TWI601713B - 製備選擇性經取代之苯基及吡啶基吡咯啶類的方法 - Google Patents

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Description

製備選擇性經取代之苯基及吡啶基吡咯啶類的方法
本發明係關於一種製備選擇性經取代之芳基及吡啶基吡咯啶類的方法，該經取代之芳基及吡啶基吡咯啶類為製備某些生物活性化合物之有效中間物。
已知：某些芳基及雜芳基吡咯啶類可用於打擊有害生物諸如發生在農業和非農業領域諸如園藝或在獸醫領域之昆蟲、蟎、蠕蟲和線蟲(參見WO 2008/128711、WO 2010/124845、WO 2010/043315、WO 2011/080211)。
本發明係關於一種製備式(X)之化合物的方法，
其中Z、X1、X2、X4和X5和Q如本文中所定義。
根據本發明的方法包含下列步驟：步驟(i)：使式(II)之三氟苯乙酮類 與式(III)之化合物
選擇性在溶劑存在下、在鹼存在下(例如第三-丁醇鉀)及選擇性在添加劑存在下反應，以獲得式(IV)之化合物，其包括式E-(IV)和Z-(IV)之二異構物 步驟(ii)：使式(IV)、E-(IV)或Z-(IV)之化合物(ii-a)與式(V)之化合物
在酸(例如CF3-CO2H)或氟化物鹽存在下反應；或(ii-b)與式(Va)之化合物
在甲醛或甲醛相等物(例如三噁仙、聚甲醛)存在下，且在溶劑存在下反應，在該方法中，從反應混合物移除在反應期間所形成之水，(例如藉由蒸餾(特別是使用Dean-Stark裝置)來連續地移除共沸混合物(諸如甲苯和水))，以獲得式(VI)之化合物
其係如下被轉化成式(I)之化合物
藉由(步驟(iii-a))選擇性在鹼(例如三乙胺或碳酸鈉)存在下，如果適合的話在溶劑(例如甲苯)存在下加熱式(VI)之化合物(其中m表示1)(步驟(iii-a-1))，以獲得式(VII)之化合物
使其進行觸媒氫化(例如使用氣體氫在鉑炭存在下在甲醇中及在甲酸存在下)，或使用氫化物源(例如硼氫化鈉)在適當溶劑(例如四氫呋喃)中進行還原反應(步驟(iii-a-2))或，藉由(步驟(iii-b))藉由使式(VI)之化合物(其中m表示2)與元素金屬在溶劑存在下，且較佳地在金屬鹽類存在下反應來移除S(O)mR基團；或，藉由(步驟(iii-c))藉由在溶劑及選擇性鹼(例如三乙胺或碳酸鈉)或酸(例如鹽酸、乙酸)存在下之觸媒氫化而從式(VI)之化合物(其中m表示0或1)移除S(O)mR基團，及步驟(iv)以氫置換基團Q以獲得式(X)之化合物，或使式(IV)之化合物，其包括式E-(IV)和Z-(IV)之二異構物與式(V-1)之化合物
在酸(例如CF3-CO2H)或氟化物鹽存在下反應(步驟(ii-aa))以獲得式(VIa)之化合物
其係如下被轉化成式(X)之化合物藉由(步驟(iii-aa))選擇性在鹼(例如三乙胺或碳酸鈉)存在下，如果適合的話在溶劑(例如甲苯)存在下加熱式(VIa)之化合物(其中m表示1)(步驟(iii-aa-1))，以獲得式(VIIa)之化合物
使其進行觸媒氫化(例如使用氣體氫於在炭上之鉑存在下在甲醇中及在甲酸存在下)，或使用氫化物源(例如硼氫化鈉)在適當溶劑(例如四氫呋喃)中之還原反應(步驟(iii-aa-2))。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(E-IV)、(Z-IV)、(V)、(V-1)、(Va)、(VI)、(VIa)(VII)、(VIIa)、和(X)中，該等取代基或化學基團係定義如下：Z表示C-X3或氮原子；較佳地Z為C-X3； X1、X2、X3、X4和X5彼此獨立地為氫、鹵素(氟、氯、溴、碘)、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-鹵烷基、C1-C12-烷氧基或C1-C12-鹵烷氧基；較佳地X1、X2、X3、X4和X5、彼此獨立地為氫、氟、氯、溴、碘、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-烷氧基或C1-C6-鹵烷氧基；更佳地X1、X2、X3、X4和X5彼此獨立地為氫、氟、氯、溴、C1-C4-烷基(甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、異丁基、第三丁基)、C1-C4-鹵烷基(特別是CF2H、CF3、CH2CF3、CH2CHF2)、C1-C4-烷氧基(甲氧基、乙氧基、異丙氧基)或C1-C4-鹵烷氧基(特別是OCF2H、OCF3)；最佳地X1、X2、X3、X4和X5彼此獨立地為氫、氟、氯、三氟甲基或甲氧基；R1係選自由下列所組成之群組：C1-12-烷基、C1-6-鹵烷基、苯基、或苯基-C1-6-烷基；較佳地R為甲基、乙基、苯基、和苯甲基；R2、R3和R4係彼此獨立地選自由下列所組成之群組：C1-12-烷基、C1-6-鹵烷基、苯基，或苯基-C1-6-烷基；較佳地R為甲基、乙基、苯基、和苯甲基；Q係選自由下列所組成之群組：芳基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-(C1-C6)-烷基、C1-C6-烷基-(O-CH2)n，和C2-C6-烯基；較佳地Q係選自由下列所組成之群組：苯甲基、C1-C6-烷氧基-(C1-C6)-烷基和C2-C6-烯基；更佳地Q係選自由下列所組成之群組：苯甲基、甲氧基甲基和烯丙基；Q1係選自由下列所組成之群組：C1-C6-烷基-(O-CH2)n，或R1和Q1與彼等所連接之原子一起形成選自下列之環
其中虛線為至與式(V-1)中之Si-原子相鄰的碳原子之鍵； T為陰離子穩定基團；較佳地T為((C1-4)-烷基O)2P(O)、A-(C6H5)3P+、((C1-4)-烷基)3Si；更佳地T為(EtO)2P(O)、A-(C6H5)3P+、或(CH3)3Si；A-為氯離子、溴離子或碘離子；m為0、1或2；n為1至10；較佳地n為1至3；更佳地n為1；及R為C1-12-烷基、C1-6-鹵烷基、苯基，或苯基-C1-6-烷基；較佳地R為甲基、乙基、苯基、和苯甲基。
式(I)或(X)之化合物可用作製備從例如WO 2012/35011 A1，US 2012/129854 A1，WO 2011/80211 A1，WO 2010/43315 A1，和WO 2008/128711 A1得知的生物活性化合物之中間物。
本發明進一步係關於一具體實例[A]，其包含步驟(i)，接著如下所述之步驟(i-a)，和選擇性接著如下所述之步驟(i-b)、接著步驟(ii)、和(iii-a)或(iii-b)及選擇性步驟(iv)。
步驟(i-a)：使式(IVa)之化合物
與氧化劑(例如過氧化氫在乙酸或乙腈存在下)，選擇性在觸媒(其可為掌性觸媒)存在下反應以獲得式(IVb)及/或(IVc)之化合物
本發明進一步係關於一具體實例[B]，其包含步驟(i)，接著如下所述之步驟(i-b)，接著步驟(ii)和(iii-a)或(iii-b)及選擇性步驟(iv)。
步驟(i-b)：使式(IVb)之化合物 與步驟(i-a)之氧化劑反應，以獲得式(IVc)之化合物
在另一具體實例[C]中，欲使用於步驟(i)中的式(III)之化合物稱為式(IIIa)之"Wittig-鹽類" 其中Ph表示苯基R和m如上述所定義的意義，及A表示氯離子、溴離子、或碘離子。
此具體實例[C]當然是可與具體實例[A]或[B]結合。
在另一具體實例[D]中，欲使用於步驟(i)中的式(III)之化合物為式(IIIb)的膦酸酯 其中m、和R具有上述的意義及R'二者彼此獨立地表示烷基、苯基或苯甲基。
具體實例[D]當然是可與具體實例[A]或[B]結合。
另一較佳具體實例[E]為步驟(iii-c)及(iv)在一鍋反應中之組合。此可藉由觸媒氫化達成，特別是若Q為選擇性經取代之苯甲基。
另一較佳具體實例[F]為步驟(iii-a-2)及(iv)在一鍋反應中之組合。此可藉由觸媒氫化達成，特別是若Q為選擇性經取代之苯甲基。
在本發明之另一方面，其提供一種式(I)和(X)之化合物的立體選擇性的合成途徑。
為了獲得選擇性光學異構物，在步驟(ii)中採用特別是式(I*)之光學異構物 其中X1、X2、X4、X5、Z和Q具有上述的意義及式(E-IVb*)之化合物： 其中X1、X2、X4、X5、R、和Z具有上述的意義，以獲得式(VIb*)之化合物 其中X1、X2、X4、X5、R、Q和Z具有上述的意義。
令人驚訝地發現，式(IVb*)之化合物的立體化學式資訊幾乎完全轉移到所產生的式(VIb*)之化合物。於彼等所要立體化學形式的式(VI)之化合物可以至少70%的光學純度獲得。根據本發明的方法因此特別可用於具有以下式中圓內所述之立體化學的化合物之立體選擇性合成：
根據本發明之立體選擇性方法係說明於反應流程1中：
