JPH0684367B2 - フオルスコリン誘導体の新規製造法 - Google Patents
フオルスコリン誘導体の新規製造法Info
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- JPH0684367B2 JPH0684367B2 JP63159382A JP15938288A JPH0684367B2 JP H0684367 B2 JPH0684367 B2 JP H0684367B2 JP 63159382 A JP63159382 A JP 63159382A JP 15938288 A JP15938288 A JP 15938288A JP H0684367 B2 JPH0684367 B2 JP H0684367B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明Ｉは医薬として期待される後記式（Ｉ）で示され
るフオルスコリン誘導体の新規製造法に関する。
るフオルスコリン誘導体の新規製造法に関する。
後記式（Ｉ）で示されるフオルスコリン誘導体の製法と
しては例えば後記式（II）の誘導体の７位に直接アセチ
ル化する製法が知られている（E.P222413A）。
しては例えば後記式（II）の誘導体の７位に直接アセチ
ル化する製法が知られている（E.P222413A）。
しかし、従来の直接７−位アセチル化法は１位の水酸基
との選択性が悪いという欠点がある。
との選択性が悪いという欠点がある。
そこで本発明者らは種々検討した結果 式（II） 〔式中R2はアシル基であり、R3はC2−C3の炭化水素基を
示す〕 で表わされる６−アシル−７−デアセチルフオルスコリ
ン誘導体にアセチル化剤を作用させ、１位及び７位の水
酸基をアセチル化して下記式（III） 〔式中R1はアシル基、R2、R3は前記と同じ〕 で表わされる1,6,7−トリアセチル−７−デアセチルフ
オルスコリン誘導体を得、次いでこの化合物を加溶媒分
解すると意外なことに１位のアセチル基が選択的に除去
され、式（Ｉ） 〔式中R1、R2、R3は前記と同じ〕 で表わされるフオルスコリン誘導体が品質よく、高収率
で得られることを見い出した。
示す〕 で表わされる６−アシル−７−デアセチルフオルスコリ
ン誘導体にアセチル化剤を作用させ、１位及び７位の水
酸基をアセチル化して下記式（III） 〔式中R1はアシル基、R2、R3は前記と同じ〕 で表わされる1,6,7−トリアセチル−７−デアセチルフ
オルスコリン誘導体を得、次いでこの化合物を加溶媒分
解すると意外なことに１位のアセチル基が選択的に除去
され、式（Ｉ） 〔式中R1、R2、R3は前記と同じ〕 で表わされるフオルスコリン誘導体が品質よく、高収率
で得られることを見い出した。
本発明は上記知見に基づき完成されたものである。
一般式（Ｉ）（II）（III）におけるR2としては例えば
フオルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル
基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基、グリシル基、ジ
メチルアミノアセチル基、ピペリジノアセチル基、ｔ−
ブトキシカルボニルアミノアセチル基、グリコロイル
基、２−モルフオリノプロピオニル基、２−アミノプロ
ピオニル基、３−ジメチルアミノプロピオニル基、３−
ベンジロキシカルボニルアミノプロピオニル基、2,3−
ジヒドロキシプロピオニル基、２−ピロリジノブチリル
基、３−チオモルフオリノブチリル基、４−ジメチルア
ミノブチリル基、５−メチルアミノペンタノイル基、６
−ジメチルアミノヘキサノイル基、ヘミサクシニル基、
チエノイル基、プロリル基、ヒスチジル基、リシル基、
チロシル基、オルニチル基、２−ジメチルアミノプロピ
オニル基、３−ジメチルアミノ−２−メチルプロピオニ
ル基、４−ジメチルアミノ−２−メチルブチリル基、2,
2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−カルボニル基な
どがあげられる。
フオルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル
基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基、グリシル基、ジ
メチルアミノアセチル基、ピペリジノアセチル基、ｔ−
ブトキシカルボニルアミノアセチル基、グリコロイル
基、２−モルフオリノプロピオニル基、２−アミノプロ
ピオニル基、３−ジメチルアミノプロピオニル基、３−
ベンジロキシカルボニルアミノプロピオニル基、2,3−
ジヒドロキシプロピオニル基、２−ピロリジノブチリル
基、３−チオモルフオリノブチリル基、４−ジメチルア
ミノブチリル基、５−メチルアミノペンタノイル基、６
−ジメチルアミノヘキサノイル基、ヘミサクシニル基、
チエノイル基、プロリル基、ヒスチジル基、リシル基、
チロシル基、オルニチル基、２−ジメチルアミノプロピ
オニル基、３−ジメチルアミノ−２−メチルプロピオニ
ル基、４−ジメチルアミノ−２−メチルブチリル基、2,
2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−カルボニル基な
どがあげられる。
R3としては例えばビニル基、エチル基、シクロプロピル
基などのC2−C3の炭化水素基があげられる。
基などのC2−C3の炭化水素基があげられる。
一般式（II）の化合物としては、例えば７−デアセチル
−６−ジメチルアミノアセチルフオルスコリン、７−デ
アセチル−６−グリシルフオルスコリン、７−デアセチ
ル−６−ピペリジノアセチルフオルスコリン、７−デア
セチル−６−（２−ジメチルアミノプロピオニル）フオ
ルスコリン、７−デアセチル−６−（３−ジメチルアミ
ノプロピオニル）フオルスコリン、７−デアセチル−６
−（２−モルフオリノプロピオニル）フオルスコリン、
