JP2011508751A - アセナピンの調製方法および前記方法において使用される中間生成物 - Google Patents

アセナピンの調製方法および前記方法において使用される中間生成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、アセナピン、すなわちｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールの調製のための新規な方法に関し、加えて前記方法における使用のための新規な中間生成物にも関する。

Description

本発明は、ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールの調製のための新規な方法に関し、加えて前記方法における使用のための新規な中間生成物にも関する。
一般的にアセナピンとして知られているｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールは、中枢神経系（ＣＮＳ）抑制活性を有し、抗ヒスタミン活性および抗セロトニン活性を有する化合物である（ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｕｒｇの米国特許第４，１４５，４３４号）。アセナピンの薬理学的プロファイル、その動態および代謝、ならびにヒトのボランティアおよび統合失調症患者における応急安全性および有効性の研究がレビューされてきた（Ｄｅ Ｂｏｅｒら、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ、１８巻（１２号）、１１１７−１１２３頁、１９９３年）。Ｏｒｇ ５２２２として知られているアセナピンのマレイン酸塩は、幅広いスペクトル、高効力のセロトニン、ノルアドレナリンおよびドーパミン拮抗薬であることが立証されている。
Figure 2011508751
アセナピンは抗精神病活性を有する可能性があることを示し、うつ病の治療において有用であり得る（国際特許出願ＷＯ９９／３２１０８を参照されたい。）。アセナピンマレイン酸塩の舌下または口腔内投与のために適当な医薬製剤が国際特許出願ＷＯ９５／２３６００（Ａｋｚｏ Ｎｏｂｅｌ Ｎ．Ｖ．）に記載されている。アセナピンマレイン酸塩は、今では臨床研究の主題であり、この原体の大規模合成を必要としている。
アセナピンの調製のための一般的な方法は、米国特許第４，１４５，４３４号に開示されている。原体Ｏｒｇ ５２２２の物理化学的諸性質は報告されている（Ｆｕｎｋｅら、Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ．Ｒｅｓ．４０巻、５３６−５３９頁、１９９０年）。Ｏｒｇ ５２２２およびこれの放射線標識された誘導体の調製のためのさらなる合成方法も記載されている（Ｖａｄｅｒら、Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．３４巻、８４５−８６９頁、１９９４年）。
米国特許第４，１４５，４３４号明細書 国際公開第９９／３２１０８号 国際公開第９５／２３６００号
Ｄｅ Ｂｏｅｒら、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ、１８巻（１２号）、１１１７−１１２３頁、１９９３年 Ｆｕｎｋｅら、Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ．Ｒｅｓ．４０巻、５３６−５３９頁、１９９０年 Ｖａｄｅｒら、Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．３４巻、８４５−８６９頁、１９９４年
工業規模で信頼して行われ得るアセナピンの調製のための合成手順に対する必要性がある。
本発明は、式Ｉのｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（アセナピン）
Figure 2011508751
 または薬学的に許容されるこの塩の調製のための方法であって、式ＩＩ
Figure 2011508751
 ［式中、Ｒ１はＦ、Ｂｒ、またはＩであり；Ｒ２およびＲ３は異なって、それぞれＨおよびＣｌから選択され；Ｒ４はＨまたはヒドロキシ保護基である。］
のＥ−スチルベン誘導体が、式Ａ
Figure 2011508751
 ［式中、Ｒ５はアミノ保護基を表す。］
の前駆体第三級アミンから生成されたアゾメチンイリドと反応させられて、式ＩＩＩ
Figure 2011508751
 のｔｒａｎｓ−ピロリジン誘導体をもたらし、
該誘導体からヒドロキシ保護基Ｒ４が、存在する場合には取り除かれ、該誘導体は続いて分子内閉環反応を起こす条件下において処理されて、式ＩＶ
Figure 2011508751
 のオキセピノ化合物をもたらし、
このときアミノ保護基Ｒ５がメチル基によって置き換えられ、もたらされる式Ｉのアセナピンは薬学的に許容されるこの塩に必要に応じて転化される
ことを特徴とする方法を提供する。
本発明の１つの好ましい方法は、Ｒ５が式−ＣＨＸＹのアミノ保護基
［式中、Ｘは（Ｃ１−６）アルキル、ビニル（ハロゲンで置換されていてもよい。）またはフェニル（（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ、ＮＯ２、ＣＮもしくはハロゲンで置換されていてもよい。）であり；ＹはＨもしくはフェニルであり；またはＸはＣＯＯＲ６であり、ＹはＨ、（Ｃ１−６）アルキル、フェニルもしくはベンジルであり；
Ｒ６は（Ｃ１−４）アルキルである。］を表し、該アミノ保護基が、１−クロロエチルクロロホルメートとの反応によって式Ｖの化合物をもたらし、この式Ｖの化合物はメチル化によって式Ｉの化合物に転化される、またはエチル−もしくはメチルクロロホルメートとの反応によって式ＶＩの化合物をもたらし、この式ＶＩの化合物は水素化物還元剤を用いる反応によって式Ｉの化合物に転化されるかのいずれかで、メチル基によって置き換えられる方法である
Figure 2011508751
 ［式中、Ｒ７はエチルまたはメチルである。］。
式ＩＩの定義において、Ｒ４は式ＩＩＩのｔｒａｎｓ−ピロリジン誘導体に導く反応条件下において安定なヒドロキシ保護基であればよい。かかる保護基の例はテトラヒドロピラニル基、シリル保護基またはアシル基である。さらなる例は当技術分野において知られている。例えば、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９年を参照されたい。１つの好ましい保護基はアシル基であり、アシル基は（Ｃ１−６）アルキルカルボン酸から誘導されるアシル基、ヘキサノイル、ペンタノイル、ブタノイル、プロピオニル、アセチルおよびホルミルなどである。特に好ましいものはアセチル基である。
式１の定義において使用されている（Ｃ１−６）アルキルという用語は、分岐または非分岐１−６個の炭素原子を有するアルキル基、ヘキシル、ペンチル、ネオペンチル、ブチル、イソブチル、ターシャリーブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルなどを意味する。
同様に（Ｃ１−４）アルキルという用語は、分岐または非分岐１−４個の炭素原子を有するアルキル基、ブチル、イソブチル、ターシャリーブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルなどを意味する。
（Ｃ１−３）アルキルという用語は、分岐または非分岐１−３個の炭素原子を有するアルキル基、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルなどを意味する。
（Ｃ１−３）アルキルオキシという用語において、（Ｃ１−３）アルキルは上記で定義された意味を有する。
ハロゲンという用語はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
式Ａ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶＩＩの定義において使用されているアミノ保護基という用語は、式ＶＩＩにおいて示されているアゾメチンイリドの形成を可能にするアミノ保護基を意味し、アゾメチンイリドは式ＩＩＩのｔｒａｎｓ−ピロリジン誘導体に導く反応条件下において、また式ＩＶのオキセピン化合物に導く反応条件下において安定である。
本開示を通して、例えば化合物（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の式において示されている太線および破線のくさび形結合の対を有する構造式によって表されている化合物は、「トランス」ジアステレオ異性体を表している。化合物のそれぞれは、くさび形結合によって表示されている絶対立体化学配置を有する、または逆の絶対配置を有する単一のエナンチオマーとして、もしくはくさび形結合によって表示される相対立体化学配置を有するエナンチオマーの混合物（例えばラセミ体）として存在し得る。
本発明の方法の第１の反応ステップにおいて、式ＩＩのＥ−スチルベン誘導体が反応系内で生成された式ＶＩＩのアゾメチンイリドとの［３＋２］双極性環化付加反応において反応させられて式ＩＩＩのｔｒａｎｓ−ピロリジン誘導体をもたらす。この反応は、すべての結合が同時に作り出される協奏的な態様で進行すると考えられている。その結果、立体化学が生成物中に保存される。Ｅ−スチルベン誘導体との反応が開始されると、ｔｒａｎｓ−ピロリジン環だけが形成される。本発明の方法における双極性付加ステップの立体選択性は、本方法の良好な全収率に関して大きい利点を意味する。
双極性構造ＶＩＩ
Figure 2011508751
 によって表される必要とされるアゾメチンイリドは、前駆体の式Ａ
Figure 2011508751
 ［式中、Ｒ５はアミノ保護基を表す。］の第三級アミンからジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、テトラヒドロフラン、エーテルおよび酢酸エチルなどのエステルのような非プロトン性溶媒中におけるトリフルオロ酢酸またはフッ化セシウムを用いる活性化を経て反応系内で生成され得る（Ｈｏｓｏｍｉ，Ａ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１１１７−１１２０頁、１９８４年）。
本発明の好ましい一実施形態において、Ｒ５は式−ＣＨＸＹのアミノ保護基を表し、
ここでＸは（Ｃ１−６）アルキル、ビニル（ハロゲンで置換されていてもよい。）またはフェニル（（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ、ＮＯ２、ＣＮもしくはハロゲンで置換されていてもよい。）であり；ＹはＨまたはフェニルであり；または
ＸはＣＯＯＲ６であり、ＹはＨ、（Ｃ１−６）アルキル、フェニルもしくはベンジルであり；
Ｒ６は（Ｃ１−４）アルキルである。
特に好ましいアミノ保護基Ｒ５は、ベンジル、２−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジルおよびアリル基である。これらの基は、対応する式Ａの第三級アミンの、市販出発原料を使用する容易で安価な調製を可能にする。
式Ａの第三級アミンは、適切なアミンＲ５−ＮＨ２の（Ｒ５は先に定義された−ＣＨＸＹの意味を有する。）、［（Ｃ１−４）アルキル］３シリルメチルクロリドによる第二級アミンをもたらすためのアルキル化から調製され得る（この第二級アミンは続いてホルムアルデヒドを用いて（Ｃ１−４）アルコール溶液中で処理され得る。）。
本発明の方法における使用のための好ましい第三級アミンは式
Figure 2011508751
 によるものであり、これは適切なアミンＲ５−ＮＨ２の（クロロメチル）トリメチルシランによるアルキル化によって第二級アミンをもたらし、これが続いてホルムアルデヒドを用いてメタノール溶液中で処理されることによって調製される。
好ましい一実施形態において、双極性付加反応はＲ４が保護基を表す式ＩＩのスチルベン誘導体を使用して行われる。このアセチル基などの保護基は、ヒドロキシ−フェニル基を双極性付加反応と競合し得る求電子的芳香族置換反応に関して失活させて式ＩＩのピロリジンに導く。結果として副生成物の発生が最小化され得る。
本方法の第２のステップにおいて、式ＩＩＩＡ
Figure 2011508751
 のｔｒａｎｓ−ピロリジン誘導体は、ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（アセナピン、式Ｉ）を生成する分子内閉環反応を起こす条件下において処理される。
