JP6714785B2 - 含フッ素ピラゾール誘導体の製造方法及びその中間体 - Google Patents
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Description
の化合物の製造方法であって、以下の工程を含む方法:
工程(i) 式(A)の化合物をヒドラジンと反応させて、式(B)の化合物を製造する、
工程(ii) 式(B)の化合物をホルムアルデヒドと反応させて、式(C)の化合物を製造する、
工程(iii) 塩基の存在下で式(C)の化合物を反応させて、式(D)の化合物を製造する。
工程(i)のヒドラジンが、ヒドラジン一水和物、ヒドラジン一塩酸塩、ヒドラジン二塩酸塩、二ヒドラジン一硫酸塩、ヒドラジン一硫酸塩から選択される方法。
工程(i)のヒドラジンが、ヒドラジン一水和物である方法。
工程(i)のヒドラジンの使用量が、式(A)の化合物1モルに対して1.0〜1.5モルである方法。
工程(i)のヒドラジンの使用量が、式(A)の化合物1モルに対して1.0〜1.2モルである方法。
工程(i)のヒドラジンの使用量が、式(A)の化合物1モルに対して1.0モル以上1.2モル未満である方法。
工程(i)のヒドラジンの使用量が、式(A)の化合物1モルに対して1.0〜1.1モルである方法。
工程(i)の反応が、0℃〜50℃で行われる方法。
工程(i)の反応が、5℃〜35℃で行われる方法。
工程(i)の反応が、5℃〜25℃で行われる方法。
工程(i)の反応が、10℃〜30℃で行われる方法。
工程(i)の反応が、水、メタノール、エタノール、2−プロパノール及びtert−ブチルアルコールから選択される1から5の(好ましくは1から2の)溶媒の存在下で行われる方法。
工程(i)の反応が、水、メタノール、エタノール及び2−プロパノールから選択される1から4の(好ましくは1から2の)溶媒の存在下で行われる方法。
工程(i)の反応が、水とメタノールの混合溶媒の存在下で行われる方法。
工程(ii)のホルムアルデヒドが、35%〜50%ホルムアルデヒド水溶液及びパラホルムアルデヒドである方法。
工程(ii)のホルムアルデヒドが、35%〜50%ホルムアルデヒド水溶液である方法。
工程(ii)の反応が、塩基の存在下で行われる方法。
工程(ii)の塩基が、酢酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムである方法。
工程(ii)の反応が、塩基の非存在下で行われる方法。
工程(ii)の反応が、水、メタノール、エタノール、2−プロパノール及びtert−ブチルアルコールから選択される1から5の(好ましくは1から2の)溶媒の存在下で行われる方法。
工程(ii)の反応が、水、メタノール、エタノール及び2−プロパノールから選択される1から4の(好ましくは1から2の)溶媒の存在下で行われる方法。
工程(ii)の反応が、水とメタノールの混合溶媒の存在下で行われる方法。
工程(ii)の反応が、5℃〜30℃で行われる方法。
工程(ii)の反応が、0℃〜35℃で行われる方法。
工程(ii)の反応が、5℃〜25℃で行われる方法。
工程(ii)の反応が、10℃〜30℃で行われる方法。
工程(iii)の塩基が、アルカリ金属アルコキシドである方法。
工程(iii)の塩基が、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウムtert−ブトキシドである方法。
工程(ii)の塩基が、ナトリウムメトキシドである方法。
工程(iii)の反応が、水、メタノール、エタノール、2−プロパノール及びtert−ブチルアルコールから選択される1から5の(好ましくは1から2の)溶媒の存在下で行われる方法。
工程(iii)の反応が、水、メタノール、エタノール及び2−プロパノールから選択される1から4の(好ましくは1から2の)溶媒の存在下で行われる方法。
工程(iii)の反応が、水とメタノールの混合溶媒の存在下で行われる方法。
工程(iii)の反応が、20℃〜100℃で行われる方法。
工程(iii)の反応が、40℃〜90℃で行われる方法。
工程(iii)の反応が、40℃〜80℃で行われる方法。
工程(iii)の反応が、50℃〜70℃で行われる方法。
工程(i)、工程(ii)及び工程(iii)の反応が、同一の反応容器中で行われる(すなわち、ワンポットプロセスで行われる)方法。
工程(i)、工程(ii)及び工程(iii)の反応が、同一の溶媒の存在下で行われる方法。
工程(iii)の後に、工程(iii)の生成物を還元剤と反応させることを含む方法。
還元剤が水素化ホウ素ナトリウムである方法。
還元剤との反応が、水、メタノール、エタノール、2−プロパノール及びtert−ブチルアルコールから選択される1から5の(好ましくは1から2の)溶媒の存在下で行われる方法。
還元剤との反応が、水、メタノール、エタノール及び2−プロパノールから選択される1から4の(好ましくは1から2の)溶媒の存在下で行われる方法。
還元剤との反応が、水とメタノールの混合溶媒の存在下で行われる方法。
工程(i)、工程(ii)及び工程(iii)の反応並びに還元剤との反応が、同一の反応容器中で行われる(すなわち、ワンポットプロセスで行われる)方法。
工程(i)、工程(ii)及び工程(iii)の反応並びに還元剤との反応が、同一の溶媒の存在下で行われる方法。
Rfがトリフルオロメチルであり、そして
Rがイソプロピル、sec−ブチル又はtert−ブチルである方法。
Rfがトリフルオロメチルであり、そして
Rがイソプロピル又はtert−ブチルである方法。
Rfがトリフルオロメチルであり、そして
Rがイソプロピルである方法。
Rfがトリフルオロメチルであり、そして
Rがtert−ブチルである方法。
式(A)の化合物が式(A-E-d)の化合物と(A-Z-d)の化合物の混合物である方法。
以下の工程(pre-i)を、前記工程(i)の前に含む方法:
工程(pre-i) パラジウム触媒を用いて、塩基の存在下、式(1)の化合物を一酸化炭素及び式(2)のアルコールと反応させて、式(A)の化合物を製造する。
式(2)化合物の使用量が、(1)の化合物に対して、1〜30モルである方法。
式(2)化合物の使用量が、(1)の化合物に対して、5〜15モルである方法。
パラジウム源としてのパラジウム化合物が、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)及びパラジウム(II)アセチルアセトネートから選択される方法。
パラジウム源としてのパラジウム化合物が酢酸パラジウム(II)及び塩化パラジウム(II)から選択される方法。
パラジウム源としてのパラジウム化合物の使用量が、式(1)の化合物1モルに対して、パラジウム原子として、0.01mol%〜10mol%である、方法。
パラジウム源としてのパラジウム化合物の使用量が、式(1)の化合物1モルに対して、パラジウム原子として、0.05mol%〜10mol%である、方法。
パラジウム源としてのパラジウム化合物の使用量が、式(1)の化合物1モルに対して、パラジウム原子として、0.05mol%〜2mol%である、方法。
