KR20200140351A - 2,6-디알킬페닐아세트산을 제조하는 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 2,6-디알킬브로모벤젠의 (1) 마그네슘과의 반응, (2) 포름아미드와의 반응, (3) 산과의 반응, (4) 수득된 벤즈알데히드의 수소화, (5) 수득된 벤질 알콜의 활성화, (6) 활성화된 벤질 알콜의 시안화, 및 (7) 생성된 니트릴의 비누화에 의해 화학식 (I)의 2,6-디알킬페닐아세트산을 제조하는 다단계 방법에 관한 것이다.

Description

2,6-디알킬페닐아세트산을 제조하는 방법
본 발명은 화학식 (I)의 2,6-디알킬페닐아세트산을 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 (I)의 2,6-디알킬페닐아세트산은, 특히 작물 보호에서 해충을 방제하는데 사용될 수 있는 생물활성 화합물의 제조를 위한 중요한 중간체이다. 이들은 특히 살곤충성, 살진드기성 또는 제초성 시클릭 케토-엔올의 제조에 유용하며 (예를 들어 WO 2006/089633), 이때 상응하는 2,6-디알킬페닐아세틸 클로라이드가 이들 2,6-디알킬페닐아세트산으로부터 생성된다.
2,6-디알킬페닐아세트산을 제조하기 위한 다양한 방법이 이미 공지되어 있다 (예를 들어 문헌 [Bioorg.&Med.Chem. 17 (2009) 4241-56]; [Chem.Eur.J. 19 (2013) 7334-7]; WO 2004/050607; WO 2010/104217; US 20110039701; WO 2011/003530; WO 2011/089072; WO 2018/015489). 그러나, 이들 방법이 완전히 만족스럽지는 않다. 따라서, 예를 들어, 이들 방법 중 일부에서는 수율이 만족스럽지 않거나 또는, 예를 들어, 팔라듐 촉매와 같은 고가의 시약이 사용되어야 하며, 그 결과 합성을 비경제적으로 만들 수 있다. 추가로, 제약 또는 농업 분야를 위한 활성 성분의 제조를 위해서는 팔라듐 또는 다른 중금속이 매우 낮은 허용 잔류 양까지 제거되어야 한다. 민감한 전이 금속 촉매의 사용은 또한 고도로 순수한 출발 물질의 사용을 필요로 하며, 이는 그렇지 않으면 촉매의 탈활성화 ("피독")가 용이하게 발생할 수 있기 때문이다.
팔라듐 촉매를 사용하지 않으면서 2,6-디알킬페닐아세트산을 제조하는 하나의 가능성은 예를 들어 2,6-디알킬브로모벤젠으로부터 출발하여 먼저 2,6-디알킬벤즈알데히드를 합성하고; 이 알데히드를 수소화시켜 상응하는 2,6-디알킬벤질 알콜을 제공하고; 이 벤질 알콜을 상응하는 2,6-디알킬벤질 할라이드로 전환시키고; 벤질 할라이드를 무기 시안화물과 반응시켜 상응하는 2,6-디알킬페닐아세토니트릴을 제공하고, 후속적으로 2,6-디알킬페닐아세토니트릴을 가수분해시켜 2,6-디알킬페닐아세트산을 제공하는 것으로 이루어진다.
4-클로로-2,6-디메틸브로모벤젠을 먼저 부틸리튬과 반응시킨 다음에 N,N-디메틸포름아미드와 반응시켜, 이에 따라 4-클로로-2,6-디메틸벤즈알데히드를 수득하고; 이 알데히드를 수소화붕소나트륨에 의해 환원시켜 4-클로로-2,6-디메틸벤질 알콜을 제공하고; 이 알콜을 티오닐 클로라이드와 반응시켜 4-클로로-2,6-디메틸벤질 클로라이드를 제공하고; 후속적으로 이 벤질 클로라이드를 시안화나트륨을 사용하여 (4-클로로-2,6-디메틸페닐)아세토니트릴로 전환시키는, 중간체 화합물 (4-클로로-2,6-디메틸페닐)아세토니트릴의 제조가 이미 공지되어 있다 (WO 2001/23387).
그러나, 상기 방법에서 부틸리튬 및 수소화붕소나트륨의 사용이 불리한데, 이들 둘 다 고가이며 산업적 규모에서 취급하기가 어렵다 (예를 들어 부틸리튬과의 반응에서 -100℃ 이하의 낮은 반응 온도; 문헌 [Chem.Eur.J. 2013,19, 7334-7]).
부틸리튬 대신에 마그네슘을 사용함으로써, 상응하는 2,6-디알킬페닐 그리냐르 화합물을 제조하는 것이 또한 이미 공지되어 있다 (예를 들어 문헌 [Chem.Eur.J. 2014,20, 6268-71]; [J.Med.Chem. 2017, 60, 1325-42]). 그러나, 2,6-디알킬페닐아세트산을 제공하기 위한 추가의 반응은 상기 문헌에 개시되지 않았다.
2,6-디알킬페닐 그리냐르 화합물을 파라포름알데히드와 반응시킴으로써, 직접적으로 상응하는 벤질 알콜을 제조하고 그로부터 상응하는 벤질 클로라이드를 제조하는 것이 또한 이미 공지되어 있다 (US 20110039701; WO 2010/104217). 그러나, 상기 방법의 단점은 이러한 방식으로 제조된 벤질 알콜은 비용이 매우 많이 드는 조치를 통해서만 파라포름알데히드가 완전히 제거될 수 있다는 사실이다. 그러나, 이는 후속 단계에서 고도로 발암성인 비스(클로로메틸) 에테르의 형성을 회피하기 위해 절대적으로 필요하다.
따라서, 2,6-디알킬페닐아세트산을 제조하기 위한 개선된 방법에 대한 요구가 여전히 존재한다.
따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 2,6-디알킬페닐아세트산을 제조하는 신규 방법으로서,
Figure pct00001
여기서
R1 및 R2는 서로 독립적으로 C1-C6-알킬을 나타내고,
R3은 수소, C1-C6-알킬, 플루오린 또는 염소를 나타냄;
제1 단계 (1)에서, 화학식 (II)의 2,6-디알킬브로모벤젠을:
Figure pct00002
여기서 R1, R2 및 R3은 상기 주어진 정의를 가짐;
용매의 존재 하에 마그네슘과 반응시켜 화학식 (III)의 그리냐르 화합물을 제공하고:
Figure pct00003
여기서 R1, R2 및 R3은 상기 주어진 의미를 가짐;
제2 단계 (2)에서, 상기 화학식 (III)의 그리냐르 화합물을 화학식 (IV)의 N,N-디알킬포름아미드와 반응시켜:
Figure pct00004
여기서
R4 및 R5는 서로 독립적으로 C1-C6-알킬을 나타내거나 또는 함께 -(CH2)2-X-(CH2)2-를 나타내며, 여기서
X는 CH2, 산소 또는 황임;
화학식 (V)의 화합물을 제공하고:
Figure pct00005
여기서 R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 주어진 정의를 가짐;
제3 단계 (3)에서, 화학식 (V)의 화합물을 산성 조건 하에 가수분해에 의해 반응시켜 화학식 (VI)의 알데히드를 제공하고:
Figure pct00006
여기서 R1, R2 및 R3은 상기 주어진 정의를 가짐;
제4 단계 (4)에서, 화학식 (VI)의 알데히드를 촉매의 존재 하에 수소화시켜 화학식 (VII)의 벤질 알콜을 제공하고:
Figure pct00007
여기서 R1, R2 및 R3은 상기 주어진 정의를 가짐;
제5 단계 (5)에서, 화학식 (VII)의 벤질 알콜을 반응시켜 화학식 (VIII)의 화합물을 제공하고:
