JPH04266880A - ３　−ｄｐａ−　ラクトンの製造方法 - Google Patents

３　−ｄｐａ−　ラクトンの製造方法

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JPH04266880A
JPH04266880A JP3028882A JP2888291A JPH04266880A JP H04266880 A JPH04266880 A JP H04266880A JP 3028882 A JP3028882 A JP 3028882A JP 2888291 A JP2888291 A JP 2888291A JP H04266880 A JPH04266880 A JP H04266880A
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JP
Japan
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hydroxyl group
lactone
dpa
compound represented
general formula
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JP3028882A
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Katsuya Matsumoto
克也 松本
Takashi Ebata
恵畑　隆
Hiroshi Kawakami
浩 川上
Yukifumi Koseki
幸史 古関
Hajime Matsushita
松下　肇
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Japan Tobacco Inc
Original Assignee
Japan Tobacco Inc
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、３　−ＤＰＡ−　ラ
クトンの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、医薬品、農薬等のファインケミカ
ル分野において、天然界に存在する含糖化合物や糖類似
化合物が有用な生理活性物質として注目されている。そ
のような糖類似化合物の１つとして、下記一般式（Ｖ）
で表わされる（２Ｓ、４Ｓ）−２−　ヒドロキシ−４−
　ヒドロキシメチル−４−　ブタノリド（３　−ＤＰＡ
−　ラクトン）が知られている。
【０００３】
【化２】
【０００４】この３　−ＤＰＡ−　ラクトンは動物の体
液中に存在し、空腹時のラットにおいて血中濃度の増加
が観察されたり、その投与により摂食行動の誘発が観察
されることから、内因性摂食促進物質として知られてい
る（大村裕、清水宣明、「化学と生物」、２２巻、　４
号、　２２８頁、およびその参考文献、Ｏ．Ｕｃｈｉｋ
ａｗａ、Ｎ．Ｏｋｕｋａｄｏ　、Ｔ．Ｓａｋａｔａ、Ｋ
．Ａｒａｓｅ　、Ｋ．Ｔｅｒａｄａ、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．、６１、２０２５（１９８８））
。
【０００５】したがって、３　−ＤＰＡ−　ラクトンは
、ヒトを含む動物の摂食行動の科学的解明に欠くことが
できないものであり、その結果得られた知見は食品、医
薬品、農薬の開発などに広く応用することが可能である
。 また、その摂食促進作用を利用して、例えば家畜用飼料
に配合することにより、家畜の肥育を図ることができる
。
【０００６】３　−ＤＰＡ−　ラクトンは天然には微量
にしか存在せず、天然物から抽出により大量に入手する
ことは困難である。したがって、合成的手法により製造
しなければならない。
【０００７】現在、３　−ＤＰＡ−　ラクトンの製造方
法としては、光学活性を有するＬ−リンゴ酸を出発原料
とする方法が知られている（Ｏ．Ｕｃｈｉｋａｗａ、Ｎ
．Ｏｋｕｋａｄｏ　、Ｔ．Ｓａｋａｔａ、Ｋ．Ａｒａｓ
ｅ　、Ｋ．Ｔｅｒａｄａ、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ
．Ｊｐｎ．、６１、２０２５（１９８８））。この方法