アセナピンの７員のオキセピン環を形成する分子内閉環反応は、Ｕｌｌｍａｎｎ型反応、すなわち式ＩＩＩＡの化合物の、溶媒中において銅（０）粉末を用いる、銅（Ｉ）塩を用いるまたは銅（ＩＩ）塩を用いる、塩基の存在下の高められた温度における処理を用いて行われ得る（Ｍａ，Ｄ．、Ｃａｉ，Ｑ．、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ、５巻、３７９９−３８０２頁、２００３年；Ｂｕｃｋ，Ｅ．ら、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４巻、１６２３−１６２６頁、２００２年；Ｓａｗｙｅｒ，Ｊ．Ｓ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５０４５−５０６５頁、２００２年）。Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、２，２，４，４−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオン（ＴＭＨＤ）または８−ヒドロキシキノリンなどの添加物が、銅イオンの溶解度を増大させるために使用され得る。適当な塩基は、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ピリジン、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＣｓＦを含む。有用な銅源は、Ｃｕ粉末、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、ＣｕＣｌ、ＣｕＣＯ３（炭酸銅（ＩＩ））、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（酢酸銅（ＩＩ））、Ｃｕ（ＯＴｆ）２（トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ））、Ｃｕ２ＯまたはＣｕＳＯ４を含む。
式ＩＩＩＡの化合物のオキセピン誘導体への完全な転化のための適当な条件は、ＣｕＣｌ（０．２５当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．２５当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１．１当量）の、還流下のジオキサン中における約２４時間の使用である。約８０−１１０℃の間の温度における工業規模のＵｌｌｍａｎｎ環化反応における使用のための溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、ジオキサン、トルエン、キシレン、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）、２−メチルテトラヒドロフランなどである。
工業規模のＵｌｌｍａｎｎ環化反応のための好ましい反応条件は、溶媒系としてのジメチルアセトアミドまたはこれのトルエンとの混合物の使用、塩基としてのＣｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＫ２ＣＯ３の使用、および触媒としての塩化銅（Ｉ）と組み合わせたジメチルグリシンの使用である。
本発明の特に有用な実施形態は、式Ｉのアセナピン
Figure 2011508751
 またはこれの塩の調製のための方法であり、この方法において（Ｅ）−２−（２−ブロモスチリル）−４−クロロフェニルアセテート
Figure 2011508751
 がトルエンなどの不活性溶媒中でＮ−メトキシメチル−Ｎ−トリメチルシリルメチル−Ｎ−Ｒ５−アミン
［式中、Ｒ５は式−ＣＨＸＹのアミノ保護基を表し、
ここでＸは（Ｃ１−６）アルキル、ビニル（ハロゲンで置換されていてもよい。）またはフェニル（（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ、ＮＯ２、ＣＮまたはハロゲンで置換されていてもよい。）であり；ＹはＨまたはフェニルであり；または
ＸはＣＯＯＲ６でありＹはＨ、（Ｃ１−６）アルキル、フェニルもしくはベンジルであり；Ｒ６は（Ｃ１−４）アルキルである。］
から反応系内で生成されるアゾメチンイリドと、トリフルオロ酢酸を用いて反応させられてｔｒａｎｓ−Ｎ−Ｒ５−４−（２−ブロモフェニル）−３−（２−アセトキシ−５−クロロフェニル）−ピロリジン
Figure 2011508751
 を提供する。
このピロリジン誘導体は、アセチル基を除去するためにアルカリ水溶液などの塩基性条件下において処理される。これに続くこの脱保護されたピロリジン誘導体のＵｌｌｍａｎｎ条件化における分子内閉環を起こすために銅（Ｉ）塩の助けを借りる処理はｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−Ｒ５−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール
Figure 2011508751
 をもたらし、ここでＲ５は上記で与えられた意味を有する。
保護基Ｒ５は、この化合物から１−クロロエチルクロロホルメートを用いて除去されることができてｔｒａｎｓ−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールをもたらし、これは、例えばギ酸の存在下におけるホルムアルデヒドを用いる処理を経て還元アミノ化（Ｅｓｃｈｗｅｉｌｅｒ−Ｃｌａｒｋｅ反応）を使用するメチル化によってアセナピン（式Ｉ）に転換され得る。
あるいは、保護基Ｒ５は、クロロギ酸エチルまたはクロロギ酸メチルとの反応によって除去されることができて、ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−エトキシ（またはメトキシ）カルボニル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールをもたらす。この化合物は、水素化物還元剤、好ましくは反応系内で水素化リチウムアルミニウムおよび塩化アルミニウムから生成されたアランを用いる処理によってアセナピン（式Ｉ）に転化され得る。
したがって、１つの態様において本発明は、Ｒ７がエチル基またはメチル基である式ＶＩの新規なｔｒａｎｓ−オキセピン誘導体を提供する。
Figure 2011508751
 本発明のさらなる１つの態様は、式ＶＩの化合物からの水素化物還元剤を用いる反応によるアセナピン（式Ｉ）の調製である。
さらにもう１つの態様において、本発明は式ＩＶの新規なｔｒａｎｓ−オキセピン誘導体
Figure 2011508751
 ［式中、Ｒ５は式−ＣＨＸＹアミノ保護基を表し、
ここでＸは（Ｃ１−６）アルキル、ビニル（ハロゲンで置換されていてもよい。）もしくはフェニル（（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲンで置換されていてもよい。）であり；
およびＹはＨもしくはフェニルであり；またはＸはＣＯＯＲ６でありおよびＹはＨ、（Ｃ１−６）アルキル、フェニルもしくはベンジルであり；Ｒ６は（Ｃ１−４）アルキルである。］またはこれの塩を提供する。
本発明の１つのさらなる態様は、式ＩＩＩの新規なｔｒａｎｓ−ピロリジン誘導体
Figure 2011508751
 ［式中、Ｒ１はＦ、ＢｒまたはＩであり；Ｒ２およびＲ３は異なって、それぞれＨおよびＣｌから選択され；Ｒ４はＨまたはヒドロキシ保護基であり；Ｒ５は先に定義された通りのアミン保護基である。］またはこれの塩を提供する。
本発明はさらに、式ＩＩのＥ−スチルベン誘導体
Figure 2011508751
 ［式中、Ｒ１はＦ、ＢｒまたはＩであり；Ｒ２およびＲ３は異なって、それぞれＨおよびＣｌから選択され；Ｒ４は先に定義された通りのＨまたはヒドロキシ保護基である。］を提供する。これらのスチルベン誘導体は、薬剤として活性な式Ｉの化合物、すなわちアセナピンを工業的に製造するのに有用な中間体である。
式ＩＩのＥ−スチルベン誘導体は、例えばＷｉｔｔｉｇ反応を使用して調製されることができ、この方法では下記の式ＩＸのトリフェニルホスホニウムハロゲニドが適切な式Ｘのサリチルアルデヒドと、還流下のクロロホルム、テトラヒドロフランまたはこれらのエタノールとの混合物などの溶媒中で、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはナトリウムエトキシドなどの塩基の当量の存在下において反応させられる。式ＩＸおよびＸ中のＲ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ上記において式ＩＩおよびＩＩＩに関して定義された通りである。Ｗｉｔｔｉｇ反応は通常Ｅ−およびＺ−異性体の混合物をもたらし、最良の比率は約７０：３０である。純粋なＥ−異性体（式ＩＩ）はクロマトグラフィーによって単離され得る。
Figure 2011508751
式ＩＸのトリフェニルホスホニウムハロゲニドは、Ｒ１がＦ、ＢｒまたはＩであり、Ｒ２がＨまたはＣｌであり、Ｘがハロゲン、好ましくはＣｌまたはＢｒである式ＶＩＩＩの化合物のトリフェニルホスフィンを用いる還流下のトルエン中における処理によって調製され得る。
式ＩＩのＥ−スチルベン誘導体を合成する１つの好ましい方法は、下記の式ＸＩを有するホスホン酸エステル誘導体を使用する。ホスホン酸エステル誘導体は、式ＶＩＩＩの化合物を、溶媒なしでまたはトルエンなどの溶媒を使用して、当モル量のトリエチルホスファイト（亜リン酸トリエチル）と一緒に加熱することによって調製され得る（Ｄａｖｉｄｓｅｎ，Ｓ．Ｋ．、Ｐｈｌｌｉｐｓ，Ｇ．Ｗ．、Ｍａｒｔｉｎ，Ｓ．Ｆ．Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、Ｃｏｌｌ．８巻、４５１頁（１９９３年）；６５巻、１１９頁）。
Figure 2011508751
これに続くＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応において（Ｔ．Ｋａｗａｓａｋｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６６巻、１２００−１２０４頁、２００１年；Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．４３巻、２４４９頁、２００１年）、式ＸＩのホスホン酸エステルがテトラヒドロフランなどの溶媒中で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ブチルリチウム、水素化ナトリウムまたはナトリウムメトキシドなどの塩基を用いて処理されて中間体の安定化されたホスホン酸アニオンを生成し、これは式Ｘのサリチルアルデヒド誘導体と反応して選択的に式ＩＩのＥ−スチルベンをもたらす。
式Ｉのアセナピンの適当な酸付加塩および式ＩＩＩのｔｒａｎｓ−ピロリジン誘導体の適当な酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸などの鉱酸を用いる処理または例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸およびメタンスルホン酸などの有機酸を用いる処理から得ることができる。式Ｉのアセナピンの好ましい酸付加塩は、マレイン酸塩、すなわちＯｒｇ ５２２２である。
実施例
以下の実施例は、例示的および非限定的であり、本発明の具体的な実施形態を表す。下記の実施例のそれぞれにおいて、化合物アセナピン（式Ｉ）およびこの前駆体である式ＩＩＩのｔｒａｎｓ−ピロリジン誘導体はラセミ体であり、これらの構造式中で使用されている太いくさび形結合または太いくさび形点線結合の対は相対立体化学配置を示している。
一般的方法：
ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ４００で記録した。化学シフトは百万分率（ｐｐｍ）で記載されている。１Ｈ−ＮＭＲ化学シフトは内部標準としてのＴＭＳを基準としている（略記 ｓ シングレット；ｄ ダブレット；ｔ トリプレット；ｄｄ ダブルダブレット；ｍ マルチプレット）。質量スペクトルは、ＰＥ ＳＣＩＥＸ ＡＰＩ １６５で記録した。ＧＣ クロマトグラムは、Ｒｅｓｔｅｋ ＲＴＸ−カラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰ６８９０Ｎガスクロマトグラフを使用して得た。ＨＰＬＣクロマトグラムは、Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１００液体クロマトグラフを使用して得た。
（Ｅ）−２−（２−ブロモスチリル）−４−クロロフェニルアセテート
臭化２−ブロモベンジル（２５ｇ、０．１００ｍｏｌ）およびトルエン（２５ｍｌ）を１００℃まで加熱した。次に、トリエチルホスファイト（１９．３ｍｌ、０．１０８ｍｏｌ）を３０分間かけて加え、その間温度を１１６℃未満に保った。この混合物を１１５℃において４時間撹拌し、その間トルエンを留出させた。混合物を室温まで冷却し、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；１６．５ｍｌ）で希釈した。ＫＯｔＢｕ（３０．５ｇ、０．２５０ｍｏｌ）をＴＨＦ（１７６ｍｌ）中に溶解させ、−１０℃まで冷却した。（２−ブロモベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステル溶液を−５℃において加えた。次にＴＨＦ（６２ｍｌ）中のクロロサリチルアルデヒド（１７．２ｇ、０．１１０ｍｏｌ）を−１０℃において加えた。この混合物を−５℃から０℃において１時間撹拌した。反応が完了したら無水酢酸（２４．５ｍｌ、０．３６ｍｏｌ）を加え、温度を２０℃まで上昇させた。反応混合物をさらに１５分間撹拌し、次いで５℃まで冷却した。反応混合物のｐＨを１ＮのＨＣｌ（２００ｍｌ）の投入によって５に調節した。有機層を分液し、飽和ＮａＣｌ溶液（２００ｍｌ）を用いて洗浄した。有機層を減圧下において５０℃で蒸発させて（Ｅ）−２−（２−ブロモスチリル）−４−クロロフェニルアセテート２５．８ｇをもたらした（７３％）。
