abaixo; cada uma das precedentes pode ser opcionalmente substituída por C1-C4-alquila, C2-C4-alquenila, C2-C4- alquinila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-cicloalquil-C1-C4-alquila, fenila, fenil-C1-C4- alquila, C1-C4- alcóxi, C2-C4-alquenilóxi, C2-C4-alquinilóxi, C1-C4-alcóxi-C1-C4- alquila, C1-C4-alquiltio, C1-C4-alquil-sulfonila, C1-C4-alcanoíla, hidroxila, halogênio, ciano, nitro, amino, C1-C4-alquilamino, C1-C4-dialquilamino, C1-C4-carbonila, C1-C4- alcóxicarbonila, C2-C4-alquenilóxicarbonila, C2-C4-alquinilóxicarbonila; em que cada um dos substituintes precedentes pode ser substituído por um ou mais átomos de halogênio (de preferência, átomos de flúor) onde possível.

[00040] De preferência, R é hidrogênio ou C1-C4 alquila, de preferência, hidrogênio ou metila, mais preferivelmente, hidrogênio.

[00041] Q pode ser arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída, em que arila e heteroarila são conforme definido abaixo. Em particular, Q pode ser fenila opcionalmente substituída ou tienila opcionalmente substituída, por exemplo, opcionalmente substituídas conforme descrito abaixo.

[00042] De preferência, Q é fenila ou heteroarila de 5 a 6 elementos contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de O, N e S, em que a fenila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C8-alquila, C1-C8-haloalquila, C1-C8-alcóxi, ciano, hidroxila e amino; e em que, além do precedente, a fenila ou heteroarila é substituída na posição orto com relação a X por um grupo selecionado de fenila, C1-C8-alquila, C1-C8-alcóxi ou C3-C6-cicloalquila e em que cada fenila, C1-C8-alquila, C1-C8-alcóxi e C3-C6-cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou mais, por exemplo, um a três, grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C8-alquila, C1- C8-alcóxi, C3-C6-cicloalquila, C1-C8-haloalquila, C1-C8-haloalcóxi e C3-C6- halocicloalquila; ou quando Q é fenila é substituída nas posições orto e meta com relação a X por um anel de biciclo[2,2,1]heptano ou biciclo[2,2,1]hepteno fundido, cada um opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo, um a três, grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C8-alquila, C1-C8-haloalquila, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alquiltio, C1-C8-alquilamino, ciano e hidroxila, em que qualquer substituinte alquila, haloalquila, alcóxi, alquiltio ou alquilamino pode ser unido a outro substituinte alquila, haloalquila, alcóxi, alquiltio ou alquilamino para formar um anel de biciclo[2,2,1]heptano ou o anel de biciclo[2,2,1]hepteno fundido é opcionalmente substituído por =N-N(R4b)R5b, em que R4be R5bsão independentemente selecionados de C1-C8-alquila e/ou o anel de biciclo[2,2,1]heptano ou biciclo[2,2,1]hepteno fundido é opcionalmente substituído por =C(R3a)R4aem que R3ae R4asão independentemente selecionados de C1-C8 alquila e C1-C8 haloalquila.

[00043] De preferência, Q é fenila ou heteroarila de 5 a 6 elementos contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de O, N e S, em que a fenila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de flúor, C1-C8-alquila, C1-C8-fluoroalquila, C1- C8-alcóxi, ciano, hidroxila e amino; e em que, além do precedente, a fenila ou heteroarila é substituída na posição orto com relação a X por fenila, C1-C8-alquila, C1-C8-alcóxi ou C3-C6- cicloalquila e em que cada fenila, C1-C8-alquila, C1-C8-alcóxi e C3-C6-cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de flúor, C1-C8-alquila, C1-C8-alcóxi, C3-C6-cicloalquila, C1-C8- fluoroalquila, C1-C8-fluoroalcóxi e C3-C6 fluorocicloalquila; ou quando Q é uma fenila que é substituída na posição orto e meta com relação a X por um anel de biciclo[2,2,1]heptano ou biciclo[2,2,1]hepteno fundido, cada um opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo, um a três, grupos independentemente selecionados de flúor, C1-C8-alquila, C1-C8- fluoroalquila, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alquiltio, C1-C8-alquilamino, ciano, hidroxila e amino-C1-C4 alquila, em que qualquer substituinte alquila, fluoroalquila, alcóxi, alquiltio ou alquilamino pode ser unido a outro substituinte alquila, alcóxi, alquiltio ou alquilamino para formar um anel de biciclo[2,2,1]heptano ou o anel de biciclo[2,2,1]hepteno fundido é opcionalmente substituído por =N-N(R4b)R5b, em que R4be R5bsão independentemente selecionados de C1-C8-alquila e/ou o anel de biciclo[2,2,1]heptano ou biciclo[2,2,1]hepteno fundido é opcionalmente substituída por =C(R3a)R4aem que R3ae R4asão independentemente selecionados de C1-C8 alquila e C1-C8 fluoroalquila.

[00044] De preferência, Q é fenila ou tienila, cada uma opcionalmente substituída por um a três átomos de halogênio, de preferência, um a três átomos de flúor em que, além do precedente, um grupo fenila ou tienila é substituído na posição orto com relação a X por C1-C8-alquila, C1-C8 fluoroalquila, C3-C6- cicloalquila, C3-C6-cicloalquila opcionalmente substituída por C3-C6 cicloalquila, fenila, fenila opcionalmente substituída por um a três átomos de halogênio, de preferência, um a três átomos de flúor ou fenila substituída na posição orto e meta com relação a X por um anel de biciclo[2,2,1]heptano ou biciclo[2,2,1]hepteno fundido, cada um opcionalmente substituído por C1-C8-alquila, C1-C8-fluoroalquila, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alquiltio, C1-C8-alquilamino, em que qualquer substituinte alquila, fluoroalquila, alcóxi, alquiltio ou alquilamino pode ser unido a outro substituinte alquila, alcóxi, alquiltio ou alquilamino para formar um anel e/ou o anel de biciclo[2,2,1]heptano ou biciclo[2,2,1]hepteno fundido é opcionalmente substituído por =N-N(R4b)R5b, em que R4be R5bsão independentemente selecionados de C1-C8-alquila e/ou o anel de biciclo[2,2,1]heptano fundido ou biciclo[2,2,1]hepteno é opcionalmente substituído por =C(R3a)R4aem que R3ae R4a são independentemente selecionados de C1-C8 alquila e C1-C8 fluoroalquila.

[00045] De preferência, Q é grupo V, grupo VI ou grupo VIIa, grupo VIIb ou grupo VIIc:

B é uma ligação simples ou dupla; T é uma ligação simples ou dupla; R1aé fenila opcionalmente substituída por um a três átomos de halogênio (de preferência, átomos de flúor) ou R1aé C1-C8-alquila, C1-C8- haloalquila (de preferência, Ci-C8-fluoroalquila) ou

; R2a, R3ae R4asão, cada um, independentemente C1-C8-alquila ou C1- C8-haloalquila (de preferência, C1-C8-fluoroalquila); Y2e Y3são independentemente O, S, N; R2be R3bsão independentemente C1-C8-alquila, em que R2be R3bsão opcionalmente unidos para formar um anel de 5 a 8 elementos; R4be R5bsão independentemente C1-C8-alquila; R5aé hidrogênio ou halogênio, de preferência, hidrogênio ou flúor.

[00046] De preferência, Q é um grupo VIIa, grupo VIIb ou grupo VIIc, mais preferivelmente, grupo VIIa.

[00047] Em geral, é preferido que P, Q e R não tenham qualquer outro substituinte Cl, Br ou I que não, por exemplo, o substituinte X sobre Q.

[00048] Em geral, o termo arila inclui anéis hidrocarboneto aromáticos tais como fenila, naftila, antracenila, fenantrenila. O termo heteroarila inclui sistemas de anel aromático compreendendo sistemas mono-, bi- ou tricíclicos em que pelo menos um átomo de oxigênio, nitrogênio ou enxofre está presente como um membro do anel. Exemplos são furila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, tetrazinila, indolila, benzotiofenila, benzofuranila, benzimidazolila, indazolila, benzotriazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinolinila, isoquinolinila, ftalazinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila e naftiridinila.

[00049] Os grupos arila, heteroarila acima podem trazer um ou mais sistemas de anel fundido não aromático, por exemplo, sistemas de anel 1,2- fundido. Os sistemas de anel fundido arila, heteroarila podem trazer um ou mais, por exemplo, 3, substituintes idênticos ou diferentes.

[00050] Exemplos de substituintes opcionais de arila, heteroarila e grupos de anel fundido são: alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquil- alquila, fenila e fenil-alquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, alcóxialquila, alquiltio, alquil-sulfonila, formila, alcanoíla, hidroxila, halogênio, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, carbonila, alcóxicarbonila, alquenilóxicarbonila, alquinilóxicarbonila; cada um dos substituintes precedentes pode ser substituído por um ou mais átomos de halogênio onde possível.

[00051] Por exemplo, os substituintes opcionais de arila, heteroarila e grupos de anel fundido podem ser C1-C4-alquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-alquinila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-cicloalquil-C1-C4-alquila, fenila, fenil-C1-C4-alquila, C1-C4- alcóxi, C2-C4-alquenilóxi, C2-C4-alquinilóxi, C1-C4-alcóxi-C1-C4-alquila, C1-C4- alquiltio, C1-C4-alquil-sulfonila, C1-C4-alcanoíla, hidroxila, halogênio, ciano, nitro, amino, C1-C4-alquilamino, C1-C4-cicloalquilamino, C1-C4-carbonila, C1-C4- alcóxicarbonila, C2-C4-alquenilóxicarbonila, C2-C4-alquinilóxicarbonila; em que cada um dos substituintes precedentes pode ser substituído por um ou mais átomos de halogênio onde possível.

