TWI796463B - 製備2,6-二烷基苯基乙酸之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明關於一種製備通式(I)之2,6-二烷基苯基乙酸之多階段方法，係藉由使2,6-二烷基溴苯與(1)鎂、(2)甲醯胺、(3)酸反應、(4)將所得的苯甲醛進行氫化、(5)將所得的苄醇進行活化、(6)將所得之活化的苄醇進行氰化，以及(7)將所得的腈進行水解。

Description

製備2,6-二烷基苯基乙酸之方法
本發明關於一種製備通式(I)之2,6-二烷基苯基乙酸之方法。
對於製備專門用來控制害蟲以保護作物的生物活性化合物來說，通式(I)之2,6-二烷基苯基乙酸為重要的中間物。它們，以及由這些2,6-二烷基苯基乙酸所製得之對應的2,6-二烷基苯基乙醯氯化物，尤其適合用來製備殺蟲的、殺蟎的或除草的環酮烯醇(例如WO 2006/089633)。
已知有許多方法可用來製備2,6-二烷基苯基乙酸(例如Bioorg.&Med.Chem.17(2009)4241-56；Chem.Eur.J.19(2013)7334-7；WO 2004//050607；WO 2010/104217；US 20110039701；WO 2011/003530；WO 2011/089072；WO 2018/015489)。然而，這些方法並不全部都令人滿意。因此，舉例來說，在這些方法中，某些產率不令人滿意，或舉例來說必須使用諸如鈀催化劑等昂貴的試劑，其結果就是合成會變得不經濟。此外，用來製造藥物或農業領域的活性成分，必需將鈀或其它重金屬去除到很低的耐受殘餘量。使用敏感性過渡金屬催化劑，還必需要使用高純度的起始材料，否則催化劑容易發生去活化(「毒化」)。
不使用鈀催化劑來製備2,6-二烷基苯基乙酸的一種可行方法，例如包括首先由2,6-二烷基溴苯來合成2,6-二烷基苯甲醛；氫化前述的醛以得到對應的2,6-二烷基苄醇；使前述的苄醇轉化成對應的2,6-二烷基苄基鹵化物；使該苄基鹵化物與無機氰化物反應，以得到對應的2,6-二烷基苯基乙腈，並且隨後使該2,6-二烷基苯基乙腈水解，以得到2,6-二烷基苯基乙酸。
中間化合物(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙腈的製備方法係為已知(WO 2001/23387)，其中4-氯-2,6-二甲基溴苯係先與丁基鋰且隨後與N,N-二甲基甲醯 胺反應，並因此獲得4-氯-2,6-二甲基苯甲醛；前述的醛藉由硼氫化鈉手段還原，以得到4-氯-2,6-二甲基苄醇；前述的醇與氯化亞碸反應，以得到4-氯-2,6-二甲基苄基氯；而隨後前述的苄基氯用氰化鈉轉化成(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙腈。
然而，此種方法的缺點為使用丁基鋰及硼氫化鈉，這兩種均為昂貴材料，且在工業規模上反而難以操控(例如在使用丁基鋰的反應中，反應溫度係低到-100℃；Chem.Eur.J.2013,19,7334-7)。
用鎂來替代丁基鋰，並藉此製備對應的2,6-二烷基苯基格林納(Grignard)化合物亦係已知(例如Chem.Eur.J.2014,20,6268-71；J.Med.Chem.2017,60,1325-42)。然而其中並未揭露得出2,6-二烷基苯基乙酸的進一步反應。
亦已知(US 20110039701；WO 2010/104217)將2,6-二烷基苯基格林納化合物與福馬林(paraformaldehyde)反應，以藉此直接製備對應的苄醇及自該等苄醇合成出的對應苄基氯化物。然而，這種方法的缺點在於，事實上依此式所製備的苄醇只能藉非常昂貴的措施才能完全除去福馬林。然而，為了避免在接下的步驟中形成高致癌性的雙(氯甲基)醚，此一措施係絕對必要。
因此，改善2,6-二烷基苯基乙酸的製備方法，仍為一持續存在的需求。
因此，本發明涉及一種製備式(I)之2,6-二烷基苯基乙酸之新穎方法，
Figure 108111864-A0202-12-0002-2
 其中R1及R2 係各自獨立地代表C1-C6-烷基，及R3 係代表氫、C1-C6-烷基、氟或氯， 該方法的特徵係在於，在第一步驟(1)中，式(II)之2,6-二烷基溴苯係在一溶劑存在下與鎂反應以得到一通式(III)之格林納化合物，其中該式(II)之2,6-二烷基溴苯為：
Figure 108111864-A0202-12-0003-3
 其中R1、R2及R3具有上述的定義，該通式(III)之格林納化合物為：
Figure 108111864-A0202-12-0003-4
 其中R1、R2及R3具有上述的含義；在第二步驟(2)中，此種式(III)之格林納化合物係與通式(IV)之N,N-二烷基甲醯胺反應以得到通式(V)之化合物，其中該通式(IV)之N,N-二烷基甲醯胺為：
Figure 108111864-A0202-12-0003-5
 其中R4及R5 係各自獨立地代表C1-C6-烷基或一起代表-(CH2)2-X-(CH2)2-，其中X 係為CH2、氧或硫，該通式(V)之化合物為：
Figure 108111864-A0202-12-0004-6
 其中R1、R2、R3、R4及R5具有上述的定義；在第三步驟(3)中，該通式(V)之化合物係在酸性條件下，經水解反應以得到一通式(VI)之醛：
Figure 108111864-A0202-12-0004-7
 其中R1、R2及R3具有上述的定義；在第四步驟(4)中，該通式(VI)之醛係在一催化劑存在下，經氫化以得到一通式(VII)之苄醇：
Figure 108111864-A0202-12-0004-8
 其中R1、R2及R3具有上述的定義；在第五步驟(5)中，該通式(VII)之苄醇經反應以得到一通式(VIII)之化合物：