パラジウム源としてのパラジウム化合物の使用量が、式(1)の化合物1モルに対して、パラジウム原子として、0.1mol%〜10mol%である、方法。
パラジウム源としてのパラジウム化合物の使用量が、式(1)の化合物1モルに対して、パラジウム原子として、0.1mol%〜1mol%である、方法。
パラジウム触媒が、配位子として式(4)の化合物又はそのハロゲン化水素酸塩を含む方法。
パラジウム触媒が、配位子として式(4)の化合物、又は臭化水素酸塩若しくはヨウ化水素酸塩を含む方法。
Aが直鎖(C3−C5)アルキルである方法。
Aがブチルである方法。
パラジウム触媒が、配位子としてトリフェニルホスフィンを含む方法。
パラジウム触媒中の配位子の使用量が、パラジウム触媒中のパラジウム原子1モルに対して、2〜10モルである方法。
パラジウム触媒中の配位子の使用量が、パラジウム触媒中のパラジウム原子1モルに対して、2〜6モルである方法。
パラジウム触媒中の配位子の使用量が、パラジウム触媒中のパラジウム原子1モルに対して、2.5〜6.0モルである方法。
パラジウム触媒中の配位子の使用量が、パラジウム触媒中のパラジウム原子1モルに対して、2.5〜3.5モルである方法。
工程(pre-i)で用いられる塩基が、3級アミンである方法。
工程(pre-i)で用いられる塩基が、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンから選択される方法。
工程(pre-i)で用いられる塩基が、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンから選択される方法。
工程(pre-i)で用いられる塩基が、トリエチルアミンである方法。
工程(pre-i)の塩基の使用量が、式(1)の化合物に対して、1当量〜5当量である方法。
工程(pre-i)の塩基の使用量が、式(1)の化合物に対して、1当量〜3当量である方法。
工程(pre-i)の反応が、0(ゼロ)〜100kgf/cm2の一酸化炭素の圧力で行われる方法。
工程(pre-i)の反応が、5〜50kgf/cm2の一酸化炭素の圧力で行われる方法。
工程(pre-i)の反応が、10〜50kgf/cm2の一酸化炭素の圧力で行われる方法。
工程(pre-i)の反応が、10〜30kgf/cm2の一酸化炭素の圧力で行われる方法。
工程(pre-i)の反応が、50℃〜200℃で行われる方法。
工程(pre-i)の反応が、90℃〜190℃で行われる方法。
工程(pre-i)の反応が、90℃〜150℃で行われる方法。
工程(pre-i)の反応が、100℃〜150℃で行われる方法。
工程(pre-i)の反応が、100℃〜120℃で行われ方法。
Xが塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である方法。
Xが塩素原子又は臭素原子である方法。
Xが塩素原子である方法。
Rfがトリフルオロメチルであり、そして
Rがイソプロピル、sec−ブチル又はtert−ブチルである方法。
Rfがトリフルオロメチルであり、そして
Rがイソプロピル又はtert−ブチルである方法。
Rfがトリフルオロメチルであり、そして
Rがイソプロピルである方法。
Rfがトリフルオロメチルであり、そして
Rがtert−ブチルである方法。
式(1)の化合物が式(1-Z-a)の化合物であり、そして
式(A)の化合物が式(A-E-a)の化合物と(A-Z-a)の化合物の混合物である方法。
式(1)の化合物が式(1-E-a)の化合物と式(1-Z-a)の化合物の混合物であり、そして
式(A)の化合物が式(A-E-a)の化合物と(A-Z-a)の化合物の混合物である方法。
式(1)の化合物が式(1-Z-a)の化合物であり、そして
式(A)の化合物が式(A-E-d)の化合物と(A-Z-d)の化合物の混合物である方法。
式(1)の化合物が式(1-E-a)の化合物と式(1-Z-a)の化合物の混合物であり、そして
式(A)の化合物が式(A-E-d)の化合物と(A-Z-d)の化合物の混合物である方法。
Rfがトリフルオロメチルであり、そして
Rがイソプロピル、sec−ブチル又はtert−ブチルである化合物。
Rfがトリフルオロメチルであり、そして
Rがイソプロピル又はtert−ブチルである化合物。
Rfがトリフルオロメチルであり、そして
Rがイソプロピルである化合物。
Rfがトリフルオロメチルであり、そして
Rがtert−ブチルである化合物。
の化合物の製造方法であって、以下の工程を含む方法:
工程(i) 式(A)の化合物をヒドラジンと反応させて、式(B)の化合物を製造する、
工程(ii) 式(B)の化合物をホルムアルデヒドと反応させて、式(C)の化合物を製造する、
工程(iii) 塩基の存在下で式(C)の化合物を反応させて、式(D)の化合物を製造する。
工程(i)におけるヒドラジンの使用量が、式(A)の化合物1モルに対して1.0〜1.2モルである方法。
工程(i)の反応が、5〜25℃で行われる方法。
工程(ii)の反応が、5℃〜25℃で行われる方法
Rfがトリフルオロメチルであり、そして
Rがイソプロピル、sec−ブチル又はtert−ブチルである方法。
以下の工程(pre-i)を、前記工程(i)の前に含む方法:
工程(pre-i) パラジウム触媒を用いて、塩基の存在下、式(1)の化合物を一酸化炭素及び式(2)のアルコールと反応させて、式(A)の化合物を製造する。
Xが塩素原子であり、
Rfがトリフルオロメチルであり、そして
Rがイソプロピル、sec−ブチル又はtert−ブチルである方法。
[II−15] [II−12]又は[II−13]に記載の方法であって、
式(1)の化合物が式(1-E-a)の化合物であり、そして
式(A)の化合物が式(A-E-a)の化合物である方法。
式(1)の化合物が式(1-Z-a)の化合物であり、そして
式(A)の化合物が式(A-E-a)の化合物と(A-Z-a)の化合物の混合物である方法。
式(1)の化合物が式(1-E-a)の化合物と式(1-Z-a)の化合物の混合物であり、そして
式(A)の化合物が式(A-E-a)の化合物と(A-Z-a)の化合物の混合物である方法。
式(1)の化合物が式(1-E-a)の化合物であり、そして
式(A)の化合物が式(A-E-d)の化合物である方法。
式(1)の化合物が式(1-Z-a)の化合物であり、そして
式(A)の化合物が式(A-E-d)の化合物と(A-Z-d)の化合物の混合物である方法。
式(1)の化合物が式(1-E-a)の化合物と式(1-Z-a)の化合物の混合物であり、そして
式(A)の化合物が式(A-E-d)の化合物と(A-Z-d)の化合物の混合物である方法。
Rfは(C1−C4)パーフルオロアルキルである。)
[II−22] [II−19]に記載の化合物であって、
Rfがトリフルオロメチルであり、そして
Rがイソプロピル、sec−ブチル又はtert−ブチルである化合物。
Et:エチル
Pr、n−Pr及びPr−n:プロピル(すなわち、ノルマルプロピル)
i−Pr及びPr−i:イソプロピル
Bu、n−Bu及びBu−n;ブチル(すなわち、ノルマルブチル)
s−Bu及びBu−s:sec−ブチル(すなわち、セカンダリーブチル)