Figure 2011508751
 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３８（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１１）；６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｈ−９）、７．１９＋７．３４（２×１Ｈ，２×ｔ，Ｈ−２＋Ｈ−３）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６）、７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｈ−８）、７．６０（２Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１＋Ｈ−４）、７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５）。
２−メトキシ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］−ベンゼンメタンアミン
Figure 2011508751
 Ａ：２−メトキシ−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］ベンゼンメタンアミン
アセトニトリル（１４０ｍｌ）中の２−メトキシベンジルアミン（２５ｇ、１８２．２ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルメチルクロリド（１１．２ｇ、９１．１ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流させた。次いですべての揮発性物質を除去するためにロータリーエバポレーターを用いて混合物を真空下において７０℃で濃縮させた。白色の残留物をｎ−ヘプタン（２５０ｍｌ）と混合し、ガラスフィルターを通してろ過した。塩残留物をｎ−ヘプタン（２×２５ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせたヘプタンろ液を真空下において濃縮し粗生成物２−メトキシ−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］ベンゼンメタンアミンを透明の油状物（２１．５ｇ、＞１００％）として定量的収率で得た。生成物（ＧＣ−ＭＳによる純度９２％）はこれ以上の精製を行うことなく使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．０２ ９Ｈ，ｓ，（ＣＨ３）３Ｓｉ；２．００ ２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｓｉ；３．７９ ２Ｈ，ｓ，ＣＨ２；３．８３ ３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３；６．８９ ２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ；７．２３ ２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ。
Ｂ：２−メトキシ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］−ベンゼンメタンアミン
前記粗アミン（２１．５ｇ、理論的最大９１．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ３０分間かけて３７％のホルムアルデヒド水溶液（９．４ｇ、１１５．５ｍｍｏｌ、１．２当量）およびメタノール（３．７ｇ、１１５．５ｍｍｏｌ、１．２当量）に０℃において撹拌しながらゆっくり加えた。２時間後、Ｋ２ＣＯ３（１２ｇ、８６．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２時間撹拌した。有機層をデカンテーションした。粘着性の水性Ｋ２ＣＯ３層をｔＢＭＥ（５０ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下において濃縮して粗製の標題化合物を油状物（２１．５ｇ、８０．４ｍｍｏｌ）として２ステップを通じて８８％のｃ．ｙ．で得た。生成物はこれ以上の精製を行うことなく使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．０３ ９Ｈ，ｓ，（ＣＨ３）３Ｓｉ；２．２５ ２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｓｉ；３．２５ ３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３；３．８０ ５Ｈ，ｍ，ＣＨ２およびＯＣＨ３；４．０３ ２Ｈ，ｓ，ＣＨ２；６．８６ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ；６．９３ １Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２および７．５Ｈｚ；７．２２ １Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．８および７．８Ｈｚ；７．３８ １Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８および７．５Ｈｚ。
実施例２の方法をさらに次の化合物を調製するために使用した。
３Ａ：４−メトキシ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］−ベンゼンメタンアミン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０３ ９Ｈ，ｓ，（ＣＨ３）３Ｓｉ；２．１７ ２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｓｉ；３．２３ ３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３；３．６９ ２Ｈ，ｓ，ＣＨ２；３．８０ ３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３；３．９８ ２Ｈ，ｓ，ＣＨ２；６．８３ ２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ；７．２４ ２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ。
３Ｂ：２，４−ジメトキシ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］−ベンゼンメタンアミン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．０５ ９Ｈ，ｓ，（ＣＨ３）３Ｓｉ；２．２２ ２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｓｉ；３．２３ ３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３；３．７１ ２Ｈ，ｓ，ＣＨ２；３．７７ ３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３；３．８０ ３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３；３．９９ ２Ｈ，ｓ，ＣＨ２；６．４６ ２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ；７．２５ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ ＡｒＨ。
Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）プロプ−２−エン−１−アミン
Figure 2011508751
 Ａ：Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）プロプ−２−エン−１−アミン
アリルアミン（２９．５ｍｌ、３９２．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において４０℃まで温めた。クロロメチルトリメチルシラン（２５．０ｍｌ、１８０ｍｍｏｌ）をアリルアミンに撹拌しながら極めてゆっくり加えた。投入が完了した後、混合物を２４時間かけて７０℃まで温めた。混合物を０℃まで冷却し、水（２５ｍｌ）を加え、続いて２ＮのＮａＯＨ溶液（７５ｍｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ｔＢＭＥ、２×１００ｍｌ）を用いて抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで３００ｍｂａｒの真空下において７０℃で濃縮して純粋なＮ−（（トリメチルシリル）メチル）プロプ−２−エン−１−アミン（２１ｇ、１４６．５ｍｍｏｌ）を８１％のｃ．ｙ．で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．０５ ９Ｈ，ｓ，（ＣＨ３）３Ｓｉ；２．０６ ２Ｈ，ｓ，ＣＨ２；３．２４ ２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ２；５．１２ ２Ｈ，ｍ；５．８８ １Ｈ，ｍ。生成物はこれ以上の精製を行うことなく使用した。
Ｂ：Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）プロプ−２−エン−１−アミン
Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）プロプ−２−エン−１−アミン（２１ｇ、１４６．５ｍｍｏｌ）にホルムアルデヒド水溶液（２０ｇ、３７重量／重量％）を室温において撹拌しながらゆっくり加えた。さらに５分間撹拌後、メタノール（８ｇ）を加え、続いてＫ２ＣＯ３（２４ｇ）を加えた。反応混合物を室温において一晩撹拌した。水（１００ｍｌ）を加え、続いてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（７５ｍｌ）を加えた。有機層を分離した。水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（７５ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下において濃縮してＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）プロプ−２−エン−１−アミンを透明油状物（２４ｇ、１２８．１ｍｍｏｌ）として８７％のｃ．ｙ．で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．０５ ９Ｈ，ｓ，（ＣＨ３）３Ｓｉ；２．１６ ２Ｈ，ｓ，ＣＨ２；３．２４ ３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３；４．０３ ２Ｈ，ｓ，ＣＨ２；５．１２ ２Ｈ，ｍ；５．８１ １Ｈ，ｍ。生成物はこれ以上の精製をすることなく使用した。
Ｎ−（メトキシメチル）ジフェニル−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン
Figure 2011508751
 Ａ：ジフェニル−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン
アセトニトリル（１０５ｍｌ）中のベンズヒドリルアミン（２５ｇ、１３６．４ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルメチルクロリド（８．３９ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流させた。次いですべての揮発性物質を除去するためにロータリーエバポレーターを用いてこの混合物を真空下において７０℃で濃縮した。白色の残留物をｎ−ヘプタン（１５０ｍｌ）と混合し、ガラスフィルターを通してろ過した。塩残留物をｎ−ヘプタン（２×２５ｍｌ）で洗浄した。合わせたヘプタンろ液を真空下において濃縮して粗生成物を透明で淡黄色の油状物（２３ｇ、＞１００％）として得た。シリカゲル（７００ｍｌ）上のクロマトグラフィーによる精製は、ｎ−ヘプタン（２０００ｍｌ）に続いてｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１０：１）によって溶離して、純粋なジフェニル−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（５．５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、３０％）をもたらした。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．０５ ９Ｈ，ｓ，（ＣＨ３）３Ｓｉ；２．０２ ２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｓｉ；４．７１ １Ｈ，ｓ，ＣＨ；７．１７−７．４２ １０Ｈ，ｍ，ＡｒＨ。