７−デアセチル−６−アラニルフオルスコリン、７−デ
アセチル−６−（２−アミノブチリル）フオルスコリ
ン、７−デアセチル−６−（４−ジメチルアミノブチリ
ル）フオルスコリン、７−デアセチル−６−（2,3−ジ
ヒドロキシプロピオニル）フオルスコリン、７−デアセ
チル−６−ヘミサクシニルフオルスコリン、７−デアセ
チル−６−ヒスチジルフオルスコリン、７−デアセチル
−６−プロリルフオルスコリン、７−デアセチル−６−
リシルフオルスコリン、７−デアセチル−６−グリコロ
イルフオルスコリン、７−デアセチル−14,15−ジヒド
ロ−６−ジメチルアミノアセチルフオルスコリン、７−
デアセチル−14,15−ジヒドロ−６−（３−ジメチルア
ミノプロピオニル）フオルスコリン、７−デアセチル−
14,15−ジヒドロ−６−（４−ジメチルアミノブチリ
ル）フオルスコリン、13−シクロプロピル−７−デアセ
チル−６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）−14,1
5−ジノルフオルスコリン、13−シクロプロピル−７−
デアセチル−６−（４−ジメチルアミノブチリル）−1
4,15−ジノルフオルスコリン、７−デアセチル−14,15
−ジヒドロ−６−ピペリジノアセチルフオルスコリン、
７−デアセチル−14,15−ジヒドロ−６−（２−モルフ
オリノプロピオニル）フオルスコリン、７−デアセチル
−６−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノアセチル）フオ
ルスコリン、７−デアセチル−６−（２−ベンジロキシ
カルボニルアミノプロピオニル）フオルスコリン、７−
デアセチル−６−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
ブチリル）フオルスコリン、７−デアセチルフオルスコ
リン−６−（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−
カルボキシラート）、７−デアセチル−６−（３−メト
キシカルボニルプロピオニル）フオルスコリン、７−デ
アセチル−６−（３−ジメチルアミノ−２−メチルプロ
ピオニル）フオルスコリン、７−デアセチル−14,15−
ジヒドロ−６−（３−ジメチルアミノ−２−メチルプロ
ピオニル）フオルスコリン、７−デアセチル−６−（４
−ジメチルアミノ−２−メチルブチリル）フオルスコリ
ン、７−デアセチル−14,15−ジヒドロ−６−（４−ジ
メチルアミノ−２−メチルブチリル）フオルスコリン、
13−シクロプロピル−７−デアセチル−６−（３−ジメ
チルアミノ−２−メチルプロピオニル）−14,15−ジノ
ルフオルスコリン、13−シクロプロピル−７−デアセチ
ル−６−（４−ジメチルアミノ−２−メチルブチリル）
−14,15−ジノルフオルスコリンなどがあげられる。
−６−ジメチルアミノアセチルフオルスコリン、７−デ
アセチル−６−グリシルフオルスコリン、７−デアセチ
ル−６−ピペリジノアセチルフオルスコリン、７−デア
セチル−６−（２−ジメチルアミノプロピオニル）フオ
ルスコリン、７−デアセチル−６−（３−ジメチルアミ
ノプロピオニル）フオルスコリン、７−デアセチル−６
−（２−モルフオリノプロピオニル）フオルスコリン、
７−デアセチル−６−アラニルフオルスコリン、７−デ
アセチル−６−（２−アミノブチリル）フオルスコリ
ン、７−デアセチル−６−（４−ジメチルアミノブチリ
ル）フオルスコリン、７−デアセチル−６−（2,3−ジ
ヒドロキシプロピオニル）フオルスコリン、７−デアセ
チル−６−ヘミサクシニルフオルスコリン、７−デアセ
チル−６−ヒスチジルフオルスコリン、７−デアセチル
−６−プロリルフオルスコリン、７−デアセチル−６−
リシルフオルスコリン、７−デアセチル−６−グリコロ
イルフオルスコリン、７−デアセチル−14,15−ジヒド
ロ−６−ジメチルアミノアセチルフオルスコリン、７−
デアセチル−14,15−ジヒドロ−６−（３−ジメチルア
ミノプロピオニル）フオルスコリン、７−デアセチル−
14,15−ジヒドロ−６−（４−ジメチルアミノブチリ
ル）フオルスコリン、13−シクロプロピル−７−デアセ
チル−６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）−14,1
5−ジノルフオルスコリン、13−シクロプロピル−７−
デアセチル−６−（４−ジメチルアミノブチリル）−1
4,15−ジノルフオルスコリン、７−デアセチル−14,15
−ジヒドロ−６−ピペリジノアセチルフオルスコリン、
７−デアセチル−14,15−ジヒドロ−６−（２−モルフ
オリノプロピオニル）フオルスコリン、７−デアセチル
−６−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノアセチル）フオ
ルスコリン、７−デアセチル−６−（２−ベンジロキシ
カルボニルアミノプロピオニル）フオルスコリン、７−
デアセチル−６−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
ブチリル）フオルスコリン、７−デアセチルフオルスコ
リン−６−（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−
カルボキシラート）、７−デアセチル−６−（３−メト
キシカルボニルプロピオニル）フオルスコリン、７−デ
アセチル−６−（３−ジメチルアミノ−２−メチルプロ
ピオニル）フオルスコリン、７−デアセチル−14,15−
ジヒドロ−６−（３−ジメチルアミノ−２−メチルプロ
ピオニル）フオルスコリン、７−デアセチル−６−（４
−ジメチルアミノ−２−メチルブチリル）フオルスコリ
ン、７−デアセチル−14,15−ジヒドロ−６−（４−ジ
メチルアミノ−２−メチルブチリル）フオルスコリン、
13−シクロプロピル−７−デアセチル−６−（３−ジメ
チルアミノ−２−メチルプロピオニル）−14,15−ジノ
ルフオルスコリン、13−シクロプロピル−７−デアセチ
