BR112020019277A2 - Processo para a produção de ácidos 2,6-dialquilfenil acéticos - Google Patents

Processo para a produção de ácidos 2,6-dialquilfenil acéticos Download PDF

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Abstract

a presente invenção refere-se a um processo de múltiplos estágios para a produção de ácidos 2,6-dialquilfenil acéticos da fórmu-la geral (i) através da reação de 2,6-dialquil bromobenzenos com (1) magnésio, (2) uma formamida, (3) um ácido, (4) hidrogenação do ben-zaldeído obtido, (5) ativação do álcool benzílico obtido, (6) combinação com cianato do álcool benzílico ativado e (7) saponificação da nitrila resultante.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PRO- CESSO PARA A PRODUÇÃO DE ÁCIDOS 2,6-DIALQUILFENIL ACÉ- TICOS".
[0001] A presente invenção refere-se a um processo para a prepa- ração de ácidos 2,6-dialquilfenil acéticos da fórmula geral (1).
[0002] Os ácidos 2,6-dialquilfenil acéticos da fórmula geral (1) são intermediários importantes para a preparação de compostos bioativos que podem ser utilizados especificamente para o controle de pragas na proteção de culturas. Eles são especialmente úteis para a prepara- ção de ceto-enóis cíclicos inseticidas, acaricidas ou herbicidas (por exemplo, WO 2006/089633), com os cloretos de 2,6-dialquilfenil acetila correspondentes sendo produzidos a partir desses ácidos 2,6-dial- quilfenil acéticos.
[0003] Vários métodos para a preparação de ácidos 2,6-dial- quilfenil acéticos já são conhecidos (por exemplo, Bioorg.&Med.Chem. 17 (2009) 4241-56; Chem.Eur.J. 19 (2013) 7334-7; WO 2004/050607; WO 2010/104217; US 20110039701; WO 2011/003530; WO 2011/ 089072; WO 2018/015489). No entanto, esses métodos não são to- talmente satisfatórios. Assim, por exemplo, em alguns destes métodos os rendimentos são insatisfatórios ou reagentes caros tais como cata- lisadores de paládio devem ser utilizados, por exemplo, como um re- sultado dos quais a síntese pode se tornar antieconômica. Além disso, é necessário para a produção de ingredientes ativos para os campos farmacêuticos ou agrícolas que o paládio ou outros metais pesados sejam removidos até quantidades residuais toleradas muito baixas. O uso de catalisadores de metal de transição sensíveis também requer o uso de materiais de partida altamente puros, uma vez que, de outra forma, a desativação ("envenenamento") do catalisador pode ocorrer facilmente.
[0004] Uma possibilidade para a preparação de ácidos 2,6-dial-
quilfenil acéticos sem o uso de um catalisador de paládio consiste, por exemplo, de em primeiro lugar sintetizar um 2,6-dialquilbenzaldeído a partir de um 2,6-dialquilbromobenzeno; hidrogenar este aldeído para fornecer o álcool 2,6-dialquilbenzílico correspondente; converter este álcool benzílico em um haleto de 2,6-dialquilbenzila correspondente; reagir o haleto de benzila com um cianeto inorgânico para fornecer a 2,6-dialquilfenilacetonitrila correspondente, e subsequentemente hidro- lisar a 2,6-dialquilfenilacetonitrila para fornecer o ácido 2,6-dialquilfenil acético.
[0005] A preparação do composto intermediário (4-cloro-2,6-dime- tilfenil)acetonitrila já é conhecida (WO 2001/23387), em que 4-cloro- 2,6-dimetilbromobenzeno é em primeiro lugar reagido com butillítio e depois com N N-dimetilformamida e o 4-cloro-2,6-dimetilbenzaldeído é assim obtido; este aldeído é reduzido por meio de boroidreto de sódio para fornecer álcool 4-cloro-2,6-dimetilbenzílico; este álcool é reagido com cloreto de tionila para fornecer cloreto de 4-cloro-2,6-dimetil- benzila; e subsequentemente este cloreto de benzila é convertido com cianeto de sódio em (4-cloro-2,6-dimetilfenil)acetonitrila.
[0006] No entanto, o uso de butillítio e boroidreto de sódio neste processo é desvantajoso, ambos sendo caros e apenas manipuláveis com dificuldade em uma escala industrial (por exemplo, baixas tempe- raturas de reação de até -100 ºC na reação com butillítio; Chem.Eur.J. 2013,19, 7334-7).
[0007] Também já é conhecido o uso de magnésio em vez de bu- tillítio e, assim, a preparação dos compostos de Grignard 2,6-dial- quilfenila correspondentes (por exemplo, Chem.Eur.J. 2014,20, 6268- 71; J.Med.Chem. 2017, 60, 1325-42). Outras reações para fornecer ácidos 2,6-dialquilfenil acéticos não são, contudo, descritas no presen- te documento.
[0008] Também já é conhecido (US 20110039701; WO 2010/
104217) reagir compostos de Grignard 2,6-dialquilfenila com parafor- maldeído para desse modo diretamente preparar os álcoois benzílicos correspondentes e a partir deles os cloretos de benzila corresponden- tes. No entanto, o fato de os álcoois benzílicos preparados desta forma só poderem ser completamente liberados do paraformaldeído por me- didas muito dispendiosas é uma desvantagem deste processo. No en- tanto, isso é absolutamente essencial para evitar a formação de éter bis(clorometila) altamente cancerígeno na seguinte etapa.
[0009] Consequentemente, continua a existir uma necessidade de um processo melhorado para a preparação de ácidos 2,6-dialquilfenil acéticos.