式(I*)之化合物可藉由應用根據步驟(iv)之反應條件轉化至式(X*)之化合物，藉此保持式(I*)之化合物的立體化學。
式(II)之三氟苯乙酮類為市售或可藉由在該技藝中已知的方法(參見WO2010/86820 A1；US6096926 A1；WO2003/99805 A1)製備。
式(III)之化合物為市售或可藉由製備在該技藝中已知的方法(關於式(IIIa)之化合物參見US 4,173,463 B；Chemische Berichte 1983，116，1955-1962；關於式(IIIb)之化合物參見WO 2010/99379 A1；US 2006/241057 A1；Synthesis 1990，10，937-938；US 4,092,349)。
根據步驟(i)、(ii)、(iii)及(iv)之反應可在減壓(低於1巴)下、在真空(低於0.4巴)下、在增加壓力(高於1巴)或在常壓(即大約1巴)下進行。較佳為在常壓下進行反應。觸媒氫化較佳地在常壓下或在增加壓力下進行。
根據步驟(i)之反應可在溶劑不存在或存在下進行。較佳為根據步驟(i)之反應係在溶劑存在下進行。適當溶劑包括脂族及芳族烴類(例如 正己烷、苯、甲苯、二甲苯)，其可經氟或氯取代(例如二氯甲烷、二氯甲烷、CCl4、氟苯、氯苯或二氯苯)；醚類(例如乙醚、苯醚、甲基第三丁基醚、異丙基乙基醚、二噁烷、二甲基乙二醇、THF或甲基四氫呋喃)；腈類(例如甲腈、乙腈、丁腈或苯腈)；及醇類(例如乙醇或異丙醇)。
關於式(IIIa)之Wittig-鹽類的反應(亦參見具體實例[C])，較佳溶劑為苯、甲苯和二甲苯。關於式(IIIb)之膦酸酯的反應(亦參見具體實例[D])，較佳溶劑為甲腈、丁腈、四氫呋喃(THF)及甲基四氫呋喃。
根據使用式(IIIa)之Wittig鹽類的步驟(i)之反應(亦參見具體實例[C])係在鹼存在下及視需要地在相轉移劑或增溶劑存在下進行。可使用於使用式(IIIa)之Wittig鹽類的步驟(i)中之鹼的例子包括鹼金屬鹼類(例如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、丁基鋰、第三丁基鋰、三甲矽基鋰、六甲基二矽氮化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸三鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉及第三丁醇鉀)、有機鹼類(例如三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺、N-甲基嗎福啉、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、4-第三丁基-N,N-二甲基苯胺、吡啶、甲吡啶、二甲吡啶、二氮雜二環辛烷(DABCO)、二氮雜二環壬烯(DBN)、二氮雜二環十一碳烯(DBU)及咪唑)。較佳鹼類為第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、碳酸鈉和碳酸鉀。
可使用於使用式(IIIa)之Wittig-鹽類的步驟(i)中之相轉移觸媒或增溶劑的例子包括四級銨鹽類(例如氯化四甲銨、氯化四丁銨、溴化四丁銨)、和聚醚類(例如18-冠醚-6、聚乙二醇)。較佳相轉移觸媒或增溶劑為聚乙二醇。
使用式(IIIb)之膦酸酯的步驟(i)之反應係在鹼存在下及選擇性在路易斯酸存在下進行。可使用於使用式(IIIb)之膦酸酯的步驟(i)中之鹼 類的例子包括鹼金屬鹼類(例如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、丁基鋰、第三丁基鋰、三甲矽基鋰、六甲基二矽氮化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸三鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉及第三丁醇鉀)、有機鹼類(例如三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺、N-甲基嗎福啉、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、4-第三丁基-N,N-二甲基苯胺、吡啶、甲吡啶、二甲吡啶、二氮雜二環辛烷(DABCO)、二氮雜二環壬烯(DBN)、二氮雜二環十一碳烯(DBU)及咪唑)。對於沒有使用路易斯酸者，較佳鹼類為第三丁醇鈉和第三丁醇鉀和對於有使用路易斯酸者，較佳鹼類為三乙胺、二異丙基乙胺和三丁胺。可使用於使用式(IIIb)之膦酸酯的步驟(i)中之路易斯酸的例子包括鹼金屬鹵化物(例如氯化鋰、溴化鋰、氯化鉀)、鹼土金屬鹵化物(例如氯化鎂、溴化鎂、氯化鈣)。較佳路易斯酸為氯化鋰、溴化鋰、和氯化鎂。
步驟(i-a)以及步驟(i-b)可藉由應用US 2011/0015405 A1中所揭示之步驟進行。此文件以引用方式併入本文中。
適當氧化劑為此項技藝中已知的且為該等能夠將硫化合物氧化至對應亞碸及/或碸化合物者。可使用於步驟(i-a)中以及於步驟(i-b)中之適當氧化劑為(例如)無機過氧化物(如過氧化氫)或有機過氧化物(例如氫過氧化C1-C6-烷基和氫過氧化芳基-(C1-C6)-烷基)。另外的適當氧化劑為過碘酸鈉或過硼酸鈉。較佳氧化劑為過氧化氫。氧化劑對式(IVa)或(IVb)之化合物的莫耳比，若後者使用於步驟(i-b)中作為起始材料，則在從0.9：1至4：1之範圍內，較佳地介於1.0：1和2.5：1之間。
適當掌性觸媒為掌性金屬-配位體錯合物，其中金屬為過渡金屬衍生物和配位體為式(C-1)或(C-2)之掌性化合物(在下式中，掌性碳原子標有星號(*))， 其中RC1和RC2係彼此獨立地選自由下列所組成之群組：氫、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基苯基、苯基、鹵素、氰基、硝基、氰基-(C1-C6)-烷基、羥基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基羰基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)烷基，RC3係選自由下列所組成之群組：(C1-C6)-烷基、鹵素-、氰基-、硝基-、胺基-、羥基-或經苯基-取代之(C1-C6)-烷基、羧基、羰基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基羰基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、二-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，RC4係選自由下列所組成之群組：氫、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基苯基、苯基、苯基-(C1-C6)-烷基，較佳地選自由下列所組成之群組：第三-丁基、異丙基、苯甲基、苯基；RC5係選自由下列所組成之群組：氫、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基苯基、苯基、鹵素、氰基、硝基、氰基-(C1-C6)-烷基、羥基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基羰基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，RC6和RC7係彼此獨立地選自由下列所組成之群組：氫、(C1-C6)-烷基、苯基，或RC6和RC7可形成橋聯，例如由丁烷-1,4-二基或亞甲基(C1-C6)-烷胺基亞甲基單元組成。
通常，掌性配位體為能夠(例如)與過渡金屬衍生物反應之掌性化合物。該等化合物較佳地選自掌性醇類。較佳掌性配位體包括式(C-1) 及(C-2)之Schiff鹼類。此等Schiff鹼類可形成掌性金屬-配位體錯合物。
過渡金屬衍生物較佳為釩衍生物、鉬衍生物、鋯衍生物、鐵衍生物、錳衍生物和鈦衍生物，非常較佳地釩衍生物。此等衍生物可使用(例如)於過渡金屬(IV)鹵化物、過渡金屬(IV)醇鹽類或過渡金屬(IV)乙醯丙酮化物之形式。
掌性過渡金屬錯合物係藉由過渡金屬衍生物和掌性配位體之反應獲得，單獨或在式(IVa)或(IVb)之化合物存在，若後者被用作起始材料。
掌性金屬-配位體錯合物的量係在從0.001至10 mol%，較佳地從0.1至5 mol%，最佳地1至4 mol%之範圍內，相對於式(IVa)之化合物的量，若後者被用作起始材料。可使用較高量之掌性金屬-配位體錯合物，但通常是經濟上不可行。