i−Bu及びBu−i:イソブチル
t−Bu及びBu−t:tert−ブチル(すなわち、ターシャリーブチル)
Cy:シクロヘキシル
Ph:フェニル
Bn:ベンジル(C6H5CH2−)
n−:ノルマル
s−及びsec−:セカンダリー
i−及びiso−:イソ
t−及びtert−:ターシャリー
c−及びcyc−:シクロ
o−:オルソ
m−:メタ
p−:パラ
(C1−C4)パーフルオロアルキルの例は、トリフルオロメチル(すなわち、−CF3)、ペンタフルオロエチル(すなわち、−CF2CF3)、ヘプタフルオロプロピル(すなわち、−CF2CF2CF3)、1,2,2,2−テトラフルオロ−1−トリフルオロメチルエチル(すなわち、−CF(CF3)2)、ノナフルオロブチル、(すなわち、−CF2CF2CF2CF3)、1,2,2,3,3,3−ヘキサフルオロ−1−トリフルオロメチルプロピル(すなわち、−CF(CF3)CF2CF3)、1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−トリフルオロメチルプロピル(すなわち、−CF2CF(CF3)2)及び2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジ(トリフルオロメチル)エチル(すなわち、−C(CF3)3)である。
ある化合物に幾何異性体(cis−trans異性体、すなわちE/Z異性体)が存在する場合に、E−異性体(anti−異性体)、Z−異性体(syn−異性体)及び任意の割合のそれらの混合物が波線を有する化学式に含まれる。
工程(i)においては、出発化合物(原料)として式(A)の化合物(すなわち、含フッ素不飽和カルボン酸エステル)を用いる。式(A)の化合物は公知の化合物であるか、又は公知の化合物から公知の方法に準じて製造することができる。加えて、式(A)の化合物は、後述する方法により製造してもよい。
工程(i)で用いられるヒドラジンは、反応が進行する限りは、特に制限されない。ヒドラジンの例は、ヒドラジン一水和物、ヒドラジン一塩酸塩、ヒドラジン二塩酸塩、二ヒドラジン一硫酸塩、ヒドラジン一硫酸塩、ヒドラジン一臭化水素酸塩、ヒドラジン酢酸塩、無水ヒドラジン、及びこれらの誘導体等を含むが、これらに限定されない。上記ヒドラジン類は、単独で又は任意の割合の2以上の組み合わせで使用することができる。
ヒドラジンの使用量は、反応が進行する限りは、いずれの量でもよい。ヒドラジンの使用量は、当業者が適宜調整することができる。しかしながら、収率、副生成物抑制、経済効率、安全性等の観点から、ヒドラジンの使用量は、例えば、式(A)の化合物(原料)1モルに対して、1.0〜1.5モル、好ましくは1.0〜1.3モル、より好ましくは1.0〜1.2モル、更に好ましくは1.0モル以上1.2モル未満、更に好ましくは1.0〜1.1モルである。
工程(i)の反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行うことができる。溶媒を用いるか否かは、当業者が適宜決定することができる。溶媒を使用する場合は、反応が進行する限りは、溶媒はいずれの溶媒でもよい。その溶媒は、当業者が適切に選択することができる。
収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、一つの態様では、工程(i)の反応温度は、例えば、0℃〜50℃、好ましくは0℃〜35℃、より好ましくは0℃〜30℃、更に好ましくは0℃〜25℃である。別の態様では、工程(i)の反応温度は、例えば、5℃〜50℃、好ましくは5℃〜35℃、より好ましくは5℃〜30℃、更に好ましくは5℃〜25℃である。更に別の態様では、工程(i)の反応温度は、例えば、10℃〜30℃である。
工程(i)の反応時間は、特に制限されない。収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、工程(i)の反応時間は、例えば、通常0.5時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間である。しかしながら、反応時間は当業者が適切に調整することができる。
工程(i)の生成物は、原料として用いた式(A)の化合物に相当する式(B)の化合物である。式(B)の化合物の具体的な例は、以下を含むが、これらに限定されない;
工程(ii)における出発化合物(原料)は、式(B)の化合物である。式(B)の化合物としては、前述の工程(i)の生成物が用いられる。式(B)の化合物は、公知化合物としても存在する。また、公知化合物から公知の方法に準じて製造することもできる。こうした化合物が、工程(ii)における原料の一部に含まれていてもよい。
工程(ii)で用いられるホルムアルデヒドは、反応が進行する限りは、特に制限されない。ホルムアルデヒドの例は、10%〜50%ホルムアルデヒド水溶液、パラホルムアルデヒド及びトリオキサン等を含むが、これらに限定されない。ホルムアルデヒド水溶液はホルマリンとも言う。ホルムアルデヒド類は、単独で又は任意の割合の2以上の組み合わせで使用してもよい。
ホルムアルデヒドの形態は、当業者が適切に選択することができる。しかしながら、入手性、操作の容易さ、価格、経済効率等の観点から、一つの態様では、ホルムアルデヒドの好ましい例は、35%〜50%ホルムアルデヒド水溶液及びパラホルムアルデヒド、より好ましくは35%〜38%ホルムアルデヒド水溶液及びパラホルムアルデヒドを含む。別の態様では、ホルムアルデヒドの好ましい例は、35%〜50%ホルムアルデヒド水溶液、より好ましくは35%〜38%ホルムアルデヒド水溶液を含む。
ホルムアルデヒドの使用量は、反応が進行する限りは、いずれの量でもよい。ホルムアルデヒドの使用量は、当業者が適宜調整することができる。しかしながら、収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、ホルムアルデヒドの使用量は、例えば、式(A)の化合物(原料)1モルに対して、1.0〜1.5モル、好ましくは1.0〜1.2モルである。
工程(ii)の反応は、塩基の存在下又は非存在下で行うことができる。工程(ii)において塩基を用いるか否かは、当業者が適切に決定することができる。しかしながら、反応が満足に進行する限りは、塩基の非存在下での実施が経済的である。工程(ii)において塩基を用いるとき、反応が進行する限りは、塩基はいずれの塩基でもよい。工程(ii)の塩基の例は、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等を含むが、これらに限定されない。収率、反応性及び経済効率等の観点から、工程(ii)の塩基の好ましい例は、酢酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウム、より好ましくは酢酸ナトリウムを含む。工程(ii)の塩基は、単独で又は任意の割合の2以上の組み合わせで使用することができる。工程(ii)の塩基の形態は、反応が進行する限りは、いずれの形態でもよい。工程(ii)の塩基の形態は、当業者が適切に選択することができる。
