CZ302992B6 - Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu (tapentadolu) - Google Patents
Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu (tapentadolu) Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302992B6 CZ302992B6 CZ20100997A CZ2010997A CZ302992B6 CZ 302992 B6 CZ302992 B6 CZ 302992B6 CZ 20100997 A CZ20100997 A CZ 20100997A CZ 2010997 A CZ2010997 A CZ 2010997A CZ 302992 B6 CZ302992 B6 CZ 302992B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- group
- methyl
- optically
- benzyl
- Prior art date
Links
- KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N tapentadol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 229960005126 tapentadol Drugs 0.000 title claims abstract description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 9
- XBSDYTOGLDNTRZ-NWDGAFQWSA-N 2-[(2r,3r)-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-yl]phenol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC=C1O XBSDYTOGLDNTRZ-NWDGAFQWSA-N 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 29
- -1 pivaloyloxy Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 4
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- HHUXJTOCFMPXQB-LAUBAEHRSA-N (2r,3r)-n,n,2-trimethyl-3-(3-phenylmethoxyphenyl)pent-4-en-1-amine Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@H](C=C)C1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 HHUXJTOCFMPXQB-LAUBAEHRSA-N 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- YAWVNPQDXBNDMQ-OXQOHEQNSA-N (2r,3r)-n,n,2-trimethyl-3-(3-phenylmethoxyphenyl)pent-4-enamide Chemical compound CN(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](C=C)C1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 YAWVNPQDXBNDMQ-OXQOHEQNSA-N 0.000 claims 1
- UFTHHKYYDIRBMN-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethylhex-4-en-1-amine Chemical compound CC(=C(CCCN)C)C UFTHHKYYDIRBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 239000012380 dealkylating agent Substances 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- ZELFLGGRLLOERW-YECZQDJWSA-N 3-[(2r,3r)-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 ZELFLGGRLLOERW-YECZQDJWSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- OCQAXYHNMWVLRH-QZTJIDSGSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound O=C([C@@](O)(C(=O)O)[C@](O)(C(O)=O)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OCQAXYHNMWVLRH-QZTJIDSGSA-N 0.000 description 1
- LPDJHUUWTGXTCU-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC(OC)=C1 LPDJHUUWTGXTCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVWGKOYVOZJNRJ-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-one Chemical compound CCC(=O)C(C)CN(C)C QVWGKOYVOZJNRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Cl USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XNPZQORYFNJHQZ-RDTXWAMCSA-N C[C@H]([C@@H](C=C)C1=CC(=CC=C1)OCC2=CC=CC=C2)C(=O)Cl Chemical compound C[C@H]([C@@H](C=C)C1=CC(=CC=C1)OCC2=CC=CC=C2)C(=O)Cl XNPZQORYFNJHQZ-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005837 enolization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FCPRDUXJWIUVPZ-UHFFFAOYSA-M magnesium;methoxybenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].COC1=CC=CC=[C-]1 FCPRDUXJWIUVPZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002756 mu opiate receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940126487 mu opioid receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- QWQYDZKWTFNPJK-UHFFFAOYSA-N n,n,2-trimethylpent-4-enamide Chemical compound C=CCC(C)C(=O)N(C)C QWQYDZKWTFNPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000000966 norepinephrine reuptake Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004143 tapentadol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Predložené rešení se týká zpusobu jenž zahrnuje jako klícový stupen výrobu opticky cistého nebo opticky obohaceného tapentadolu vzorce I, pricemž opticky cisté nebo opticky obohacené (2R, 3R)-aminy obecného vzorce V, v nemž R znací skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, napr. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, se hydrogenují na kovovém katalyzátoru a v prípade potreby se získaný tapentadol prevede pusobením farmaceuticky akceptovatelných kyselin na príslušné soli, jako napr. na hydrochlorid. Dalším predmetem rešení jsou intermediáty obecných vzorcu IV a V, kde R znací benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, zejména (2R, 3R)-3-(3-Benzyloxyfenyl)-N,N,2-trimethylpent-4-en-1-amin vzorce Va a (2R, 3R)-3-(3-Benzyloxyfenyl)-N,N,2-trimethylpent-4-enamid vzorce IVa.
Description
(57) Anotace:
Pred ložené řešení se týká způsobu jenž zahrnuje jako klíčový stupeň výrobu opticky čistého nebo opticky obraceného tapentadolu vzorce I. přičemž opticky čisté nebo opticky obohacené (2R, 3R)-aminy obecného vzorce V. v němž R. značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, se hydrogenují na kovovém katalyzátoru a v případě potřeby se získaný tapentadol převede působením farmaceuticky akceptovatelných kyselin na příslušné soli, jako ηφί. na hydrochlorid. Dalším předmětem řešení jsou int ermediáty obecných vzorců IV a V, kde R značí benzyl nebo 4methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, zejména (2R, 3R)-3-(3-Benzyloxyfenyl)-N,N.2-trimethylpent4-en-l-amin vzorce Va a <2R, 3R)-3-(3-Benzyloxyfenyl)N,N,2-trimethylpent-4-enamid vzorce IVa.
ÍI)
(V)
(V.)
Způsob výroby (2J?3^)-/V,Ar-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpeiitylaminu (tapentadolu)
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu výroby (2R,3K)-N,N-dímethyl -3 -(3-hydroxyfenyl)—2-methylpentylaminu vzorce I, známého rovněž pod názvem tapentadol, a jeho solí.
Dosavadní stav techniky
Tapentadol (I), chemicky (27?,37?)-A'.;V-dimethyl3(3-hydroxyťcnyl)-2-methylpentylamin, působí jako agonista μ-opioidních receptorů a inhibitor zpětného vstřebávání noradrenalinu. Byl is vyvinut ve formě hydrochloridu (2/f,37?)-enantiomeru firmou Johnson & Johnson, na základě vývoje firmy Gruenenthal, jako celkové analgetikum.