步驟(i-a)以及步驟(i-b)可在溶劑存在下進行。適當溶劑包括：THF、二噁烷、乙醚、二甘醇、甲基第三丁基醚(MTBE)、第三戊基甲基醚(TAME)、甲醚(DME)、2-甲基-THF、乙腈、丁腈、甲苯、二甲苯、1,3,5-三甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、醇類諸如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、碳酸伸乙酯、碳酸伸丙酯、N,N-二甲基乙醯胺基、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、鹵烴類及芳族烴類，特別是氯烴類諸如四氯乙烯、四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷、二氯丁烷、氯仿、四氯甲烷、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氟苯、1,2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯苯、氯甲苯、三氯苯；4-甲氧基苯、氟化脂族類及芳族類諸如三氯三氟乙烷、三氟甲苯、4-氯三氟甲苯、乙酸及水。也可能使用溶劑之混合物。
步驟(i-a)以及步驟(i-b)通常在介於-80℃和200℃之間(較佳地介 於0℃和140℃之間，更佳地介於10℃和60℃之間)的溫度下，和在高達100巴的壓力下(更佳地在介於標準壓力和40巴之間的壓力下)進行。
步驟(i-a)以及步驟(i-b)例如可在如下表所提供之反應條件下進行，其中VO(acac)2表示氧釩基乙醯丙酮酯，RT表示室溫(即大約20℃)，和Fe(acac)3表示乙醯丙酮鐵(II)。過渡金屬衍生物和掌性配位體(觸媒系統)之較佳組合係描述於下表中。
在步驟(ia)之一較佳具體實例中，將式E-(IVa)之化合物在氧釩基乙醯丙酮酯(VO(acac)2)及H2O2存在下與2,4-二-第三-丁基-6-[(E)-{[(2S)-1-羥基-3,3-二甲基丁-2-基]亞胺基}甲基]酚一起在適當 溶劑(較佳地乙腈)中轉化至式E-(IVb)之化合物，如反應流程2中所述。
其中X1、X2、X4、X5、Z、和R具有上述的意義。
根據具體實例[B]中的步驟(i)之反應的較佳溶劑為甲腈、丁腈、四氫呋喃或甲基四氫呋喃或其混合物。
步驟(i-a)在氧化劑存在下進行。適當氧化劑為例如無機過氧化物如過氧化氫，或有機過氧化物，例如氫過氧化C1-C6烷基和氫過氧化芳基-(C1-C6)-烷基。在水中之過氧化氫(35-50%)為較佳。
若使用過氧化氫作為步驟(i-a)中之氧化劑而沒有掌性觸媒，則較佳為使用冰醋酸作為溶劑。
式(V)之化合物為市售或可藉由在該技藝中已知的方法(US2006/128789 A1，2006；US2008/234280 A1，2008；US2008/9619 A1，2008；WO2009/87058 A1，2009)。式(Va)之化合物are市售或可藉由製備在該技藝中已知的方法(US5827881 A1，1998；WO2006/130418 A1，2006；US5071999 A1，1991；WO2008/62182 A1，2008；WO2009/111997 A1，2009)製備。
根據步驟(ii)之反應可在溶劑不存在或存在下進行。較佳為根據步驟(ii)之反應係在溶劑存在下進行。適當溶劑包括脂族及芳族烴類(例 如正己烷、苯、甲苯、二甲苯)，其可經氟或氯取代(例如二氯甲烷、二氯甲烷、CCl4、氟苯、氯苯或二氯苯)；醚類(例如乙醚、苯醚、甲基第三丁基醚、異丙基乙基醚、二噁烷、二甲基乙二醇、THF或甲基四氫呋喃)；腈類(例如甲腈、丁腈或苯腈)；及醇類(例如乙醇或異丙醇)。對於式(V)之化合物的反應，較佳溶劑為苯、甲苯、二氯甲烷、和甲腈。對於(Va)之化合物的反應，較佳溶劑為苯、甲苯和二甲苯。
根據使用式(V)之化合物的步驟(ii-a)之反應係在酸或氟化物鹽存在下進行。酸類的例子包括羧酸類(例如乙酸、甲酸)、鹵化羧酸類(例如三氯乙酸、三氟乙酸)、磺酸類(例如甲基磺酸、苯基磺酸、對-甲苯磺酸、和Camphor磺酸)。三氟乙酸為較佳酸。
可使用於使用式(V)之化合物的步驟(ii-a)中之氟化物鹽類的例子包括鹼金屬氟化物(例如氟化鋰、氟化鈉、氟化銫)、氟化烷銨類(例如氟化四甲銨、氟化四乙銨、和氟化四丁銨)。較佳為氟化四丁銨和氟化鈉。
根據使用式(Va)之化合物的步驟(ii-b)之反應係在甲醛或甲醛相等物存在下進行。可使用於使用式(Va)之化合物的步驟(ii-b)中之甲醛相等物的例子包括寡聚或聚合甲醛(例如1,3,5-三噁仙、聚甲醛)。在所有情況下移除反應期間所產生之水。從反應移除水之方法的例子為持續地使用Dean-Stark裝置的甲苯和水之共沸蒸餾。
使用於步驟(iii-a-2)、步驟(iii-c)及於步驟(iv)中之觸媒氫化的適當觸媒包含一或多種週期表第8-10族之金屬，特別是一或多種選自鐵、釕、鋨、鈷、銠、銥、鎳、鈀和鉑之金屬。除了彼等之催化活性，適當觸媒在所選反應條件下為惰性。該等金屬可以任何化學形式存在，例如於元素、膠體、鹽或氧化物形式，與錯合劑一起呈螯合物，或呈合金，在該情形中合金也可包括其他金屬(例如鋁)以及上列金屬。金 屬可以受載形式存在，即施加在任何撐體(較佳無機撐體)上。適當撐體的例子為碳(木炭或活性碳)、氧化鋁、二氧化矽、二氧化鋯或二氧化鈦。根據本發明之較佳媒觸含有一或多種在無機載體上之週期表第8-10族之金屬。根據本發明特佳者為包括鈀和鉑且選擇性施加於無機撐體(例如碳)上之觸媒。該等觸媒為(例如)在碳上之鉑、在碳上之氧化鉑和在碳上之鈀。
在根據步驟(iii-c)、步驟(iii-a-2)及步驟(iv)之觸媒氫化中，該觸媒係使用於約0.01至約30重量%之量，分別以以式(VI)之化合物、式(VII)之化合物為基準計。觸媒較佳係使用於約0.1至約15重量%之濃度。
觸媒氫化可在加壓(即高達約200巴)下在高壓釜進行，或在標準壓力下於氫氣氛圍中進行。特別是在高反應溫度下，其可幫助在加壓下的工作。(另外)壓力增加可藉由供應惰性氣體(諸如氮或氬)進行。本發明氫化係較佳地在從約1至約30巴之範圍的壓力下，更佳地在從約5至約25巴之範圍的壓力下進行。
一般有利者為在溶劑(稀釋劑)存在下進行觸媒氫化。然而，觸媒氫化也可在沒有溶劑下進行。溶劑有利以整個過程中反應混合物可有效地攪拌之量使用。有利地，以所使用之化合物(VI)或(VII)為基準計，使用1至50倍的溶劑之量，較佳地2至40倍的溶劑之量和更佳地2至30的倍溶劑之量。
用於進行根據本發明之步驟(iii-a-2)、步驟(iii-c)及步驟(iv)的觸媒氫化之有效溶劑包括在反應條件下為惰之性所有有機溶劑，所用溶劑之類型取決於反應步驟之類型，更具體地說取決於所用觸媒之類型及/或氫源(引入氣體氫或就地產生)。也可使用溶劑之混合物。
適合於步驟(iii-a-2)、步驟(iii-c)及步驟(iv)的觸媒氫化之溶劑為鹵烴類，例如氯烴類，諸如四氯乙烯、四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷、 二氯丁烷、氯仿、四氯甲烷、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氟苯、1,2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯苯、氯甲烷、三氯苯；醇類諸如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇；醚類，諸如乙基丙基醚、甲基第三丁基醚、正丁醚、茴香醚、苯乙醚、環己基甲基醚、二甲醚、二乙醚、二甲基乙二醇、二苯醚、二丙醚、二異丙醚、二正丁醚、二異丁醚、二異戊醚、乙二醇二甲醚、異丙基乙基醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、二噁烷、二氯二乙基醚及環氧乙烷及/或環氧丙烷之聚醚類；脂族、環脂族或芳族烴類諸如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、和經氟和氯原子取代之工業級烴類，諸如二氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、氟苯、氯苯或二氯苯；例如具有沸點範圍在例如從40℃至250℃的白油溶劑、異丙基甲苯、沸點範圍在從70℃至190℃之石油分餾物、環己烷、甲基環己烷、石油醚、石油腦、辛烷、苯、甲苯、氯苯、溴苯、二甲苯；酯類諸如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、以及碳酸二甲酯、碳酸二丁酯或碳酸伸乙酯。另一溶劑為水。
