JP2005513003A - ベンゾスベロニルピペリジン化合物の調製 - Google Patents

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Abstract

式（Ｉ）の化合物またはその誘導体［ＲはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルコキシ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルアミノであり；Ｒ１は水素またはＲであり；Ｒ２はヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；Ｒ３およびＲ４は、各々、ペルハロＣ１−６アルキル、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリールおよびＣＯＸ（Ｘはヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであってもよい）からなる群より独立して選択され；いずれのアルキル基またはアルキル部分（かかる部分を含有する基のアルキル部分）もハロで１回またはそれ以上の回数置換されていてもよい］を調製するジアステレオ選択的およびエナンチオ選択的合成経路。
【化１】

Description

本発明は、ＯＲＬ−１受容体のリガンドとして有用な特定の化合物に至る新規なジアステレオ選択的およびエナンチオ選択的合成経路に関する。
一連のベンゾスベロニルメチルピペリジン誘導体が、国際特許出願の公開番号ＷＯ０１／８３４５４（スミスクライン・ビーチャム・ソシエタ・ペル・アチオニ）において、ＯＲＬ−１受容体のモジュレーターであるとして開示されている。その特許出願には、かかる化合物を調製する一般的合成法も開示されている。
発明の詳細な説明
本発明は国際特許出願の公開番号ＷＯ０１／８３４５４に開示されている範囲内にある化合物の両方のジアステレオマーを高いジアステレオマー純度で調製する新規かつ効率的な合成方法を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明はまた、これらの化合物の両方のエナンチオマーを極めて高いエナンチオマー純度で調製する新規な合成経路を提供する。
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：
Figure 2005513003
ＲはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルコキシ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルアミノであり；
Ｒ１は水素またはＲであり；
Ｒ２はヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、ペルハロＣ１−６アルキル、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリールおよびＣＯＸ（ここに、Ｘはヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノである）からなる群より選択され；
いずれのアルキル基またはアルキル部分（かかる部分を含有する基のアルキル部分）もハロで１回またはそれ以上の回数置換されていてもよい］
で示される化合物またはその誘導体の調製に関する。
一般式（Ｉ）において、適当には、ＲはＣ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル、ハロまたはＣ１−６アルコキシである。有利には、Ｒはビニル、アリル、エチル、メチル、フルオロ、ブロモまたはメトキシである。好ましくは、Ｒはメチル、フルオロまたはブロモである。より好ましくは、Ｒはメチルである。
適当には、Ｒ１は水素またはメチルである。有利には、Ｒ１は水素または４−メチルである。
適当には、Ｒ２はヒドロキシである。
適当には、Ｒ３はヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロ、ペルハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルまたは水素である。有利には、Ｒ３はヒドロキシメチル、フルオロ、トリフルオロメチル、クロロ、メチル、ブロモ、水素である。より有利には、Ｒ３は２−ヒドロキシメチル、２−Ｆ、２−ＣＦ３、２−Ｃｌ、２−Ｍｅ、３−Ｍｅ、２−Ｂｒまたは水素である。好ましくは、Ｒ３は２−Ｃｌ、２−Ｆ、２−Ｍｅまたは２−Ｂｒである。より好ましくは、Ｒ３は２−Ｃｌまたは２−Ｍｅである。
適当には、Ｒ４はＣ１−６アルキル、水素またはハロである。有利には、Ｒ４はメチル、水素、フルオロまたはクロロである。より有利には、Ｒ４は水素、６−Ｍｅ、３−Ｆ、５−Ｆ、６−Ｆまたは６−Ｃｌである。好ましくは、Ｒ４は水素、３−Ｆ、６−Ｍｅ、６−Ｆまたは６−Ｃｌである。より好ましくは、Ｒ４は６−Ｍｅ、６−Ｆまたは６−Ｃｌである。
一般式（Ｉ）の化合物は、炭素Ｃ（５）と炭素Ｃ（７）に２個の立体中心があるため、立体異性にて存在することができる。炭素Ｃ（５）にある置換基Ｒ２と炭素Ｃ（７）にある置換基との相対的な位置関係に依存して、式（Ｉ）の化合物は、２種のジアステレオマー、シスおよびトランスとして存在することができる。加えて、シスおよびトランス異性体は共に光学異性を示し、かくして各々が一対のエナンチオマーとして存在してもよい。その結果、式（Ｉ）の化合物は原則的には合計４種の異性体（シス形態の２種のエナンチオマーとトランス形態の２種のエナンチオマー）の混合物として存在することができる。
置換基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４に応じて、一のジアステレオマーがＯＲＬ−１リガンドとして他のジアステレオマーよりも活性でありうることが見いだされ；その上、一のエナンチオマーが他の対掌体よりも活性でありうることが判明した。したがって、式（Ｉ）の化合物の可能性のある４種の立体異性体のうちの一つが、一般に、他の３種の異性体よりも大きなアフィニティを有することは明らかである。かくして、可能性のある４種の立体異性体の一つのみを得ることができる合成経路が要望されている。
国際特許出願の公開番号ＷＯ０１／８３４５４において、式（Ｉ）の化合物の２種のエナンチオマーが、キラル固定相と協力して、分取性キラルＨＰＬＣを介して分離されうることが報告されているが、そこに記載のベンゾシクロヘプタンリガンドに至る合成経路は２種のジアステレオマーのうちの一方だけを選択的に取得することを可能とするものではなく、ほとんどの場合、シス／トランスのジアステレオマーの混合物を生じさせる。
したがって、一の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の一のジアステレオマーを選択的に付与するジアステレオ選択的合成経路（以下、ジアステレオ選択的合成または方法Ａという）を提供する。もう一つ別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の一のエナンチオマーを選択的に供給するエナンチオ選択的合成経路（以下、エナンチオ選択的または方法Ｂという）を提供する。
本発明のジアステレオ選択的合成において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）：
Figure 2005513003
 （ＩＩ） （ＩＩＩ）
［式中：
ＲおよびＲ１は式（Ｉ）について上記したとおりである］
で示される、単一のジアステレオマーまたは一のジアステレオマーが優勢であるジアステレオマーの混合物の一部である、化合物を、式（ＩＶ）：
Figure 2005513003
 （ＩＶ）
［式中：
Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）について上記したとおりである］
で示される化合物と、修飾されたホウ水素化物もしくは金属水素化物またはボラン含有還元剤などの適当な還元剤を用いるか、接触水素添加による還元的アミノ化条件下で反応させることにより、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物から調製することができる。