工程(ii)の塩基の使用量は、反応が進行する限りは、いずれの量でもよい。例えば、工程(ii)の塩基の使用量は、触媒量でもよい。収率、副生成物抑制および経済効率等の観点から、一つの態様では、工程(ii)の塩基の使用量は、式(B)の化合物100モル%に対して、0(ゼロ)〜100モル%、好ましくは0(ゼロ)〜50モル%、より好ましくは0〜30モル%である。別の態様では、工程(ii)の塩基の使用量は、式(B)の化合物100モル%に対して、1〜30モル%好ましくは5〜30モル%である。
反応の円滑な進行等の観点から、工程(ii)の反応は溶媒の存在下で実施することが好ましい。工程(ii)で用いる溶媒は、反応が進行する限りは、いずれの溶媒でもよい。工程(ii)の溶媒の例は、工程(i)の説明において列挙したものを含む。工程(ii)の溶媒の好ましい例、より好ましい例、及び更に好ましい例も、工程(i)のそれらと同様である。
収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、一つの態様では、工程(ii)の反応温度は、例えば、0℃〜35℃、好ましくは5℃〜30℃、より好ましくは5℃〜25℃である。別の態様では、工程(ii)の反応温度は、例えば、10℃〜30℃である。
工程(ii)の反応時間は、特に制限されない。収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、工程(ii)の反応時間は、例えば、通常0.5時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間である。しかしながら、反応時間は当業者が適切に調整することができる。
工程(ii)の生成物は、原料として用いた式(B)の化合物に相当する式(C)の化合物である。式(C)の化合物は、新規な化合物である。
工程(iii)における出発化合物(原料)は、式(C)の化合物である。式(C)の化合物は、上記工程(ii)で製造された新規な化合物である。式(C)の化合物が得られたことによって、本発明の製造方法が成立したといえる。
式(C)の化合物の具体的な例、好ましい具体的な例及びより好ましい具体的な例は、上記の通りである。
工程(iii)で用いられる塩基は、反応が進行する限りは、いずれの塩基でもよい。工程(iii)の塩基の例は、アルカリ金属水酸化物(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)、アルカリ金属炭酸塩(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)、アルカリ金属炭酸水素塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等)、アルカリ金属カルボン酸塩(例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等)、アミン(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデカ−7−エン(DBU)、ピリジン等)等を含むが、これらに限定されない。
工程(iii)の塩基の使用量は、反応が進行する限りは、いずれの量でもよい。塩基の使用量は、当業者が適宜調整することができる。しかしながら、収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、塩基の使用量は、例えば、式(C)の化合物(原料)に対して、1.0〜2.0当量、好ましくは1.0〜1.5当量、より好ましくは1.0〜1.3当量である。
反応の円滑な進行等の観点から、工程(iii)の反応は溶媒の存在下で実施することが好ましい。工程(iii)で用いる溶媒は、反応が進行する限りは、いずれの溶媒でもよい。工程(iii)の溶媒の例は、工程(i)の説明において列挙したものを含む。工程(iii)の溶媒の好ましい例、より好ましい例、及び更に好ましい例も、工程(i)のそれらと同様である。
収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、一つの態様では、工程(iii)の反応温度は、例えば、20℃〜150℃、好ましくは20℃〜100℃、より好ましくは20℃〜100℃、更に好ましくは40℃〜90℃、更に好ましくは40℃〜80℃である。別の態様では、工程(iii)の反応温度は、例えば、50℃〜90℃、好ましくは50℃〜70℃である。
工程(iii)の反応時間は、特に制限されない。収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、工程(iii)の反応時間は、一つの態様では、例えば、通常0.05時間〜24時間、好ましくは0.1時間〜12時間である。別の態様では、例えば、通常0.5時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間である。しかしながら、反応時間は当業者が適切に調整することができる。
工程(iii)の生成物は、原料として用いた式(C)の化合物に相当する式(D)の化合物である。
工程(iii)の生成物中には、工程(ii)で用いたホルムアルデヒドに由来する不純物が含まれる場合がある。ホルムアルデヒド由来の不純物は、ホルムアルデヒドの重合物と推測される。不純物が含まれていても、工程(iii)の反応終了後、式(D)の化合物を単離又は精製せずにそのまま、医薬又は農薬等の製造中間体として用いることができる。
式(D)の化合物は、単離して医薬又は農薬等の製造中間体として用いてもよい。単離後に更に精製して、当該製造中間体として用いることもできる。
還元処理は後処理の一部である。還元処理では、工程(iii)の生成物を還元剤と反応させる。還元処理を行うことによって、工程(iii)の生成物である式(D)の化合物を高い純度で単離し易くなる。また、還元処理を経ることで、ホルムアルデヒド由来の不純物が、除去しやすい形態に変換されるものと推測される。
還元処理で用いられる還元剤は、反応が進行する限りは、いずれの還元剤でもよい。還元剤の例は、オキソ酸塩(例えば、亜ジチオン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等)、水素化ホウ素化合物(例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素カルシウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリ(sec-ブチル)ホウ素リチウム、ボラン・テトラヒドロフラン錯体等)、水素化アルミニウム化合物(例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等)、水素化ケイ素化合物(例えば、トリエチルシラン、トリクロロシラン等)等を含むが、これらに限定されない。好ましい還元剤の例は、亜ジチオン酸ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムを含み、さらに好ましい還元剤の例は、水素化ホウ素ナトリウムを含む。
