TW202014411A

TW202014411A - 含氟之吡唑衍生物之製造方法及其中間物

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Publication number: TW202014411A
Application number: TW108118718A
Authority: TW
Inventors: 有末芳
Original assignee: 日商組合化學工業股份有限公司
Priority date: 2018-05-31
Filing date: 2019-05-30
Publication date: 2020-04-16
Also published as: JPWO2019230831A1; CN112135814B; WO2019230831A1; JP6714785B2; CN112135814A

Abstract

一種含有下述步驟之方法：步驟（i）：使式（A）之化合物與肼反應，製造式（B）之化合物；步驟（ii）：使式（B）之化合物與甲醛反應，製造式（C）之化合物；步驟（iii）：於鹼存在下，使式（C）之化合物反應，製造式（D）之化合物。

Description

含氟之吡唑衍生物之製造方法及其中間物

本發明係關於一種下述之式（D）之化合物，亦即含氟之吡唑衍生物之製造方法及其中間物。

（此處，Rf為（C1－C4）全氟烷基（perfluoroalkyl）。）

吡唑衍生物係作為醫藥及農藥之製造中間物被熟知（例如，參照WO2005／105755 A1，WO2005／095352 A1及WO2004／013106 A1）。於日本特開2007－031342（專利文獻1），提出一種下述方法來作為製造5－羥－1－烷基吡唑衍生物之方法，亦即使具有吸電子基之β－酮酯（β-ketoester）化合物與烷基肼於酸性條件下反應。然而，於日本特開2007－031342（專利文獻1）所使用之原料價格昂貴。並且，從流通量之觀點，該原料有時在取得性上相對較有問題。

而於日本特開昭61－229852號（專利文獻2）及日本特開平6－166666（專利文獻3），則提出一種使用丙烯酸衍生物作為原料，製造1－甲基－5－羥基吡唑之方法。日本特開昭61－229852號（專利文獻2）及日本特開平6－166666（專利文獻3）之方法，含有丙烯酸衍生物與水合肼之加成反應、與甲醛之脫水縮合反應及利用鹼進行之環化反應（亦即，閉環反應）。然而，具體揭示於日本特開平6－166666（專利文獻2）之丙烯酸衍生物為未經取代之丙烯酸酯。 [先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]日本特開2007－031342號公報 [專利文獻2]日本特開昭61－229852號公報 [專利文獻3]日本特開平6－166666號公報（專利文獻2之分割案）

[發明所欲解決之課題]

本發明之目的在於提供一種可使用容易取得且便宜之原料來製造式（D）之化合物（亦即，含氟之吡唑衍生物）的方法及其中間物。 [用以解決課題之手段]

本發明人潛心研究了式（D）之化合物的製造方法。其結果，本發明人意外地發現從特定之化合物經由新穎化合物可製造目標之式（D）的化合物。基於此見解，本發明人等完成了本發明。

亦即，於一個態樣中，本發明如下。

[I－1]一種下述式（D）之化合物的製造方法，含有下述步驟：

（此處，Rf為（C1－C4）全氟烷基。）步驟（i）：使式（A）之化合物與肼反應，製造式（B）之化合物，

（此處，R為（C1－C6）烷基，又，Rf如上述之定義。）步驟（ii）：使式（B）之化合物與甲醛反應，製造式（C）之化合物，

（此處，R及Rf如上述之定義。）步驟（iii）：於鹼存在下，使式（C）之化合物反應，製造式（D）之化合物。

（此處，R及Rf如上述之定義。）

[I－2]　如[I－1]所述之方法，其中，步驟（i）之肼選自肼一水合物（hydrazine monohydrate）、氫氯酸肼、二氫氯酸肼、硫酸二肼、硫酸肼。

[I－3]　如[I－1]所述之方法，其中，步驟（i）之肼為肼一水合物。

[I－4]　如[I－1]至[I－3]中任一項所述之方法，其中，步驟（i）之肼的使用量相對於式（A）之化合物1莫耳，為1.0～1.5莫耳。

[I－5]　如[I－1]至[I－3]中任一項所述之方法，其中，步驟（i）之肼的使用量相對於式（A）之化合物1莫耳，為1.0～1.2莫耳。

[I－6]　如[I－1]至[I－3]中任一項所述之方法，其中，步驟（i）之肼的使用量相對於式（A）之化合物1莫耳，在1.0莫耳以上但未達1.2莫耳。

[I－7]　如[I－1]至[I－3]中任一項所述之方法，其中，步驟（i）之肼的使用量相對於式（A）之化合物1莫耳，為1.0～1.1莫耳。

[I－8]　如[I－1]至[I－7]中任一項所述之方法，其中，步驟（i）之反應係於0℃～50℃進行。

[I－9]　如[I－1]至[I－7]中任一項所述之方法，其中，步驟（i）之反應係於5℃～35℃進行。

[I－10]　如[I－1]至[I－7]中任一項所述之方法，其中，步驟（i）之反應係於5℃～25℃進行。

[I－11]　如[I－1]至[I－7]中任一項所述之方法，其中，步驟（i）之反應係於10℃～30℃進行。

[I－12]　如[I－1]至[I－11]中任一項所述之方法，其中，步驟（i）之反應係於選自水、甲醇、乙醇、2－丙醇及三級丁醇中之1個至5個（較佳為1個至2個）溶劑的存在下進行。

[I－13]　如[I－1]至[I－11]中任一項所述之方法，其中，步驟（i）之反應係於選自水、甲醇、乙醇及2－丙醇中之1個至4個（較佳為1個至2個）溶劑的存在下進行。

[I－14]　如[I－1]至[I－11]中任一項所述之方法，其中，步驟（i）之反應係於水與甲醇之混合溶劑的存在下進行。

[I－15]　如[I－1]至[I－14]中任一項所述之方法，其中，步驟（ii）之甲醛為35％～50％甲醛水溶液及聚甲醛（paraformaldehyde）。

[I－16]　如[I－1]至[I－14]中任一項所述之方法，其中，步驟（ii）之甲醛為35％～50％甲醛水溶液。

[I－17]　如[I－1]至[I－16]中任一項所述之方法，其中，步驟（ii）之反應係於鹼存在下進行。

[I－18]　如[I－17]所述之方法，其中，步驟（ii）之鹼為，醋酸鈉或碳酸氫鈉。

[I－19]　如[I－1]至[I－16]中任一項所述之方法，其中，步驟（ii）之反應係於鹼不存在下進行。

[I－20]　如[I－1]至[I－19]中任一項所述之方法，其中，步驟（ii）之反應係於選自水、甲醇、乙醇、2－丙醇及三級丁醇中之1個至5個（較佳為1個至2個）溶劑的存在下進行。

[I－21]　如[I－1]至[I－19]中任一項所述之方法，其中，步驟（ii）之反應係於選自水、甲醇、乙醇及2－丙醇中之1個至4個（較佳為1個至2個）溶劑的存在下進行。

[I－22]　如[I－1]至[I－19]中任一項所述之方法，其中，步驟（ii）之反應係於水與甲醇之混合溶劑的存在下進行。

[I－23]　如[I－1]至[I－22]中任一項所述之方法，其中，步驟（ii）之反應係於5℃～30℃進行。

[I－24]　如[I－1]至[I－22]中任一項所述之方法，其中，步驟（ii）之反應係於0℃～35℃進行。

[I－25]　如[I－1]至[I－22]中任一項所述之方法，其中，步驟（ii）之反應係於5℃～25℃進行。

[I－26]　如[I－1]至[I－22]中任一項所述之方法，其中，步驟（ii）之反應係於10℃～30℃進行。

[I－27]　如[I－1]至[I－26]中任一項所述之方法，其中，步驟（iii）之鹼為鹼金屬烷氧化物（alkali metal alkoxide）。

[I－28]　如[I－1]至[I－26]中任一項所述之方法，其中，步驟（iii）之鹼為甲氧化鈉、乙氧化鈉及三級丁氧化鉀。

[I－29]　如[I－1]至[I－26]中任一項所述之方法，其中，步驟（ii）之鹼為甲氧化鈉。

[I－30]　如[I－1]至[I－29]中任一項所述之方法，其中，步驟（iii）之反應係於選自水、甲醇、乙醇、2－丙醇及三級丁醇中之1個至5個（較佳為1個至2個）溶劑的存在下進行。

[I－31]　如[I－1]至[I－29]中任一項所述之方法，其中，步驟（iii）之反應係於選自水、甲醇、乙醇及2－丙醇中之1個至4個（較佳為1個至2個）溶劑的存在下進行。

[I－32]　如[I－1]至[I－29]中任一項所述之方法，其中，步驟（iii）之反應係於水與甲醇之混合溶劑的存在下進行。

[I－33]　如[I－1]至[I－32]中任一項所述之方法，其中，步驟（iii）之反應係於20℃～100℃進行。

[I－34]　如[I－1]至[I－32]中任一項所述之方法，其中，步驟（iii）之反應係於40℃～90℃進行。

[I－35]　如[I－1]至[I－32]中任一項所述之方法，其中，步驟（iii）之反應係於40℃～80℃進行。

[I－36]　如[I－1]至[I－32]中任一項所述之方法，其中，步驟（iii）之反應係於50℃～70℃進行。

[I－37]　如[I－1]至[I－36]中任一項所述之方法，其中，步驟（i）、步驟（ii）及步驟（iii）之反應係於同一之反應容器中進行（亦即，以一鍋法（one－pot process）進行）。

[I－38]　如[I－1]至[I－36]中任一項所述之方法，其中，步驟（i）、步驟（ii）及步驟（iii）之反應係於同一之溶劑的存在下進行。

[I－39]　如[I－1]至[I－38]中任一項所述之方法，其於步驟（iii）之後，含有使步驟（iii）之生成物與還原劑反應的步驟。

[I－40]　如[I－39]所述之方法，其中，還原劑為硼氫化鈉。

[I－41]　如[I－39]或[I－40]所述之方法，其中，與還原劑之反應係於選自水、甲醇、乙醇、2－丙醇及三級丁醇中之1個至5個（較佳為1個至2個）溶劑的存在下進行。

[I－42]　如[I－39]或[I－40]所述之方法，其中，與還原劑之反應係於選自水、甲醇、乙醇及2－丙醇中之1個至4個（較佳為1個至2個）溶劑的存在下進行。

[I－43]　如[I－39]或[I－40]所述之方法，其中，與還原劑之反應係於水與甲醇之混合溶劑的存在下進行。

[I－44]　如[I－39]至[I－43]中任一項所述之方法，其中，步驟（i）、步驟（ii）及步驟（iii）之反應以及與還原劑之反應係於同一之反應容器中進行（亦即，以一鍋法進行）。

[I－45]　如[I－39]至[I－43]中任一項所述之方法，其中，步驟（i）、步驟（ii）及步驟（iii）之反應以及與還原劑之反應係於同一之溶劑的存在下進行。

[I－46]　如[I－1]至[I－45]中任一項所述之方法，其中，Rf為三氟甲基，又，R為異丙基、二級丁基或三級丁基。

[I－47]　如[I－1]至[I－45]中任一項所述之方法，其中，Rf為三氟甲基，又，R為異丙基或三級丁基。

[I－48]　如[I－1]至[I－45]中任一項所述之方法，其中，Rf為三氟甲基，又，R為異丙基。

[I－49]　如[I－1]至[I－45]中任一項所述之方法，其中，Rf為三氟甲基，又，R為三級丁基。

[I－50]　如[I－1]至[I－45]中任一項所述之方法，其中，式（A）之化合物為下述式（A－E－a）之化合物。

[I－51]　如[I－1]至[I－45]中任一項所述之方法，其中，式（A）之化合物為式（A－Z－a）之化合物。

[I－52]　如[I－1]至[I－45]中任一項所述之方法，其中，式（A）之化合物為式（A－E－a）之化合物與（A－Z－a）之化合物的混合物。

[I－53]　如[I－1]至[I－45]中任一項所述之方法，其中，式（A）之化合物為式（A－E－d）之化合物。

[I－54]　如[I－1]至[I－45]中任一項所述之方法，其中，式（A）之化合物為式（A－Z－d）之化合物。

[I－55]　如[I－1]至[I－45]中任一項所述之方法，其中，式（A）之化合物為式（A－E－d）之化合物與（A－Z－d）之化合物的混合物。

[I－56]　如[I－1]至[I－55]中任一項所述之方法，其於前述步驟（i）之前，含有下述步驟（pre－i）：步驟（pre－i）：使用鈀觸媒，於鹼存在下，使式（1）之化合物與一氧化碳及式（2）之醇反應，製造式（A）之化合物。

（此處，X為脫離基，又，R及Rf如上述之定義。）

[I－57]　如[I－56]所述之方法，其中，式（2）化合物之使用量相對於（1）之化合物，為1～30莫耳。

[I－58]　如[I－56]所述之方法，其中，式（2）化合物之使用量相對於（1）之化合物，為5～15莫耳。

[I－59]　如[I－56]至[I－58]中任一項所述之方法，其中，作為鈀源之鈀化合物選自乙酸鈀（II）、氯化鈀（II）、雙（二亞苄丙酮）鈀（0）、參（二亞苄丙酮）二鈀（0）及鈀（II）乙醯丙酮。

[I－60]　如[I－56]至[I－59]中任一項所述之方法，其中，作為鈀源之鈀化合物選自乙酸鈀（II）及氯化鈀（II）。

[I－61]　如[I－56]至[I－60]中任一項所述之方法，其中，作為鈀源之鈀化合物的使用量相對於式（1）之化合物1莫耳，以鈀原子計，為0.01mol％～10mol％。