この反応においては、典型的には、式（ＩＶ）の化合物の適当な溶媒中溶液を適当な開始温度で式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の適当な溶媒中溶液に加え、ついで適当な反応温度で適当な時間攪拌する。適当な溶媒はアルコール、塩素化炭化水素、エーテルまたはニトリルである。好ましい溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，２−ジクロロエタンである。最初に反応物を混合する適当な温度は２０−２５℃の範囲にある。適当な反応温度は２０℃から溶媒の還流温度までの範囲にある；適当な反応時間は０．５ないし５時間である。ついで、適当な還元剤を添加する。適当な還元剤は、ホウ水素化ナトリウム、シアン化ホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ボランまたはパラジウム、ニッケルまたはプラチナなどの金属触媒の存在下にある水素である。適当な添加速度は５−３０分間にわたる速度であり、適当な開始温度は０−５℃であり、適当な反応温度は１５℃から溶媒の還流温度までであり、適当な反応時間は１−１２時間である。ついで、混合物を急冷し、必要ならば濾過し、ついで、要すれば適当な有機溶媒で抽出する。その後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を精製する。適当な急冷媒体は水であり、抽出のための適当な有機溶媒は酢酸エチルまたはジクロロメタンである。氷／塩浴および電気加熱マントルなどの従来の冷却および加熱方法を用いてもよい。フラッシュクロマトグラフィー、結晶化操作またはトリチュレーションなどの従来の精製方法を用いてもよい。
ジアステレオ選択的合成の好ましい操作において、式（ＩＶ）の化合物のメタノール中溶液を室温で式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のメタノール中溶液に滴下する。混合物を５０℃で２時間加熱し、ついで放置して室温にまで冷却する。ついで、ホウ水素化ナトリウムを０℃で１０分間にわたって添加し、外界温度での攪拌を一夜維持する。水で急冷し、酢酸エチルで抽出した後、有機相を集め、例えば、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により溶媒を蒸発させる。最後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。式（ＩＶ）の化合物は、Ｐｅｒｒｅｇａｒｄ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３８、１９９８（１９９５）およびＧｕｚｉｋｏｗｓｋｉ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４３、９８４（２０００）に記載されているように合成してもよい。
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）：
Figure 2005513003
 （Ｖ）
［式中：
ＲおよびＲ１は式（Ｉ）について上記したとおりである］
で示される化合物を、ヒンダード水素化アルミニウムなどの適当な還元剤、またはチタノセン複合体（Ｖｅｒｄａｇｕｅｒ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２，８５２２（１９９７）に記載されている）を用いて還元することにより調製することができる。
一般に、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は、適当には、以下のように、式（Ｖ）の化合物の、適当な開始温度での、適当な乾燥溶媒中溶液に、適当な不活性雰囲気下で適当な還元剤を添加し、混合物を適当な反応温度で適当な時間攪拌して調製することができる。適当な乾燥溶媒はジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエンである。適当な開始温度は−７８℃ないし０℃の範囲にある。適当な還元剤は水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムまたは水素化ビス（２−メトキシエトキシ）エトキシアルミニウムナトリウムあるいは水素化トリ−ｔ−ブトキシアルミニウムリチウムなどのヒンダード水素化アルミニウムである。好ましくは、還元剤は水素化ジイソブチルアルミニウムまたは水素化ビス（２−メトキシエトキシ）エトキシアルミニウムナトリウムである。適当な不活性雰囲気は窒素雰囲気であり、適当な反応温度は−７８℃ないし０℃の範囲にあり、適当な時間は０．５ないし３時間である。ついで、反応混合物を適当な急冷剤を用いて適当な温度で処理し、放置して室温にまで加温し、適当な時間攪拌する。その後、混合物を水と適当な有機溶媒の間に分配し、有機層を、例えば、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ついで濾過し、減圧下で濃縮させる。粗生成物を適当な慣用的方法、例えば、クロマトグラフィー、結晶化、トリチュレーションまたは適当な吸着剤のショートベッドを通して濾過することにより精製してもよい。適当な急冷剤はメタノール、水または酒石酸ナトリウムカリウム四水和物の飽和水溶液である。急冷のための適当な温度は−７８℃ないし０℃である。適当な時間は０．５ないし２．５時間である。適当な有機溶媒は酢酸エチルまたはトルエンである。適当な吸着剤はシリカゲルである。
好ましくは、式（Ｉ）の化合物を、窒素下、乾燥トルエンに溶かし、その溶液を−６０℃で冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン中溶液を滴下する。−６０℃で１時間攪拌した後、つづいて混合物をメタノールで急冷し、ついでロッシェル塩（酒石酸ナトリウムカリウム四水和物）の水中飽和溶液で急冷する。ついで、混合物を放置して室温にまで加温し、２時間攪拌を続け、最後に水と酢酸エチルの間に分配する。合した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。得られた粗生成物をシリカゲルの薄床上で濾過し、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の純度の高い化合物を得る。
式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）：
Figure 2005513003
 （ＶＩ）
［式中：
ＲおよびＲ１は式（Ｉ）について上記したとおりであり、ＥはＣ１−６アルキルである］
で示される化合物と、無機または有機塩基などの、あるいは無機または有機酸などの分子内ラクトン化を促進するのに適する物質とから調製することができる。
ラクトン化を行う２つの別法が、無機または有機塩基を用いるか、あるいは無機または有機酸を用いるかどうかに応じて、以下に記載されている。
一般に、無機または有機塩基を用いる場合、式（ＶＩ）の化合物の適当な溶媒中溶液を、適当な開始温度で、適当な不活性雰囲気下、適当なラクトン化剤の適当な乾燥溶媒中溶液または懸濁液に添加し、混合物の攪拌を適当な反応濃度で適当な時間維持する。式（ＶＩ）の化合物およびラクトン化剤のための適当な溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテルである。適当なラクトン化剤は、水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシドなどの無機塩基、あるいはアミンなどの有機塩基であり、好ましいアミンはピロリジンまたはピペリジンである。適当な開始温度は１５−２５℃であり、適当な不活性雰囲気は窒素であり、適当な時間は１−５時間であり、適当な反応時間は１５℃ないし溶媒の還流温度の範囲にある。ついで、該混合物を適当な温度に冷却し、適当な急冷溶媒を処理し、適当な有機溶媒で抽出し、合した有機抽出物を、例えば、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗生成物は式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物の混合物である。後者は専らトランス異性体として存在する。式（Ｖ）の化合物および式（ＶＩ）の化合物はフラッシュクロマトグラフィー、結晶化、蒸留、トリチュレーションなどの適当な分離方法により分離される。急冷するための適当な温度は０−５℃である。適当な急冷媒体は水またはメタノールである。適当な有機溶媒はジエチルエーテルである。適当な有機溶媒はジエチルエーテルである。適当な分離方法はフラッシュクロマトグラフィーである。
従来の加熱および冷却手段、例えば、氷／浴および電気加熱マントルを用いてもよい。
好ましくは、式（ＶＩ）の化合物の乾燥テトラヒドロフラン中溶液を、窒素雰囲気下、２５℃の、水素化ナトリウムの乾燥テトラヒドロフラン中懸濁液に添加する。外界温度で２．５時間攪拌した後、混合物を０℃の水で急冷し、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ラクトン（Ｖ）およびトランス異性体としての化合物（ＶＩ）を分離する。