Figure pct00008
여기서 R1, R2 및 R3은 상기 주어진 정의를 갖고,
Y는 염소, 브로민, OSO2Me, OSO2(4-Me-Ph) 또는 OSO2CF3을 나타냄;
제6 단계 (6)에서, 화학식 (VIII)의 화합물을 화학식 (IX)의 시안화물과 반응시켜:
MCN (IX),
여기서
M은 리튬, 나트륨 또는 칼륨을 나타냄;
화학식 (X)의 화합물을 제공하고:
Figure pct00009
여기서 R1, R2 및 R3은 상기 주어진 정의를 가짐;
제7 단계 (7)에서, 화학식 (X)의 화합물을 산성 또는 염기성 조건 하에 가수분해시켜 화학식 (I)의 2,6-디알킬페닐아세트산을 제공하는 것을 특징으로 하는 방법을 수반한다:
Figure pct00010
여기서 R1, R2 및 R3은 상기 주어진 정의를 가짐.
본 발명의 방법은 반응식 1에 의해 도시된다.
반응식 1
Figure pct00011
화학식 (I)의 2,6-디알킬페닐아세트산을 제조하는 방법으로서, 여기서
R1 및 R2가 서로 독립적으로 C1-C6-알킬을 나타내고,
R3이 수소 또는 염소를 나타내고,
R4 및 R5가 서로 독립적으로 C1-C6-알킬을 나타내거나 또는 함께 -(CH2)2-X-(CH2)2-를 나타내며, 여기서
X는 CH2, 산소 또는 황을 나타내고,
Y가 염소, 브로민, OSO2Me, OSO2(4-Me-Ph) 또는 OSO2CF3을 나타내고,
M이 리튬, 나트륨 또는 칼륨을 나타내는 것인
방법이 바람직하다.
화학식 (I)의 2,6-디알킬페닐아세트산을 제조하는 방법으로서, 여기서
R1 및 R2가 서로 독립적으로 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R3이 수소 또는 염소를 나타내고,
R4 및 R5가 서로 독립적으로 C1-C6-알킬을 나타내거나 또는 함께 -(CH2)2-O-(CH2)2-를 나타내고,
Y가 염소, 브로민, OSO2Me, OSO2(4-Me-Ph) 또는 OSO2CF3을 나타내고,
M이 리튬, 나트륨 또는 칼륨을 나타내는 것인
방법이 특히 바람직하다.
화학식 (I)의 2,6-디알킬페닐아세트산을 제조하는 방법으로서, 여기서
R1 및 R2가 서로 독립적으로 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R3이 수소 또는 염소를 나타내고,
R4 및 R5가 서로 독립적으로 메틸 또는 n-부틸을 나타내거나 또는 함께 -(CH2)2-O-(CH2)2-를 나타내고,
Y가 염소 또는 브로민을 나타내고,
M이 나트륨 또는 칼륨을 나타내는 것인
방법이 매우 특히 바람직하다.
화학식 (I)의 2,6-디알킬페닐아세트산을 제조하는 방법으로서, 여기서
R1 및 R2가 메틸을 나타내고,
R3이 염소를 나타내고,
R4 및 R5가 메틸을 나타내고,
Y가 염소 또는 브로민을 나타내고,
M이 나트륨을 나타내는 것인
방법이 특별히 바람직하다.
화학식 (I)의 2,6-디알킬페닐아세트산을 제조하는 방법으로서, 여기서
R1 및 R2가 메틸을 나타내고,
R3이 수소를 나타내고,
R4 및 R5가 메틸을 나타내고,
Y가 염소 또는 브로민을 나타내고,
M이 나트륨을 나타내는 것인
방법이 또한 특별히 바람직하다.
(4-클로로-2,6-디메틸페닐) 아세트산, (4-클로로-2,6-디에틸페닐) 아세트산, 2,6-디메틸페닐아세트산 및 2,6-디에틸페닐아세트산
의 제조가 매우 특히 바람직하다.
(4-클로로-2,6-디메틸페닐)아세트산 및 2,6-디메틸페닐아세트산의 제조가 강조된다.
본 발명은 또한 화학식 (V)의 신규 화합물을 제공한다:
Figure pct00012
여기서 R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 주어진 정의를 갖는다.
화학식 (V)의 화합물로서, 여기서
R1 및 R2가 서로 독립적으로 C1-C6-알킬을 나타내고,
R3이 수소 또는 염소를 나타내고,
R4 및 R5가 서로 독립적으로 C1-C6-알킬을 나타내거나 또는 함께 -(CH2)2-X-(CH2)2-를 나타내며, 여기서
X는 CH2, 산소 또는 황을 나타내는 것인
화합물이 바람직하다.
화학식 (V)의 화합물로서, 여기서
R1 및 R2가 서로 독립적으로 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R3이 수소 또는 염소를 나타내고,
R4 및 R5가 서로 독립적으로 C1-C6-알킬을 나타내거나 또는 함께 -(CH2)2-O-(CH2)2-를 나타내는 것인
화합물이 특히 바람직하다.
화학식 (V)의 화합물로서, 여기서
R1 및 R2가 서로 독립적으로 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R3이 수소 또는 염소를 나타내고,
R4 및 R5가 서로 독립적으로 메틸 또는 n-부틸을 나타내거나 또는 함께 -(CH2)2-O-(CH2)2-를 나타내는 것인
화합물이 매우 특히 바람직하다.
화학식 (V)의 화합물로서, 여기서
R1 및 R2가 메틸을 나타내고,
R3이 염소를 나타내고,
R4 및 R5가 메틸을 나타내는 것인
화합물이 특별히 바람직하다.
화학식 (V)의 화합물로서, 여기서
R1 및 R2가 메틸을 나타내고,
R3이 수소를 나타내고,
R4 및 R5가 메틸을 나타내는 것인
화합물이 또한 특별히 바람직하다.
R1 및 R2가 메틸을 나타내고, R3이 수소를 나타내고, R4 및 R5가 메틸을 나타내는 것인 화학식 (V)의 화합물은 선행 기술로부터 이미 공지되어 있다 (Tetrahedron, 60(50), 11435-11444, 2004; Tetrahedron Asymmetry, 6(3), 83-86, 1995).
따라서, 이 화합물은 보호 범주로부터 제외된다.
본 발명은 또한 화학식 (VIII)의 신규 화합물을 제공한다:
Figure pct00013
여기서 R1, R2 및 R3은 상기 주어진 정의를 갖고,
Y는 OSO2Me, OSO2(4-메틸페닐) 또는 OSO2CF3을 나타낸다.
화학식 (VIII)의 화합물로서, 여기서
R1 및 R2가 서로 독립적으로 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R3이 수소 또는 염소를 나타내고,
Y가 OSO2Me, OSO2(4-메틸페닐) 또는 OSO2CF3을 나타내는 것인
화합물이 바람직하다.
화학식 (VIII)의 화합물로서, 여기서
R1 및 R2가 메틸을 나타내고,
R3이 수소 또는 염소를 나타내고,
Y가 OSO2Me, OSO2(4-메틸페닐) 또는 OSO2CF3을 나타내는 것인
화합물이 특히 바람직하다.
화학식 (VIII)의 화합물로서, 여기서
R1 및 R2가 메틸을 나타내고,
R3이 염소를 나타내고,
Y가 OSO2Me, OSO2(4-메틸페닐) 또는 OSO2CF3을 나타내는 것인
화합물이 매우 특히 바람직하다.
화학식 (VIII)의 화합물로서, 여기서