Figure 108111864-A0202-12-0004-9
 其中R1、R2及R3具有上述的定義，及Y 係代表氯、溴、OSO2Me、OSO2(4-Me-Ph)或OSO2CF3，在第六步驟(6)中，該通式(VIII)之化合物與一通式(IX)之氰化物反應，以得到一通式(X)之化合物，其中通式(IX)之氰化物為：MCN (IX)其中，M 係代表鋰、鈉或鉀，
Figure 108111864-A0202-12-0005-10
 其中R1、R2及R3具有上述的定義；在第七步驟(7)中，該通式(X)之化合物係在酸性或鹼性條件下，經水解以得到一通式(I)之2,6-二烷基苯基乙酸：
Figure 108111864-A0202-12-0005-11
 其中R1、R2及R3具有上述的定義。
本發明的方法係藉由途徑1加以描述。
Figure 108111864-A0202-12-0006-12
其較佳係為一種製備式(I)之2,6-二烷基苯基乙酸之方法，其中R1及R2 係彼此獨立地代表C1-C6-烷基，R3 係代表氫或氯，R4及R5 係各自獨立地代表C1-C6-烷基或一起代表-(CH2)2-X-(CH2)2-，其中X 係代表CH2、氧或硫，Y 係代表氯、溴、OSO2Me、OSO2(4-Me-Ph)或OSO2CF3，M 係代表鋰、鈉或鉀。
特別優選的是一種製備式(I)之2,6-二烷基苯基乙酸之方法，其中R1及R2 係各自獨立地代表甲基或乙基，R3 係代表氫或氯，R4及R5 係各自獨立地代表C1-C6-烷基或一起代表-(CH2)2-O-(CH2)2-，Y 係代表氯、溴、OSO2Me、OSO2(4-Me-Ph)或OSO2CF3，M 係代表鋰、鈉或鉀。
非常特別優選的是一種製備式(I)之2,6-二烷基苯基乙酸之方法，其中R1及R2 係各自獨立地代表甲基或乙基，R3 係代表氫或氯，R4及R5 係各自獨立地代表甲基或正丁基或一起代表-(CH2)2-O-(CH2)2-，Y 係代表氯或溴， M 係代表鈉或鉀。
額外優選的是一種製備式(I)之2,6-二烷基苯基乙酸之方法，其中R1及R2 係代表甲基，R3 係代表氯，R4及R5 係代表甲基，Y 係代表氯或溴，M 係代表鈉。
同樣額外優選的是一種製備式(I)之2,6-二烷基苯基乙酸之方法，其中R1及R2 係代表甲基，R3 係代表氫，R4及R5 係代表甲基，Y 係代表氯或溴，M 係代表鈉。
非常特別優選的是下述化合物之製備：(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酸、(4-氯-2,6-二乙基苯基)乙酸、2,6-二甲基苯基乙酸，以及2,6-二乙基苯基乙酸。
重點是(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酸以及2,6-二甲基苯基乙酸之製備。
本發明同樣提供了通式(V)之新穎化合物：
Figure 108111864-A0202-12-0007-13
 其中R1、R2、R3、R4及R5具有上述的定義。
優選的通式(V)化合物，其中R1及R2 係各自獨立地代表C1-C6-烷基， R3 係代表氫或氯，及R4及R5 係各自獨立地代表C1-C6-烷基或一起代表-(CH2)2-X-(CH2)2-，其中X 係代表CH2、氧或硫。
特別優選的通式(V)之化合物，其中R1及R2 係彼此獨立地代表甲基或乙基，R3 係代表氫或氯，及R4及R5 係彼此獨立地代表C1-C6-烷基或一起代表-(CH2)2-O-(CH2)2-。
非常特別優選的通式(V)之化合物，其中R1及R2 係各自獨立地代表甲基或乙基，R3 係代表氫或氯，及R4及R5 係各自獨立地代表甲基或正丁基或一起代表-(CH2)2-O-(CH2)2-。
額外優選的通式(V)之化合物，其中R1及R2 係代表甲基，R3 係代表氯，及R4及R5 係代表甲基。
同樣額外優選的是通式(V)之化合物，其中R1及R2 係代表甲基，R3 係代表氫，及R4及R5 係代表甲基。
下述式(V)之化合物，其中R1及R2代表甲基，R3代表氫且R4及R5代表甲基，係已知源自於先前技術(Tetrahedron,60(50),11435-11444,2004；Tetrahedron Asymmetry,6(3),83-86,1995)。
因此，此種化合物係被排除於所述之保護範疇之外。
本發明同樣提供了通式(VIII)之新穎化合物：
Figure 108111864-A0202-12-0008-14
 其中R1、R2及R3具有上述的定義，及Y 係代表OSO2Me、OSO2(4-甲基苯基)或OSO2CF3。
優選的通式(VIII)之化合物，其中R1及R2 係各自獨立地代表甲基或乙基，R3 係代表氫或氯，及Y 係代表OSO2Me、OSO2(4-甲基苯基)或OSO2CF3。
特別優選的通式(VIII)之化合物，其中R1及R2 係代表甲基，R3 係代表氫或氯，及Y 係代表OSO2Me、OSO2(4-甲基苯基)或OSO2CF3。
非常特別優選的通式(VIII)之化合物，其中R1及R2 係代表甲基，R3 係代表氯，及Y 係代表OSO2Me、OSO2(4-甲基苯基)或OSO2CF3。
同樣非常特別優選的通式(VIII)之化合物，其中R1及R2 係代表甲基，R3 係代表氫，及Y 係代表OSO2Me、OSO2(4-甲基苯基)或OSO2CF3。
下述式(VIII)之化合物係已知源自於先前技術(WO 2009/045479,Chemcats 1879859-20-7,Chemcats 1874998-32-9,Chemcats 1601046-43-8)：
Figure 108111864-A0202-12-0009-15
因此，這些化合物係被排除於所述之保護範疇之外。
在所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)及(X)中，R1、R2、R3、R4、R5、Y及M具有上述的定義。