においては、まず、（Ｓ）−３，４−Ｏ−イソプロピリ
デン−３，４−　ジヒドロキシブタナールのカルボニル
基にグルニヤール反応によりビニル基を導入して３−Ｄ
ＰＡ−　ラクトンの２位の水酸基を形成し、次にこのビ
ニル基をシャープレス法によって酸化的に開裂させてカ
ルボキシル基とすることによりγ−ラクトンを形成する
。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、この合
成経路ではグリニヤール反応が立体選択的ではないため
、２位の水酸基に関して２種類のジアステレオマーが生
じてしまう。したがって、ラクトン形成後にそれらを分
離する必要があり、２位炭素についてＳ配置である目的
とする生成物の収率は約３０％と低いものになってしま
う。
【０００９】また、直接の原料である、光学活性を有す
るヒドロキシアルデヒド自体についても、Ｌ−リンゴ酸
から６工程を経て製造しなければならず、その収率も２
５％である。このため、Ｌ−リンゴ酸から３　−ＤＰＡ
−　ラクトンまでは１１工程を経なければならず、上述
のようにジアステレオマーを分離しなければならないこ
とを考慮すると、総収率はわずか　４％程度と非常に低
いものになってしまう。
【００１０】したがって、この発明の目的は、入手の容
易な原料から選択的に合成し、かつ高い収率で生成物を
得ることが可能な、３　−ＤＰＡ−　ラクトンの製造方
法を提供することにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成するため鋭意研究を重ねた結果、γ−　リボノラ
クトンを出発物質とし、水酸基の保護、脱離反応、接触
水素添加等を位置あるいは立体選択的にすすめることに
より、従来の製造法よりも短工程で、かつ収率よく３　
−ＤＰＡ−　ラクトンを製造し得る経路を見出した。す
なわち、この発明の３　−ＤＰＡ−　ラクトンの製造方
法は、（ａ）下記式（Ｉ）で表わされるγ−　リボノラ
クトンの５位の水酸基を保護して下記一般式（ＩＩ）で
表わされる化合物を得る工程と、
【００１２】（ｂ）下記一般式（ＩＩ）で表わされる化
合物の３位の水酸基を脱離させて２位と３位とにわたる
二重結合を形成し、下記一般式（ＩＩＩ　）で表わされ
る２位の水酸基が保護された化合物を得る工程と、（ｃ
）下記一般式（ＩＩＩ　）で表わされる化合物の２位と
３位とにわたる二重結合を還元して下記一般式（ＩＶ）
で表わされる化合物を得る工程と、（ｄ）下記一般式（
ＩＶ）で表わされる化合物の保護基を脱離させ、下記式
（Ｖ）で表わされる化合物を得る工程とを具備すること
を特徴とする。
【００１３】
【化３】 （上式において、ＲおよびＲ２　は水酸基の保護基を表
わし、Ｒ１は水素原子または水酸基の保護基を表わす。 ）以下、この発明の３　−ＤＰＡ−　ラクトンの製造方
法を、各工程を追って具体的に説明する。
【００１４】まず、工程（ａ）において、式（Ｉ）で表
わされるγ−　リボノラクトンの水酸基に保護基Ｒを導
入する。保護基Ｒとしては、通常水酸基の保護に用いら
れる基であればどのようなものでもよく、例えばアセチ
ル、ベンゾイル、３，５−ジニトロベンゾイル、ｔｅｒ
ｔ−　ブチル−　ジフェニルシリルを好適に用いること
ができる。また、保護基Ｒを導入する際に使用される溶
媒も一般に用いられる有機溶媒を用いることができ、特
に限定されるものではない。
【００１５】続く工程（ｂ）においては、工程（ａ）で
得られた一般式（ＩＩ）で表わされる化合物の３位の水
酸基を脱離（β−　脱離）させ、２位と３位とにわたる
二重結合を形成させる。このβ−　脱離は、適当な塩基
性化合物の存在下において、一般式（ＩＩ）で表わされ
る化合物にアシル化剤を添加し、室温または加熱下で撹
拌することにより容易に行なうことができる。
【００１６】ここで用いられるアシル化剤としては、例
えば、無水酢酸のような酸無水物、アセチルクロリドの
ような酸塩化物を挙げることができる。なお、工程（ａ
）において、すでに２位および３位の水酸基がアシル化
されているのであれば、アシル化剤を添加する必要はな
い。また、ここで用いられる塩基性化合物としては、ト
リエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等の３級アミ