[0010] A presente invenção, portanto, envolve um novo processo para a preparação de ácidos 2,6-dialquilfenil acéticos da fórmula (1) COoH ES Rº Rê (1) ; em que R' e R2àindependentemente um do outro representam C1-Cs6 alquila, e R? representa hidrogênio, C1-Cs alquila, flúor ou cloro, ca- racterizado pelo fato de que em uma primeira etapa (1) um 2,6-dial- quilbromobenzeno da fórmula (Il) Br RR R' Rê (1) ; em que R', R? e Rº possuem as definições dadas acima,
é reagido com magnésio na presença de um solvente para fornecer um composto de Grignard da fórmula geral (II), MgBr RÁ R' Rº (1) ; em que R', R? e Rº possuem os significados dados acima; em uma segunda etapa (2), este composto de Grignard da fórmula (Ill) é reagido com um N N-dialquilformamida da fórmula geral (IV)
A O R N
N eo (IV) em que Rº e Rº independentemente um do outro representam C1-Cs6 alquila ou juntos representam -(CH2)2-X-(CH>2)2-, em que X é CH, oxigênio ou enxofre, para fornecer um composto da fórmula geral (V) Rº |! OMgBr
RE NH RÁ R' Rê (V) ; em que R', R?, Rº, Rº e Rº possuem as definições dadas acima; em uma terceira etapa (3), o composto da fórmula geral (V) é reagido através de hidrólise sob condições acídicas para fornecer um aldeído da fórmula geral (VI)
OH R& R Rê (VI) ; em que R', R? e Rº possuem as definições dadas acima; em uma quarta etapa (4), o aldeído da fórmula geral (VI) é hidrogenado para fornecer um álcool benzílico da fórmula geral (VII) oH RR R' 8
VN em que R', R? e Rº possuem as definições dadas acima, na presença de um catalisador; em uma quinta etapa (5), o álcool benzílico da fórmula geral (VII) é reagido para fornecer um composto da fórmula geral (VIII)
Y RA i R Rê
LA em que R', R? e Rº possuem as definições dadas acima, e Y representa cloro, bromo, OSO2Me, OSO2(4-Me-Ph) ou OSO2CF3, em uma sexta etapa (6) o composto da fórmula geral (VIII) é reagido com um cianeto da fórmula geral (IX) MCN (IX), em que
M representa lítio, sódio ou potássio, para fornecer um composto da fórmula geral (X)
CN R& R' Rê x) ; em que R', R? e Rº possuem as definições dadas acima; em uma sétima etapa (7) o composto da fórmula geral (X) é hidrolisado sob condições acídicas ou básicas para fornecer um ácido 2,6-dialquilfenil acético da fórmula geral (1) COooH
RR R
RR (1) ; em que R', R? e Rº possuem as definições dadas acima.
[0011] O processo da invenção é representado pelo Esquema 1. Esquema 1 R P nº OMgBr Br moer SA ne H oa" R& R' RR 1 R na 1: Ho Mo o (NM) R x KR R E f =" RW nº á 3 (11) (1) (V) (VI) hs O 1 " MON e” cone ca R && () RR : Rº É R . lá RR e (VI) (VI) o 1)
[0012] Preferência é dada a um processo para a preparação de ácidos 2,6-dialquilfenil acéticos da fórmula (1), em que R' e R2àindependentemente um do outro representam C1-Cs6 alquila, Rº representa hidrogênio ou cloro, Rº e Rº independentemente um do outro representam C1-Cs6 alquila ou juntos representam -(CH2)2-X-(CH>2)2-, em que X representa CH>2, oxigênio ou enxofre, Y representa cloro, bromo, OSO2Me, OSO»>2(4-Me-Ph) ou OSO2CF3, M representa lítio, sódio ou potássio.
[0013] Preferência particular é dada a um processo para a prepa- ração de ácidos 2,6-dialquilfenil acéticos da fórmula (1), em que R' e R2àindependentemente um do outro representam meti- la ou etila, Rº representa hidrogênio ou cloro, Rº e Rº independentemente um do outro representam C1-Cs6 alquila ou juntos representam -(CH2)2-O-(CH>)2-, Y representa cloro, bromo, OSO2Me, OSO»>2(4-Me-Ph) ou OSO2CF3, M representa lítio, sódio ou potássio.
[0014] Preferência muito particular é dada a um processo para a preparação de ácidos 2,6-dialquilfenil acéticos da fórmula (1), em que R' e R2àindependentemente um do outro representam meti- la ou etila, Rº representa hidrogênio ou cloro, Rº e Rº independentemente um do outro representam meti- la ou n-butila ou juntos representam -(CH2)2-O-(CH2)>2-, Y representa cloro ou bromo, M representa sódio ou potássio.
[0015] Preferência excepcional é dada a um processo para a pre-
paração de ácidos 2,6-dialquilfenil acéticos da fórmula (1), em que R' e R?representam metila, Rº representa cloro, Rº e Rºrepresentam metila, Y representa cloro ou bromo, M representa sódio.
[0016] Preferência igualmente excepcional é dada a um processo para a preparação de ácidos 2,6-dialquilfenil acéticos da fórmula (1), em que R' e R?representam metila, Rº representa hidrogênio, Rº e Rº representam metila, Y representa cloro ou bromo, M representa sódio.
[0017] Preferência muito particular é dada à preparação de ácido (4-cloro-2,6-dimetilfenil) acético, ácido (4-cloro-2,6-dietilfenil) acé- tico, ácido 2,6-dimetilfenilacético e ácido 2,6-dietilfenilacético.
[0018] Ênfase é dada à preparação de ácido (4-cloro-2,6-dimetilfe- nil)acético e ácido 2,6-dimetilfenilacético.
[0019] A presente invenção do mesmo modo fornece novos com- postos da fórmula geral (V) Ri neo N Ovger RR R'
RR (V) ; em que R', R?, Rô, Rº e Rº possuem as definições dadas acima.
[0020] Preferência é dada aos compostos da fórmula geral (V) em que R' e RRindependentemente um do outro representam C1-C6 alquila, Rº representa hidrogênio ou cloro, e Rº e Rºindependentemente um do outro representam C1-C6 alquila ou juntos representam -(CH2)2-X-(CH>2)2-, em que X representa CH>2, oxigênio ou enxofre.
[0021] Preferência particular é dada aos compostos da fórmula geral (V) em que R' e R2àindependentemente um do outro representam meti- la ou etila, Rº representa hidrogênio ou cloro, e Rº e Rº independentemente um do outro representam C1-C;« al- quila ou juntos representam -(CH2)2-O-(CH3)>2-.
[0022] Preferência muito particular é dada aos compostos da fór- mula geral (V) em que R' e R2àindependentemente um do outro representam meti- la ou etila, Rº representa hidrogênio ou cloro, e Rº e Rº independentemente um do outro representam meti- la ou n-butila ou juntos representam -(CH2)2-O-(CH2)>2-.
[0023] Preferência excepcional é dada ao composto da fórmula geral (V) em que R' e R?representam metila, Rº representa cloro, e Rº e Rºrepresentam metila.
[0024] Preferência igualmente excepcional é dada ao composto da fórmula geral (V) em que R' e R?representam metila, Rº representa hidrogênio, e Rº e Rºrepresentam metila.
[0025] O seguinte composto da fórmula (V), em que R' e R? repre-
sentam metila, Rº representa hidrogênio e Rº e Rº representam metila, já é conhecido da técnica anterior (Tetrahedron, 60(50), 11435-11444, 2004; Tetrahedron Asymmetry, 6(3), 83-86, 1995).
[0026] Este composto é, portanto, excluído do escopo de proteção.
[0027] A presente invenção da mesma forma fornece novos com- postos da fórmula geral (VIII)
Y & Rº
VIMOS em que R', R? e Rº possuem as definições dadas acima, e Y representa OSO2Me, OSO>(4-metilfenil) ou OSO2CF3.