Ｂ：Ｎ−（メトキシメチル）ジフェニル−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン
ジフェニル−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（５．５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を、３７％のホルムアルデヒド水溶液（２．９ｇ）およびメタノール（１．５ｇ）の混合物に０℃において撹拌しながら滴加した。滴加完了後、反応混合物を０℃において２時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（３ｇ）を加え、固化した混合物を室温まで温めた。メタノール（４ｍｌ）を加えた。室温において１時間撹拌後、ｔＢＭＥ（５０ｍｌ）および水（５ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下における蒸発は粗生成物Ｎ−（メトキシメチル）ジフェニル−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（７．０５ｇ、最大２０．４ｍｍｏｌ）を油状物としてもたらした。これは室温において一晩放置すると固化した。この生成物はこれ以上の精製を行うことなく使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．０８ ９Ｈ，ｓ，（ＣＨ３）３Ｓｉ；２．２３ ２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｓｉ；３．００ ３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ；３．９７ ２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｏ；７．１６−７．４２ １０Ｈ，ｍ，ＡｒＨ。
Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）ブタン−１−アミン
Figure 2011508751
 Ａ：Ｎ−（トリメチルシリル）メチル−１−ブタンアミン
密封管中のｎ−ブチルアミン（２５ｇ、３４１．８ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルメチルクロリド（８．１ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）の混合物を２００℃において１６時間加熱した。室温まで冷却後、ゼリー状の混合物を１５％のＮａＯＨ水溶液（５０ｍｌ）と混合した。ｎ−ヘプタン（１００ｍｌ）を用いる抽出および有機層のＮａ２ＳＯ４を用いる乾燥は、有機溶媒の７５℃、４５０ｍｂａｒにおける蒸発後に粗製のＮ−（トリメチルシリル）メチル−１−ブタンアミン（１２．５ｇ、最大６６．０ｍｍｏｌ）を透明の油状物としてもたらした。この生成物はこれ以上の精製を行うことなく使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．０３ ９Ｈ，ｓ，（ＣＨ３）３Ｓｉ；０．９０ ３Ｈ，ｔ，ＣＨ３；１．２５−１．５１ ５Ｈ，ｍ，２×ＣＨ２およびＮＨ；２．０６ ２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｓｉ；２．５９ ２Ｈ，ｔ，ＮＣＨ２。
Ｂ：Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）ブタン−１−アミン
Ｎ−（トリメチルシリル）メチル−１−ブタンアミン（１２．５ｇ、最大６６．０ｍｍｏｌ）を３７％のホルムアルデヒド水溶液（５．４ｇ）およびメタノール（２．２ｇ）の混合物中に撹拌しながら０℃において滴加した。滴加が完了した後、反応混合物を０℃において９０分間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（６ｇ）を加え、混合物をさらに２時間撹拌した。次いでｔＢＭＥ（１００ｍｌ）を加え、有機層を分離した。水層をｔＢＭＥ（５０ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。４５０ｍｂａｒの真空下の７５℃における蒸発は、粗生成物Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）ブタン−１−アミン（１３．５ｇ）を油状物として定量的収率でもたらした。生成物はこれ以上の精製を行うことなく使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．０５ ９Ｈ，ｓ，（ＣＨ３）３Ｓｉ；０．９０ ３Ｈ，ｔ，ＣＨ３；１．１９−１．４５ ４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ２；２．１５ ２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｓｉ；２．５８ ２Ｈ，ｔ，ＮＣＨ２；３．２４ ３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ；４．０２ ２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｏ。
（Ｒ）−メチル２−（（メトキシメチル）（（トリメチルシリル）メチル）アミノ）−２−フェニルアセテート
Figure 2011508751
 Ａ：（Ｒ）−メチル２−フェニル−２−（（トリメチルシリル）メチルアミノ）アセテート
（Ｒ）−フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩（２．１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルメチルクロリド（１．２９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）およびＫＩ（３．９ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍｌ）中混合物を、窒素雰囲気下において１８時間かけて８０℃まで加熱した。この混合物を真空下において濃縮した。水（２５ｍｌ）および酢酸エチル（７５ｍｌ）を加えた。有機層を分離した。水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下において濃縮して粗生成物を赤色の油状物として得た。シリカゲル（５００ｍｌ）上のクロマトグラフィーによる精製は、酢酸エチル：ｎ−ヘプタン（１：３）を用いて溶離して（Ｒ）−メチル２−フェニル−２−（（トリメチルシリル）メチルアミノ）アセテート（１．０ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を黄色の油状物として３８％のｃ．ｙ．でもたらした。質量：Ｍ＋１＝２５２（実測値）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．０４ ９Ｈ，ｓ，（ＣＨ３）３Ｓｉ；１．７２ １Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ；１．９５ ２Ｈ，ｄｄ，ＣＨ２Ｓｉ；３．６９ ３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３；４．３０ １Ｈ，ｓ，ＣＨ；７．２７−７．３６ ５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ。
Ｂ：（Ｒ）−メチル２−（（メトキシメチル）（（トリメチルシリル）メチル）アミノ）−２−フェニルアセテート
（Ｒ）−メチル２−フェニル−２−（（トリメチルシリル）メチルアミノ）アセテート（１．０ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を、３７％ホルムアルデヒド水溶液（７８４ｍｇ）およびメタノール（３１０ｍｇ）の混合物に０℃において撹拌しながら加えた。２時間後Ｋ２ＣＯ３（１．０ｇ）を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。次いで、水（１０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下における濃縮は粗製の（Ｒ）−メチル２−（（メトキシメチル）（（トリメチルシリル）メチル）アミノ）−２−フェニルアセテートを油状物としてもたらした（理論的最大３．９８ｍｍｏｌ）。生成物はこれ以上の精製を行うことなく直接次のステップにおいて使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．０３ ９Ｈ，ｓ，（ＣＨ３）３Ｓｉ；２．２１ ２Ｈ，ｄｄ，ＣＨ２Ｓｉ；３．０６ ３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ；３．６９ ３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３；４．１５ ２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２；４．７４ １Ｈ，ｓ，ＣＨ；７．２６−７．４２ ５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ。
Ａ：ラセミ体のｔｒａｎｓ−２−（１−ベンジル−４−（２−ブロモフェニル）ピロリジン−３−イル）−４−クロロフェニルアセテート
Figure 2011508751
 Ｎ−ベンジル−Ｎ−メトキシメチル−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）アミン（５．０ｇ、２１．０６ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−２−（２−ブロモスチリル）−４−クロロフェニルアセテート（実施例１；７．０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（３滴）を含有しているトルエン（２５ｍｌ）中懸濁液に室温において撹拌しながらシリンジを用いて３０分かけて滴加した。さらに１時間撹拌後、水（１０ｍｌ）を加えた。トルエン層を分離した。水層をトルエン（２５ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下において蒸発させて粗製の環状付加物を透明で無色の油状物として、１０．７６ｇ（＞１００％）の定量的収率で得た。
ＭＳ：Ｍ＋１＝４８４、４８６ 実測値。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．３６ ３Ｈ，ｓ；２．６４ １Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９および９．０Ｈｚ；２．８９ １Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０および９．６Ｈｚ；３．０８ １Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ；３．２９ １Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ；３．５５ １Ｈ，ｍ；３．６６ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ；３．７６ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ；３．８７ １Ｈ，ｍ；６．８８−７．６７ １２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ。
Ｂ：ラセミ体のｔｒａｎｓ−２−（１−ベンジル−４−（２−ブロモフェニル）ピロリジン−３−イル）−４−クロロフェノール
Figure 2011508751
 エタノール（２０ｍｌ）を上記からの粗製環状付加物（１０．７ｇ）に加えた。この溶液を真空下において濃縮した。メタノール（５０ｍｌ）を残留物に加え、続いて希ＫＯＨ水溶液（水１２．５ｍｌ中のＫＯＨ２．５ｇ）を加えた。黄色溶液が得られた。１５分間撹拌後、ｐＨを２ＮのＨＣｌを用いてｐＨ約８に調節した。５分後に粘着性の白色のガムが沈殿した。アセトン（１５ｍｌ）を加え、得られた混合物を室温において一晩撹拌した。混合物をトルエン（２×５０ｍｌ）、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）および再度トルエン（５０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下において濃縮して粗製の標題生成物を透明の油状物９．３ｇ（２１．０ｍｍｏｌ）として、定量的収率で得た。１Ｈ−ＮＭＲによれば何らかの少量の不純物が存在していた。