他方、無機または有機酸を用いるならば、式（ＶＩ）の化合物の適当な溶媒中溶液に、適当なラクトン化剤を適当な開始温度で加える。混合物を適当な反応温度で適当な時間攪拌し、ついで水、適当な塩基性水溶液および適当な有機溶媒を加え；有機層を上記したのと同じ適当な塩基性水溶液で２回洗浄し、ついで集め、例えば硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮する。粗生成物は式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物の混合物である。後者は排他的にトランス異性体として存在する。式（Ｖ）の化合物および式（ＶＩ）の化合物を、フラッシュクロマトグラフィー、結晶化、蒸留、トリチュレーションなどの適当な分離手段により分離する。適当な溶媒はジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタンまたはメタノールである。適当なラクトン化剤はｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、塩酸、トリフルオロ酢酸である。好ましいラクトン化剤はｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムである。適当な開始温度は０−２５℃である。適当な反応温度は０℃と溶媒の還流温度との範囲内にある。適当な時間は０．５−１０時間であり、適当な塩基性水溶液は炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液であって、適当な有機溶媒はジエチルエーテルである。適当な分離手段はフラッシュクロマトグラフィーである。
好ましくは、式（ＶＩ）の化合物の１，２−ジメトキシエタン中溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸を外界温度にて少しずつ加え、その混合物を２５℃で１０時間攪拌する。水、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液およびジエチルエーテルをその順序で加え、有機層を厚め、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で繰り返し洗浄し、最後に乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させる。ついで、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付してラクトン（Ｖ）およびトランス異性体としての化合物（ＶＩ）を分離させる。
式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）：
Figure 2005513003
 （ＶＩＩ）
［式中：
ＲおよびＲ１は式（Ｉ）について上記したとおりであり、ＥはＣ１−６アルキルである］
などの化合物を、適当な還元剤で還元することを介して調製される。適当な還元剤は、ホウ水素化ナトリウムおよびホウ水素化カリウムなどの金属ホウ水素化物、またはボラン−硫化メチル、ボラン−テトラヒドロフラン、ボラン−ピリジンおよびジボランその物、または単独で、あるいはトリ−（ｓｅｃ−ブチル）ホウ水素化リチウム、トリ−（ｓｅｃ−ブチル）ホウ水素化ナトリウム、トリ−（ｓｅｃ−ブチル）ホウ水素化カリウムなどのヒンダードアルキル置換ホウ水素化物、あるいはＮｉ、Ｐｄ、Ｐｔなどの金属触媒の存在下での水素である。
一般に、適当な不活性雰囲気下、適当な有機溶媒中の式（ＶＩＩ）の化合物に、適当な還元剤を適当な開始温度で加える。適当な不活性雰囲気は窒素である。適当な還元剤はボラン−硫化メチル、ホウ水素化ナトリウムまたはトリ−（ｓｅｃ−ブチル）ホウ水素化リチウムである。適当な有機溶媒は、ボラン−硫化メチルまたはトリ−（ｓｅｃ−ブチル）−ホウ水素化リチウムを還元剤として用いる場合、乾燥ジエチルエーテルまたは乾燥テトラヒドロフランであり、ホウ水素化ナトリウムを還元剤として用いる場合、エタノールである。適当な開始温度は−２０℃から０℃の範囲にある。適当な反応温度で適当な反応時間攪拌した後、反応混合物を適当な急冷剤を用いて適当な急冷温度で処理する。ついで、水および適当な有機溶媒を加え、有機層を分離し、例えば硫酸ナトリウム上で乾燥させ、最後に真空下で濃縮する。適当な反応温度は−２０℃と２５℃の範囲にある。適当な反応時間は１−１２時間である。適当な急冷剤は水またはメタノールである。適当な急冷温度は０℃−５℃である。適当な抽出用有機溶媒はジクロロメタンである。粗生成物の精製はシリカゲルクロマトグラフィー、結晶化、トリチュレーションなどの従来の精製手段を用いて行うことができる。氷／塩浴および電気加熱マントルなどの従来の冷却および加熱手段を上記した操作において用いることができる。
好ましくは、ニートなボラン−硫化メチル複合体を、窒素下、０℃にて式（ＶＩＩ）の化合物の乾燥テトラヒドロフラン中溶液に滴下する。２５℃で一夜攪拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、メタノールを用いて急冷し、真空下で濃縮する。残渣をメタノールに溶かし、真空下で再び濃縮する。この操作を２回繰り返し、ついで得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、シスおよびトランスのヒドロキシエステルの等モル混合物として式（ＶＩ）の純粋な化合物を得る。
式（ＶＩＩ）の化合物は、適当には、式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2005513003
 （ＶＩＩＩ）
［式中：
ＲおよびＲ１は式（Ｉ）について上記したとおりである］
の化合物を、一般的なエステル化条件下、適当なアルコールとエステルを形成させることで調製することができる。
適当な条件は、フィッシャエステル化法（硫酸などの無機酸の存在下でアルコールと酸を共沸蒸留しながら煮沸する方法）であるか、あるいは酸をＤＣＣ（ジクロロヘキシルカルボジイミド）またはＥＤＣ（Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）などの縮合剤の存在下でＨＯＢＴ（１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール）、ＨＯＡＴ（１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール）、ＨＯＳ（Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド）などの適当な活性化剤を用いて活性化させ、つづいてアルコールを添加するものである。適当な条件はまた、塩化オキサリルまたは塩化チオニルなどの適当なハロゲン化剤を用いてハロゲン化アシルを前もって成形させ、つづいてアルコールを添加することである。別法として、適当な条件は、酸とアルコールをジクロロヘキシルカルボジイミドおよび４−（ジメチルアミノ）ピリジンを用いて縮合させることである。
以下に示す操作において、（上記した）ハロゲン化剤および活性化剤は共に、一般に、エステル化剤と称される。一般に、式（ＶＩＩＩ）の化合物の適当な有機溶媒中溶液に、適当なエステル化剤を適当な開始温度で添加する。適当な有機溶媒は乾燥ジクロロメタンであり、適当なエステル化剤は塩化チオニルまたは塩化オキサリルであり、適当な開始温度は０℃−２５℃の範囲にある。混合物を、適当な時間、適当な反応温度で攪拌下に維持し、真空下で濃縮する。適当な溶媒に溶かした残渣に、適当なアルコールを適当な第２の温度で添加する。適当な時間は２−１２時間であり、適当な反応温度は１５℃から溶媒の還流温度までで、適当な溶媒はジクロロメタンで、適当なアルコールは、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノールであり、適当な第２の温度は０℃−５℃である。適当な温度で適当な時間攪拌した後、水ならびに適当な抽出溶媒を添加する；水層の抽出を繰り返し、有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー、トリチュレーション、結晶化などの一般的手段により精製する。適当な温度は１５℃から溶媒の還流温度までで、適当な時間は０．５−２時間で、適当な抽出溶媒はジクロロメタンであり、適当な精製手段はフラッシュクロマトグラフィーである。
好ましい態様においては、式（ＶＩＩＩ）の化合物の乾燥ジクロロメタン中溶液に、塩化オキサリルを０℃で滴下する。その混合物を室温で一夜攪拌し、真空下で濃縮し、ジクロロメタンに溶かした残渣に、メタノールを０℃で添加する。外界温度で１．５時間攪拌した後、その混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する；有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、Ｂｏｗｍａｎ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４８、４０２７（１９９２）またはＨａｓｅｇａｗａ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、３９、４０５９（１９９８）の記載に従って得ることができ、あるいはＰＣＴ／ＥＰ０１／０４９４３に記載されるように調製してもよい。