[00052] O termo "sulfonato"é reconhecido na técnica e inclui uma porção que pode ser representada pela fórmula geral:

na qual R* é um par de elétron, hidrogênio, alquila, cicloalquila ou arila. Por exemplo, X pode ser triflato, tosilato, mesilato ou nonaflato, por exemplo, este pode ser um éster de trifluorometano-sulfonato, éster de p-tolueno-sulfonato, éster de metano-sulfonato ou nonafluorobutano-sulfonato. Em particular, X pode ser tosilato ou mesilato.

[00053] Cadeias de carbono, por exemplo, alquila e/ou alcóxi, podem ser ramificadas ou não ramificadas.

[00054] O termo halogênio refere-se a F, Cl, Br ou I. De preferência, qualquer outro substituinte de halogênio que não,por exemplo, X, é um substituinte flúor.

[00055] Em um aspecto adicional da invenção, é proporcionado um método de preparo um composto de fórmula IC compreendendo realização da reação representada pelo esquema 1C:

em que: Q é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; X é cloro; R é hidrogênio; P é grupo VIII ou IX:

em que R1 é CF3, CHF2 ou CH2F;

em que Rx é selecionado de CF3, CHF2 e CH3; em que o catalisador compreende cobre e um ligante.

[00056] De preferência, a reação é executada em um solvente polar orgânico.

[00057] Em um aspecto adicional da invenção, é proporcionado um método de preparo um composto de fórmula ID compreendendo realização da reação representada pelo esquema 1D:

em que Q é um grupo V, grupo VI ou grupo VIIa, grupo VIIb ou grupo VIIc:

B é uma ligação simples ou dupla; T é uma ligação simples ou dupla; R1aé fenila opcionalmente substituída por um a três átomos de halogênio (de preferência, átomos de flúor) ou R1aé C1-C8-alquila, C1-C8- haloalquila (de preferência, C1-C8-fluoroalquila) ou

R2a, R3ae R4asão, cada um, independentemente C1-C8-alquila ou C1- C8-haloalquila (de preferência, C1-C8-fluoroalquila); Y2e Y3são independentemente O, S, N; R2be R3bsão independentemente C1-C8-alquila, em que R2be R3bsão opcionalmente unidos para formar um anel de 5 a 8 elementos; R4be R5bsão independentemente C1-C8-alquila; R5aé hidrogênio ou halogênio, de preferência, hidrogênio ou flúor; X é cloro R é hidrogênio; P é grupo VIII ou IX:

em que R1é CF3, CHF2 ou CH2F;

em que Rxé selecionado de CF3, CHF2 e CH3; em que o catalisador compreende cobre e um ligante.

[00058] De preferência, a reação é executada em um solvente polar orgânico.

[00059] Em um aspecto adicional da invenção, é proporcionado um método de início de uma reação representada pelo esquema 1E:

em que: Q é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; X é cloro R é hidrogênio; P é grupo VIII ou IX:

em que R1 é CF3, CHF2 ou CH2F;

em que Rx é selecionado de CF3, CHF2 e CH3; em que o catalisador compreende cobre e um ligante; e em que o método compreende fornecimento do composto de fórmula III em uma forma líquida antes de contato do composto de fórmula IIIE com o catalisador.

[00060] Em um aspecto adicional da invenção, é proporcionado um método de início de uma reação representada pelo esquema 1F:

em que: Q é um grupo V, grupo VI ou grupo VIIa, grupo VIIb ou grupo VIIc:

B é uma ligação simples ou dupla; T é uma ligação simples ou dupla; R1a é fenila opcionalmente substituída por um a três átomos de halogênio (de preferência, átomos de flúor) ou R1a é C1-C8-alquila, C1-C8- haloalquila (de preferência, C1-C8-fluoroalquila) ou

R2a, R3a e R4a são, cada um, independentemente C1-C8-alquila ou C1- C8-haloalquila (de preferência, C1-C8-fluoroalquila); Y2 e Y3 são independentemente O, S, N; R2b e R3b são independentemente C1-C8-alquila, em que R2b e R3b são opcionalmente unidos para formar um anel de 5 a 8 elementos; R4b e R5b são independentemente C1-C8-alquila; R5a é hidrogênio ou halogênio, de preferência, hidrogênio ou flúor; X é cloro R é hidrogênio; P é grupo VIII ou IX:

X é cloro R é hidrogênio; P é grupo VIII ou IX:

em que Rx é selecionado de CF3, CHF2 e CH3; em que o catalisador compreende cobre e um ligante; e em que o método compreende fornecimento do composto de fórmula III em uma forma líquida antes de contato do composto de fórmula IIIF com o catalisador.

[00061] De preferência, o cobre é proporcionado em uma forma solúvel. O cobre pode ser um íon ou átomo de cobre, por exemplo, este pode estar em um estado de oxidação (0), (I) ou (II). De preferência, o cobre é proporcionado no estado de oxidação (I).

[00062] O cobre pode derivar de um sal de cobre. Por exemplo, o cobre pode ser fornecido como CuCl, CuBr, CuI, Cu2O, CuSCN, CuCl2, CuBr2, CuI2, CuO, CuSCN2 ou uma mistura dos mesmos. De preferência, o cobre é proporcionado como CuCl, CuBr, CuI ou uma mistura dos mesmos. O termo "cobre" refere-se a qualquer forma de cobre (0), (I), (II) (III), por exemplo, um sal de cobre, íon ou átomo de cobre solvatado e/ou complexo de cobre.

[00063] O ligante pode ser álcool alquílico, álcool arílico, por exemplo, fenol, alquil amina, diamina, por exemplo, 1,2-diamina ou 1,3 diamina, 1,2- aminoálcool, 1,2-aminoéter, por exemplo, tris(3,6-dioxaheptil)amina, 1,2- aminoácido, por exemplo, ácido pipecolínico, 1,2-diol, carbeno imidazólio, piridina, 1,10-fenantrolina, 1,3-dicetona, por exemplo, 2,4-pentadiona; cada um opcionalmente substituído. De preferência, o ligante é uma diamina, por exemplo, uma 1,2- ou 1,3-diamina opcionalmente substituída e/ou uma 1,10-fenantrolina opcionalmente substituída. Cada um dos precedentes pode ser opcionalmente substituído.

[00064] Por exemplo, o ligante pode ser 1,2-diaminoalcano, 1, 3- diaminoalcano, 1,2-diaminociclohexano, 1,10-fenantrolina, 2-hidróxietil amina ou 1,2-diaminoetano, cada um opcionalmente substituído. De preferência, o ligante é 1,2-diaminociclohexano opcionalmente substituído, tal como 1,2- diaminociclohexano, N,N-dimetil-1,2-diaminociclohexano e/ou N-tolil-1, 2- diaminociclohexano.

[00065] Por exemplo, o ligante pode ser N, N, N',N'-tetrametil-1, 2- diaminoetano, 4,7-difenil-1,10-fenantrolina, 4,7-dimetil-1,10-fenantrolina, 5-metil- 1,10-fenantrolina, 5-cloro-1,10-fenantrolina, 5-nitro-1,10-fenantrolina, 4- (dimetilamino)piridina, 2-(aminometil)piridina, ácido (metilimino)diacético, etanolamina, 1,2-diaminoetano, N, N'-dimetil-1,2-diaminoetano, N,N'-dimetile- tilenodiamina, etilenodiamina, N-metiletilenodiamina, N-butiletilenodiamina, N,N,N'- trimetiletilenodiamina, fluoreto de tetra-n-butilamônio e/ou tris(3,6- trioxaheptil)amina. De preferência, o ligante é N, N' dimetil 1,2 diamina ciclohexano, N, N' dimetil 1,2 dietilamina ou N1-metil-propano-1,3-diamina.

[00066] Onde isômeros de um ligante particular são possíveis, por exemplo, isômeros cis-trans e/ou estereoisômeros, o ligante pode ser um isômero particular, por exemplo, um isômero cis ou trans ou uma mistura de isômeros pode ser empregada. Por exemplo, onde o ligante compreendido pelo o catalisador é 1,2-diaminociclohexano, o ligante pode ser cis-1,2-diaminociclohexano, trans-1,2- diaminociclohexano ou uma mistura de cis- e trans-1,2 diaminociclohexano.

[00067] O ligante pode ser trans-N,N'-dimetil-1,2-diaminociclohexano. De preferência, a proporção molar de trans-N,N'-dimetil-1,2-diaminociclohexano para cis-N,N'-dimetil-1,2-diaminociclohexano na mistura de reação é pelo menos 55% a 45%, pelo menos 60% a 40%, pelo menos 70% a 30%, pelo menos 80% a 20%, pelo menos 90% a 10%, pelo menos 95% a 5%, pelo menos 99% a 1%. Em certos casos, o ligante pode ser substancialmente todo trans- N,N'-dimetil-1,2- diaminociclohexano, por exemplo, 100% trans-N,N'-dimetil-1,2- diaminociclohexano.