ル−６−（４−ジメチルアミノ−２−メチルブチリル）
−14,15−ジノルフオルスコリンなどがあげられる。
一般式（III）の化合物としては例えば１−アセチル−
６−ジメチルアミノアセチルフオルスコリン、１−アセ
チル−６−ピペリジノアセチルフオルスコリン、１−ア
セチル−６−（２−ジメチルアミノプロプオニル）フオ
ルスコリン、１−アセチル−６−（３−ジメチルアミノ
プロピオニル）フオルスコリン、１−アセチル−６−
（２−モルフオリノプロピオニル）フオルスコリン、１
−アセチル−６−（４−ジメチルアミノブチリル）フオ
ルスコリン、１−アセチル−６−ヘキサクシニルフオル
スコリン、１−アセチル−14,15−ジヒドロ−６−ジメ
チルアミノアセチルフオルスコリン、１−アセチル−1
4,15−ジヒドロ−６−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）フオルスコリン、１−アセチル−14,15−ジヒドロ
−６−（４−ジメチルアミノブチリル）フオルスコリ
ン、１−アセチル−13−シクロプロピル−６−（３−ジ
メチルアミノプロピオニル）−14,15−ジノルフオルス
コリン、１−アセチル−13−シクロプロピル−６−（４
−ジメチルアミノブチリル）−14,15−ジノルフオルス
コリン、１−アセチル−14,15−ジヒドロ−６−ピペリ
ジノアセチルフオルスコリン、１−アセチル−14,15−
ジヒドロ−６−（２−モルフオリノプロピオニル）フオ
ルスコリン、１−アセチル−６−（３−ジメチルアミノ
−２−メチルプロピオニル）フオルスコリン、１−アセ
チル−14,15−ジヒドロ−６−（３−ジメチルアミノ−
２−メチルプロピオニル）フオルスコリン、１−アセチ
ル−13−シクロプロピル−６−（３−ジメチルアミノ−
２−メチルプロピオニル）−14,15−ジノルフオルスコ
リン、１−アセチル−６−（４−ジメチルアミノ−２−
メチルブチリル）フオルスコリン、１−アセチル−14,1
5−ジヒドロ−６−（４−ジメチルアミノ−２−メチル
ブチリル）フオルスコリン、１−アセチル−13−シクロ
プロピル−６−（４−ジメチルアミノ−２−メチルブチ
リル）−14,15−ジノルフオルスコリンなどがあげられ
る。
６−ジメチルアミノアセチルフオルスコリン、１−アセ
チル−６−ピペリジノアセチルフオルスコリン、１−ア
セチル−６−（２−ジメチルアミノプロプオニル）フオ
ルスコリン、１−アセチル−６−（３−ジメチルアミノ
プロピオニル）フオルスコリン、１−アセチル−６−
（２−モルフオリノプロピオニル）フオルスコリン、１
−アセチル−６−（４−ジメチルアミノブチリル）フオ
ルスコリン、１−アセチル−６−ヘキサクシニルフオル
スコリン、１−アセチル−14,15−ジヒドロ−６−ジメ
チルアミノアセチルフオルスコリン、１−アセチル−1
4,15−ジヒドロ−６−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）フオルスコリン、１−アセチル−14,15−ジヒドロ
−６−（４−ジメチルアミノブチリル）フオルスコリ
ン、１−アセチル−13−シクロプロピル−６−（３−ジ
メチルアミノプロピオニル）−14,15−ジノルフオルス
コリン、１−アセチル−13−シクロプロピル−６−（４
−ジメチルアミノブチリル）−14,15−ジノルフオルス
コリン、１−アセチル−14,15−ジヒドロ−６−ピペリ
ジノアセチルフオルスコリン、１−アセチル−14,15−
ジヒドロ−６−（２−モルフオリノプロピオニル）フオ
ルスコリン、１−アセチル−６−（３−ジメチルアミノ
−２−メチルプロピオニル）フオルスコリン、１−アセ
チル−14,15−ジヒドロ−６−（３−ジメチルアミノ−
２−メチルプロピオニル）フオルスコリン、１−アセチ
ル−13−シクロプロピル−６−（３−ジメチルアミノ−
２−メチルプロピオニル）−14,15−ジノルフオルスコ
リン、１−アセチル−６−（４−ジメチルアミノ−２−
メチルブチリル）フオルスコリン、１−アセチル−14,1
5−ジヒドロ−６−（４−ジメチルアミノ−２−メチル
ブチリル）フオルスコリン、１−アセチル−13−シクロ
プロピル−６−（４−ジメチルアミノ−２−メチルブチ
リル）−14,15−ジノルフオルスコリンなどがあげられ
る。
本発明で使用するアセチル化剤としては酢酸およびその
反応性誘導体などがあげられる。
反応性誘導体などがあげられる。
反応性誘導体としては、例えば酸ハロゲン化物、酸無水
物、混合酸無水物、ロイヒの無水物などがあげられる。
物、混合酸無水物、ロイヒの無水物などがあげられる。
アセチル化反応は上記アセチル化剤を式（II）の化合物
に対し、約２〜50倍モル好ましくは約２〜４倍モルを使
用し、溶媒中約０℃〜溶媒の沸点温度好ましくは約０℃
〜室温で約数分〜24時間、好ましくは約数分〜２時間程
度反応させればよい。ここで溶媒としては例えばベンゼ
ン、クロロフオルム、エーテル、ジクロロメタン−1,1,
1−トリクロロエタン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭
素、酢酸エチルなどがあげられる。
に対し、約２〜50倍モル好ましくは約２〜４倍モルを使
用し、溶媒中約０℃〜溶媒の沸点温度好ましくは約０℃
〜室温で約数分〜24時間、好ましくは約数分〜２時間程
度反応させればよい。ここで溶媒としては例えばベンゼ
ン、クロロフオルム、エーテル、ジクロロメタン−1,1,
1−トリクロロエタン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭
素、酢酸エチルなどがあげられる。
このアセチル化反応により得られる式（III）の化合物
の１位のアセチル基の選択的な除去は加アルコール分
解、加アミン分解、加水分解などの方法、好ましくは加
水分解によりおこなわれる。加水分解は溶媒中、塩基、
もしくは酸の存在下約０℃〜溶媒の沸点温度、好ましく
は約０℃〜室温で約１分〜12時間、好ましくは約５分〜