所述的式(II)、(III)、(IV)、(VI)、(VII)、(IX)及(X)之化合物，係可商售購得，或者是可以根據已知方法來製備。
根據本發明之方法的一般說明：
根據本發明之方法的第一步驟(1)：
在根據本發明之方法的第一步驟中，例如可使用下述物質作為溶劑及稀釋劑：甲基三級丁基醚、環戊基甲基醚、叔戊基(tert-amyl)甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二乙二醇二乙基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、或均三甲苯(mesitylene)，或前述溶劑與稀釋劑的混合物。
作為溶劑及稀釋劑，優選的是甲基三級丁基醚、環戊基甲基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、或甲苯，或此些溶劑與稀釋劑的混合物。
特別優選的是四氫呋喃與甲苯的混合物。
以每莫耳的該通式(II)之溴芳香族化合物計，鎂的用量介於0.9至1.5莫耳；較佳係介於1.0至1.3莫耳。
以所述的鎂與所述的通式(II)溴芳香族化合物之間的反應來製備通式(III)格式化合物，原則上可使用已知的各種方式開始，例如藉添加次化學計量的碘、甲基碘、乙基碘、1,2-二溴乙烷、三甲基矽基氯，甲基氯化鎂、甲基溴化鎂、乙基氯化鎂、乙基溴化鎂的溶液，或已可取得的通式(III)格林納化合物的溶液。較佳係使用碘、1,2-二溴乙烷、乙基溴化鎂及已可取得的通式(III)格林納化合物溶液。特佳係使用乙基溴化鎂和已可取得的通式(III)格式化合物溶液。
在本發明之方法的第一步驟(1)中，反應溫度係介於10℃至70℃，較佳係介於10℃至40℃。
該第一步驟的產物未被單離，而是在本發明方法的第二步驟中以溶液形式使用。
根據本發明方法之第二步驟(2)：
所述的通式(III)之格林納化合物，係與諸如下列通式(IV)之甲醯胺反應：N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二乙基甲醯胺、N,N-二丁基甲醯胺、N-甲醯基哌啶、N-甲醯基嗎啉，或N-甲醯基硫代嗎啉。較佳係使用N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二丁基甲醯胺或N-甲醯基嗎啉。
所述通式(IV)的甲醯胺其用量為，以每莫耳(mole)的通式(III)格林納化合物計，係介於0.9莫耳至2莫耳，較佳為每莫耳介於1莫耳至1.5莫耳。
在本發明方法之第二步驟中所用的溶劑及稀釋劑，自即係為在第一步驟中使用的溶劑及稀釋劑。
反應溫度為介於10℃至70℃，較佳係介於10℃至40℃。
該第二步驟的產物未被單離，而是在第三步驟中以溶液或懸浮液形式來使用。
根據本發明之方法的第三步驟(3)：
在本發明方法之第三步驟中所用的溶劑及稀釋劑，自即是在第一及第二步驟中所用的溶劑及稀釋劑。
通式(V)化合物的水解，可使用在與水混合的各種酸，例如：鹽酸、硫酸、磷酸、檸檬酸或乙酸。較佳係使用鹽酸或硫酸。
反應溫度係介於10℃至70℃，較佳係介於20℃至50℃。
根據已知的有機化學方法進行後處理，諸如過濾、相分離、萃取及蒸餾。
根據本發明之方法的第四步驟(4)：
在根據本發明之方法的第四步驟中，例如可使用下述作為溶劑及稀釋劑：醚類諸如甲基三級丁基醚、環戊基甲基醚、叔戊基甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二乙二醇二乙基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷；腈類諸如乙腈或丁腈；酯類諸如乙酸甲酯或乙酸丁酯；烴類諸如己烷、甲基環己烷、庚烷、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、均三甲苯(mesitylene)或氯苯；醇類諸如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇；或這些溶劑與稀釋劑的混合物。
也可以在高於通式(VI)及(VII)化合物的熔點溫度且沒有溶劑或稀釋劑存在下進行氫化反應。
優選的溶劑及稀釋劑係為甲醇、乙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙酸甲酯或這些溶劑與稀釋劑的混合物，並亦於高於通式(VI)及(VII)化合物的熔點溫度且沒有溶劑或稀釋劑存在下進行。
在本發明方法之第四步驟中，原則上可使用所有適合用來氫化苯甲醛以得出對應苄醇的該等催化劑，例如是含金屬鈀、鉑、銥、銠、釕、鈷或鎳的催化劑。優選的是含金屬釕、鈷或鎳的催化劑。
前述的氫化反應可用勻相溶解的催化劑，也可以用非勻相催化劑來進行。實例包括：鈷海綿催化劑(雷尼鈷，Raney cobalt)、鎳海綿催化劑(雷 尼鎳，Raney nickel)、鈀碳(Pd/C)、鉑碳(Pt/C)、釕碳、{雙[2-(二苯基膦基)乙基]胺}羰基氯氫基釕(II)(Ru-MACHO，CAS 1295649-40-9)、二氯三苯基膦[雙(2-(乙基硫代)乙基)胺]釕(II)(CAS 1462397-86-9)、[2-(胺基甲基)吡啶](二氯)(二苯基膦基丁烷)釕(II)(CAS 850424-32-7)、氯[N-[(1R,2R)-1,2-二苯基-2-[[3-(η6-苯基)丙基]胺基-κN]乙基]-4-甲基苯磺醯胺根合-κN]釕(chloro[N-[(1R,2R)-1,2-diphenyl-2-[[3-(η6-phenyl)propyl]amino-κN]ethyl]-4-methylbenzenesulfonamidato-κN]ruthenium，CAS 1192620-83-9)。