[00068] Para evitar dúvida, o termo geral "opcionalmente substituído"significa substituído ou não substituído por um ou mais grupos. Por exemplo, " 1,2- diamina opcionalmente substituída"significa 1,2-diamina ou 1,2-diamina substituída. "1,2-diamina substituída"inclui 1,2-diaminas substituídas por um ou mais grupos (funcionais).

[00069] Em geral, a proporção molar de ligante para cobre pode ser pelo menos 10 para 1, pelo menos 5 para 1, pelo menos 3 para 1, pelo menos 2,5 para 1, pelo menos 2 para 1, pelo menos 1,5 para 1, pelo menos 1 para 1, pelo menos 0,5 para 1, pelo menos 0,1 para 1. Por exemplo, a proporção molar de ligante para cobre pode ser menor do que 10 para 1, menor do que 5 para 1, menor do que 3 para 1, menor do que 2,5 para 1, menor do que 2 para 1, menor do que 1,5 para 1 ou menor do que 1 para 1. Por exemplo, a proporção molar de ligante para cobre pode estar na faixa de 10:0,1 a 0,1:10, 5:1 a 1:5, 3:1 a 1:3, 2,5:1 a 1:2,5, 2:1 a 1:2 ou 1,5:1 a 1:1.5. De preferência, a proporção molar de ligante para cobre é pelo menos 1 para 1, por exemplo, pelo menos 2 para 1, por exemplo, cerca de 2,2 para 1.

[00070] Ligante extra pode ser adicionado à mistura de reação após a reação ter começado, por exemplo, em um ou mais pontos de tempo após o início. O ligante pode ser adicionado continuamente, descontinuamente ou uma combinação de ambos os métodos. Ligante extra pode ser adicionado, por exemplo, após pelo menos 10, pelo menos 20, pelo menos 30, pelo menos 40, pelo menos 50 ou pelo menos 60 minutos, por exemplo, após pelo menos 1, pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4 ou pelo menos 5, horas após o início. A quantidade molar de ligante extra adicionada durante o curso da reação pode ser pelo menos 0,1, pelo menos 0,5, pelo menos 1, pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 8 ou mesmo pelo menos 10 vezes a quantidade molar de cobre presente no começo da reação. Por exemplo, no começo da reação, o ligante pode estar presente em torno da mesma concentração molar que o cobre, com ligante extra adicionado durante a reação, de modo que a concentração molar final do ligante seja pelo menos 2, pelo menos 2,5, pelo menos 3, pelo menos 3,5, pelo menos 4, pelo menos 4,5, pelo menos 5, pelo menos 8 ou mesmo pelo menos 10 vezes a concentração molar do cobre.

[00071] Da mesma forma, cobre extra pode ser adicionado à mistura de reação após a reação ter começado, por exemplo, em um ou mais pontos de tempo após o início. Cobre extra pode ser adicionado descontinuamente, continuamente ou uma combinação de ambos os métodos. Cobre extra pode ser adicionado, por exemplo, após pelo menos 10, pelo menos 20, pelo menos 30, pelo menos 40, pelo menos 50 ou pelo menos 60 minutos, por exemplo, após pelo menos 1, pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4 ou pelo menos 5, horas após o início. A quantidade molar de cobre extra adicionada durante o curso da reação pode ser pelo menos 0,1, pelo menos 0,5, pelo menos 1, pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 8 ou mesmo pelo menos 10 vezes a quantidade de cobre presente no começo da reação. A concentração molar final do cobre pode ser pelo menos 2, pelo menos 2,5, pelo menos 3, pelo menos 3,5, pelo menos 4, pelo menos 4,5, pelo menos 5, pelo menos 8 ou mesmo pelo menos 10 vezes a concentração molar do cobre no começo da reação.

[00072] Da mesma maneira, cobre e ligante extras podem ser adicionados à mistura de reação após a reação ter começado, por exemplo, simultânea, sequencial ou separadamente. Para segurança extra da reação, o composto de fórmula (II) pode ser lentamente adicionado à reação. O solvente e/ou água pode ser destilado durante a reação. O solvente pode, então, ser recarregado, por exemplo, para manter a mobilidade de reação.

[00073] A reação pode ser realizada usando um solvente que tem um ponto de ebulição (conforme determinado sob condições padrões) acima de 100°C, acima de 110°C, acima de 120°C, acima de 130°C, acima de 140°C, acima de 150°C, acima de 160° ou mesmo acima de 170°C. De preferência, a reação da invenção é realizada usando um solvente que tem um ponto de ebulição acima de 150°C.

[00074] O solvente é, de preferência, um solvente polar orgânico, isto é, o solvente contém pelo menos um átomo de carbono. O solvente pode ser prótico ou aprótico. Exemplos de solventes incluem éteres, tais como dietiléter, 1,2-dimetóxietano, dietóximetano, diglima, t-butil metil éter, THF, 2-metil-THF, dioxano; solventes halogenados, tais como clorofórmio, diclorometano, dicloroetano, monoclorobenzeno, diclorobenzeno, triclorobenzeno, 4-fluorotolueno; ésteres e cetonas, tais como acetato de etila, acetona 2-butanona, metilisobutilcetona; aminas, tal como anisola, solventes polares apróticos, tais como acetonitrilo, sulfóxido de dimetila, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilacetamida; e álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol, t-BuOH, ciclohexanol, heptanol, octanol ou álcoois de cadeia mais longa e dietilenoglicol. Uma combinação de mais do que um solvente pode ser empregada, a qual pode incluir um ou mais solventes não polares.

[00075] De preferência, o solvente é selecionado do grupo consistindo em álcoois, éteres, ésteres, cetonas, solventes halogenados, aminas, amidas, nitrilos e sulfóxidos, por exemplo, álcoois, éteres, cetonas, aminas, amidas, nitrilos e sulfóxidos. Mais preferivelmente, o solvente é selecionado de álcoois, éteres de cadeia reta e ramificada, aminas e cetonas, por exemplo, álcoois, éteres e cetonas de cadeia reta e ramificada. De preferência, o solvente é diglima, etil diglima, DMF, NMP, ciclohexanol, ciclohexanona ou tBuOH. Em algumas modalidades, o solvente é o composto de fórmula II.

[00076] Quando X é haleto, o solvente pode ser um no qual sais de haleto tem baixa solubilidade, sais os quais são substancialmente insolúveis, de modo que os íons de haleto liberados durante a reação sejam substancialmente removidos da solução de reação. Alternativamente, uma combinação de solventes pode ser usada para sintonizar a polaridade do solvente versus a solvatação do sal de haleto, pelo que um ou mais solventes polares, particularmente solventes polares apróticos e/ou um ou mais solventes não polares são combinados. Um exemplo é uma mistura de DMF com xileno a qual pode, em certos casos, conter cerca de 50% em peso de cada solvente.

[00077] De preferência, a reação é executada na presença da base. A base pode ser qualquer base de Bronsted, por exemplo, um carbonato, fosfato de carboxilato, óxido, hidróxido, alcóxido, arilóxido, amina, amida de metal, fluoreto ou guanidina ou uma mistura de um ou mais dos mesmos. A base pode ser um sal de metal de um ácido carboxílico, por exemplo, acetato de sódio. Exemplos de bases adequadas incluem K3PO4, K2CO3, Na2CO3, Ti2CO3, Cs2CO3, K(OtBu), Li(OtBu), Na(OtBu), K(OPh), Na(OPh) ou misturas das mesmas. De preferência, a base é um carbonato, por exemplo, carbonato de potássio. aqueles versados no campo prontamente estarão aptos a determinar a quantidade de base necessária.

[00078] A reação pode ser realizada em uma temperatura de 0 a 200°C, em particular pelo menos 100°C, pelo menos 110°C, pelo menos 120°C, pelo menos 130°C, pelo menos 140°C, pelo menos 150°C, pelo menos 160°C, pelo menos 170°C, pelo menos 180°C ou mesmo pelo menos 190°C. A reação pode ser realizada na faixa de 0°C-200°C, 100°C-200°C, 110-200°C, 120°C- 200°C, 130°C-200°C, 140°C-200°C, 150°C-200°C, 160°C-200°C, 170°C -200°C, 180°C -200°C, 190°C -200°C, 100°C-190°C, 100°C-180°C, 100°C-170°C, 120°C- 160°C, 130°C-190°C, 140°C-180°C, 140°C-170°C, 140°C-160°C ou na faixa de 145°C -155°C.

[00079] A reação pode ser realizada em uma pressão mais alta do que a pressão atmosférica. Por exemplo, a reação pode ser realizada em uma pressão de cerca de 1 bar ou pelo menos 1,1 bar, pelo menos 1,2 bar, pelo menos 1,3 bar, pelo menos 1,4 bar, pelo menos 1,5 bar, pelo menos 1,6 bar, pelo menos 1,7 bar, pelo menos 1,8 bar, pelo menos 1,9 bar, pelo menos 2 bar, pelo menos 3 bar, pelo menos 4 bar ou mesmo pelo menos 5 bar, por exemplo, menor do que 10 bar, menor do que 5 bar, menor do que 2 bar, por exemplo, na faixa de 1 bar a 10 bar, 1 bar a 5 bar, 1 bar a 4 bar, 1 bar a 3 bar, 1 bar a 2 bar, 1 bar 1,9 bar, 1 bar a 1,8 bar, 1 bar a 1,7 bar, 1 bar a 1,6 bar, 1 bar a 1,5 bar, 1 bar a 1,4 bar, 1 bar a 1,3 bar, 1 bar a 1,2 bar ou mesmo de 1 bar a 1,1 bar. Uma pressão maior do que 1 bar pode ser usada quando o solvente escolhido tem um ponto de ebulição menor do que a temperatura de reação desejada. Para o presente propósito 1 bar pode ser, geralmente, considerado uma pressão atmosférica exemplificativa.