Podle původního postupu popsaného v dokumentu EP 0 693 475 (CZ 286441; Gruenenthal
GmbH) se tapentadol vyrábí z (2S,3Y) T-dimethylamii^--3--(3-methoxyfenyl)- 2--methylpentan20 3-olu (A), který se získává dvěma způsoby Grignardovou adicí na keton, např. adicí 2-methoxyfenylmagneziumbromidu na 1-dimethylamino-2--methyl 3 pentanon. Reakce je nestereoselektivní a získání (2/ř,3/?)~stereoizomeru vyžaduje dělení na chirální HPLC koloně. Sloučenina
A se potom převádí na chlorid pomocí thionylchloridu a získaný chlorderivát se redukcí, např. pomocí NaBHVZnCb, převádí na (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-methoxyfenyl)-2-methylpentyl25 aminu (B), který se nakonec demethyluje působením bromovodíkové kyseliny. Způsob je inherentně nevýhodný kvůli náročnému HPLC dělení stereoizomerů na chirální koloně.
Podle mezinárodní přihlášky WO 2004/108658 (Gruenenthal GmbH) se sloučenina (25,35)-A převádí působením kyselých Činidel, jako např. konc. kyseliny chlorovodíkové, na alken B, který se podrobí diastereoselektivní hydrogenaci za vzniku (2/?,3/?)-C, doprovázeného (2J2,35)-C epimerem jako vedlejší látkou. Nevýhodou je vznik diastereoizomemích směsí a nezbytnost stereochemického čištění produktů na konci syntézy.
Obdobný postup, tj. kyselá dehydratace A a následná hydrogenace alkenu B, je nárokována rov35 něž ve WO 2005/000788 a WO 2007/051576 (Gruenenthal GmbH).
Tentýž terciární amin C se alternativně vyrábí podle WO 2008/12047 (Gruenenthal GmbH) tak, že se l dímethylamino-3 -(3 methoxyfenyl)-2-methyl- T-propanon (D), získaný Mannichovou reakcí z 3 '-methoxypropiofenonu, rozštěpí pomocí kyseliny (/?,7?)-dibenzoylvinné, a jeho (5)4o enantiomer se nechá reagovat s ethylmagneziumbromidem za vzniku (25,35)-stereoizomerů sloučeniny A jako převažujícího stereoizomerů. Dalším způsobem, obdobně jak je uvedeno výše, se sloučenina A kysele dehydratuje a následnou hydrogenaci alkenu B se získá převážně amin (2R,3R)-C, jehož závěrečnou demethylací se vyrobí nakonec tapentadol. Nevýhody jsou obdobné jako u předchozích způsobů.
Úvodní kroky dalšího způsobu podle WO 2008/012283 (Janssen Pharmaceutical) jsou obdobné jako u předchozího způsobu; během nich se nakonec sloučenina (5)-D konvertuje Grignardovou reakcí v převažující (27?,35)-A. Nárokovaná deoxygenace se provádí způsobem, při němž se nejprve provede pomocí trifluoracetanhydridu Otrifluoracetylace a následuje hydrogenolýza
- 1 CZ 302992 B6 vodíkem na Pd/C, vedoucí k (27ř,3Á>-C s ee 92,6 %. Deoxygenační metoda se specificky týká methylu jako chránící skupiny fenolického hydroxylu.
Tatáž deoxygenační metoda, s využitím hydrogenolýzy trifluoracetylderivátů je nárokována rovněž ve WO 2008/012046 (Gruenenthal GmbH), týká se však chránících skupin fenolického hydroxylu jiných než methylová skupina. Nárokováno je rovněž odchránění, případně tvorba solí. Nevýhodou obou způsobů je problém zajištění stereochemické homogenity celého procesu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je nový efektivní způsob výroby opticky čistého nebo opticky obohaceného tapentadolu vzorce 1
HO
(I)
ajeho farmaceuticky akceptovatelných solí, který zahrnuje reakci ^-substituovaných kyselin (27?,3/?)~3-{3-hydroxyfenyl)-2-methyl-4-pentenových obecného vzorce II
v němž R značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinou benzhydrylovou nebo tritylovou, ve stupni A: s aktivačním činidlem, jako je thionylchlorid, oxalylchlorid, nebo alkyl-chloroformiát, v přítomnosti katalyzátoru nebo báze a potom s dimethy lamin em; ve stupni B: získané sloučeniny obecného vzorce III
ve kterém R má shora uvedený význam a X značí chlor nebo skupinu alkoxykarbonyloxylovou O-CO-OR1 nebo skupinu pivaloyloxylovou O~CO-/-Bu, přičemž R1 značí methyl nebo ethyl, reagují s dimethy lam i nem nebo jeho solemi případně v přítomnosti báze;
ve stupni C: dochází k redukci získaného V,;V-dimethylamidu obecného vzorce IV
-2CZ 302992 B6
R e2 (IV), v němž R má shora uvedený význam, pomocí hydridových činidel na bázi hliníku v organickém rozpouštědle vybraném z řady etherů a aromatických uhlovodíků;
a nakonec ve stupni D transformaci vyrobených aminů obecného vzorce V
v němž R má shora uvedený význam hydrogen ují na kovovém palladiovém katalyzátoru ve vhodném rozpouštědle a v případě potřeby se převede n tapentadol vzorce I, popřípadě jeho soli s farmaceuticky akceptovatelnými kyselinami.
(9-Chráněné (2Á,3tf)-3-(3-hydroxyfenyl)-Wt/V, 2-trimethylpent~4-enamidy obecného vzorce IV
ONMe2 v němž R značí skupinu benzyl nebo 4-methoxy benzyl, skupinu benzhydry lovou nebo trStylovou, ve formě opticky čisté, opticky obohacené, případně racemické, jsou nové a představují užitečné intermediáty v syntéze tapentadolu.
Novými intermediáty jsou rovněž O-chráněné (2A,3A)-3-(3-hydroxyfenyl)-.V.V2-trimethylpent-4-en-l-aminy obecného vzorce V
v němž R značí skupinu benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydry lovou nebo tr (tylovou, a to jak opticky čisté, tak opticky obohacené, případně racemické.