反應溫度係介於20℃至200℃，較佳係介於50℃至150℃。
氫化反應可於標準壓力或於升壓環境下進行。較佳係於1巴至100巴的氫升壓下進行，特佳地係為10巴至50巴的氫。
後處理係根據已知的有機化學方法進行，諸如過濾、相分離、萃取及蒸餾。
根據本發明之方法的第五步驟(5)：
在根據本發明之方法的第五步驟中，舉例來說可使用下述溶劑及稀釋劑：醚類諸如甲基三級丁基醚、環戊基甲基醚、叔戊基甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二乙二醇二乙基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷；腈類諸如乙腈或丁腈；酯類諸如乙酸甲酯或乙酸丁酯；醯胺類諸如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或N-甲基吡咯啶酮；烴類諸如己烷、甲基環己烷、庚烷、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、均三甲苯(mesitylene)或氯苯；或這些溶劑與稀釋劑的混合物。較佳為甲基環己烷、庚烷、甲苯、二甲苯、或氯苯，或這些溶劑與稀釋劑的混合物。
式中Y為溴的通式(VIII)化合物式，可藉由理論上已知的有機化學方法來獲得，其係使該通式(VII)的化合物與諸如溴化氫、N-溴丁二醯亞胺、三溴化磷或亞硫醯溴(thionyl bromide)等溴化劑進行反應。較佳係為溴化氫或亞硫醯溴。
式中Y為氯的通式(VIII)化合物，可藉由理論上已知的有機化學方法來獲得，其係使該通式(VII)的化合物與諸如氯化氫、N-氯丁二醯亞胺、三氯化磷、三聚氰氯(cyanuric trichloride)、光氣或亞硫醯氯(thionyl chloride)等氯化劑進行反應。較佳係使用氯化氫、光氣或亞硫醯氯。
當使用氯化氫、光氣或亞硫醯氯來製備式中Y為氯的通式(VIII)化合物時，為了達到高產率，較佳是先裝填所述的氯化劑，並將該通式(VII)的苄醇計量添加至所述氯化劑內。特佳是先裝填亞硫醯氯，並將該通式(VII)的苄醇計量添加至所述亞硫醯氯內。
式中Y為OSO2Me、OSO2(4-甲基苯基)或OSO2CF3的通式(VIII)之化合物，可藉由理論上已知的有機化學方法來獲得，其係使通式(VII)的化合物與對應的磺醯基氯化物或磺醯基酸酐進行反應。
根據本發明之方法的第六步驟(6)：
在根據本發明之方法的第六步驟中，舉例來說係可使用下述物質作為溶劑及稀釋劑：醚類諸如甲基三級丁基醚、環戊基甲基醚、叔戊基甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二乙二醇二乙基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷；腈類諸如乙腈或丁腈；酯類諸如乙酸甲酯或乙酸丁酯；醯胺類諸如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或N-甲基吡咯啶酮；烴類諸如己烷、甲基環己烷、庚烷、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、均三甲苯(mesitylene)或氯苯；水，或這些溶劑與稀釋劑的混合物。較佳係為甲基環己烷、庚烷、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、氯苯、或水，或這些溶劑與稀釋劑的混合物。
可使用氰化鋰、氰化鈉或氰化鉀作為通式(IX)之氰化劑。較佳係使用氰化鈉或氰化鉀。
以每莫耳的通式(VIII)化合物計，氰化物的用量係介於0.9莫耳至2莫耳，較佳係為介於1莫耳至1.5莫耳。
若反應係發生在溶劑及稀釋劑的二相混合物中，它通常是在存有相轉移催化劑的情況下進行。此類相轉移催化劑例如可為四烷基銨鹽，諸如四丁基溴化銨、四辛基氯化銨或四癸基氯化銨，或此類四烷基銨鹽的混合物，諸如Aliquat336。
以通式(VIII)的化合物為基準，相轉移催化劑的用量為介於0.01莫耳%至10莫耳%，較佳係介於0.1莫耳%至5莫耳%。
反應溫度為介於20℃至200℃，較佳係介於50℃至150℃。
該反應還可以於減壓或升壓環境下進行。
後處理係根據已知的有機化學方法進行，諸如過濾、相分離、萃取及蒸餾。
根據本發明之方法的第七步驟(7)：
在根據本發明之方法的第七步驟中，例如可使用下述物質作為溶劑及稀釋劑：烴類諸如己烷、甲基環己烷、庚烷、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、均三甲苯(mesitylene)或氯苯；醇類諸如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丁醇、乙二醇、二乙二醇、三乙二醇；水，或這些溶劑與稀釋劑的混合物。較佳係為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丁醇、乙二醇、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、均三甲苯(mesitylene)、或水，或這些溶劑與稀釋劑的混合物。
若反應係發生在溶劑及稀釋劑的二相混合物中，它通常是在存有相轉移催化劑的情況下進行。此類相轉移催化劑可例如為四烷基銨鹽，諸如四丁基溴化銨、四辛基氯化銨或四癸基氯化銨，或此類四烷基銨鹽的混合物，諸如Aliquat336。
本發明之方法的第七步驟，理論上可在酸性或鹼性條件之下進行。
為了在酸性條件之下進行，係使用諸如鹽酸、硫酸或磷酸等酸與水的混合物。較佳係將硫酸與水混合。