[00080] Medidas podem ser tomadas para remoção, por exemplo, remoção contínua de água da mistura de reação. Um método adequado é remoção azeotrópica de água. Aparelhos adequados para condução de remoção azeotrópica de água serão conhecidos por aqueles versados no campo.

[00081] A quantidade de cobre empregada pode ser menor do que 50% em mol baseado na quantidade de composto (II), por exemplo, menor do que 25% em mol, menor do que 20% em mol, menor do que 10% em mol, menor do que 5% em mol, menor do que 2% em mol, menor do que 1% em mol, menor do que 0,5% em mol ou menor do que 0,1% em mol, baseado na quantidade de composto (II). A quantidade de cobre empregada pode ser pelo menos 0,01% em mol baseado na quantidade de composto (II), por exemplo, pelo menos 0,1% em mol, pelo menos 1, pelo menos 2, pelo menos 5 ou pelo menos 10% em mol baseado na quantidade de composto (II). A quantidade de cobre empregada pode estar na faixa de 0,01 a 50% em mol baseado na quantidade de composto (II), na faixa de 0,1 a 25% em mol, 1 a 20% em mol ou na faixa de 5 a 15% em mol baseado na quantidade de composto (II). De preferência, a quantidade de cobre é cerca de 1% em mol baseado na quantidade de composto (II), mas pode estar acima de 20% em mol.

[00082] A quantidade de cobre empregada pode ser menor do que 50% em mol baseado na quantidade de composto (III), por exemplo, menor do que 25% em mol, menor do que 20% em mol, menor do que 10% em mol, menor do que 5% em mol, menor do que 2% em mol, menor do que 1% em mol, menor do que 0,5% em mol ou menor do que 0,1% em mol baseado na quantidade de composto (III). A quantidade de cobre empregada pode ser pelo menos 0,01% em mol baseado na quantidade de composto (III), por exemplo, pelo menos 0,1% em mol, pelo menos 1, pelo menos 2, pelo menos 5 ou pelo menos 10% em mol baseado na quantidade de composto (III). A quantidade de cobre empregada pode estar na faixa de 0,01 a 50% em mol baseado na quantidade de composto (III), na faixa de 0,1 a 25% em mol, 1 a 20% em mol ou na faixa de 5 a 15% em mol baseado na quantidade de composto (III). De preferência, a quantidade de cobre é cerca de 1% em mol baseado na quantidade de composto (III), mas pode estar acima de 20% em mol.

[00083] A quantidade de ligante empregada pode ser menor do que 100% em mol, baseado na quantidade de composto (II), por exemplo, menor do que 50% em mol, menor do que 25% em mol, menor do que 20% em mol, menor do que 10% em mol, menor do que 5% em mol, menor do que 2% em mol, menor do que 1% em mol, menor do que 0,5% em mol ou mesmo menor do que 0,1% em mol baseado na quantidade de composto (II). A quantidade de ligante empregada pode ser pelo menos 0,01% em mol baseado na quantidade de composto (II), por exemplo, pelo menos 0,1% em mol, pelo menos 1% em mol, pelo menos 2% em mol, pelo menos 5% em mol, pelo menos 10% em mol, pelo menos 20% em mol ou pelo menos 50% em mol baseado na quantidade de composto (II). A quantidade de ligante empregada pode estar na faixa de 0,01 a 100% em mol baseado na quantidade de composto (II), na faixa de 1 a 50% em mol, 5 a 40% em mol, 10 a 30% em mol ou na faixa de 15 a 25% em mol baseado na quantidade de composto (II).

[00084] A quantidade de ligante empregada pode ser menor do que 100% em mol, baseado na quantidade de composto (III), por exemplo, menor do que 50% em mol, menor do que 25% em mol, menor do que 20% em mol, menor do que 10% em mol, menor do que 5% em mol, menor do que 2% em mol, menor do que 1% em mol, menor do que 0,5% em mol ou mesmo menor do que 0,1% em mol baseado na quantidade de composto (III). A quantidade de ligante empregada pode ser pelo menos 0,01% em mol baseado na quantidade de composto (III), por exemplo, pelo menos 0,1% em mol, pelo menos 1% em mol, pelo menos 2% em mol, pelo menos 5% em mol, pelo menos 10% em mol, pelo menos 20% em mol ou pelo menos 50% em mol baseado na quantidade de composto (III). A quantidade de ligante empregada pode estar na faixa de 0,01 a 100% em mol baseado na quantidade de composto (III), na faixa de 1 a 50% em mol, 5 a 40% em mol, 10 a 30% em mol ou na faixa de 15 a 25% em mol baseado na quantidade de composto (III).

[00085] Na reação da invenção, a proporção molar de composto (II) para (III) pode estar na faixa de 10:1 para 1:10, 5:1 para 1:5, 2:1 para 1:2 ou 1,2:1 para 1:1,2. De preferência, composto (II) está em excesso molar se comparado ao composto (III). De preferência, a proporção molar de (II) para (III) é pelo menos 1,1:1, 1,5:1, 2:1, 3:1 ou mesmo pelo menos 4:1.

[00086] No entanto, os reagentes podem ser alimentados um ao outro durante o curso da reação, neste caso, a proporção de reagentes pode variar consideravelmente durante o curso da reação.

[00087] Processamento da mistura de reação é alcançado de acordo com procedimentos bem conhecidos de química orgânica sintética. Por exemplo, um processamento aquoso pode ser alcançado pela adição de água (ou outra solução aquosa) e filtração do produto como um precipitado ou extração do produto desejado com um solvente orgânico adequado. Alternativamente, o produto pode ser isolado pela remoção de qualquer solvente presente por destilação, por exemplo, sob pressão reduzida. Purificação do produto pode ser alcançada por qualquer um de uma série de métodos, por exemplo, destilação, recristalização e cromatografia.

[00088] Em uma modalidade, a invenção refere-se a um método de preparo dos compostos descritos no documento WO 04/035589, por exemplo, compostos de fórmula (X):

onde Het é pirrolila ou pirazolila sendo substituída por grupos R8, R9e R10; Y é CR12R13(CHR14R15)m(CHR16R17)n, CY2(R2b)Y3(R3b) ou C=N- NR4b(R5b); Y2e Y3são, independentemente, O, S, N; R2be R3bsão, independentemente, C1-C8-alquila, em que R2be R3b são opcionalmente unidos para formar um anel de 5 a 8 elementos; R4be R5bsão, independentemente, C1-C8-alquila; B é uma ligação simples ou uma ligação dupla; m é 0 ou 1; n é 0 ou 1; R2e R3são, cada um, independentemente, hidrogênio, halogênio, C1- C4-alquila, C1-C4-alcóxi ou C1-C4-haloalcóxi; R4, R5, R6e R7são, cada um, independentemente, hidrogênio, halogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1-C4-alcóxi, C1-C4-haloalcóxi, C1-C4- alquiltio, C1-C4-haloalquiltio, hidróximetila, C1-C4-alcóximetila, C(O)CH3 ou C(O)OCH3; R8, R9e R10são, cada um, independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1-C4-alcóxi(C1-C4)alquilene ou C1- C4-haloalcóxi(C1-C4)alquileno, contanto que pelo menos um de R8, R9e R10não seja hidrogênio; R12e R13são, cada um, independentemente, hidrogênio, halogênio, C1-C6-alquila, C1-C6-alcóxi, CH2OH, CH(O), C3-C6-cicloalquila, CH2O-C(=O)CH3, CH2-C3-C6-cicloalquila ou benzila; ou R12e R13junto com o átomo de carbono ao qual eles estão presos formam o grupo C=O ou um anel carbocíclico de 3 a 5 elementos; ou R12e R13juntos formam C1-C6-alquilideno ou C3-C6- cicloalquilideno; e R14, R15, R16e R17são, cada um, independentemente, H ou C1-C6- alquila; compreendendo a etapa de reação de um composto de fórmula (XI):

em que Het é conforme definido para o composto de fórmula (X); com um composto de fórmula (XII):

em que Y, B, R2, R3, R4, R5, R6, R7são conforme definido para o composto de fórmula (X), X é F, Cl, Br, I ou um sulfonato; R8, R9e R10podem ser, cada um independentemente, hidrogênio, cloro, flúor, metila, CF3, CHF2 ou CH2F, contanto que pelo menos um de R8, R9e R10não seja hidrogênio. m e n podem ambos ser 0. R12e R13podem ser cada um independentemente, hidrogênio, C1-C4- alquila ou C1-C4-alcóxi. R14e R15pode mambos ser CH3. R2pode ser hidrogênio, halogênio ou C1-C4-alquila. R3pode ser hidrogênio ou metila. R4, R5, R6e R7podem ser hidrogênio. Het pode ser pirazolila ou pirrolila, de preferência, pirazolila.

[00089] A invenção inclui métodos de preparo de isômeros de compostos de fórmula (X), incluindo estereoisômeros, isômeros geométricos e quaisquer tautômeros. Em particular, a invenção inclui métodos de preparo dos estereoisômeros de compostos da fórmula (X), por exemplo, compostos nos quais a porção Y está acima ou abaixo do plano de anel aromático. A invenção também inclui métodos de preparo de sais do composto de fórmula (X). Em geral, qualquer referência a um composto em particular inclui referências a quaisquer estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros e sais do composto mencionado.

