JP2005112768A - [1−13c]1−デオキシ−d−キシルロースの製造法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 一般式(I)で表されるアミド化合物を13C―メチルグリニヤー試薬と反応させて、一般式(II)で表されるケトン化合物を得、次いでケトン化合物(II)の水酸基の保護基を外して式(III)で表される[1−13C]DOX を得る。各式中、R1、R2およびR3は、同一または異なり、水酸基の保護基を示す。
【化1】
【効果】 DOXの1位炭素に13C同位体を導入した後は、水素添加による脱保護反応を行えばよく、極めて効率的な方法である。最終の脱保護基反応が非均一系で行われるため、比較的不安定でかつ水溶性の[1−13C]DOX(III)の単離が濾過、濃縮のみの単純操作で行え、汎用性の高い方法である。
【選択図】 なし
【化1】
【効果】 DOXの1位炭素に13C同位体を導入した後は、水素添加による脱保護反応を行えばよく、極めて効率的な方法である。最終の脱保護基反応が非均一系で行われるため、比較的不安定でかつ水溶性の[1−13C]DOX(III)の単離が濾過、濃縮のみの単純操作で行え、汎用性の高い方法である。
【選択図】 なし
Description
本発明は、13C同位体によって1位が標識化された[1−13C]1−デオキシ−D−キシルロース(以下、[1−13C]DOXという)の新規製造法、[1−13C]DOXの酢酸エステル、およびその用途に関するものである。
テルペン類の生合成経路としては、従来メバロン酸を経るルートが提唱されていたにすぎないが、最近1−デオキシ−D−キシルロース(以下、DOXと略記する)を経由するルートも存在することが証明された。バクテリアによるテルペン生成を始めとして、ビタミンB6、B1等の生成にはこの新ルートが関わっていることが明らかにされた。
バイオテクノロジー的手法によって特定の化合物を生産するときに、細胞培養条件設定、植物の選択等の決定的な要因は、これらのルートの支配性を知ることである。この支配性を検証するために同位体標識化合物が用いられる。
事実、抗ガン剤を始め多くのテルペン類のバイオテクノロジー的手法による生産が企図され、この分野からの13C同位体の要望は高い。
以上の理由から、新ルートによるテルペン類合成の中間体である上記化合物DOXに13C同位体を含ませた標識化化合物の合成法確立は大きな重要性をもっている。
同位体を含まない1−デオキシ−D−キシルロースの合成法はいくつか報告されているが、利用できる同位体原料が非常に限定されているため、ほとんどの合成法は用をなさない。実際に13Cを導入するDOX合成法の報告は下記非特許文献1および2の2報である。しかし、これらの方法はいずれも高度な合成技術および知識を必要とし、極少量の合成には適用可能であるが、グラム単位での合成には適さない。
Thiel, R.; Adam, K. P. Phytochemistry 2002, 59, 269 Putra, S. R.; Lois, L. M.; Campos, N.; Boronat, A.; Rohmer, M. TetrahedronLett. 1998, 39, 23
Thiel, R.; Adam, K. P. Phytochemistry 2002, 59, 269 Putra, S. R.; Lois, L. M.; Campos, N.; Boronat, A.; Rohmer, M. TetrahedronLett. 1998, 39, 23
[1−13C]DOXの合成において、利用できる炭素同位体原料は限定されかつ非常に高価であるため、全段階の合成収率よりも炭素同位体原料の有効活用が重要である。従来の合成法は、炭素同位体導入後数段階を経る必要があり、あるいは過剰量の炭素同位体原料を必要とするため、その効率が減じられてしまう。高価な同位体を使用する合成法では、その導入後はできるだけ短い行程、高い収率、容易な反応操作及び単純な生成物単離操作が望ましい。また、DOXは水溶性が高く、無水状態では2量体等を形成し、安定性に欠ける。したがって、大量合成可能な製造法の開発、および、安定でかつ細胞が効率的に取り込むDOX誘導体の開発が望まれる。
本発明者らは、上記課題を解決すべく研究を重ね、アミド体とグリニャー試薬との反応によるDOXの新規製造法を見出だし、本発明を完成した。また、安定な誘導体として酢酸エステルを開発した。
本発明は、一般式(I)
(式中、R1、R2およびR3は、同一または異なり、水酸基の保護基を示す。)
で表されるアミド化合物を13C―メチルグリニヤー試薬と反応させて、一般式(II)
(式中、R1、R2およびR3は、同一または異なり、水酸基の保護基を示す。)
で表されるケトン化合物を得、次いでケトン化合物(II)の水酸基の保護基を外して式(III)
で表される[1−13C]DOX を得る、
[1−13C]DOX の製造法である。
で表されるアミド化合物を13C―メチルグリニヤー試薬と反応させて、一般式(II)
で表されるケトン化合物を得、次いでケトン化合物(II)の水酸基の保護基を外して式(III)
[1−13C]DOX の製造法である。
本発明方法の出発物質であるアミド化合物(I)は、相当するカルボン酸(Tetrahedron Lett. 1997, 36, 6387; Tetrahedron Lett. 1999, 40, 6913)またはエステル(Tetrahedron Lett. 2001, 42, 3065)から誘導できると考えられるが、下記の工程で簡便に製造できる。すなわち、文献記載(Chandrasekhar, M.; Kusum, K. L.; Singh, V. K. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2773)の方法により容易に合成できる化合物(1) を、その水酸基(またはベンジルエーテル基)を本発明における保護基R1、R2およびR3により保護した化合物(2) に導く。ついて化合物(2) に含水溶媒もしくはアルコール中、酸を作用させてアセトニド基を除去し、さらに過ヨー素酸によりジオールを開裂、さらに酸化を行ってカルボン酸(3) を合成する。カルボン酸(3) を相当するアミンと常法により縮合させることによりアミド化合物(I)を得る。