根據步驟(iii-a-2)、步驟(iii-c)及步驟(iv)之觸媒氫化可在酸類或鹼類存在下選擇性進行。適合於觸媒氫化之酸類為無機酸類，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸；有機酸類，諸如乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸和苯甲酸。適合於觸媒氫化之鹼類為無機鹼類，例如鹼金屬碳酸鹽類，諸如碳酸鈉、碳酸鉀；鹼土金屬碳酸鹽類，諸如碳酸鈣；有機鹼類，例如烷胺類，諸如三乙胺和乙基二異丙基胺。
在根據本發明之根據步驟(iii-a-2)、步驟(iii-c)及步驟(iv)的觸媒氫化中，所使用之溶劑較佳為醚類或醇類。
根據步驟(iii-a-2)、步驟(iii-c)及步驟(iv)之觸媒氫化可在很寬的溫度範圍內(例如在從約-20℃至約100℃之範圍內)進行。較佳者為觸媒氫化在從約0℃至約100℃之溫度範圍內，特別是室溫(即大約20 ℃)進行。
根據步驟(iii-b)之反應係進行在金屬存在下。金屬之例子包括鹼金屬(例如鈉)、鹼土金屬(例如鎂)、和過渡金屬(例如鋅(zink))。較佳金屬為鎂。
在根據本發明之根據步驟(iii-a-2)、步驟(iii-c)及步驟(iv)的觸媒氫化中，所使用之溶劑較佳為醚類或醇類。
根據步驟(iii-a-2)、步驟(iii-c)及步驟(iv)之觸媒氫化可在很寬的溫度範圍內(例如在從約-20℃至約100℃之範圍內)進行。較佳者為觸媒氫化在從約0℃至約100℃之溫度範圍內，特別是室溫(即大約20℃)進行。
根據步驟(iii-b)之反應係在金屬存在下進行。金屬之例子包括鹼金屬(例如鈉)、鹼土金屬(例如鎂)、和過渡金屬(例如鋅(zink))。較佳金屬為鎂。
根據步驟(iii-b)之反應係選擇性在金屬鹽存在下進行。金屬之例子包括鹼金屬鹵化物(例如氯化鋰)、鹼土金屬鹵化物(例如氯化鎂)、和過渡金屬鹽類(例如氯化鋅(zink))。較佳金屬鹽為氯化鋰。
根步驟(iii-b)據之反應可在溶劑不存在或存在下進行。較佳為根據步驟(iii-b)之反應係在溶劑存在下進行。適當溶劑包括脂族及芳族烴類(例如正己烷、苯、甲苯、二甲苯)；醚類(例如二乙醚、二苯醚、甲基第三丁基醚、異丙基乙基醚、二噁烷、二甲基乙二醇、THF或甲基四氫呋喃)；腈類(例如甲腈、丁腈或苯腈)、有機酸類(例如乙酸)及醇類(例如乙醇或異丙醇)。較佳溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、THF、和乙酸。
根據步驟(iii-a-1)之反應係在鹼存在下進行。適當鹼類包括鹼金屬鹽類(例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸三鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、 甲醇鈉、乙醇鈉、第三-丁醇鈉和第三-丁醇)、有機鹼類(例如三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺、N-甲基嗎福啉、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、4-第三丁基-N,N-二甲基苯胺、吡啶、甲吡啶、二甲吡啶、二氮雜二環辛烷(DABCO)、二氮雜二環壬烯(DBN)、二氮雜二環十一碳烯(DBU)及咪唑)。較佳鹼類為碳酸鈉、鉀碳酸、和三乙胺。
根據步驟(iii-a-1)之反應可在溶劑不存在或存在下進行。較佳為根據步驟(iii-a-1)之反應係在溶劑存在下進行。適當溶劑包括脂族及芳族烴類(例如正己烷、苯、甲苯、二甲苯)；醚(例如二乙醚、二苯醚、甲基-第三-丁基醚、異丙基乙基醚、二噁烷、二甲基乙二醇、THF或甲基四氫呋喃)；腈類(例如甲腈、丁腈或苯腈)、有機酸類(例如乙酸)及醇類(例如乙醇或異丙醇)。較佳溶劑為苯、甲苯和二甲苯。
在根據步驟(iii-a-2)之反應中式(VII)之化合物的雙鍵係藉由觸媒氫化在適當溶劑中還原。
或者式(VII)之化合物可在步驟(iii-a-2)中與氫化物源反應以還原該雙鍵。氫化物源的例子包括氫化物(例如硼烷)、氫化物錯合物(例如硼烷二甲基硫醚錯合物、硼烷四氫呋喃錯合物)、混合氫化物(例如氫化鋰鋁、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉)、和氫化烷基鋁(例如氫化二異丁基鋁[DIBAL])。較佳氫化物源為硼氫化鈉和硼烷錯合物。
根據步驟(iii-a-2)之反應可在溶劑不存在或存在下進行。較佳為根據步驟(iii-a-2)之反應係在溶劑存在下進行。適當溶劑包括例如脂族及芳族烴類(例如正己烷、苯、甲苯、二甲苯)；醚(例如二乙醚、二苯醚、甲基-第三-丁基醚、異丙基乙基醚、二噁烷、二甲基乙二醇、THF或甲基四氫呋喃)；腈類(例如甲腈、丁腈或苯腈)、有機酸類(例如乙酸)及醇類(例如乙醇或異丙醇)。較佳溶劑為THF、甲基四氫呋喃和甲腈。
裂解Q之方法(步驟(iv))係描於文獻(例如Philip J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, Stuttgart, 2005; Peter G. M. Wuts und Theodora W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 2006)中。經取代之亞甲基苯基(苯甲基)基團可藉由觸媒氫化(參見上文)或藉由用1-氯乙基碳氯化物(carbonochloridoate)和接著用甲醇處理該化合物(步驟參見WO2008/128711 A1，WO2012/35011 A1)移除。
本發明以下列實例說明而不限制本發明於該等實例中。
使用下列縮寫：MW=分子量、MS=質譜法，GC=氣相層析法，NMR=核磁共振。
已使用下列儀器收集給予於下之分析數據：NMR：Bruker Avance III(400 MHz)或BRUKER Avance III(600 MHz)，測量於300K；MS：具有3100質量偵檢器之Waters Acquity UPLC。
GC：Perkin Elmer Autosystem XL，管柱：HP5，載氣：氦氣
製備例1(具體實例[C]) 步驟(i)-2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基苯基硫醚的製備
在惰性氣氛圍(氬)下將氯化三苯基[(苯硫基)甲基]鏻(50.0 g，116 mmol)及碳酸鉀(32.2 g，純度98%，233 mmol)懸浮在甲苯(1 L)中並冷卻至5℃。添加1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(29.5 g，純度96%，116 mmol)及聚乙二醇(MW 1500，8.76 g，5.82 mmol)和將反應混合物在5℃下攪拌五個半小時且加溫至室溫之後攪拌另外二小時。加水(500 mL)並分離該等相。用甲苯萃取水相並用水(2×)及鹽水洗滌合併之有機相。經過硫酸鈉乾燥、過濾和蒸發之後，將粗製混合物用正庚烷(250 mL)處理並留在冷凍室中過夜。濾出固體和蒸發濾液之溶劑。將此材料再溶於正庚烷(100 mL)中並在冷凍庫中保存三天。過濾和蒸發溶劑產生2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基苯基硫醚(41.6 g，96%純度，99%產率；E/Z=94/6-藉由GC測定)。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz)：δ=6.98(s,1H),7.30-7.47 ppm(m,8H)；MS(EI+)：m/z=347.9[M+]。
製備例1A 步驟(i)-[(3,3,3-三氟-2-苯基丙-1-烯-1-基)硫基]苯的製備
根據製備例1，使用2,2,2-三氟-1-苯基乙酮(17.3 mmol)合成[(3,3,3-三氟-2-苯基丙-1-烯-1-基)硫基]苯(4.69 g，96%純度，93%產率；E/Z=90/10-藉由GC測定，未指定)。
MS(EI+)：m/z=280.1[M+]。
製備例1B 步驟(i)-1-甲氧基-4-[3,3,3-三氟-1-(苯硫基)丙-1-烯-2-基]苯的製備
根據製備例1，使用2,2,2-三氟-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(14.7 mmol)合成1-甲氧基-4-[3,3,3-三氟-1-(苯硫基)丙-1-烯-2-基]苯(4.69 g，94%純度，94%產率；E/Z=94/6-藉由GC測定，未指定)。
MS(EI+)：m/z=310.1[M+]。
製備例1C 步驟(i)-1 2-(4-氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基苯基硫醚的製備