[00090] Será evidente para aqueles versados no campo que, quando m é 1 e n é 1, R12e R13estão ausentes. Quando m é 1 e n é 0 ou m é 0 e n é 1, R12está ausente e R13está presente ou vice versa. Quando m é 0 e n é 0, R12e R13estão ambos presentes.

[00091] Será evidente que o composto de fórmula (X) corresponde ao composto de fórmula (I) no esquema 1, o composto de fórmula (XI) corresponde ao composto de fórmula (III) no esquema I e o composto de fórmula (XII) corresponde aos compostos de fórmula (II) no esquema 1.

[00092] Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se a uma reação compreendendo preparo de um composto de fórmula XX:

em que: Y é CR12R13(CHR14R15)m(CHR16R17)n, CY2(R2b)Y3(R3b) ou C=N- NR4b(R5b); B é uma ligação simples ou uma ligação dupla; Y2e Y3são, independentemente, O, S, N; R2be R3bsão, independentemente, C1-C8 alquila, em que R2be R3b são opcionalmente unidos para formar um anel de 5 a 8 elementos; R4be R5bsão, independentemente, C1-C8 alquila; m é 0 ou 1; n é 0 ou 1; R12e R13são, cada um, independentemente, hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, CH(O), C3-C6 cicloalquila, CH2O-C(=O)CH3, CH2-C3- C6 cicloalquila ou benzila; ou R12e R13junto com o átomo de carbono ao qual eles estão presos formam o grupo C=O ou um anel carbocíclico de 3 a 5 elementos; ou R12e R13juntos formam C3-6 cicloalquilideno; R14, R15, R16e R17são, cada um, independentemente, hidrogênio ou C1-C6 alquila; R1é C1-C4 haloalquila; compreendendo a etapa de reação de um composto de fórmula XXI:

em que: X é um grupo de ligação, tal como F, Cl, Br, I ou um sulfonato; Y e B são conforme definidos para o composto de fórmula XX; com um composto de fórmula XXII:

em que R1é C1-C4 haloalquila.

[00093] Em uma modalidade adicional a invenção refere-se a uma reação compreendendo preparo de um composto de fórmula XXA:

os quais são compostos de fórmula XX em que: Y é CHCHR18(R19) ou C=C(A)Z, CY2(R2b)Y3(R3b), C=N-NR4b(R5b); Y2e Y3são, independentemente, O, S, N; B é uma ligação simples ou uma ligação dupla; A e Z são, independentemente, C1-6 alquila; R1é CF3 ou CF2H; R2be R3bsão, independentemente, C1-C8 alquila, em que R2be R3b são opcionalmente unidos para formar um anel de 5 a 8 elementos; R4be R5bsão, independentemente, C1-C8 alquila; e R18e R19são, independentemente, hidrogênio ou C1-C6 alquila; compreendendo a etapa de reação de um composto de fórmula XXIA:

em que X é F, Cl, Br, I ou um sulfonato; B é uma ligação simples ou uma ligação dupla; e Y é conforme definido para o composto de fórmula XXA; com um composto de fórmula XXIIA:

em que R1é CF3 ou CF2H.

[00094] O seguinte apresenta definições de preferidas dos substituintes acima, os quais podem ser combinados em qualquer combinação.

[00095] De preferência, A e Z são, cada um, independentemente, C1C4 alquila.

[00096] De preferência, A e Z são, cada um, independentemente, CH3.

[00097] De preferência, Y é CHCHR18(R19) ou C=C(A)Z.

[00098] De preferência, Y é CHCH(CH3)CH3 ou C=C(CH3)CH3.

[00099] De preferência, Y é CHCH(CH3)CH3.

[000100] De preferência, Y2e Y3são, cada um, independentemente, O ou S.

[000101] De preferência, Y2e Y3são, cada um, O.

[000102] De preferência, B é uma ligação simples.

[000103] De preferência, R1é CF3, CHF2 ou CH2F.

[000104] De preferência, R1é CF3 ou CHF2.

[000105] De preferência, R1é CHF2.

[000106] De preferência, m é 0 e n é 0.

[000107] De preferência, R2be R3bsão, cada um, independentemente, C1-4 alquila; ou R2e R3são, juntos, um anel de 4 a 6 elementos.

[000108] De preferência, R2be R3bsão, cada um, independentemente, metila ou etila; ou R2be R3bsão, juntos, um grupo etileno ou propileno.

[000109] De preferência, R2be R3bsão, cada um, independentemente, metil ou R2be R3bsão, juntos, um grupo etileno.

[000110] De preferência, R4be R5bsão, cada um, independentemente, C1-4 alquila.

[000111] De preferência, R4be R5bsão, cada um, independentemente, metila ou etila, de preferência, metila.

[000112] De preferência, R12e R13são, cada um, independentemente, hidrogênio, C1-C4 alquila ou C1-C4 alcóxi.

[000113] De preferência, R12e R13são, cada um, independentemente, hidrogênio ou C1-C4 alquila.

[000114] De preferência, R12é hidrogênio e R13é C1-C4 alquila.

[000115] De preferência, R12é hidrogênio e R13é CH(CH3)CH3.

[000116] De preferência, R18é metila ou etila.

[000117] De preferência, R19é metila.

[000118] Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se a uma reação compreendendo preparo de um composto de fórmula XXX (o composto XXX é Isopirazam):

(XXX) compreendendo a etapa de reação de um composto de fórmula XXXI:

com um composto de fórmula XXXII:

em que X é halogênio ou um sulfonato, de preferência, Cl.

[000119] Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se a uma reação compreendendo preparo de um composto de fórmula XXXV:

compreendendo a etapa de reação de um composto de fórmula XXXI:

(XXXI) com um composto de fórmula XXXVI:

em que X é halogênio ou um sulfonato, de preferência, Cl.

[000120] Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se a uma reação compreendendo preparo de um composto de fórmula XXXVII:

compreendendo a etapa de reação de um composto de fórmula XXXI:

(XXXI) com um composto de fórmula XXXIII

em que X é halogênio ou um sulfonato, de preferência, Cl.

[000121] Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se a uma reação compreendendo preparo de um composto de fórmula XXXX:

compreendendo a etapa de reação de um composto de fórmula XXXI:

(XXXI) com um composto de fórmula XXXXI:

em que X é halogênio ou um sulfonato, de preferência, Cl.

[000122] Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se a uma reação compreendendo preparo de um composto de fórmula XXXXVII:

em que Y2e Y3são independentemente O, S, N; R2be R3bsão independentemente C1-6 alquila, em que R2be R3bsão opcionalmente unidos para formar um anel de 5 a 8 elementos; compreendendo a etapa de reação de um composto de fórmula XXXXIV:

em que Y2, Y3, R2be R3bsão conforme definidos para fórmula XXXXVII; X é F, Cl, Br, I ou um sulfonato, de preferência, Cl; com um composto de fórmula XXXI:

[000123] Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se a uma reação compreendendo preparo de um composto de fórmula XXXXVIII:

em que R4be R5bsão independentemente C1-8 alquila; compreendendo a etapa de reação de um composto de fórmula XXXXV:

em que X é halogênio ou um sulfonato, de preferência, Cl; R4be R5bsão independentemente C1-8 alquila; com um composto de fórmula XXXI:

[000124] A invenção também refere-se a uma reação compreendendo preparo de um composto de fórmula XXXXIX (composto XXXXIX é Sedaxano):

compreendendo a etapa de reação de um composto de fórmula XXXI:

com um composto de fórmula L:

em que X é halogênio ou um sulfonato, de preferência, Cl.

[000125] A invenção também se refere a uma reação compreendendo preparo de um composto de fórmula LI (composto de fórmula LI é Bixafeno):

compreendendo a etapa de reação de um composto de fórmula XXXI:

(XXXI) com um composto de fórmula LII:

em que X é halogênio ou um sulfonato, de preferência, Cl.

[000126] A invenção também se refere a uma reação compreendendo preparo de um composto de fórmula LV (composto LV é Penthiopyrad):

compreendendo a etapa de reação de um composto de fórmula XXXI:

com um composto de fórmula LVII:

em que X é halogênio ou um sulfonato, de preferência, Cl.

[000127] A invenção também se refere a uma reação compreendendo preparo de um composto de fórmula LX (composto LX é Penflufen):

compreendendo a etapa de reação de um composto de fórmula LXI:

com um composto de fórmula LXII:

em que X é halogênio ou um sulfonato, de preferência, Cl.

[000128] A invenção também se refere a uma reação compreendendo preparo de um composto de fórmula LXV:

compreendendo a etapa de reação de um composto de fórmula XXXI:

com um composto de fórmula LXVI:

em que X é halogênio ou um sulfonato, de preferência, Cl.

[000129] Em um aspecto adicional da invenção, é proporcionado um método compreendendo: i. preparo de um composto de fórmula XXXXII:

compreendendo as etapas de: (a) proteção do grupo cetona no composto de fórmula XXXXIII:

em que X é F, Cl, Br, I ou um sulfonato, de preferência, Cl; usando um reagente de proteção adequado; (b) reação do composto produzido na etapa (a) com um composto de fórmula XXXI:

na presença de um catalisador, catalisador o qual compreende cobre e um ligante; e (c) desproteção da cetona.

[000130] Grupos de proteção adequados serão evidentes para aqueles versados no campo e incluem, por exemplo, álcoois, tais como 1,2 álcoois, tióis, tais como 1,2 tióis, aminas, tais como 1,2 aminas e hidrazinas.