R1 및 R2가 메틸을 나타내고,
R3이 수소를 나타내고,
Y가 OSO2Me, OSO2(4-메틸페닐) 또는 OSO2CF3을 나타내는 것인
화합물이 또한 매우 특히 바람직하다.
화학식 (VIII)의 하기 화합물은 선행 기술로부터 이미 공지되어 있다 (WO 2009/045479, Chemcats 1879859-20-7, Chemcats 1874998-32-9, Chemcats 1601046-43-8):
Figure pct00014
따라서, 이들 화합물은 보호 범주로부터 제외된다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) 및 (X)에서, R1, R2, R3, R4, R5, Y 및 M은 상기 주어진 정의를 갖는다.
화학식 (II), (III), (IV), (VI), (VII), (IX) 및 (X)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 일반적 설명:
본 발명에 따른 방법의 제1 단계 (1):
본 발명에 따른 방법의 제1 단계에서, 용매 및 희석제로서 예를 들어 하기가 사용될 수 있다: 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, tert-아밀 메틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 톨루엔, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌 또는 메시틸렌 또는 이들 용매 및 희석제의 혼합물.
용매 및 희석제로서, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란 또는 톨루엔 또는 이들 용매 및 희석제의 혼합물이 바람직하다.
테트라히드로푸란 및 톨루엔의 혼합물이 특히 바람직하다.
마그네슘의 양은 화학식 (II)의 브로모방향족 화합물을 기준으로 하여 mol당 0.9 내지 1.5 mol; 바람직하게는 mol당 1.0 내지 1.3 mol이다.
화학식 (III)의 그리냐르 화합물을 제조하기 위한 마그네슘과 화학식 (II)의 브로모방향족 화합물 사이의 반응은 원칙적으로 공지되어 있는 다양한 방식으로, 예를 들어 아화학량론적 양의 아이오딘, 메틸 아이오다이드, 에틸 아이오다이드, 1,2-디브로모에탄, 트리메틸실릴 클로라이드, 메틸 마그네슘 클로라이드, 메틸 마그네슘 브로마이드, 에틸 마그네슘 클로라이드, 에틸 마그네슘 브로마이드의 용액, 또는 화학식 (III)의 그리냐르 화합물의 이미 이용가능한 용액의 첨가에 의해 시작될 수 있다. 바람직하게는 아이오딘, 1,2-디브로모에탄, 에틸 마그네슘 브로마이드 및 화학식 (III)의 그리냐르 화합물의 이미 이용가능한 용액이 사용된다. 특히 바람직하게는 에틸 마그네슘 브로마이드 및 화학식 (III)의 그리냐르 화합물의 이미 이용가능한 용액이 사용된다.
본 발명의 방법의 제1 단계 (1)에서 반응 온도는 10 내지 70℃, 바람직하게는 10 내지 40℃이다.
제1 단계의 생성물은 단리되는 대신에, 본 발명의 방법의 제2 단계에서 용액으로서 사용된다.
본 발명에 따른 방법의 제2 단계 (2):
화학식 (III)의 그리냐르 화합물이 화학식 (IV)의 포름아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디에틸포름아미드, N,N-디부틸포름아미드, N-포르밀피페리딘, N-포르밀모르폴린 또는 N-포르밀티오모르폴린과 반응된다. 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디부틸포름아미드 또는 N-포르밀모르폴린이 사용된다.
화학식 (IV)의 포름아미드의 양은 화학식 (III)의 그리냐르 화합물의 mol당 0.9 내지 2 mol, 바람직하게는 mol당 1 내지 1.5 mol이다.
당연히, 본 발명의 방법의 제2 단계에서 사용되는 용매 및 희석제는 제1 단계에서 사용된 것이다.
반응 온도는 10 내지 70℃, 바람직하게는 10 내지 40℃이다.
제2 단계의 생성물은 단리되는 대신에, 제3 단계에서 용액 또는 현탁액으로서 사용된다.
본 발명에 따른 방법의 제3 단계 (3):
당연히, 본 발명의 방법의 제3 단계에서 사용되는 용매 및 희석제는 제1 및 제2 단계에서 사용된 것이다.
화학식 (V)의 화합물의 가수분해를 위해, 다양한 산, 예를 들어: 염산, 황산, 인산, 시트르산 또는 아세트산이 물과의 혼합물로 사용될 수 있다. 바람직하게는 염산 또는 황산이 사용된다.
반응 온도는 10 내지 70℃, 바람직하게는 20 내지 50℃이다.
후처리는 유기 화학의 공지된 방법, 예컨대 여과, 상 분리, 추출 및 증류에 따라 수행된다.
본 발명에 따른 방법의 제4 단계 (4):
본 발명에 따른 방법의 제4 단계에서, 용매 및 희석제로서 예를 들어 하기가 사용될 수 있다: 에테르, 예컨대 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, tert-아밀 메틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산; 니트릴 예컨대 아세토니트릴 또는 부티로니트릴; 에스테르 예컨대 메틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트; 탄화수소 예컨대 헥산, 메틸시클로헥산, 헵탄, 톨루엔, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 메시틸렌 또는 클로로벤젠; 알콜 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 부탄올; 또는 이들 용매 및 희석제의 혼합물.
용매 또는 희석제의 부재 하에 화학식 (VI) 및 (VII)의 화합물의 융점 초과의 온도에서 수소화를 수행하는 것이 또한 가능하다.
용매 및 희석제로서, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 메틸 아세테이트 또는 이들 용매 및 희석제의 혼합물이 바람직하고, 또한 용매 또는 희석제의 부재 하에 화학식 (VI) 및 (VII)의 화합물의 융점 초과의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 방법의 제4 단계에서, 촉매로서, 상응하는 벤질 알콜을 제공하기 위한 벤즈알데히드의 수소화에 적합한 모든 것들, 예를 들어 금속 팔라듐, 백금, 이리듐, 로듐, 루테늄, 코발트 또는 니켈을 갖는 촉매가 원칙적으로 사용될 수 있다. 금속 루테늄, 코발트 또는 니켈을 갖는 촉매가 바람직하다.