根據製備例1，使用1-(4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(14.4 mmol)合成2-(4-氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基苯基硫醚(4.39 g，91%純度，89% 產率；E/Z=91/9-藉由GC測定，未指定)。
MS(EI+)：m/z=314.1[M+]。
製備例1D 步驟(i)-1,2,3-三氯-5-[3,3,3-三氟-1-(苯硫基)丙-1-烯-2-基]苯的製備
根據製備例1，使用2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯基)乙酮(17.1 mmol)合成1,2,3-三氯-5-[3,3,3-三氟-1-(苯硫基)丙-1-烯-2-基](6.71 g，92%純度，94%產率；E/Z=94/6-藉由GC測定，未指定)。
MS(EI+)：m/z=381.9[M+]。
製備例2 步驟(i-a)-2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基苯基亞碸的製備
將2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基苯基硫醚(1.00 g，94%純度，2.69 mmol)溶解在冰醋酸(5 mL)中並以一整部分添加過氧化氫(0.54 mL，35% in水、6：19 mml)。將反應混合物加熱至50℃並在該溫度下攪拌三小時。冷卻之後，添加甲苯和水並分離該等相。用甲 苯萃取水相且將合併之有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌二次及用偏亞硫酸氫鈉溶液(在水中之30% w/w溶液)洗滌一次。經過硫酸鈉乾燥、過濾和蒸發產生2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基苯基亞碸(950 mg，94%純度，91%產率，E/Z=93/7)。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz)：δ=7.12(m,1 H),7.26(s,2H),7.54(m,1H),7.58 ppm(s,5H)；MS(EI+)：m/z=364.0[M+]。
次要雙鍵異構物(Z)可藉由從丙烷-2-醇結晶而分離。
製備例2A 步驟(i-a)-[(3,3,3-三氟-2-苯基丙-1-烯-1-基)亞磺醯基]苯的製備
根據製備例2，使用[(3,3,3-三氟-2-苯基丙-1-烯-1-基)硫基]苯(1.68 mmol)合成1[(3,3,3-三氟-2-苯基丙-1-烯-1-基)亞磺醯基]苯(481 mg，98%純度，95%產率；E/Z=94/6-未指定)。
MS(EI+)：m/z=296.0[M+]。
製備例2B 步驟(i-a)-1-甲氧基-4-[3,3,3-三氟-1-(苯基亞磺醯基)丙-1-烯-2-基]苯的製備
根據製備例2，使用1-甲氧基-4-[3,3,3-三氟-1-(苯硫基)丙-1-烯-2-基]苯(1.51 mmol)合成1-甲氧基-4-[3,3,3-三氟-1-(苯基亞磺醯基)丙-1-烯-2-基]苯(478 mg，95%純度，92%產率；E/Z=96/4-未指定)。
MS(EI+)：m/z=326.1[M+]。
製備例2C 步驟(i-a)-2-(4-氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基苯基亞碸的製備
根據製備例2，使用2-(4-氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基苯基硫醚(1.49 mmol)合成2-(4-氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基苯基亞碸(509 mg，90%純度，93%產率；E/Z=95/5-未指定)。
MS(EI+)：m/z=330.0[M+]。
製備例2D 步驟(i-a)-1,2,3-三氯-5-[3,3,3-三氟-1-(苯基亞磺醯基)丙-1-烯-2-基]苯的製備
根據製備例2，使用1,2,3-三氯-5-[3,3,3-三氟-1-(苯硫基)丙-1-烯-2-基](7.34 mmol)合成1,2,3-三氯-5-[3,3,3-三氟-1-(苯基亞磺醯基)丙-1-烯-2-基]苯(3.00 g，94%純度，92%產率；E/Z=98/2-未指定)。
MS(EI+)：m/z=397.9[M+]。
製備例3 步驟(i)-2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基苯基亞碸的製備
將[(苯基亞磺醯基)甲基]膦酸二乙基酯(5.00 g，96%純度，17.4 mmol)溶解在甲苯(20 mL)中並冷卻至0℃。將第三-丁醇鉀(2.05 g，18.2 mmol)以一整部分加至該溶液。經45分鐘將此溶液加至於0℃下的1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(4.26 g，99%純度，17.4 mmol)在甲苯中之溶液。將反應混合物於0℃下攪拌另外15分鐘且然後經30分鐘加溫至室溫。將溶液倒進鹽酸(3.6%)及分離該等相。用甲苯萃取水相並將合併之有機相用水洗滌、經過硫酸鈉乾燥和溶劑蒸發。獲得2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基苯基亞碸(6.26 g，94%純度， 93%產率，E/Z=38/62)。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz)：δ=6.68(m,1 H),7.26(s,2H),7.44(m,1H),7.58 ppm(s,5H)；關於E-立體異構物之NMR位移和MS參見製備例2。
製備例4 步驟(i)-2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基苯基亞碸的製備
將氯化鎂(無水，2.19 g，23.0 mmol)放進在氬氛圍下之燒瓶並添加無水乙腈(38 mL)。將混合物在室溫下攪拌五分鐘。添加[(甲基亞磺醯基)甲基]膦酸二乙基酯(4.75 g，89%純度，19.7 mmol)。攪拌10分鐘之後，氯化鎂幾乎溶解。添加三乙胺(3.44 mL，24.7 mmol)且在室溫下10分鐘之後獲得淡黃色溶液。然後經15分鐘添加1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(4.10 g，98%純度，16.4 mmol)，呈現明顯的放熱特性。四小時之後，添加甲基第三-丁基醚(MTBE，40 mL)和水(25 mL)並分離該等相。用MTBE(15 mL)萃取水相之後，將合併之有機相用水洗滌、經過硫酸鈉乾燥、過濾和溶劑蒸發。獲得2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基苯基亞碸(5.22 g，93%純度，82%產率，Z/E=75/25)。為了進一步增加純度高於99%，可將粗製材料從正庚烷再結晶。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz)：δ=2.73(s,3H,E-異構物)，2.82(s,3H,Z-異構物)，6.83(s,1H,Z-異構物)，7.20(m,3H,E-異構物)，7.30(m,2H,
Z-異構物)，7.47(m,1H,Z-異構物)，7.50 ppm(m,1H,E-異構物)；MS(EI+)：m/z=302.0[(M+1)+]。
製備例5 步驟(i)-2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基甲基碸的製備
將氯化鎂(無水，241 mg，2.53 mmol)放進在氮氛圍下之燒瓶並添加乙腈(3.5 mL)。將混合物在室溫下攪拌五分鐘。添加[(甲基磺醯基)甲基]膦酸二乙基酯(500 mg，2.17 mmol)。10分鐘攪拌之後，氯化鎂幾乎溶解。添加三乙胺(378 μL，2.72 mmol)且在室溫下10分鐘之後獲得淡橙色溶液。然後添加1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(468 mg，94%純度，1.81 mmol)。三十分鐘之後，添加水(10 mL)及甲苯(10 mL)並分離該等相。用甲苯(10 mL)萃取水相之後，將合併之有機相經過硫酸鈉乾燥，過濾和蒸發溶劑。獲得2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基苯基碸(540 g，>98%純度，78%產率，E/Z(未指定)=56/44)。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz)：δ=2.93(s,3 H，異構物A),3.20(s,3H，異構物B),6.82(s,1H，異構物B),7.16(s,1H，異構物A),7.28(m,2H，異構物A),7.29(m,2H，異構物B),7.50(m,1H，異構物A),7.52 ppm(m,1H，異構物B)；MS(EI+)：m/z=317.9[(M+1)+]。