ジアステレオ選択的合成は、以下の反応式（スキーム１）に要約することができる：
スキーム１
方法Ａ−ジアステレオ選択的合成
Figure 2005513003
方法Ａの反応式の最終化合物は、Ｒ２がＯＨである式（Ｉ）の化合物である。
Ｒ２について示唆されている別の基を得るために、本発明の方法は、一般的操作を用いて一のＲ２基を別のＲ２基に変換することで、一の式（Ｉ）の化合物をもう一つ別の式（Ｉ）の化合物に変換することを含む。
上記した変換は選択された個々の基により決定される条件下で適当な方法を用いて行うことができる。一のＲ２基のもう一つ別のＲ２基への適当な変換は：
（ｉ）ヒドロキシであるＲ２基をアルコキシであるＲ２基に変換することを包含する；かかる変換は一般的なアルキル化操作、例えば適宜保護された式（Ｉ）の化合物を水素化ナトリウムなどの強塩基と反応させ、その得られたアルコキシドアニオンをハロゲン化アルキルなどの適当なアルキル化剤でアルキル化するものである、および
（ｉｉ）ヒドロキシであるＲ２基をアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノであるＲ２基に変換することを包含する；かかる変換は一般的なデヒドロキシアミノ化操作、例えばＲ２がヒドロキシである適宜保護された式（Ｉ）の化合物を、ハロゲン化メタンスルホニルまたはハロゲン化ｐ−トルエンスルホニルなどの活性化剤と反応させ、ヒドロキシのＲ２基を、各々、対応するメタンスルホナートまたはｐ−トルエンスルホナートに変換し、その後、その活性化された化合物を、式：Ｒ５Ｒ６ＮＨ（ここで、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルである）のアミンと、トリエチルアミンなどのヒンダード塩基の存在下で反応させるものである。
方法Ａの反応式において、シスとトランスのジアステレオマーを区別する重要な特徴は、式（Ｖ）の中間体であるラクトン化合物を形成することである。この中間体は方法Ａの過程にて形成される新規な中間体であるため、それは本発明の別の態様を形成する。
式（ＶＩ）の化合物から式（Ｖ）の化合物を調製し、式（Ｖ）の化合物から式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物を調製する上記した方法もまた、シスおよびトランスのジアステレオマーを区別する本発明において特に重要である。
本発明のエナンチオ選択的合成において、式（Ｉ）の化合物は、単一のエナンチオマーまたは一のエナンチオマーが優勢であるエナンチオマーの混合物の一部である、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）：
Figure 2005513003
 （ＩＩ） （ＩＩＩ）
［式中：
ＲおよびＲ１は式（Ｉ）について上記したとおりである］
で示される化合物を、式（ＩＶ）：
Figure 2005513003
 （ＩＶ）
［式中：
Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）について上記したとおりである］
で示される化合物と、修飾されたホウ水素化物もしくは金属水素化物またはボラン含有の還元剤などの適当な還元剤を用いるか、あるいは接触水素添加による還元アミノ化条件下で反応させることにより、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物より調製される。
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、エナンチオ選択的方法の工程を含めるように、上記した方法Ａの反応式を適宜変更することにより、単一のエナンチオマーとして、あるいは一のエナンチオマーが優勢であるエナンチオマーの混合物として得ることができる。このことは式（ＶＩＩ）の化合物をエナンチオ選択的還元に付し、上記した方法Ａの反応式に従うことで達成されるのが適当である。
本発明によれば、式（ＶＩＩ）の化合物のエナンチオ選択的還元は、適当なキラル補助基、例えば、次式：
Figure 2005513003
 （ＩＸ） （Ｘ） （ＸＩ）
で示されるキラルなオキシアザボロリジンおよびその対掌体の一のキラル補助基の存在下、適当なボラン含有還元剤で行うことができる；そのキラルなオキシアザボロリジン（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）は市販されているか、またはＣｏｒｅｙ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１０９、５５５１（１９８７）、Ｈｏｎｇ、Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．、３５、６６３１（１９９４）およびＨｅｔｔ、Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．、３９、１７０５（１９９８）の記載に従って調製できる。適当なボラン含有還元剤は、ボラン−硫化ジメチル、ボラン−テトラヒドロフラン、ボラン−ピリジン、ボラン−ジエチルアニリン、カテコール−ボランである。
式（ＶＩＩ）の化合物をエナンチオ選択的還元に供するために、２つの異なるプロトコル（プロトコルＡおよびプロトコルＢとして以下に示す）を用いることができる。
プロトコルＡ このプロトコルを用いる場合、エナンチオ選択的還元に付す前に、（ＸＩＩ）などのキラルなボラン−オキシアザボロリジンを形成する必要がある。式（ＸＩＩ）の複合体（またはその対掌体）は、Ｍａｔｈｒｅ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５８、２８８０（１９９３）の記載に従って調製することができる。
Figure 2005513003
 （ＸＩＩ）
その上、２つの異なる実験方法（プロトコルＡ’およびプロトコルＡ”をいう）を用いて非対称還元を行うこともできる。
プロトコルＡ’において、適当な触媒量の（ＸＩＩ）などのキラルなボラン−オキシアザボロリジン複合体を、適当な不活性雰囲気下、適当な開始温度に冷却した溶媒に添加し、溶解するまで攪拌する。適量の適当なボラン含有種を滴下する。ついで、式（ＶＩＩ）の化合物の適当な溶媒中溶液を適当な時間にわたって適当な第２の温度の反応混合物に滴下し、ついで混合物をその温度で適当な反応時間攪拌する。適当な触媒量のキラルボラン−オキシアザボロリジン複合体は０．０５当量ないし０．２０当量の範囲にある。適当な溶媒はジクロロメタンまたはテトラヒドロフランまたはトルエンである。適当な開始温度は−４０℃ないし−２０℃の範囲にある。適当な不活性雰囲気は静的なアルゴン雰囲気である。適量のボラン含有種は１当量ないし２当量の範囲にある。適当なボラン含有種はボラン−硫化ジメチル、ボラン−テトラヒドロフラン、ボラン−ピリジン、ボラン−ジエチルアニリン、カテコール−ボランである。（ＶＩＩ）を添加する適当な時間は１０−５０分である。適当な第２の温度は−５０℃ないし０℃である。適当な反応時間は０．５−３時間である。ついで、その混合物を適温にて適当な急冷媒体で処理し、室温にまで加温させ、室温で適当な時間攪拌させる。ついで、混合物を以下の一連の蒸発−希釈操作に付す：溶媒を減圧下で蒸発させ、ついで残渣を適当な溶媒で希釈し、再び真空下で濃縮する。この一連の操作を３ないし４回繰り返す。適当な急冷媒体はメタノールである。適温は−５０℃ないし０℃である。適当な時間は２−１２時間である。適当な溶媒はメタノールである。粗生成物は上記した式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物の混合物である。後者は専らトランス異性体として存在する。式（Ｖ）の化合物および式（ＶＩ）の化合物を、フラッシュクロマトグラフィー、結晶化、蒸留、トリチュレーションなどの適当な分離技法により分離する。
式（Ｖ）の化合物、すなわちラクトン、および式（ＶＩ）の化合物、すなわちトランス−ヒドロキシエステルの両方のエナンチオマー過剰率は、キラルＨＰＬＣなどの適当な分析技法により評価される。