수소화는 균질하게 용해된 촉매 및 불균질 촉매 둘 다를 사용하여 수행될 수 있다. 그의 예는 코발트 스폰지 촉매 (라니 코발트), 니켈 스폰지 촉매 (라니 니켈), 탄소 상 팔라듐, 탄소 상 백금, 탄소 상 루테늄, {비스[2-(디페닐포스피노)에틸]아민}카르보닐클로로히드리도루테늄(II) (Ru-MACHO, CAS 1295649-40-9), 디클로로트리페닐포스핀[비스(2-(에틸티오)에틸)아민]루테늄 (II) (CAS 1462397-86-9), [2-(아미노메틸)피리딘](디클로로)(디페닐포스피노부탄)루테늄 (II) (CAS 850424-32-7), 클로로[N-[(1R,2R)-1,2-디페닐-2-[[3-(η6-페닐)프로필]아미노-κN]에틸]-4-메틸벤젠술폰아미데이토-κN]루테늄 (CAS 1192620-83-9)을 포함한다.
반응 온도는 20 내지 200℃, 바람직하게는 50 내지 150℃이다.
수소화는 표준 압력에서 또는 승압에서 수행될 수 있다. 1 내지 100 bar의 수소의, 특히 바람직하게는 10 내지 50 bar의 수소의 승압에서 작업하는 것이 바람직하다.
후처리는 유기 화학의 공지된 방법, 예컨대 여과, 상 분리, 추출 및 증류에 따라 수행된다.
본 발명에 따른 방법의 제5 단계 (5):
본 발명에 따른 방법의 제5 단계에서, 용매 및 희석제로서 예를 들어 하기가 사용될 수 있다: 에테르, 예컨대 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, tert-아밀 메틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산; 니트릴 예컨대 아세토니트릴 또는 부티로니트릴; 에스테르 예컨대 메틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트; 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리돈; 탄화수소 예컨대 헥산, 메틸시클로헥산, 헵탄, 톨루엔, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 메시틸렌 또는 클로로벤젠 또는 이들 용매 및 희석제의 혼합물. 메틸시클로헥산, 헵탄, 톨루엔, 크실렌 또는 클로로벤젠 또는 이들 용매 및 희석제의 혼합물이 바람직하다.
Y가 브로민인 화학식 (VIII)의 화합물은 원칙적으로 공지되어 있는 유기 화학의 방법에 의해, 화학식 (VII)의 화합물을 브로민화제 예컨대 브로민화수소, N-브로모숙신이미드, 삼브로민화인 또는 티오닐 브로마이드와 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 바람직하게는 브로민화수소 또는 티오닐 브로마이드가 사용된다.
Y가 염소인 화학식 (VIII)의 화합물은 원칙적으로 공지되어 있는 유기 화학의 방법에 의해, 화학식 (VII)의 화합물을 염소화제 예컨대 염화수소, N-클로로숙신이미드, 삼염화인, 시아누르산 트리클로라이드, 포스겐 또는 티오닐 클로라이드와 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 바람직하게는 염화수소, 포스겐 또는 티오닐 클로라이드가 사용된다.
Y가 염소인 화학식 (VIII)의 화합물을 염화수소, 포스겐 또는 티오닐 클로라이드를 사용하여 제조할 때, 높은 수율을 달성하기 위해 염소화제를 처음에 충전하고, 상기 염소화제 중으로 화학식 (VII)의 벤질 알콜을 계량투입하는 것이 바람직하다. 티오닐 클로라이드를 처음에 충전하고, 상기 티오닐 클로라이드 중으로 화학식 (VII)의 벤질 알콜을 계량투입하는 것이 특히 바람직하다.
Y가 OSO2Me, OSO2(4-메틸페닐) 또는 OSO2CF3인 화학식 (VIII)의 화합물은 원칙적으로 공지되어 있는 유기 화학의 방법에 의해, 화학식 (VII)의 화합물을 상응하는 술포닐 클로라이드 또는 술포닐 무수물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 제6 단계 (6):
본 발명에 따른 방법의 제6 단계에서, 용매 및 희석제로서 예를 들어 하기가 사용될 수 있다: 에테르, 예컨대 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, tert-아밀 메틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산; 니트릴 예컨대 아세토니트릴 또는 부티로니트릴; 에스테르 예컨대 메틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트; 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리돈; 탄화수소 예컨대 헥산, 메틸시클로헥산, 헵탄, 톨루엔, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 메시틸렌 또는 클로로벤젠; 물, 또는 이들 용매 및 희석제의 혼합물. 메틸시클로헥산, 헵탄, 톨루엔, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 클로로벤젠 또는 물 또는 이들 용매 및 희석제의 혼합물이 바람직하다.
화학식 (IX)의 시안화제로서 시안화리튬, 시안화나트륨 또는 시안화칼륨이 사용될 수 있다. 바람직하게는 시안화나트륨 또는 시안화칼륨이 사용된다.
사용되는 시안화물의 양은 화학식 (VIII)의 화합물의 mol당 0.9 내지 2 mol, 바람직하게는 mol당 1 내지 1.5 mol이다.
반응이 용매 및 희석제의 2-상 혼합물 중에서 일어난다면, 이는 일반적으로 상 이동 촉매의 존재 하에 수행된다. 이러한 상 이동 촉매는 예를 들어 테트라알킬암모늄 염, 예컨대 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라옥틸암모늄 클로라이드 또는 테트라데실암모늄 클로라이드, 또는 이러한 테트라알킬암모늄 염의 혼합물, 예컨대 알리쿼트336일 수 있다.
상 이동 촉매의 양은 화학식 (VIII)의 화합물을 기준으로 하여 0.01 내지 10 mol%, 바람직하게는 0.1 내지 5 mol%이다.
반응 온도는 20 내지 200℃, 바람직하게는 50 내지 150℃이다.
반응은 또한 감압 또는 승압에서 수행될 수 있다.
후처리는 유기 화학의 공지된 방법, 예컨대 여과, 상 분리, 추출 및 증류에 따라 수행된다.
본 발명에 따른 방법의 제7 단계 (7):
본 발명에 따른 방법의 제7 단계에서, 용매 및 희석제로서 예를 들어 하기가 사용될 수 있다: 탄화수소 예컨대 헥산, 메틸시클로헥산, 헵탄, 톨루엔, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 메시틸렌 또는 클로로벤젠; 알콜 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜; 물 또는 이들 용매 및 희석제의 혼합물. 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 에틸렌 글리콜, 톨루엔, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 메시틸렌 또는 물 또는 이들 용매 및 희석제의 혼합물이 바람직하다.