[I－62]　如[I－56]至[I－60]中任一項所述之方法，其中，作為鈀源之鈀化合物的使用量相對於式（1）之化合物1莫耳，以鈀原子計，為0.05mol％～10mol％。

[I－63]　如[I－56]至[I－60]中任一項所述之方法，其中，作為鈀源之鈀化合物的使用量相對於式（1）之化合物1莫耳，以鈀原子計，為0.05mol％～2mol％。

[I－64]　如[I－56]至[I－60]中任一項所述之方法，其中，作為鈀源之鈀化合物的使用量相對於式（1）之化合物1莫耳，以鈀原子計，為0.1mol％～10mol％。

[I－65]　如[I－56]至[I－60]中任一項所述之方法，其中，作為鈀源之鈀化合物的使用量相對於式（1）之化合物1莫耳，以鈀原子計，為0.1mol％～1mol％。

[I－66]　如[I－56]至[I－65]中任一項所述之方法，其中，鈀觸媒含有式（4）之化合物或其鹽作為配位基。

（此處，A為直鏈（C1－C6）烷基。）

[I－67]　如[I－56]至[I－65]中任一項所述之方法，其中，鈀觸媒含有式（4）之化合物或其氫鹵酸鹽作為配位基。

（此處，A為直鏈（C1－C6）烷基。）

[I－68]　如[I－56]至[I－65]中任一項所述之方法，其中，鈀觸媒含有式（4）之化合物或氫溴酸鹽或者氫碘酸鹽作為配位基。

（此處，A為直鏈（C1－C6）烷基。）

[I－69]　如[I－66]至[I－68]中任一項所述之方法，其中，A為直鏈（C3－C5）烷基。

[I－70]　如[I－66]至[I－68]中任一項所述之方法，其中，A為丁基。

[I－71]　如[I－56]至[I－65]中任一項所述之方法，其中，鈀觸媒含有三苯基膦作為配位基。

[I－72]　如[I－56]至[I－71]中任一項所述之方法，其中，鈀觸媒中之配位基的使用量相對於鈀觸媒中之鈀原子1莫耳，為2～10莫耳。

[I－73]　如[I－56]至[I－71]中任一項所述之方法，其中，鈀觸媒中之配位基的使用量相對於鈀觸媒中之鈀原子1莫耳，為2～6莫耳。

[I－74]　如[I－56]至[I－71]中任一項所述之方法，其中，鈀觸媒中之配位基的使用量相對於鈀觸媒中之鈀原子1莫耳，為2.5～6.0莫耳。

[I－75]　如[I－56]至[I－71]中任一項所述之方法，其中，鈀觸媒中之配位基的使用量相對於鈀觸媒中之鈀原子1莫耳，為2.5～3.5莫耳。

[I－76]　如[I－56]至[I－75]中任一項所述之方法，其中，於步驟（pre－i）所使用之鹼為三級胺。

[I－77]　如[I－56]至[I－75]中任一項所述之方法，其中，於步驟（pre－i）所使用之鹼選自三乙胺、三丙胺、三丁胺及二異丙基乙胺。

[I－78]　如[I－56]至[I－75]中任一項所述之方法，其中，於步驟（pre－i）所使用之鹼選自三乙胺及二異丙基乙胺。

[I－79]　如[I－56]至[I－75]中任一項所述之方法，其中，於步驟（pre－i）所使用之鹼為三乙胺。

[I－80]　如[I－56]至[I－79]中任一項所述之方法，其中，步驟（pre－i）之鹼的使用量相對於式（1）之化合物，為1當量～5當量。

[I－81]　如[I－56]至[I－79]中任一項所述之方法，其中，步驟（pre－i）之鹼的使用量相對於式（1）之化合物，為1當量～3當量。

[I－82]　如[I－56]至[I－81]中任一項所述之方法，其中，步驟（pre－i）之反應係於0（zero）～100kgf／cm² 之一氧化碳的壓力進行。

[I－83]　如[I－56]至[I－81]中任一項所述之方法，其中，步驟（pre－i）之反應係於5～50kgf／cm² 之一氧化碳的壓力進行。

[I－84]　如[I－56]至[I－81]中任一項所述之方法，其中，步驟（pre－i）之反應係於10～50kgf／cm² 之一氧化碳的壓力進行。

[I－85]　如[I－56]至[I－81]中任一項所述之方法，其中，步驟（pre－i）之反應係於10～30kgf／cm² 之一氧化碳的壓力進行。

[I－86]　如[I－56]至[I－85]中任一項所述之方法，其中，步驟（pre－i）之反應係於50℃～200℃進行。

[I－87]　如[I－56]至[I－85]中任一項所述之方法，其中，步驟（pre－i）之反應係於90℃～190℃進行。

[I－88]　如[I－56]至[I－85]中任一項所述之方法，其中，步驟（pre－i）之反應係於90℃～150℃進行。

[I－89]　如[I－56]至[I－85]中任一項所述之方法，其中，步驟（pre－i）之反應係於100℃～150℃進行。

[I－90]　如[I－56]至[I－85]中任一項所述之方法，其中，步驟（pre－i）之反應係於100℃～120℃進行。

[I－91]　如[I－56]至[I－90]中任一項所述之方法，其中，X為氯原子、溴原子或碘原子。

[I－92]　如[I－56]至[I－90]中任一項所述之方法，其中，X為氯原子或溴原子。

[I－93]　如[I－56]至[I－90]中任一項所述之方法，其中，X為氯原子。

[I－94]　如[I－56]至[I－93]中任一項所述之方法，其中，Rf為三氟甲基，又，R為異丙基、二級丁基或三級丁基。

[I－95]　如[I－56]至[I－93]中任一項所述之方法，其中，Rf為三氟甲基，又，R為異丙基或三級丁基。

[I－96]　如[I－56]至[I－93]中任一項所述之方法，其中，Rf為三氟甲基，又，R為異丙基。

[I－97]　如[I－56]至[I－93]中任一項所述之方法，其中，Rf為三氟甲基，又，R為三級丁基。

[I－98]　如[I－56]至[I－97]中任一項所述之方法，其中，式（1）之化合物為式（1－E－a）之化合物，又，式（A）之化合物為式（A－E－a）之化合物。

[I－99]　如[I－56]至[I－97]中任一項所述之方法，其中，式（1）之化合物為式（1－Z－a）之化合物，又，式（A）之化合物為式（A－E－a）之化合物與（A－Z－a）之化合物的混合物。

[I－100]　如[I－56]至[I－97]中任一項所述之方法，其中，式（1）之化合物為式（1－E－a）之化合物與式（1－Z－a）之化合物的混合物，又，式（A）之化合物為式（A－E－a）之化合物與（A－Z－a）之化合物的混合物。

[I－101]　如[I－56]至[I－97]中任一項所述之方法，其中，式（1）之化合物為式（1－E－a）之化合物，又，式（A）之化合物為式（A－E－d）之化合物。

[I－102]　如[I－56]至[I－97]中任一項所述之方法，其中，式（1）之化合物為式（1－Z－a）之化合物，又，式（A）之化合物為式（A－E－d）之化合物與（A－Z－d）之化合物的混合物。

[I－103]　如[I－56]至[I－97]中任一項所述之方法，其中，式（1）之化合物為式（1－E－a）之化合物與式（1－Z－a）之化合物的混合物，又，式（A）之化合物為式（A－E－d）之化合物與（A－Z－d）之化合物的混合物。

[I－104]　一種下述式（C）之化合物。

（此處，R為（C1－C6）烷基，又，Rf為（C1－C4）全氟烷基。）

[I－105]　如[I－104]所述之化合物，其中，Rf為三氟甲基，又，R為異丙基、二級丁基或三級丁基。

[I－106]　如[I－104]所述之化合物，其中，Rf為三氟甲基，又，R為異丙基或三級丁基。

[I－107]　如[I－104]所述之化合物，其中，Rf為三氟甲基，又，R為異丙基。

[I－108]　如[I－104]所述之化合物，其中，Rf為三氟甲基，又，R為三級丁基。

於另外之態樣中，本發明如下。

[II－1]　一種式（D）：

（此處，Rf為（C1－C4）全氟烷基。）之化合物的製造方法，含有下述步驟：步驟（i）：使式（A）之化合物與肼反應，製造式（B）之化合物，

（此處，R及Rf如上述之定義。）

[II－2]　如[II－1]所述之方法，其中，步驟（i）中之肼的使用量相對於式（A）之化合物1莫耳，為1.0～1.2莫耳。

[II－3]　如[II－1]或[II－2]所述之方法，其中，步驟（i）之反應係於5～25℃進行。

[II－4]　如[II－1]至[II－3]中任一項所述之方法，其中，步驟（ii）之反應係於5℃～25℃進行。

[II－5]　如[II－1]至[II－3]中任一項所述之方法，其中，Rf為三氟甲基，又，R為異丙基、二級丁基或三級丁基。

[II－6]　如[II－1]至[II－4]中任一項所述之方法，其中，式（A）之化合物為下述式（A－E－a）之化合物。

[II－7]　如[II－1]至[II－4]中任一項所述之方法，其中，式（A）之化合物為式（A－Z－a）之化合物。

[II－8]　如[II－1]至[II－4]中任一項所述之方法，其中，式（A）之化合物為式（A－E－a）之化合物與（A－Z－a）之化合物的混合物。

[II－9]　如[II－1]至[II－4]中任一項所述之方法，其中，式（A）之化合物為式（A－E－d）之化合物。

[II－10]　如[II－1]至[II－4]中任一項所述之方法，其中，式（A）之化合物為式（A－Z－d）之化合物。

[II－11]　如[II－1]至[II－4]中任一項所述之方法，其中，式（A）之化合物為（A－E－d）之化合物與式（A－Z－d）之化合物的混合物。

[II－12]　如[II－1]至[II－11]中任一項所述之方法，其於前述步驟（i）之前含有下述步驟（pre－i）：步驟（pre－i）：使用鈀觸媒，於鹼存在下，使式（1）之化合物與一氧化碳及式（2）之醇反應，製造式（A）之化合物。

（此處，X為脫離基，又，R及Rf如上述之定義。）

[II－13]　如[II－12]所述之方法，其中，鈀觸媒含有作為配位基之式（4）之化合物或其鹽。

（此處，A為直鏈（C3－C5）烷基。）

[II－14]　如[II－12]或[II－13]所述之方法，其中，X為氯原子，Rf為三氟甲基，又，R為異丙基、二級丁基或三級丁基。 [II－15]　如[II－12]或[II－13]所述之方法，其中，式（1）之化合物為式（1－E－a）之化合物，又，式（A）之化合物為式（A－E－a）之化合物。

[II－16]　如[II－12]或[II－13]所述之方法，其中，式（1）之化合物為式（1－Z－a）之化合物，又，式（A）之化合物為式（A－E－a）之化合物與（A－Z－a）之化合物的混合物。

[II－17]　如[II－12]或[II－13]所述之方法，其中，式（1）之化合物為式（1－E－a）之化合物與式（1－Z－a）之化合物的混合物，又，式（A）之化合物為式（A－E－a）之化合物與（A－Z－a）之化合物的混合物。

[II－18]　如[II－12]或[II－13]所述之方法，其中，式（1）之化合物為式（1－E－a）之化合物，又，式（A）之化合物為式（A－E－d）之化合物。

[II－19]　如[II－12]或[II－13]所述之方法，其中，式（1）之化合物為式（1－Z－a）之化合物，又，式（A）之化合物為式（A－E－d）之化合物與（A－Z－d）之化合物的混合物。

[II－20]　如[II－12]或[II－13]所述之方法，其中，式（1）之化合物為式（1－E－a）之化合物與式（1－Z－a）之化合物的混合物，又，式（A）之化合物為式（A－E－d）之化合物與（A－Z－d）之化合物的混合物。

[II－21]　一種下述式（C）之化合物。

（此處，R為（C1－C6）烷基，又，Rf為（C1－C4）全氟烷基。） [II－22]　如[II－19]所述之化合物，其中，Rf為三氟甲基，又，R為異丙基、二級丁基或三級丁基。 [發明之效果]

若根據本發明，可提供一種能夠使用容易取得且便宜之原料製造式（D）之化合物（亦即，含氟之吡唑衍生物）的方法及其中間物。

以下，詳細說明本發明之實施形態。

以下說明本說明書中所使用之用語及記號。

本說明書中，有時會使用以下之簡稱及詞頭，該等之意義如下。 Et：乙基 Pr、n－Pr及Pr－n：丙基（亦即，正丙基） i－Pr及Pr－i：異丙基 Bu、n－Bu及Bu－n：丁基（亦即，正丁基） s－Bu及Bu－s：二級丁基（亦即，secondary butyl） i－Bu及Bu－i：異丁基 t－Bu及Bu－t：三級丁基（亦即，tertiary butyl） Cy：環己基 Ph：苯基 Bn：苄基（C₆ H₅ CH₂ －） n－：正 s－及sec－：二級 i－及iso－：異 t－及tert－：三級 c－及cyc－：環 o－：鄰 m－：間 p－：對

本說明書中，關於提及取代基（例如，Rf、R等）時之用語「如本說明書中之記載」及類似之用語，係藉由參照取代基之所有定義以及若有的話其全部之例、較佳之例、更佳之例、再更佳之例及尤佳之例等而讀入。

（Ca－Cb）意指碳原子數為a～b個。例如，「（C1－C4）烷基」中之「（C1－C4）」意指烷基之碳原子數為1～4。

本說明書中，關於「烷基」之類的一般用語，解釋為包含如丁基及三級丁基之直鏈及支鏈兩者。另一方面，例如，具體之用語「丁基」則意指直鏈之「正丁基」，而非指支鏈之「三級丁基」。又，如「三級丁基」之支鏈異構物於有意圖之情形時，將會具體提及。