還元剤は、単独で又は任意の割合の2以上の組み合わせで使用してもよい。還元剤の形態は、反応が進行する限りは、いずれの形態でもよい。還元剤の形態は、当業者が適切に選択することができる。
還元剤の使用量は、所望の効果が得られる限りは、いずれの量でもよい。還元剤の使用量は、当業者が適宜調整することができる。しかしながら、効果、収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、還元剤の使用量は、例えば、式(D)の化合物(原料)1モルに対して、0.1〜1.0モル、好ましくは0.3〜0.7モルである。
反応の円滑な進行等の観点から、還元処理の反応は溶媒の存在下で実施することが好ましい。還元処理で用いる溶媒は、反応が進行する限りは、いずれの溶媒でもよい。還元処理の溶媒の例は、工程(i)の説明において列挙したものを含む。還元処理の溶媒の好ましい例、より好ましい例、及び更に好ましい例も、還元処理のそれらと同様である。
収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、還元処理の反応温度は、例えば、0℃〜50℃、好ましくは5℃〜35℃、より好ましくは5℃〜25℃である。
還元処理の反応時間は、特に制限されない。収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、還元処理の反応時間は、例えば、通常0.5時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間である。しかしながら、反応時間は当業者が適切に調整することができる。
本発明の製造方法は、下記反応スキームで示される工程(pre-i)を工程(i)の前に含んでもよい。工程(pre-i)では、パラジウム触媒を用いて、塩基の存在下、式(1)の化合物を一酸化炭素及び式(2)のアルコールと反応させて、式(A)の化合物を製造する。工程(pre-i)では、工程(i)の原料になる式(A)の化合物が製造される。以下に、工程(pre-i)について詳細に説明する。
工程(pre-i)においては、出発化合物(原料)として式(1)の化合物を用いる。式(1)の化合物は、公知の化合物であるか、又は公知の化合物から公知の方法に準じて製造することができる。
上述の出発化合物は、式(2)の化合物(アルコール)と反応させる。式(2)の化合物は公知の化合物であるか、又は公知の化合物から公知の方法に準じて製造することができる。
なお、式(2)の化合物(すなわち、アルコール)は溶媒を兼ねて使用してもよい。式(2)の化合物は、単独で又は任意の割合の2以上の組み合わせで使用することができる。
工程(pre-i)において、反応はパラジウム触媒の存在下で行われる。パラジウム触媒は、パラジウム源としてのパラジウム化合物と、配位子とを含む。こうした触媒は、後述のパラジウム化合物と指定の配位子とから、反応系内で(その場で(in situ))調製してもよく、反応系外で予め調製して反応系内へ投入してもよい。パラジウム触媒は、パラジウム化合物及び配位子以外の成分を含んでいてもよい。
パラジウム触媒中のパラジウム源として、パラジウム化合物を用いる。反応が進行する限りは、任意のパラジウム化合物を用いることができる。パラジウム化合物は公知の化合物であるか、又は公知の化合物から公知の方法に準じて製造することができる。
パラジウム源としてのパラジウムの使用量は、反応が進行する限りは、いずれの量でもよい。パラジウム源としてのパラジウム化合物の使用量は、目的と状況に応じて、当業者が適宜調整することができる。収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、一つの態様では、パラジウム源としてのパラジウム化合物の使用量は、例えば、式(1)の化合物(原料)1モル(すなわち、100mol%)に対して、パラジウム原子として(すなわち、金属パラジウム換算で)、0.01mol%〜10mol%、好ましくは0.01mol%〜5mol%、より好ましくは0.01mol%〜2mol%、更に好ましくは0.01mol%〜1mol%である。別の態様では、パラジウム源としてのパラジウム化合物の使用量は、例えば、式(1)の化合物(原料)1モル(すなわち、100mol%)に対して、パラジウム原子として(すなわち、金属パラジウム換算で)、0.05mol%〜10mol%、好ましくは0.05mol%〜5mol%、より好ましくは0.05mol%〜2mol%、更に好ましくは0.05mol%〜1mol%である。更に別の態様では、パラジウム源としてのパラジウム化合物の使用量は、例えば、式(1)の化合物(原料)1モル(すなわち、100mol%)に対して、パラジウム原子として(すなわち、金属パラジウム換算で)、0.1mol%〜10mol%、好ましくは0.1mol%〜5mol%、より好ましくは0.1mol%〜2mol%、更に好ましくは0.1mol%〜1mol%である。
反応が進行する限りは、工程(pre-i)のパラジウム触媒中の配位子はいずれの配位子でもよい。配位子は公知の化合物であるか、又は公知の化合物から公知の方法に準じて製造することができる。配位子の例は、本明細書中に記載されたものを含むが、これらに限定されない。
「ジ(1−アダマンチル)−n−ブチルホスフィン」は、「cataCXium A(登録商標、エボニック デグサ ゲーエムベーハー)」として知られている。
収率、経済効率等の観点から、工程(pre-i)の配位子の使用量は、例えば、パラジウム原子1モルに対して、通常2モル以上、好ましくは2〜10モル、より好ましくは2〜6モル、更に好ましくは2.5〜6.0モルである。更に、配位子として式(4)の化合物又はその塩を用いるときは、配位子の使用量は、パラジウム原子1モルに対して、2.5〜3.5モルが特に好ましい。
工程(pre-i)における反応は、塩基の存在下で行われる。反応が進行する限りは、工程(pre-i)の塩基はいずれの塩基でもよい。工程(pre-i)の塩基の例は、無機塩基、有機塩基、金属アルコキシド、カルボン酸塩等を含むが、これらに限定されない。
工程(pre-i)の反応は、溶媒の存在下で行ってもよい。溶媒を用いるか否かは、当業者が適宜決定することができる。溶媒を使用する場合、反応が進行する限りは、溶媒はいずれの溶媒でもよい。その溶媒は、当業者が適切に選択することができる。
工程(pre-i)における反応では、一酸化炭素を用いる。工程(pre-i)の一酸化炭素の圧力は、反応が進行する限りは、特に制限されない。しかしながら、収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、工程(pre-i)の一酸化炭素の圧力は、例えば、0(ゼロ)〜100kgf/cm2(ゲージ圧力)、好ましくは5〜100kgf/cm2(ゲージ圧力)、より好ましくは5〜50kgf/cm2(ゲージ圧力)、更に好ましくは10〜50kgf/cm2(ゲージ圧力)、更に好ましくは10〜30kgf/cm2(ゲージ圧力)である。