ン系化合物を好適に用いることができる。
【００１７】このようにアシル化剤と塩基性化合物とを
併用してβ−　脱離を行なうことにより、一般式（ＩＩ
）で表わされる化合物の２位の水酸基も保護基Ｒ１　で
同時に保護され、一般式（ＩＩＩ　）で表わされる化合
物が得られる。
【００１８】続く工程（ｃ）においては、一般式（ＩＩ
Ｉ　）で表わされる化合物の２位と３位とにわたる二重
結合の還元を行ない、一般式（ＩＶ）で表わされる化合
物を得る。この還元法としては接触水素添加を挙げるこ
とができ、例えば、水素雰囲気下の適当な有機溶媒中に
おいて、白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム等の
適当な金属触媒と共に室温程度で撹拌することにより容
易に行なうことができる。この際用いられる溶媒として
は、酢酸エチル、エタノール、メタノール等の一般に用
いられる有機溶媒を挙げることができるが特に限定され
るものではない。
【００１９】最後に、工程（ｄ）において、一般式（Ｉ
Ｖ）で表わされる化合物の２位および５位の水酸基に導
入されている保護基を脱離させ、一般式（Ｖ）で表わさ
れる３−ＤＰＡ−　ラクトンを得る。
【００２０】この保護基を脱離させる際の反応条件は、
通常アシル基やシリルエーテル基の脱離に際し使用し得
る全ての条件を用いることができ、特に限定されるもの
ではない。例えば、アシル基の脱離は、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどの金属水酸化物、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどの金属炭酸塩、ナトリウムメトキ
シド、カリウムブトキシドなどの金属アルコキシド、ま
たはアンモニア水を用いた塩基性条件下において、ある
いは、塩酸、パラトルエンスルホン酸などの酸存在下の
水溶液またはアルコールなどの有機溶媒を用いた酸性条
件下において行なうことができる。
【００２１】得られた生成物は、　１Ｈ−　ＮＭＲスペ
クトルおよび１３Ｃ−　ＮＭＲスペクトルの測定値を文
献値（Ｏ．Ｕｃｈｉｋａｗａ、Ｎ．Ｏｋｕｋａｄｏ　、
Ｔ．Ｓａｋａｔａ、Ｋ．Ａｒａｓｅ　、Ｋ．Ｔｅｒａｄ
ａ、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．、６１、２
０２５（１９８８））と比較することにより、３　−Ｄ
ＰＡ−ラクトンであることを確認した。
【００２２】
【実施例】以下、実施例によりこの発明をさらに詳細に
説明する。 ＜実施例１＞
【００２３】この実施例においては、工程１において５
位の水酸基をシリルエーテルとして保護し、工程２にお
いて２位の水酸基をアセチル基として保護した形で脱離
反応を行なう例を示す。 （工程１）５−Ｏ−　（ｔｅｒｔ−　ブチル−　ジフェ
ニルシリル）−　リボノラクトンの合成
【００２４】リボノラクトン１０．０ｇ（６７．５ミリ
モル）およびイミダゾール５．０４ｇ（７４．０ミリモ
ル）をジメチルホルムアミド５０　ｍｌに溶解し、さら
に　ｔｅｒｔ−ブチル−　ジフェニルシリルクロリド２
０．３ｇ（７４．０ミリモル）を滴下して室温で　１時
間撹拌した。得られた反応液を適量の水に注ぎ、ジエチ
ルエーテルで抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥して
減圧下で溶媒を留去した。 （工程２）
【００２５】工程１で得られた残渣を塩化メチレン　３
００　ｍｌ　に溶解し、これにトリエチルアミン１５．
１ｇ（　１４９ミリモル）、ジメチルアミノピリジン　
１ｇ（　８．２ミリモル）および無水酢酸１５．２ｇ（
　１４９ミリモル）を順に添加して室温で　２．５日間
撹拌した。得られた反応液を適量の炭酸水素ナトリウム
水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去した。その後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフ（ヘキサン：酢酸エ
チル＝　５：１　）を用いて精製し、生成物２１．５ｇ
（出発物質からの収率；７７．５％）を得た。