「烷基」包含未經取代之烷基及經取代之烷基。經取代之烷基係1個以上（較佳為1個）之氫原子經任意之取代基取代。取代基之例，包含（C6－C10）芳基、鹵素原子、氰基（－CN）、（C1－C6）烷氧基、（C1－C6）烷氧羰基，較佳包含苯基，但並不限定於此等。

鹵素原子之例，包含氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。

（C1－C6）烷基意指具有1～6個碳原子之直鏈或支鏈的烷基。並且，（C1－C6）烷基還包含環狀之（C3－C6）烷基。

（C1－C6）烷基之例，包含甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、戊基、己基等，但並不限定於此等。環狀之（C3－C6）烷基之例則包含環戊基、環己基，但並不限定於此等。

（C3－C5）烷基意指具有3～5個碳原子之直鏈或支鏈的烷基。

（C3－C5）烷基之例，包含上述（C1－C6）烷基例之中的適當例，但並不限定於此等。

因此，（C3－C5）烷基之例，包含丙基、異丙基、丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、戊基等，但並不限定於此等。

（C1－C4）烷基意指具有1～4個碳原子之直鏈或支鏈的烷基。

（C1－C4）烷基之例，包含上述（C1－C6）烷基例之中的適當例。

因此，（C1－C4）烷基之例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、異丁基及三級丁基。

（C1－C3）烷基意指具有1～3個碳原子之直鏈或支鏈的烷基。

（C1－C3）烷基之例，包含上述（C1－C6）烷基例之中的適當例。

因此，（C1－C3）烷基之例為甲基、乙基、丙基、異丙基。

（C1－C4）全氟烷基意指全部氫原子經氟原子取代之具有1～4個碳原子之直鏈或支鏈的烷基。（C1－C4）全氟烷基之例，為三氟甲基（亦即，－CF₃ ）、五氟乙基（亦即，－CF₂ CF₃ ）、七氟丙基（亦即，－CF₂ CF₂ CF₃ ）、1,2,2,2－四氟－1－三氟甲基乙基（亦即，－CF（CF₃ ）₂ ）、九氟丁基（亦即，－CF₂ CF₂ CF₂ CF₃ ）、1,2,2,3,3,3－六氟－1－三氟甲基丙基（亦即，－CF（CF₃ ）CF₂ CF₃ ）、1,1,2,3,3,3－六氟－2－三氟甲基丙基（亦即，－CF₂ CF（CF₃ ）₂ ）及2,2,2－三氟－1,1－二（三氟甲基）乙基（亦即，－C（CF₃ ）₃ ）。

（C6－C10）芳基之例為苯基、1－萘基及2－萘基。

（C1－C6）烷氧基意指（C1－C6）烷基－O－（此處，（C1－C6）烷基部分具有與上述定義相同之意義。）。

（C1－C6）烷氧基之例，包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、二級丁氧基、異丁氧基、三級丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基等，但並不限定於此等。

（C1－C6）烷氧羰基，意指（C1－C6）烷基－O－C（＝O）－（此處，（C1－C6）烷基部分具有與上述定義相同之意義。）。

C1～C6烷氧羰基之例為，包含甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基等，但並不限定於此等。

本說明書中，化學式中之波線為如下之意。當某化合物存在幾何異構物（順反異構物，亦即E／Z異構物）之情形時，E－異構物（反式異構物）、Z－異構物（順式異構物）及任意比例之該等混合物包含於具有波線之化學式。

本發明之式（D）之化合物亦即含氟之吡唑衍生物的製造方法，含有步驟（i）、步驟（ii）及步驟（iii）之3步驟。詳細說明各步驟。

＜步驟（i）＞於步驟（i），使式（A）之化合物與肼反應，製造式（B）之化合物。

（此處，Rf為（C1－C4）全氟烷基，R為（C1－C6）烷基。）

（步驟（i）之原料：式（A）之化合物）於步驟（i）中，使用式（A）之化合物（亦即，含氟不飽和羧酸酯）作為起始化合物（原料）。式（A）之化合物可為公知化合物，或可從公知化合物依據公知方法製造。並且，式（A）之化合物亦可藉由後述方法製造。

本說明書中，Rf為（C1－C4）全氟烷基。從產率、反應性、取得性、價格、生成物之有用性等觀點，Rf之較佳例包含三氟甲基及五氟乙基，更佳包含三氟甲基。

本說明書中，R為（C1－C6）烷基。從產率、抑制副生成物、經濟效率、生成物之有用性等觀點，R之較佳例包含異丙基、二級丁基及三級丁基，更佳包含異丙基及三級丁基，再更佳包含異丙基。

式（A）之化合物的具體例，包含下述所示之化合物及任意比例之該等E／Z混合物，但並不限定於此等。

從產率、反應性、取得性、價格、生成物之有用性等觀點，式（A）之化合物的較佳具體例，包含下述式（A－E－a）之化合物、下述式（A－Z－a）之化合物、下述式（A－E－a）之化合物與下述式（A－Z－a）之混合物、下述式（A－E－d）之化合物、下述式（A－Z－d）之化合物、下述式（A－E－d）之化合物與下述式（A－Z－d）之混合物。

從與上述同樣之觀點，式（A）之化合物的更佳具體例，包含下述式（A－E－a）之化合物、下述式（A－Z－a）之化合物、下述式（A－E－a）之化合物與下述式（A－Z－a）之混合物。

（步驟（i）之肼）關於步驟（i）所使用之肼只要反應進行，則無特別限制。肼之例包含肼一水合物、氫氯酸肼、二氫氯酸肼、硫酸二肼、硫酸肼、氫溴酸肼、乙酸肼、無水肼及此等之衍生物等，但並不限定於此等。上述肼類可單獨或組合任意比例之2種以上來使用。

從安全性、取得性、價格、經濟效率等觀點，肼之較佳例包含肼一水合物、氫氯酸肼、二氫氯酸肼、硫酸二肼、硫酸肼，更佳包含肼一水合物。

關於上述肼類之形態，該行業者可適當選擇。上述肼類之形態之例，包含僅肼類之固體、液體及氣體，以及任意濃度之水溶液等。例如，上述肼類亦可以水溶液之形態使用。於此情形時，水溶液中之肼的濃度只要反應進行，則任一濃度皆可。水溶液之具體例，包含「肼一水合物　80％」，「肼一水合物　80％」相當於「51％肼水溶液」，但並不限定於此。

（步驟（i）之肼的使用量）肼之使用量只要反應進行，則任一量皆可。關於肼之使用量，該行業者可適當調整。然而，從產率、抑制副生成物、經濟效率、安全性等觀點，肼之使用量例如相對於式（A）之化合物（原料）1莫耳，為1.0～1.5莫耳，較佳為1.0～1.3莫耳，更佳為1.0～1.2莫耳，再更佳為1.0莫耳以上但未達1.2莫耳，再更佳為1.0～1.1莫耳。

（步驟（i）之溶劑）步驟（i）之反應可於溶劑存在下或不存在下進行。關於是否使用溶劑，該行業者可適當決定。當使用溶劑之情形時，只要反應進行，則溶劑可為任一溶劑。關於該溶劑，該行業者可適當選擇。

步驟（i）之溶劑之例，包含水、醇類（例如，甲醇、乙醇、2－丙醇、丁醇（亦即，1－丁醇、二級丁醇、異丁醇、三級丁醇等）、醚類（例如，四氫呋喃（THF）、1,4－二

烷、二異丙醚、二丁醚、二－三級丁基醚、環戊基甲基醚（CPME）、甲基－三級丁基醚、1,2－二甲氧基乙烷（DME）、二甘二甲醚（diglyme）、三甘醇二甲醚（triglyme）等）、腈類（例如，乙腈等）、醯胺類（例如，N,N－二甲基甲醯胺（DMF）、N,N－二甲基乙醯胺（DMAC）、N－甲基吡咯啶酮（NMP）、N,N’－二甲基咪唑啶酮（DMI）等）、亞碸類（例如，二甲基亞碸（DMSO）等）、芳香族烴衍生物類（例如，苯、甲苯、二甲苯、氯苯等）、鹵化脂肪族烴類（例如，二氯甲烷、1,2－二氯乙烷（EDC）等）及任意比例之該等的任意組合，但並不限定於此等。

從反應性及經濟效率等觀點，步驟（i）之溶劑的較佳例包含水、醇類及該等之組合，更佳包含水、甲醇、乙醇、2－丙醇、二級丁醇、三級丁醇及該等之組合，再更佳包含水、甲醇、乙醇、2－丙醇、三級丁醇及該等之組合，再更佳包含水、甲醇、乙醇、2－丙醇及該等之組合，再更佳包含水、甲醇及該等之組合，再更佳包含水與甲醇之組合（亦即，水與甲醇之混合溶劑）。

步驟（i）之溶劑的使用量，只要可充分攪拌反應系統，則並無特別限制。然而，從產率、抑制副生成物、經濟效率等觀點，步驟（i）之溶劑的使用量，例如相對於式（A）之化合物（原料）1莫耳，為0（zero）～10L（升），較佳為0.1～5L，更佳為0.3～2L。於使用2種以上之溶劑的組合時，2種以上之溶劑的比例只要反應進行，則任一比例皆可。

（步驟（i）之反應溫度）從產率、抑制副生成物、經濟效率等觀點，於一個態樣中，步驟（i）之反應溫度，例如為0℃～50℃，較佳為0℃～35℃，更佳為0℃～30℃，再更佳為0℃～25℃。於另外之態樣中，步驟（i）之反應溫度，例如為5℃～50℃，較佳為5℃～35℃，更佳為5℃～30℃，再更佳為5℃～25℃。於再另外之態樣中，步驟（i）之反應溫度，例如為10℃～30℃。

（步驟（i）之反應時間）步驟（i）之反應時間並無特別限制。從產率、抑制副生成物、經濟效率等觀點，步驟（i）之反應時間，例如通常0.5小時～24小時，較佳為1小時～12小時。然而，關於反應時間，該行業者可適當調整。

（步驟（i）之生成物：式（B）之化合物）步驟（i）之生成物為相當於作為原料使用之式（A）之化合物的式（B）之化合物。式（B）之化合物的具體例包含以下，但並不限定於此等。

從產率、反應性、取得性、價格、生成物之有用性等觀點，式（B）之化合物的較佳具體例包含以下。

從與上述同樣之觀點，式（B）之化合物的更佳具體例包含以下。

於步驟（i）製造之式（B）之化合物，將作為步驟（ii）之原料使用。於步驟（i）所得到之式（B）之化合物，可進行單離後使用於下一步驟，亦可進一步進行純化後使用於下一步驟。或者式（B）之化合物亦可不進行單離，而使用於下一步驟。

＜步驟（ii）＞於步驟（ii），使式（B）之化合物與甲醛反應，製造式（C）之化合物。

（步驟（ii）之原料：式（B）之化合物）步驟（ii）中之起始化合物（原料）為式（B）之化合物。作為式（B）之化合物，係使用前述步驟（i）之生成物。式（B）之化合物亦以公知化合物之形態存在。又，亦可從公知化合物依據公知的方法製造。這樣的化合物亦可包含於步驟（ii）中之原料的一部分。

式（B）之化合物的具體例、較佳具體例及更佳具體例如上述。

（步驟（ii）之甲醛）於步驟（ii）所使用之甲醛只要反應進行，則並無特別限制。甲醛之例，包含10％～50％甲醛水溶液、聚甲醛及三

𠮿等，但並不限定於此等。甲醛水溶液亦稱為福馬林。甲醛類可單獨或組合任意比例之2種以上來使用。關於甲醛之形態，該行業者可適當選擇。然而，從取得性、操作之容易度、價格、經濟效率等觀點，於一個態樣中，甲醛之較佳例，包含35％～50％甲醛水溶液及聚甲醛，更佳包含35％～38％甲醛水溶液及聚甲醛。於另外之態樣中，甲醛之較佳例，包含35％～50％甲醛水溶液，更佳包含35％～38％甲醛水溶液。

（步驟（ii）之甲醛的使用量）甲醛之使用量只要反應進行，則任一使用量皆可。關於甲醛之使用量，該行業者可適當調整。然而，從產率、抑制副生成物、經濟效率等觀點，甲醛之使用量例如相對於式（A）之化合物（原料）1莫耳，為1.0～1.5莫耳，較佳為1.0～1.2莫耳。

（步驟（ii）之鹼）步驟（ii）之反應，可於鹼存在下或不存在下進行。是否於步驟（ii）中使用鹼，該行業者可適當決定。然而，只要反應滿意地進行，則於鹼不存在下實施較為經濟。於步驟（ii）使用鹼時只要反應進行，則鹼可為任一鹼。步驟（ii）之鹼之例，包含醋酸鈉、醋酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等，但並不限定於此等。從產率、反應性及經濟效率等觀點，步驟（ii）之鹼的較佳例，包含醋酸鈉及碳酸氫鈉，更佳包含醋酸鈉。步驟（ii）之鹼為，可單獨或組合任意比例之2種以上來使用。步驟（ii）之鹼的形態只要反應進行，則任一形態皆可。關於步驟（ii）之鹼的形態，該行業者可適當選擇。

（步驟（ii）之鹼的使用量）步驟（ii）之鹼的使用量只要反應進行，則任一使用量皆可。例如，步驟（ii）之鹼的使用量亦可為觸媒量。從產率、抑制副生成物及經濟效率等觀點，於一個態樣中，步驟（ii）之鹼的使用量相對於式（B）之化合物100莫耳％，為0（zero）～100莫耳％，較佳為0（zero）～50莫耳％，更佳為0～30莫耳％。於另外之態樣中，步驟（ii）之鹼的使用量相對於式（B）之化合物100莫耳％，為1～30莫耳％，較佳為5～30莫耳％。