製備例6 步驟(i)-2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基苯基碸的製備
將氯化鎂(無水，3.16 g，33.2 mmol)放進在氮氛圍下之燒瓶並添加乙腈(100 mL)。將混合物在室溫下攪拌五分鐘。添加[(苯基磺醯基)甲基]膦酸二乙基酯(10.0 g，89%純度，30.4 mmol)。攪拌5分鐘之後，氯化鎂幾乎溶解。添加三乙胺(5.01 mL，35.9 mmol)且在室溫下10分鐘之後獲得黃色溶液。然後添加1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(6.89 mg，98%純度，27.7 mmol)。攪拌一小時之後，添加另外氯化鎂(0.1 eq.)及三乙胺(0.1 eq.)並將混合物攪拌另外30分鐘。然後，添加另外三乙胺(0.1 eq.)。添加水(100 mL)及乙酸乙酯(200 mL)並分離該等相。用乙酸乙酯(100 mL)萃取水相二次之後，將合併之有機相用水(100 mL)洗滌三次，用飽和碳酸氫鈉溶液(100 mL)洗滌三次，經過硫酸鈉乾燥，過濾和溶劑蒸發。將黃色油狀物從正庚烷再結晶。獲得2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基苯基碸(10.5 g，97%純度，98%產率，E/Z(未指定)=64/36)。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz)：δ=6.80(m,1H，異構物B),7.00(m,2H，異構物A),7.22(m,2H，異構物B),7.24(m,1H，異構物A),7.42(t,1H，異構物A),7.45(t,1H，異構物B),7.50(m,1H，異構物A),7.52(m,1H，異構物B),7.61-7.67(m,6H，異構物A & B),8.00(m,1H，異構物A),8.02 ppm(m,1H，異構物B)；GC-MS(EI+)：m/z=379.9[M+]。
製備例7 步驟(i)-2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基甲基硫醚的製備
根據製備例1，使用1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(40.9 mmol)合成2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基甲基硫醚(10.9 g，97%純度，90%產率；E/Z=86/14)。
1H-NMR(DMSO-D6、599 MHz)：δ=2.41(s,3H,E異構物)，2.47(s,3H,Z異構物)，6.78(s,1H,Z異構物)，7.14(m,E異構物)，7.20(m,2H,Z異構物)，7.26(m,2H,E異構物)，7.32(t,1H,Z異構物)，7.37 ppm(t,1H,E異構物)；MS(EI+)：m/z=286.0[M+]。
製備例8 步驟(i-a)-2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基甲基亞碸的製備
根據製備例2，使用(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基甲基硫醚(3.36 mmol)合成2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基甲基亞碸(933 mg，>99%純度，92%產率；E/Z=92/8)。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz)：δ=2.73(s,3H),7.20(m,3H),7.50 ppm(t,1H)；MS(EI+)：m/z=302.9[(M+1)+]。
製備例9 步驟(i-a)-2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基苯基碸的製備
將2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基苯基硫醚(2.00 g，94%純度，5.38 mmol)溶解在乙酸(10 mL)中及以一整部分添加過氧化氫(2.17 mL，在水中之35%，24.7 mmol)。將反應混合物攪拌八小時，且然後使在室溫下靜置二天。然後將反應加熱至50℃，但沒有進一步的轉化發生。冷卻後沉澱出白色固體。用水(10 mL)稀釋懸浮液及濾出固體，用水洗滌二次和在真空下於40℃乾燥過夜。獲得2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基苯基碸(1.82 g，81%純度，72%產率)。從正庚烷結晶一小部分的產物，以產生分析純樣品(96%純度)。
1H-NMR(DMSO-D6、400 MHz)：δ=7.32(d,2H),7.61-7.67(m,2H),7.72-7.79(m,4H),8.01 ppm(m,1H)。
製備例10 步驟(ii-a)-1-苯甲基-3-(3,5-二氯苯基)-4-(苯基亞磺醯基)-3-(三氟甲基)吡咯啶的製備
將三氟乙酸(9 μL，128 μmol)加至在甲苯(1.28 mL)中之(1E)-2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基苯基亞碸(1.00 g，93%純 度，2.56 mmol)。在室溫下經一小時添加在甲苯(8.75 mL)中之N-苯甲基-1-甲氧基-N-[(三甲矽基)甲基]甲胺(911 mg，3.84 mmol)。移除反應混合物之溶劑和將粗製產物溶於異丙醇中並用3.6%鹽酸將pH調整至3。二小時之後濾出所形成之晶體。獲得氯化1-苯甲基-3-(3,5-二氯苯基)-4-(苯基亞磺醯基)-3-(三氟甲基)吡咯啶鎓(1.17 g，95%純度，86%產率)。將該鹽酸鹽懸浮在氫氧化鈉水溶液(2N，5 mL)中及添加乙酸乙酯。攪拌混合物直到形成二透明相。將有機相分離、經過硫酸鈉乾燥、過濾及蒸發。此步驟產生1-苯甲基-3-(3,5-二氯苯基)-4-(苯基亞磺醯基)-3-(三氟甲基)吡咯啶(1.07 g，95%純度，80%產率)。
1H-NMR(CDCl3、600 MHz)：δ=2.82(dd、1H),3.12(s,2H),3.66(m,2H),3.72(dd、1H),3.86(d,1H),7.24-7.53 ppm(m,13H)；MS(EI+)：m/z=497.1[(M+1)+]。
製備例10A 步驟(ii-a)-1-苯甲基-3-苯基-4-(苯基亞磺醯基)-3-(三氟甲基)吡咯啶的製備
根據製備例10，使用[(3,3,3-三氟-2-苯基丙-1-烯-1-基)亞磺醯基]苯(1.54 mmol)合成1-苯甲基-3-苯基-4-(苯基亞磺醯基)-3-(三氟甲基)吡咯啶(433 mg，97%純度，63%產率)。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz)：δ=2.91(dd、1H),3.25(d,1H),3.33(d,1H),3.46(dd、1H),3.72(m,2H),3.86(d,1H),7.28-7.63 ppm(m, 15H)；MS(EI+)：m/z=430.0[(M+1)+]。
製備例10B 步驟(ii-a)-1-苯甲基-3-(4-甲氧基苯基)-4-(苯基亞磺醯基)-3-(三氟甲基)吡咯啶的製備
根據製備例10，使用1-甲氧基-4-[3,3,3-三氟-1-(苯基亞磺醯基)丙-1-烯-2-基]苯(1.23 mmol)合成1-苯甲基-3-(4-甲氧基苯基)-4-(苯基亞磺醯基)-3-(三氟甲基)吡咯啶(161 mg，>98%純度，28%產率)。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz)：δ=2.88(dd、1H),3.20(d,1H),3.31(d,1H),3.41(dd、1H),3.68(dd、1H),3.73(d,1H),3.83(s,3H),3.84(d,1H),6.91(d,2H),7.27-7.50 ppm(m,12H)；MS(EI+)：m/z=460.1[(M+1)+]。