반응이 용매 및 희석제의 2-상 혼합물 중에서 일어난다면, 이는 일반적으로 상 이동 촉매의 존재 하에 수행된다. 이러한 상 이동 촉매는 예를 들어 테트라알킬암모늄 염, 예컨대 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라옥틸암모늄 클로라이드 또는 테트라데실암모늄 클로라이드, 또는 이러한 테트라알킬암모늄 염의 혼합물, 예컨대 알리쿼트336일 수 있다.
본 발명의 방법의 제7 단계는 원칙적으로 산성 또는 알칼리성 조건 하에 수행될 수 있다.
산성 조건 하에 수행하기 위해서는, 염산, 황산 또는 인산과 같은 산이 물과의 혼합물로 사용된다. 바람직하게는 황산이 물과의 혼합물로 사용된다.
알칼리성 조건 하에 수행하기 위해서는, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화칼슘과 같은 염기가 사용된다. 바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이 사용된다.
반응 온도는 50 내지 250℃, 바람직하게는 80 내지 200℃이다.
반응은 또한 감압 또는 승압에서 수행될 수 있다.
후처리는 유기 화학의 공지된 방법, 예컨대 여과, 상 분리, 추출 및 증류에 따라 수행된다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 보다 상세히 예시될 것이며, 본 발명을 이들로 제한하려는 어떠한 의도도 갖지 않는다.
실시예
실시예 1: (4-클로로-2,6-디메틸페닐)마그네슘 브로마이드
Figure pct00015
처음에 2.67 g [109.9 mmol]의 마그네슘 터닝 및 소형 아이오딘 결정을 250 ml 3구 플라스크에 아르곤 하에 충전하였다. 아이오딘 증기가 보일 때까지, 플라스크 내용물을 교반하면서 핫 에어 건에 의해 가열하였다. 여기에 100 ml의 테트라히드로푸란 (THF) 중 21.7 g [99 mmol]의 4-클로로-2,6-디메틸브로모벤젠의 용액을 대략 10 ml 첨가하고, 반응의 개시가 인식될 때까지 50℃로 가열하였다. 이어서, 나머지 반응물 용액을 천천히 계량투입하며, 이때 냉각에 의해 내부 온도가 50℃에서 유지되도록 하였다. 후속적으로 추가로 1시간 동안 교반을 계속하였다.
실시예 2: (4-클로로-2,6-디메틸페닐)마그네슘 브로마이드
Figure pct00016
처음에 20.05 g [0.825 mol]의 마그네슘 터닝을 2 l 재킷 용기에 아르곤 하에 충전하였다. 여기에 먼저 실시예 1로부터의 50 ml의 용액을 25℃에서 첨가하고, 이어서 565 ml의 THF 중 164.6 g [0.75 mol]의 4-클로로-2,6-디메틸브로모벤젠의 용액 25 g을 첨가하였다. 반응의 개시는 발열에 의해 알 수 있다. 이어서, 나머지 양의 반응물 용액을, 내부 온도가 33℃를 초과하지 않도록 하여 2.5시간 이내에 계량투입하였다. 마지막으로, 1시간 동안 35℃에서 추가의 교반을 이어서 수행하였다. 아이오딘의 THF 용액 중에서 소량의 배치 샘플을 교반하였고, 후속 HPLC 분석은 4-클로로-2,6-디메틸브로모벤젠의 완전한 전환을 제시하였다.
실시예 3: (4-클로로-2,6-디메틸페닐)(디메틸아미노)메톡시드 마그네슘 브로마이드
Figure pct00017
185 ml의 THF 중 54.8 g [0.75 mol]의 N,N-디메틸포름아미드 (DMF)의 용액을 2 l 재킷 용기 내 실시예 2로부터의 용액 중으로 27 - 35℃에서 대략 1시간 이내에 계량투입하였다. 후속적으로 추가로 1시간 동안 27 - 35℃에서 교반을 계속하였다. 수득된 생성물을 추가의 후처리 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 4: 4-클로로-2,6-디메틸벤즈알데히드
Figure pct00018
402 g의 반농축 염산을 2 l 재킷 용기 내 실시예 3으로부터의 반응 혼합물 중으로 15℃에서 계량투입하여, pH가 1로 떨어지도록 하였다. 반응 혼합물을 배출시키고, 상을 분리하고, 수성 상을 각각의 경우에 200 ml의 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE)로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 100 ml의 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조를 황산나트륨 상에서 수행하고, 농축을 감압 하에 수행하였다. 131.5 g의 황색빛 고체를 수득하였다. 100℃ 및 6 mbar에서 저비점 불순물을 제거한 후에, 123.4 g의 황색빛 고체가 남았고, 이는 GC 분석에 따르면 90.7%의 표제 화합물을 함유하며, 이는 실시예 2의 출발 물질을 기준으로 하여 이론치의 83%의 수율에 상응한다.
GC/MS: m/e = 167 ((M-1)+, 35Cl, 100%), 139 (M-29, 45%).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ = 2.59 (s, 6H), 7.09 (s, 2H), 10.55 (s, 1H) ppm.
융점: 59℃
실시예 5: 4-클로로-2,6-디메틸벤질 알콜
Figure pct00019
처음에 480 ml의 에탄올 중 89.2%의 순도를 갖는 120.8 g의 4-클로로-2,6-디메틸벤즈알데히드 [0.639 mol]를 2 l 오토클레이브에 충전하였다. 여기에 3.6 g의 라니 코발트 (액티멧: 물 및 에탄올로 각각의 경우에 3회 세척하였음)를 첨가하고, 오토클레이브를 밀폐시키고, 아르곤으로 2회 플러싱하고, 이어서 수소화를 100℃ 및 30 bar의 수소 압력에서 16시간 동안 수행하였다. 실온으로 냉각시키고 환기시킨 후에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 115.6 g의 생성물을 수득하였고, 이는 정량적 1H-NMR에 따르면 90.4%의 표제 화합물로 이루어져 있으며, 이는 이론치의 95.8%의 수율에 상응한다.
GC/MS: m/e = 170 (M+, 35Cl, 35%), 152 (M-18, 35Cl, 100%).
1H-NMR (600 MHz, d6-DMSO): δ = 2.34 (s, 6H), 4.44 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.75 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H) ppm.
융점 (98.3% 정제된 화합물 기준): 110.6℃
실시예 6: 4-클로로-2,6-디메틸벤질 알콜
Figure pct00020