為了在鹼性條件之下進行，係使用諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈣等鹼。較佳係使用氫氧化鈉或氫氧化鉀。
反應溫度係介於50℃至250℃，較佳係介於80℃至200℃。
該反應還可以於減壓或升壓環境下進行。
後處理係根據已知的有機化學方法進行，諸如過濾、相分離、萃取及蒸餾。
本發明將進一步藉由以下實施例詳盡說明，而不意欲受其侷限。
實施例
實施例1：(4-氯-2,6-二甲基苯基)溴化鎂
Figure 108111864-A0202-12-0014-16
在氬氣環境下，將2.67g的(109.9mmol)的鎂屑與小的碘結晶先行裝填於250ml的三頸燒瓶中。一邊攪拌一邊以熱風槍(hot air gun)加熱該燒 瓶內容物，直到可見到碘蒸氣。將21.7g(99mmol)的4-氯-2,6-二甲基溴苯於100ml四氫呋喃(THF)的溶液約10毫升加至其中，並加熱至50℃直到可以看到開始反應。然後緩慢計量加入剩餘的反應物溶液，同時藉冷卻將內部溫度維持於50℃。隨後再繼續攪拌一小時。
實施例2：(4-氯-2,6-二甲基苯基)溴化鎂
Figure 108111864-A0202-12-0015-17
在氬氣環境下，將20.05g(0.825mol)的鎂屑先行裝填於2公升的夾套式反應器(jacketed vessel)中。首先，於25℃下將50ml得自實施例1的溶液加至其中，之後將164.6g(0.75mol)的4-氯-2,6-二甲基溴苯於565ml的THF溶液25g加至其中。放熱即代表反應開始。然後於2.5小時內計量加入剩餘量的反應物溶液，以使得內部溫度不超過33℃。最後，於35℃下再繼續攪拌一小時。將一小批量樣品攪入一碘的THF溶液內，隨後HPLC分析顯示該4-氯-2,6-二甲基溴苯的完全轉化反應。
實施例3：(4-氯-2,6-二甲基苯基)(二甲基胺基)溴化甲氧鎂
Figure 108111864-A0202-12-0015-18
於27至35℃、大約一小時內，將54.8g(0.75mol)的N,N-二甲基甲醯胺(DMF)於185ml的THF的溶液，計量加入至裝在2公升夾套式反應器中得自實施例2的溶液內。隨後於27至35℃下再繼續攪拌一小時。所獲得產物未經進一步後處理而用於下一步驟中。
實施例4：4-氯-2,6-二甲基苯甲醛
Figure 108111864-A0202-12-0015-19
於15℃下，將402g的半濃縮鹽酸計量添加至裝在2公升夾套式容器中得自實施例3的反應混合物內，以使pH下降到1。倒空該反應混合物，進行 相分離，水相在各情況下以200ml的甲基三級丁基醚(MBTE)萃取三次，用100ml的飽和氯化鈉水溶液清洗合併的有機相，在硫酸鈉上進行乾燥並在減壓環境下進行濃縮。獲得131.5g的淡黃色固體。在100℃及6毫巴下去除低沸點雜質之後，剩餘的123.4g淡黃色固體其根據GC分析則含有90.7%的題述化合物；以實施例2的起始材料為基準，其產率為理論值的83%。
GC/MS：m/e=167((M-1)+,35Cl,100%),139(M-29,45%)。
1H-NMR(600MHz,CDCl3)：δ=2.59(s,6H),7.09(s,2H),10.55(s,1H)ppm。
熔點：59℃
實施例5：4-氯-2,6-二甲基苄醇
Figure 108111864-A0202-12-0016-20
將在480ml乙醇中的120.8g、純度為89.2%的4-氯-2,6-二甲基苯甲醛(0.639mol)，先行裝填於2公升的高壓釜(autoclave)中。將3.6g的雷尼鈷(Actimet：在各情況下用水及乙醇清洗三次)加至其中，關閉該高壓釜，用氬氣沖洗兩次，隨後於100℃及30巴的氫壓力下進行氫化反應，為時16小時。在冷卻至室溫及排氣之後，以矽藻土(Celite)過濾該反應混合物，並在減壓環境下濃縮該濾液。獲得115.6g的產物，根據定量1H-NMR之分析其係由90.4%的題述化合物構成，其相當於理論產量的95.8%。
GC/MS：m/e=170(M+,35Cl,35%),152(M-18,35Cl,100%)。
1H-NMR(600MHz,d6-DMSO)：δ=2.34(s,6H),4.44(d,J=5.3Hz,2H),4.75(t,J=5.3Hz,1H),7.06(s,2H)ppm。
熔點(在98.3%純度的化合物上)：110.6℃
實施例6：4-氯-2,6-二甲基苄醇
Figure 108111864-A0202-12-0016-21
將在10ml四氫呋喃中的1g、純度為94%的4-氯-2,6-二甲基苯甲醛的溶液，加至高壓釜中，並將8mg的[2-(胺基甲基)吡啶](二氯)(二苯基膦基丁烷)釕(II)(CAS 850424-32-7)與16μl、1.7M的三級丁氧化鉀的THF溶液加至其中。該高壓釜用10巴氬氣沖洗兩次，之後於50℃下將50巴的氫氣添加至其中，為時18小時。在冷卻至室溫及排氣之後，獲得題述化合物，根據GC/MS分析，純度為91.7%。
GC/MS：m/e=170(M+,35Cl,35%),152(M-18,35Cl,100%)。
實施例7：2-(溴甲基)-5-氯-1,3-二甲基苯
Figure 108111864-A0202-12-0017-22
將8.53g(50mmol)的4-氯-2,6-二甲基苄醇於60ml、強度為48%的水性氫溴酸於92℃下加熱4小時。將反應混合物冷卻至室溫，並加入50ml的二氯甲烷。進行相分離，而所述水相以50ml的二氯甲烷萃取兩次。合併的有機相藉用50ml的水及隨後用30ml飽和碳酸氫鈉溶液進行搖晃萃取，在硫酸鈉上乾燥，並在減壓環境下濃縮。得到12.22g的固體，根據GC/MS分析，其含有91.1%的題述化合物，相當於理論產量的95.3%。
GC/MS：m/e=232(M+,35Cl,79Br,5%),153(M-79,100%).