製備例10C 步驟(ii-a)-1-苯甲基-3-(4-氯苯基)-4-(苯基亞磺醯基)-3-(三氟甲基)吡咯啶的製備
根據製備例10，使用1,2,3-三氯-5-[3,3,3-三氟-1-(苯基亞磺醯基)丙-1-烯-2-基]苯(1.27 mmol)合成1-苯甲基-3-(4-氯苯基)-4-(苯基亞磺醯基)-3-(三氟甲基)吡咯啶(502 mg，94%純度，80%產率)。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz)：δ=2.85(dd、1H),3.19(d,1H),3.27(d,1H),3.47(dd、1H),3.68(dd、1H),3.71(d,1H),3.85(d,1H),7.21-7.55 ppm(m,14H)；MS(EI+)：m/z=464.0[(M+1)+]。
製備例10D 步驟(ii-a)-1-苯甲基-4-(苯基亞磺醯基)-3-(3,4,5-三氯苯基)-3-(三氟甲基)吡咯啶的製備
根據製備例10，使用1,2,3-三氯-5-[3,3,3-三氟-1-(苯基亞磺醯基)丙-1-烯-2-基]苯(683 μmol)合成1-苯甲基-4-(苯基亞磺醯基)-3-(3,4,5-三氯苯基)-3-(三氟甲基)吡咯啶(203 mg，92%純度，58%產率)。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz)：δ=2.77(dd、1H),3.10(m,2H),3.56-3.67(m,3H),3.94(d,1H),7.24-7.49(m,10H),7.70 ppm(s,2H)；MS(EI+)：m/z=531.0[M+]。
製備例11 步驟(ii-a)-1-苯甲基-3-(3,5-二氯苯基)-4-(甲基亞磺醯基)-3-(三氟甲基)吡咯啶的製備
將三氟乙酸(61 μL，816 μmol)加至在甲苯(17 mL)中之2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基苯基(5.22 g，95%純度，16.3 mmol)。在室溫下經一小時添加在甲苯(70 mL)中之N-苯甲基-1-甲氧基-N-[(三甲矽基)甲基]甲胺(5.81 g，24.5 mmol)。在室溫下攪拌三小時之後，在減壓下蒸餾除去甲苯以產生粗製產物，其靜置時慢慢結晶。將部分粗製產物(5 g)溶解在2-丙醇中並使用2N鹽酸將pH調整至3。濾出固體沉澱物以產生1-苯甲基-3-(3,5-二氯苯基)-4-(甲基亞磺醯基)-3-(三氟甲基)吡咯啶鹽酸鹽(2.45 g，86%純度，52%產率)。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz)：δ=2.53(s,3H),3.12(d,1H),3.30(m,3H),3.44(t,1H),3.70(d,1H),3.85(t,1H),7.28-7.39(m,6H),7.40 ppm(m,2H)；MS(EI+)：m/z=435.1[M+]。
製備例12 步驟(ii-a)-1-苯甲基-3-(3,5-二氯苯基)-4-(苯基磺醯基)-3-(三氟甲基)吡咯啶的製備
將三氟乙酸(38 μL，513 μmol)加至在甲苯(20 mL)中之(1E)-2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基苯基亞碸(4.00 g，98%純度，10.3 mmol)。在室溫下經二小時添加在甲苯(18 mL)中之N-苯甲基-1-甲氧基-N-[(三甲矽基)甲基]甲胺(3.65 g，15.4 mmol)。二小時以上之後添加另外N-苯甲基-1-甲氧基-N-[(三甲矽基)甲基]甲胺(0.2 eq.)並使反應攪拌另一小時。移除反應混合物之溶劑及將粗製產物溶於正庚烷中。濾出所形成之晶體。獲得氯化1-苯甲基-3-(3,5-二氯苯基)-4-(苯基亞磺醯基)-3-(三氟甲基)吡咯啶鎓(4.40 g，>99%純度，83%產率，E/Z[未指定]=53/47)。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz)：δ=2.92(d,1H),2.95(t,1H),2.97(d,1H),3.10(t,1H),3.19(d,2H),3.41(d,1H),3.55(d,1H),3.64(d,1H),3.76(m,1H),3.78(d,1H),3.86(d,1H),4.04(dd、1H),4.20(dd、1H),7.26-7.76(m,24H),6.90(m,1H),7.92 ppm(m,1H)[Peaks for both異構物]；MS(EI-)：m/z=512.0[(M-1)+]。
製備例13 步驟(ii-a)-1-苯甲基-3-(3,5-二氯苯基)-4-(甲基磺醯基)-3-(三氟甲基)吡咯啶的製備
將三氟乙酸(6 μL，78 μmol)加至在甲苯(3 mL)中之2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基甲基碸(500 mg，1.57 mmol)。在室溫下經10分鐘添加在甲苯(2 mL)中之N-苯甲基-1-甲氧基-N-[(三甲矽基)甲基]甲胺(558 mg，2.35 mmol)。將反應混合物攪拌二小時及然後添加另外的N-苯甲基-1-甲氧基-N-[(三甲矽基)甲基]甲胺(74.4 mg，313 μmol)。 將反應混合物攪拌另外二小時且然後使靜置過夜。加水和攪拌一會兒之後分離該等相並用甲苯萃取水相。將合併之有機相經過硫酸鈉乾燥和蒸發。將粗製產物溶於溫異丙醇(1 mL)中及添加10%鹽酸(0.5 mL)和一滴甲醇。濾出所形成之晶體。將該鹽酸鹽懸浮在水中並添加氫氧化鈉和第三-丁基甲基醚。將有機相分離並用第三-丁基甲基醚萃取水相。將合併之有機相經過硫酸鈉乾燥、過濾及蒸發。此步驟產生1-苯甲基-3-(3,5-二氯苯基)-4-(甲基磺醯基)-3-(三氟甲基)吡咯啶(302 mg，99%純度，42%產率)。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz)：δ=2.42(s,3H，異構物A),2.97(d,1H，異構物A),3.01(s,3H異構物B),3.04(dd、1H，異構物A),3.14-3.21(m,1H，異構物B),3.30-3.37(m,4H，異構物A & B),3.60(dd、1H，異構物A),3.66(d,1H，異構物A),3.69(d,1H，異構物B),3.81(d,1H，異構物B),3.87(d,1H，異構物A),3.94-4.92(m,2H，異構物A & B),7.29-7.42(m,12 H，異構物A & B),7.54(d,2H，異構物B),7.79 ppm(d,2H，異構物A)；兩個峰之MS(EI+)：m/z=452.1[(M+1)+]。
製備例14 步驟(iii-a-1)1-苯甲基-3-(3,5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯
將在氮氛圍下1-苯甲基-3-(3,5-二氯苯基)-4-(甲基磺醯基)-3-(三氟 甲基)吡咯啶(2.00 g，95%純度，4.13 mmol)溶解在甲苯(40 mL)中並添加碳酸鈉(1.31 g，12.4 mmol)。將反應混合物加熱至回流經150分鐘和冷卻至室溫。加水(20 mL)，將混合物攪拌5分鐘且該等層分離。用甲苯(20 mL)萃取水相及在真空下蒸發合併之有機相的溶劑。將粗製材料溶解在溫正庚烷中且靜置和冷卻之後，濾出所形成之晶體以產生1-苯甲基-3-(3,5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯(972 mg，95%純度，60%產率)。
1H-NMR(CDCl3,400 MHz)：δ=3.36(d,1H),3.72(d,1H),3.99(d,1H),4.16(d,1H),5.18(d,1H),6.63(d,1H),7.28(m,3H),7.34(m,2H),7.46(m,2H),7.60 ppm(m,1H)；GC-MS(EI+)：m/z=371.0[M+]。
製備例15(步驟iii-a)-通式(I)之化合物的製備 步驟(iii-a-1)1-苯甲基-3-(3,5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯
將氯化1-苯甲基-3-(3,5-二氯苯基)-4-(苯基亞磺醯基)-3-(三氟甲基)吡咯啶鎓(1.00 g，82%純度，1.53 mmol)懸浮在在氮氛圍下之甲苯(3 mL)中。添加碳酸鈉(810 mg，7.65 mmol)並將混合物加熱至回流經2.5小時。冷卻之後加水，分離該等相和用甲苯萃取水相二次。將合併之有機相經過硫酸鈉乾燥，過濾且溶劑蒸發。將殘餘物反復地從正庚烷結晶以產生1-苯甲基-3-(3,5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯(198 mg，89%純度，31%產率)。
分析數據與製備例14中所獲得者相同。
步驟(iii-a-2)1-苯甲基-3-(3,5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)吡咯啶
替代方案1
將1-苯甲基-3-(3,5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯(200 mg，82%純度，440 μmol)溶於在氬氛圍下之甲醇(5 mL)中。添加甲酸(200 μL，5.30 mmol)及鉑炭(5w/w% Pt/C，~60% H2O，42.9 mg，4.4 μmol)並將燒瓶進料氫(球形瓶)。將反應在室溫下攪拌六小時且然後使靜置過夜。添加在炭上之鉑(0.5 mol%)及甲酸(1 mL)之後，經六小時將反應混合物加熱至40-50℃且然後使在室溫下靜置。將混合物回流三小時以上及一小時之後添加更多的在炭上之鉑(1.0 mol%)，使完成轉化。將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋(5 mL)，經過矽藻土過濾，用飽和碳酸氫鈉和鹽水溶液洗滌。將有機相經過硫酸鈉乾燥，過濾且溶劑蒸發。獲得1-苯甲基-3-(3,5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)吡咯啶(163 mg，97%純度，96%產率)。
分析數據與WO 2008/129811 A1中所報告之光譜數據相同。
替代方案2
將1-苯甲基-3-(3,5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯(100 mg，90%純度，242 μmol)溶解在四氫呋喃(2 mL)中及在室溫下添加硼氫化鈉(26.0 mg，677 μmol)。在室溫下30分鐘之後，用鹽酸(3.6%)將反應混合物酸化並用二氯甲烷萃取二次。合併之有機相用水洗滌、 經過硫酸鈉乾燥、過濾和溶劑蒸發。此步驟產生1-苯甲基-3-(3,5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)吡咯啶(80.0 mg，79%純度，70%產率)。
分析數據與WO 2008/129811 A1中所報告之光譜數據相同。
製備例16-(步驟iii-a)-通式(I)之化合物的製備 步驟(iii-b)1-苯甲基-3-(3,5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)吡咯啶
將鎂(47.3 mg，1.94 mmol)、氯化鋰(41.2 mg，972 μmol)及1-苯甲基-3-(3,5-二氯苯基)-4-(苯基磺醯基)-3-(三氟甲基)吡咯啶(500 mg，972 μmol)放進在氬氛圍下之燒瓶。添加甲醇(5 mL)和將反應攪拌4.5小時並添加更多鎂(2 eq.)之後攪拌另一小時。靜置過夜之後，將反應加熱至45℃經七小時，二和五小時之後加鎂(各1 eq.)。靜置過夜之後再添加鎂(1 eq.)及將反應加熱至45℃經三小時。添加水(2 mL)及甲醇。冷卻至室溫之後，添加氫氧化鈉溶液(10%)。濾出沉澱物，溶解在乙酸乙酯和甲醇中，用鹽酸(10%)洗滌。將有機相經過硫酸鈉乾燥、過濾和溶劑蒸發。從異丙醇結晶粗製1-苯甲基-3-(3,5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)吡咯啶(308 mg，69%純度，59%產率)(111 mg，95%純度，29%產率)。
分析數據與WO 2008/129811 A1中所報告之光譜數據相同。

Claims (7)

  1. 一種製備式(X)之化合物的方法， 其中Z表示C-X3或氮原子，X1、X2、X3、X4和X5係彼此獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-鹵烷基、C1-C12-烷氧基和C1-C12-鹵烷氧基；其包含步驟(i)：使式(II)之化合物 其中X1、X2、X4、X5和Z具有上述的意義，與式(III)之化合物選擇性在溶劑存在下、在鹼存在下和選擇性在添加劑存在下反應， 其中T為((C1-4)-烷基O)2P(O)或A-(C6H5)3P+； A- 為氯離子、溴離子或碘離子；R為C1-12-烷基、C1-6-鹵烷基、苯基，或苯基-C1-6-烷基；m 為1或2；且若T代表A-(C6H5)3P+時，則選擇性在相轉移觸媒或增溶劑存在下進行，及若T代表((C1-4)-烷基O)2P(O)時，則選擇性在路易斯酸存在下進行，以獲得式(IV)之化合物， 其中X1、X2、X4、X5、R、m和Z具有上述的意義，步驟(ii)：使式(IV)之化合物，(ii-a)與式(V)之化合物 其中R1 係選自由下列所組成之群組：C1-12-烷基、C1-6-鹵烷基、苯基和苯基-C1-6-烷基；R2、R3和R4 係彼此獨立地選自由下列所組成之群組：C1-12-烷基、C1-6-鹵烷基、苯基和苯基-C1-6-烷基；Q 係選自由下列所組成之群組：芳基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基 -(C1-C6)-烷基、C1-C6-烷基-(O-CH2)n，和C2-C6-烯基；n 為1至10，在酸存在下反應；以獲得式(VI)之化合物 其中X1、X2、X4、X5、R、m、Q和Z具有上述的意義，其係如下被轉化成式(I)之化合物 其中X1、X2、X4、X5、Q和Z具有上述的意義，藉由(步驟(iii-a))選擇性在鹼存在下，如果適合的話在溶劑存在下加熱式(VI)之化合物(其中m表示1)(步驟(iii-a-1))，以獲得式(VII)之化合物 其中X1、X2、X4、X5、Q和Z具有上述的意義，使其進行觸媒氫化，或使用氫化物源在適當溶劑中進行還原反應(步驟(iii-a-2))或，藉由(步驟(iii-b))藉由使式(VI)之化合物(其中m表示2)與元素金屬在溶劑存在下反應來移除S(O)mR基團，及步驟(iv)以氫置換基團Q以獲得式(X)之化合物，或使式(IV)之化合物(步驟(ii-aa))，其包括式E-(IV)和Z-(IV)之二異構物與式(V-1)之化合物 其中R1、R2、R3和R4 具有上述的意義及Q1 係選自由下列所組成之群組：C1-C6-烷基-(O-CH2)n，或R1和Q1與彼等所連接之原子一起形成下列之環 其中虛線為至與式(V-1)中之Si-原子相鄰的碳原子之鍵；在酸或氟化物鹽存在下反應，以獲得式(VIa)之化合物 其中X1、X2、X4、X5、R和Z具有上述的意義，且m 為1或2，其係如下被轉化成式(X)之化合物藉由(步驟(iii-aa))選擇性在鹼存在下，如果適合的話在溶劑存在下加熱式(VIa)之化合物(其中m表示1)(步驟(iii-aa-1))，以獲得式(VIIa)之化合物 其中X1、X2、X4、X5和Z具有上述的意義，使其進行觸媒氫化，或使用氫化物源在適當溶劑中進行還原反應(步驟(iii-aa-2))。
  2. 如請求項1之方法，其中步驟(iii-b)係在金屬鹽存在下進行。
  3. 一種式(IV)之化合物， 其中Z表示C-X3或氮原子，X1、X2、X3、X4和X5係彼此獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-鹵烷基、C1-C12-烷氧基和C1-C12-鹵烷氧基，其限制條件為X1、X2、X3、X4和X5中一者不代表氫；R為C1-12-烷基、C1-6-鹵烷基、苯基，或苯基-C1-6-烷基；且m為1或2。
  4. 一種式E-(IV)之化合物， 其中X1、X2、Z、X4、X5、R和m具有如請求項3所述的意義。
  5. 一種式Z-(IV)之化合物， 其中X1、X2、Z、X4、X5、R和m具有如請求項3所述的意義。
  6. 一種式(V-1)之化合物， 其中R1 係選自由下列所組成之群組：C1-12-烷基、C1-6-鹵烷基、苯基和苯基-C1-6-烷基；R2、R3和R4 係彼此獨立地選自由下列所組成之群組：C1-12-烷基、C1-6-鹵烷基、苯基和苯基-C1-6-烷基；Q1 係選自由下列所組成之群組：C1-C6-烷基-(O-CH2)n；且n 為1至10。
  7. 一種下式之化合物， 其中R2、R3和R4具有如請求項5所述的意義。
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