３時間程度反応させることによりおこなわれる。この反
応時間は温度が高ければ短い方が又低ければ長い方が好
ましい。ここで溶媒としては例えばメタノール、エタノ
ール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールな
どのアルコール類、アセトニトリル、ジメチルスルフオ
キシド、N,N−ジメチルフオルムアミド、アセトン、テ
トラヒドロフランおよびそれらと水との混合溶媒などが
あげられる。
の１位のアセチル基の選択的な除去は加アルコール分
解、加アミン分解、加水分解などの方法、好ましくは加
水分解によりおこなわれる。加水分解は溶媒中、塩基、
もしくは酸の存在下約０℃〜溶媒の沸点温度、好ましく
は約０℃〜室温で約１分〜12時間、好ましくは約５分〜
３時間程度反応させることによりおこなわれる。この反
応時間は温度が高ければ短い方が又低ければ長い方が好
ましい。ここで溶媒としては例えばメタノール、エタノ
ール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールな
どのアルコール類、アセトニトリル、ジメチルスルフオ
キシド、N,N−ジメチルフオルムアミド、アセトン、テ
トラヒドロフランおよびそれらと水との混合溶媒などが
あげられる。
混合溶媒は水含量50v/v％以下がよく、好ましくは含水
率約0.5〜約20v/v％の含水C1〜C4のアルコールがよい。
率約0.5〜約20v/v％の含水C1〜C4のアルコールがよい。
又、塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムなどの水酸化アルカリ、炭酸カリウムなどの炭酸
アルカリ、炭酸水素ナトリウムなどの炭酸水素アルカ
リ、アンモニア、トリエチルアミンなどのアミン類が、
又、酸としてては硫酸、塩酸などの鉱酸や酢酸などの有
機酸などがあげられ、その溶媒中の濃度は約0.01〜約50
％好ましくは約0.05〜約10％程度がよい。
リウムなどの水酸化アルカリ、炭酸カリウムなどの炭酸
アルカリ、炭酸水素ナトリウムなどの炭酸水素アルカ
リ、アンモニア、トリエチルアミンなどのアミン類が、
又、酸としてては硫酸、塩酸などの鉱酸や酢酸などの有
機酸などがあげられ、その溶媒中の濃度は約0.01〜約50
％好ましくは約0.05〜約10％程度がよい。
なおR2がジメチルアミノプロピオニル基のようにプロピ
オニル基のβ−位にアミン成分の結合しているものであ
る場合、アセチル化終了後、又は選択的脱アセチル化終
了後、反応物を溶媒中、そのアミン成分に対応するアミ
ンで０℃〜室温、１分〜12時間程度処理すると副生物の
生成を押さえることができ、好ましい。溶媒としては例
えばベンゼン、四塩化炭素、ジクロロメタン、クロロフ
オルム、1.2−ジクロロエタン、1,1,1−トリクロロエタ
ン、エーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、
アセトン、プロパノール、エタノール、メタノールなど
があげられる。又アミンの使用量はモル比で0.1〜３倍
程度がよい。
オニル基のβ−位にアミン成分の結合しているものであ
る場合、アセチル化終了後、又は選択的脱アセチル化終
了後、反応物を溶媒中、そのアミン成分に対応するアミ
ンで０℃〜室温、１分〜12時間程度処理すると副生物の
生成を押さえることができ、好ましい。溶媒としては例
えばベンゼン、四塩化炭素、ジクロロメタン、クロロフ
オルム、1.2−ジクロロエタン、1,1,1−トリクロロエタ
ン、エーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、
アセトン、プロパノール、エタノール、メタノールなど
があげられる。又アミンの使用量はモル比で0.1〜３倍
程度がよい。
なお、選択的脱アセチル化反応終了後、中和することに
より、その過剰反応を避けることができる。
より、その過剰反応を避けることができる。
以上の方法により得られたフオルスコリン誘導体を単離
するには反応終了後、反応液を濃縮し、得られる残渣
を、必要に応じて水あるいは食塩水で希釈し、有機溶剤
で抽出、次いで有機層を洗浄、乾燥後、濃縮して得られ
る残渣を再結晶すればよく、クロマトグラフイー等の精
製法を用いずに容易に精製することが可能である。
するには反応終了後、反応液を濃縮し、得られる残渣
を、必要に応じて水あるいは食塩水で希釈し、有機溶剤
で抽出、次いで有機層を洗浄、乾燥後、濃縮して得られ
る残渣を再結晶すればよく、クロマトグラフイー等の精
製法を用いずに容易に精製することが可能である。
本発明方法（実施例1,2）で製造した場合と特願昭61-25
5941で述べた方法で製造した場合の収率をまとめると、
次の通りである。
5941で述べた方法で製造した場合の収率をまとめると、
次の通りである。
この表から明らかなように本発明方法によってフオルス
コリンを収率よく得ることができる。
コリンを収率よく得ることができる。
なお、特願昭61−255941で述べた製造方法は次のとおり
である。
である。
６−アシル−７−デアセチルフオルスコリンのジクロロ
メタン溶液にピリジン存在下塩化アセチルを作用させ、
反応終了後、反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーを用いて精製する。
メタン溶液にピリジン存在下塩化アセチルを作用させ、
反応終了後、反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーを用いて精製する。
実施例1. ６−（４−ジメチルアミノブチリル）フオルスコリン ７−デアセチル−６−（４−ジメチルアミノブチリル）
フオルスコリン（31.7g）、４−ジメチルアミノピリジ
ン（0.5g）、ピリジン（120ml）の混合液に氷冷下、無
水酢酸（30ml）を加える。室温で二終夜撹拌し、反応終
了後、反応液を濃縮する。
フオルスコリン（31.7g）、４−ジメチルアミノピリジ