アミド化合物(I)およびケトン化合物(II)中における水酸基の保護基R1、R2およびR3としては、例えば「日本化学会編、新実験化学講座、14,有機合成V、第11−1章に記載されている保護基が挙げられる。具体的にはベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリチル基、t−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基などが例示される。
TR5 アミド化合物(I)と13C―メチルグリニヤー試薬との反応は、−40℃から50℃の範囲で、好ましくは0℃から室温付近で行われる。
ケトン化合物(II)の水酸基の保護基は、「日本化学会編、新実験化学講座、14,有機合成V、第11−1章に記載されている通常の条件により外され、目的の[1−13C]DOX(III)に導くことができる。具体的には、例えばパラジウム/炭素、水酸化パラジウム等の触媒存在下、1気圧から20気圧、好ましくは常圧の水素圧下でケトン化合物(II)を水素と反応させて脱保護基反応を行うことができる。反応後、触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮することにより目的物[1−13C]DOX(III)を得ることができる。
アセチル化の反応溶媒としてはピリジンのような塩基性溶媒が好ましいが、ピリジンのような塩基性溶媒と例えば塩化メチレン等の他の有機溶媒との混合溶媒も使用できる。反応温度は好ましくは0℃から室温である。[1−13C]DOX(III)をアセチル化剤、例えば無水酢酸と反応させることにより、[1−13C]DOX(III)の3つの水酸基をアセチル化することができる。アセチル化反応は4−ジメチルアミノピリジン等の触媒存在下で行うこともできる。
酢酸エステル(IV)は、抗ガン剤、ビタミンB6、B1等のテルペン類をバイオテクノロジー的手法によって生産する方法を探査する際に決定的な要因を突き止めるための鍵化合物として有用な物質である。
本発明による[1−13C]DOX(III)の製造法は、DOXの1位炭素に13C同位体を導入した後は、水素添加による脱保護反応を行えばよく、極めて効率的な方法である。また、この方法は、最終の脱保護基反応が非均一系で行われるため、比較的不安定でかつ水溶性の[1−13C]DOX(III)の単離が濾過、濃縮のみの単純操作で行え、汎用性の高い方法である。
本発明による酢酸エステル(IV)はテルペン類のバイオテクノロジー的手法によって生産する方法を探査する際に鍵化合物として有用である。
つぎに、本発明を具体的に説明するために、本発明の実施例およびこれとの比較を示すための比較例をいくつか挙げる。
実施例1(化合物(2a)「R1=R2=R3=Bn」の合成)
文献記載(Chandrasekhar, M.; Kusum, K. L.; Singh, V. K. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2773)の方法によって得たアルコール体(1) (1.12g)のDMF(10ml)溶液に60%NaH(180mg)を0℃で加え、アルゴン雰囲気下10分攪拌後、臭化ベンジル(0.53ml)を滴下した。室温で18時間反応を行った後、飽和塩化アンモニア水(15ml)、アンモニア水(0.5ml)を加え、10分攪拌した。酢酸エチルで抽出の後、有機層を5%塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗い、乾燥、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(2a)1.38g(99%)を得た。
1H−NMR δ: 1.32 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 3.57-3.64 (m, 2H), 3.73-3.78 (m, 1H), 3.84-3.89 (m, 1H), 3.91-3.98 (m, 2H), 4.24 (ddd, J=7.65, 11.1, 11.6 Hz, 1H), 4.46 (d, J=3.35 Hz, 2H), 4.69 (ddd, J=17.7, 37.8, 39.6 Hz, 4H), 7.28-7.36 (m,
15H)
15H)
実施例2(化合物(2b)「R1=R2=Bn、R3=PMB」の合成)
アルコール体(1) (7.86g)のDMF(20ml)/THF(8ml)溶液に60%NaH(1.26g)を0℃で加え、アルゴン雰囲気下30分攪拌後、4−メトキシベンジルクロリド(3.43ml)を滴下した。室温で18時間反応を行った後、飽和塩化アンモニア水(30ml)、アンモニア水(1ml)を加え、30分攪拌した。ヘキサン/酢酸エチル(1/1)で抽出の後、有機層を5%塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗い、乾燥、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、アセトニド(2b)9.95g(97%)を得た。式中、PMBはパラメトキシベンジル基を示す。
1H−NMR δ: 1.31 (s, 3H), 1.40(s, 3H), 3.53-3.60 (m, 2H), 3.74 (dd, J=5.65, 9.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.84 (t, J=3.85 Hz, 1H), 3.94 (ddd, J=7.95, 14.8, 15.1 Hz), 4.22 (ddd, J=6.5, 11.2, 11.5 Hz), 4.40 (dd, J=11.5, 17.9 Hz, 2H), 4.59 (dd, J=11.5, 16.4 Hz, 2H), 4.69 (dd, J=11.5, 21.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.20-7.35 (m, 14H)
実施例3(化合物(Ia)「R1=R2=R3=Bn」の合成)
アセトニド(2a)(8.3g)のメタノール(20ml)溶液に5%塩酸(5ml)を加え、室温で2日間攪拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮して粗生成物を得た。