[000131] Por exemplo, o produto da etapa (a) pode ser um composto de fórmula XXXXIV ou XXXXV:

em que Y2e Y3são independentemente O, S, N; R2be R3bsão independentemente C1-8 alquila, em que R2be R3bsão opcionalmente unidos para formar um anel de 5 a 8 elementos; R4be R5bsão independentemente C1-8 alquila; X é F, Cl, Br, I ou um sulfonato, de preferência, Cl.

[000132] Por exemplo, o produto da etapa (b) pode ser o composto de fórmula (XXXXVII) ou um composto de fórmula (XXXXVIII).

[000133] O método pode compreender ii. opcionalmente, conversão do composto de fórmula XXXXII:

com um composto de fórmula XXXXVI:

por exemplo, pelo composto de reação de fórmula (XXXXII) com os reagentes adequados, tais como trifenilfosfina e tetracloreto de carbono.

[000134] A invenção também inclui compostos da fórmula LI, LVII e LXVI, nos quais X é halogênio ou sulfonato, de preferência, cloro.

[000135] A presente invenção também refere-se a compostos da fórmula XXXXIII, XXXXIV, XXXXV, XXXXI, XXXIII, XXXXVII, XXXXVIII:

em que Y2e Y3são independentemente O, S, N; R2be R3bsão independentemente C1-C8-alquila, em que R2be R3bsão opcionalmente unidos para formar um anel de 5 a 8 elementos; R4be R5bsão independentemente C1-C8-alquila; X é F, Cl, Br, I ou um sulfonato; excluindo os compostos de fórmula XXXXVIII:

i. Y2é O, Y3é O, R2bé C3H7-(n), R3bé C3H7-(n); ii. Y2é O, Y3é O, R2bé C2H5, R3bé C2H5; iii. Y2 é O, Y3 é O, R2b e R3b são, juntos, -CH2-CH2-. De preferência, X é Cl.

[000136] Em geral, compostos de fórmula III podem ser preparados a partir dos cloretos ácidos correspondes, por exemplo, de acordo com o esquema a seguir:

[000137] Amônia aquosa ou gasosa pode ser usada ou um sal de amônio, tal como acetato de amônio. Solventes adequados, por exemplo, THF e condições de reação podem ser selecionadas por aqueles versados no campo. O cloreto ácido pode ser preparado conforme descrito, por exemplo, no documento WO 04/035589. Alternativamente, a amida pode ser preparada por meio de reação de amônia com o heterociclil éster correspondente.

[000138] Compostos de fórmula X e XII podem ser preparados usando a metodologia descrita nos documentos WO 04/035589 e WO 2007/068417, por exemplo. Compostos de fórmula (XXXII) podem ser preparados de acordo com o esquema a seguir:

[000139] Os compostos de fórmula XXXVI, XXXII e XXXXI podem ser preparados usando a metodologia conforme descrita no documento WO 2007/068417. Reações a e c podem ser realizadas conforme descrito no documento WO 2007/068417, por exemplo, usando um catalisador de hidrogenação, tal como Pd/C a 5%, Níquel de Raney a 5% ou Ródio sobre carbono a 5%, em um solvente, tal como metanol, etanol, THF ou acetato de etila. Reações b também podem ser realizadas usando a metodologia descrita no documento WO 2007/068417 para os norbornenos nitro/amida substituídos. A extensão de hidrogenação também pode ser controlada, por exemplo, usando um catalisador de Wilkinson (RhCl(PPh3)3). Composto XXXIII pode ser produzido durante o curso da reação a ou b. Os compostos podem ser isolados de acordo com procedimentos conhecidos, por exemplo, HPLC.

[000140] Penthiopyrad é descrito no documento EP0737682. Bixafeno é descrito no documento EP1490342. Sedaxano é descrito no documento WO 03/074491; Isopirazam é descrito no documento WO 02/083858; Penflufen é descrito no documento WO 2008/006575.

[000141] 'A presente invenção será agora descrita através dos exemplos não limitativos a seguir. Aqueles versados no campo reconhecerão prontamente variações apropriadas a partir dos procedimentos, tanto dos reagentes quanto das condições e técnicas de reação.

[000142] Todas as referências mencionadas aqui são incorporadas por referência na íntegra. Todos os aspectos e características preferidas da invenção podem ser combinados uns com os outros exceto, evidentemente, onde isto não é possível.

Figuras

[000143] Figura 1 - Figura 1 mostra um perfil de reação em termos do percentual de reação dos reagentes em produtos quando (i) todos os reagentes são incluídos no começo da reação (ii) o ligante é adicionado por último e (iii) a amida é adicionada por último. A reação é descrita no Exemplo 6 e refere-se à Amidação de 4-Clorotolueno com amida de ácido 3-Difluorometil-1-metil-1H- pirazola-4-carboxílico.

[000144] Figura 2 - Figura 2 mostra um perfil de reação em termos do percentual de conversão dos reagentes em produtos quando (i) todos os reagentes são incluídos no começo da reação (método 1) e (ii) quando ligante é adicionado após dissolução da amida (método 2). A reação é descrita no Exemplo 7 e refere-se à Amidação de 4-Clorotolueno com Benzamida. Exemplos Exemplo 1: Amidação de 5-Cloro-9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro- 1,4-metano-naftaleno com amida de ácido 3-Difluorometil-1-metil-1H- pirazola-4-carboxílico a qual foi parcialmente dissolvida antes da adição de catalisador de N,N'-Dimetil-trans-1,2-ciclohexanodiamina/CuBr

[000145] Um frasco com múltiplos gargalos seco em um forno foi evacuado e re-enchido com nitrogênio três vezes. Amida de ácido 3-Difluorometil- 1-metil-1H-pirazola-4-carboxílico (1,75 g, 10 mmol), 5-Cloro-9-isopropil-1,2,3,4- tetrahidro-1,4-metano-naftaleno (2,20 g, 10 mmol), carbonato de potássio (0,77 g, 5,5 mmol) e solvente etileno glicol dietil éter (5 mL) foram carregados ao frasco e o frasco evacuado e re-enchido com nitrogênio mais uma vez. Esta suspensão foi aquecida para 150oC, com agitação, durante 20 minutos. Uma vez nesta temperatura, a mistura foi agitada durante mais duas horas, antes da adição de brometo de cobre I pré-misturado (280 mg, 20 moles%) e N,N'- Dimetilciclohexanodiamina (0,69 mL, 44 moles%) e agitação durante mais 12 horas a 150oC, proporcionando o produto in situ = 92%, deixando os materiais de iniciação restantes descansar. A suspensão resultante foi esfriada para a temperatura ambiente e um pequeno volume de acetona (1-2 mL) foi adicionado para aprimorar a mobilidade da suspensão. Água com H3PO4 a 0,1% foi adicionada à suspensão até que os sólidos começassem a se separar. A suspensão resultante foi deixada descansar durante 1,5 horas para permitir que o produto sólido se separasse da solução aquosa (azul). O produto sólido foi filtrado sob vácuo e lavado com tolueno (5-10 mL), o qual removeu uma grande quantidade da cor escura dos sólidos recuperados. O rendimento do produto isolado (não otimizado) foi de 86%. Exemplo 2: Amidação de 5-Cloro-9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro- 1,4-metano-naftaleno com amida de ácido 3-Difluorometil-1-metil-1H- pirazola-4-carboxílico com catalisador de N,N'-Dimetil-trans-1,2-ciclohexa- nodiamina/CuBr quando amida de ácido 3-Difluorometil-1-metil-1H-pirazola- 4-carboxílico ou outro 5-Cloro-9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano- naftaleno foi adicionado por último

[000146] Um frasco com múltiplos gargalos seco em um forno foi evacuado e re-enchido com nitrogênio três vezes. Amida de ácido 3-Difluorometil- 1-metil-1H-pirazola-4-carboxílico (1,75 g, 10 mmol) ou 5-Cloro-9-isopropil-1,2,3,4- tetrahidro-1,4-metano-naftaleno (2,20 g, 10 mmol), com carbonato de potássio (0,77 g, 5,5 mmol) e dietil éter de dietileno glicol (5 mL) foram carregados ao frasco e o frasco evacuado e re-enchido com nitrogênio mais uma vez. Essa suspensão foi aquecida para 150oC, com agitação, durante 20 minutos. Uma vez nesta temperatura, a mistura foi agitada durante mais duas horas, antes de adição de brometo de cobre I pré-misturado (280 mg, 20 moles%) e N,N'- Dimetilciclohexanodiamina (0,69 mL, 44 moles%) e agitação durante mais 1 hora a 150oC. O reagente restante, cloreto de arila ou amida, foi adicionado à mistura de reação e a suspensão agitada durante mais 12 horas a 150oC. O rendimento do produto in situ foi de 88% quando 5-Cloro-9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4- metano-naftaleno foi adicionado por último e 26% quando amida de ácido 3- Difluorometil-1-metil-1H-pirazola-4-carboxílico foi adicionada por último, o restante sendo de materiais de iniciação. Exemplo 3: Amidação de 5-Cloro-9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro- 1,4-metano-naftaleno com amida de ácido 3-Difluorometil-1-metil-1H- pirazola-4-carboxílico com catalisador de N,N'-Dimetil-trans-1,2-ciclohexa- nodiamina/CuBr quando CuBr ou N,N'-Dimetil-trans-1,2-ciclohexano-diamina foi adicionada por último

(i) sal de CuBr por último

[000147] Um frasco de Schlenk seco no forno foi carregado com amida de ácido 3-Difluorometil-1-metil-1H-pirazola-4-carboxílico (1,39 g, 8 mmol), 5- Cloro-9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftaleno (1,75 g, 8 mmol), carbonato de potássio (600 mg, 4,4 mmol), evacuado e re-enchido novamente com nitrogênio 3 vezes. Diglima (4 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada magneticamente sob nitrogênio a 150oC durante duas horas. N,N'-Dimetil-trans- 1,2-ciclohexanodiamina (500 mg, 3,4 mmol, 44 moles%) foi, então, adicionada à reação a 150oC e foi deixada agitar durante 5 minutos. Brometo de cobre (I) sólido (230 mg, 1,6 mmol, 20 moles%) foi, então, adicionado à mistura a 150oC e a reação marrom/verde profundo resultante foi agitada a 150oC durante mais 18 horas. Análise por GC, após 18 horas, indicou uma conversão de 84%.