ン（0.5g）、ピリジン（120ml）の混合液に氷冷下、無
水酢酸（30ml）を加える。室温で二終夜撹拌し、反応終
了後、反応液を濃縮する。
得られる濃縮液をメタノール（600ml）に溶解し、1N水
酸化ナトリウム（250ml）を加え、室温で35分撹拌す
る。反応液を別し得られる素結晶（31.2g）をアセト
ンから再結晶することにより６−（４−ジメチルアミノ
ブチリル）フオルスコリン28.7g〔７−デアセチル−６
−（４−ジメチルアミノブチリル）フオルスコリンより
83％〕を得る。
酸化ナトリウム（250ml）を加え、室温で35分撹拌す
る。反応液を別し得られる素結晶（31.2g）をアセト
ンから再結晶することにより６−（４−ジメチルアミノ
ブチリル）フオルスコリン28.7g〔７−デアセチル−６
−（４−ジメチルアミノブチリル）フオルスコリンより
83％〕を得る。
IR（KBr）ν:3450,1730,1710cm-1 水酸化ナトリウムで加水分解する前の反応物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーで分離することにより、１
−アセチル−６−（４−ジメチルアミノブチリル）フオ
ルスコリンを得る。1 H-NMR(CDCl3)δ:5.84（1H,t,J＝3.5Hz）,5.57（1H,br
s）,5.56（1H,d,J＝4.8Hz）,2.41（6H,s）,2.03（6H,
s）,1.64（3H,s）,1.52（3H,s）,1.34（3H,s）,1.04（3
H,s）,0.97（3H,s）． 実施例2. ６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フオルスコリ
ン ７−デアセチル−６−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）フオルスコリン（12g）、４−ジメチルアミノピリ
ジン（35mg）、無水ピリジン（48ml）、無水酢酸（5.9m
l）の混合液を室温で２時間撹拌する。４−ジメチルア
ミノピリジン（35mg）を加え、室温で更に３時間撹拌す
る。反応終了後、メタノール（5ml）を加え、反応液を
濃縮する。
ルカラムクロマトグラフイーで分離することにより、１
−アセチル−６−（４−ジメチルアミノブチリル）フオ
ルスコリンを得る。1 H-NMR(CDCl3)δ:5.84（1H,t,J＝3.5Hz）,5.57（1H,br
s）,5.56（1H,d,J＝4.8Hz）,2.41（6H,s）,2.03（6H,
s）,1.64（3H,s）,1.52（3H,s）,1.34（3H,s）,1.04（3
H,s）,0.97（3H,s）． 実施例2. ６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フオルスコリ
ン ７−デアセチル−６−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）フオルスコリン（12g）、４−ジメチルアミノピリ
ジン（35mg）、無水ピリジン（48ml）、無水酢酸（5.9m
l）の混合液を室温で２時間撹拌する。４−ジメチルア
ミノピリジン（35mg）を加え、室温で更に３時間撹拌す
る。反応終了後、メタノール（5ml）を加え、反応液を
濃縮する。
得られる濃縮液をメタノール（120ml）、水（25ml）で
希釈し、1N水酸化ナトリウム（40ml）を加え、室温で30
分撹拌する。1N塩酸（50ml）で反応を停止し、反応液を
濃縮する。濃縮液を水で希釈し、濃アンモニア水で塩基
性とした後、ジイソプロピルエーテルで抽出する。
希釈し、1N水酸化ナトリウム（40ml）を加え、室温で30
分撹拌する。1N塩酸（50ml）で反応を停止し、反応液を
濃縮する。濃縮液を水で希釈し、濃アンモニア水で塩基
性とした後、ジイソプロピルエーテルで抽出する。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を別
する。液を濃縮し、得られる残渣（13.4g）をジクロ
ロメタンに溶解しジメチルアミンを導入する。室温で１
時間撹拌し、反応終了後、反応液を濃縮する。得られる
残渣をまずエタノールから再結晶し、次いでシクロヘキ
サン−ジクロロメタンから再結晶することにより６−
（３−ジメチルアミノプロピオニル）フオルスコリン
（７−デアセチル−６−（３−ジメチルアミノプロピオ
ニル）フオルスコリンより7.04g、54％）を得る。
する。液を濃縮し、得られる残渣（13.4g）をジクロ
ロメタンに溶解しジメチルアミンを導入する。室温で１
時間撹拌し、反応終了後、反応液を濃縮する。得られる
残渣をまずエタノールから再結晶し、次いでシクロヘキ
サン−ジクロロメタンから再結晶することにより６−
（３−ジメチルアミノプロピオニル）フオルスコリン
（７−デアセチル−６−（３−ジメチルアミノプロピオ
ニル）フオルスコリンより7.04g、54％）を得る。
IR（KBr）ν:3200,1735,1710cm-1 ６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フオルスコリ
ンの合成過程で水酸化ナトリウムで加水分解する前の反
応物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで分離する
ことにより１−アセチル−６−（３−ジメチルアミノプ
ロピオニル）フオルスコリンを得る。
ンの合成過程で水酸化ナトリウムで加水分解する前の反
応物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで分離する
ことにより１−アセチル−６−（３−ジメチルアミノプ
ロピオニル）フオルスコリンを得る。
IR（ヌジヨール）ν:3500,1735,1710cm-1 1 H-NMR(CDCl3)δ:5.85（1H,q,J＝4.8Hz,J＝2.9Hz）,5.5
7（1H,br s）,5.55（1H,d,J＝4.8Hz）,2.32（6H,s）,2.