實施例8：2-(氯甲基)-5-氯-1,3-二甲基苯
Figure 108111864-A0202-12-0017-23
先行裝填14.94g(0.19mol)的亞硫醯氯加熱至72℃，並在一小時內逐滴加入16.47g(0.0965mol)的4-氯-2,6-二甲基苄醇在75ml甲苯中的溫熱(74℃)溶液。隨後於72℃下再額外攪拌90分鐘。將過量亞硫醯氯蒸餾掉，殘留物在一些矽藻土上過濾，並在減壓環境下濃縮。得到20.21g的綠色固體，根據GC/MS分析，其含有87.2%的題述化合物，相當於理論產量的96.5%。
GC/MS：m/e=188(M+,35Cl,12%),153(M-35,100%),119(M-36,72%)。
1H-NMR(600MHz,CDCl3)：δ=2.33(s,6H),4.53(s,2H),6.97(s,2H)ppm。
熔點：63.5℃至64℃
實施例9：(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙腈
Figure 108111864-A0202-12-0018-24
先行將70.8g、純度為74.4%的2-(氯甲基)-5-氯-1,3-二甲基苯溶液加於105ml的甲苯中，將35ml的水與1.13g的Aliquat336加至其中。將該混合物加熱至65℃，而一邊劇烈攪拌一邊計量加入16.38g(0.334mol)的氰化鈉於55ml水的溶液。隨後於80℃下攪拌16小時。於室溫下進行相分離，其有機相用120ml的飽和碳酸氫鈉水溶液及兩次100ml的水清洗，在硫酸鈉上進行乾燥，並在減壓環境下進行濃縮。得到61.9g的固體，根據定量1H-NMR的分析結果，其含有69.8%的題述化合物，相當於理論產量的86.3%。以100ml的異丙醇進行再結晶，得到33.1g的固體，而根據GC/MS分析結果，其含有99.2%的題述化合物，相當於理論產量的65.6%。
GC/MS：m/e=179(M+,35Cl,57%),152(M-27,100%),144(70%),118(90%)。
1H-NMR(600MHz,d6-DMSO)：δ=2.34(s,6H),3.89(s,2H),7.2(s,2H)ppm。
熔點：87.6℃
實施例10：(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酸
Figure 108111864-A0202-12-0018-25
將28.1g、純度為82%的(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙腈與45.6g、純度為84.8%的(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙腈，先行裝填於300ml的乙醇中，加入122g的45%氫氧化鈉溶液，並在回流下攪拌48小時。冷卻至室溫後，將該反應混合物放在冰上，並用濃鹽酸將pH調整為1，將固體抽吸出來，用水清洗並乾燥。得 到76.04g的固體，根據定量1H-NMR分析結果，純度為86.8%，相當於理論產量的96.8%。
GC/MS：m/e=198(M+,35Cl,23%),153(M-45,100%),115(23%)。
1H-NMR(600MHz,d6-DMSO)：δ=2.34(s,6H),3.58(s,2H),7.1(s,2H)ppm。
熔點(再結晶後)：188.7℃
實施例11：(2,6-二甲基苯基)溴化鎂
Figure 108111864-A0202-12-0019-26
在氬氣環境下，將4.01g(165mmol)的鎂屑與小塊的碘結晶先行裝填於250ml三頸燒瓶中。一邊攪拌一邊以熱風槍加熱該燒瓶內容物，直到可見到碘蒸氣。加入27.76g(150mmol)的2,6-二甲基溴苯於150ml四氫呋喃(THF)的溶液約10ml，並加熱至50℃，直到可以看到開始反應。然後緩慢計量加入剩餘反應物溶液，同時藉冷卻將內部溫度維持於50℃。隨後再繼續攪拌一小時。
實施例12：(2,6-主甲基苯基)溴化鎂
Figure 108111864-A0202-12-0019-27
在氬氣環境下，將66.62g(2.741mol)的鎂屑先行裝填於6公升夾套式反應器中。首先，於25℃下加入得自實施例11的溶液，之後加入800ml的THF。然後於30℃下，加入461.2g(2.492mol)的2,6-二甲基溴苯於1200mlTHF的溶液100g。放熱即代表開始反應。然後在100分鐘內，計量加入剩餘量的反應物溶液，如此使得內部溫度不超過33℃。最後，於35℃下再繼續攪拌兩小時。將一小批量樣品攪入碘的THF溶液內，隨後HPLC分析顯示2,6-二甲基溴苯的完全轉化反應。
實施例13：(2,6-二甲基苯基)(二甲基胺基)溴化甲氧化鎂((2,6-dimethylphenyl)(dimethylamino)methoxide magnesium bromide)
Figure 108111864-A0202-12-0019-28
於24℃至29℃下，在大約90分鐘內，將193.1g(2.642mol)的DMF於500mlTHF的溶液計量加入至裝在6公升夾套式反應器中得自實施例12的溶液。隨後，於27℃下，再繼續攪拌一小時。所獲得產物未經進一步後處理而用於下一步驟中。
實施例14：2,6-二甲基苯甲醛
Figure 108111864-A0202-12-0020-29