工程(pre-i)の反応温度は、特に制限されない。しかしながら、収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、一つの態様では、工程(pre-i)の反応温度は、例えば、50℃〜200℃、好ましくは90℃〜190℃、より好ましくは90℃〜180℃、より好ましくは90℃〜150℃、更に好ましくは90℃〜130℃である。別の態様では、工程(pre-i)の反応温度は、例えば、100℃〜200℃、好ましくは100℃〜190℃、より好ましくは100℃〜180℃、より好ましくは100℃〜150℃、更に好ましくは100℃〜130℃、更に好ましくは100℃〜120℃である。
工程(pre-i)の反応時間は、特に制限されない。収率等の観点から、工程(pre-i)の反応時間は、例えば、通常1時間以上、好ましくは1時間〜10日間、より好ましくは1時間〜5日間である。反応時間は、目的と状況に応じて、当業者が適切に調整することができる。
工程(pre-i)で製造される生成物は、原料として用いた式(1)及び(2)の化合物に対応する式(A)の化合物である。式(A)の化合物の具体的な例、好ましい具体的な例及びより好ましい具体的な例は、工程(i)の原料として上記の通りである。
従って、この方法は、工業的な実施において、目的と状況に応じて、様々な好ましい選択肢と柔軟性(フレキシビリティ)を提供することもまた可能である。
機器:JEOL JMN−ECS−300又はJEOL JMN−Lambda−400(株式会社JEOL RESONANCE製)
溶媒:CDCl3
内部基準物質:ベンゾトリフルオリド(C6H5CF3)
機器:JEOL JMN−ECS−300又はJEOL JMN−Lambda−400(株式会社JEOL RESONANCE製)
溶媒:CDCl3
内部基準物質:テトラメチルシラン(TMS)
分析装置:6890N Network GC System(Agilent Technologies製)
質量検出器:5973N MSD(Agilent Technologies製)
本発明における転化率は、出発化合物(原料)の仕込み量に対する、反応中に消費された出発化合物の量の百分率である。
すなわち、転化率は、以下の式で表される:
転化率(%)=(消費された出発化合物の量)/(仕込んだ出発化合物の量)×100
例えば、転化率は、反応混合物の19F−NMRにおけるピーク積分値の比(ピーク面積比)から算出した。
本発明における収率は、出発化合物(原料)のモル数に対する、生成した目的化合物(生成物)のモル数から計算することができる。すなわち、収率は、以下の式により表される:
収率(%)=(生成した目的化合物(生成物)のmol数)/(出発化合物(原料)のmol数)×100
(工程(pre-i))
配位子Ad2PBuを用いる4,4,4−トリフルオロクロトン酸プロピル(A−E−a)の製造
例えば、工程(i)の原料である式(A)の化合物は、下記スキームに示すように製造できる。
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ (ppm): -66.6 (dd, J = 2.0, 6.6 Hz, 3F).
出発化合物(1−E−a)は、容易に入手が可能で環境に優しい化合物である。環境に与える負荷は低減され、経済的に目的化合物を製造することができることが示された。
(工程(pre-i)における配位子の検討)
4,4,4−トリフルオロクロトン酸プロピル(A−E−a)の製造
下記表1に示すように配位子を変更した以外は、実施例1と同様にして反応を行った。ただし、配位子の差による影響を検討するために、反応を18時間で停止した。
反応スキームを以下に示す。
(工程(pre-i)における配位子Ad2PBuを用いる反応条件の検討。)
4,4,4−トリフルオロクロトン酸プロピル(A−E−a)の製造
特に好ましかった配位子Ad2PBuを用いて、反応条件を検討した。
下記表2に示すように一酸化炭素の充填圧力、反応温度及び配位子Ad2PBuの量を変更した以外は、実施例1と同様にして反応を行った。ただし、反応条件の差による影響を検討するために、出発化合物(1−E−a)に対して0.1mol%のPd(OAc)2を使用し、反応を18時間で停止した。
反応スキームを以下に示す。
実施例21〜24から、10〜50kgf/cm2のCO圧力の広い範囲で反応が良好に進行することが理解される。加えて、10〜30kgf/cm2のCO圧力がより好ましかった。
実施例21、25〜27から、100〜180℃の広い温度の範囲で反応が良好に進行することが理解される。加えて、100〜120℃がより好ましかった。
実施例28〜35から、1:2〜1:10のパラジウム原子と配位子のモル比で反応が良好に進行することが理解される。加えて、1.0:2.5〜1.0:6.0がより好ましかった。更に、配位子がAd2PBuである場合は、1.0:2.5〜1.0:3.5が特に好ましいことも理解される。
(工程(pre-i))
配位子Ad2PBuを用いる4,4,4−トリフルオロクロトン酸プロピル(A−E−a)の製造
反応時間を3日間に変更した以外は、実施例32と同様にして反応と分析を行った。0.1mol%との少量のパラジウムを触媒に使用したにもかかわらず、目的化合物が、ほぼ定量的に99%もの高い優れた収率で生成していた。
(工程(pre-i))
配位子Ad2PBuを用いる4,4,4−トリフルオロクロトン酸プロピル(A−E−a)の製造
ステンレス製耐圧容器(オートクレーブ)に、出発化合物としての(E)−1−クロロ−3,3,3−トリフルオロプロペン(1−E−a)(19.6g、0.15mol、100mol%)、触媒としてのPd(OAc)2(34mg、0.00015mol、0.1mol%)及びAd2PBu(161mg、0.00045mol、0.3mol%)、アルコールとしての2−プロパノール(114mL、比重:0.79、1.5mol、1000mol%)、並びに塩基としてのトリエチルアミン(42mL、比重:0.73、0.3mol、200mol%)を収容した。オートクレーブ内に一酸化炭素を充填し、120℃で5日間撹拌した。反応中、一酸化炭素を逐次的に供給し、内圧を25kgf/cm2に保つようにした。
反応混合物にジエチルエーテル(100mL、0.66L/mol)を加えた後、混合物を室温で5分間撹拌した。析出した結晶を濾過し、ジエチルエーテル(50mL、0.33L/mol)で洗浄した。濾液を合わせて、目的化合物を含むジエチルエーテル溶液199.7gを得た。
得られたジエチルエーテル溶液を、上述と同様にベンゾトリフルオリドを内部標準として用いる19F NMRにより分析した。満足できる収率(77%)で目的化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm, TMS基準): 6.77 (dq, J = 6.6, 15.9 Hz, 1H), 6.48 (dq, J = 2.0, 15.9 Hz, 1H), 5.12 (sept, J = 6.1 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ (ppm): -66.6 (dd, J = 2.0, 6.6 Hz, 3F).