【００２６】　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、ＴＭＳか
らの　ｐｐｍ）：（ＣＨ３　）３　ＣＳｉ；１．０７（
９Ｈ、ｓ）、ＣＨ３　ＣＯ；２．３１（３Ｈ、ｓ）、Ｃ
６　Ｈ５　Ｓｉ；　７．３７−７．４８（６Ｈ、ｍ）、
　７．６２−７．６５（４Ｈ、ｍ）、３位；７．２０（
１Ｈ、ｄ、Ｊ＝　１．９　Ｈｚ）、４位；５．０６（１
Ｈ、ｄｄｄ　、Ｊ＝　１．９　、　４．５、　４．６　
Ｈｚ　）、５位；３．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝　４．５
　、１１．０Ｈｚ　）、３．９２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝　
４．６　、１１．０　Ｈｚ　）（工程３）
【００２７】工程２で得られた化合物９．４１ｇ（２２
．９ミリモル）を酢酸エチル　１００　ｍｌ　に溶解し
、これに１０％パラジウム−カーボン　１ｇを加えて、
水素ガス雰囲気中において室温で１８時間撹拌した。次
いで、反応液からパラジウム−　カーボンをろ別除去し
、ろ液から減圧下で溶媒を留去して残渣９．６０ｇを得
た。
【００２８】　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、ＴＭＳか
らの　ｐｐｍ）：（ＣＨ３　）３　ＣＳｉ；１．０６（
９Ｈ、ｓ）、ＣＨ３　ＣＯ；２．１７（３Ｈ、ｓ）、Ｃ
６　Ｈ５　Ｓｉ；　７．３８−７．４８（６Ｈ、ｍ）、
　７．６４−７．６８（４Ｈ、ｍ）、２位；５．５２（
１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝　９．１　、１０．２　Ｈｚ　）、３
位；２．２７（１Ｈ、ｄｄｄ　、Ｊ＝　９．８　、１０
．２、１２．８　Ｈｚ　）、２．７０（１Ｈ、ｄｄｄ　
、Ｊ＝　６．１　、９．１、１２．８　Ｈｚ　）、４位
；　４．５１−４．５６（１Ｈ、ｍ）、５位；３．７４
（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．０、１１．６　Ｈｚ　）、３．
９２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝　３．４、１１．６　Ｈｚ　）
（工程４）
【００２９】（ａ）工程３で得られた残渣９．６０ｇを
メタノール　３９８０　ｍｌに溶解し、この溶液に炭酸
カリウム１５．９ｇを加えて室温で　２時間撹拌した。 その後、氷水冷下において、この反応液に１規定塩酸を
徐々に滴下することにより中和した。次に、減圧下でメ
タノールを留去し、ジエチルエーテルで抽出した後、硫
酸マグネシウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（ヘキサ
ン：ジエチルエーテル＝　３：１　〜　２：１　、ヘキ
サン：酢酸エチル＝２：１　）を用いて精製し、生成物
４．９６ｇ（工程２で得られた生成物からの収率；５８
．４％）を得た。この生成物を、ヘキサン：ジエチルエ
ーテル混合溶媒（混合比；　１：２　）からさらに再結
晶させることにより、下記式（ＶＩ）で表わされる化合
物２．６９ｇ（工程２で得られた生成物からの収率；３
１．７％）を得た。
【００３０】
【化４】 融点：　１０７．４−１０９．１　℃ ［α］２７Ｄ　　　−０．８１°（Ｃ＝　２．０９、Ｃ
Ｈ３　ＯＨ）
【００３１】ＩＲ　　νｍａｘ　　　３３
９６（ｍ）、２９６０（ｍ）、２９３０（ｍ）、２８６
２（ｍ）、１７６０（ｓ）、１４７０（ｗ）、１４２９
（ｗ）、１３５４（ｗ）、１１９７（ｍ）、１１７２（
ｍ）、１１３５（ｓ）、１１１４（ｓ）、１０１７（ｍ
）、　９７８（ｍ）、　９３０（ｗ）、　８８８（ｗ）
、８２４（ｍ）、　７９９（ｍ）、　７５０（ｍ）、　
７１０（ｓ）、　６２３（ｍ）、　５９８（ｍ）、　５
０５（ｓ）
【００３２】　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、ＴＭＳか
らの　ｐｐｍ）：（ＣＨ３　）３　ＣＳｉ；１．０６（
９Ｈ、ｓ）、Ｃ６　Ｈ５　Ｓｉ；　７．３７−７．４８
（６Ｈ、ｍ）、　７．６５−７．６８（４Ｈ、ｍ）、Ｏ