方法Ａ”において、適当な化学両論量の（ＸＩＩ）などのキラルボラン−オキシアザボロリジン複合体を、適当な不活性雰囲気下、適当な開始温度に冷却した適当な溶媒に加え、溶けるまで攪拌する。ついで、式（ＶＩＩ）の化合物の適当な溶媒中溶液を適当な第２の温度で適当な時間にわたって反応混合物に滴下し、混合物をその温度で適当な反応時間攪拌する。適当な化学両論量のキラルなボラン−オキシアザボロリジン複合体は１当量ないし２当量の範囲にある。適当な溶媒はジクロロメタンまたはテトラヒドロフランまたはトルエンである。適当な開始温度は−４０℃ないし−２０℃の範囲にある。適当な不活性雰囲気は静的なアルゴン雰囲気である。（ＶＩＩ）を添加する適当な時間は１０−５０分である。適当な第２の温度は−５０℃ないし０℃である。適当な反応時間は０．５−３時間である。その後、混合物を適温にて適当な急冷媒体で処理し、室温にまで加温させ、室温で適当な時間攪拌させる。ついで、混合物を以下の一連の蒸発−希釈操作に付す：溶媒を減圧下で蒸発させ、ついで残渣を適当な溶媒で希釈し、再び真空下で濃縮する。この一連の操作を３ないし４回繰り返す。適当な急冷媒体はメタノールである。適温は−５０℃ないし０℃である。適当な時間は２−１２時間である。適当な溶媒はメタノールである。粗生成物は上記した式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物の混合物である。後者は専らトランス異性体として存在する。式（Ｖ）の化合物および式（ＶＩ）の化合物を、フラッシュクロマトグラフィー、結晶化、蒸留、トリチュレーションなどの適当な分離技法により分離する。
式（Ｖ）の化合物、すなわちラクトン、および式（ＶＩ）の化合物、すなわちトランス−ヒドロキシエステルの両方のエナンチオマー過剰率は、キラルＨＰＬＣなどの適当な分析技法により評価される。
好ましい態様において、式（ＸＩＩ）のボラン−オキシアザボロリジン複合体を、アルゴン雰囲気下、−２０℃にて乾燥ジクロロメタンに溶かす。式（ＶＩＩ）の化合物の乾燥ジクロロメタン中溶液を−２０℃にて２０分間にわたって反応混合物に滴下する。その混合物を−２０℃にて１時間攪拌し、加温することなく、予め−２０℃に冷却されているメタノールを添加する。溶液を室温にまで加温させ、２．５時間攪拌し、真空下で濃縮する。得られた残渣をメタノールに溶かし、真空下で再び濃縮する（この操作を３回繰り返す）。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、式（ＶＩ）の化合物、すなわち、トランスヒドロキシエステル、および式（Ｖ）の化合物、すなわち、ラクトンを得る。その後、キラルＨＰＬＣ分析により、上記したトランスヒドロキシエステルおよびラクトンのエナンチオマー過剰率を評価することができる。
プロトコルＢ プロトコルＢを用いて式（ＶＩＩ）の化合物のエナンチオ選択的還元を行う場合、ボラン−オキシアザボロリジン複合体を予備成形する必要はないが、ボラン含有種（上記したとおり）を、化合物（ＶＩＩ）を添加する前に、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）などのオキシアザボロリジンの溶液に添加する。
一般に、適当な不活性雰囲気下、適当なオキシアザボロリジンの適当な溶媒中溶液に、適当なボラン含有種を適当な開始温度にて滴下する。ついで、式（ＶＩＩ）の化合物の適当な第２溶媒中溶液を反応混合物に滴下し、攪拌を適当な反応温度で適当な時間維持する。適当なオキシアザボロリジンは、例えば、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）である。適当な溶媒はテトラヒドロフランまたはジクロロメタンまたはテトラヒドロフランである。適当な不活性雰囲気はアルゴン雰囲気である。適当なボラン含有種はボラン−硫化ジメチル、ボラン−テトラヒドロフラン、ボラン−ピリジン、ボラン−ジエチルアニリン、カテコール−ボランである。適当な開始温度は−２０℃ないし０℃である。適当な第２溶媒はテトラヒドロフランまたはジクロロメタンである。適当な時間は１０分ないし２時間の範囲である。適当な反応温度は−２０℃ないし２５℃である。ついで、混合物を適当な急冷温度の適当な急冷媒体で急冷し、室温にまで加温させ、室温で適当な時間攪拌させる。ついで、混合物を以下の一連の蒸発−希釈操作に付す：溶媒を減圧下で蒸発させ、ついで残渣を適当な溶媒で希釈し、再び真空下で濃縮する。この一連の操作を３ないし４回繰り返す。適当な急冷媒体はメタノールである。適当な急冷温度は−２０℃ないし０℃である。適当な時間は１−１２時間である。適当な溶媒はメタノールである。粗生成物は上記した式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物の混合物である。後者は専らトランス異性体として存在する。式（Ｖ）の化合物および式（ＶＩ）の化合物を、フラッシュクロマトグラフィー、結晶化、蒸留、トリチュレーションなどの適当な分離技法により分離する。
式（Ｖ）の化合物、すなわちラクトン、および式（ＶＩ）の化合物、すなわちトランス−ヒドロキシエステルの両方のエナンチオマー過剰率は、キラルＨＰＬＣなどの適当な分析技法により評価される。
上記した化合物（ＶＩＩ）のエナンチオ選択的還元は、化合物（ＶＩ）、すなわち、トランス−ヒドロキシエステル、および化合物（Ｖ）、すなわち、ラクトンの両方を一般に９８％よりも大きなエナンチオマー過剰率で供給するエナンチオ選択的合成の重要な工程である。その後、エナンチオマーとして純粋なラクトン（Ｖ）に還元を施し、ジアステレオ選択的合成に報告されている同じ実験操作または方法Ａに従って、上記されている式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物とする。その後、上記した式（ＩＶ）の化合物をジアステレオ選択的合成または方法Ａにて報告されている同じ実験操作に従ってエナンチオ選択的に純粋な化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）と反応させて、最終的に、エナンチオマーとして純粋な式（Ｉ）の化合物を得る。そのエナンチオマーとして純粋な最終化合物（Ｉ）をキラルＨＰＬＣ分析を介して評価する。いずれにおいても、最終化合物（Ｉ）について観察されるエナンチオマー過剰率はエナンチオ選択的還元に付した後のラクトン（Ｖ）について観察されるエナンチオマー過剰率と同じである：上記した最後の２工程の間にエピマー化またはラセミ化は生じない。
国際特許出願公開番号ＷＯ０１／８３４５４に言及されているように、式（Ｉ）の化合物がＯＲＬ−１受容体である、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。
従って、本発明のもう一つ別の態様は、ヒトまたは動物の患者におてＯＲＬ−１受容体活性を調節する方法であって、ヒトまたは動物患者に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を本発明の方法により得ることができる、または得られるジアステレオマーとしてまたはエナンチオマーとして投与することを含む方法を提供する。
本発明のもう一つ別の態様において、ヒトまたは動物患者のＯＲＬ−１受容体活性を制御するための医薬を製造するための、本発明の方法により得ることができるか、または得られるジアステレオマーまたはエナンチオマーとして、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用が提供される。
当該式（Ｉ）の化合物はＯＲＬ−１受容体のアゴニストであってもアンタゴニストであってもよい。
したがって、さらなる態様において、本発明は、例えば、急な痛み；疱疹後神経痛を含む慢性神経性痛または炎症性痛；神経痛；糖尿病性神経障害および卒中後の痛み；変形性関節炎痛／背痛；有痛性妊娠分娩の治療およびオピオイド耐性ならびに依存症の治療のための鎮痛剤としての医薬の製造のための、式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される誘導体の、本発明の方法により得ることのできる、あるいは得られた、ジアステレオマーまたはエナンチオマーとしての使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、本発明は摂食障害、例えば拒食症および過食症；不安およびストレス症状；免疫系疾患；心血管系機能不全；記憶喪失；認識障害；アルツハイマー病による運動障害および神経変性；老人性痴呆症；パーキンソン病または他の神経変性病；卒中；癲癇；変性利尿およびナトリウム排泄；抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；鬱血性心不全；腹水を伴う肝硬変；インポテンスおよび不感症を含む性機能不全；および慢性閉塞性肺疾患を含む変性肺機能の治療または予防のための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される誘導体の、本発明の方法により得ることのできる、あるいは得られた、ジアステレオマーまたはエナンチオマーとしての使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は咳；喘息；鬱病；アルコール中毒を含む薬物中毒；痴呆、例えば血管性痴呆およびＡＩＤＳ痴呆複合症；代謝性疾患、例えば肥満；動脈血圧疾患の治療または予防、および水分バランスならびにナトリウム排泄を制御するための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される誘導体の、本発明の方法により得ることのできる、あるいは得られた、ジアステレオマーまたはエナンチオマーとしての使用を提供する。