(工程(pre-i))
1−クロロ−3,3,3−トリフルオロプロペンのE−異性体(1−E−a)を原料として用いる方法
配位子Ad2PBuを用いる4,4,4−トリフルオロクロトン酸プロピル(A−E−a)の製造
反応スキームを以下に示す。
(工程(pre-i))
1−クロロ−3,3,3−トリフルオロプロペンのE−異性体(1−E−a)を原料として用いる方法
配位子PPh3を用いる4,4,4−トリフルオロクロトン酸プロピル(A−E−a)の製造
反応スキームを以下に示す。
目的化合物(A−E−b)が収率40%で生成し、副生成物として3−エトキシ−4,4,4−トリフルオロブタン酸エチルが収率46%で生成していた。11%の原料(出発化合物、1−E−a)が未反応で残存していた。
3−エトキシ−4,4,4−トリフルオロブタン酸エチル(副生成物)のスペクトルデータ:
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ (ppm): -78.6 (d, J = 6.7 Hz, 3F).
目的化合物(A−E−c)が収率1%で生成し、副生成物として3−メトキシ−4,4,4−トリフルオロブタン酸メチルが収率84%で生成していた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm, TMS基準): 4.13 (ddd, J = 3.4, 6.7, 9.8, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.68 (dd, J = 3.4, 16.6 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 9.8, 16.6 Hz, 1H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ (ppm): -78.6 (d, J = 6.7 Hz, 3F) ppm.
GC-MS (EI): m/z = 155 [M-OMe], 136 [M-OMe-F], 113 [M-CH2CO2Me], 89, 75, 63, 59 [CO2Me].
過剰反応を抑制して、出発化合物から高い収率で目的化合物を得るためには、式(2)のアルコールとして2−プロパノール(すなわち、R=イソプロピル)、tert−ブチルアルコール(すなわち、R=tert−ブチル)等の2級アルコール及び3級アルコールが好ましいことが示された。従って、比較的嵩高いアルコールが好ましいことが判明した。
反応混合物に水(50mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出し、有機層を水(2×100mL)及び飽和食塩水(100mL)で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、40℃以下で減圧濃縮した。2.90gの無色液体が、生成物として得られた。この生成物を1H NMR及び19F NMRにより分析し、4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドラジニルブタン酸イソプロピル(B−a)が同定された。純度:91.3wt%。収率:75%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5.06 (1H, sept, J = 6.2 Hz), 3.72-3.63 (1H, m), 3.22 (3H, br s), 2.57-2.68 (2H, m), 1.26 (6H, d, J = 6.2 Hz).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ (ppm): -75.1 (d, J = 6.8 Hz).
反応混合物に水(50mL)を加え、得られた混合物をジクロロメタン(100mL)で抽出し、有機層を水(2×100mL)及び飽和食塩水(100mL)で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、30℃以下で減圧濃縮した。1.82gの無色液体が、生成物として得られた。この生成物を1H NMR及び19F NMRにより分析し、4,4,4−トリフルオロ−3−(2−メチレンヒドラジニル)ブタン酸イソプロピル(C−a)が同定された。純度:92.4wt%。収率:87%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.67 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.19 (1H, dd, J = 1.0, 11.2 Hz), 5.74 (1H, br d, J = 5.8 Hz), 5.05 (1H, sept, J = 6.1 Hz), 4.30-4.20 (1H, m), 2.79 (1H, dd, J = 8.8, 16.1 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 4.4, 16.1 Hz), 1.25 (6H, d, J = 6.1 Hz)..
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ (ppm): -75.8 (d, J = 6.8 Hz).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ (ppm): -64.0 (s).