[0028] Preferência é dada aos compostos da fórmula geral (VIII) em que R' e R2àindependentemente um do outro representam meti- la ou etila, Rº representa hidrogênio ou cloro, e Y representa OSO2Me, OSO>(4-metilfenil) ou OSO2CF3.
[0029] Preferência particular é dada aos compostos da fórmula geral (VIII) em que R' e R?representam metila, Rº representa hidrogênio ou cloro, e Y representa OSO2Me, OSO>(4-metilfenil) ou OSO2CF3.
[0030] Preferência muito particular é dada aos compostos da fór- mula geral (VIII) em que R' e R?representam metila, Rº representa cloro, e Y representa OSO2Me, OSO>(4-metilfenil) ou OSO2CF3.
[0031] Preferência igualmente muito particular é dada aos com- postos da fórmula geral (VIII) em que R' e R?representam metila, Rº representa hidrogênio, e Y representa OSO2Me, OSO>(4-metilfenil) ou OSO2CF3.
[0032] Os seguintes compostos da fórmula (VIII) já são conhecidos da técnica anterior (WO 2009/045479, Chemcats 1879859-20-7, Chemcats 1874998-32-9, Chemcats 1601046-43-8): OSO,Me OSO,CF, OSO,CF; OSO,Me Me. Me Me. : Me Me. i Me Me. Me ; ; Me ; Me
[0033] Estes compostos são, portanto, excluídos do escopo de proteção.
[0034] Nas fórmulas (1), (II), (II), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) e (X), R1, R2, Rô, R4, Ró, Y e M possuem as definições fornecidas acima.
[0035] Os compostos das fórmulas (II), (III), (IV), (VI), (VII), (IX) e (X) são comercialmente disponíveis ou po- dem ser preparados de acordo com os processos co- nhecidos. Descrição geral do processo de acordo com a invenção:
[0036] Primeira etapa (1) do processo de acordo com a invenção:
[0037] Na primeira etapa do processo de acordo com a invenção, o que se segue pode ser utilizado, por exemplo, como solvente e dilu- ente: éter metil terc-butílico, éter ciclopentil metílico, éter terc-amil me- tílico, 1,2-dimetoxietano, éter dietileno glicol dietílico, tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xi- leno ou mesitileno ou misturas destes solventes e diluentes.
[0038] É dada preferência, como solventes e diluentes, a éter metil terc-butílico, éter ciclopentil metílico, tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-
hidrofurano ou tolueno ou misturas destes solventes e diluentes.
[0039] Preferência particular é dada às misturas de tetra-hidrofu- rano e tolueno.
[0040] A quantidade de magnésio com base nos compostos bro- moaromáticos da fórmula geral (II) está entre 0,9 e 1,5 mol por mol; de preferência entre 1,0 e 1,3 mol por mol.
[0041] A reação entre o magnésio e o composto bromoaromático da fórmula geral (Il) para preparar o composto de Grignard da fórmula geral (Ill) pode ser iniciada de várias maneiras conhecidas em princí- pio, por exemplo, através da adição de quantidades subestequiométri- cas de iodo, iodeto de metila, iodeto de etila, 1,2-dibromoetano, cloreto de trimetilsilila, soluções de cloreto de metil magnésio, brometo de me- til magnésio, cloreto de etil magnésio, brometo de etil magnésio ou uma solução já disponível do composto de Grignard de fórmula geral (Ill). Utiliza-se de preferência iodo, 1,2-dibromoetano, brometo de etil magnésio e uma solução já disponível do composto de Grignard de fórmula geral (Ill). É particularmente preferível utilizar brometo de etil magnésio e uma solução já disponível do composto de Grignard de fórmula geral (Ill).
[0042] A temperatura de reação na primeira etapa (1) do processo da invenção está entre 10 e 70 ºC, de preferência entre 10 e 40 ºC.
[0043] O produto da primeira etapa não é isolado, mas sim utiliza- do como uma solução na segunda etapa do processo da invenção. Segunda etapa (2) do processo de acordo com a invenção:
[0044] O composto de Grignard da fórmula geral (Ill) é reagido com uma formamida da fórmula geral (IV), tal como N N-dimetilforma- mida, N N-dietilformamida, N,N-dibutilformamida, N-formilpiperidina, N- formilmorfolina ou N-formiltiomorfolina. O uso é de preferência feito de N ,N-dimetilformamida, N N-dibutilformamida ou N-formilmorfolina.
[0045] A quantidade de formamida da fórmula geral (IV) está entre 0,9 e 2 mol por mol do composto de Grignard da fórmula geral (III), de preferência entre 1 e 1,5 mol por mol.
[0046] Naturalmente, o solvente e o diluente utilizados na segunda etapa do processo da invenção são aqueles que foram utilizados na primeira etapa.
[0047] A temperatura de reação está entre 10 e 70 ºC, de prefe- rência entre 10 e 40 ºC.
[0048] O produto da segunda etapa não é isolado, mas sim é utilizado como uma solução ou suspensão na ter- ceira etapa.
[0049] Terceira etapa (3) do processo de acordo com a invenção:
[0050] Naturalmente, o solvente e o diluente utilizados na terceira etapa do processo da invenção são aqueles que foram utilizados na primeira e na segunda etapas.
[0051] Para a hidrólise do composto de fórmula geral (V), vários ácidos em uma mistura com água podem ser utilizados, por exemplo: ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico ou ácido acético. Utiliza-se de preferência ácido clorídrico ou ácido sulfúrico.
[0052] A temperatura da reação está entre 10 e 70 ºC, de prefe- rência entre 20 e 50 ºC.
[0053] A preparação é realizada de acordo com os mé- todos conhecidos da química orgânica, tais como filtra- ção, separação de fases, extração e destilação.
[0054] Quarta etapa (4) do processo de acordo com a invenção:
[0055] Na quarta etapa do processo de acordo com a invenção, os que se seguem podem ser usados, por exemplo, como solvente e di- luente: éteres, tais como éter metil terc-butílico, éter ciclopentil metíli- co, éter terc-amil metílico, 1,2-dimetoxietano, éter dietileno glicol dietí- lico, tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, 1,4-dioxano; nitrilas tais como acetonitrila ou butironitrila; ésteres tais como acetato de metila ou acetato de butila; hidrocarbonetos tais como hexano, metilcicloexa- no, heptano, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, mesitileno ou cloro- benzeno; álcoois tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol ou butanol; ou misturas destes solventes e diluentes.
[0056] Também é possível realizar a hidrogenação em temperatu- ras acima dos pontos de fusão dos compostos das fórmulas gerais (VI) e (VII) sem a presença de solvente ou diluente.