したがって、さらなる態様において、例えば、急な痛み；疱疹後神経痛を含む慢性神経性痛または炎症性痛；神経痛；糖尿病性神経障害および卒中後の痛み；変形性関節炎痛／背痛；有痛性妊娠分娩の治療およびオピオイド耐性ならびに依存症の治療方法であって、本発明の方法により得ることのできる、あるいは得られた、ジアステレオマーまたはエナンチオマーとしての式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される誘導体を、該治療を必要とする哺乳類に投与することを特徴とする方法を提供する。
さらなる態様において、摂食障害、例えば拒食症および過食症；不安およびストレス症状；免疫系疾患；心血管系機能不全；記憶喪失；認識障害；アルツハイマー病による運動障害および神経変性；老人性痴呆症；パーキンソン病または他の神経変性病；卒中；癲癇；変性利尿およびナトリウム排泄；抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；鬱血性心不全；腹水を伴う肝硬変；インポテンスおよび不感症を含む性機能不全；および慢性閉塞性肺疾患を含む変性肺機能の治療または予防方法であって、本発明の方法により得ることのできる、あるいは得られた、ジアステレオマーまたはエナンチオマーとしての式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される誘導体を、該治療または予防を必要とする哺乳類に投与することを特徴とする方法を提供する。
さらなる態様において、咳；喘息；鬱病；アルコール中毒を含む薬物中毒；痴呆、例えば血管性痴呆およびＡＩＤＳ痴呆複合症；代謝性疾患、例えば肥満；動脈血圧疾患の治療または予防方法、および水分バランスならびにナトリウム排泄を制御を制御するための方法であって、本発明の方法により得ることのできる、あるいは得られた、ジアステレオマーまたはエナンチオマーとしての式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される誘導体を該治療または予防を必要とする哺乳類に投与することを特徴とする方法を提供する。
上記した症状を治療するための本発明の化合物の投与は、上記した国際特許出願公開番号ＷＯ０１／８３４５４の開示に従って行うことができる。
本発明の方法および中間体を以下の実施例および調製例で説明する。しかしながら、本発明は、これら実施例および調製例の具体的な記載に限定されるものではなく、それらは単に例示にすぎないと認識すべきである。
注記：明細書全体を通してピーク形状を記載するのに用いられる略語は以下のとおりである：ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｍ，多重線；ｂｒ，ブロード。
ジアステレオ選択的合成
調製例１
（±）−１−メチル−５−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸メチルエステル
１−メチル−５−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸（５ｇ、２２.９１ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５ｍＬ）中溶液に、塩化オキサリル（６ｍＬ、６８.７５ミリモル）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で一夜攪拌し、真空下で濃縮し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かした残渣にメタノール（１５ｍＬ）を０℃で添加した。室温で１．５時間攪拌した後、混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して黄色油（６.０ｇ）を得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ジエチルエーテル：８／２）により精製して標記化合物を淡黄色油として得た（５.６ｇ、９４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＩ＋）：２３２（Ｍ＋）；２０１；１７３。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７.４３（１Ｈ，ｄ）、７.３０（１Ｈ，ｄ）、７.１８（１Ｈ，ｄｄ）、３.６２（３Ｈ，ｓ）、３.３７（３Ｈ，ｓ）、３.０６−２.９５（３Ｈ，ｍ）、２.９２−２.７８（２Ｈ，ｍ）、２.２９−２.０２（２Ｈ，ｍ）。
調製例２
（±）−６−メチル−１２−オキサ−トリシクロ[８.２.１.０]トリデカ−２,４,６−トリエン−１１−オンおよび
（±）−トランス−１−メチル−５−ヒドロキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸メチルエステル
ボラン−硫化メチル（２.２５ｍＬ、２２.５ミリモル）を、窒素下、０℃にて（±）−１−メチル−５−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸メチルエステル（５.６ｇ、２２.６８ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン中溶液に滴下した。２５℃で一夜攪拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、メタノール（８０ｍＬ）で急冷し、真空下で濃縮した。残渣をメタノールに溶かし、再び濃縮し（この操作を２回繰り返す）、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／酢酸エチル：９５／５）により精製して所望の生成物（４.６ｇ）をジアステレオマー混合物（シス／トランス １：１、収率：８６％）として得た。
上記した化合物のシス／トランス混合物（４.６ｇ、１９.８７ミリモル）としての無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を、室温で窒素下にある、水素化ナトリウム（７３ｍｇ、１.９８７ミリモル、鉱油中６０％分散液）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に添加した。２５℃で２．５時間攪拌した後、混合物を０℃の水（５０ｍＬ）で急冷し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して（±）−ラクトンおよび（±）−トランス−ヒドロキシエステルを含有する油状残渣を得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／酢酸エチル：９８／２）に付して分離し、（±）−ラクトンを白色固体（１.６５ｇ、８７％）として、そして（±）−トランス−ヒドロキシエステルを無色油（１.９５ｇ、８０％）として得た。
ラクトン：ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＩ＋）：２０２（Ｍ＋）、１７１、１５７、１４３、１２８。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７.１３（１Ｈ，ｄ）、７.０５（１Ｈ，ｄｄ）、６.９９（１Ｈ，ｄ）、５.４２（１Ｈ，ｄ）、３.１５（１Ｈ，ｄｄｄ）、２.９９（１Ｈ，ｍ）、２.８８−２.７２（２Ｈ，ｍ）、２.４６−２.３４（１Ｈ，ｍ）、２.３４（３Ｈ，ｓ）、１.９６（１Ｈ，ｄ）、１.８６（１Ｈ，ｄｄｔ）。
トランス−ヒドロキシエステル：ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：２１７（ＭＨ＋ − Ｈ２O）、１８５、１５７。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７.１５−７.０２（３Ｈ，ｍ）、５.０３（１Ｈ，ｄｄ）、３.６８（３Ｈ，ｓ）、３.０９（１Ｈ，ｄｄｄ）、３.０８−２.９７（１Ｈ，ｍ）、２.８５（１Ｈ，ｄｄｄ）、２.３２（３Ｈ，ｓ）、２.２９−２.１８（１Ｈ，ｍ）、２.０８−１.９８（２Ｈ，ｍ）、１.７９−１.６７（１Ｈ，ｍ）。
調製例３
（±）−６−メチル−１２−オキサ−トリシクロ[８.２.１.０]トリデカ−２,４,６−トリエン−１１−オール