-3CZ 302992 B6
Detailní popis vynálezu
Způsob výroby opticky čistého nebo opticky obohaceného tapentadolu vzorce I
ajeho farmaceuticky akceptovatelných solí, vyznačující se tím, že se O-chráněné (272,3 7?)-kysel iny obecného vzorce II
v němž R značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxy benzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou,
a) reagují v inertním organickém rozpouštědle s aktivačním Činidlem, jako je thionylchlorid, oxalylchlorid, nebo alkyl-chlorformiát CI-COOR1, ve kterém R1 značí methyl nebo ethyl, nebo chlorid kyseliny pivalové Z-Bu-CO-Cl, případně v přítomnosti katalyzátoru nebo báze (Stupeň A),
b) získané sloučeniny obecného vzorce III
ve kterém R i R1 má shora uvedený význam a X značí chlor nebo skupinu alkoxy karbonyl oxy 1 Ονου O-CO-OR1 nebo skupinu pivaloyloxylovou O-CO-z-Bu, se reagují s dimethylaminem nebo jeho solemi, případně v přítomnosti báze (Stupeň B),
c) získané N,N-d i methyl amidy obecného vzorce IV
ONMe2 se redukují pomocí hydridových činidel ve vhodném rozpouštědle (stupeň C),
-4CZ 302992 B6
d) nakonec se vyrobené aminy obecného vzorce V
v němž R značí totéž co nahoře, hydrogenují na kovovém katalyzátoru ve vhodném rozpouštědle (stupeň D), a v případě potřeby se získaný tapentadol převede působením farmaceuticky akceptovatelných kyselin na příslušné soli, jako např. na hydrochlorid.
Zjistili jsme, že opticky čistý nebo opticky obohacený tapentadol vzorce I, je možno efektivně, a ve vysoké čistotě vyrábět způsobem, který je založen na použití diastereosleketivně a opticky čistých, nebo obohacených, kyselin obecného vzorce II jako intermediátů. Způsob výroby tapentadol u z kyselin obecného vzorce 11 zahrnuje následující syntetické stupně:
Stupeň A. Konverze opticky čistých nebo opticky obohacených O-chráněných (2R,37ř)-kyseltn obecného vzorce II, v němž R značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4—methoxybenzyl, skupinou benzhydrylovou nebo tri ty lovou, na aktivované sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém X značí chlor nebo skupinu alkoxy karbony loxy lovou O-CO-OR1, v níž Rl značí methyl nebo ethyl, nebo skupinu pivaloyloxylovou O- CO7 Bu, se provádí pomocí aktivujících činidel: Jako aktivující činidla se používají např. chloridy anorganických kyselin, např. thiony leh lorid, fosfory 1 chlorid nebo chlorid fosforečný, nebo chloridy organických kyselin, např. oxalylchlorid. Reakce se výhodně provádí v přítomnosti katalytického množství dimethylformamidu. Reakce se provádí v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního organického rozpouštědla, jako je např. chloroform, dichlormethan nebo toluen, v rozmezí teplot 10 °C až teplota varu směsi, výhodně 0 až 50 °C až teplota varu směsi.
Podle výhodné formy provedení se použije thionylchloríd a katalytické množství dimethylformamidu, v dichlormethanu, chloroformu nebo toluenu, v rozmezí teplot 25 až 100 °C.
Jako aktivující činidla se používají rovněž alkyl-chlorformiáty Cl-COOR1, ve kterém R1 má shora uvedený význam, nebo chlorid kyseliny pivalové /-Bu-CO-CI. Tyto reakce se provádí v přítomnosti báze, jako např. triethylaminu, v inertním organickém rozpouštědle, v rozmezí teplot 0 °C až 50 °C, s výhodou 0 až 30 °C.
Podle výhodné formy provedení se sloučeniny obecného vzorce III neizolují ani nečistí, ale přímo se nechají reagovat s dimethylaminem.
Stupeň B. Výroba V, Λ—d i methyl amidů obecného vzorce IV, v němž R má shora uvedený význam, z aktivovaných sloučenin obecného vzorce III, ve kterém X značí chlor nebo skupinu a lkoxykarbony loxy lovou O-CO-OR1, v níž R1 značí methyl nebo ethyl, nebo skupinu pivaloyloxylovou O-CO-Z-Bu, se provádí reakcí s dimethylaminem v inertním organickém rozpouštědle, v rozmezí teplot 0 °C až 40 °C, přednostně při 10 až 25 °C. Přitom se dimethylamin používá ve formě plynné, nebo ve formě vodného roztoku, nebo ve formě soli, např. hydrochloridu, v přítomnosti báze, jako např. triethylaminu, nebo vodného roztoku anorganické báze, jako např, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu sodného nebo draselného.
Stupeň C, Redukce W-dimethylamidů obecného vzorce IV, v němž R má shora uvedený význam, na aminy obecného vzorce V, se provádí pomocí hydridových činidel na bázi hliníku, jako
-5 CZ 302992 B6 jsou hydridohlinitan lithný, bis(2-methoxyethoxy)hydridohlinitan sodný, nebo diisobutylalumíní um hydrid, v inertním organickém rozpouštědle, jako jsou např. etheiy, např. tetrahydrofuran, 2-methyl tetrahydrofuran, diethylether, nebo toluen, v rozmezí teplot 20 °C až teplota varu směsi, s výhodou 20 až 100 °C.
Výhodně se redukce sloučeniny obecného vzorce IV provádí pomocí bis(2-methoxy ethoxy)hydridohlinitanu sodného v toluenu při teplotě 25 °C až teplota varu směsi, přednostně při 60 až 100 °C.
Stupeň D. Současné nasycení terminální dvojné vazby a odstranění O-chránicí skupiny R, která má stejný význam jako nahoře, ve sloučenině obecného vzorce V se provádí redukcí vodíkem mna kovových katalyzátorech, jako je např. palladium. Hydrogenace se provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako např. v nižších alkoholech, např. v methanolu, ethanolu nebo isopropylalkoholu, nebo v cyklických etherech, jako je tetrahydrofuran nebo 1,4—dioxan, nebo ethyiacetátu, nebo jejich směsi, za tlaku 0,1 až 5 MPa v rozmezí teplot 10 až 60 °C, výhodně 20 až 40 °C. Redukce se může provádět v přítomnosti nebo nepřítomnosti silných kyselin, jako např. kyseliny chlorovodíkové nebo sírové.
Podle výhodné formy provedení se použije např. vodíku na Pd/C v prostředí alkoholu jako je methanol nebo ethanol, nebojejich směsi s vodou, za tlaku 0,1 až 2 MPa.
Získaná sloučenina vzorce 1 (tapentadol) se nakonec převede působením farmaceuticky akceptovatelných kyselin na odpovídající sůl a čistí se krystalizací z vhodného organického rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, jako je např. ethyl-acetát, 2-propanol nebo methanol.
