BE892370A

BE892370A - Nouveau procede de preparation de derives de la penicilline et de la cephalosporine

Info

Publication number: BE892370A
Application number: BE2/59617A
Authority: BE
Original assignee: Kim Young Sul
Priority date: 1981-10-06
Filing date: 1982-03-05
Publication date: 1982-07-01
Also published as: JPS5867694A; KR830007675A; KR830001969B1

Description


  "Nouveau procédé de préparation de dérivés de la pénicilline

  
et de la céphalosporine" La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de dérivés de la pénicilline et de la céphalosporine représentés par la formule générale suivante (I) :

  

 <EMI ID=1.1> 


  
ou R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur con-

  
 <EMI ID=2.1> 

  
un groupe hydroxyle, M est un atome d'hydrogène, un atome de métal alcalin tel que du sodium ou du potassium, ou un sel d'ammonium quaternaire d'une alkylamine inférieure contenant 1 à 4 atomes de carbone et Z représente

  

 <EMI ID=3.1> 


  
Les antibiotiques répondant à la formule (I) sont déjà des composés connus grâce au brevet belge n[deg.] 828.629, brevet français n[deg.] 7.514.159 et brevet japonais n[deg.] SO 52-106.883, et sont considérés comme possédant un large spectre antibactérien contre les batêries gram-positives et gram-négatives.

  
Le procédé de ces brevets connus est le suivant. Dans un solvant organique, on fait réagir la l-alkyl-2,3-dioxo-pipérazine, répondant à la formule générale suivante (II), avec du phosgène, répondant à la formule générale suivante (IIIa), ou du chlorocarbonate de trichlorométhyle, répondant à la formule générale suivante (IIIb), pour produire le chlorure de 4-alkyl-2,3-dioxopipérazino-carbonyle, répondant à la formule générale suivante
(IV), en passant par divers stades de raffinage compliqués. Ensuite, ce composé de la formule (IV) est mis à réagir avec des dérivés de l'ampicilline, de l'amoxycilline ou de la céphalosporine, répondant à la formule générale suivante (V), à basse température, pour donner le composé de la formule précitée (I).

  

 <EMI ID=4.1> 


  
R,, R, M et Z ont la même signification que précédemment.

  
Un autre procédé connu est donné ci-dessous. Le chlorure

  
de 4-alkyl-2,3-dioxo-pipérazino-carbonyle, répondant à la formule générale précitée (IV), est mis à réagir avec le sel de métal alcalin de la D-(-)-phényl(ou para-hydroxo-phényl)glycine, répondant à la formule générale suivante (VI), pour produire la D-(-)a-(4-alkyl-2,3-dioxo-pipérazino-carbonyl)-phényl(ou para-hydroxyphényl)glycine, répondant à la formule générale suivante (VII). Ce composé de la formule (VII) est séparé et mis à réagir avec du chloro-carbonate d'éthyle pour obtenir un anhydride d'acide répondant à la formule générale suivante (VIII).

  
Ce composé de la formule (VIII) est acylé à basse tempéra-ture, sans une séparation quelconque, avec l'ester de l'acide 6-aminopénicillique ou un dérivé de la 7-amino-céphalosporine, répondant à la formule générale suivante (IX), pour former le composé de la formule générale précitée (I).

  
Dans ces formules,

  

 <EMI ID=5.1> 


  
 <EMI ID=6.1> 

  
Dans les procédés décrits ci-dessus, les techniques pour produire le chlorure de 4-alkyl-2,3-dioxo-pipérazino-carbonyle, répondant à la formule générale (IV), sont considérablement compliquées par suite de nombreux stades de raffinage et conduisent à des coûts élevés.

  
Afin d'être débarrassé des inconvénients mentionnés plus haut, au lieu de former le composé de la formule (IV), le groupe carbonyle du dérivé de l'ampicilline, de l'amoxycilline ou de la céphalosporine est protégé, dans la présente invention, et mis à réagir avec du phosgène ou du chlorocarbonate de trichlorométhyle pour produire le composé reproduit par la formule générale développée ci-après (X) , (XI) ou (XII) .