得られたジオールをメタノール(15ml)とpH6.88リン酸緩衝液(7.5ml)の混合液に溶かし、氷浴下NaIO4(3.72g)を加えた。室温で1時間反応を行い、反応液をシリカゲルとセライトを用いて濾過した。濾取した沈殿物をメタノールで洗い、有機層を濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチル(20ml)に溶かし、飽和Na2S2O3水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗アルデヒドを水(10ml)、tBuOH(10ml)およびpH6.88リン酸緩衝液(10ml)の混合液に溶かし、NaH2PO4(1.57g)、2−メチル−2−ブテン(6.51ml)、NaClO2(3.55g)を加えた。室温で1.5時間反応後、5%塩酸を加えて液を酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮して粗生成物を得た。
得られたカルボン酸とMeNH(OMe)・HCl(1.87g)のCH2Cl2(15ml)溶液にピリジン(1.58ml)とジシクロヘキシルカルボジイミド(4.04g)を加え、室温で1日攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、酢酸エチルで分液ロートに移し、5%塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、アミド(Ia)4.1gを得た。
1H−NMR δ: 3.09 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.63 (dd, J=5.5, 10.3 Hz, 1H), 3.69 (dd, J=5.5, 10.3 Hz, 1H), 4.06 (dd, J=5.5, 10.7 Hz, 1H), 4.43-4.51 (m, 4H), 4.69 (s, 2H), 4.75 (d, J=11.9 Hz, 1H), 7.25-7.35 (m, 15H)
実施例4(化合物(Ib)「R1=R2=Bn、R3=PMB」の合成)
アセトニド(2b)(4.4g)のジオキサン(20ml)とメタノール(10ml)溶液に5%塩酸(5ml)を加え、室温で1日攪拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮して粗生成物を得た。
得られたジオールをメタノール(10ml)、pH6.88リン酸緩衝液(5ml)および水(10ml)の混合液に溶かし、この溶液に氷浴下NaIO4(2.07g)を加えた。室温で5時間反応を行い、反応液をシリカゲルとセライトを用いて濾過した。濾取した沈殿物をメタノールで洗い、有機層を濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチル(20ml)に溶かし、飽和Na2S2O3水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗アルデヒドを、水(10ml)、tBuOH(10ml)およびpH6.88リン酸緩衝液(10ml)の混合液に溶かし、NaH2PO4(893.8mg)、2−メチル−2−ブテン(3.69ml)、NaClO2(2.01g)を加えた。室温で2.5時間反応後、5%塩酸を加えて液を酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮して粗生成物を得た。
得られたカルボン酸とMeNH(OMe)・HCl(1.07g)のCH2Cl2(20ml)溶液にピリジン(0.89ml)とジシクロヘキシルカルボジイミド(2.31g)を加え、室温で1日攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、酢酸エチルで分液ロートに移し、5%塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、アミド(Ib)2.78gを得た。式中、PMBはパラメトキシベンジル基を示す。
1H−NMR δ: 3.09 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.60 (dd, J=5.4, 10.3 Hz, 1H), 3.66 (dd, J=5.2, 10.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.04 (dd, J=5.4, 10.7 Hz, 1H), 4.3-4.4 (m, 2H), 4.4-4.5 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.75 (d, J=12.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.25-7.34 (m, 10H)
実施例5(化合物(IIa)「R1=R2=R3=Bn」の合成)
アミド(Ia)(3.14g)のTHF(15ml)溶液にアルゴン雰囲気下、別途、エーテル(7ml)中Mg(169.9mg)と13CH3I(1g)から調製した13C―グリニャー試薬を0℃で加えた。室温で18時間反応後、反応液を飽和塩化アンモニア水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製して、ケトン体(IIa)(941.1mg、33%)を得た。
[α]D 23−36.25 (c 0.35, CHCl3)
1H−NMR δ: 2.14 (d, J=128.15 Hz, 3H), 3.60 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.95-3.97 (m, 2H), 4.39-4.45 (m, 3H), 4.51 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.63 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.67 (d, J=11.9 Hz, 1H), 7.24-7.34 (m, 15H)