[0057] É dada preferência, como solventes e diluentes, a metanol, etanol, tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, acetato de metila ou misturas destes solventes e diluentes, e também para realizar em temperaturas acima dos pontos de fusão dos compostos das fórmulas gerais (VI ) e (VII) sem a presença de um solvente ou diluente.
[0058] Como catalisadores na quarta etapa do processo da inven- ção, podem ser utilizados, em princípio, todos aqueles que são ade- quados para a hidrogenação de um benzaldeído para fornecer o álcool benzílico correspondente, por exemplo, catalisadores com os metais paládio, platina, irídio, ródio, rutênio, cobalto ou níquel. Preferência é dada aos catalisadores com o metal rutênio, cobalto ou níquel.
[0059] A hidrogenação pode ser realizada tanto com catalisadores homogeneamente dissolvidos quanto com catalisadores heterogêneos. Os exemplos incluem: catalisador de esponja de cobalto (cobalto de Ra- ney), catalisador de esponja de níquel (níquel de Raney), paládio em car- bono, platina em carbono, rutênio em carbono, f(bis[2-(difenilfosfino) etil] aminalkcarbonilcloroidridorutênio(1ll) (RU-MACHO, CAS 1295649-40-9), diclorotrifenilfosfina[bis(2-(etiltio)etil))amina]lrutênio (II) (CAS 1462397- 86-9), [2-(aminometil )piridina](dicloro) (difenilfosfinobutano)rutênio (Il) (CAS 850424-32-7), cloro[N-[(1R,2R)-1,2-difenil-2-[[3-(n6-fenil)propil] amino-«N]Jetil]-4-metilbenzenossulfonamidato-kKN]rutênio (CAS 1192620- 83-9).
[0060] A temperatura da reação está entre 20 e 200 “ºC, de prefe- rência entre 50 e 150 ºC.
[0061] A hidrogenação pode ser realizada na pressão padrão ou na pressão elevada. É dada preferência ao trabalho na pressão eleva- da de 1 a 100 bar de hidrogênio, particularmente de preferência de 10 a 50 bar de hidrogênio.
[0062] A preparação é realizada de acordo com os mé- todos conhecidos da química orgânica, tais como filtra- ção, separação de fases, extração e destilação.
[0063] Quinta etapa (5) do processo de acordo com a invenção:
[0064] Na quinta etapa do processo de acordo com a invenção, os seguintes podem ser utilizados, por exemplo, como solvente e diluen- te: éteres, tais como éter metil terc-butílico, éter ciclopentil metílico, éter terc-amil metílico, 1,2-dimetoxietano, éter dietileno glicol dietílico, tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, 1,4-dioxano; nitrilas tais co- mo acetonitrila ou butironitrila; ésteres tais como acetato de metila ou acetato de butila; amidas, tais como N N-dimetilformamida, N,N-dime- tilacetamida ou N-metilpirrolidona; hidrocarbonetos tais como hexano, metilcicloexano, heptano, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, mesiti- leno ou clorobenzeno ou misturas destes solventes e diluentes. Prefe- rência é dada ao metilcicloexano, heptano, tolueno, xileno ou cloro- benzeno ou misturas destes solventes e diluentes.
[0065] Os compostos da fórmula geral (VIII) em que Y é bromo podem ser obtidos por métodos de química orgânica conhecidos em princípio através da reação dos compostos da fórmula geral (VII) com agentes de combinação com bromo tais como brometo de hidrogênio, N-bromossuccinimida, tribrometo de fósforo ou brometo de tionila. Uso é de preferência feito de brometo de hidrogênio ou brometo de tionila.
[0066] Os compostos da fórmula geral (VIII) onde Y é cloro podem ser obtidos por métodos de química orgânica conhecidos em princípio através da reação dos compostos da fórmula geral (VII) com agentes de cloração, tais como cloreto de hidrogênio, N-clorossuccinimida, tri- cloreto de fósforo, tricloreto cianúrico, fosgênio ou cloreto de tionila. O uso é feito de preferência de cloreto de hidrogênio, fosgênio ou cloreto de tionila.
[0067] Quando se prepara os compostos da fórmula geral (VIII) onde Y é cloro utilizando cloreto de hidrogênio, fosgênio ou cloreto de tionila, a fim de obter um alto rendimento, é preferível carregar inicial- mente o agente de cloração e medir o álcool benzílico da fórmula geral (VII) em dito agente de cloração. É particularmente preferível inicial- mente carregar cloreto de tionila e medir o álcool benzílico da fórmula geral (VII) em dito cloreto de tionila.
[0068] Os compostos da fórmula geral (VIII) onde Y é OSO2Me, OSO»-(4-metilfenil) ou OSO2CF3 podem ser preparados por métodos de química orgânica conheci- dos em princípio através da reação dos compostos da fórmula geral (VII) com os cloretos de sulfonila ou anidri- dos de sulfonila correspondentes.
[0069] Sexta etapa (6) do processo de acordo com a invenção:
[0070] Na sexta etapa do processo de acordo com a invenção, os seguintes podem ser utilizados, por exemplo, como solvente e diluen- te: éteres, tais como éter metil terc-butílico, éter ciclopentil metílico, éter terc-amil metílico, 1,2-dimetoxietano, éter dietileno glicol dietílico, tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, 1,4-dioxano; nitrilas tais co- mo acetonitrila ou butironitrila; ésteres tais como acetato de metila ou acetato de butila; amidas tais como N ,N-dimetilformamida, N,N-dimeti- lacetamida ou N-metilpirrolidona; hidrocarbonetos tais como hexano, metilcicloexano, heptano, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, mesiti- leno ou clorobenzeno; água, ou misturas destes solventes e diluentes. É dada preferência ao metilcicloexano, heptano, tolueno, o-xileno, m-
xileno, p-xileno, clorobenzeno ou água ou misturas destes solventes e diluentes.
[0071] O cianeto de lítio, o cianeto de sódio ou o cianeto de potás- sio podem ser utilizados como agente de combinação com cianato da fórmula geral (IX). Utiliza-se de preferência cianeto de sódio ou cianeto de potássio.
[0072] A quantidade de cianeto utilizada está entre 0,9 e 2 mol por mol do composto da fórmula geral (VIII), de preferência entre 1 e 1,5 mol por mol.
[0073] Se a reação ocorre em uma mistura bifásica de solventes e diluentes, ela é geralmente realizada na presença de um catalisador de transferência de fase. Tais catalisadores de transferência de fase podem ser, por exemplo, sais de tetra-alquilamônio, tais como brometo de tetrabutilamônio, cloreto de tetraoctilamônio ou cloreto de tetradeci- lamônio, ou misturas de tais sais de tetra-alquilamônio, tais como Ali- quat336.
[0074] A quantidade de catalisador de transferência de fase está entre 0,01 e 10 mol por cento, com base no composto da fórmula geral (VIII), de preferência entre 0,1 e 5 mol por cento.