Alternativně je možno postupovat také tak, že se jako výchozí látky použijí racemické kyseliny obecného vzorce II, v němž R značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydry lovou nebo tritylovou, které se shora uvedenými způsoby transformují přes racemické aktivované sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R má shora uvedený význam, X značí chlor nebo skupinu alkoxykarbony(oxylovou O-CO-OR1, v níž R1 značí methyl nebo ethyl, nebo skupinu pivaloyloxylovou O-CO-Z-Bu, v racemické W-dimethylamidy obecného vzorce IV, v němž R má shora uvedený význam, a dále v racemické aminy obecného vzorce V, v němž R značí totéž co nahoře. Jejich hydrogenaci se vyrobí racemický tapentadol vzorce I, který se následovně opticky štěpí pomocí kyselých štěpících kyselin typu karboxylových nebo sulfonových kyselin.
Nevýhoda tohoto postupu spočívá v tom, že se ve všech stupních pracuje s větším množstvím výchozích látek obecných vzorců II, III, IV a V, což tuto variantu znevýhodňuje jak z ekonomického, tak environmentálního hlediska.
Způsob podle vynálezu zahrnuje jako klíčový stupeň výrobu opticky čistých nebo opticky obohaceného tapentadolu vzorce I,
HO· (I) přičemž se opticky čisté nebo opticky obohacené (2/?,3/?)-aminy obecného vzorce V
-6CZ 302992 B6
v němž R značí skupinu fenyImethyÍovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinou benzhydrylovou nebo tritylovou, hydrogenují na kovovém katalyzátoru.
a v případě potřeby se získaný tapentadol převede působením farmaceuticky akceptovatelných kyselin na příslušné soli, jako např. na hydrochlorid.
io
Současné nasycení vinylové dvojné vazby a odchránění O-chránicí skupiny R, která má stejný význam jako nahoře, ve sloučenině obecného vzorce V se provádí redukcí vodíkem na kovových katalyzátorech, jako je např. palladium. Hydrogenace se provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako např. v nižších alkoholech, např. v methanolu, ethanolu nebo isopropylalkoholu, nebo v cyklických etherech, jako je tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, nebo ethyl-acetátu, nebo jejich směsi, za tlaku 0,1 až 5 MPa v rozmezí teplot 10 až 60 °C, výhodně 20 až 40 °C. Redukce se může provádět v přítomnosti nebo nepřítomnosti silných kyselin, jako např. kyseliny chlorovodíkové nebo sírové.
Podle výhodné formy provedení se použije např. vodíku na Pd/C v prostředí alkoholu jako je methanol nebo ethanol, nebo jejich směsi s vodou, za tlaku OJ až 2 MPa.
Způsob podle vynálezu zahrnuje výrobu opticky čistých nebo opticky obohacených, případně racemických (2R.3R)-N,N-d imethy lamidů obecného vzorce IV
v němž R značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např, benzyl nebo A—methoxy benzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, vyznačující se tím, že se O-chráněné (27?,3Á)-kyseliny obecného vzorce II
OOH v němž R má shora uvedený význam,
a) reagují s aktivačním činidlem, jako je thionylchlorid, oxalylchlorid, nebo alkyl-chíorformiát Cl-COOR1, ve kterém R1 značí methyl nebo ethyl, nebo chlorid kyseliny pivalové ( Bu-CO Cl,
b) a získané sloučeniny obecného vzorce III
-7 CZ 302992 B6
ve kterém R i R1 má shora uvedený význam a X značí chlor nebo skupinu alkoxykarbonyloxylovou O-CO-OR1 nebo skupinu p i valoy loxy lovou O-CO-t-Bu, reagují s dimethylaminem.
Konverze opticky čistých nebo opticky obohacených, případně racemických, O-c hraněných (2Á,37ř)-kyselin obecného vzorce II, v němž R znační skupinu feny (methylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinou benzhydrylovou nebo tritylovou, na aktivované sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém X značí chlor nebo skupinu alkoxykarbonyloxylovou O-CO-OR1, v níž Rl značí methyl nebo ethyl, nebo skupinu pivaloy loxy lovou O-CO-ř-Bu, se provádí pomocí aktivujících činidel: Jako aktivující činidla se používají např. chloridy anorganických kyselin, např. thionylchlorid, fosforylchlorid nebo chlorid fosforečný, nebo chloridy organických kyselin, např. oxaly leh lorid. Reakce c * výhodně provádí v přítomnosti katalytického množství d i methyl formamidu. Reakce se prová 'ot,nosti nebo nepřítomnosti inertního organického rozpouštědla, jako je např. chloroform, dichlormethan nebo toluen, v rozmezí teplot 10 °C až teplota varu směsi, s výhodou 25 °C až teplota varu směsi.
Podle výhodné formy provedení se použije thionylchloridu a katalytického množství dimethylformamidu, v dichlormethanu, chloroformu nebo toluenu, v rozmezí teplot 20 až teplota varu směsi.
Jako ak činidla se používají rovněž alkyl-chlorformiáty CI-COOR1, ve kterém R1 má shora . .λ .yznam, nebo chlorid kyseliny pivalové Z-Bu-CO-CI. Tyto reakce se provádí v přítomnosti báze, jako např. triethylaminu, v inertním organickém rozpouštědle, v rozmezí teplot 0 °C až 50 °C, s výhodou 0 až 30 °C.
Podle výhodné formy provedení se sloučeniny obecného vzorce III ne izolují ani nečistí, ale přímo se nechají reagovat s dimethylaminem.
Aktivované sloučeniny obecného vzorce IH, ve kterém X značí chlor nebo skupinu alkoxykarbonyloxylovou O-CO-OR1, v níž R1 značí methyl nebo ethyl, nebo skupinu pivaloyloxylovou O—CO/ Bu, se potom konvertují v AjV-dimethylamidy obecného vzorce IV, v němž R má shora uvedený význam, reakcí s dimethylaminem v inertním organickém rozpouštědle, v rozmezí teplot 0 °C až 40 °C, přednostně pri 10 až 25 °C. Přitom se dimethylamin používá ve formě plynné, nebo ve formě vodného roztoku, nebo ve formě soli, např. hydrochloridu, v přítomnosti báze, jako např. triethylaminu, nebo vodného roztoku anorganické báze, jako např. uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu sodného nebo draselného.