於15℃至20℃下，將1500g的半濃縮鹽酸計量添加至裝在6公升夾套式反應器中得自實施例13的反應混合物內，以使得pH下降到1，並於室溫下再攪拌該混合物額外三小時。倒空該反應混合物，進行相分離，水相在各情況下用500ml的MTBE萃取兩次，合併的有機相用500ml飽和氯化鈉水溶液清洗，在硫酸鈉上進行乾燥，並在減壓環境下進行濃縮。得到318.7g的淡黃色固體，根據定量1H-NMR分析結果，其含有84.0%的題述化合物；以實施例12的起始材料為基準，其相當於理論產量的75.5%。
GC/MS：m/e=133((M-1)+,35Cl,100%),105(M-29,100%)。
1H-NMR(600MHz,CDCl3)：δ=2.55(s,6H),7.15(m,2H),7.39(m,1H),10.53(s,1H)ppm。
實施例15：2,6-二甲基苄醇
Figure 108111864-A0202-12-0020-30
將318.7g得自實施例14的化合物以1300ml的乙醇溶液先行裝填於5公升高壓釜中。加入3.9g的雷尼鈷(Actimet)，其已用水清洗過兩次並用乙醇清洗過三次。關閉高壓釜，用氬氣沖洗兩次，之後於100℃及30巴的氫壓力下進行氫化反應34小時。該反應混合物隨後經過矽藻土過濾，接著在減壓環境下濃縮。得到299.6g的固體，根據GC/MS分析結果，其含有74.7%的題述化合物，相當於理論產量的74%。
GC/MS：m/e=138(M+,20%),118(100%)。
實施例16：2-(氯甲基)-1,3-二甲基苯
Figure 108111864-A0202-12-0021-31
先行裝填於100ml甲苯中的91.4g(0.768mol)的亞硫醯氯，將其加熱至72℃，並在一小時內逐滴加入在700ml甲苯中100g、純度為74.7%的2,6-二甲基苄醇的溶液。隨後於72℃下再攪拌一小時。將過量的亞硫醯氯蒸餾掉，殘留物在一些矽藻土上過濾，並在減壓下濃縮。得到107.2g的棕色油狀物，根據GC/MS分析結果，其含有71.0%的題述化合物，相當於理論產量的89.7%。
GC/MS：m/e=154(M+,35Cl,17%),119(M-35,100%)。
實施例17：2,6-二甲基苯基乙腈
Figure 108111864-A0202-12-0021-32
將105.6g、純度為68.9%的2-(氯甲基)-1,3-二甲基苯溶液先行裝填於150ml的甲苯中，加入50ml的水與1.9g的Aliquat336，將該混合物加熱至65℃，並一邊劇烈攪拌一邊計量加入於80ml水中27.68g(0.565mol)的氰化鈉溶液。隨後於80℃下攪拌16小時。然後，進一步加入0.85g的Aliquat336與2.3g的氰化鈉，並於80℃下攪拌18小時。於室溫下進行相分離，有機相用120ml的飽和碳酸氫鈉水溶液清洗，並用100ml的水清洗兩次，在硫酸鈉上進行乾燥，並在減壓環境下濃縮。得到85g的粗產物，根據GC/MS分析結果，其含有79.3%的題述化合物，相當於理論產量的98.6%。
GC/MS：m/e=145(M+,40%),118(M-27,100%)。
實施例18：2,6-二甲基苯基乙酸
Figure 108111864-A0202-12-0021-33
將11g、純度為94%的2,6-二甲基苯基乙腈先行裝填於100ml三乙二醇與25ml水的混合物中。加入28.1g(85%)的氫氧化鉀(KOH)顆粒，並於120℃下攪拌18小時。將該混合物靜置冷卻至50℃，之後將500ml的冰水攪入該反應混合物內。該反應混合物用32%的鹽酸將pH調節為1，將該固體過濾出 來，在各情況下用75ml的水清洗兩次並乾燥。得到9.89g的固體，根據HPLC分析結果，其含有96.3%的題述化合物，相當於理論產量的81.7%。
GC/MS(sil.)：m/e=236(M+(sil.),7%),221(M+(sil.)-15,10%),192(10%),119(13%),73(100%)。
Figure 108111864-A0202-11-0002-1

Claims (16)

  1. 一種製備式(I)之化合物之方法，
    Figure 108111864-A0305-02-0025-1
     其中，R1及R2 係各自獨立地代表C1-C6-烷基，及R3 係代表氫、C1-C6-烷基、氟或氯；其特徵在於，在第一步驟(1)中式(II)之化合物：
    Figure 108111864-A0305-02-0025-2
     其中R1、R2及R3具有上述之定義，係與鎂在溶劑存在下反應以得到式(III)之化合物：
    Figure 108111864-A0305-02-0025-4
     其中R1、R2及R3具有上述之含義；在第二步驟(2)中，該式(III)之化合物係與式(IV)之化合物進行反應，
    Figure 108111864-A0305-02-0026-5
     其中，R4及R5 係各自獨立地代表C1-C6-烷基或一起代表-(CH2)2-X-(CH2)2-，其中X 係代表CH2、氧或硫，以得到式(V)之化合物：
    Figure 108111864-A0305-02-0026-6
     其中R1、R2、R3、R4及R5具有上述的定義；在第三步驟(3)中，該式(V)之化合物係在酸性條件下，經水解反應以得到式(VI)之化合物：
    Figure 108111864-A0305-02-0026-7
     其中R1、R2及R3具有上述的定義；在第四步驟(4)中，該式(VI)之化合物係在一催化劑存在下，經氫化以得到式(VII)之化合物：