[0075] A temperatura da reação está entre 20 e 200 “ºC, de prefe- rência entre 50 e 150 ºC.
[0076] A reação também pode ser realizada em pressão reduzida ou elevada.
[0077] A preparação é realizada de acordo com méto- dos conhecidos da química orgânica, tais como filtração, separação de fases, extração e destilação.
[0078] Sétima etapa (7) do processo de acordo com a invenção:
[0079] Na sétima etapa do processo de acordo com a invenção, os seguintes podem ser utilizados, por exemplo, como solvente e diluen- te: hidrocarbonetos, tais como hexano, metilciclohexano, heptano, to-
lueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, mesitileno ou clorobenzeno; álcoois, tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, butanol, etileno glicol, dietileno glicol, trietileno glicol; água ou misturas destes solventes e diluentes. É dada preferência ao metanol, etanol, n-propanol, isopropa- nol, butanol, etileno glicol, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, mesiti- leno ou água ou misturas destes solventes e diluentes.
[0080] Se a reação ocorre em uma mistura bifásica de solventes e diluentes, ela é geralmente realizada na presença de um catalisador de transferência de fase. Tais catalisadores de transferência de fase podem ser, por exemplo, sais de tetra-alquilamônio, tais como brometo de tetrabutilamônio, cloreto de tetraoctilamônio ou cloreto de tetradeci- lamônio, ou misturas de tais sais de tetra-alquilamônio, tais como Ali- quat336.
[0081] A sétima etapa do processo da invenção pode ser realizada em princípio sob condições acídicas ou alcalinas.
[0082] Para a sua realização sob condições acídicas, utilizam-se ácidos tais como o ácido clorídrico, o ácido sulfúrico ou o ácido fosfóri- co em uma mistura com água. Utiliza-se de preferência ácido sulfúrico em uma mistura com água.
[0083] A fim de realizar sob condições alcalinas, utilizam-se bases tais como o hidróxido de lítio, o hidróxido de sódio, o hidróxido de po- tássio ou o hidróxido de cálcio. Utiliza-se de preferência hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio.
[0084] As temperaturas de reação estão entre 50 e 250 ºC, de pre- ferência entre 80 e 200 ºC.
[0085] A reação também pode ser realizada em pressão reduzida ou elevada.
[0086] A preparação é realizada de acordo com os métodos co- nhecidos da química orgânica, tais como filtração, separação de fases, extração e destilação.
[0087] A presente invenção será ilustrada com maiores detalhes através dos exemplos abaixo, sem qualquer intenção de ser limitada por eles.
Exemplos Exemplo 1: Brometo de (4-cloro-2,6-dimetilfenil)|magnésio o. el . 2,67 g [109,9 mmol] de formações de magnésio e um pequeno cristal de iodo são inicialmente carregados em um frasco de três bocas de 250 ml sob argônio.
Os conteúdos do frasco são aquecidos através de bi uma pistola de ar quente, com agitação, até que o vapor de iodo seja vi- sível.
Aproximadamente 10 ml de uma solução de 21,7 g [99 mmol] de 4-cloro-2,6-dimetilbromobenzeno em 100 ml de tetra-hidrofurano (THF) adicionados e aquecidos para 50 ºC até que o começo da reação se torne discernível.
A solução reagente remanescente é depois lenta- mente medida, com a temperatura interna sendo mantida a 50 ºC atra- vés de esfriamento.
A agitação subsequentemente continua durante mais uma hora.
Exemplo 2: Brometo de (4-cloro-2,6-dimetilfenil)|magnésio o. el . 20,05 g [0,825 mol] de formações de magnésio são inicialmente carre- gados em um recipiente revestido de 2 L sob argônio.
Em primeiro lu- gar, 50 ml da solução do exemplo 1 adicionados a 25 ºC, e depois 25 g de uma solução de 164,6 g [0,75 mol] de 4-cloro-2,6-dimetilbromo- benzeno em 565 ml de THF adicionados.
O início da reação fica claro pela exotermia.
A quantidade remanescente da solução reagente é depois medida dentro de 2,5 horas de tal modo que a temperatura in- terna não excede 33ºC. No final, outra agitação é então realizada a 35 ºC durante uma hora. A agitação de uma pequena amostra de batela- da em uma solução de THF de iodo e subsequente análise de HPLC mostram conversão completa do 4-cloro-2,6-dimetilbromobenzeno. Exemplo 3: Brometo de (4-cloro-2,6-dimetilfenil)(dimetilamino) metó- xido magnésio Me. Me o .
[0088] Uma solução de 54,8 g [0,75 mol] de N,N-dimetilformamida (DMF) em 185 ml de THF é medida na solução do exemplo 2 em um recipiente revestido de 2 L em 27 a 35 ºC dentro de aproximadamente uma hora. A agitação subsequentemente continua durante mais uma hora em 27 a 35 ºC. O produto obtido é utilizado na próxima etapa sem mais preparação. Exemplo 4: 4-cloro-2,6-dimetilbenzaldeído O; H “T e . 402 g de ácido clorídrico semiconcentrado são medidos na mistura de reação do exemplo 3 em um recipiente revestido de 2 L a 15 ºC de modo que o pH cai para 1. A mistura de reação é esvaziada, as fases são separadas, a fase aquosa é extraída três vezes em cada caso com 200 ml de éter metil terc-butílico (MBTE), as fases orgânicas combinadas são lavadas com 100 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, a secagem é realizada por sulfato de sódio e concen- tração é realizada sob pressão reduzida. 131,5 g de sólido amarelado são obtidos. Após remoção das impurezas de baixo ponto de ebulição a 100 ºC e 6 mbar, 123,4 g de sólido amarelado permanecem, os quais contêm 90,7% do composto do título de acordo com a análise GC, que corresponde a um rendimento de 83% em teoria, com base no material de partida no exemplo 2. GC/MS: m/e = 167 ((M-1)*, ººCI, 100%), 139 (M-29, 45%). 1H-RMN (600 MHz, CDCI3): 5 = 2,59 (s, 6H), 7,09 (s, 2H), 10,55 (s, 1H) ppm. Ponto de fusão: 59 ºC Exemplo 5: Álcool 4-cloro-2,6-dimetilbenzílico oH Me. Me