023（3H,s）,2.020（3H,s）,1.65（3G,s）,1.53（3H,
s）,1.34（3H,s）,1.04（3H,s）,0.98（3H,s）． MS（塩酸塩）m/z（相対強度）:552（フリーベースのM+,
18）,160（22）,118（70）,116（33）,59（39）,58（10
0）． 実施例3. １−アセチル−６−（２−モルフオリノプロピオニル）
フオルスコリン ７−デアセチル−６−（２−モルフオリノプロピオニ
ル）フオルスコリン（700mg）、ピリジン（1g）、ジク
ロロメタン（30ml）の混合液に塩化アセチル（945mg）
をジクロロメタンに溶解し室温で９時間の間に６回に分
け加える。反応終了後、反応液に水を加え、20％水酸化
ナトリウムで塩基性とし、ジクロロメタンで抽出する。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を別
する。液を濃縮し残渣をヘキサン−トルエンより再結
晶することにより無色固体のジアステレオマー混合物と
して１−アセチル−６−（２−モルフオリノプロピオニ
ル）フオルスコリン（606mg、75％）を得る。
7（1H,br s）,5.55（1H,d,J＝4.8Hz）,2.32（6H,s）,2.
023（3H,s）,2.020（3H,s）,1.65（3G,s）,1.53（3H,
s）,1.34（3H,s）,1.04（3H,s）,0.98（3H,s）． MS（塩酸塩）m/z（相対強度）:552（フリーベースのM+,
18）,160（22）,118（70）,116（33）,59（39）,58（10
0）． 実施例3. １−アセチル−６−（２−モルフオリノプロピオニル）
フオルスコリン ７−デアセチル−６−（２−モルフオリノプロピオニ
ル）フオルスコリン（700mg）、ピリジン（1g）、ジク
ロロメタン（30ml）の混合液に塩化アセチル（945mg）
をジクロロメタンに溶解し室温で９時間の間に６回に分
け加える。反応終了後、反応液に水を加え、20％水酸化
ナトリウムで塩基性とし、ジクロロメタンで抽出する。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を別
する。液を濃縮し残渣をヘキサン−トルエンより再結
晶することにより無色固体のジアステレオマー混合物と
して１−アセチル−６−（２−モルフオリノプロピオニ
ル）フオルスコリン（606mg、75％）を得る。
IR（ヌジヨール）ν:3490,1750,1715,1230cm-1 MSm/z（相対強度）:593（M+,0.03）,549（0.7）,518
（0.5）,410（0.7）,228（0.9）,191（1.2）,160
（８）,115（23）,114（100）,70（９）． ６−（２−モルフオリノプロピオニル）フオルスコリン １−アセチル−６−（２−モルフオリノプロピオニル）
フオルスコリン（372mg）とメタノール（20ml）の混合
液に1N水酸化ナトリウム（0.75ml）を加え、室温で30分
撹拌する。反応終了後、反応液を濃縮する。濃縮液を飽
和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を別する。液を
濃縮し、得られる固体の残渣（388mg）をヘキサン−酢
酸エチルより再結晶することにより６−（２−モルフオ
リノプロピオニル）フオルスコリン（214mg、62％）を
得る。
（0.5）,410（0.7）,228（0.9）,191（1.2）,160
（８）,115（23）,114（100）,70（９）． ６−（２−モルフオリノプロピオニル）フオルスコリン １−アセチル−６−（２−モルフオリノプロピオニル）
フオルスコリン（372mg）とメタノール（20ml）の混合
液に1N水酸化ナトリウム（0.75ml）を加え、室温で30分
撹拌する。反応終了後、反応液を濃縮する。濃縮液を飽
和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を別する。液を
濃縮し、得られる固体の残渣（388mg）をヘキサン−酢
酸エチルより再結晶することにより６−（２−モルフオ
リノプロピオニル）フオルスコリン（214mg、62％）を
得る。
IR（ヌジヨール）ν:3170,1735,1710cm-1 MSm/z（相対強度）:551（M+,0.2）,518（２）,158（2
0）,115（100）,114（100）,70（47）． 実施例4. ６−ピペリジノアセチルフオルスコリン ７−デアセチル−６−ピペリジノアセチルフオルスコリ
ン（188mg）、４−ジメチルアミノピリジン（10mg）、
ピリジン（4ml）の混合液に、氷冷下、無水酢酸（520m
g）を加え室温で3.5時間撹拌する。反応終了後、氷冷下
にメタノールを加え、濃縮する。得られる油状の残渣に
飽和食塩水を加え、濃アンモニア水で塩基性とし酢酸エ
チルで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、乾燥剤を別する。液を濃縮し、固体の生成物
（224mg）を得る。この生成物（120mg）をメタノール
（5ml）に溶解し、1N水酸化ナトリウム（0.20ml）を加
え、室温で25分撹拌する。反応終了後、反応液を濃縮す
る。濃縮液を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を
別する。液を濃縮し、得られる残渣（113mg）をヘ
キサン−酢酸エチルから再結晶することにより６−ピペ
リジノアセチルフオルスコリン59mg、（７−デアセチル
−６−ピペリジノアセチルフオルスコリンより54％）を
得る。
0）,115（100）,114（100）,70（47）． 実施例4. ６−ピペリジノアセチルフオルスコリン ７−デアセチル−６−ピペリジノアセチルフオルスコリ
ン（188mg）、４−ジメチルアミノピリジン（10mg）、
ピリジン（4ml）の混合液に、氷冷下、無水酢酸（520m
g）を加え室温で3.5時間撹拌する。反応終了後、氷冷下
にメタノールを加え、濃縮する。得られる油状の残渣に