1H−NMR δ: 2.14 (d, J=128.15 Hz, 3H), 3.60 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.95-3.97 (m, 2H), 4.39-4.45 (m, 3H), 4.51 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.63 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.67 (d, J=11.9 Hz, 1H), 7.24-7.34 (m, 15H)
実施例6(化合物(IIb)「R1=R2=Bn、R3=PMB」の合成)
アミド(Ib)(2.87g)のTHF(15ml)溶液にアルゴン雰囲気下、別途、エーテル(7ml)中Mg(169.9mg)と13CH3I(1g)から調製した13C―グリニャー試薬を0℃で加えた。室温で3時間反応後、反応液を飽和塩化アンモニア水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製して、ケトン体(IIb)(616.9mg、24%)を得た。式中、PMBはパラメトキシベンジル基を示す。
[α]D 23−40.74 (c 1.00, CHCl3)
1H−NMR δ: 2.13 (d, J=126.6 Hz, 3H), 3.58 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.93-3.96 (m, 2H), 4.34 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.37 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.34 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.50 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.62 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.65 (d, J=11.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.20-7.34 (m, 10H)
1H−NMR δ: 2.13 (d, J=126.6 Hz, 3H), 3.58 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.93-3.96 (m, 2H), 4.34 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.37 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.34 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.50 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.62 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.65 (d, J=11.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.20-7.34 (m, 10H)
実施例7(化合物(III)の合成)
ケトン(IIa)(227.3mg)のアセトン(4ml)と水(0.5ml)の溶液に10%Pd/C(60mg)を加え、水素ガス雰囲気下室温で115時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、メタノールで洗う。濾液を濃縮して、[1−13C]DOX(III)(95.3mg)を得た。
この化合物は2量体等の複数種の混合物として存在するため、粗生成物のまま次式のアセチル化に供したが、必要であればこのままバイオテクノロジー実験に用いることもできる。
実施例8(化合物(IV)の合成)
[1−13C]DOX(III)(95.3mg)にピリジン(0.2ml)を加え、氷浴下、無水酢酸(0.32ml)を滴下した。室温で1日攪拌後、反応混合物を5%塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、酢酸エステル(IV)(66.9mg、46%)を得た。
[α]D 2334.90 (c 0.65, CHCl3)
1H−NMR δ: 2.06 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.21 (d, J=128.75 Hz, 3H), 4.14 (dd, J=6.6, 11.6 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=5.8, 11.6 Hz, 1H), 5.25 (d, J=3.0 Hz, 1H), 5.59 (ddd, J=3.0, 5.8, 6.6 Hz, 1H)
1H−NMR δ: 2.06 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.21 (d, J=128.75 Hz, 3H), 4.14 (dd, J=6.6, 11.6 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=5.8, 11.6 Hz, 1H), 5.25 (d, J=3.0 Hz, 1H), 5.59 (ddd, J=3.0, 5.8, 6.6 Hz, 1H)
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CZ302992B6 (cs) * | 2010-12-30 | 2012-02-08 | Zentiva, K.S. | Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu (tapentadolu) |
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