T 120,8 g de 4-cloro-2,6-dimetilbenzaldeído com uma pureza de 89,2% [0,639 mol] em 480 ml de etanol são inicialmente carregados em uma autoclave de 2 |. 3,6 g de cobalto de Raney (Actimet: em cada caso lavados três vezes com água e etanol) adicionados, a autoclave é fe- chada, esguichada duas vezes com argônio e a hidrogenação é depois realizada durante 16 horas a 100 ºC e 30 bar de pressão de hidrogê- nio. Após esfriamento para a temperatura ambiente e ventilação, a mistura de reação é filtrada através de Celite e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. 115,6 g de produto são obtidos que consiste em 90,4% do composto do título de acordo com a *H-RMN quantitativa, que corresponde a um rendimento de 95,8% em teoria. GC/MS: m/e = 170 (M*, *Cl, 35%), 152 (M-18, *Cl, 100%). 1H-RMN (600 MHz, ds-DMSO): à = 2,34 (s, 6H), 4,44 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,75 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,06 (s, 2H) pom. Ponto de fusão (em 98,3% de composto purificado): 110,6 ºC Exemplo 6: Álcool! 4-cloro-2,6-dimetilbenzílico oH
O cl
[0089] Uma solução de 1 g de 4-cloro-2,6-dimetilbenzaldeído com uma pureza de 94% em 10 ml de tetra-hidrofurano é adicionada a uma autoclave e 8 mg de [2-(aminometil)piridina](dicloro) (difenilfosfinobu- tano)rutênio (11) (CAS 850424-32-7) e 16 ul de uma solução 1,7 M de terc-butóxido de potássio em THF adicionados. A autoclave é esgui- chada duas vezes com 10 bar de argônio e 50 bar de hidrogênio é de- pois aplicado durante 18 horas a 50 ºC. Após esfriamento para a tem- peratura ambiente e ventilação, o composto do título é obtido com uma pureza de 91,7% de acordo com a análise de GC/MS. GC/MS: m/e = 170 (M*, ?CI, 35%), 152 (M-18, 35CI, 100%). Exemplo 7: 2-(Bromometil)-5-cloro-1,3-dimetilbenzeno Br Cc! . 8,53 g [50 mmol] de álcool 4-cloro-2,6-dimetilbenzílico em 60 ml de ácido hidrobrômico de intensidade 48% são aquecidos durante 4 horas a 92 ºC. A mistura de reação é esfriada para a temperatura ambiente e 50 ml de cloreto de metileno adicionados. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída duas vezes com 50 ml de cloreto de metileno cada vez. As fases orgânicas combinadas são extraídas através de agitação com 50 ml de água e depois 30 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio, secadas por sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. Isto fornece 12,22 g de um sólido que, de acordo com a análise de GC/MS, contém 91,1% do composto do título, que corresponde a um rendimento de 95,3% em teoria. GC/MS: m/e = 232 (M*, ?CI, 7ºBr, 5%), 153 (M-79, 100%).
Exemplo 8: 2-(Clorometil)-5-cloro-1,3-dimetilbenzeno cl Cc! .
14,94 g [0,19 mol] de cloreto de tionila são inicialmente carregados, aquecidos para 72 ºC e um solução quente (74ºC) de 16,47 g [0,0965 mol] de álcool 4-cloro-2,6-dimetilbenzílico em 75 ml de tolueno são adicionados por gotejamento dentro de uma hora. Outra agitação é subsequentemente realizada durante 90 minutos a 72 ºC. O excesso de cloreto de tionila é extraído por destilação, o resíduo é filtrado por um pouco de Celite e concentrado sob pressão reduzida. Isso fornece 20,21 g de um sólido esverdeado que, de acordo com a análise de GC/MS, contém 87,2% do composto do título, que corresponde a um rendimento de 96,5% em teoria. GC/MS: m/e = 188 (M*, *CI, 12%), 153 (M-35, 100%), 119 (M-36, 72%). 1H-RMN (600 MHz, CDCI3): 5 = 2,33 (s, 6H), 4,53 (s, 2H), 6,97 (s, 2H) ppm. Ponto de fusão: 63,5 a 64 ºC Exemplo 9: (4-Cloro-2,6-dimetilfenil)acetonitrila en Me. Me
TF
[0090] Uma solução de 70,8 g de 2-(clorometil)-5-cloro-1,3-dimetil- benzeno de uma pureza de 74,4% é inicialmente carregada em 105 ml de tolueno, 35 ml de água e 1,13 g de Aliquat336 adicionados, a mistu- ra é aquecida para 65 ºC e uma solução de 16,38 g [0,334 mol] de ciane- to de sódio em 55 ml de água é medida com agitação vigorosa. A agita- ção é subsequentemente realizada durante 16 horas a 80 ºC. As fases são separadas na temperatura ambiente, a fase orgânica é lavada com
120 ml de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e duas ve- zes 100 ml de água, a secagem é realizada por sulfato de sódio e a con- centração é realizada sob pressão reduzida. Isso fornece 61,9 g de um sólido que, de acordo com a *H-RMN quantitativa, contém 69,8% do composto do título, que corresponde a um rendimento de 86,3% em teo- ria. A recristalização de 100 ml de isopropanol fornece 33,1 g de um sóli- do que, de acordo com a análise de GC/MS, contém 99,2% do composto do título, que corresponde a um rendimento de 65,6% em teoria. GC/MS: m/e = 179 (M*, PCI, 57%), 152 (M-27, 100%), 144 (70%), 118 (90%). 1H-RMN (600 MHz, de-DMSO): 5 = 2,34 (s, 6H), 3,89 (s, 2H), 7,2 (s, 2H) ppm. Ponto de fusão: 87,6 ºC Exemplo 10: Ácido (4-cloro-2,6-dimetilfenil)acético cooH Me Ne
FT 28,1 g de (4-cloro-2,6-dimetilfenil)acetonitrila de uma pureza de 82% e 45,6 g de (4-cloro-2,6-dimetilfenil)acetonitrila de uma pureza de 84,8% são inicialmente carregados em 300 ml de etanol, 122 g de solução de hidróxido de sódio a 45% adicionados e a agitação é realizada durante 48 h sob refluxo. Após esfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação é colocada em gelo e ajustada para um pH de 1 com ácido clorídrico concentrado, o sólido é extraído por sucção, lava- do com água e secado. Isso fornece 76,04 g de sólido que, de acordo com a *H-RMN quantitativa, possui uma pureza de 86,8%, que corres- ponde a um rendimento de 96,8% em teoria. GC/MS: m/e = 198 (M*, *Cl, 23%), 153 (M-45, 100%), 115 (23%). 1H-RMN (600 MHz, de-DMSO): 5 = 2,34 (s, 6H), 3,58 (s, 2H), 7,1 (s, 2H) ppm.
Ponto de fusão (após recristalização): 188,7 ºC Exemplo 11: Brometo de (2,6-dimetilfenil) magnésio
MgBr
Pe
4,01 g [165 mmol] de formações de magnésio e um pequeno cristal de iodo são inicialmente carregados em um frasco de três bocas de 250 ml sob argônio.