原料としてのトリフルオロクロトン酸イソプロピル(A−E−a)(1.0g,5.5mmol)をメタノール(2.8mL)に溶解した。内温を10℃前後に維持しながら、そこにヒドラジン一水和物(0.33g,6.6mmol)を加えて、室温で1時間撹拌した。
(工程(ii))
次いで、内温を10℃前後に保ちながら、そこに37%ホルマリン(0.45g,5.5mmol)を加え、10〜15℃で更に1時間撹拌した。
(工程(iii))
次いで、ナトリウムメトキシド(1mol/Lメタノール溶液,6.9mL,7.2mmol)を加え、60℃で10分間加熱撹拌した。
室温まで冷却後、そこに水素化ホウ素ナトリウム(0.10g,2.8mmol)を固体で添加し、室温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈した後、氷冷しながらpHが1になるまで濃塩酸(約1mL)を滴下した。無機物を濾過で除去し、硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を留去した。1.1gの粗生成物がペースト状の固体として得られた。粗生成物にトルエン(10mL)を加えて共沸脱水した後、得られた混合物を酢酸エチル(50mL)に溶解した。この溶液に飽和食塩水(5mL)及び濃塩酸(1mL)を加えて撹拌した後、有機層と水層を分離した。得られた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を留去した。NMR上で純粋な固体として、0.80gの目的化合物(D−a)が得られた。収率は88%であった。
次いで、パラホルムアルデヒド(0.21g,7.2mmol)及び微量の炭酸水素ナトリウムを加え、40℃で1間撹拌した。
次いで、ナトリウムエトキシド(0.53g,7.8mmol)を加えて、混合物を加熱還流した。黒色の複雑な混合物が生成し、混合物中に目的化合物(D−a)は検出されなかった。
次いで、パラホルムアルデヒド(0.13g,4.2mmol)及び炭酸水素ナトリウム(0.029g,0.35mmol)を加え、40℃で1時間撹拌した。
次いで、カリウムtert−ブトキシド(0.51g,4.6mmol)を加えて、混合物を加熱還流した。複雑な混合物が生成し、混合物中に目的化合物は検出されなかった。
次いで、内温を10℃前後に保ちながら、37%ホルマリン(0.35g,4.3mmol)を加え、室温で更に1時間撹拌した。
次いで、ナトリウムメトキシド(1mol/Lメタノール溶液,5.6mL,5.6mmol)を加え、60℃で10分間加熱撹拌した。複雑な混合物が生成して、混合物中に目的化合物は検出されなかった。
ヒドラジン一水和物(1.5g,30.6mmol)をエタノール(25mL)に溶解した。還流下、原料としてのトリフルオロクロトン酸イソプロピル(A−E−a)(5.0g,25.5mmol)を滴下して、30分間撹拌した。反応混合物を40℃まで冷却した。
(工程(ii))
次いで、炭酸水素ナトリウム(0.21g,2.6mmol)及びパラホルムアルデヒド(0.92g,30.6mmol)を加えて、同温度で更に1時間撹拌した。
室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈した。有機層と水層を分離して、得られた有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して、目的化合物(C−a)を含む5.8gの無色液体を得た(純度:42.6wt%、純分換算収率:40%)。
原料としてのトリフルオロクロトン酸tert−ブチル(1.0g,5.1mmol)をメタノール(5mL)に溶解した。内温を10℃前後に保ちながら、そこにヒドラジン一水和物(0.31g,6.1mmol)を加えて、室温で1時間撹拌した。
(工程(ii))
次いで、内温を10℃前後に維持しながら、そこに37%ホルマリン(0.41g,5.1mmol)を加え、10〜15℃で更に1時間撹拌した。
(工程(iii))
次いで、ナトリウムメトキシド(1mol/Lメタノール溶液,6.4mL,6.6mmol)を加え、60℃で10分間加熱撹拌した。
(後処理)
室温まで冷却後、そこに水素化ホウ素ナトリウム(0.10g,2.6mmol)を固体で添加し、室温で30分間撹拌した。反応混合物に水(20mL)と酢酸エチル(20mL)加えて撹拌した後、有機層と水層を分離した。得られた水層を氷冷しながらpHが1になるまで濃塩酸(約1mL)を滴下した。水層を酢酸エチル(20mL)で2回抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を留去した。NMR上で純粋な固体として0.72gの目的化合物が得られた。収率は85%であった。
反応混合物に、ベンゾトリフルオリド(C6H5CF3,57mg,0.39mmol)を内部標準として加えた。この反応混合物を19F NMRにより分析した。その結果、4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドラジニルブタン酸イソプロピルの収率は87%であった。
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ (ppm): -75.16 (d, J = 7.3 Hz, 3F).
加えて、工程(pre-i)の原料である式(1)の化合物についても、E−異性体、Z−異性体、それらの混合物のいずれもが使用できることが判明した。
四フッ化硫黄(SF4)を用いる4,4,4−トリフルオロクロトン酸プロピル(A−E−a)の製造
その結果、4,4,4−トリフルオロクロトン酸イソプロピル(目的化合物、A−E−a)の収率は33%であり、4,4,4−トリフルオロクロトン酸が収率13%で生成していた。
トリフルオロクロトン酸イソプロピル(A−E−a)のスペクトルデータ:
19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm): -66.55 (dd, J = 2.3, 6.8 Hz, 3F).
トリフルオロクロトン酸のスペクトルデータ:
19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm): -67.26 (dd, J = 2.3, 5.4 Hz, 3F).
別途、ガラス製のナスフラスコにスターラーバーと硫黄(2g)を加え、ドライアイス−アセトンバスで冷却した。オートクレーブとナスフラスコをPFAチューブでつなぎ、窒素雰囲気下、オートクレーブ中の四フッ化硫黄(SF4)を主に含むガスをナスフラスコに導入して、液化させた。液化させた粗製の四フッ化硫黄を硫黄とともに−78℃で30分間撹拌した。
昇温して、四フッ化硫黄をクロロホルム(5mL,室温下)中にバブリングさせながら通し、硫黄(1g)を入れた100mLのバルブ付きSUSシリンダーにドライアイス−アセトンバスで冷却しながら充填した。19.1gの四フッ化硫黄(SF4)を得た。収率:71%。
Claims (20)
- 式(D):
の化合物の製造方法であって、以下の工程を含む方法:
工程(i) 式(A)の化合物をヒドラジンと5〜25℃で反応させて、式(B)の化合物を製造する、
工程(ii) 式(B)の化合物をホルムアルデヒドと5℃〜25℃で反応させて、式(C)の化合物を製造する、
工程(iii) 塩基の存在下で式(C)の化合物を反応させて、式(D)の化合物を製造する。
- 請求項1に記載の方法であって、
工程(i)におけるヒドラジンの使用量が、式(A)の化合物1モルに対して1.0〜1.2モルである方法。 - 請求項1又は2に記載の方法であって、
Rfがトリフルオロメチルである方法。 - 請求項10又は11に記載の方法であって、
Xが塩素原子であり、
Rfがトリフルオロメチルである方法。 - 請求項19に記載の化合物であって、
Rfがトリフルオロメチルである化合物。
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