10 ml의 테트라히드로푸란 중 94%의 순도를 갖는 1 g의 4-클로로-2,6-디메틸벤즈알데히드의 용액을 오토클레이브에 첨가하고, 여기에 8 mg의 [2-(아미노메틸)피리딘](디클로로)(디페닐포스피노부탄)루테늄 (II) (CAS 850424-32-7) 및 16 μl의 THF 중 칼륨 tert-부톡시드의 1.7 M 용액을 첨가하였다. 오토클레이브를 10 bar 아르곤으로 2회 플러싱하고, 여기에 이어서 50 bar의 수소를 50℃에서 18시간 동안 적용하였다. 실온으로 냉각시키고 환기시킨 후에, 표제 화합물을 수득하였고, 이는 GC/MS 분석에 따르면 91.7%의 순도를 가졌다.
GC/MS: m/e = 170 (M+, 35Cl, 35%), 152 (M-18, 35Cl, 100%).
실시예 7: 2-(브로모메틸)-5-클로로-1,3-디메틸벤젠
Figure pct00021
48%의 농도를 갖는 60 ml의 수성 브로민화수소산 중 8.53 g [50 mmol]의 4-클로로-2,6-디메틸벤질 알콜을 92℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여기에 50 ml의 메틸렌 클로라이드를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 매회 50 ml의 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 50 ml의 물에 이어서, 30 ml의 포화 중탄산나트륨 용액으로 진탕에 의해 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이로써 12.22 g의 고체를 제공하였고, 이는 GC/MS 분석에 따르면 91.1%의 표제 화합물을 함유하며, 이는 이론치의 95.3%의 수율에 상응한다.
GC/MS: m/e = 232 (M+, 35Cl, 79Br, 5%), 153 (M-79, 100%).
실시예 8: 2-(클로로메틸)-5-클로로-1,3-디메틸벤젠
Figure pct00022
14.94 g [0.19 mol]의 티오닐 클로라이드를 처음에 충전하고, 72℃로 가열하고, 여기에 75 ml의 톨루엔 중 16.47 g [0.0965 mol]의 4-클로로-2,6-디메틸벤질 알콜의 따뜻한 (74℃) 용액을 1시간 이내에 적가하였다. 후속적으로 72℃에서 90분 동안 추가의 교반을 수행하였다. 초과량의 티오닐 클로라이드를 증류시키고, 잔류물을 약간의 셀라이트 상에서 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이로써 20.21 g의 녹색빛 고체를 제공하였고, 이는 GC/MS 분석에 따르면 87.2%의 표제 화합물을 함유하며, 이는 이론치의 96.5%의 수율에 상응한다.
GC/MS: m/e = 188 (M+, 35Cl, 12%), 153 (M-35, 100%), 119 (M-36, 72%).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ = 2.33 (s, 6H), 4.53 (s, 2H), 6.97 (s, 2H) ppm.
융점: 63.5-64℃
실시예 9: (4-클로로-2,6-디메틸페닐)아세토니트릴
Figure pct00023
처음에 74.4%의 순도를 갖는 70.8 g의 2-(클로로메틸)-5-클로로-1,3-디메틸벤젠의 용액을 105 ml의 톨루엔에 충전하고, 여기에 35 ml의 물 및 1.13 g의 알리쿼트336을 첨가하고, 혼합물을 65℃로 가열하고, 여기에 55 ml의 물 중 16.38 g [0.334 mol]의 시안화나트륨의 용액을 격렬하게 교반하면서 계량투입하였다. 후속적으로 80℃에서 16시간 동안 교반을 수행하였다. 상을 실온에서 분리하고, 유기 상을 120 ml의 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하며 100 ml의 물로 2회 세척하고, 건조를 황산나트륨 상에서 수행하고, 농축을 감압 하에 수행하였다. 이로써 61.9 g의 고체를 제공하였고, 이는 정량적 1H-NMR에 따르면 69.8%의 표제 화합물을 함유하며, 이는 이론치의 86.3%의 수율에 상응한다. 100 ml의 이소프로판올로부터 재결정화하여 33.1 g의 고체를 제공하였고, 이는 GC/MS 분석에 따르면 99.2%의 표제 화합물을 함유하며, 이는 이론치의 65.6%의 수율에 상응한다.
GC/MS: m/e = 179 (M+, 35Cl, 57%), 152 (M-27, 100%), 144 (70%), 118 (90%).
1H-NMR (600 MHz, d6-DMSO): δ = 2.34 (s, 6H), 3.89 (s, 2H), 7.2 (s, 2H) ppm.
융점: 87.6℃
실시예 10: (4-클로로-2,6-디메틸페닐)아세트산
Figure pct00024
처음에 82%의 순도를 갖는 28.1 g의 (4-클로로-2,6-디메틸페닐)아세토니트릴 및 84.8%의 순도를 갖는 45.6 g의 (4-클로로-2,6-디메틸페닐)아세토니트릴을 300 ml의 에탄올에 충전하고, 여기에 122 g의 45% 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 교반을 48 h 동안 환류 하에 수행하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 얼음 상에 위치시키고, 농축 염산을 사용하여 1의 pH로 조정하고, 고체를 흡인하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 이로써 76.04 g의 고체를 제공하였고, 이는 정량적 1H-NMR에 따르면 86.8%의 순도를 가지며, 이는 이론치의 96.8%의 수율에 상응한다.
GC/MS: m/e = 198 (M+, 35Cl, 23%), 153 (M-45, 100%), 115 (23%).
1H-NMR (600 MHz, d6-DMSO): δ = 2.34 (s, 6H), 3.58 (s, 2H), 7.1 (s, 2H) ppm.
융점 (재결정화 후): 188.7℃
실시예 11: (2,6-디메틸페닐)마그네슘 브로마이드
Figure pct00025
처음에 4.01 g [165 mmol]의 마그네슘 터닝 및 소형 아이오딘 결정을 250 ml 3구 플라스크에 아르곤 하에 충전하였다. 아이오딘 증기가 보일 때까지, 플라스크 내용물을 교반하면서 핫 에어 건에 의해 가열하였다. 여기에 150 ml의 테트라히드로푸란 (THF) 중 27.76 g [150 mmol]의 2,6-디메틸브로모벤젠의 용액을 대략 10 ml 첨가하고, 반응의 개시가 인식될 때까지 50℃로 가열하였다. 이어서, 나머지 반응물 용액을 천천히 계량투입하며, 이때 냉각에 의해 내부 온도가 50℃에서 유지되도록 하였다. 후속적으로 추가로 1시간 동안 교반을 계속하였다.
실시예 12: (2,6-디메틸페닐)마그네슘 브로마이드