    Figure 108111864-A0305-02-0027-8
     其中R1、R2及R3具有上述的定義；在第五步驟(5)中，該式(VII)之化合物經反應以得到式(VIII)之化合物：
    Figure 108111864-A0305-02-0027-10
     其中R1、R2及R3具有上述的定義，及Y 係代表氯、溴、OSO2Me、OSO2(4-Me-Ph)或OSO2CF3，在第六步驟(6)中，該式(VIII)之化合物與式(IX)之氰化物反應：MCN (IX)其中，M 係代表鋰、鈉或鉀，以得到式(X)之化合物：
    Figure 108111864-A0305-02-0027-18
     其中R1、R2及R3具有上述的定義；在第七步驟(7)中，該式(X)之化合物係在酸性或鹼性條件下，經水解以得到式(I)之化合物：
    Figure 108111864-A0305-02-0028-14
     其中R1、R2及R3具有上述的定義。
  2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中R1及R2 係各自獨立地代表C1-C6-烷基，R3 係代表氫或氯，R4及R5 係各自獨立地代表C1-C6-烷基或一起代表-(CH2)2-X-(CH2)2-，其中X 係代表CH2、氧或硫，Y 係代表氯、溴、OSO2Me、OSO2(4-Me-Ph)或OSO2CF3，M 係代表鋰、鈉或鉀。
  3. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中R1及R2 係各自獨立地代表甲基或乙基，R3 係代表氫或氯，R4及R5 係各自獨立地代表C1-C6-烷基或一起代表-(CH2)2-O-(CH2)2-Y 係代表氯、溴、OSO2Me、OSO2(4-Me-Ph)或OSO2CF3，M 係代表鋰、鈉或鉀。
  4. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中R1及R2 係各自獨立地代表甲基或乙基，R3 係代表氫或氯，R4及R5 係各自獨立地代表甲基或正丁基或一起代表-(CH2)2-O-(CH2)2-，Y 係代表氯或溴，M 係代表鈉或鉀。
  5. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中R1及R2 係代表甲基，R3 係代表氯，R4及R5 係代表甲基， Y 係代表氯或溴，M 係代表鈉。
  6. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中R1及R2 係代表甲基，R3 係代表氫，R4及R5 係代表甲基，Y 係代表氯或溴，M 係代表鈉。
  7. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中，在第四步驟(4)中的氫化反應，係使用含金屬釕、鈷或鎳的催化劑。
  8. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中，在第四步驟(4)中的氫化反應，係使用雷尼鈷作為催化劑。
  9. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中，在第四步驟(4)中的氫化反應，係使用雷尼鎳作為催化劑。
  10. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中，在第四步驟(4)中的氫化反應，係使用[2-(胺基甲基)吡啶](二氯)(二苯基膦基丁烷)釕(II)作為催化劑。
  11. 一種式(V)之化合物，
    Figure 108111864-A0305-02-0029-15
     其中R1及R2 係各自獨立地代表C1-C6-烷基，R3 係代表氫、C1-C6-烷基、氟或氯，R4及R5 係各自獨立地代表C1-C6-烷基或一起代表-(CH2)2-X-(CH2)2-；不包括R1及R2為甲基，R3為氫且R4及R5為甲基的式(V)之化合物。
  12. 一種式(VIII)化合物，
    Figure 108111864-A0305-02-0030-16
     其中R1及R2 係各自獨立地代表C1-C6-烷基，R3 係代表氫、C1-C6-烷基、氟或氯，且Y 代表OSO2Me、OSO2(4-甲基苯基)或OSO2CF3，不包括下述化合物：
    Figure 108111864-A0305-02-0030-17
  13. 根據申請專利範圍第12項所述之式(VIII)化合物，其中R1及R2 係各自獨立地代表甲基或乙基，R3 係代表氫或氯，及Y 係代表OSO2Me、OSO2(4-甲基苯基)或OSO2CF3。
  14. 根據申請專利範圍第12項之式(VIII)化合物，其中R1及R2 係代表甲基，R3 係代表氫或氯，及Y 係代表OSO2Me、OSO2(4-甲基苯基)或OSO2CF3。
  15. 根據申請專利範圍第12項之式(VIII)化合物，其中R1及R2 係代表甲基，R3 係代表氯，及Y 係代表OSO2Me、OSO2(4-甲基苯基)或OSO2CF3。
  16. 根據申請專利範圍第12項之式(VIII)化合物，其中R1及R2 係代表甲基，R3 係代表氫，及 Y 係代表OSO2Me、OSO2(4-甲基苯基)或OSO2CF3。
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