シリカゲル（６００ｍｌ）上のカラムクロマトグラフィーによる精製は、酢酸エチル：ｎ−ヘプタン＝１：９（Ｒｆ約０．２）を用いて溶離して、純粋な化合物（３．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を３４％のｃ．ｙ．でもたらした。濃縮したより純度の低いカラム画分からさらなる生成物（１．８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をアセトンから一晩の結晶化によって２０％のｃ．ｙ．で得た。全収率は５４％である。ＤＳＣ解析：融点１３２．９℃；純度９７．８％。
ＭＳ：Ｍ＋１＝４４２、４４４；Ｍ−１＝４４０、４４２ 実測値。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．３４ １Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ；２．９９ １Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１およびＪ＝９．９Ｈｚ；３．３１ ２Ｈ，ｍ；３．５９ １Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ；３．７０ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ；３．９５ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ；４．０２ １Ｈ，ｍ；６．７５ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ；６．８５ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ；７．０７ ２Ｈ，ｍ；７．２６ ７Ｈ，ｍ；７．５２ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ；１２．３４ １Ｈ，ｂｒ ｓ，ＯＨ。
実施例８の方法を、実施例２、３、４、５、６および７に記載された適切な第三級アミンを使用して以下の化合物を調製するためにさらに応用した。
９Ａ：ラセミ体のｔｒａｎｓ−２−（１−（２−メトキシベンジル）−４−（２−ブロモフェニル）ピロリジン−３−イル）−４−クロロフェノール
Figure 2011508751
 ＭＳ：Ｍ＋１＝４７２、４７４；Ｍ−１＝４７０、４７２ 実測値。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．３７ １Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ；２．９８ １Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ；３．２５ ２Ｈ，ｍ；３．５９ １Ｈ，ｍ；３．８０ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ；３．８７ ３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ；３．９１ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ；４．００ １Ｈ，ｍ；６．７１ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ；６．８１ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ；６．９３ ２Ｈ，ｍ；７．０７ ２Ｈ，ｍ；７．３１ ４Ｈ，ｍ；７．５０ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ。
９Ｂ：ラセミ体のｔｒａｎｓ−２−（１−（４−メトキシベンジル）−４−（２−ブロモフェニル）ピロリジン−３−イル）−４−クロロフェノール
Figure 2011508751
 ＭＳ：Ｍ＋１＝４７２、４７４；Ｍ−１＝４７０、４７２ 実測値。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．３４ １Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ；２．９８ １Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８ＨｚおよびＪ＝９．９Ｈｚ；３．２６ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ；３．３１ １Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５ＨｚおよびＪ＝７．８Ｈｚ；３．６３ １Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ；３．６６ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ；３．８２ ３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ；３．９０ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ；４．０３ １Ｈ，ｍ；６．７８ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ；６．８７ ２Ｈ，ｍ；７．０９ ２Ｈ，ｍ；７．３１ ５Ｈ，ｍ；７．５３ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ。
９Ｃ：ラセミ体のｔｒａｎｓ−２−（１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（２−ブロモフェニル）ピロリジン−３−イル）−４−クロロフェノール
Figure 2011508751
 ＭＳ：Ｍ＋１＝５０２、５０４；Ｍ−１＝５００、５０２ 実測値。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．３４ １Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ；２．９４ １Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８ＨｚおよびＪ＝９．９Ｈｚ；３．２４ ２Ｈ，ｍ；３．５７ １Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ；３．８０−３．９５ ８Ｈ，ｍ，２×ＯＭｅおよびＣＨ２；１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ；３．８２ ３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ；３．９０ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ；４．０２ １Ｈ，ｍ；６．４３ ２Ｈ，ｍ；６．７３ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ；６．８０ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ；７．００−７．１０ ２Ｈ，ｍ；７．１６ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ；７．３２ ２Ｈ，ｍ；７．５０ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ。
９Ｄ：ｔｒａｎｓ−２−（１−アリル−４−（２−ブロモフェニル）ピロリジン−３−イル）−４−クロロフェノール
Figure 2011508751
 ＭＳ：Ｍ＋１＝３９２、３９４；Ｍ−１＝３９０、３９２ 実測値。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．３３ １Ｈ，ｄｄ；２．９０ １Ｈ，ｄｄ；３．３０ ４Ｈ，ｍ；３．７１ １Ｈ，ｄｄ；４．０４ １Ｈ，ｍ；５．２５ ２Ｈ，ｍ；５．９５ １Ｈ，ｍ；６．７９ ２Ｈ，ｍ；７．００−７．５５ ７Ｈ，ｍ，ＡｒＨ。
ｔｒａｎｓ−２−（１−ベンズヒドリル−４−（２−ブロモフェニル）ピロリジン−３−イル）−４−クロロフェノール
Figure 2011508751
 Ｎ−（メトキシメチル）ジフェニル−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（７．０５ｇ、最大２０．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解させた。得られた溶液を、ＴＦＡ３滴を含有しているトルエン（２５ｍｌ）中の（Ｅ）−２−（２−ブロモスチリル）−４−クロロフェニルアセテート（７．０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の溶液に室温において撹拌しながら５分間かけて加えた。投入完了後、この混合物を室温において２時間撹拌して透明な溶液を得た。水（１０ｍｌ）を加え、続いてトルエン（５０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下における濃縮はアセテートをもたらした（１２．２ｇ；ＭＳ：Ｍ＋１＝５６０、５６２（実測値））。メタノール（５０ｍｌ）を加え、続いて水（１２．５ｍｌ）中のＫＯＨ（２ｇ）を加えた。黄色の溶液を得た。１５分間撹拌後、２ＮのＨＣｌ水溶液をｐＨ約８まで加えた。ジクロロメタン（２×１００ｍｌ）での抽出、合わせた有機層のＮａ２ＳＯ４での乾燥および真空下における濃縮は粗生成物を粘着性の黄色の油状物（９．５ｇ）としてもたらした。シリカゲル（７００ｍｌ）上のクロマトグラフィーによる精製は、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１：９を用いて溶離して（ＴＬＣ；溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン：Ｒｆ＝０．２５；ヨウ素蒸気での染色）、ｔｒａｎｓ−２−（１−ベンズヒドリル−４−（２−ブロモフェニル）ピロリジン−３−イル）−４−クロロフェノール（３．３ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を３２％のｃ．ｙ．でもたらした。
ＭＳ：Ｍ＋１＝５１８、５２０；Ｍ−１＝５１６、５１８ 実測値。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．３８ １Ｈ，ｄｄ；２．９２ １Ｈ，ｄｄ；３．１６ １Ｈ，ｄ；３．３１ １Ｈ，ｍ；３．６７ １Ｈ，ｄｄ；４．１６ １Ｈ，ｍ；４．４４ １Ｈ，ｄ；６．７６ １Ｈ，ｄ；６．９６ １Ｈ，ｄ；７．０６−７．５５ １６Ｈ，ｍ，ＡｒＨ；１２．４６ １Ｈ，ｂｒ ｓ。
ｔｒａｎｓ−２−（４−（２−ブロモフェニル）−１−ブチルピロリジン−３−イル））−４−クロロフェノール
Figure 2011508751
 Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）ブタン−１−アミン（１３．５ｇ、最大６６ｍｍｏｌ）を、トルエン（５０ｍｌ）中に溶解させた。得られた溶液を（Ｅ）−２−（２−ブロモスチリル）−４−クロロフェニルアセテート（２３．１ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ５滴を含有しているトルエン（８０ｍｌ）中溶液に室温において撹拌しながら１５分間かけて加えた。投入完了後、混合物を室温において２時間撹拌して透明な溶液を得た。水（２５ｍｌ）を加え、有機層を分離した。水相をトルエン（５０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下における濃縮はアセテートをもたらした（ＭＳ：Ｍ＋１＝４５０、４５２（実測値））。メタノール（１５０ｍｌ）を加え、続いて水（４０ｍｌ）中のＫＯＨ（６．６ｇ）を加えた。黄色の溶液を得た。１５分間撹拌後、２ＮのＨＣｌ水溶液をｐＨ約８まで加えた。ジクロロメタン（２×１５０ｍｌ）を用いる抽出、合わせた有機層のＮａ２ＳＯ４を用いる乾燥および真空下における濃縮は粗製のｔｒａｎｓ−２−（４−（２−ブロモフェニル）−１−ブチルピロリジン−３−イル））−４−クロロフェノールを黄色の油状物（２３ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）として８６％のｃ．ｙ．でもたらした。生成物はこれ以上の精製を行うことなく使用した。ＭＳ：Ｍ＋１＝４０８、４１０；Ｍ−１＝４０６、４０８ 実測値。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．９４ ３Ｈ，ｔ，ＣＨ３；１．３５−１．６５ ４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ２；２．７２ １Ｈ，ｔ；２．５７−２．７４ ２Ｈ，ｍ；２．８８ １Ｈ，ｄｄ；３．２９ ２Ｈ，ｍ；３．７４ １Ｈ，ｔ；４．０４ １Ｈ，ｍ；６．７６−７．６９ ７Ｈ，ｍ，ＡｒＨ。