Figure pct00026
처음에 66.62 g [2.741 mol]의 마그네슘 터닝을 6 l 재킷 용기에 아르곤 하에 충전하였다. 여기에 먼저 실시예 11로부터의 용액을 25℃에서 첨가하고, 이어서 800 ml의 THF를 첨가하였다. 여기에 이어서 1200 ml의 THF 중 461.2 g [2.492 mol]의 2,6-디메틸브로모벤젠의 용액 100 g을 30℃에서 첨가하였다. 반응의 개시는 발열에 의해 알 수 있다. 이어서, 나머지 양의 반응물 용액을, 내부 온도가 33℃를 초과하지 않도록 하여 100분 이내에 계량투입하였다. 마지막으로, 2시간 동안 35℃에서 추가의 교반을 이어서 수행하였다. 아이오딘의 THF 용액 중에서 소량의 배치 샘플을 교반하였고, 후속 HPLC 분석은 2,6-디메틸브로모벤젠의 완전한 전환을 제시하였다.
실시예 13: (2,6-디메틸페닐)(디메틸아미노)메톡시드 마그네슘 브로마이드
Figure pct00027
500 ml의 THF 중 193.1 g [2.642 mol]의 DMF의 용액을 6 l 재킷 용기 내 실시예 12로부터의 용액 중으로 24 - 29℃에서 대략 90분 이내에 계량투입하였다. 후속적으로 추가로 1시간 동안 27℃에서 교반을 계속하였다. 수득된 생성물을 추가의 후처리 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 14: 2,6-디메틸벤즈알데히드
Figure pct00028
1500 g의 반농축 염산을 6 l 재킷 용기 내 실시예 13으로부터의 반응 혼합물 중으로 15-20℃에서 계량투입하여, pH가 1로 떨어지도록 하고, 혼합물을 추가로 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 배출시키고, 상을 분리하고, 수성 상을 각각의 경우에 500 ml의 MTBE로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 500 ml의 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조를 황산나트륨 상에서 수행하고, 농축을 감압 하에 수행하였다. 이로써 318.7 g의 고체를 제공하였고, 이는 정량적 1H-NMR에 따르면 84.0%의 표제 화합물을 함유하며, 이는 실시예 12의 출발 물질을 기준으로 하여 이론치의 75.5%의 수율에 상응한다.
GC/MS: m/e = 133 ((M-1)+, 35Cl, 100%), 105 (M-29, 100%).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ = 2.55 (s, 6H), 7.15 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 10.53 (s, 1H) ppm.
실시예 15: 2,6-디메틸벤질 알콜
Figure pct00029
1300 ml의 에탄올 중의 용액으로서 실시예 14로부터의 318.7 g의 화합물을 처음에 5 l 오토클레이브에 충전하였다. 물로 2회 및 에탄올로 3회 세척한, 3.9 g의 라니 코발트 (액티멧)를 여기에 첨가하고, 밀폐된 오토클레이브를 아르곤으로 2회 플러싱하고, 이어서 수소화를 100℃ 및 30 bar의 수소 압력에서 34시간 동안 수행하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 이로써 299.6 g의 고체를 제공하였고, 이는 GC/MS 분석에 따르면 74.7%의 표제 화합물을 함유하며, 이는 이론치의 74%의 수율에 상응한다.
GC/MS: m/e = 138 (M+, 20%), 118 (100%).
실시예 16: 2-(클로로메틸)-1,3-디메틸벤젠
Figure pct00030
100 ml의 톨루엔 중 91.4 g [0.768 mol]의 티오닐 클로라이드를 처음에 충전하고, 72℃로 가열하고, 여기에 700 ml의 톨루엔 중 74.7%의 순도를 갖는 100 g의 2,6-디메틸벤질 알콜의 용액을 1시간 이내에 적가하였다. 후속적으로 72℃에서 1시간 동안 추가의 교반을 수행하였다. 초과량의 티오닐 클로라이드를 증류시키고, 잔류물을 약간의 셀라이트 상에서 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이로써 107.2 g의 갈색 오일을 제공하였고, 이는 GC/MS 분석에 따르면 71.0%의 표제 화합물을 함유하며, 이는 이론치의 89.7%의 수율에 상응한다.
GC/MS: m/e = 154 (M+, 35Cl, 17%), 119 (M-35, 100%).
실시예 17: 2,6-디메틸페닐아세토니트릴
Figure pct00031
처음에 68.9%의 순도를 갖는 105.6 g의 2-(클로로메틸)-1,3-디메틸벤젠의 용액을 150 ml의 톨루엔에 충전하고, 여기에 50 ml의 물 및 1.9 g의 알리쿼트336을 첨가하고, 혼합물을 65℃로 가열하고, 여기에 80 ml의 물 중 27.68 g [0.565 mol]의 시안화나트륨의 용액을 격렬하게 교반하면서 계량투입하였다. 후속적으로 80℃에서 16시간 동안 교반을 수행하였다. 추가로 0.85 g의 알리쿼트336 및 2.3 g의 시안화나트륨을 이어서 여기에 첨가하고, 80℃에서 18시간 동안 교반을 수행하였다. 상을 실온에서 분리하고, 유기 상을 120 ml의 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하며 100 ml의 물로 2회 세척하고, 건조를 황산나트륨 상에서 수행하고, 농축을 감압 하에 수행하였다. 이로써 85 g의 조 생성물을 제공하였고, 이는 GC/MS 분석에 따르면 79.3%의 표제 화합물을 함유하며, 이는 이론치의 98.6%의 수율에 상응한다.
GC/MS: m/e = 145 (M+, 40%), 118 (M-27, 100%).
실시예 18: 2,6-디메틸페닐아세트산
Figure pct00032
처음에 94%의 순도를 갖는 11 g의 2,6-디메틸페닐아세토니트릴을 100 ml의 트리에틸렌 글리콜 및 25 ml의 물의 혼합물에 충전하였다. 여기에 28.1 g의 (85%) KOH 펠릿을 첨가하고, 교반을 120℃에서 18시간 동안 수행하였다. 혼합물을 50℃까지 냉각되도록 두고, 이어서 500 ml의 빙냉수를 반응 혼합물 중으로 교반하여 첨가하고, 반응 혼합물을 32% 염산을 사용하여 1의 pH로 조정하고, 고체를 여과하고, 각각의 경우에 75 ml의 물로 2회 세척하고, 건조시켰다. 이로써 9.89 g의 고체를 제공하였고, 이는 HPLC 분석에 따르면 96.3%의 표제 화합물을 함유하며, 이는 이론치의 81.7%의 수율에 상응한다.
GC/MS(sil.): m/e = 236 (M+(sil.), 7%), 221 (M+(sil.)-15, 10%), 192 (10%), 119 (13%), 73(100%).