（步驟（ii）之溶劑）從反應順利進行等觀點，步驟（ii）之反應較佳於溶劑存在下實施。於步驟（ii）所使用之溶劑只要反應進行，則任一溶劑皆可。步驟（ii）之溶劑之例，包含步驟（i）之說明中所列舉者。步驟（ii）之溶劑的較佳例、更佳例及再更佳例亦與步驟（i）之該等相同。

步驟（ii）之溶劑的使用量，只要可充分攪拌反應系統，則並無特別限制。然而，從產率、抑制副生成物、經濟效率等觀點，步驟（ii）之溶劑的使用量，例如相對於式（B）之化合物（原料）1莫耳，為0（zero）～10L（升），較佳為0.1～5L，更佳為0.3～2L。於使用2種以上之溶劑的組合時，2種以上之溶劑的比例只要反應進行，則任一比例皆可。

（步驟（ii）之反應溫度）從產率、抑制副生成物、經濟效率等觀點，於一個態樣中，步驟（ii）之反應溫度，例如為0℃～35℃，較佳為5℃～30℃，更佳為5℃～25℃。於另外之態樣中，步驟（ii）之反應溫度，例如為10℃～30℃。

（步驟（ii）之反應時間）步驟（ii）之反應時間並無特別限制。從產率、抑制副生成物、經濟效率等觀點，步驟（ii）之反應時間，例如通常為0.5小時～24小時，較佳為1小時～12小時。然而，關於反應時間，該行業者可適當調整。

（步驟（ii）之生成物：式（C）之化合物）步驟（ii）之生成物為相當於作為原料使用之式（B）之化合物的式（C）之化合物。式（C）之化合物為新穎之化合物。

式（C）之化合物的具體例包含以下，但並不限定於此等。

從產率、反應性、取得性、價格、生成物之有用性等觀點，式（C）之化合物的較佳具體例包含以下。

從與上述同樣之觀點，式（C）之化合物的更佳具體例包含以下。

於步驟（ii）所製造的式（C）之化合物，係被作為步驟（iii）之原料使用。於步驟（ii）所得到之式（C）之化合物為，可進行單離後使用於下一步驟，亦可進一步進行純化後使用於下一步驟。或者式（C）之化合物亦可不進行單離，而使用於下一步驟。

步驟（iii）＞於步驟（iii），係於鹼存在下，使式（C）之化合物反應，製造式（D）之化合物。

（步驟（iii）之原料：式（C）之化合物）步驟（iii）中之起始化合物（原料）為式（C）之化合物。式（C）之化合物為於上述步驟（ii）所製造之新穎化合物。可說本發明之製造方法因可得到式（C）之化合物而成立。式（C）之化合物的具體例、較佳具體例及更佳具體例，如上述。

（步驟（iii）之鹼）於步驟（iii）所使用之鹼只要反應進行，則任一鹼皆可。步驟（iii）之鹼之例，包含鹼金屬氫氧化物（例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀等）、鹼金屬碳酸鹽（例如，碳酸鈉、碳酸鉀等）、鹼金屬碳酸氫鹽（例如，碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等）、鹼金屬羧酸鹽（例如，醋酸鈉、醋酸鉀等）、鹼金屬烷氧化物（例如，甲氧化鈉、乙氧化鈉、三級丁氧化鉀等）、胺（例如，三乙胺、二異丙基乙胺、1,8－二吖雙環[5.4.0]－7－十一碳（undeca）－7－烯（DBU）、吡啶等）等，但並不限定於此等。

從產率、反應性及經濟效率等觀點，步驟（iii）之鹼的較佳例包含鹼金屬烷氧化物。從與上述同樣之觀點，步驟（iii）之鹼的較佳具體例，包含甲氧化鈉、乙氧化鈉及三級丁氧化鉀，更佳包含甲氧化鈉。

步驟（iii）之鹼可單獨或組合任意比例之2種以上來使用。步驟（iii）之鹼的形態只要反應進行，則可為任一形態。關於步驟（iii）之鹼的形態，該行業者可適當選擇。

（步驟（iii）之鹼的使用量）步驟（iii）之鹼的使用量只要反應進行，則任一使用量皆可。關於鹼之使用量，該行業者可適當調整。然而，從產率、抑制副生成物、經濟效率等觀點，鹼之使用量，例如相對於式（C）之化合物（原料），為1.0～2.0當量，較佳為1.0～1.5當量，更佳為1.0～1.3當量。

（步驟（iii）之溶劑）從反應順利進行等觀點，步驟（iii）之反應較佳於溶劑存在下實施。於步驟（iii）所使用之溶劑只要反應進行，則任一溶劑皆可。步驟（iii）之溶劑之例，包含步驟（i）之說明中所列舉者。步驟（iii）之溶劑的較佳例、更佳例及再更佳例亦與步驟（i）之該等相同。

步驟（iii）之溶劑的使用量，只要可充分攪拌反應系統，則並無特別限制。然而，從產率、抑制副生成物、經濟效率等觀點，步驟（iii）之溶劑的使用量，例如相對於式（C）之化合物（原料）1莫耳，為0（zero）～10L（升），較佳為0.1～5L，更佳為0.3～2L。於使用2種以上之溶劑的組合時，2種以上之溶劑的比例只要反應進行，則任一比例皆可。

（步驟（iii）之反應溫度）從產率、抑制副生成物、經濟效率等觀點，於一個態樣中，步驟（iii）之反應溫度，例如為20℃～150℃，較佳為20℃～100℃，更佳為20℃～100℃，再更佳為40℃～90℃，再更佳為40℃～80℃。於另外之態樣中，步驟（iii）之反應溫度，例如為50℃～90℃，較佳為50℃～70℃。

（步驟（iii）之反應時間）步驟（iii）之反應時間並無特別限制。從產率、抑制副生成物、經濟效率等觀點，步驟（iii）之反應時間於一個態樣中，例如通常為0.05小時～24小時，較佳為0.1小時～12小時。於另外之態樣中，例如通常為0.5小時～24小時，較佳為1小時～12小時。然而，反應時間為該行業者可適當調整。

（步驟（iii）之生成物：式（D）之化合物）步驟（iii）之生成物相當於作為原料使用之式（C）之化合物的式（D）之化合物。

從產率、反應性、取得性、價格、生成物之有用性等觀點，式（D）之化合物的較佳具體例包含以下。

從與上述同樣之觀點，式（D）之化合物的更佳具體例包含以下。

為步驟（iii）之生成物的式（D）之化合物，係醫藥或農藥等之有用的製造中間物。有時會於步驟（iii）之生成物中，含有來自步驟（ii）所使用之甲醛的雜質。來自甲醛之雜質，推測為甲醛之聚合物。即使含有雜質，亦可於步驟（iii）之反應結束後，在不對式（D）之化合物進行單離或純化下直接使用作為醫藥或農藥等之製造中間物。式（D）之化合物，亦可進行單離後使用作為醫藥或農藥等之製造中間物。亦可於單離後進一步進行純化，使用作為該製造中間物。

亦可於（D）步驟（iii）之反應結束後，進行後述之還原處理。步驟（iii）之反應生成物可進行單離後提供於還原處理。或者亦可不進行單離（例如，直接以步驟（iii）之反應混合物的狀態），而提供於還原處理。

＜還原處理＞還原處理為後處理之一部分。於還原處理，係使步驟（iii）之生成物與還原劑反應。藉由進行還原處理，而容易以高純度對步驟（iii）之生成物亦即式（D）之化合物進行單離。又，推測因經過還原處理，而使得來自甲醛之雜質轉換成容易去除的形態。

然而，還原處理可進行亦可不進行。是否進行還原處理，該行業者可根據目的與狀況適當加以決定。如前述，即使不進行還原處理，亦可將步驟（iii）之生成物亦即式（D）之化合物使用作為醫藥或農藥等之製造中間物。

（還原劑）於還原處理所使用之還原劑只要反應進行，則任一還原劑皆可。還原劑之例，包含含氧酸鹽（例如，二硫亞磺酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉等）、硼氫化物（例如，硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鈣、氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、氫化三（二級丁基）硼鋰、硼烷－四氫呋喃錯合物等）、氫化鋁化合物（例如，氫化鋰鋁、氫化二異丁基鋁等）、氫化矽化合物（例如，三乙基矽烷、三氯矽烷等）等，但並不限定於此等。較佳之還原劑之例，包含二硫亞磺酸鈉、硼氫化鈉，更佳之還原劑之例，包含硼氫化鈉。

從產率、反應性、取得性、處理之容易度、價格、經濟效率等觀點，還原劑之較佳例包含硼氫化物。從與上述同樣之觀點，還原劑之較佳具體例包含硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、硼氫化鈣，更佳包含硼氫化鈉。還原劑可單獨或組合任意比例之2種以上來使用。還原劑之形態只要反應進行，則可為任一形態。關於還原劑之形態，該行業者可適當選擇。

（還原劑之使用量）還原劑之使用量只要可得到期望之效果，則任一量皆可。關於還原劑之使用量，該行業者可適當調整。然而，從效果、產率、抑制副生成物、經濟效率等觀點，還原劑之使用量，例如相對於式（D）之化合物（原料）1莫耳，為0.1～1.0莫耳，較佳為0.3～0.7莫耳。

（還原處理之溶劑）從反應順利進行等觀點，還原處理之反應較佳於溶劑存在下實施。於還原處理所使用之溶劑只要反應進行，則任一溶劑皆可。還原處理之溶劑之例，包含步驟（i）之說明中所列舉者。還原處理之溶劑的較佳例、更佳例及再更佳例亦與還原處理之該等相同。

還原處理之溶劑的使用量，只要可充分攪拌反應系統，則並無特別限制。然而，從產率、抑制副生成物、經濟效率等觀點，還原處理之溶劑的使用量，例如相對於式（D）之化合物（原料）1莫耳，為0（zero）～10L（升），較佳為0.1～5L，更佳為0.3～2L。於使用2種以上之溶劑的組合時，2種以上之溶劑的比例只要反應進行，則任一比例皆可。

（還原處理之反應溫度）從產率、抑制副生成物、經濟效率等觀點，還原處理之反應溫度例如為0℃～50℃，較佳為5℃～35℃，更佳為5℃～25℃。

（還原處理之反應時間）還原處理之反應時間並無特別限制。從產率、抑制副生成物、經濟效率等觀點，還原處理之反應時間例如通常為0.5小時～24小時，較佳為1小時～12小時。然而，關於反應時間，該行業者可適當調整。

＜步驟（pre－i）＞本發明之製造方法，亦可於步驟（i）之前含有以下述反應流程所示之步驟（pre－i）。於步驟（pre－i），係使用鈀觸媒，於鹼存在下，使式（1）之化合物與一氧化碳及式（2）之醇反應，製造式（A）之化合物。於步驟（pre－i），可製造成為步驟（i）之原料的式（A）之化合物。以下詳細說明步驟（pre－i）。

（此處，X為脫離基，又，R及Rf如本說明書中之記載）

（步驟（pre－i）之原料：起始化合物：式（1）之化合物）於步驟（pre－i）中，係使用式（1）之化合物作為起始化合物（原料）。式（1）之化合物可為公知化合物，或可從公知化合物依據公知的方法製造。

本說明書中，X為脫離基。X只要於反應時以脫離基之形態發揮功能，則任一原子或原子團皆可。從產率、反應性、取得性、價格等觀點，X之例包含不包括氟原子之鹵素原子、C1～C4烷基磺醯氧基（例如，甲烷磺醯氧基等）、C1～C4鹵烷基磺醯氧基（例如，三氟甲烷磺醯氧基）、亦可具有C1～C4烷基或鹵素原子之苯磺醯氧基（例如，苯磺醯氧基、4－甲基苯磺醯氧基、4－氯苯磺醯氧基等），較佳包含氯原子、溴原子及碘原子，更佳包含溴原子及氯原子，再更佳包含氯原子。

式（1）之化合物的具體例包含以下，但並不限定於此等：（E）－1－氯－3,3,3－三氟丙烯、（E）－1－溴－3,3,3－三氟丙烯、（E）－1－碘－3,3,3－三氟丙烯、（E）－1－氯－3,3,4,4,4－五氟丁烷－1－烯、（Z）－1－氯－3,3,3－三氟丙烯、（Z）－1－溴－3,3,3－三氟丙烯、（Z）－1－碘－3,3,3－三氟丙烯及（Z）－1－氯－3,3,4,4,4－五氟丁烷－1－烯等，以及任意比例之該等的E／Z混合物。

從產率、反應性、取得性、價格、生成物之有用性等觀點，式（1）之化合物的較佳具體例包含以下：（E）－1－氯－3,3,3－三氟丙烯、（Z）－1－氯－3,3,3－三氟丙烯及任意比例之該等的混合物。

「（E）－1－氯－3,3,3－三氟丙烯」亦被稱為「HFO－1233zd（E）」。「（Z）－1－氯－3,3,3－三氟丙烯」亦被稱為「HFO－1233zd（Z）」。HFO－1233zd（E）與HFO－1233zd（Z）作為下一代之冷媒、發泡劑及／或溶劑而被熟知，為環保之化合物。（E）－1－氯－3,3,3－三氟丙烯為下述式（1－E－a）之化合物。（Z）－1－氯－3,3,3－三氟丙烯為下述式（1－Z－a）之化合物。

（步驟（pre－i）之原料：醇：式（2）之化合物）使上述之起始化合物與式（2）之化合物（醇）反應。式（2）之化合物可為公知化合物，或亦可從公知化合物依據公知的方法製造。