２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（２−ブロモフェニル）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）−４−クロロフェノールおよび２−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ブロモフェニル）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）−４−クロロフェノール
Figure 2011508751
 Ｒ（＋）−Ｎ−メトキシメチル−Ｎ−（トリメチルシリル）メチル−１−フェニルエチルアミン（５．０ｇ、１９．８８ｍｍｏｌ、工業用８５％）を、（Ｅ）−２−（２−ブロモスチリル）−４−クロロフェニルアセテート（７．０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ３滴を含有しているトルエン（２５ｍｌ）中溶液に室温において撹拌しながら滴加した。２時間後、水（１０ｍｌ）を加え、混合物をトルエン（２×５０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで真空下において蒸発させて粗製の環状付加物を油状物として得た（粗製物１１．２ｇ）。メタノール（５０ｍｌ）を加え、続いてＫＯＨ（２．５ｇ）の水（１２．５ｍｌ）中溶液を加えた。室温において３０分間撹拌後、混合物を２ＮのＨＣｌ水溶液（約１０ｍｌ）を用いて中和した。この混合物をトルエン（２×７５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで真空下において蒸発させて粗生成物をジアステレオマーである２つの標題化合物の１：１混合物として得た（粗製物９．８ｇ）。シリカゲル（６００ｍｌ）上のクロマトグラフィーによる両ジアステレオマーの精製および部分的分離は、酢酸エチル：ｎ−ヘプタン＝２．５：９７．５を用いて溶離して（ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３５−０．４０酢酸エチル：ｎ−ヘプタン＝１：９）、一方の富化されたジアステレオマーを含有している画分（７２％ｄ．ｅ；ＮＭＲによる）５０ｍｇ、両ジアステレオマーの４７：５３混合物３．０ｇおよびもう一方のジアステレオマーで富化された画分（７４％ｄ．ｅ．）を得た。最初におよび二番目に溶離する異性体の絶対配置は不明である。ＭＳ：Ｍ＋１＝４５６、４５８；Ｍ−１＝４５４、４５６ 実測値。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）第１の溶出異性体：１．５５ ３Ｈ，ｄ，ＣＨ３；２．２４ １Ｈ，ｔ；２．９６ １Ｈ，ｔ；３．３２ ２Ｈ，ｍ；３．５３ ２Ｈ，ｍ；３．９３ １Ｈ，ｍ；６．７９ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ；６．８７−７．３７ １０Ｈ，ｍ，ＡｒＨ；７．４７ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）第２の溶出異性体：１．５５ ３Ｈ，ｄ，ＣＨ３；２．４０ １Ｈ，ｔ；２．７８ １Ｈ，ｔ；２．９２ １Ｈ，ｄ；３．２０ １Ｈ，ｍ；３．５５ １Ｈ，ｍ；３．９３ １Ｈ，ｔ；４．１３ １Ｈ，ｍ；６．７１ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ；６．７８−７．３６ １０Ｈ，ｍ，ＡｒＨ；７．５３ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ。
（Ｒ）−メチル２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−ブロモフェニル）−４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−フェニルアセテートおよび（Ｒ）−メチル２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（２−ブロモフェニル）−４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−フェニルアセテート
Figure 2011508751
 粗製の（Ｒ）−メチル２−（（メトキシメチル）（（トリメチルシリル）メチル）アミノ）−２−フェニルアセテート（理論的最大３．９８ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ３滴を含有しているトルエン（５ｍｌ）中の（Ｅ）−２−（２−ブロモスチリル）−４−クロロフェニルアセテート（１．３２ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）溶液に室温において加えた。この混合物を室温において一晩撹拌した。この反応混合物を真空下において濃縮して粗製のアセテートを淡黄色の固体として得た。室温において撹拌しながらメタノール（２５ｍｌ）を加え、続いてＫＯＨ（１．０ｇ）の水（５ｍｌ）中溶液を加えた。１５分後に黄色の混合物を２ＮのＨＣｌ水溶液で中和した。この混合物をジクロロメタン（３×７５ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下における濃縮は粗製の油性生成物をジアステレオマーである２つの標題化合物の混合物としてもたらした。ＬＣ−ＭＳ分析によれば所望の生成物１３％が存在していた。シリカゲル（６００ｍｌ）上のクロマトグラフィーによる精製は、酢酸エチル：ｎ−ヘプタン（１：９；Ｒｆ約０．２）で溶離して何らかの不純物を含有している画分５８０ｍｇおよび下記に示されている標題化合物の７５：２５混合物を含有している画分１５０ｍｇをもたらした。質量：Ｍ＋１＝５００、５０２ 実測値；Ｍ−１＝５００、４９８ 実測値。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．３０ ０．７５Ｈ，ｔ；２．５９ ０．２５Ｈ，ｔ；２．８９ １Ｈ，ｍ；３．０７ ０．７５Ｈ，ｔ；３．２３ ０．２５Ｈ，ｔ；３．３６ １．２５Ｈ，ｍ；３．５１ ０．７５Ｈ，ｄ；３．７０ ２．２５Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３；３．７４ ０．７５Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３；３．８５ ０．２５Ｈ，ｔ；４．０２ ０．７５Ｈ，ｍ；４．１５ ０．２５Ｈ，ｍ；４．１８ ０．７５Ｈ，ｓ；４．２２ ０．２５Ｈ，ｓ；６．７９−７．６９ １２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ。
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−ベンジル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］−オキセピノ−［４，５−ｃ］ピロール
Figure 2011508751
 ラセミ体のｔｒａｎｓ−２−（１−ベンジル−４−（２−ブロモフェニル）ピロリジン−３−イル）−４−クロロフェノール（１．８ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．６５ｇ、８．１３ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１６５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、０．４当量）およびＣｕＩ（３１０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、０．４当量）のジオキサン（２０ｍｌ）中混合物を不活性窒素雰囲気下において撹拌しながら還流温度まで加熱した。１時間後、質量分析によれば標題生成物が形成された（Ｍ＋１＝３６２、３６４（実測値））が、転化はまだ完全ではなかった。一晩加熱を継続してＬＣ−ＭＳによる転化率９８％がもたらされた。この反応混合物を室温まで冷却し、次いでガラスフィルターを通してろ過した。残留塩はジオキサン（２５ｍｌ）で洗浄した。合わせたろ液を真空下において濃縮して粗生成物を茶色の油状物として得た。トルエン（１５０ｍｌ）を加え、得られた溶液を濃アンモニア水（２５ｍｌ、２５％）で洗浄した。トルエン層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下における濃縮は、標題化合物（１．４７ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を定量的収率でＬＣ―ＭＳ分析によって約７８％純度を有する茶色の油状物としてもたらした。生成物はこれ以上の精製を行うことなく使用した。ＭＳ：Ｍ＋１＝３６２、３６４ 実測値。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．１７ ２Ｈ，ｍ；３．２８ ２Ｈ，ｍ；３．７６ ２Ｈ，ｍ；３．７９ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ；３．９２ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ；６．９８−７．４２ １２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ。
実施例１５の方法を、実施例８、９、１０および１１に記載されている適切なピロリジン誘導体を使用して以下の化合物を調製するためにさらに応用した。
１５Ａ：ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール
Figure 2011508751
 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．２１ ２Ｈ，ｍ；３．３６ ２Ｈ，ｍ；３．６５ ２Ｈ，ｍ；３．８７ ３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ；３．９１ ２Ｈ，ｓ；６．９０−７．４６ １１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ。
１５Ｂ：ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール
Figure 2011508751
 ＭＳ：Ｍ＋１＝３９２、３９４ 実測値。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．１４ ２Ｈ，ｍ；３．２６ ２Ｈ，ｍ；３．６３ ２Ｈ，ｍ；３．７２ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ；３．８３ ３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ；３．８５ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ；６．８９−７．３４ １１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ。
１５Ｃ：ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール
Figure 2011508751
 ラセミ体のｔｒａｎｓ−２−（１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（２−ブロモフェニル）ピロリジン−３−イル）−４−クロロフェノール（６．８ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．８３ｇ、２７．１ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（５５８ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ；０．４当量）およびＣｕＩ（１．０３ｇ、５．４２ｍｍｏｌ；０．４当量）のジオキサン（７５ｍｌ）中混合物を、不活性窒素雰囲気下において撹拌しながら還流温度まで一晩加熱して、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４２２、４２４（実測値））によって９０％の転化率を得た。反応混合物を室温まで冷却し、次いでガラスフィルターを通してろ過した。残留塩をジオキサン（２５ｍｌ）で洗浄した。合わせたろ液を真空下において濃縮して粗生成物を茶色の油状物として得た。トルエン（１５０ｍｌ）を加え、得られた溶液を濃アンモニア水（２５ｍｌ；２５％）で洗浄した。トルエン層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下における濃縮は、粗製のｔｒａｎｓ−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（６．２ｇ）を定量的収率でＬＣ−ＭＳ分析によって純度約７０％を有する茶色の油状物としてもたらした。生成物はこれ以上の精製を行うことなく使用した。