(ii) N,N'-Dimetil-trans-1,2-ciclohexanodiamina por último

[000148] Um frasco de Schlenk seco em um forno foi carregado com amida de ácido 3-Difluorometil-1-metil-1H-pirazola-4-carboxílico (1,39 g, 8 mmol), 5-Cloro-9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftaleno (1,75 g, 8 mmol), carbonato de potássio (600 mg, 4,4 mmol), evacuado e re-enchido com nitrogênio 3 vezes. Diglima (4 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada magneticamente sob nitrogênio a 150oC durante duas horas. Brometo de cobre (I) sólido (230 mg, 1,6 mmol, 20 moles%) foi, então, adicionado à reação a 150oC e foi deixado agitar durante 5 minutos para proporcionar uma mistura laranja profundo. N,N'-Dimetil- trans-1,2-ciclohexanodiamina (500 mg, 3,4 mmol, 44 moles%) foi, então, adicionada à mistura de reação a 150oC e a reação verde profundo/marrom resultante foi agitada a 150oC durante mais 18 horas. Análise por GC, após 18 horas, indicou uma conversão de 90%. Exemplo 4: Efeito do solvente sobre a amidação de 5-Cloro-9- isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftaleno com amida de ácido 3- Difluorometil-1-metil-1H-pirazola-4-carboxílico

[000149] O método descrito no Exemplo 3 foi repetido em uma faixa de solventes em diferentes temperaturas, vide Tabela 1. Tabela 1

Exemplo 5: Amidação de 5-Cloro-9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro- 1,4-metano-naftaleno com amida de ácido 3-Difluorometil-1-metil-1H- pirazola-4-carboxílico usando N, N'-dimetiletilenodiamina como um ligante

[000150] Um frasco com múltiplos gargalos seco em um forno foi evacuado e re-enchido com nitrogênio três vezes. Amida de ácido 3-Difluorometil- 1-metil-1H-pirazola-4-carboxílico (1,75 g, 10 mmol), 5-Cloro-9-isopropil-1,2,3,4- tetrahidro-1,4-metano-naftaleno (2,20 g, 10 mmol), carbonato de potássio (0,77 g, 5,5 mmol), brometo de cobre (280 mg, 20 moles%) e ciclohexanol (5 mL) foram carregados ao frasco e o frasco evacuado e re-enchido com nitrogênio mais uma vez. Essa suspensão foi aquecida para 150oC, com agitação, durante 20 minutos. Uma vez nesta temperatura, a mistura foi agitada durante mais duas horas, antes da adição de N,N'-Dimetiletilenodiamina (0,47 mL, 44 moles%) e agitação durante mais 12 horas a 150o. O rendimento do produto in situ foi de 88%, o restante sendo materiais de iniciação.

[000151] Repetição em um tubo vedado para evitar perda do ligante volátil resultou em uma reação muito mais rápida e conversão de 78% após apenas 5 horas, o restante sendo materiais de iniciação. Exemplo 6: Efeito da ordem de adição sobre a Amidação de 4- Clorotolueno com amida de ácido 3-Difluorometil-1-metil-1H-pirazola-4- carboxílico

[000152] Um frasco de Schlenk seco em um forno foi carregado com amida de ácido 3-Difluorometil-1-metil-1H-pirazola-4-carboxílico (723 mg, 4 mmol), 4-clorotolueno (2 mL, 17 mmol), K2CO3 (1,2 g, 8,7 mmol), brometo de cobre sólido (I) (60 mg, 0,21 mmol, 11% em mol) evacuado e re-enchido com nitrogênio 3 vezes. Diglima (4 mL) e N,N'-Dimetil-trans-1,2-ciclohexanodiamina (70 uL, 0.44 mmol, 22% em mol) foi então adicionada e a mistura foi agitada magneticamente sob nitrogênio a 140oC com amostragem periódica. (i) N,N'-Dimetil-trans-1,2-ciclohexanodiamina added last

[000153] Um frasco de Schlenk seco foi carregado com amida de ácido Difluorometil-1-metil-1H-pirazola-4-carboxílico (723 mg, 4 mmol), 4-clorotolueno (2 mL, 17 mmol), K2CO3 (1.2 g, 8.7 mmol), Brometo de cobre sólido (I) (60 mg, 0.21 mmol, 11% em mol) evacuado e re-enchido com nitrogênio 3 vezes. Diglima (4 mL) foi, então, adicionada e a mistura foi agitada magneticamente sob nitrogênio a 140oC durante duas horas. N,N'-Dimetil-trans-1,2-ciclohexano-diamina (70 uL, 0.44 mmol, 22% em mol) foi, então, adicionada e a reação verde profundo/marrom resultante foi agitada a 140oC com amostragem periódica. (ii) amida de ácido Difluorometil-1-metil-1H-pirazola-4-carboxí-lico adicionada por último

[000154] Um frasco de Schlenk seco foi carregado com 4-clorotolueno (2 mL, 17 mmol), K2CO3 (1.2 g, 8.7 mmol), Brometo de cobre sólido (I) (60 mg, 0.21 mmol, 11% em mol), N,N'-Dimetil-trans-1,2-ciclohexanodiamina (70 uL, 0,44 mmol, 22% em mol) evacuado e re-enchido com nitrogênio 3 vezes. Diglima (4 mL) foi, então, adicionada e a mistura foi agitada magneticamente sob nitrogênio a 140oC durante 2 horas. Amida de ácido Difluorometil-1-metil-1H-pirazola-4- carboxílico (723 mg, 4 mmol) foi, então, adicionada e a reação marrom resultante foi agitada a 140oC com amostragem periódica.

Resultados

[000155] Os resultados são mostrados na Tabela 2. Tabela 2

Exemplo 7: Efeito da ordem de adição sobre a Amidação de 4- Clorotolueno com Benzamida

[000156] Método 1: Um frasco seco foi evacuado e re-enchido com nitrogênio e, então, carregado com benzamida (1,2 g, 10 mmol), clorotolueno (1,27 g, 10 mmol), CuBr (0,14 g, 10% em mol), carbonato de potássio (1.7 g, 12 mmol), N, N'-Dimetilciclohexanodiamina (0,2 mL, 22% em mol) e diglima (4 mL). A suspensão resultante foi aquecida a 150oC durante 15 minutos e agitada durante duas noites a 150oC com amostragem.

[000157] Método 2: Um frasco seco foi evacuado e re-enchido com nitrogênio e, então, carregado com benzamida (1,2 g, 10 mmol), clorotolueno (1,27 g, 10 mmol), CuBr (0,14 g, 10% em mol), carbonato de potássio (1,7 g, 12 mmol) e diglima (4 mL). A suspensão foi aquecida a 150oC durante 15 minutos e mantida nessa temperatura durante duas horas antes da adição de N, N'- Dimetilciclohexanodiamina (0,2 mL, 22% em mol). A suspensão resultante foi agitada durante duas noites a 150oC com amostragem.

Resultados

[000158] Os resultados são mostrados na Tabela 3. Tabela 3

Exemplo 8: Amidação de 5-Cloro-9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro- 1,4-metano-naftaleno com amida de ácido 3-Difluorometil-1-metil-1H- pirazola-4-carboxílico com catalisador de N,N'-Dimetil-trans-1,2- ciclohexanodiamina/CuBr

[000159] 5-Cloro-9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftaleno (2,2 g, 10 mmol) foi pesado em um frasco de fundo redondo e aquecido com agitação, permitindo que fundisse totalmente. Amida de ácido 1-Metil-3- difluorometil-1H-pirazola-4-carboxílico (0,44 g, 2,5 mmol) e K2CO3 (0,2 g, 1,4 mmol) foram, então, adicionados e a suspensão deixa aquecer para 150oC e mantida nesta temperatura durante duas horas. Brometo de cobre (70 mg, 20 moles%) e N,N'-Dimetiletilenodiamina (0,12 mL, 44 moles%) foram, então, adicionados à suspensão e a reação agitada durante a noite a 150oC sob uma pressão de nitrogênio ligeiramente positiva. Após esse período, a amostra foi removida da reação mediante análise por meio de HPLC. A conversão, conforme medido através de HPLC, foi de 89% (baseado na DFP-amida). Exemplo 9: Amidação de 5-Cloro-9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro- 1,4-metano-naftaleno com amida de ácido 3-Difluorometil-1-metil-1H- pirazola-4-carboxílico com catalisador de N1-metil-propano-1,3-diamina/CuBr