（此處，R如本說明書中之記載）

式（2）之化合物的具體例，包含甲醇、乙醇、1－丙醇、2－丙醇（2－丙醇亦被稱為異丙醇）、丁醇（亦即1－丁醇）、二級丁醇（亦即2－丁醇）、異丁醇（亦即2－甲基丙烷－1－醇）、三級丁醇（亦即2－甲基－2－丙醇）、戊醇、己醇等，但並不限定於此等。

從與上述同樣之觀點，式（2）之化合物的較佳具體例包含2－丙醇、二級丁醇、三級丁醇，更佳包含2－丙醇、三級丁醇，再更佳包含2－丙醇。

式（2）之化合物的使用量只要反應進行，則任一量皆可。式（2）之化合物的使用量，該行業者可根據目的與狀況作適當調整。然而，從產率、抑制副生成物、經濟效率等觀點，式（2）之化合物的使用量，例如為1～30莫耳，較佳為3～20莫耳，更佳為5～15莫耳，再更佳為10～15莫耳。另，式（2）之化合物（亦即醇）亦可兼作溶劑使用。式（2）之化合物可單獨或組合任意比例之2種以上來使用。

（步驟（pre－i）之鈀觸媒）於步驟（pre－i），反應係於鈀觸媒存在下進行。鈀觸媒含有作為鈀源之鈀化合物與配位基。這樣的觸媒可從後述之鈀化合物與指定之配位基在反應系統內（就地（in situ））製備，亦可預先在反應系統外製備，然後再投入反應系統內。鈀觸媒亦可含有鈀化合物及配位基以外之成分。

（作為步驟（pre－i）之鈀源的鈀化合物）使用鈀化合物作為鈀觸媒中之鈀源。只要反應進行，則可使用任意之鈀化合物。鈀化合物可為公知化合物，或亦可從公知化合物依據公知的方法製造。

作為鈀源之鈀化合物之例，包含金屬鈀、乙酸鈀（II）、氯化鈀（II）、溴化鈀（II）、雙（二亞苄丙酮）鈀（0）（Pd（dba）₂ ）、參（二亞苄丙酮）二鈀（0）（Pd₂ （dba）₃ ）、鈀（II）乙醯丙酮、雙（苄腈）鈀（II）二氯化物、肆（三苯基膦）鈀（0）、雙（三苯基膦）鈀（II）二氯化物及雙（三－鄰甲苯膦（tri－o－tolylphosphine））鈀（II）二氯化物以及其他之鈀（0）錯合物及鈀（II）錯合物，以及鈀碳、載持鈀之氧化鋁等，但並不限定於此等。

從產率、反應性、取得性、價格等觀點，作為鈀源之鈀化合物的較佳例，包含乙酸鈀（II）、氯化鈀（II）、雙（二亞苄丙酮）鈀（0）、參（二亞苄丙酮）二鈀（0）、鈀（II）乙醯丙酮，更佳例包含乙酸鈀（II）及氯化鈀（II）。

（步驟（pre－i）之鈀的使用量）作為鈀源之鈀的使用量只要反應進行，則任一使用量皆可。關於作為鈀源之鈀化合物的使用量，該行業者可根據目的與狀況適當調整。從產率、抑制副生成物、經濟效率等觀點，於一個態樣中，作為鈀源之鈀化合物的使用量，例如相對於式（1）之化合物（原料）1莫耳（亦即，100mol％），以鈀原子計（亦即，以金屬鈀換算），為0.01mol％～10mol％，較佳為0.01mol％～5mol％，更佳為0.01mol％～2mol％，再更佳為0.01mol％～1mol％。於另外之態樣中，作為鈀源之鈀化合物的使用量，例如相對於式（1）之化合物（原料）1莫耳（亦即，100mol％），以鈀原子計（亦即，以金屬鈀換算），為0.05mol％～10mol％，較佳為0.05mol％～5mol％，更佳為0.05mol％～2mol％，再更佳為0.05mol％～1mol％。並且於另外之態樣中，作為鈀源之鈀化合物的使用量，例如相對於式（1）之化合物（原料）1莫耳（亦即，100mol％），以鈀原子計（亦即，以金屬鈀換算），為0.1mol％～10mol％，較佳為0.1mol％～5mol％，更佳為0.1mol％～2mol％，再更佳為0.1mol％～1mol％。

作為鈀源之鈀化合物可單獨或組合任意比例之2種以上來使用。作為鈀源之鈀化合物的形態只要反應進行，則可為任一形態。關於鈀化合物之形態，該行業者可適當選擇。

（步驟（pre－i）之鈀觸媒中的配位基）只要反應進行，則步驟（pre－i）之鈀觸媒中的配位基可為任一配位基。配位基可為公知化合物，或亦可從公知化合物依據公知的方法製造。配位基之例包含本說明書中所記載者，但並不限定於此等。

鈀觸媒中之配位基的較佳例包含式（4）之化合物或其鹽。式（4）之化合物具有2個金剛烷基（adamantyl）。式（4）之化合物可為公知化合物，或亦可從公知化合物依據公知的方法製造。

式（4）中之A為（C1－C6）烷基。（C1－C6）烷基中之1個以上（較佳為1個）的氫原子亦可經任意之取代基取代。取代基只要不妨礙式（4）之化合物作為配位基的作用，則可使用任意者。取代基之具體例包含（C6－C10）芳基、鹵素原子、氰基（－CN）、（C1－C6）烷氧基、（C1－C6）烷氧羰基，較佳包含苯基。

為產率、反應性、取得性、價格等觀點，式（4）中之A的較佳例包含直鏈（C3－C5）烷基（亦即，丙基、丁基及戊基），更佳包含丁基（亦即，正丁基）。

式（4）之化合物的具體例包含以下，但並不限定於此等：二（1－金剛烷基）－正丙基膦、二（1－金剛烷基）－異丙基膦、二（1－金剛烷基）－正丁基膦（Ad₂ PBu）、二（1－金剛烷基）－三級丁基膦、二（1－金剛烷基）－正戊基膦。「二（1－金剛烷基）－正丁基膦」係以「cataCXium　A（註冊商標，贏創德固賽）」之形態被熟知。

式（4）之化合物的鹽之例包含氫鹵酸鹽。氫鹵酸鹽之具體例包含鹽酸鹽、氫溴酸鹽及氫碘酸鹽，較佳包含氫溴酸鹽及氫碘酸鹽。

從與上述同樣之觀點，式（4）之化合物或其鹽的較佳具體例包含以下：二（1－金剛烷基）－正丙基膦、二（1－金剛烷基）－正丁基膦（Ad₂ PBu）、二（1－金剛烷基）－正戊基膦、二（1－金剛烷基）－正丁基膦氫溴酸鹽（Ad₂ PBu・HBr）、二（1－金剛烷基）－正丁基膦氫碘酸鹽（Ad₂ PBu・HI）。更佳具體例包含二（1－金剛烷基）－正丁基膦（Ad₂ PBu）、二（1－金剛烷基）－正丁基膦氫溴酸鹽（Ad₂ PBu・HBr）、二（1－金剛烷基）－正丁基膦氫碘酸鹽（Ad₂ PBu・HI）。

式（4）之化合物或其鹽的代表例包含以下。

（步驟（pre－i）之配位基的使用量）從產率、經濟效率等觀點，步驟（pre－i）之配位基的使用量，例如相對於鈀原子1莫耳，通常為2莫耳以上，較佳為2～10莫耳，更佳為2～6莫耳，再更佳為2.5～6.0莫耳。並且，於使用式（4）之化合物或其鹽作為配位基時，配位基之使用量相對於鈀原子1莫耳，尤佳為2.5～3.5莫耳。

若換言之，鈀原子與配位基之莫耳比，例如通常為1：2以上，較佳為1：2～1：10，更佳為1：2～1：6，再更佳為1.0：2.5～1.0：6.0。並且，於使用式（4）之化合物或其鹽作為配位基時，鈀原子與配位基之莫耳比尤佳為1.0：2.5～1.0：3.5。

（步驟（pre－i）之鹼）步驟（pre－i）中之反應係於鹼存在下進行。只要反應進行，則步驟（pre－i）之鹼可為任一鹼。步驟（pre－i）之鹼之例包含無機鹼、有機鹼、金屬烷氧化物、羧酸鹽等，但並不限定於此等。

無機鹼之例，包含鹼金屬氫氧化物（例如，氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等）、鹼土金屬氫氧化物（例如，氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋇等）、鹼金屬碳酸鹽（例如，碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等）、鹼土金屬碳酸鹽（例如，碳酸鎂、碳酸鈣等）、鹼金屬碳酸氫鹽（例如，碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等）、鹼土金屬碳酸氫鹽（例如，碳酸氫鈣等）、金屬氫化物（例如，氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣等）、磷酸鹽（例如，磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸鈣等）、磷酸氫鹽（例如，磷酸氫鈉、磷酸氫鉀、磷酸氫鈣等）等，但並不限定於此等。

有機鹼之例，包含三級胺（例如，三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺等），二級胺（例如，二乙胺、二丙胺、二異丙胺等）、一級胺（例如，丁基胺等）、環狀胺（例如，哌啶、嗎福林、1,8－二吖雙環[5.4.0]－7－十一碳－7－烯（DBU）、1,5－二吖雙環[4.3.0]壬－5－烯（DBN）、1,4－二吖雙環[2.2.2]辛烷（DABCO）等）、芳香族胺（例如，N,N－二乙基苯胺、N,N－二甲基苯胺等）、吡啶類（例如，吡啶、4－（二甲基胺基）－吡啶、4－吡咯啶基吡啶、2,6－二甲吡啶等）、喹啉類及其異構物（例如，喹啉、異喹啉等）等，但並不限定於此等。

金屬烷氧化物之例，包含甲氧化鈉、乙氧化鈉、三級丁氧化鉀等，但並不限定於此等。

羧酸鹽之例，包含醋酸鋰、醋酸鈉、醋酸鉀、甲酸鈉、甲酸鉀等，但並不限定於此等。

從產率、抑制副生成物、經濟效率等觀點，步驟（pre－i）之鹼的較佳例包含三級胺，較佳為包含三乙胺、三丙胺、三丁胺及二異丙基乙胺，更佳為包含三乙胺及二異丙基乙胺，再更佳為包含三乙胺。

步驟（pre－i）之鹼的使用量只要反應進行，則任一使用量皆可。關於步驟（pre－i）之鹼的使用量，該行業者可根據目的與狀況適當調整。然而，從產率、抑制副生成物、經濟效率等觀點，步驟（pre－i）之鹼的使用量，例如相對於式（1）之化合物（原料），為1當量以上，較佳為1～5當量，更佳為1～3當量。步驟（pre－i）之鹼可單獨或組合任意比例之2種以上來使用。步驟（pre－i）之鹼的形態只要反應進行，則可為任一形態。關於步驟（pre－i）之鹼的形態，該行業者可適當選擇。

（步驟（pre－i）之溶劑）步驟（pre－i）之反應亦可於溶劑存在下進行。是否使用溶劑，該行業者可適當加以決定。當使用溶劑之情形時，只要反應進行，則溶劑可為任一溶劑。關於該溶劑，該行業者可適當選擇。

步驟（pre－i）之溶劑之例，包含芳香族烴衍生物類（例如，苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯等）、脂肪族烴類（例如，己烷、環己烷、乙基環己烷等）、鹵化脂肪族烴類（例如，二氯甲烷、1,2－二氯乙烷（EDC）等）、醚類（例如，四氫呋喃（THF）、1,4－二

烷、二異丙醚、二丁醚、二－三級丁基醚、環戊基甲基醚（CPME）、甲基－三級丁基醚、1,2－二甲氧基乙烷（DME）、二甘二甲醚（diglyme）、三甘醇二甲醚（triglyme）等）、酮類（例如，丙酮、甲基乙基酮（MEK）、甲基異丙基酮（MIPK）、甲基異丁基酮（MIBK）等）、腈類（例如，乙腈等）、醯胺類（例如，N,N－二甲基甲醯胺（DMF）、N,N－二甲基乙醯胺（DMAC）、N－甲基吡咯啶酮（NMP）、N,N’－二甲基咪唑啶酮（DMI）等）、亞碸類（例如，二甲基亞碸（DMSO）等）、碸類（例如，環丁碸等）及任意比例之該等的任意組合，但並不限定於此等。

如上述，作為原料之式（2）的化合物（亦即，醇）亦可兼作溶劑使用。醇之具體例、較佳具體例及更佳具體例分別與前述式（2）之化合物的該等相同。如實施例所示般，即使於將式（2）之醇兼作溶劑使用時，反應亦充分進行。

溶劑之使用量只要可充分攪拌反應系統，則並無特別限制。然而，從產率、抑制副生成物、經濟效率等觀點，溶劑之使用量例如相對於式（1）之化合物（原料）1莫耳，為0～10L，較佳為0.1～5L，更佳為0.5～1L。於使用2種以上之溶劑的組合時，2種以上之溶劑的比例只要反應進行，則任一比例皆可。

（一氧化碳）於步驟（pre－i）之反應，係使用一氧化碳。步驟（pre－i）之一氧化碳的壓力只要反應進行，則並無特別限制。然而，從產率、抑制副生成物、經濟效率等觀點，步驟（pre－i）之一氧化碳的壓力，例如為0（zero）～100kgf／cm² （計示壓力），較佳為5～100kgf／cm² （計示壓力），更佳為5～50kgf／cm² （計示壓力），再更佳為10～50kgf／cm² （計示壓力），再更佳為10～30kgf／cm² （計示壓力）。