Os conteúdos do frasco são aquecidos através de uma pistola de ar quente, com agitação, até que o vapor de iodo seja visí- vel.
Aproximadamente 10 ml de uma solução de 27,76 g [150 mmol] de 2,6-dimetilbromobenzeno em 150 ml de tetra-hidrofurano (THF) adicionados e aquecidos para 50 ºC até que o começo da reação se torne discernível.
A solução reagente remanescente é depois lenta- mente medida, com a temperatura interna sendo mantida a 50 ºC atra- vés de esfriamento.
A agitação subsequentemente continua durante mais uma hora.
Exemplo 12: Brometo de (2,6-dimetilfenil) magnésio
MgBr
Pes 66,62 g [2,741 mol] de formações de magnésio são inicialmente carre- gados em um recipiente revestido de 6 | sob argônio.
Em primeiro lu- gar, a solução do exemplo 11 é adicionada a 25 ºC, e depois 800 ml de THF. 100 g de uma solução de 461,2 g [2,492 mol] de 2,6-dimetil- bromobenzeno em 1200 ml de THF são depois adicionados a 30 ºC.
O início da reação fica claro pela exotermia.
A quantidade remanescente da solução reagente é depois medida dentro de 100 minutos de tal modo que a temperatura interna não excede 33 ºC.
No final, outra agi- tação é depois realizada a 35 ºC durante duas horas.
Agitação de uma pequena amostra de batelada em uma solução de THF de iodo e sub- sequente análise de HPLC mostram conversão completa do 2,6-
dimetilbromobenzeno. Exemplo 13: Brometo de (2,6-dimetilfenil)(dimetilamino)metóxido mag- nésio MeomgBr ã. Me. Me
[0091] Uma solução de 193,1 g [2,642 mol] de DMF em 500 ml de THF é medida na solução do exemplo 12 em um recipiente revestido de 6 | em 24 a 29 ºC dentro de aproximadamente 90 minutos. A agita- ção subsequentemente continua durante mais uma hora a 27 ºC. O produto obtido é utilizado na próxima etapa sem mais preparação. Exemplo 14: 2,6-Dimetilbenzaldeído
OH “WS 1500 g de ácido clorídrico semiconcentrado são medidos na mistura de reação do exemplo 13 em um recipiente revestido de 6 | em 15a 20 ºC de modo que o pH cai para 1, e a mistura é agitada durante mais três horas na temperatura ambiente. A mistura de reação é esvaziada, as fases são separadas, a fase aquosa é extraída duas vezes com em cada caso 500 ml de MTBE, as fases orgânicas combiandas são lava- das com 500 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, a secagem é realizada por sulfato de sódio e a concentração é realizada sob pressão reduzida. Isso fornece 318,7 g de sólido amarelado que, de acordo com a *H-RMN quantitativa, contém 84,0% do composto do título, que corresponde a um rendimento de 75,5% em teoria, com ba- se no material de partida no exemplo 12. GC/MS: m/e = 133 ((M-1)*, 3SCI, 100%), 105 (M-29, 100%). 1H-RMN (600 MHz, CDCI3): à = 2,55 (s, 6H), 7,15 (m, 2H), 7,39 (m,
1H), 10,53 (s, 1H) pom.
Exemplo 15: Álcool! 2,6-Dimetilbenzílico oH
“E
318,7 g do composto do exemplo 14 como uma solução em 1300 ml de etanol foram inicialmente carregados em uma autoclave de 5 |. 3,9 g de cobalto de Raney (Actimet) adicionados, os quais foram lavados duas vezes com água e três vezes com etanol, a autoclave fechada é esguichada duas vezes com argônio e a hidrogenação é depois reali- zada durante 34 horas a 100 ºC e 30 bar de pressão de hidrogênio.
À mistura de reação é subsequentemente filtrada através de Celite e de- pois concentrada sob pressão reduzida.
Isso fornece 299,6 g de um sóli- do que, de acordo com a análise de GC/MS, contém 74,7% do composto do título, que corresponde a um rendimento de 74% em teoria.
GC/MS: m/e = 138 (M*, 20%), 118 (100%). Exemplo 16: 2-(Clorometil)-1,3-dimetilbenzeno
Cl 91,4 g [0,768 mol] de cloreto de tionila em 100 ml de tolueno são inici- almente carregados, aquecidos para 72 ºC e uma solução de 100 g de álcool 2,6-dimetilbenzílico de uma pureza de 74,7% em 700 ml de to- lueno é adicionada por gotejamento dentro de uma hora.
Outra agita- ção é subsequentemente realizada durante uma hora a 72 ºC.
O ex- cesso de cloreto de tionila é extraído por destilação, o resíduo é filtra- do por um pouco de Celite e concentrado sob pressão reduzida.
Isso fornece 107,2 g de um óleo marrom que, de acordo com a análise de GC/MS, contém 71,0% do composto do título, que corresponde a um rendimento de 89,7% em teoria.
GC/MS: m/e = 154 (M*, *Cl, 17%), 119 (M-35, 100%), Exemplo 17: 2,6-Dimetilfenilacetonitrila
CN “q
[0092] Uma solução de 105,6 g de 2-(clorometil)-1,3-dimetilbenze- no de uma pureza de 68,9% é inicialmente carregada em 150 ml de tolueno, 50 ml de água e 1,9 g de Aliquat336 são adicionados, a mistu- ra é aquecida para 65 ºC e uma solução de 27,68 g [0,565 mol] de ci- aneto de sódio em 80 ml de água é medida com agitação vigorosa. À agitação é subsequentemente realizada durante 16 horas a 80 “C. Mais 0,85 g de Aliquat336 e 2,3 g de cianeto de sódio são então adici- onados e agitação é realizada durante 18 horas a 80 ºC. As fases são separadas na temperatura ambiente, a fase orgânica é lavada com 120 ml de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e duas vezes 100 ml de água, a secagem é realizada por sulfato de sódio e a concen- tração é realizada sob pressão reduzida. Isso fornece 85 g de produto bruto que, de acordo com a análise de GC/MS, contém 79,3% do com- posto do título, que corresponde a um rendimento de 98,6% em teoria. GC/MS: m/e = 145 (M*, 40%), 118 (M-27, 100%). Exemplo 18: Ácido 2,6-dimetilfenilacético cooH “E 11 g de 2,6-dimetilfenilacetonitrila de uma pureza de 94% são inicial- mente carregados em uma mistura de 100 ml de trietileno glicol e 25 ml de água. 28,1 g de (85%) péletes de KOH adicionados e a agitação é realizada durante 18 horas a 120 ºC. A mistura é deixada esfriar pa- ra 50 ºC, 500 ml de água gelada são depois agitadas na mistura de reação, a mistura de reação é ajustada para um pH de 1 com ácido clorídrico a 32%, o sólido é extraído por filtração, lavado duas vezes com em cada caso 75 ml de água, e secado.