Způsob podle vynálezu zahrnuje i výrobu pokročilých intermediátů, (2/?,3Á)-aminů obecného vzorce V,
- 8 CZ 302992 B6 v němž R značí skupinu feny (methylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydry lovou nebo tritylovou, opticky čistých nebo opticky obohacených, případně racemických, spočívající v tom, že se MV-dimethylamidy obecného vzorce IV,
v němž R značí totéž co nahoře, redukují pomocí hydridových činidel na bázi hliníku.
is Redukce MV-dimethylamidů obecného vzorce IV, v němž R má shora uvedený význam, na aminy obecného vzorce V, se provádí pomocí hydridových činidel na bázi hliníku, jako jsou hydridohlinitan lithný nebo bis(2-methoxyethoxy)hydridohlinitan sodný, v inertním organickém rozpouštědle, jako jsou např. ethery, např. tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, diethylether, nebo toluen, v rozmezí teplot 20 °C až teplota varu směsi, s výhodou 20 až 100 °C.
2«
Výhodně se redukce sloučenin obecného vzorce V provádí pomocí bís-(2-methoxyethoxy)hydridohlinitanu sodného v toluenu pri teplotě 25 °C až teplota varu směsi, přednostně pri 60 až 100 °c.
Způsob je možno realizovat také tak, že se ve shora uvedeném postupu použijí racemické kyseliny obecného vzorce II, a optické štěpení se provádí ve stadiu aminů obecného vzorce V, v němž R má shora uvedený význam, pomocí kyselých štěpících činidel, jako je např. kyselina kafrsulfonová nebo mandlová.
Výchozí opticky čisté nebo opticky obohacené O-chráněné (2/?,3/?)-kyseliny obecného vzorce II
v němž R značí skupinu fenyImethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzeno35 vém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinou benzhydry lovou nebo tritylovou, se výhodně vyrábí způsobem, který spočívá v tom, že se estery obecného vzorce VI
-9CZ 302992 B6 presmykují působením silné báze typu amidů kovů, např. lithíum-hexamethyldisilazidu, a terciárního aminu, např. triethylaminu.
Způsob výroby kyselin obecného vzorce II, v němž R značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinou benzhydrylovou nebo tritylovou, spočívá v tom, že se estery obecného vzorce VI, v němž R má shora uvedený význam, enolizují působením silné báze typu amidů kovů, např. lithiumhexamethyldisilazidu, a terciárního aminu, např. triethylaminu za nízkých teplot, a potom při ohřátí generované enoláty podlehnou přesmyku na očekávané kyseliny obecného vzorce II. Enolizace se provádí v inertních organických rozpouštědlech, výhodně v toluenu, pomocí min. 2,5 ekvivalentu jak amidu kovu, tak i terciárního aminu, v rozmezí teplot —40 až-80 °C, výhodně při -60 až -70 °C; k přesmyku dochází během postupného ohřívání reakční směsi na laboratorní teplotu. Celý proces je vysoce diastereoselektivní a poskytuje racemický diastereoizomer s vysokou selektivitou.
Tímto způsobem se získá sloučenina vzorce II s poměrem diasteroizomerů erythro : threo 25 : 1 až 35 : 1.
Velmi výhodné je využít jako chránící skupinu R skupinu benzylovou, racemická kyselina 11 (R = benzyl) je krystalická látka, která se připraví s diastereomemí čistotou erythro : threo 30 : 1 až 35 : 1. Krystalizaci surové kyseliny II (R = benzyl) z vhodných rozpouštědel, jako jsou hexan, heptan, toluen, petrolether nebo jejich směsi s diethyletherem, terč. butyl methy letherem, se pak připraví produkt s diastereoizomemí Čistotou vyšší než erythro : threo 99 : 1 ve vysokém výtěžku více než 85%.
Tyto racemické kyseliny obecného vzorce II se potom opticky štěpí pomocí bazických Štěpících činidel, přičemž dojde zároveň k jejich diastereoselektivnímu dočištění (poměr erythro : threo minimálně 99 : 1).
Ο-Chráněné (2/2,3/2)-3-(3-hydroxyfenyl)-;VT7V,2-trímethylpent-4-enamidy obecného vzorce IV
v němž R značí skupinu benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, Me značí methyl ve formě opticky čisté, opticky obohacené, případně racemické, jsou nové a představují užitečné intermediáty v syntéze tapentadolu.
Zvláště významný je amid obecného vzorce IV, v němž R je benzylová skupina, tj. (2/2,3/2)-3(3-benzyloxyfenyl)-jW2-trimethylpent-4—enamid obecného vzorce IVa
a to jak opticky čistý, tak opticky obohacený, případně racemický.
-10CZ 302992 B6
Novými intermediáty jsou rovněž O-chráněné (2/ř,37?)-3-(3-hydroxyfenyl)-/VrAr,2-trimethylpent^t-cn-l -aminy obecného vzorce V
v němž R značí skupinu benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, a to jak opticky čisté, tak opticky obohacené, případně racemické.
Z těchto sloučenin je zvláště užitečný amin obecného vzorce Va, v němž R značí benzylovou io skupinu, tj. (2Á.3Á>3-(3-benzyloxyfenyl)-W,2-trimethylpent^-en-l-aniin vzorce Va
ve formě opticky čisté, opticky obohacené, případně i racemické.
Následující příklady provedení ilustrují, avšak nikterak neomezují, obecnost způsobu výroby podle vynálezu.
Příklady provedení
Příklad 1
a) Příprava 3-[(lÁ,272)~3-(dimethylamino)-l-ethyl-2-methylpropyl3fenolu (sloučenina vzorce I, tapentadol)
K roztoku 24,81 g (80,17 mmol) aminu obecného vzorce V (R = Bn) v methanolu (250 ml) se v inertní atmosféře dusíku přidá 5% Pd/C (5,2 g). Hydrogenační nádoba se třikrát propláchne vodíkem a potom se hydrogenuje za tlaku 300 kPa a za laboratorní teploty 20 hodin. Po výměně atmosféry za dusík se odfiltruje katalyzátor, promyje se methanolem a rozpouštědlo se odpaří na rotační vakuové odparce. Získá se 96 % surové sloučeniny vzorce I jako žlutý olej.
b) Příprava hydrochloridu 3-[(l/?,27?)-3-{dimethylamino)-l-ethyl-2-methylpropyl]fenolu (hyd35 rochlorid sloučeniny vzorce 1, hydrochlorid tapentadolu)
17,03 g surové sloučeniny vzorce Iv 130 ml methyl ethy lketonu (MEK) a přikape se 26 ml roztoku chlorovodíku v diethyletheru. Produkt se vylučuje v podobě bílých krystalů. Směs se míchá 2h za chlazení vodou o teplotě 8°C. Vyloučené krystaly se odsají na fritě S2, promyjí se 15 ml
MEK a vysuší se za laboratorní teploty. Získá se 16,97g (82%) soli st.t. 181 až 203 °C; chemická čistota dle HPLC 99,7%, optická čistota dle HPLC na chirální koloně 96,9 %.