（±）−６−メチル−１２−オキサ−トリシクロ[８.２.１.０]トリデカ−２,４,６−トリエン−１１−オン（１.６４ｇ、８.１２ミリモル）の乾燥トルエン（４０ｍＬ）（ベンゾフェノン−ケチルで予め蒸留されている）中溶液を−６０℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（８.１２ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ溶液）を滴下し、混合物をこの温度で１時間攪拌した。反応混合物を−５０℃にてメタノール（５０ｍＬ）で、ついでロッシェル塩の飽和溶液（８０ｍＬ）で処理し、放置して室温とした。２時間攪拌した後、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで繰り返して抽出し、合した有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルショートパッド上で濾過し（溶出液：ＤＣＭ／酢酸エチル ９／１）、白色固体として標記化合物（１.５４ｇ、９４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：１８７（ＭＨ＋ − Ｈ２O）、１６９、１５９。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７.０４（１Ｈ，ｄｄ）、６.９９（１Ｈ，ｄｄ）、６.９２（１Ｈ，ｄｄ）、５.５６（１Ｈ，ｓ）、５.２０（１Ｈ，ｄ）、２.９８（１Ｈ，ｄｔ）、２.８７（１Ｈ，ｄｔ）、２.７２−２.６２（１Ｈ，ｍ）、２.６４（１Ｈ，ｓｂｒ）、２.５４（１Ｈ，ｍ）、２.３１（３Ｈ，ｓ）、２.１６−２.０５（１Ｈ，ｍ）、１.６５−１.５２（１Ｈ，ｍ）、１.６３（１Ｈ，ｄ）。
実施例１
（±）−シス−１−メチル−７−[[４−（２,６−ジクロロ−フェニル）ピペリジン−１−イル）]メチル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプタン−５−オール
４−（２,６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン（７７２ｍｇ、２.９４ミリモル）のメタノール（１５ｍＬ）中溶液を室温にて（±）−６−メチル−１２−オキサ−トリシクロ[８.２.１.０]トリデカ−２,４,６−トリエン−１１−オール（２００ｍｇ、０.９８ミリモル）のメタノール（７ｍＬ）中溶液に滴下した。混合物を５０℃にて２時間加熱し、ついで室温に放冷した。ついで、ＮａＢＨ４（３７.１ｍｇ、０.９８ミリモル）を０℃にて少しずつ加え、激しい攪拌を一夜維持した。反応混合物を０℃にて水で処理し、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／イソプロパノール／濃水酸化アンモニウム：１００／４／０.１）に付し、純粋な標記化合物を白色固体として得た（３２７ｍｇ、８０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：４１８（ＭＨ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７.４２（１Ｈ，ｄ）、７.２９−７.２３（２Ｈ，ｍ）、７.１２（１Ｈ，ｄｄ）、７.０５（１Ｈ，ｄ）、７.０１（１Ｈ，ｄｄ）、５.０３（１Ｈ，ｄ）、３.５２（１Ｈ，ｔｔ）、３.１６（１Ｈ，ｄｄ）、３.０４−２.９４（２Ｈ，ｍ）、２.７４−２.５８（２Ｈ，ｍ）、２.５０（１Ｈ，ｄｄ）、２.３４（３Ｈ，ｓ）、２.２７（１Ｈ，ｍ）、２.１９−２.０３（６Ｈ，ｍ）、１.５９−１.４０（３Ｈ，ｍ）、１.３２（１Ｈ，ｍ）、０.９０（１Ｈ，ｍ）。
エナンチオ選択的合成
調製例４
ボラン−オキシアザボロリジン複合体の合成
（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３,３−ジフェニル−１Ｈ,３Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ][１,３,２]オキシアザボロレ−ボラン
不活性雰囲気下、（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキシアザボロリジン（８ｍＬ、８ミリモル、トルエン中１Ｍ）の溶液をニートなボラン−硫化メチル（０.９６ｍＬ、９.６ミリモル）に２０℃で添加した。混合物を２０℃で６５分間攪拌し、ボラン複合体の形成を完全にし、ついで２７ｍＬの乾燥ヘキサンでゆっくりと希釈した。添加の間に、ボラン付加物の結晶化が始まった。−１０℃で３時間攪拌した後、濾過により白色沈殿物を集め、５ｍＬの乾燥ヘキサンで２回洗浄し、ついで真空下（１００ミリバール、２０℃）で乾燥させ、重量を一定にさせた（２.３ｇ、９８％、融点１２０−１２４℃で泡立ちながら分解する）。
１Ｈ ＮＭＲは文献（Ｍａｔｈｒｅ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５８、２８８０（１９９３））に報告されている値と一致した。
調製例５
（Ｓ,Ｓ）−６−メチル−１２−オキサ−トリシクロ[８.２.１.０]トリデカ−２,４,６−トリエン−１１−オンおよび
（Ｓ,Ｒ）−トランス−１−メチル−５−ヒドロキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸メチルエステル
静止したアルゴン雰囲気下、乾燥ジクロロメタン（６.３ｍＬ、３Åモレキュラーシーブで乾燥させたジクロロメタン）を−２０℃に冷却し、上記製造の（Ｒ）−ボラン−オキシアザボロリジン複合体（１.８３ｇ、６.２８ミリモル）を一度に添加した。（±）−１−メチル−５−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸メチルエステル（１.１２２ｇ、４.８３ミリモル）の、前もって一夜３Åモレキュラーシーブで乾燥させた、ジクロロメタン（４.８ｍＬ）中１Ｍ溶液を、２０分間にわたって−２０℃で反応混合物に滴下した。その混合物を、加温することなく、この温度で１時間攪拌し、−２０℃に予め冷却したメタノール（５５ｍＬ）を注意して加えた。その溶液を室温に加温し、２．５時間攪拌し、ついで真空下で濃縮した。得られた残渣をメタノールに溶かし、再び真空下で濃縮した（この操作を３回繰り返した）。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／酢酸エチル：９５／５）に付して純粋な（Ｓ,Ｒ）−トランス−ヒドロキシエステルを油状物（３９５ｍｇ、７０％）として、そして（Ｓ,Ｓ）−ラクトン不純物を得た。さらにその（Ｓ,Ｓ）−ラクトンをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ジエチルエーテル：８／２）に付し、純粋な化合物を白色固体として得た（３４１ｍｇ、７０％）。
エナンチオマーとして純粋な標記化合物のＭＳスペクトルおよび１Ｈ ＮＭＲは、調製例２に記載の２つの対応するラセミ体のデータと一致した。
ラクトンおよびトランスヒドロキシエステルのエナンチオマー過剰率を共にＨＰＬＣ分析を介して評価した。カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ（内径））。移動相：ヘキサン９０ エタノール１０（ｖ／ｖ）。流速：０．５ｍＬ／分。検出ＵＶ：２１５ｎｍ。注入容量：１０μＬ。温度：外界温度。実行時間：３５分間。
ラクトン： （Ｒ，Ｒ）−エナンチオマー １９分 ＜０．２％
（Ｓ，Ｓ）−エナンチオマー ２５分 ＞９９．８％
トランス−ヒドロキシエステル：（Ｓ,Ｒ）−エナンチオマー １５分 ９９.８％
（Ｒ,Ｓ）−エナンチオマー １６分 ０.２％
（Ｓ,Ｓ）−６−メチル−１２−オキサ−トリシクロ[８.２.１.０]トリデカ−２,４,６−トリエン−１１−オール
光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）−６−メチル−１２−オキサ−トリシクロ[８.２.１.０]トリデカ−２,４,６−トリエン−１１−オン（３２０ｍｇ、１.５８ミリモル）を調製例３と同じ実験操作に従って反応させ、標記化合物（２９０ｍｇ、９０％）を得た。
エナンチオマーとして純粋な標記化合物のＭＳスペクトルおよび１Ｈ ＮＭＲは、調製例３の対応するラセミ体について報告されているデータと一致した。
実施例２
（Ｓ,Ｓ）−シス−１−メチル−７−[[４−（２,６−ジクロロ−フェニル）ピペリジン−１−イル）]メチル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール
光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）−６−メチル−１２−オキサ−トリシクロ[８.２.１.０]トリデカ−２,４,６−トリエン−１１−オール（２９０ｍｇ、１.４２ミリモル）を実施例１に記載の実験操作と同様にして反応させ、（Ｓ,Ｓ）−シス−１−メチル−７−[[４−（２,６−ジクロロ−フェニル）ピペリジン−１−イル）]メチル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール（４７０ｍｇ、８０％）を得た。
エナンチオマーとして純粋な標記化合物のＭＳスペクトルおよび１Ｈ ＮＭＲは、実施例１のラセミ体について報告されているデータと一致した。