Isso fornece 9,89 g de sólido que, de acordo com a análise de HPLC, contém 96,3% do com- posto do título, que corresponde a um rendimento de 81,7% em teoria.
GC/MS(sil.): m/e = 236 (M*(sil.), 7%), 221 (M*(sil.)-15, 10%), 192 (10%), 119 (13%), 73(100%).

Claims (16)

UT REIVINDICAÇÕES
1. Processo para a preparação de compostos da fórmula (1) COoH RÃ R' Rº (1) ; em que R' e RRindependentemente um do outro representam C1-C6 alquila, e R? representa hidrogênio, C1-Cs alquila, flúor ou cloro, ca- racterizado pelo fato de que em uma primeira etapa (1), os compostos da fórmula (Il) Br RÊ R' Rê (11) ; em que R', R? e Rº possuem as definições dadas acima, são reagidos com magnésio na presença de um solvente para fornecer compostos da fórmula (II), MgBr R& R' Rº (1) ; em que R', R? e Rº possuem os significados dados acima; em uma segunda etapa (2), os compostos da fórmula (III)
são reagidos com compostos da fórmula (IV)
A O
R
N
N eo (IV) em que Rº e Rº independentemente um do outro representam C1-Cs6 alquila ou juntos representam -(CH2)2-X-(CH>2)2-, em que X representa CH2, oxigênio ou enxofre, para fornecer um composto da fórmula (V) Rº |! OMgBr
RE NH RÁ R' Rê (V) ; em que R', R?, Rô, Rº e Rº possuem as definições dadas acima; em uma terceira etapa (3), os compostos da fórmula (V) são reagidos através de hidrólise sob condições acídicas para fornecer compostos da fórmula (VI) O. H RÁ R' Rê (VI) ; em que R', R? e Rº possuem as definições dadas acima; em uma quarta etapa (4), os compostos da fórmula (VI) são hidrogenados para fornecer compostos da fórmula (VII)
oH
RÃ R Rº
VI em que R', R? e Rº possuem as definições dadas acima, na presença de um catalisador; em uma quinta etapa (5), os compostos da fórmula (VII) são reagidos para fornecer compostos da fórmula (VIII)
Y
ST
RÊ VIMOS, em que R', R? e Rº possuem as definições dadas acima, e Y representa cloro, bromo, OSO2Me, OSO»>2(4-Me-Ph) ou OSO2CF3; em uma sexta etapa (6), os compostos da fórmula (VIII) são reagidos com um cianeto da fórmula (IX) MCN (IX), em que M representa lítio, sódio ou potássio,para fornecer compos- tos da fórmula (X)
CN KR i R Rê MS, em que R', R? e Rº possuem as definições dadas acima; em uma sétima etapa (7), os compostos da fórmula (X) são hidrolisados sob condições acídicas ou básicas para fornecer compos- tos da fórmula (1) cooH &Ç&
Ê O) ; em que R', R? e Rº possuem as definições dadas acima.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R' e RRindependentemente um do outro representam C1-C6 alquila, Rº representa hidrogênio ou cloro, Rº e Rº independentemente um do outro representam C1-Cs6 alquila ou juntos representam -(CH2)2-X-(CH>2)2-, em que X representa CH>2, oxigênio ou enxofre, Y representa cloro, bromo, OSO2Me, OSO»>2(4-Me-Ph) ou OSO2CF3, M representa lítio, sódio ou potássio.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R' e R2àindependentemente um do outro representam meti- la ou etila, Rº representa hidrogênio ou cloro, Rº e Rºindependentemente um do outro representam C1-C6 alquila ou juntos representam -(CH2)2-O-(CH>)2-, Y representa cloro, bromo, OSO2Me, OSO»>2(4-Me-Ph) ou OSO2CF3, M representa lítio, sódio ou potássio.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que
R' e R2àindependentemente um do outro representam meti- la ou etila, Rº representa hidrogênio ou cloro, Rº e Rº independentemente um do outro representam meti- la ou n-butila ou juntos representam -(CH2)2-O-(CH2)>2-, Y representa cloro ou bromo, M representa sódio ou potássio.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R' e R?representam metila, Rº representa cloro, Rº e Rº representam metila, Y representa cloro ou bromo, M representa sódio.
6. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R' e R?representam metila, Rº representa hidrogênio, Rº e Rº representam metila, Y representa cloro ou bromo, M representa sódio.
7. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, para a hidrogenação na quarta etapa (4), utiliza-se catalisadores com o metal rutênio, cobalto ou níquel.
8. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, para a hidrogenação na quarta etapa (4), cobalto de Raney é utilizado como catalisador.
9. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, para a hidrogenação na quarta etapa (4), níquel de Raney é utilizado como catalisador.
10. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que, para a hidrogenação na quarta etapa (4), [2- (aminometil)piridina](dicloro)(difenilfosfinobutano)rutênio (11) é utilizado como catalisador.
11. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresen- tam a fórmula (V) Ri | OMgB! ne-N "
RR R Rê (V) ; em que R', R?, Rºà, Rº e Rº possuem as definições dadas acima, exclu- indo o composto da fórmula (V) em que R' e R? representam metila, Rº representa hidrogênio e Rº e Rº representam metila.
12. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresen- tam a fórmula (VIII)
Y Rê R' Rê (VI em que R', R? e Rº possuem os significados dados acima, e Y representa OSO2Me, OSO»(4-metilfenil) ou OSO2CF3, excluindo os seguintes compostos .OSO,Me .OSO,CF, OSO,CF, .OSO,Me Me. i Me Me. i Me Me ó Me Me. Me , , Me ; Me
13. Compostos da fórmula (VIII) de acordo com a reivindi-
cação 12, caracterizados pelo fato de que R' e R2àindependentemente um do outro representam meti- la ou etila, Rº representa hidrogênio ou cloro, e Y representa OSO2Me, OSO>(4-metilfenil) ou OSO2CF3.
14. Compostos da fórmula (VIII) de acordo com a reivindi- cação 12, caracterizados pelo fato de que R' e R?representam metila, Rº representa hidrogênio ou cloro, e Y representa OSO2Me, OSO>(4-metilfenil) ou OSO2CF3.
15. Compostos da fórmula (VIII) de acordo com a reivindi- cação 12, caracterizados pelo fato de que R' e R?representam metila, Rº representa cloro, e Y representa OSO2Me, OSO>(4-metilfenil) ou OSO2CF3.
16. Compostos da fórmula (VIII) de acordo com a reivindi- cação 12, caracterizados pelo fato de que R' e R?representam metila, Rº representa hidrogênio, e Y representa OSO2Me, OSO>(4-metilfenil) ou OSO2CF3.
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