16,87 g soli se rozpustí za varu ve 180 ml isopropylalkoholu (IPA) a získaný roztok se ponechá během 0,5 h chladnout a potom se směs ponechá 1 h v ledové lázní. Vyloučené krystaly se odsají, promyjí se 18 ml IPA a vysuší se ve vakuové sušárně při 45 °C. Získá se 15,28 g hydrochloridu
- 11 CZ 302992 B6 tapentadolu (74%) s t.t. = 202 až 206 °C. [a]o = - 29,7 (c=2, MeOH); chemická čistota 99,9% (HPLC), optická čistota 99,6 % (chirální HPLC).
'Η-NMR (CDC13) δ 0,73 (3H,t, J = 7,5 Hz), 1,15 (3H, d, J = 5,0 Hz), 1,53 - 1,66 (IH, m), 1,83 5 1,93 (IH, m), 2,13 - 2,32 (2H, m), 2,77 (6H, s), 2,85 - 2,89 (2H, m), 6,64-6,70 (3H, m), 7,15 (IH, t, J = 7,5 Hz).
Příklad 2 ío
Příprava (2/ř,3/ř)-3-(3-benzyloxyfenyl)-V,N,2-trimethylpentan-^l—en-1 -aminu (obecný vzorec V: R = Bn)
Do baňky se pod inertní atmosférou N2 předloží 70% (w/w) roztok synhydrtdu (Red Al; 42 ml,
147 mmol), přidá se 70 ml toluenu, a potom se přidává roztok 24,4 g (75,4 mmol) surového amidu obecného vzorce IV (R ~ Bn) v 70 ml toluenu přičemž samovolně vzroste teplota k cca 50 °C. Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem v inertní atmosféře na 100 °C (lázeň) 1 h, po zchladnutí se vychladí v ledové lázni a rozloží se prikapáním postupně 8,5 ml vody a 8,5 ml 15% roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá 40 min. za laboratorní teploty, zfiltruje se přes vrstvu křemeliny, a filtr se promyje '70 ml ethyl-acetátu. Filtrát se extrahuje lx 150 ml a 2x 30 ml 1M kyseliny chlorovodíkové. Spojené kyselé vodné podíly se alkalizují 110 ml 2M hydroxidu sodného a vyloučený olej se extrahuje lx 100 ml a 2x 50 ml ethylacetátu. Spojené výtřepy se promyjí lx 50 ml solanky, vysuší se Na2SO4, a odpaří se ve vakuu rotační vakuové odparky. Získá se amin obecného vzorce V (R = Bn) v kvantitativním výtěžku; HPLC čistota 96,2 %.
’Η-NMR (CDC13) δ 0,91 (2H, d, J = 6,3 Hz), 1,93 - 2,06 (3H, m), 2,14 (6H, s), 3,21 (IH, dd, J = 5,5, 9,3 Hz), 5,03 - 5,10 (4H, m), 5,96 (IH, dt, J = 9,3, 17,8), 6,78-6,82 (3H, m), 7,30 - 7,42 (6H, m).
Příklad 3
a) Příprava chloridu (2/ř,3/ř)-3-(3-benzyloxyfenyl)-2-methyIpent-4-enové kyseliny (obecný vzorec III: R = Bn, X = Cl)
K roztoku 23,09 g (77,9 mmol) (2/ř,3/?)-kyseliny obecného vzorce H (R = Bn) v 320 ml sušeného toluenu se přidá 34 ml thionylchloridu (6 ekviv.), a směs se zahřívá 4 h v lázni o t - 90 °C. Směs se ochladí a potom se odpaří na rotační vakuové odparce (při t = 60 °C). Surový chlorid obecného vzorce IIl(R = Bn,X = Cl)se použije přímo v dalším stupni.
b) Příprava (2/ř,3/ř)-3-(3~benzyloxyfenyl)-jVřjV,2-trimethylpent—4—enamidu (obecný vzorec IV: R “ Bn)
K roztoku surového chloridu obecného vzorce III (R = Bn, X = Cl) v 230 ml dichlormethanu se přidá 9,49 g hydrochloridu dimethylaminu (116,4 mmol; 1,5 ekv.), směs se vychladí v ledové lázni a během 20 min se přikape 30 ml triethylaminu. Reakční směs se míchá ještě 20 ml za chlazení, pak 30 min za laboratorní teploty, a naředí se 130 ml vody a 130 ml dichlormethanu. Organická fáze se oddělí, promyje se lx 50 ml vody, lx 50 ml solanky, vysuší se Na2SO4 a odpaří se na rotační vakuové odparce. Získá se 24,45 g (97%) surového amidu obecného vzorce IV (R =
Bn) jako částečně ztuhlý hnědý olej.
'Η-NMR (CDC13) δ 1,17 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,71 (6H, s), 2,96 - 3,06 (IH, m), 3,54 (IH, t. J =
9,8 Hz), 5,02 (2H, s), 5,08 - 5,17 (2H, m), 5,90 (IH, dt, J = 9,8, 19,5 Hz), 6,76 - 6,84 (3H, m), 7,13-7,28 (6H,m).
- 12CZ 302992 B6
Příklad 4
Příprava (2A,3/?)-3-(3-Benzyloxyfenyl)-2-methylpent-A-enové kyseliny (obecný vzorec II: R Bn)
5,05 g (12,1 mmol) soli (2řř,3R)-kyseliny obecného vzorce II (R - Bn) s (7ř)-fenylethylaminem se suspenduje v 80 ml methyl-Zere-butyletheru (MTBE) a za míchání se přikape 15 ml 1M kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá 15 min za laboratorní teploty, vrstvy se oddělí, a vodný podíl se extrahuje ještě 1x20 ml MTBE. Spojené organické podíly se vysuší Na2SO4, zfiltrují se a odpaří na rotační vakuové odparce. Získá se 3,60 g (100 %) opticky aktivní kyseliny obecného vzorce II (R = Bn); [a]o = + 65,7 (c= 2, MeOH), optická čistota 99,5 %.