本說明書中，壓力全部皆以計示壓力表示。因此，0（zero）kgf／cm² 之壓力為大氣壓。

（步驟（pre－i）之反應溫度）步驟（pre－i）之反應溫度並無特別限制。然而，從產率、抑制副生成物、經濟效率等觀點，於一個態樣中，步驟（pre－i）之反應溫度，例如為50℃～200℃，較佳為90℃～190℃，更佳為90℃～180℃，更佳為90℃～150℃，再更佳為90℃～130℃。於另外之態樣中，步驟（pre－i）之反應溫度，例如為100℃～200℃，較佳為100℃～190℃，更佳為100℃～180℃，更佳為100℃～150℃，再更佳為100℃～130℃，再更佳為100℃～120℃。

（步驟（pre－i）之反應時間）步驟（pre－i）之反應時間並無特別限制。從產率等觀點，步驟（pre－i）之反應時間，例如通常為1小時以上，較佳為1小時～10天，更佳為1小時～5天。關於反應時間，該行業者可根據目的與狀況適當調整。

（步驟（pre－i）之生成物：式（A）之化合物）於步驟（pre－i）製造之生成物，為與作為原料使用之式（1）及（2）之化合物對應的式（A）之化合物。式（A）之化合物的具體例、較佳具體例及更佳具體例，如上述步驟（i）之原料。

雖然前文已敘述過，但被作為步驟（i）之原料使用的式（A）之化合物（含氟不飽和羧酸酯）可從公知化合物依據公知的方法製造。

例如，如後述之參考例1所示，可使用四氟化硫（SF4）來製造含氟不飽和羧酸酯。然而，使用四氟化硫之方法產率低。並且，四氟化硫之腐蝕性高。因此，期望獲得改善。

因上述狀況，本發明人對為步驟（i）之原料的式（A）之化合物的製造方法進行了研究。其結果，本發明人發現了新穎的式（A）之化合物的製造方法。亦即，成功地藉由含有步驟（pre－i）之方法來製造式（A）之化合物。含有步驟（pre－i）之方法，可減少對環境之負擔，且可經濟地製造式（A）之化合物。

並且，於步驟（pre－i）中，亦明白了「即便使用便宜之配位基，反應亦會滿意地進行」及「使用特定之配位基，可減少觸媒量（亦即，鈀化合物量及配位基量）」。因此，此方法於工業之實施上，亦可根據目的與狀況，提供各式各樣較佳之選項與靈活性（flexibility）。

另一方面，亦明白了無論是為步驟（i）之原料的式（A）之化合物的任一異構物或該等之混合物皆可使用。並且，不經意亦明白了無論是為步驟（pre－i）之原料的式（1）之化合物的任一異構物或該等之混合物皆可使用。從此等之方面來看，本發明可提供工業之實施上各式各樣較佳之選項與靈活性（flexibility），又可便宜地製造目標化合物。 [實施例]

以下，藉由實施例進一步詳細地說明本發明，但本發明並不受此等實施例之任何限定。

所製造之化合物之各物性的測定，係使用以下之機器及條件。

（¹⁹ F－NMR：¹⁹ F核磁共振譜）機器：JEOL JMN－ECS－300或JEOL JMN－Lambda－400（JEOL RESONANCE股份有限公司製）溶劑：CDCl₃ 內部基準物質：三氟甲基苯（C₆ H₅ CF₃ ）

（¹ H－NMR：¹ H核磁共振譜）機器：JEOL JMN－ECS－300或JEOL JMN－Lambda－400（JEOL RESONANCE股份有限公司製）溶劑：CDCl₃ 內部基準物質：四甲矽烷（TMS）

（GC－MS：氣相層析法質量分析）分析装置：6890N Network GC System（安捷倫科技公司製）質量偵檢器：5973N MSD（安捷倫科技公司製）

（轉化率（Conversion））本發明中之轉化率，係反應中所消耗之起始化合物量相對於起始化合物（原料）之裝入量的百分率。亦即，轉化率可用下式表示：轉化率（％）＝（所消耗之起始化合物量）／（所裝入之起始化合物量）×100 例如，轉化率係從反應混合物之¹⁹ F－NMR中之峰積分值的比（峰面積比）算出。

（產率）本發明中之產率，可根據所生成之目標化合物（生成物）的莫耳數相對於起始化合物（原料）之莫耳數計算。亦即，產率可用下式表示：產率（％）＝（所生成之目標化合物（生成物）之mol數）／（起始化合物（原料）之mol數）×100

本說明書中，用語「室溫」意指「10～30℃」。

＜實施例1＞（步驟（pre－i））使用配位基Ad₂ PBu之4,4,4－三氟巴豆酸丙酯（A－E－a）之製造例如，為步驟（i）之原料的式（A）之化合物，可如下述流程所示般製造。

將作為起始化合物之（E）－1－氯－3,3,3－三氟丙烯（1－E－a）（0.65g，5mmol，100mol％）、作為觸媒之乙酸鈀（以下，有時簡略記為Pd（OAc）₂ ）（11mg，0.05mmol，1mol％）及Ad₂ PBu（36mg，0.1mmol，2mol％）、作為醇之2－丙醇（3.8mL，比重：0.79，50mmol，1000mol％）以及作為鹼之三乙胺（1.4mL，比重：0.73，10mmol，200mol％）裝入不銹鋼製耐壓容器（高壓釜）。將一氧化碳填充於高壓釜內至10kgf／cm² （160mol％），於100℃攪拌4天。

反應結束後，對高壓釜進行冰冷，將殘壓釋放。將三氟甲基苯（C₆ H₅ CF₃ ，0.37g，2.5mmol，50mol％）作為內部標準加入於反應混合物。藉由¹⁹ F NMR分析此反應混合物。其結果，作為目標化合物之三氟巴豆酸異丙酯（A－E－a）的產率為99％。¹⁹ F NMR（376 MHz, CDCl₃ ）δ（ppm）: －66.6（dd, J = 2.0, 6.6 Hz, 3F）

於實施例1，藉由使用配位基Ad₂ PBu，能夠以99％之高產率從起始化合物（1－E－a）得到目標化合物（A－E－a）。起始化合物（1－E－a）為可容易取得且環保之化合物。顯示出可減少對環境造成之負擔，可經濟地製造目標化合物。

＜實施例2～20＞（步驟（pre－i）中之配位基的研究） 4,4,4－三氟巴豆酸丙酯（A－E－a）之製造除了如下述表1所示般改變配位基以外，其餘皆以與實施例1同樣方式進行反應。惟，為了研究因配位基之差異所造成的影響，於18小時內停止反應。將反應流程示於以下。

將實施例所使用之配位基及相關之配位基，以及該等之簡稱揭示於下。

藉由與上述同樣地將三氟甲基苯使用作為內部標準之¹⁹ F NMR，對所得到之反應混合物進行分析，求出產率。將結果表示於表1。 [表1]

可藉由使用各式各樣之配位基，來得到目標化合物。其中，配位基Ad₂ PBu及其類似物可穩定地提供高產率，為尤佳。

＜實施例21～35＞（於步驟（pre－i）中使用配位基Ad₂ PBu之反應條件的研究。） 4,4,4－三氟巴豆酸丙酯（A－E－a）之製造使用尤佳之配位基Ad₂ PBu，研究反應條件。如下述表2所示，除了改變一氧化碳之填充壓力、反應溫度及配位基Ad₂ PBu之量以外，其餘皆以與實施例1同樣方式進行反應。惟，為了研究因反應條件之差異所造成的影響，而對於起始化合物（1－E－a）使用0.1mol％之Pd（OAc）₂ ，於18小時內停止反應。將反應流程示於以下。

藉由與上述同樣地將三氟甲基苯使用作為內部標準之¹⁹ F NMR，對所得到之反應混合物進行分析，求出產率。將結果表示於表2。 [表2]

可確認藉由寬廣範圍之溫度、寬廣範圍之CO壓力及寬廣範圍之鈀原子與配位基的莫耳比，反應會良好地進行。從實施例21～24，可理解在10～50kgf／cm² 之CO壓力的寬廣範圍，反應會良好地進行。並且，更佳為10～30kgf／cm² 之CO壓力。從實施例21、25～27，可理解在100～180℃之寬廣溫度範圍，反應會良好地進行。並且，更佳為100～120℃。從實施例28～35，可理解以1：2～1：10之鈀原子與配位基的莫耳比，反應會良好地進行。並且，更佳為1.0：2.5～1.0：6.0。並且，亦可理解當配位基為Ad₂ PBu之情形時，尤佳為1.0：2.5～1.0：3.5。

＜實施例36＞（步驟（pre－i））使用配位基Ad₂ PBu之4,4,4－三氟巴豆酸丙酯（A－E－a）的製造除了將反應時間改變為3天以外，其餘皆以與實施例32同樣方式進行反應與分析。雖然將少量（0.1mol％）之鈀使用作為觸媒，但目標化合物還是大致定量地以高達99％之優異產率生成。

＜實施例37＞（步驟（pre－i））使用配位基Ad₂ PBu之4,4,4－三氟巴豆酸丙酯（A－E－a）的製造將作為起始化合物之（E）－1－氯－3,3,3－三氟丙烯（1－E－a）（19.6g，0.15mol，100mol％）、作為觸媒之Pd（OAc）₂ （34mg，0.00015mol，0.1mol％）及Ad₂ PBu（161mg，0.00045mol，0.3mol％）、作為醇之2－丙醇（114mL，比重：0.79，1.5mol，1000mol％）以及作為鹼之三乙胺（42mL，比重：0.73，0.3mol，200mol％）裝入於不銹鋼製耐壓容器（高壓釜）。將一氧化碳填充於高壓釜內，以120℃攪拌5天。於反應中，逐次地供給一氧化碳，將內壓保持在25kgf／cm² 。

反應結束後，對高壓釜進行冰冷，將殘壓釋放。反應混合物之¹⁹ F NMR分析的結果，轉化率為90％。將二乙基醚（100mL，0.66L／mol）加入於反應混合物後，於室溫攪拌混合物5分鐘。將所析出之結晶加以過濾，使用二乙基醚（50mL，0.33L／mol）進行清洗。合併濾液，得到含有目標化合物之二乙基醚溶液199.7g。藉由與上述同樣地將三氟甲基苯使用作為內部標準之¹⁹ F NMR，對所得到之二乙基醚溶液進行分析。可以能夠滿意之產率（77％）得到目標化合物。

將二乙基醚溶液分別蒸餾後，藉由NMR分析鑑定目標化合物。將結果表示於下。¹ H NMR（400 MHz, CDCl₃ ）: δ（ppm, TMS基準）: 6.77（dq, J = 6.6, 15.9 Hz, 1H）, 6.48（dq, J = 2.0, 15.9 Hz, 1H）, 5.12（sept, J = 6.1 Hz, 1H）, 1.31（d, J = 6.1 Hz, 6H）.¹⁹ F NMR（376 MHz, CDCl₃ ）δ（ppm）: －66.6（dd, J = 2.0, 6.6 Hz, 3F）

於上述實施例所示之步驟（pre－i）所得到的化合物（三氟巴豆酸異丙酯），可使用作為步驟（i）之原料。

＜實施例38＞（步驟（pre－i））將1－氯－3,3,3－三氟丙烯之E－異構物（1－E－a）使用作為原料的方法使用配位基Ad₂ PBu之4,4,4－三氟巴豆酸丙酯（A－E－a）的製造將反應流程示於以下。

將作為起始化合物之（E）－1－氯－3,3,3－三氟丙烯（1－E－a）（2.6g，20mmol，100mol％）、作為觸媒之Pd（OAc）₂ （45mg，0.2mmol，1mol％）及Ad₂ PBu（143mg，0.4mmol，2mol％）、作為醇之2－丙醇（15.2mL，比重：0.79，200mmol，1000mol％）以及作為鹼之三乙胺（5.5mL，比重：0.73，40mmol，200mol％）裝入於不銹鋼製耐壓容器（高壓釜）。以20kgf／cm² 將一氧化碳填充於高壓釜內，於120℃攪拌8小時。

藉由與上述同樣地將三氟甲基苯使用作為內部標準之¹⁹ F NMR，對所得到之反應混合物進行分析，求出產率。其結果，作為目標化合物之三氟巴豆酸異丙酯（A－E－a）的產率為97％。能以高產率且短的反應時間得到目標化合物（A－E－a）。

＜實施例39＞（步驟（pre－i））將1－氯－3,3,3－三氟丙烯之E－異構物（1－E－a）使用作為原料的方法使用配位基PPh₃ 之4,4,4－三氟巴豆酸丙酯（A－E－a）的製造將反應流程示於以下。

除了將觸媒改變為Pd（OAc）₂ （5mol％）及PPh₃ （20mol％）以外，其餘皆以與實施例38同樣方式進行反應與分析。其結果，作為目標化合物之三氟巴豆酸異丙酯（A－E－a）的產率為90％。使用便宜之配位基PPh₃ ，良好地進行了反應。

＜實施例40＞（步驟（pre－i））將1－氯－3,3,3－三氟丙烯之Z－異構物（1－Z－a）使用作為原料的方法將反應流程示於以下。

除了將起始化合物從（E）－1－氯－3,3,3－三氟丙烯（1－E－a）改變成（Z）－1－氯－3,3,3－三氟丙烯（1－Z－a）以外，其餘皆以與實施例38同樣方式進行反應與分析。其結果，以E／Z比為42:58（約1：1）且產率99％生成了4,4,4－三氟巴豆酸丙酯（A－E－a）與4,4,4－三氟異巴豆酸丙酯（A－Z－a）之混合物。