  
Ce composé de la formule (X), (XI) ou (XII) conforme à l'invention est mis à réagir avec la 4-alkyl-2,3-dioxo-pipérazine et est activé par le chlorosilane de triméthyle répondant à la formule générale suivante (XIII).

  
Grâce au procédé décrit jusqu'à présenta on obtient aisément le composé de la formule générale précité (I).

  
Dans ce procédé, le composé de la formule (X), (XI) ou (XII) est le nouveau composé servant d'intermédiaire réactionnel pour produire le composé final de la formule générale (I).

  
Dans les composés précités, dont la formule est développée ci-après :

  

 <EMI ID=7.1> 


  
 <EMI ID=8.1>  

  
Pareillement, en vue de produire la D-(-)-a-(4-alkyl-2,3dioxo-pipérazino-carbonyl)-phényl-(ou para-hydroxy-phényl)glycine, répondant à la formule générale précitée (VII) il est possible au lieu de préparer le chlorure de 1-alkyl-2,3-dioxo-pipérazino-carbonyle de la formule générale précitée (IV) par réaction de la 1-alkyl-2,3-dioxo-pipérazine, répondant à la formule générale précitée (II), directement avec du phosgène ou du carbonate de trichlorométhyle, de faire réagir la D-(-)-phényl(ou pa-

  
 <EMI ID=9.1> 

  
directement avec du phosgène ou du chlorocarbonate de trichlorométhyle pour donner l'intermédiaire réactionnel répondant à la formule générale suivante (IV) ou (XV). Ce composé intermédiaire est mis ensuite à réagir avec le composé activé par la réaction de la 1-alkyl-2,3-dioxo-pipérazine, répondant à la formule générale (XIII), avec du chlorosilane de triméthyle pour produire aisément le composé de la formule générale précitée (VII).

  
Dans les formules mentionnées ci-dessus, reproduites ciaprès :

  

 <EMI ID=10.1> 


  
 <EMI ID=11.1> 

  
Pareillement, dans le procédé de fabrication des dérivés de la pénicilline et de la céphalosporine, l'acylation faisant réagir les anhydrides d'acides ou les halogénures d'acides avec les dérivés de l'acide 6-amino-pénicillique ou de la 7-aminocéphalosporine, est une technique commune déjà connue. 

  
1

  
Bien que les anhydrides d'acides puissent être aisément pro duits par la réaction du groupe carbonyle de l'acyde organique avec les chloro-carbonates d'alkyle ou les halogénures d'alkyle tels que le chloro-carbonate de méthyle, le chloro-carbonate d'éthyle ou le chlorure pivalique, les anhydrides d'acides peuvent être obtenus plus aisément, dans la présente invention,

  
en utilisant des N-hydroxy-succinamides, des N-hydroxy-phtalamides ou des N-hydroxy-glutaramides qui n'ont pas encore été appli qués dans la ''fabrication de dérivés de la pénicilline ou de la céphalosporine.

  
 <EMI ID=12.1> 

  
carbonyl)-phényl-(ou para-hydroxy-phényl)glycine, répondant à la formule générale (VII), est mise à réagir avec le N-hydroxysuccinamide, le N-hydroxy-phtalamide ou le N-hydroxy-glutaramide pour donner un nouvel anhydride d'acide de la formule générale ci-après (XVI)

  

 <EMI ID=13.1> 


  
 <EMI ID=14.1> 

  
représente

  

 <EMI ID=15.1> 


  
Ensuite, par la réaction de ce nouvel anhydride d'acide avec l'ester de l'acide 6-amino-pénicillique ou le dérivé de la 7-amino-céphalosporine, on produit aisément le composé de la formule générale précitée (I).

  
L'anhydride d'acide utilise pour l'acylation, lequel est l'ester de succinamide, de phtalamide ou de glutaramide de la D-(-)-a-(4-alkyl-2,3-dioxo-pipérazino-carbonyl)-phényl (ou parahydroxy-phényl)glycine, est mis à réagir avec le composé de la formule générale précitée (IX), en utilisant le nouveau composé non encore connu, pour produire aisément le composé de la formule générale précitée (I).