飽和食塩水を加え、濃アンモニア水で塩基性とし酢酸エ
チルで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、乾燥剤を別する。液を濃縮し、固体の生成物
（224mg）を得る。この生成物（120mg）をメタノール
（5ml）に溶解し、1N水酸化ナトリウム（0.20ml）を加
え、室温で25分撹拌する。反応終了後、反応液を濃縮す
る。濃縮液を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を
別する。液を濃縮し、得られる残渣（113mg）をヘ
キサン−酢酸エチルから再結晶することにより６−ピペ
リジノアセチルフオルスコリン59mg、（７−デアセチル
−６−ピペリジノアセチルフオルスコリンより54％）を
得る。
IR（ヌジヨール）ν:3180,1745,1710cm-1 1 H-NMR(CDCl3)δ:5.85（1H,q,J＝4.2Hz,J＝2.7Hz）,5.5
5（1H,d,J＝4.4Hz）,4.61（1H,br s）,3.18および3.14
（それぞれ、1H,d,J＝16Hz）,2.5（4H,m）,2.03（3H,
s）,1.66（3H,s）,1.44（3H,s）,1.3,1.35（3H,s）,1.0
3（3H,s）,0.96（3H,s）． MS m/z:535(M+) 水酸化ナトリウムで選択的加水分解する前の反応生成物
をシリカゲルクロマトグラフイーで分離することにより
１−アセチル−６−ピペリジノアセチルフオルスコリン
を得る。
5（1H,d,J＝4.4Hz）,4.61（1H,br s）,3.18および3.14
（それぞれ、1H,d,J＝16Hz）,2.5（4H,m）,2.03（3H,
s）,1.66（3H,s）,1.44（3H,s）,1.3,1.35（3H,s）,1.0
3（3H,s）,0.96（3H,s）． MS m/z:535(M+) 水酸化ナトリウムで選択的加水分解する前の反応生成物
をシリカゲルクロマトグラフイーで分離することにより
１−アセチル−６−ピペリジノアセチルフオルスコリン
を得る。
MS m/z:557(M+) 実施例5. ６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）−14,15−ジ
ヒドロフオルスコリン塩酸塩 ７−デアセチル−６−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）−14,15−ジヒドロフオルスコリン、４−ジメチル
アミノピリジン（7mg）、ピリジン（2ml）と無水酢酸
（0.4ml）の混合液を室温で３時間撹拌する。反応終了
後、メタノール（1ml）を氷冷下に撹拌しながら加え、
反応液を濃縮する。濃縮液を飽和食塩水で希釈し、濃ア
ンモニア水で塩基性とし酢酸エチルで抽出する。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別する。ろ液
を濃縮し１−アセチル−６−（３−ジメチルアミノプロ
ピオニル）−14,15−ジヒドロフオルスコリン（231mg）
を得る。この残渣をメタノール（2ml）で希釈し氷冷下
に0.25N水酸化ナトリウム水溶液（0.4ml）を加え、反応
液を氷冷下更に1.5時間撹拌する。1N塩酸（0.6ml）を加
えて反応を止め、反応液を濃縮する。濃縮液を水で希釈
し、濃アンモニア水で塩基性として酢酸エチルで抽出す
る。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別
する。ろ液を濃縮し、残渣（202mg）を得る。この残渣
をジクロロメタン（2ml）に溶解し4N塩酸ジオキサン溶
液（0.15ml）を加える。この混合液を濃縮し、得られる
固体の残渣（210mg）をメタノール−酢酸エチル（2:3）
から再結晶することにより６−（３−ジメチルアミノプ
ロピオニル）−14,15−ジヒドロフオルスコリン塩酸塩
（112mg、７−デアセチル−６−（３−ジメチルアミノ
プロピオニル）−14,15−ジヒドロフオルスコリンから
の収率48％）を得る。
ヒドロフオルスコリン塩酸塩 ７−デアセチル−６−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）−14,15−ジヒドロフオルスコリン、４−ジメチル
アミノピリジン（7mg）、ピリジン（2ml）と無水酢酸
（0.4ml）の混合液を室温で３時間撹拌する。反応終了
後、メタノール（1ml）を氷冷下に撹拌しながら加え、
反応液を濃縮する。濃縮液を飽和食塩水で希釈し、濃ア
ンモニア水で塩基性とし酢酸エチルで抽出する。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別する。ろ液
を濃縮し１−アセチル−６−（３−ジメチルアミノプロ
ピオニル）−14,15−ジヒドロフオルスコリン（231mg）
を得る。この残渣をメタノール（2ml）で希釈し氷冷下
に0.25N水酸化ナトリウム水溶液（0.4ml）を加え、反応
液を氷冷下更に1.5時間撹拌する。1N塩酸（0.6ml）を加
えて反応を止め、反応液を濃縮する。濃縮液を水で希釈
し、濃アンモニア水で塩基性として酢酸エチルで抽出す
る。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別
する。ろ液を濃縮し、残渣（202mg）を得る。この残渣
をジクロロメタン（2ml）に溶解し4N塩酸ジオキサン溶
液（0.15ml）を加える。この混合液を濃縮し、得られる
固体の残渣（210mg）をメタノール−酢酸エチル（2:3）
から再結晶することにより６−（３−ジメチルアミノプ
ロピオニル）−14,15−ジヒドロフオルスコリン塩酸塩
（112mg、７−デアセチル−６−（３−ジメチルアミノ
プロピオニル）−14,15−ジヒドロフオルスコリンから
の収率48％）を得る。
参考例 ７−デアセチル−６−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）−14,15−ジヒドロフオルスコリン ７−デアセチル−６−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）フオルスコリン（703mg）、５％パラジウム炭素触