Ｈ；２．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝　３．９　Ｈｚ）、２位
および４位；　４．４８−４．５６（２Ｈ、ｍ）、３位
；２．２３（１Ｈ、ｄｄｄ　、Ｊ＝　９．４　、９．５
　、１２．８　Ｈｚ　）、２．６０（１Ｈ、ｄｄｄ　、
Ｊ＝　６．０、　８．６、１２．８　Ｈｚ　）、５位；
３．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝　４．１　、１１．６　Ｈ
ｚ　）、３．９１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝　３．３　、１１
．６　Ｈｚ　）
【００３３】（ｂ）上記一般式（ＶＩ）
で表わされる化合物０．４２ｇ（１．１２ミリモル）を
テトラヒドロフラン１０　ｍｌ　に溶解し、これに　１
Ｍテトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムフルオリド−　テ
トラヒドロフラン溶液　１．２　ｍｌ　を添加して室温
で　１時間撹拌した。この溶液の溶媒を減圧下で留去し
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（酢酸エチル
）を用いて精製し、油状の（２Ｓ、４Ｓ）−２−　ヒド
ロキシ−４−　ヒドロキシメチル−４−　ブタノリド（
３　−ＤＰＡ−　ラクトン）０．１０ｇ（収率６８．３
％）を得た。
【００３４】　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３　ＯＤ、ＴＭＳか
らの　ｐｐｍ）：２位；４．５９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８
．５、１０．８　Ｈｚ　）、３位；１．９８（１Ｈ、ｄ
ｄｄ　、Ｊ＝　１０．６、１０．８、１２．３　Ｈｚ　
）、２．５６（１Ｈ、ｄｄｄ　、Ｊ＝　５．６　、８．
５　、１２．３　Ｈｚ　）、４位；　４．４５−４．５
３（１Ｈ、ｍ）、５位；３．６０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝　
５．０　、１２．７　Ｈｚ　）、３．８２（１Ｈ、ｄｄ
、Ｊ＝　２．９　、１２．７　Ｈｚ　）１３Ｃ−ＮＭＲ
（ＣＤ３　ＯＤ、ＣＤ３　ＯＤからの　ｐｐｍ（ＣＤ３
　；４９．８　ｐｐｍ）：１７９．１、７８．５、６９
．２、６３．７、３３．４
【００３５】
【発明の効果】以上のように、この発明によると、天然
界から大量に入手することが困難な３−ＤＰＡ−　ラク
トンを、入手の容易な原料から従来の合成法と比較して
短工程で選択的に合成し、かつ高い収率で得ることが可
能となる。近年、医薬品、農薬などのファインケミカル
分野で生理活性物質としての含糖化合物や糖類似化合物
が注目されているが、この発明により、摂食促進物質と
して知られている有用な生理活性物質である３　−ＤＰ
Ａ−　ラクトンを容易に供給することができる。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（ａ）下記式（Ｉ）で表わされるγ−　リ
    ボノラクトンの５位の水酸基を保護して下記一般式（Ｉ
    Ｉ）で表わされる化合物を得る工程と、（ｂ）下記一般
    式（ＩＩ）で表わされる化合物の３位の水酸基を脱離さ
    せて２位と３位とにわたる二重結合を形成し、下記一般
    式（ＩＩＩ　）で表わされる２位の水酸基が保護された
    化合物を得る工程と、（ｃ）下記一般式（ＩＩＩ　）で
    表わされる化合物の２位と３位とにわたる二重結合を還
    元して下記一般式（ＩＶ）で表わされる化合物を得る工
    程と、（ｄ）下記一般式（ＩＶ）で表わされる化合物の
    保護基を脱離させ、下記式（Ｖ）で表わされる化合物を
    得る工程とを具備することを特徴とする３　−ＤＰＡ−
    　ラクトンの製造方法。 【化１】 （上式において、ＲおよびＲ２　は水酸基の保護基を表
    わし、Ｒ１は水素原子または水酸基の保護基を表わす。 ）
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