標記化合物のエナンチオマー過剰率を共にＨＰＬＣ分析により評価した。カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ（内径））。移動相：ヘキサン９５ エタノール５（ｖ／ｖ）。流速：０．９ｍＬ／分。検出ＵＶ：２１５ｎｍ。注入容量：１０μＬ。温度：外界温度。実行時間：２５分間。
（Ｓ，Ｓ）−エナンチオマー：１１．７分＞９９．８％
（Ｒ，Ｒ）−エナンチオマー：１３．９分＜０．２％
［α］Ｄ＝−３８．７°（ｃ＝０．５１、イソプロパノール、２５℃）。
注記：（Ｓ，Ｓ）−シス−１−メチル−７−［［４−（２，６−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−イル）］メチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オールの絶対配置は、その塩酸塩の結晶のＸ−線回折パターンより決定した。

Claims (10)

  1. 単一のジアステレオマーまたは一のジアステレオマーが優勢であるジアステレオマーの混合物の一部である、式（Ｉ）：
    Figure 2005513003
     （Ｉ）
    ［式中：
    ＲはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルコキシ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルアミノであり；
    Ｒ１は水素またはＲであり；
    Ｒ２はヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；
    Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、ペルハロＣ１−６アルキル、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリールおよびＣＯＸ（ここに、Ｘはヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノである）からなる群より選択され；
    いずれのアルキル基またはアルキル部分（かかる部分を含有する基のアルキル部分）もハロで１回またはそれ以上の回数置換されていてもよい］
    で示される化合物またはその誘導体の製法であって、
    式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）：
    Figure 2005513003
     （ＩＩ） （ＩＩＩ）
    ［式中：
    ＲおよびＲ１は式（Ｉ）について上記したとおりである］
    で示される、単一のジアステレオマーまたは一のジアステレオマーが優勢であるジアステレオマーの混合物の一部である、化合物を、式（ＩＶ）：
    Figure 2005513003
     （ＩＶ）
    ［式中：
    Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）について上記したとおりである］
    で示される化合物と、修飾されたホウ水素化物もしくは金属水素化物またはボラン含有還元剤などの適当な還元剤を用いるか、接触水素添加による還元的アミノ化条件下で反応させることを含む、方法。
  2. 式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物が、式（Ｖ）：
    Figure 2005513003
     （Ｖ）
    ［式中：
    ＲおよびＲ１は式（Ｉ）について上記したとおりである］
    で示される化合物を、適当な還元剤を用いて還元することにより調製されるところの、請求項１記載の方法。
  3. 式（Ｖ）の化合物が、式（ＶＩ）：
    Figure 2005513003
     （ＶＩ）
    ［式中：
    ＲおよびＲ１は式（Ｉ）について上記したとおりであり、ＥはＣ１−６アルキルである］
    で示される化合物を、分子内ラクトン化を促進するのに適する物質と反応させることで調製されるところの、請求項２記載の方法。
  4. 式（ＶＩ）の化合物が、式（ＶＩＩ）：
    Figure 2005513003
     （ＶＩＩ）
    ［式中：
    ＲおよびＲ１は式（Ｉ）について上記したとおりであり、ＥはＣ１−６アルキルである］
    で示される化合物を、適当な還元剤で還元することを介して調製されるところの、請求項３記載の方法。
  5. 単一のエナンチオマーまたは一のエナンチオマーが優勢であるエナンチオマーの混合物の一部である、式（Ｉ）：
    Figure 2005513003
     （Ｉ）
    ［式中：
    ＲはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルコキシ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルアミノであり；
    Ｒ１は水素またはＲであり；
    Ｒ２はヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；
    Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、ペルハロＣ１−６アルキル、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリールおよびＣＯＸ（ここに、Ｘはヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノである）からなる群より選択され；
    いずれのアルキル基またはアルキル部分（かかる部分を含有する基のアルキル部分）もハロで１回またはそれ以上の回数置換されていてもよい］
    で示される化合物またはその誘導体の製法であって、
    式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）：
    Figure 2005513003
     （ＩＩ） （ＩＩＩ）
    ［式中：
    ＲおよびＲ１は式（Ｉ）について上記したとおりである］
    で示される、単一のエナンチオマーまたは一のエナンチオマーが優勢であるエナンチオマーの混合物の一部である、化合物を、式（ＩＶ）：
    Figure 2005513003
     （ＩＶ）
    ［式中：
    Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）について上記したとおりである］
    で示される化合物と、修飾されたホウ水素化物もしくは金属水素化物またはボラン含有還元剤などの適当な還元剤を用いるか、接触水素添加による還元的アミノ化条件下で反応させることを含む、方法。
  6. 式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物が、単一のエナンチオマーまたは一のエナンチオマーが優勢であるエナンチオマーの混合物の一部である、式（Ｖ）：
    Figure 2005513003
     （Ｖ）
    ［式中：
    ＲおよびＲ１は式（Ｉ）について上記したとおりである］
    で示される化合物を、適当な還元剤で還元することで調製されるところの、請求項５記載の方法。
  7. 式（Ｖ）の化合物が、単一のエナンチオマーまたは一のエナンチオマーが優勢であるエナンチオマーの混合物の一部である、式（ＶＩ）：
    Figure 2005513003
     （ＶＩ）
    ［式中：
    ＲおよびＲ１が式（Ｉ）について上記したとおりであり、ＥがＣ１−６アルキルである］
    で示される化合物を、分子内ラクトン化を促進するのに適する物質と反応させることで調製されるところの、請求項６記載の方法。
  8. 式（ＶＩ）の化合物が、式（ＶＩＩ）：
    Figure 2005513003
     （ＶＩＩ）
    ［式中：
    ＲおよびＲ１は式（Ｉ）について上記したとおりであり、ＥはＣ１−６アルキルである］
    で示される化合物を、適当なキラル補助基の存在下、適当なボラン含有還元剤で還元することを介して調製されるところの、請求項７記載の方法。
  9. キラル補助基が、式：
    Figure 2005513003
     （ＩＸ） （Ｘ） （ＸＩ）
    で示される、キラルなオキシアザボロリジン誘導体の一つであるところの、請求項８記載の方法。
  10. 請求項１ないし９のいずれか一項に記載の方法により得られる場合の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
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