媒（23mg）とメタノール（20ml）の混合液を水素雰囲気
下に室温で１時間40分撹拌する。反応終了後、反応液を
ろ別し、触媒を除く。ろ液を濃縮し、得られる固体の残
渣（689mg）をクロロホルム−イソプロピルエーテル
（1:5）から再結晶することにより７−デアセチル−６
−（３−ジメチルアミノプロピオニル）−14,15−ジヒ
ドロフオルスコリン（541mg、収率70％）を得る。
ル）−14,15−ジヒドロフオルスコリン ７−デアセチル−６−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）フオルスコリン（703mg）、５％パラジウム炭素触
媒（23mg）とメタノール（20ml）の混合液を水素雰囲気
下に室温で１時間40分撹拌する。反応終了後、反応液を
ろ別し、触媒を除く。ろ液を濃縮し、得られる固体の残
渣（689mg）をクロロホルム−イソプロピルエーテル
（1:5）から再結晶することにより７−デアセチル−６
−（３−ジメチルアミノプロピオニル）−14,15−ジヒ
ドロフオルスコリン（541mg、収率70％）を得る。
mp 163−165℃ IR（ヌジヨール）ν:3200,1735,1705cm-1 1 H-NMR(CDCl3)δ:5.94（1H,t,J＝4Hz）,4.50（1H,br
s）,4.18（1H,d,J＝5Hz）,2.26（6H,s）,1.53（3H,s）,
1.42（3H,s）,1.31（3H,s）,1.10（3H,s）,0.97（3H,t,
J＝7Hz）,0.95（3H,s）． MS m/z（相対強度）:469（M+,5）,159（13）,118（4
8）,116（12）,91（30）,69（13）,59（10）,58（10
0）,57（11）,55（13）．
s）,4.18（1H,d,J＝5Hz）,2.26（6H,s）,1.53（3H,s）,
1.42（3H,s）,1.31（3H,s）,1.10（3H,s）,0.97（3H,t,
J＝7Hz）,0.95（3H,s）． MS m/z（相対強度）:469（M+,5）,159（13）,118（4
8）,116（12）,91（30）,69（13）,59（10）,58（10
0）,57（11）,55（13）．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 石川 文 東京都北区王子５―15―６ (56)参考文献 特開 昭61−210081（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−89677（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−23878（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】式（II） 〔式中R2はアシル基でありR3はC2〜C3の炭化水素基を示
す〕 で表される６−アシル−７−デアセチルフオルスコリン
誘導体にアセチル化剤を作用させ、１位及び７位の水酸
基をアセチル化した後、１位のアセチル基を加溶媒分解
により除去することを特徴とする 式（Ｉ） 〔式中R1はアセチル基、R2、R3は前記と同じ〕 で表わされるフオルスコリン誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63159382A JPH0684367B2 (ja) | 1987-06-29 | 1988-06-29 | フオルスコリン誘導体の新規製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62-159638 | 1987-06-29 | ||
| JP15963887 | 1987-06-29 | ||
| JP63159382A JPH0684367B2 (ja) | 1987-06-29 | 1988-06-29 | フオルスコリン誘導体の新規製造法 |
Related Child Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15637793A Division JPH06157505A (ja) | 1993-06-03 | 1993-06-03 | １，６，７−トリアシルフオルスコリン誘導体 |
| JP5258877A Division JP2504934B2 (ja) | 1987-06-29 | 1993-09-24 | １，６，７−トリアシルフオルスコリン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6479168A JPS6479168A (en) | 1989-03-24 |
| JPH0684367B2 true JPH0684367B2 (ja) | 1994-10-26 |
Family
ID=26486202
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63159382A Expired - Fee Related JPH0684367B2 (ja) | 1987-06-29 | 1988-06-29 | フオルスコリン誘導体の新規製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0684367B2 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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-
1988
- 1988-06-29 JP JP63159382A patent/JPH0684367B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
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