'H-NMR (CDCI3) δ 1,22 (3H, d, J= 7,0 Hz), 2,84 (IH, dq, J = 7,0, 9,3 Hz), 3,51 (IH, t, J = 9,3 Hz), 5,03 (2H, s), 5,06 - 5,16 (2H, m), 5,89 (IH, dt, J = 9,3, 19,4 Hz), 6,80 -6,83 (3H, m), 7,16-7,42(6H,m).
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby opticky čistého nebo opticky obohaceného tapentadolu vzorce I ajeho farmaceuticky akceptovatelných solí, vyznačující se tím, že O-chráněná (2/ř,37?)-kyseIina obecného vzorce II v němž R značí skupinu feny Imethy lovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxy benzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, ve stupni A reaguje v inertním organickém rozpouštědle s aktivačním činidlem vybraným ze skupiny, zahrnující chloridy organických nebo anorganických kyselin a chloroform iáty, případně v přítomnosti katalyzátoru nebo báze;ve stupni B získaná sloučenina obecného vzorce III- 13 CZ 302992 B6 ve kterém R má shora uvedený význam a X značí chlor nebo skupinu alkoxykarbonyloxy lovou O-CO-OR1 nebo skupinu pivaloyloxylovou O-CO-f-Bu, přičemž R1 je methyl nebo ethyl, reaguje s dimethylaminem nebo jeho solí případně v přítomnosti báze;ve stupni C získaný zW-d i methyl amid obecného vzorce IVONMe2 v němž R má shora uvedený význam, Me je methyl, se redukuje pomocí hydridových činidel na bázi hliníku v organickém rozpouštědle vybraném z řady etherů a aromatických uhlovodíků; ve stupni D se vyrobený amin obecného vzorce V v němž R má shora uvedený význam, hydrogenuje na kovovém palladiovém katalyzátoru ve vhodném rozpouštědle a v případě potřeby se převede působením farmaceuticky akceptovatelné kyseliny na příslušnou sůl, např. na hydrochlorid.
- 2. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni A jako aktivační činidlo použije thionylchlorid nebo oxalylchlorid v přítomnosti katalytického množství dimethylformamidu.
- 3. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni A jako aktivační činidlo použije methyl-chloroformiát, ethyl-chloroformiát nebo pivaloylchlorid v přítomnosti báze jako je triethylamin, v rozmezí teplot 0 až 50 °C, s výhodou 0 až 30 °C.
- 4. Způsob výroby podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako inertní organické rozpouštědlo použije chloroform, dichlormethan nebo toluen.- 14CZ 302992 B6
- 5. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni B použije d i methy lamin ve formě plynné nebo ve formě vodného roztoku nebo ve formě soli, v přítomnosti báze, kterou je triethylamin nebo vodný roztok anorganické báze, jako je uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný.
- 6. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že použitá hydridová činidla ve stupni C jsou hydridová činidla na bázi hliníku zvolená z řady hydridohlinitan lithný, bis—(2— methoxyethoxy)hydridohlinitan sodný nebo diisobutylaluminiumhydrid.to
- 7. Způsob výroby podle nároků l a 6, v y z n a č u j í c í se t í m, že se ve stupni C redukce provádí pomocí bis—(2—methoxyethoxy)hydridohlinitanu sodného v toluenu, tetrahydrofuranu, 2— methy Itetrabydrofuranu nebo jejich směsi.
- 8. Způsob výroby podle nároků 1,6a 7, vyznačující se tím, že se redukce provádí15 v toluenu při teplotě 25 °C až teplotě varu rozpouštědla.
- 9. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni D používá jako kovového katalyzátoru palladia na uhlí.20
- 10. Způsob výroby podle nároků 1 a 9, vyznačující se tím, že se ve stupni D jako rozpouštědlo použije rozpouštědlo zvolené z řady Cl- až C3-alkoholů, jako jsou methanol, ethanol nebo isopropylalkohol, cyklických etherů, jako je tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, nebo v ethylacetátu, případně jejich směsí.25
- 11. (9-chráněný (2A,37?)—3—(3-hydroxyfenyl)—Λ',Λ',2-trimethylpent—4-enamid obecného vzorce IV30 v němž R značí benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, Me značí methyl, opticky čisté, opticky obohacené, případně racemické.35
- 12. (2/?,3/?>-3-(3-Benzyloxyfenyl)-;V,;V,2-trimethylpent-4-enamid vzorce IVa podle nároku40 opticky čistý, opticky obohacený, případně racemický.
- 13. O-chráněný (2A,3Á>-3-(3-hydroxyfenyl)“;V.;V,2 trimethylpcnt-4—en-l-amin obecného vzorce V- 15 CZ 302992 B6 v němž R značí skupinu benzy lovou nebo 4—methoxy benzy lovou, skupinu benzhydry lovou nebo tritylovou, Me značí methyl, opticky čisté, opticky obohacené, případně racemické.