ＭＳ：Ｍ＋１＝４２２、４２４ 実測値。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．１８ ２Ｈ，ｍ；３．３２ ２Ｈ，ｍ；３．６３ ２Ｈ，ｍ；３．８０ ２Ｈ，ｍ；３．８３ ３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ；３．８５ ３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ；６．５２ １Ｈ，ｍ；７．０２−７．３３ ９Ｈ，ｍ，ＡｒＨ。
１５Ｄ：ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−アリル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール
Figure 2011508751
 ＭＳ：Ｍ＋１＝３１２、３１４ 実測値。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．１３ ２Ｈ，ｍ；３．３１ ４Ｈ，ｍ；３．６３ ２Ｈ，ｍ；５．２２ ２Ｈ，ｍ；５．９７ １Ｈ，ｍ；７．０３−７．２６ ７Ｈ，ｍ，ＡｒＨ。生成物はこれ以上の精製を行うことなく使用した。
１５Ｅ：ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−ベンズヒドリル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール
Figure 2011508751
 ｔｒａｎｓ−２−（１−ベンズヒドリル−４−（２−ブロモフェニル）ピロリジン−３−イル）−４−クロロフェノール（１．０ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２６ｇ、３．８５ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（７９．５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、０．４当量）およびＣｕＩ（１４７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、０．４当量）のジオキサン（１０ｍｌ）中混合物を、不活性窒素雰囲気下において撹拌しながら一晩加熱還流した。この反応混合物をガラスフィルター上のセライトを通してろ過した。残留固体をジオキサン（１５ｍｌ）で洗浄した。合わせたろ液を真空下において濃縮して標題化合物を油状物として０．９ｇ定量的収率で得た。ＬＣ−ＭＳによる純度は７２％であった。生成物はこれ以上の精製を行うことなく使用した。ＭＳ：Ｍ＋１＝４３７、４３９ 実測値。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．０１−３．２０ ４Ｈ，ｍ；３．６５ ２Ｈ，ｍ；４．６１ １Ｈ，ｍ；６．９３−７．５５ １７Ｈ，ｍ，ＡｒＨ。
１５Ｆ：ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−ｎ−ブチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール
Figure 2011508751
 粗製のｔｒａｎｓ−２−（１−ブチル−４−（２−ブロモフェニル）ピロリジン−３−イル）−４−クロロフェノール（１６．２ｇ、３９．６３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２５．８ｇ、７９．３ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１．６３ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、０．４当量）およびＣｕＩ（３．０２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、０．４当量）のジオキサン（２００ｍｌ）中混合物を、不活性窒素雰囲気下において撹拌しながら５時間加熱還流した。この反応混合物をガラスフィルター上のセライトを通してろ過した。残留固体をジオキサン（５０ｍｌ）で洗浄した。合わせたろ液を真空下において濃縮して標題化合物を油状物として１６．３ｇ定量的収率で得た。ＬＣ−ＭＳによる純度は７９％であった。生成物はこれ以上の精製を行うことなく使用した。ＭＳ：Ｍ＋１＝３２８、３３０ 実測値。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．９６ ３Ｈ，ｔ，ＣＨ３；１．２５−１．６２ ４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ２；２．５８−２．７６ ２Ｈ，ｍ；３．１２ ２Ｈ，ｍ；３．２６ ２Ｈ，ｍ；３．６１ ２Ｈ，ｍ；７．０２−７．２６ ７Ｈ，ｍ，ＡｒＨ。
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（実施例１５Ｂ）からのｔｒａｎｓ−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（デスメチルアセナピン）
Figure 2011508751
 クロロギ酸α−クロロエチル（１５ｍｌ）をｔｒａｎｓ−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（４．２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中溶液に室温において撹拌しながら滴加した。９０分後にこの反応混合物を真空下において濃縮して発泡体を得た。メタノール（５０ｍｌ）を加え、混合物を１時間加熱還流した。真空下における蒸発は粗製のデスメチルアセナピン塩酸塩をもたらした。アセトン（１００ｍｌ）を加えて混合物を３０分間撹拌した。ＴＢＭＥ（３００ｍｌ）を加えて混合物を室温において１時間撹拌した。沈殿した塩をガラスフィルターを通してろ過し、真空下において乾燥してデスメチルアセナピン塩酸塩（１．９ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）をＬＣ−ＭＳによる純度９８％を有する白色固体として５８％のｃ．ｙ．で得た。
ＭＳ：Ｍ＋１＝２７２、２７４ 実測値。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）３．４３ ２Ｈ，ｍ；３．６６ ２Ｈ，ｍ；３．９０ ２Ｈ，ｍ；７．１４−７．３６ ７Ｈ，ｍ；９．６９ １Ｈ，ｂｒ ｓ。
同じ手順はデスメチルアセナピン塩酸塩を
−ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−ベンジル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（実施例１４）から；
−ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（実施例１５Ａ）から；
−ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（実施例１５Ｃ）から；
調製するために使用した。
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−アリル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（実施例１５Ｄ）からのｔｒａｎｓ−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（デスメチルアセナピン）
トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド（２２４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．９モル％）を、アセトニトリル（８５ｍｌ）および水（１５ｍｌ）の混合物中のｔｒａｎｓ−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−アリル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（４．０ｇ、１２．８３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に不活性窒素雰囲気下において室温で加えた。次いでこの混合物を９０℃において３時間、ＭＳ分析による反応の完了まで（Ｍ＋１＝２７２、２７４（実測値）；出発原料が検出されない。）撹拌した。残留物にアセトン（７５ｍｌ）を加え、溶液を再度真空下において濃縮して粗製のデスメチルアセナピンを油状物（５ｇ）として得た。次いでジオキサン（５０ｍｌ）中４ＭのＨＣｌを粗生成物に加え、混合物を７５℃において３０分間撹拌した。すべての揮発性物質の真空下における蒸発はデスメチルアセナピンをＨＣｌ塩としてもたらした。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍｌ）およびアセトン（１０ｍｌ）を加え、混合物を室温において４時間撹拌した。この懸濁液をガラスフィルターを通してろ過し、残留塩をｔＢＭＥ（５０ｍｌ）およびアセトン（１０ｍｌ）の混合物で洗浄した。真空下における乾燥はデスメチルアセナピン塩酸塩（３．８４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）をベージュ色の固体としてもたらした。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）は上記と同一。
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−エトキシカルボニル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール
Figure 2011508751
 クロロギ酸エチル（５ｍｌ）をｔｒａｎｓ−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−ベンジル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（４７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍｌ）中溶液に加えた。反応混合物を不活性窒素雰囲気下において一晩加熱還流し、完全な転化をもたらした。得られた暗色の反応混合物を真空下において濃縮して粗製の標題化合物を黒色の油状物として得た。
ＭＳ：Ｍ＋１＝３４４ 実測値。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．３３ ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ３；３．６４ ４Ｈ，ｍ；４．１０ ２Ｈ，ｍ；４．２２ ２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ２；７．０８−７．２８ ７Ｈ，ｍ，ＡｒＨ。
同様にｔｒａｎｓ−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−エトキシカルボニル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールは、
−ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（実施例１５Ａ；定量的収率）から；
−ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（実施例１５Ｂ；定量的収率）から；
−ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（実施例１５Ｃ；定量的収率）から；および
−ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−アリル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（実施例１５Ｄ；定量的収率）から；
調製された。
デスメチルアセナピンからのｔｒａｎｓ−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（アセナピン）
方法Ｉ（エシュバイラー−クラーク還元的アミノ化）