Claims (16)

  1. 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    Figure pct00033

    여기서
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 C1-C6-알킬을 나타내고,
    R3은 수소, C1-C6-알킬, 플루오린 또는 염소를 나타냄;
    제1 단계 (1)에서, 화학식 (II)의 화합물을:
    Figure pct00034

    여기서 R1, R2 및 R3은 상기 주어진 정의를 가짐;
    용매의 존재 하에 마그네슘과 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 제공하고:
    Figure pct00035

    여기서 R1, R2 및 R3은 상기 주어진 의미를 가짐;
    제2 단계 (2)에서, 화학식 (III)의 화합물을 화학식 (IV)의 화합물과 반응시켜:
    Figure pct00036

    여기서
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 C1-C6-알킬을 나타내거나 또는 함께 -(CH2)2-X-(CH2)2-를 나타내며, 여기서
    X는 CH2, 산소 또는 황을 나타냄;
    화학식 (V)의 화합물을 제공하고:
    Figure pct00037

    여기서 R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 주어진 정의를 가짐;
    제3 단계 (3)에서, 화학식 (V)의 화합물을 산성 조건 하에 가수분해에 의해 반응시켜 화학식 (VI)의 화합물을 제공하고:
    Figure pct00038

    여기서 R1, R2 및 R3은 상기 주어진 정의를 가짐;
    제4 단계 (4)에서, 화학식 (VI)의 화합물을 촉매의 존재 하에 수소화시켜 화학식 (VII)의 화합물을 제공하고:
    Figure pct00039

    여기서 R1, R2 및 R3은 상기 주어진 정의를 가짐;
    제5 단계 (5)에서, 화학식 (VII)의 화합물을 반응시켜 화학식 (VIII)의 화합물을 제공하고:
    Figure pct00040

    여기서 R1, R2 및 R3은 상기 주어진 정의를 갖고,
    Y는 염소, 브로민, OSO2Me, OSO2(4-Me-Ph) 또는 OSO2CF3을 나타냄;
    제6 단계 (6)에서, 화학식 (VIII)의 화합물을 화학식 (IX)의 시안화물과 반응시켜:
    MCN (IX),
    여기서
    M은 리튬, 나트륨 또는 칼륨을 나타냄;
    화학식 (X)의 화합물을 제공하고:
    Figure pct00041

    여기서 R1, R2 및 R3은 상기 주어진 정의를 가짐;
    제7 단계 (7)에서, 화학식 (X)의 화합물을 산성 또는 염기성 조건 하에 가수분해시켜 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00042

    여기서 R1, R2 및 R3은 상기 주어진 정의를 가짐.
  2. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2가 서로 독립적으로 C1-C6-알킬을 나타내고,
    R3이 수소 또는 염소를 나타내고,
    R4 및 R5가 서로 독립적으로 C1-C6-알킬을 나타내거나 또는 함께 -(CH2)2-X-(CH2)2-를 나타내며, 여기서
    X는 CH2, 산소 또는 황을 나타내고,
    Y가 염소, 브로민, OSO2Me, OSO2(4-Me-Ph) 또는 OSO2CF3을 나타내고,
    M이 리튬, 나트륨 또는 칼륨을 나타내는 것인
    방법.
  3. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2가 서로 독립적으로 메틸 또는 에틸을 나타내고,
    R3이 수소 또는 염소를 나타내고,
    R4 및 R5가 서로 독립적으로 C1-C6-알킬을 나타내거나 또는 함께 -(CH2)2-O-(CH2)2-를 나타내고,
    Y가 염소, 브로민, OSO2Me, OSO2(4-Me-Ph) 또는 OSO2CF3을 나타내고,
    M이 리튬, 나트륨 또는 칼륨을 나타내는 것인
    방법.
  4. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2가 서로 독립적으로 메틸 또는 에틸을 나타내고,
    R3이 수소 또는 염소를 나타내고,
    R4 및 R5가 서로 독립적으로 메틸 또는 n-부틸을 나타내거나 또는 함께 -(CH2)2-O-(CH2)2-를 나타내고,
    Y가 염소 또는 브로민을 나타내고,
    M이 나트륨 또는 칼륨을 나타내는 것인
    방법.
  5. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2가 메틸을 나타내고,
    R3이 염소를 나타내고,
    R4 및 R5가 메틸을 나타내고,
    Y가 염소 또는 브로민을 나타내고,
    M이 나트륨을 나타내는 것인
    방법.
  6. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2가 메틸을 나타내고,
    R3이 수소를 나타내고,
    R4 및 R5가 메틸을 나타내고,
    Y가 염소 또는 브로민을 나타내고,
    M이 나트륨을 나타내는 것인
    방법.
  7. 제1항에 있어서, 제4 단계 (4)에서의 수소화를 위해, 금속 루테늄, 코발트 또는 니켈을 갖는 촉매가 사용되는 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 제4 단계 (4)에서의 수소화를 위해, 라니 코발트가 촉매로서 사용되는 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 제4 단계 (4)에서의 수소화를 위해, 라니 니켈이 촉매로서 사용되는 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 제4 단계 (4)에서의 수소화를 위해, [2-(아미노메틸)피리딘](디클로로)(디페닐포스피노부탄)루테늄 (II)가 촉매로서 사용되는 것인 방법.
  11. R1, R2, R3, R4 및 R5가 상기 주어진 정의를 갖는 것인 화학식 (V)의 화합물로서,
    Figure pct00043

    R1 및 R2가 메틸을 나타내고, R3이 수소를 나타내고, R4 및 R5가 메틸을 나타내는 것인 화학식 (V)의 화합물을 제외한
    화합물.
  12. R1, R2 및 R3이 상기 주어진 의미를 갖고,
    Y가 OSO2Me, OSO2(4-메틸페닐) 또는 OSO2CF3을 나타내는 것인
    화학식 (VIII)의 화합물로서,
    Figure pct00044

    하기 화합물을 제외한:
    Figure pct00045

    화합물.
  13. 제12항에 있어서,
    R1 및 R2가 서로 독립적으로 메틸 또는 에틸을 나타내고,
    R3이 수소 또는 염소를 나타내고,
    Y가 OSO2Me, OSO2(4-메틸페닐) 또는 OSO2CF3을 나타내는 것인
    화학식 (VIII)의 화합물.
  14. 제12항에 있어서,
    R1 및 R2가 메틸을 나타내고,
    R3이 수소 또는 염소를 나타내고,
    Y가 OSO2Me, OSO2(4-메틸페닐) 또는 OSO2CF3을 나타내는 것인
    화학식 (VIII)의 화합물.
  15. 제12항에 있어서,
    R1 및 R2가 메틸을 나타내고,
    R3이 염소를 나타내고,
    Y가 OSO2Me, OSO2(4-메틸페닐) 또는 OSO2CF3을 나타내는 것인
    화학식 (VIII)의 화합물.
  16. 제12항에 있어서,
    R1 및 R2가 메틸을 나타내고,
    R3이 수소를 나타내고,
    Y가 OSO2Me, OSO2(4-메틸페닐) 또는 OSO2CF3을 나타내는 것인
    화학식 (VIII)의 화합물.
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