藉由慣用方法所得到之粗製之化合物（A－E－a）與化合物（A－Z－a）的E／Z混合物，係作為後述實施例49中之步驟（i）的原料使用。其結果，明白了作為步驟（pre－i）中之起始化合物，不僅可使用式（1）之E－異構物，亦可使用式（1）之Z－異構物。

＜實施例41＞（步驟（pre－i））使用1－氯－3,3,3－三氟丙烯之E／Z混合物作為原料的方法將反應流程示於以下。

除了將起始化合物從（E）－1－氯－3,3,3－三氟丙烯（1－E－a）改變成（E）－1－氯－3,3,3－三氟丙烯（1－E－a）與（Z）－1－氯－3,3,3－三氟丙烯（1－Z－a）之E／Z比為50:50（1：1）的E／Z混合物以外，其餘皆以與實施例38同樣方式進行反應與分析。其結果，以E／Z比為72:28（約2.6：1）且產率97％生成了4,4,4－三氟巴豆酸丙酯（A－E－a）與4,4,4－三氟異巴豆酸丙酯（A－Z－a）之混合物。

因此，明白了亦可使用式（1）之化合物的E／Z混合物作為步驟（pre－i）中之起始化合物。

＜實施例42＞（步驟（pre－i）） 4,4,4－三氟巴豆酸三級丁酯（A－E－d）之製造將反應流程示於以下。

除了將醇從2－丙醇改變成三級丁醇以外，其餘皆以與實施例38同樣方式進行反應與分析。其結果，作為目標化合物之三氟巴豆酸三級丁酯（A－E－d）的產率為92％。即便使用三級丁醇代替2－丙醇來作為醇，反應亦良好地進行。

＜實施例43＞ 4,4,4－三氟巴豆酸乙酯（A－E－b）之製造將反應流程示於以下。

除了使用乙醇（2.9mL，比重：0.79，50mmol，1000mol％）代替2－丙醇以外，其餘皆以與實施例36同樣方式進行反應與分析。目標化合物（A－E－b）以產率40％生成，而3－乙氧基－4,4,4－三氟丁酸乙酯則以副生成物之形態以產率46％生成。11％之原料（起始化合物，1－E－a）因未反應而殘留。3－乙氧基－4,4,4－三氟丁酸乙酯（副生成物）之光譜數據：¹⁹ F NMR（376 MHz, CDCl₃ ）δ（ppm）: －78.6（d, J = 6.7 Hz, 3F）

＜實施例44＞ 4,4,4－三氟巴豆酸甲酯（A－E－c）之製造將反應流程示於以下。

除了使用甲醇（2.0mL，比重：0.79，50mmol，1000mol％）代替2－丙醇以外，其餘皆以與實施例36同樣方式進行反應與分析。目標化合物（A－E－c）以產率1％生成，而3－甲氧基－4,4,4－三氟丁酸甲酯則以副生成物之形態以產率84％生成。

3－甲氧基－4,4,4－三氟丁酸甲酯（副生成物）之光譜數據：¹ H NMR（400 MHz, CDCl₃ ）δ（ppm, TMS基準）: 4.13（ddd, J = 3.4, 6.7, 9.8, 1H）, 3.73（s, 3H）, 3.56（s, 3H）, 2.68（dd, J = 3.4, 16.6 Hz, 1H）, 2.59（dd, J = 9.8, 16.6 Hz, 1H）.¹⁹ F NMR（376 MHz, CDCl₃ ）δ（ppm）: －78.6（d, J = 6.7 Hz, 3F） ppm. GC－MS（EI）: m／z = 155 [M－OMe], 136 [M－OMe－F], 113 [M－CH₂ CO₂ Me], 89, 75, 63, 59 [CO₂ Me].

於實施例43及44，除了目標化合物（A－E－b，A－E－c），還生成了上述之副生成物。進行了從起始化合物（1－E－a）朝目標化合物（A－E－b，A－E－c）之期望的反應。並且，推測亦發生了醇對目標化合物中之雙鍵的加成反應（過度反應）。推定因該加成反應（過度反應）而生成了副生成物。為了抑制過度反應，從起始化合物以高產率得到目標化合物，顯示出式（2）之醇較佳為2－丙醇（亦即，R＝異丙基）、三級丁醇（亦即，R＝三級丁基）等2級醇及3級醇。因此，明白了較佳為體積相對較大之醇。

如下述實施例45所示，藉由進行步驟（i）、步驟（ii）及步驟（iii）之3個步驟，而得到了目標化合物（5－羥－1－甲基－3－三氟甲基吡唑）。

＜實施例45＞（步驟（i）） 4,4,4－三氟－3－肼基丁酸異丙酯（B－a）之製造將反應流程示於以下。

將肼一水合物（1.00g，20.0mmol，120mol％）溶解於甲醇（17mL，1L／mol）。一邊將內溫維持於10℃前後，一邊於其中加入作為原料之三氟巴豆酸異丙酯（B－a）（3.00g，16.5mmol，100mol％），於室溫攪拌1小時。將水（50mL）加入於反應混合物，對所得到之混合物以乙酸乙酯（100mL）進行萃取，依序使用水（2×100mL）及飽和食鹽水（100mL）清洗有機層。使有機層於硫酸鈉上乾燥後，於40℃以下進行減壓濃縮。以生成物之形態得到了2.90g之無色液體。對此生成物藉由¹ H NMR及¹⁹ F NMR進行分析，鑑定為4,4,4－三氟－3－肼基丁酸異丙酯（B－a）。純度：91.3wt%。產率：75％。

將¹ H NMR及¹⁹ F NMR之數據表示於下。¹ H NMR（400 MHz, CDCl₃ ）δ（ppm）: 5.06（1H, sept, J = 6.2 Hz）, 3.72－3.63（1H, m）, 3.22（3H, br s）, 2.57－2.68（2H, m）, 1.26（6H, d, J = 6.2 Hz）.¹⁹ F NMR（376 MHz, CDCl₃ ）δ（ppm）: －75.1（d, J = 6.8 Hz）.

於日本特開昭61－229852號（專利文獻2）及日本特開平6－166666（專利文獻3）之實施例，為了抑制副生成物，而使用了2.0當量（200莫耳％）之肼，可理解需要相當大量之肼。並且，日本特開昭61－229852號（專利文獻2）及日本特開平6－166666（專利文獻3）建議可回收再使用（recycle）過剩之肼。然而，於本發明，明白了1.2當量之肼已足夠。本發明在不需要回收再使用肼之方面上是有利的。

（步驟（ii）） 4,4,4－三氟－3－（2－亞甲基（methylene）肼基）丁酸異丙酯（C－a）之製造將反應流程示於以下。

將在上述步驟（i）所得到之4,4,4－三氟－3－肼基丁酸異丙酯（B－a）（2.00g，純度：91.3wt％，8.52mmol，100mol％）溶解於甲醇（9mL，1L／mol）。一邊將內溫維持於10℃前後，一邊於其中加入醋酸鈉（0.21g，2.56mmol，30mol％）及37％福馬林（0.69g，8.52mmol，100mol％），於10～15℃攪拌1小時。將水（50mL）加入於反應混合物，以二氯甲烷（100mL）對所得到之混合物進行萃取，依序使用水（2×100mL）及飽和食鹽水（100mL）清洗有機層。使有機層於硫酸鈉上乾燥後，於30℃以下進行減壓濃縮。以生成物之形態得到1.82g之無色液體。對此生成物藉由¹ H NMR及¹⁹ F NMR進行分析，鑑定為4,4,4－三氟－3－（2－亞甲基肼基）丁酸異丙酯（C－a）。純度：92.4wt％。產率：87％。

將¹ H NMR數據及¹⁹ F NMR之數據表示於下。¹ H NMR（400 MHz, CDCl₃ ）δ（ppm）: 6.67（1H, d, J = 11.2 Hz）, 6.19（1H, dd, J = 1.0, 11.2 Hz）, 5.74（1H, br d, J = 5.8 Hz）, 5.05（1H, sept, J = 6.1 Hz）, 4.30－4.20（1H, m）, 2.79（1H, dd, J = 8.8, 16.1 Hz）, 2.71（1H, dd, J = 4.4, 16.1 Hz）, 1.25（6H, d, J = 6.1 Hz）..¹⁹ F NMR（376 MHz, CDCl₃ ）δ（ppm）: －75.8（d, J = 6.8 Hz）.

（步驟（iii）） 5－羥－1－甲基－3－三氟甲基吡唑（D－a）之製造。將反應流程示於以下。

將在上述步驟（ii）所得到之4,4,4－三氟－3－（2－亞甲基肼基）丁酸異丙酯（C－a）（1.00g，純度：92.4wt％，4.08mmol）溶解於甲醇（4mL，1L／mol）。一邊加熱至60℃，一邊於其中一次地加入三級丁氧化鉀（0.60g，5.30mmol，130mol％）。混合物自發地發熱而於短時間內成為回流狀態，立即變化成黃色。將混合物於同溫度攪拌5分鐘，以冰浴冷卻至室溫以下。然後，添加濃鹽酸直至pH試驗紙之pH變成1，停止反應，得到反應混合物。反應混合物之定量¹⁹ F NMR的結果，於反應混合物中含有目標之5－羥－1－甲基－3－三氟甲基吡唑（D－a），產率為89％。此化合物為公知化合物。¹⁹ F NMR（376 MHz, CDCl₃ ）δ（ppm）: －64.0（s）.

＜實施例46＞（步驟（i）、（ii）及（iii））以一鍋法製造目標之5－羥－1－甲基－3－三氟甲基吡唑（D－a）。將反應流程示於以下。

（步驟（i））將作為原料之三氟巴豆酸異丙酯（A－E－a）（1.0g，5.5mmol）溶解於甲醇（2.8mL）。一邊將內溫維持於10℃前後，一邊於其中加入肼一水合物（0.33g，6.6mmol），於室溫攪拌1小時。（步驟（ii））接著，一邊將內溫保持於10℃前後，一邊於其中加入37％福馬林（0.45g，5.5mmol），進一步於10～15℃攪拌1小時。（步驟（iii））接著，加入甲氧化鈉（1mol／L甲醇溶液，6.9mL，7.2mmol），於60℃加熱攪拌10分鐘。

（後處理）冷卻至室溫後，以固體方式將硼氫化鈉（0.10g，2.8mmol）添加於其中，於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物以乙酸乙酯（20mL）稀釋後，一邊進行冰冷，一邊滴入濃鹽酸（約1mL）至pH成為1。藉由過濾將無機物去除，於硫酸鎂上乾燥後，將溶劑蒸餾去除。以漿狀固體之形態得到1.1g之粗生成物。於粗生成物加入甲苯（10mL），進行共沸脫水後，將所得到之混合物溶解於乙酸乙酯（50mL）。於此溶液加入飽和食鹽水（5mL）及濃鹽酸（1mL）加以攪拌後，將有機層與水層分離。使所得到之有機層於硫酸鎂上乾燥後，將溶劑蒸餾去除。以在NMR上為純粹固體之形態得到0.80g之目標化合物（D－a）。產率為88％。

日本特開昭61－229852號（專利文獻2）及日本特開平6－166666（專利文獻3）於步驟（ii）中，從抑制副生成物與去除副生成物之觀點，建議使用相當大量之肼（例如，於日本特開昭61－229852號（專利文獻2）及日本特開平6－166666（專利文獻3）之實施例所示之2.0當量，亦即200mol％）及／或藉由蒸餾進行之純化。本發明在不需要該兩者之方面上是有利的。

並且，日本特開昭61－229852號（專利文獻2）及日本特開平6－166666（專利文獻3）於步驟（ii）中，從抑制副生成物與去除副生成物之觀點，建議使用鹼。並且，亦建議於鹼存在下藉由蒸餾進行之純化。若根據本發明，則明白了於步驟（ii）中，不需要該種藉由蒸餾進行之純化，可得到更高之產率。

＜比較例1＞如下述反應流程所示，嘗試製造目標之5－羥－1－甲基－3－三氟甲基吡唑（D－a）。

將作為原料之三氟巴豆酸乙酯（A－E－b）（1.0g，6.0mmol）溶解於乙醇（6mL）。於冰浴上加入肼一水合物（0.36g，7.2mmol），攪拌1小時。接著，加入聚甲醛（0.21g，7.2mmol）及微量之碳酸氫鈉，於40℃攪拌1小時。接著，加入乙氧化鈉（0.53g，7.8mmol），將混合物加熱回流。生成黑色之複雜混合物，於混合物中未檢測出目標化合物（D－a）。

＜比較例2＞如下述反應流程所示，嘗試製造5－羥－1－甲基－3－甲基吡唑。

將作為原料之巴豆酸三級丁酯（0.50g，3.5mmol）溶解於乙醇（3mL）。加入肼一水合物（0.36g，7.2mmol），於回流溫度攪拌1小時。接著，加入聚甲醛（0.13g，4.2mmol）及碳酸氫鈉（0.029g，0.35mmol），於40℃攪拌1小時。接著，加入三級丁氧化鉀（0.51g，4.6mmol），對混合物進行加熱回流。生成複雜之混合物，於混合物中未檢測出目標化合物。

＜比較例3＞如下述反應流程所示，嘗試製造目標化合物（5－羥－1－甲基－3－三氯甲基吡唑）。

將作為原料之三氯巴豆酸異丙酯（1.0g，4.3mmol）溶解於甲醇（4.3mL）。一邊將內溫保持於10℃前後，一邊於其中加入肼一水合物（0.26g，5.2mmol），於室溫攪拌1小時。接著，一邊將內溫保持於10℃前後，一邊加入37％福馬林（0.35g，4.3mmol），進一步於室溫攪拌1小時。接著，加入甲氧化鈉（1mol／L甲醇溶液，5.6mL，5.6mmol），於60℃加熱攪拌10分鐘。生成複雜之混合物，於混合物中未檢測出目標化合物。