- 14. (2J?,37ř)-3-(3-Benzy loxy feny l)-.V,;V,2-trimethylpent-4-en-l -amin vzorce Va podle nároku 13 opticky čistý, opticky obohacený, případně racemický.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20100997A CZ302992B6 (cs) | 2010-12-30 | 2010-12-30 | Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu (tapentadolu) |
| PCT/CZ2011/000122 WO2012089177A1 (en) | 2010-12-30 | 2011-12-23 | Method of producing (2r,3r)-na-dimethyl-3-(3-hydroxyphenyi)-2-methylpentylamine (tapentadol) |
| HU1300523A HUP1300523A3 (en) | 2010-12-30 | 2011-12-23 | Method of producing (2r,3r)-na-dimethil-3-(3-hidroxyphenil)-2-methylpentylamine (tapentadol) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20100997A CZ302992B6 (cs) | 2010-12-30 | 2010-12-30 | Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu (tapentadolu) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2010997A3 CZ2010997A3 (cs) | 2012-02-08 |
| CZ302992B6 true CZ302992B6 (cs) | 2012-02-08 |
Family
ID=45557773
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20100997A CZ302992B6 (cs) | 2010-12-30 | 2010-12-30 | Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu (tapentadolu) |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ302992B6 (cs) |
| HU (1) | HUP1300523A3 (cs) |
| WO (1) | WO2012089177A1 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2674414A1 (en) * | 2012-06-15 | 2013-12-18 | Siegfried AG | Method for the preparation of 1-aryl-1-alkyl-3-dialkylaminopropane compounds |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20130150622A1 (en) * | 2011-12-12 | 2013-06-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Stereoselective synthesis of tapentadol and its salts |
| CN102838493B (zh) * | 2012-09-20 | 2014-09-03 | 合肥市新星医药化工有限公司 | 一种3-[(1r,2r)-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚的合成方法 |
| CZ307492B6 (cs) | 2014-02-04 | 2018-10-17 | Zentiva, K.S. | Pevná forma maleátu tapentadolu a způsob její přípravy |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0693475A1 (de) * | 1994-07-23 | 1996-01-24 | Grünenthal GmbH | 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung |
| WO1998043942A1 (en) * | 1997-03-27 | 1998-10-08 | Pharmacia & Upjohn Ab | Novel compounds, their use and preparation |
| WO2004108658A1 (de) * | 2003-06-06 | 2004-12-16 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur herstellung substituierter 3-aryl-butyl-aminverbindungen |
| JP2005112768A (ja) * | 2003-10-07 | 2005-04-28 | Hitachi Zosen Corp | ［１−１３ｃ］１−デオキシ−ｄ−キシルロースの製造法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102005052588A1 (de) * | 2005-11-02 | 2007-05-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung substituierter Dimethyl-(3-aryl-butyl)-amin-Verbindungen mittels homogener Katalyse |
| SI2046726T1 (sl) * | 2006-07-24 | 2010-05-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Priprava R R metoksifenil N N trimetilpentanamina |
| TWI448447B (zh) * | 2006-07-24 | 2014-08-11 | Gruenenthal Chemie | 製備（１ｒ，２ｒ）-３-（３-二甲胺基-１-乙基-２-甲基-丙基）-酚之方法 |
-
2010
- 2010-12-30 CZ CZ20100997A patent/CZ302992B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-12-23 HU HU1300523A patent/HUP1300523A3/hu not_active Application Discontinuation
- 2011-12-23 WO PCT/CZ2011/000122 patent/WO2012089177A1/en active Application Filing
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0693475A1 (de) * | 1994-07-23 | 1996-01-24 | Grünenthal GmbH | 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung |
| WO1998043942A1 (en) * | 1997-03-27 | 1998-10-08 | Pharmacia & Upjohn Ab | Novel compounds, their use and preparation |
| WO2004108658A1 (de) * | 2003-06-06 | 2004-12-16 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur herstellung substituierter 3-aryl-butyl-aminverbindungen |
| JP2005112768A (ja) * | 2003-10-07 | 2005-04-28 | Hitachi Zosen Corp | ［１−１３ｃ］１−デオキシ−ｄ−キシルロースの製造法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Cervinka a kol. "Chemie organickych sloucenin (1)", str. 952-953, SNTL Praha 1985 * |
| Cervinka a kol. "Chemie organickych sloucenin (2)", str. 45, SNTL Praha 1987 * |
| Cervinka a kol. "Chemie organickych sloucenin (2)", str. 74-76, SNTL Praha 1987 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2674414A1 (en) * | 2012-06-15 | 2013-12-18 | Siegfried AG | Method for the preparation of 1-aryl-1-alkyl-3-dialkylaminopropane compounds |
| WO2013185928A1 (en) * | 2012-06-15 | 2013-12-19 | Siegfried Ag | Method for the preparation of 1-aryl-1-alkyl-2-alkyl-3-dialkylaminopropane compounds |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2012089177A1 (en) | 2012-07-05 |
| CZ2010997A3 (cs) | 2012-02-08 |
| HUP1300523A2 (en) | 2013-12-30 |
| HUP1300523A3 (en) | 2014-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2463290C2 (ru) | Получение 3-[(1r,2r)-3-(диметиламино)-1-этил-2-метилпропил]-фенола | |
| JP2018523633A (ja) | ブリバラセタムを製造する方法 | |
| JP5700578B2 (ja) | ３，３−ジフェニルプロピルアミンを得る方法 | |
| CZ302992B6 (cs) | Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu (tapentadolu) | |
| EP2606030B1 (en) | Process for the preparation of tapentadol | |
| AU2017200463A1 (en) | The process for the preparation of metaraminol | |
| EP2349976B1 (en) | A process for producing (s)-3-[(1-dimethylamino)ethyl]phenyl-n-ethyl-n-methyl-carbamate via novel intermediates | |
| US20150299105A1 (en) | New process | |
| US8552219B2 (en) | Process for preparing L-phenyl-3-dimethylaminopropane derivative | |
| JP2015515484A (ja) | （３，４−ジクロロ−フェニル）−（（ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩及び製造方法 | |
| EP2686288B1 (en) | A process for preparing fesoterodine | |
| KR20120064668A (ko) | Ｏ-데스메틸 벤라팍신의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 | |
| CZ2010998A3 (cs) | Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu (tapentadolu) | |
| JP2022108829A (ja) | （＋）‐トランス‐４‐（１‐アミノエチル）‐１‐（４‐ピリジルカルバモイル）シクロヘキサンまたはその薬学的に許容可能な酸付加体の製造方法およびその製造中間体 | |
| JP2009507783A (ja) | 高光学純度を有するキラル３−ヒドロキシピロリジン化合物及びその誘導体の製造方法 | |
| CZ303115B6 (cs) | Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu | |
| EA026224B1 (ru) | Способ получения 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбонитрила и применение для получения ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой | |
| JP7205657B1 (ja) | Ｅｐ４アンタゴニストの製造方法 | |
| JP2005513003A (ja) | ベンゾスベロニルピペリジン化合物の調製 | |
| CA2873721C (en) | Process for the preparation of optically active 3,3-diphenylpropylamines | |
| CZ293791B6 (cs) | Způsob výroby N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropylaminu v jeho racemické nebo opticky aktivní formě | |
| JP2010530397A (ja) | アミド形成の改善方法 | |
| KR101465777B1 (ko) | (＋)-폴리옥사믹 산의 제조방법 | |
| KR100896087B1 (ko) | 광학적으로 순수한 2-메틸피롤리딘 및 그 염의 제조방법 | |
| US20100168385A1 (en) | Process for preparing enantiomerically enriched amino-alcohols |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20151230 |