[000160] Um frasco seco em um forno foi evacuado e re-enchido com nitrogênio três vezes antes da adição de 5-Cloro-9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4- metano-naftaleno (2,20 g, 10 mmol), amida de ácido 1-Metil-3-difluorometil-1H- pirazola-4-carboxílico (1,75 g, 10 mmol), carbonato de potássio (0,8 g , 5.7 mmol) e CuBr (280 mg, 20 moles%) e diglima (5 mL). A suspensão foi aquecida com agitação a 150oC e deixada agitar nesta temperatura durante 2 horas, antes da adição do ligante N1-metil-propano-1,3-diamina (0,31 mL, 44 moles%) e agitação a 150oC durante a noite. Após esse período, uma amostra foi removida da reação para análise por meio de HPLC. Conversão foi de 64%, conforme medido por HPLC. Exemplo 10: Preparo de (9-diclorometileno-1,2,3,4-tetrahidro-1,4- metano-naftalen-5-il)-amida de ácido 3-Difluorometil-1-metil-1H-pirazola-4- carboxílico (a) Preparo de 5-Cloro-9,9-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1,4- metano-naftaleno (composto 2)

[000161] Um frasco de 50 mL com três gargalos seco em um forno foi carregado com composto 1 (4 g, 20,8 mmol), ortoformato de trimetila (2,9 mL, 28,2 mmol), seguido por 5 mL de metanol sob nitrogênio e a mistura foi agitada a 60oC. Ácido sulfúrico (200 uL, 50% peso/v) foi, então, adicionado gota a gota e a mistura foi agitada durante 20 minutos. Baixos níveis de precipitação de produto eram evidentes após 10 minutos (sólido branco). A mistura de reação foi esfriada a 0oC durante 20 minutos e o precipitado é coletado via filtração a vácuo e lavado com metanol gelado (10 mL) para proporcionar o composto 2 como um sólido branco em um rendimento de 95% (4,7 g). Material de iniciação residual pode ser recuperado via extração do filtrado em dietil éter, seguido por concentração in vacuo (150 mg, 4%). Outros grupos de proteção potenciais são, por exemplo:

nos quais n é, por exemplo, 1 a 4. (b) Preparo de (9,9-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano- naftalen-5-il)-amida de ácido 3-Difluorometil-1-metil-1H-pirazola-4-carboxílico (composto 4)

[000162] Um frasco de Schlenk seco em um forno foi carregado com composto 3 (1,39 g, 8 mmol), composto 2 (1,89 g, 8 mmol), K2CO3 (600 mg, 4.4 mmol), evacuado e re-enchido com nitrogênio 3 vezes. Diglima (4 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada magneticamente sob nitrogênio a 150oC durante duas horas. Brometo de cobre (I) sólido (230 mg, 1,6 mmol, 20 moles%) foi, então, adicionado à mistura de reação a 150oC, seguido por N,N'-Dimetil-trans-1,2- ciclohexanodiamina (500 mg, 3,4 mmol, 44 moles%). A reação verde profundo/marrom resultante foi agitada a 150oC durante mais 18 horas. Análise por meio de GC, após 18 horas, indicou uma conversão de 81% do composto 4. (c) Preparo de (9-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il)- amida de ácido 3-Difluorometil-1-metil-1H-pirazola-4-carboxílico (composto 5)

[000163] Um frasco de Schlenk seco em um forno foi carregado com composto 4 (100 mg, 0,26 mmol) e dissolvido em acetona (1 mL). Ácido clorídrico foi adicionado (37%, 2 gotas) e a mistura foi agitada sob nitrogênio durante 30 minutos a 50oC. Análise por GCMS indicou conversão completa do material de iniciação e água foi adicionada à mistura (5 mL). Extração em acetato de etila (3 x 5 mL), seguido por concentração in vacuo, proporciona o composto 5 (conversão quantitativa). (d) reparo de (9-diclorometileno-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano- naftalen-5-il)-amida de ácido 3-Difluorometil-1-metil-1H-pirazola-4-carbo- xílico (composto 6)

[000164] Uma suspensão do composto 5 (400 mg, 1,2 mmol) e trifenilfosfina (mg, 2,7 mmol 2,2 eq) em acetonitrilo (2,5 mL) foi agitada em temperatura ambiente. Tetracloreto de carbono (mg, mmol, eq) foi, então, adicionado gota a gota durante 5 minutos. A mistura de reação foi, então, agitada a 60oC e se tornou rapidamente uma solução laranja profundo. Após 6 horas, a reação foi cessada e esfriada para a temperatura ambiente (julgada completa por meio de GCMS). O rendimento químico do composto 6 nesta etapa foi calculado como 76%.

[000165] Aqueles versados no campo apreciarão prontamente que os Exemplos 10a, 10b e 10c podem ser prontamente realizados em um único estágio com proteção/ desproteção feita in situ.

Claims

1. Método de início de uma reação caracterizadopor ser representada pelo esquema 1:

em que Q é grupo (VIIa), grupo (VIIb) ou grupo (VIIc):

B é uma ligação simples ou dupla; T é uma ligação simples ou dupla; R3ae R4asão, cada um, independentemente C1-C8-alquila ou C1-C8- haloalquila; Y2e Y3são independentemente O, S, N; R2be R3bsão independentemente C1-C8-alquila, em que R2be R3bsão opcionalmente unidos para formar um anel de 5 a 8 elementos; P é grupo (VIII) ou grupo (IX):

em que R1é CF3, CHF2 ou CH2F;

em que Rxé selecionado de CF3, CHF2 e CH3; e R é hidrogênio ou metila; X é halogênio ou um sulfonato; em que o catalisador compreende cobre e um ligante, em que o ligante é N,N’-dimetil-1,2-diamina ciclohexano, N,N’-dimetil-1,2-dietilamina ou N1- metil-propano-1,3-diamina; compreendendo fornecer o composto de fórmula (III) em uma forma líquida anterior ao contato do composto de fórmula (III) com o catalisador, compreendendo as etapas de: a) fornecer o composto de fórmula (III) em uma forma líquida, b) contatar o cobre com o composto de fórmula (III), c) contatar o ligante com o composto de fórmula (III), em que pelo menos uma das etapas b) e c) é realizada após a etapa a); em que a etapa a) compreende aquecer o composto de fórmula (III).

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que Q é grupo (VIIa).

3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizadopelo fato de que X é Cl.

4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizadopelo fato de que a etapa a) compreende dissolver o composto de fórmula (III) no solvente.

5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizadopelo fato de que a reação é realizada na presença de uma base.

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizadopelo fato de que a reação compreende preparar um composto de fórmula (XXX):

compreendendo a etapa de reação de um composto de fórmula (XXXI):

com um composto de fórmula (XXXII):

em que X é halogênio ou um sulfonato; ou (b) em que a reação compreende preparar um composto de fórmula (XXXV):

compreendendo a etapa de reação de um composto de fórmula (XXXI):

com um composto de fórmula (XXXVI):

em que X é halogênio ou um sulfonato; ou (c) preparar um composto de fórmula (XXXVII):

compreendendo a etapa de reação de um composto de fórmula (XXXI):

com um composto de fórmula (XXXIII)

em que X é halogênio ou um sulfonato; ou (d) em que a reação compreende preparar um composto de fórmula (XXXX):

compreendendo a etapa de reação de um composto de fórmula (XXXI):

com um composto de fórmula (XXXXI):

em que X é halogênio ou um sulfonato; ou (e) preparar um composto de fórmula (XXXXVII):

em que Y2e Y3são independentemente O, S, N; R2be R3bsão independentemente C1-C8-alquila, em que R2be R3bsão opcionalmente unidos para formar um anel de 5 a 8 elementos; compreendendo a etapa de reação de um composto de fórmula (XXXXIV):

em que Y2, Y3, R2be R3bsão conforme definidos para fórmula (XXXXVII); X é halogênio ou um sulfonato; com um composto de fórmula (XXXI):

ou (f) preparar um composto de fórmula (XXXXVIII):

em que R4b e R5bsão independentemente C1-C8-alquila; compreendendo a etapa de reação de um composto de fórmula (XXXXV):

em que X é halogênio ou um sulfonato; R4be R5bsão independentemente C1-C8-alquila; com um composto de fórmula (XXXI):

7. Composto caracterizadopor possuir a fórmula (XXXXIV)

em que X é halogênio ou um sulfonato; Y2e Y3são independentemente O, S, N; R2be R3bsão independentemente C1-C8-alquila, em que R2be R3bsão opcionalmente unidos para formar um anel de 5 a 8 elementos; ou um composto de fórmula (XXXXV):

em que X é halogênio ou um sulfonato; R4be R5bsão independentemente C1-C8-alquila; ou composto de fórmula (XXXXI):

em que X é halogênio ou um sulfonato; ou um composto de fórmula (XXXIII):

em que X é halogênio ou um sulfonato; ou um composto de fórmula (XXXXVII):

em que: Y2e Y3são independentemente O, S, N; R2be R3bsão independentemente C1-C8-alquila, em que R2be R3bsão opcionalmente unidos para formar um anel de 5 a 8 elementos; excluindo os compostos: i. Y2 é O, Y3 é O, R2b é C3H7-(n), R3bé C3H7-(n); ii. Y2 é O, Y3 é O, R2b é C2H5, R3bé C2H5; iii. Y2 é O, Y3 é O, R2b e R3bsão juntos -CH2-CH2-; ou um composto de fórmula (XXXXVIII):

em que R4be R5bsão independentemente C1-C8-alquil.