＜實施例47＞（步驟（i）及（ii））將反應流程示於以下。

（步驟（i））將肼一水合物（1.5g，30.6mmol）溶解於乙醇（25mL）。於回流下，滴入作為原料之三氟巴豆酸異丙酯（A－E－a）（5.0g，25.5mmol），攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至40℃。（步驟（ii））接著，加入碳酸氫鈉（0.21g，2.6mmol）及聚甲醛（0.92g，30.6mmol），於同溫度進一步攪拌1小時。冷卻至室溫後，以乙酸乙酯（200mL）對反應混合物進行稀釋。將有機層與水層分離，依序以水及飽和食鹽水清洗所得到之有機層。使有機層於硫酸鈉上乾燥後，進行減壓濃縮，得到含有目標化合物（C－a）之5.8g的無色液體（純度：42.6wt％，純度換算產率：40％）。

於實施例47，以相對較高之溫度進行步驟（i）與步驟（ii）之反應。另一方面，於前述之實施例46，則以相對較低之溫度進行步驟（i）與步驟（ii）之反應。其結果，於實施例47產率較低，於實施例46產率則較高。因此，明白了若以相對較低之溫度進行步驟（i）與步驟（ii）之反應，則能以更高產率得到目標化合物。

＜實施例48＞如下述反應流程所示，以一鍋法製造目標之5－羥－1－甲基－3－三氟甲基吡唑（D－a）。

（步驟（i））將作為原料之三氟巴豆酸三級丁酯（1.0g，5.1mmol）溶解於甲醇（5mL）。一邊將內溫保持於10℃前後，一邊於其中加入肼一水合物（0.31g，6.1mmol），於室溫攪拌1小時。（步驟（ii））接著，一邊將內溫維持於10℃前後，一邊於其中加入37％福馬林（0.41g，5.1mmol），進一步於10～15℃攪拌1小時。（步驟（iii））接著，加入甲氧化鈉（1mol／L甲醇溶液，6.4mL，6.6mmol），於60℃加熱攪拌10分鐘。（後處理）冷卻至室溫後，以固體方式將硼氫化鈉（0.10g，2.6mmol）添加於其中，於室溫攪拌30分鐘。於反應混合物加入水（20mL）與乙酸乙酯（20mL）加以攪拌後，將有機層與水層分離。一邊對所得到之水層進行冰冷，一邊滴入濃鹽酸（約1mL）至pH成為1。使用乙酸乙酯（20mL）對水層進行萃取2次，使所得到之有機層於硫酸鎂上乾燥後，將溶劑蒸餾去除。以在NMR上為純粹固體之形態得到0.72g之目標化合物。產率為85％。

於日本特開昭61－229852號（專利文獻2）及日本特開平6－166666（專利文獻3）之實施例33，係使用與本說明書之實施例48相同之酯殘基，以類似之條件進行反應。實施例48中之產率為85％，另一方面，日本特開昭61－229852號（專利文獻2）及日本特開平6－166666（專利文獻3）之實施例33中的產率則為66％。可確認日本特開昭61－229852號（專利文獻2）及日本特開平6－166666（專利文獻3）記載之方法並不及於本發明之方法。亦即，本發明之方法較日本特開昭61－229852號（專利文獻2）及日本特開平6－166666（專利文獻3）之方法優異。

＜實施例49＞（步驟（i）） 4,4,4－三氟－3－肼基丁酸異丙酯（B－a）之製造使用式（A）之E／Z混合物作為原料的方法將反應流程示於以下。

於實施例49，使用在實施例40所得到之粗製之化合物（A－E－a）與化合物（A－Z－a）的E／Z混合物作為原料。

將肼一水合物（47mg，0.94mmol，120mol％）溶解於甲醇（0.8mL，1L／mol）。一邊將內溫維持於5～10℃，一邊於其中加入作為原料之粗製之三氟巴豆酸異丙酯（A－E－a）與三氟異巴豆酸異丙酯（A－Z－a）的E／Z混合物（純度70.7wt％，E：Z＝42：58，200mg，0.78mmol，100mol％），於同溫度攪拌1小時。將三氟甲基苯（C₆ H₅ CF₃ ，57mg，0.39mmol）作為內部標準加入於反應混合物。對此反應混合物藉由¹⁹ F NMR進行分析。其結果，4,4,4－三氟－3－肼基丁酸異丙酯之產率為87％。

4,4,4－三氟－3－肼基丁酸異丙酯之光譜數據：¹⁹ F NMR（376 MHz, CDCl₃ ）δ（ppm）: －75.16（d, J = 7.3 Hz, 3F）.

關於為步驟（i）之原料的式（A）之化合物，明白了E－異構物、Z－異構物、該等之混合物皆可使用。並且，關於為步驟（pre－i）之原料的式（1）之化合物，亦明白了E－異構物、Z－異構物、該等之混合物皆可使用。

＜參考例1＞使用四氟化硫（SF₄ ）之4,4,4－三氟巴豆酸丙酯（A－E－a）的製造

將反丁烯二酸異丙酯（100mg，0.63mmol，100mol％）加入於不銹鋼製耐壓容器（高壓釜），對容器內進行氮取代。於其中，加入液化四氟化硫（SF₄ ，1mL，比重：1.95（－78℃），18mmol，2850mol％），於氮環境下將容器密封，於100℃攪拌108小時。反應結束後，對高壓釜進行冰冷，將殘壓釋放。將三氟甲基苯（C₆ H₅ CF₃ ，47mg，0.32mmol，50mol％）作為內部標準加入於反應混合物。對此反應混合物藉由¹⁹ F NMR進行分析。其結果，4,4,4－三氟巴豆酸異丙酯（目標化合物，A－E－a）之產率為33％，以產率13％生成4,4,4－三氟巴豆酸。三氟巴豆酸異丙酯（A－E－a）之光譜數據：¹⁹ F NMR（282 MHz, CDCl₃ ）δ（ppm）: －66.55（dd, J = 2.3, 6.8 Hz, 3F）. 三氟巴豆酸之光譜數據：¹⁹ F NMR（282 MHz, CDCl₃ ）δ（ppm）: －67.26（dd, J = 2.3, 5.4 Hz, 3F）.

另，於上述參考例1所使用之四氟化硫（SF₄ ）為公知化合物，可從公知化合物依據公知的方法製造。例如，可如下述製造例1～3所示般製造。

二氯化硫（SCl₂ ）可依據Inorganic laboratory preparations, New York: Chemical Pub. Co., pp. 120－121（1962）記載之方法製造。例如，二氯化硫可如下述製造例1所示般製造。

＜製造例1＞二氯化硫（SCl₂ ）之製造

於具備有氯吹入口及氮吹入口之三口燒瓶，加入二氯化二硫（S₂ Cl₂ ，100g，0.74mol）及鐵粉（0.2g），以氮氣對系統內進行沖洗。關閉氮吹入口，一邊攪拌，一邊從氯吹入口吹入氯氣（Cl₂ ，70g，1.04mol，將氯氣鋼瓶置於天秤秤量）。可觀察到至30～40℃之穩定發熱。吹入結束後，於氯環境下，將混合物於室溫攪拌1小時。於反應混合物加入三氯化磷（PCl₃ ，1mL），將上澄液藉由傾析移至具備有維格羅（Vigreux）管柱（10cm）之蒸餾燒瓶。藉由常壓蒸餾收集沸點53.0～59.0℃之暗紅色液體。產量：96.9g（64％）。

四氟化硫（SF₄ ）可依據日本特開昭56－054209記載之方法製造。例如，四氟化硫可如下述製造例2所示般製造。

＜製造例2＞從二氯化硫與氟化氫吡啶製造四氟化硫

於乾冰－丙酮浴中，在氮環境下將氟化氫吡啶（HF含量：70％，HF濃度：38.5mol／L，42mL，HF：1.6mol）填充於PFA容器。於其中緩慢地加入吡啶（29mL）。升溫至室溫後，一次地加入二氯化硫（SCl₂ ，11.4mL，比重1.62，0.178mol）。一邊於50℃攪拌混合物，一邊產生四氟化硫氣體（SF₄ ）。使用PFA管，另外導入經以乾冰－丙酮浴冷卻之PFA試驗管所產生的四氟化硫氣體，使四氟化硫液化。得到2mL之稍呈淡黃色的液體。（比重：1.95（－78℃），產率：60％）。

四氟化硫（SF₄ ）亦可依據日本特表2011－524327記載之方法製造。例如，四氟化硫可如下述製造例3所示般製造。

＜製造例3＞　從硫與氟化鉀與溴製造四氟化硫

於氮環境下之手套箱中，將硫（8.0g，0.25mol）及氟化鉀（噴霧乾燥，61g，1.05mol）量取至研缽，一邊磨碎，一邊仔細混合。將此混合物填充於200mL之SUS高壓釜。於其中一次地加入溴（120g，0.75mol），加以密封。將此混合物於浴溫80℃加熱15小時後，加以冰冷。另外，將攪拌子與硫（2g）加入於玻璃製之圓底燒瓶，於乾冰－丙酮浴進行冷卻。以PFA管連接高壓釜與圓底燒瓶，於氮環境下，將高壓釜中主要含有四氟化硫（SF₄ ）之氣體導入於圓底燒瓶，使其液化。將經液化之粗製的四氟化硫與硫一起於－78℃攪拌30分鐘。進行升溫，將四氟化硫通入氯仿（5mL，室溫下）中且同時使其發泡，填充於放入有硫（1g）之100mL的附閥SUS圓筒且同時以乾冰－丙酮浴進行冷卻。得到19.1g之四氟化硫（SF₄ ）。產率：71％。

無

Claims

一種式（D）之化合物的製造方法，含有下述步驟：
（此處，Rf為（C1－C4）全氟烷基（perfluoroalkyl））；步驟（i）：使式（A）之化合物與肼反應，製造式（B）之化合物，
（此處，R為（C1－C6）烷基，又，Rf如上述之定義）；步驟（ii）：使式（B）之化合物與甲醛反應，製造式（C）之化合物，
（此處，R及Rf如上述之定義）；步驟（iii）：於鹼存在下，使式（C）之化合物反應，製造式（D）之化合物，
（此處，R及Rf如上述之定義）。
如請求項1所述之方法，其中，步驟（i）中之肼的使用量相對於式（A）之化合物1莫耳，為1.0～1.2莫耳。
如請求項1或2所述之方法，其中，步驟（i）之反應係於5～25℃進行。
如請求項1至3中任1項所述之方法，其中，步驟（ii）之反應係於5℃～25℃進行。
如請求項1至4中任1項所述之方法，其中，Rf為三氟甲基，又，R為異丙基、二級丁基或三級丁基。
如請求項1至4中任1項所述之方法，其中，式（A）之化合物為下述式（A－E－a）之化合物，
。
如請求項1至4中任1項所述之方法，其中，式（A）之化合物為式（A－Z－a）之化合物，
。
如請求項1至4中任1項所述之方法，其中，式（A）之化合物為式（A－E－a）之化合物與（A－Z－a）之化合物的混合物，
。
如請求項1至4中任1項所述之方法，其中，式（A）之化合物為式（A－E－d）之化合物，
。
如請求項1至4中任1項所述之方法，其中，式（A）之化合物為式（A－Z－d）之化合物，
。
如請求項1至4中任1項所述之方法，其中，式（A）之化合物為（A－E－d）之化合物與式（A－Z－d）之化合物的混合物，
。
如請求項1至11中任1項所述之方法，其於該步驟（i）之前含有下述步驟（pre－i），步驟（pre－i）：使用鈀觸媒，於鹼存在下，使式（1）之化合物與一氧化碳及式（2）之醇反應，製造式（A）之化合物，
（此處，X為脫離基，又，R及Rf如上述之定義）。
如請求項12所述之方法，其中，鈀觸媒含有作為配位基之式（4）之化合物或其鹽，
（此處，A為直鏈（C3－C5）烷基）。
如請求項12或13所述之方法，其中，X為氯原子，Rf為三氟甲基，又，R為異丙基、二級丁基或三級丁基。
如請求項12或13所述之方法，其中，式（1）之化合物為式（1－E－a）之化合物，又，式（A）之化合物為式（A－E－a）之化合物，
。
如請求項12或13所述之方法，其中，式（1）之化合物為式（1－Z－a）之化合物，又，式（A）之化合物為式（A－E－a）之化合物與（A－Z－a）之化合物的混合物，
。
如請求項12或13所述之方法，其中，式（1）之化合物為式（1－E－a）之化合物與式（1－Z－a）之化合物的混合物，又，式（A）之化合物為式（A－E－a）之化合物與（A－Z－a）之化合物的混合物，
。
如請求項12或13所述之方法，其中，式（1）之化合物為式（1－E－a）之化合物，又，式（A）之化合物為式（A－E－d）之化合物，
。
如請求項12或13所述之方法，其中，式（1）之化合物為式（1－Z－a）之化合物，又，式（A）之化合物為式（A－E－d）之化合物與（A－Z－d）之化合物的混合物，
。
如請求項12或13所述之方法，其中，式（1）之化合物為式（1－E－a）之化合物與式（1－Z－a）之化合物的混合物，又，式（A）之化合物為式（A－E－d）之化合物與（A－Z－d）之化合物的混合物，
。
一種下述式（C）之化合物，
（此處，R為（C1－C6）烷基，又，Rf為（C1－C4）全氟烷基）。
如請求項19所述之化合物，其中，Rf為三氟甲基，又，R為異丙基、二級丁基或三級丁基。