デスメチルアセナピン塩酸塩（実施例１６；１．４ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を、過剰のギ酸（６ｇ、１３０ｍｍｏｌ）および水（１２ｍｌ）と混合した。ホルムアルデヒド水溶液（３７％；７ｇ、２３３ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を一晩撹拌しながら還流させた。得られた透明無色の溶液を真空下において濃縮した。ジクロロメタン（１００ｍｌ）を加え、続いて５０％のＮａＯＨ水溶液を加えた。塩基性化された水層をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下における濃縮は純粋なｔｒａｎｓ−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（アセナピン）を透明な淡黄色の油状物（１．１ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）として８５％の収率および９８％のＬＣ−ＭＳによる純度でもたらした。ＭＳ：Ｍ＋１＝２８６、２８８ 実測値。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．５６ ３Ｈ，ｓ，ＣＨ３；３．１５ ２Ｈ，ｍ；３．２５ ２Ｈ，ｍ；３．６４ ２Ｈ，ｍ；７．０８ ３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ；７．１３ ２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ；７．１８ ２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ。
方法ＩＩ（還元的アミノ化）
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、４．３当量）を、デスメチルアセナピン塩酸塩（実施例１６；１．０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド水溶液（１．３ｍｌ、５当量）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液に室温において少しずつ加えた。この反応混合物を９０分間撹拌し、次いで真空下において乾固するまで濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）およびジクロロメタン（３００ｍｌ）を残留物に加えた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２５ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下における蒸発は粗製のＬＣ−ＭＳによる純度８１％を有するｔｒａｎｓ−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（アセナピン）をもたらした。ＭＳ：Ｍ＋１＝２８６、２８８（実測値）。１Ｈ−ＮＭＲデータは上記と同一。
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−エトキシカルボニル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールからの
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（アセナピン）
三塩化アルミニウム（４．１ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、２当量）を、不活性窒素雰囲気下においてアイスバスで冷却しながら０℃において、撹拌しながらＴＨＦ（２０ｍｌ）に加えた。次いでＬｉＡｌＨ４（３．６ｇ、９４．７ｍｍｏｌ、６当量）を撹拌しながら１５分間かけて少しずつ加えた。投入完了後、得られたグレーの混合物を氷−アセトンバスで冷却しながら−１０℃において１５分間撹拌した。さらなるＴＨＦ（１０ｍｌ）を加えた。次いで、ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−エトキシカルボニル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（実施例１８；５．４ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液を、反応系内で調製されたアラン試薬に、撹拌し−１０℃で冷却しながら１５分間かけて滴加した。投入完了後、反応混合物を−１０℃においてさらに１時間撹拌し、次いで室温まで温めながら３０分間撹拌した。得られた反応混合物を、少しずつ注意深く１０００ｍｌの三角フラスコ中の希ＮａＯＨ水溶液（３０％ＮａＯＨ７５ｍｌおよび水１７５ｍｌ）に注いだ。１５分間撹拌後、混合物をトルエン（３×１５０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下における蒸発は粗製のｔｒａｎｓ−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（アセナピン）（３．２６ｇ、１１．４４ｍｍｏｌ）を７３％のｃ．ｙ．で茶色の油状物としてもたらした。ＬＣ−ＭＳによる純度約６０％。ＭＳ：Ｍ＋１＝２８６、２８８（実測値）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）は上記と同一データ。

Claims (11)

  1. 式Ｉのアセナピン
    Figure 2011508751
     または薬学的に許容されるこの塩の調製のための方法であって、式ＩＩ
    Figure 2011508751
     ［式中、Ｒ１はＦ、Ｂｒ、またはＩであり；Ｒ２およびＲ３は異なって、それぞれＨおよびＣｌから選択され；Ｒ４はＨまたはヒドロキシ保護基である。］
    のＥ−スチルベン誘導体が、式Ａ
    Figure 2011508751
     ［式中、Ｒ５はアミノ保護基を表す。］の前駆体第三級アミンから生成されたアゾメチンイリドと反応させられて、式ＩＩＩ
    Figure 2011508751
     のｔｒａｎｓ−ピロリジン誘導体をもたらし、該誘導体からヒドロキシ保護基Ｒ４が、存在する場合は、取り除かれ、続いて該誘導体が分子内閉環反応を起こす条件下において処理されて、式ＩＶ
    Figure 2011508751
     のオキセピノ化合物をもたらし、
    このときアミノ保護基Ｒ５がメチル基によって置き換えられ、もたらされる式Ｉのアセナピンは薬学的に許容されるこの塩に必要に応じて転化されることを特徴とする、方法。
  2. Ｒ５が式−ＣＨＸＹのアミノ保護基
    ［式中、Ｘは（Ｃ１−６）アルキル、ビニル（ハロゲンで置換されていてもよい。）またはフェニル（（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ、ＮＯ２、ＣＮもしくはハロゲンで置換されていてもよい。）であり；ならびにＹはＨもしくはフェニルであり；
    または
    ＸはＣＯＯＲ６であり、ならびにＹはＨ、（Ｃ１−６）アルキル、フェニルもしくはベンジルであり；
    Ｒ６は（Ｃ１−４）アルキルである。］
    を表し、該基は、１−クロロエチルクロロホルメートとの反応によって式Ｖの化合物をもたらし、この式Ｖの化合物がメチル化によって式１の化合物に転化される、またはエチル−またはメチルクロロホルメートとの反応によって式ＶＩの化合物をもたらし、この式ＶＩの化合物が水素化物還元剤を用いる反応によって式Ｉの化合物に転化されるかのいずれかで、メチル基によって置き換えられる
    Figure 2011508751
     ［式中、Ｒ７はエチルまたはメチルである。］、
    請求項１の方法。
  3. Ｒ１が、ＢｒまたはＩである、請求項１または２の方法。
  4. Ｒ１が、Ｂｒであり、Ｒ２が、Ｈであり、ならびにＲ３がＣｌである、請求項３の方法。
  5. アゾメチンイリドが、式
    Figure 2011508751
     ［式中、Ｒ５は−ＣＨＸＹを表し、
    ここでＸはビニル（ハロゲンで置換されていてもよい。）またはフェニル（（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ、ＮＯ２、ＣＮもしくはハロゲンで置換されていてもよい。）であり；ならびにＹはＨである。］
    の前駆体第三級アミンから反応系内で生成される、請求項１から４のいずれか一項の方法。
  6. アゾメチンイリドが、非プロトン性溶媒中においてトリフルオロ酢酸を用いて生成される、請求項１から５のいずれか一項の方法。
  7. 式Ｉ
    Figure 2011508751
     の化合物または薬学的に許容されるこの塩を調製するための方法であって、（Ｅ）−２−（２−ブロモスチリル）−４−クロロフェニルアセテート
    Figure 2011508751
     が不活性溶媒中において式
    Figure 2011508751
     ［式中、Ｒ５は式−ＣＨＸＹのアミノ保護基を表し、
    ここでＸは（Ｃ１−６）アルキル、ビニル（ハロゲンで置換されていてもよい。）またはフェニル（（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ、ＮＯ２、ＣＮもしくはハロゲンで置換されていてもよい。）であり；ならびにＹはＨまたはフェニルであり；または
    ＸはＣＯＯＲ６であり、ならびにＹはＨ、（Ｃ１−６）アルキル、フェニルもしくはベンジルであり；
    Ｒ６は（Ｃ１−４）アルキルである。］
    の前駆体第三級アミンから反応系内で生成されるアゾメチンイリドと、トリフルオロ酢酸を用いて反応させられて、式
    Figure 2011508751
     のｔｒａｎｓ−Ｎ−Ｒ５−２−ブロモフェニル−３−（２−アセトキシ−５−クロロフェニル）−ピロリジン誘導体をもたらし、
    該ピロリジン誘導体はアセチル基を除去するために処理され、続いてＵｌｌｍａｎｎ条件下において分子内閉環を起こさせるために銅（Ｉ）塩を用いて処理されてｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−Ｒ５Ｉ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール誘導体
    Figure 2011508751
     をもたらし、
    該ピロール誘導体からＲ５基が１−クロロエチルクロロホルメートを使用することによって除去されてｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−アルキル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールをもたらし、これは続いてＮ−メチル化によって式Ｉの化合物に転化されるか；または
    前記ピロール誘導体からＲ５基がメチル−またはエチルクロロホルメートとの反応によって除去されてｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メトキシ（またはエトキシ）カルボニル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールをもたらし、これは水素化物還元剤を使用する還元によって式Ｉの化合物に転化されるかのいずれかであり；さらに式Ｉの化合物を薬学的に許容されるこの塩に必要に応じて転化させる、方法。
  8. Figure 2011508751
     ［式中、Ｒ１は、Ｆ、ＢｒまたはＩであり；
    Ｒ２およびＲ３は異なって、それぞれＨおよびＣｌから選択され；
    式中のＲ５は、式−ＣＨＸＹのアミノ保護基を表し、
    ここでＸは、（Ｃ１−６）アルキル、ビニル（ハロゲンで置換されていてもよい。）またはフェニル（（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲンで置換されていてもよい。）であり；ならびにＹは、Ｈもしくはフェニルであり；または
    Ｘは、ＣＯＯＲ６であり、ならびにＹは、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、フェニルまたはベンジルであり；
    Ｒ６は（Ｃ１−４）アルキルである。］
    のｔｒａｎｓ−ピロリジン誘導体またはこの塩。
  9. Ｒ１がＢｒであり；Ｒ２がＨであり；Ｒ３がＣｌである、請求項７に記載のｔｒａｎｓ−ピロリジン誘導体。
  10. 式ＩＶ
    Figure 2011508751
     ［式中、Ｒ５は、式−ＣＨＸＹのアミノ保護基を表し、
    ここでＸは、（Ｃ１−６）アルキル、ビニル（ハロゲンで置換されていてもよい。）またはフェニル（（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲンで置換されていてもよい。）であり；ならびにＹは、Ｈもしくはフェニルであり；または
    Ｘは、ＣＯＯＲ６であり、ならびにＹは、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、フェニルまたはベンジルであり；
    Ｒ６は（Ｃ１−４）アルキルである。］
    のオキセピン誘導体またはこの塩。
  11. 式ＶＩ
    Figure 2011508751
     ［式中、Ｒ６はメチル基またはエチル基である。］
    のオキセピン誘導体。
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