  
Dans la présente invention, le meilleur solvant est le chlorure de méthylène, l'acétone, l'acétonitrile ou le tétrahydrofuranne et le rendement maximum a été atteint à la température de
-20 à -30[deg.]C, de 0 à 5[deg.]C, de 10 à 15[deg.]C ou à la température ambiante.

  
Le procédé détaillé de la présente invention est décrit cidessous à l'aide des exemples suivants.

Exemple 1

  
7,56 g de D-(-)-phényl-glycine sont mis en suspension dans
50 ml de chlorure de méthylène et la température de la suspension

  
 <EMI ID=16.1> 

  
7 ml de triéthylamine sont ajoutés à la suspension et mis

  
à réagir à la même température pendant 30 minutes. 5,4 ml de chlorosilane de triméthyle sont ajoutés à la suspension et agités

  
 <EMI ID=17.1> 

  
maintenue à -25[deg.]C. D'autre part, 7,3 g de 1-éthyl-2,3-dioxo-pipérazine sont fondus dans 50 ml de chlorure de méthylène et 5,55 ml de chlorosilane de triméthyle sont ajoutés et mis à réagir

  
 <EMI ID=18.1> 

  
A la solution de phényl-glycine qui vient d'être préparée comme indiqué ci-dessus, on ajoute goutte à goutte à -25[deg.]C, pendant 30 minutes, 16, 82 ml (30,3%) d'une solution de tétrahydro-

  
 <EMI ID=19.1> 

  
la réaction a lieu pendant 2 heures.

  
Ensuite, le solvant est entièrement éliminé sous pression réduite et à basse température. Après cette opération, en ajoutant 50 ml d'eau et 50 ml d'acétate d'éthyle, on dissout complètement la suspension et on agite alors pendant 12 heures; les cristaux se déposent. Ces cristaux sont filtrés, lavés à l'eau et séchés à 40[deg.]C pendant 2 à 3 heures.

  
On obtient 13,1 g d'acide D-(-)-a-(4-éthyl-2,3-dioxo-pipérazino-carbonyl-amido)phénylique.

  
Résultats de l'analyse :

  
la température de fusion est de -136 à -138[deg.]C environ;

  
 <EMI ID=20.1> 

  
la titration acidimétrique est de 102,1%.

Exemple 2

  
En répétant le même procédé que celui de l'exemple 1, mais en utilisant 8,32 g de D-(-)-a-para-hydroxy-phényl-glycine, on

  
 <EMI ID=21.1> 

  
no-carbonyl-amido)para-hydroxy-phényle.

  
Résultats de l'analyse :

  
 <EMI ID=22.1> 

  
la titration acidimétrique est de 98,9%.

  
La chromatographie en couche mince révèle l'existence de la matière recherchée.

Exemple 3

  
1,5 g d'acide D-(-)-a-(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazino-carbonyl-acétamido)phényl-acétique est mis en suspension dans 20 ml de tétrahydrofuranne. A cette suspension, on ajoute 0,5 g de N-hydroxy-succinimide et 0,9 g de cyclo-hexyl-carbodiimide. La solution claire résultante est agitée à la température ambiante pendant 2 heures et le précipité se dépose ensuite. Ce précipité

  
 <EMI ID=23.1> 

  
D'autre part, 1,1 g d'acide 6-amino-pénicillique est mis en suspension dans 20 ml de chlorure de méthylène. A cette suspension on ajoute 0,5 ml de triéthylamine et 0,7 ml de diéthyla-1

  
mine qui sont dissous entièrement. Une solution d'anhydride d'acide est ajoutée goutte à goutte à -25[deg.]C pendant 30 minutes

  
à la solution formée et le mélange réactionnel est totalement condensé à basse température et sous pression réduite. Puis, 20 ml d'eau et 20 ml d'acétate d'éthyle sont encore ajoutés et dissous et le pH du mélange réactionnel est réglé à 1,5. Les cristaux se déposent ensuite.

  
Après agitation du mélange réactionnel pendant 5 heures, les cristaux sont filtrés et lavés à l'eau, puis séchés à 40[deg.]C sous pression réduite pendant 2 heures.

  
 <EMI ID=24.1> 

  
la teneur en soufre est de 6,1%;

  
la teneur en humidité est de 3,6%; et

  
l'essai microbiologique est de 928 pg/mg.

Exemple 4

  
En répétant le même procédé que celui de l'exemple 3, mais en utilisant 1,8 g d'acide D-(-)-a-(4-éthyl-2,3-dioxo-1-pipéra-

  
 <EMI ID=25.1> 

  
la teneur en humidité est de 4,2%;

  
la teneur en soufre eest de 5,7%; et

  
l'essai microbiologique est de 899,4 pg/mg.

Exemple 5

  
4,0 g de trihydrate d'ampicilline sont mis en suspension dans 50 ml*de chlorure de méthylène et la température de la suspension est réglée à 5[deg.]C. A la suspension, on ajoute 2,3 ml de triéthylamine qui sont dissous et on ajoute encore 10 g de sulfate de magnésium anhydre qui réagissent à la même température pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est refroidi à -20[deg.]C.

  
Au filtrat refroidi, on ajoute 9,8 ml de solution de phosgène à 12% (solution de tétrahydrofuranne) et on fait réagir

  
à 65[deg.]C pendant 30 minutes.

  
Le solvant est éliminé à 30[deg.]C sous pression réduite du mélange réactionnel. Des cristaux jaune pâle se déposent ensuite. Les cristaux déposés sont dissous dans 50 ml de chlorure de

  
 <EMI ID=26.1> 

  
D'autre part, 1,5 g de 4-éthyl-2,3-dioxo-pipérazine est dissous dans 10 ml de chlorure de méthylène et cette solution est ajoutée à la solution formée à la même température pendant 30 minutes, puis est mise à réagir à la même température pendant 1,5 heure.

  
La solution réactionnelle est additionnée de 50 ml d'eau distillée et est agitée pendant 30 minutes. La couche d'eau est ensuite séparée et lavée 3 fois avec chaque fois 320 ml de chlorure de méthylène. 30 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés à la couche d'eau et le pH est réglé à 1,5 avec de l'acide chlorhydrique à 10%; les cristaux se déposent ensuite.

  
En agitant à la température ambiante pendant 5 heures et en lavant à l'eau et séchant à 40[deg.]C pendant 5 heures, on obtient

  
 <EMI ID=27.1> 

  
la teneur en humidité est de 3,2%;

  
la teneur en soufre est de 5,89%; et l'essai microbiologique est de 934,1 ug/mg. 

Exemple 6

  
En répétant le même procédé que celui de l'exemple 5, mais en utilisant 3,12 g de trihydrate d'amoxycilline, on obtient

  
 <EMI ID=28.1> 

  
la teneur en soufre est de 5,6%; et

  
l'essai microbiologique est de 912,5 pg/mg.

Exemple 7

  
 <EMI ID=29.1> 

  
sion dans 20 ml d'eau et du bicarbonate de sodium (0,62 g dissous dans 5 ml d'eau) est ajouté et complètement dissous. Par filtration aseptique et dessiccation par évaporation de la glace, on

  
 <EMI ID=30.1> 

  
que.

  
Résultats de l'analyse :

  
 <EMI ID=31.1> 

  
la titration iodomêtrique est de 93,4%.

Exemple 8

  
 <EMI ID=32.1> 

  
carbonyl-amino)-P-hydroxy-phényl-acétique est mis en suspension dans 20 ml de trétrahydrofuranne. 0,5 g de N-hydroxy-succinamide et 0,9 g de dicyclohexyl-carbodiimide sont ajoutés à la suspension. Une solution claire est alors obtenue.

  
Le précipité est formé par agitation de la solution à la température ambiante pendant 2 heureus. Le précipité est filtré

  
 <EMI ID=33.1>   <EMI ID=34.1> 

  
pension dans 15 ml d'eau et la température est réglée à 5[deg.]C. 1 ml de triéthylamine est ajouté à la suspension et dissous clairement. Une solution d'anhydre d'acide, produit selon le procédé décrit ci-dessus, est ajoutée en une fois à la solution ainsi préparée

  
 <EMI ID=35.1> 

  
est rouge, puis devient jaune pâle à la longue.

  
Cette solution est mise à réagir à la température ambiante pendant 2,5 heures et le solvant est éliminé sous pression réduite. 20 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'eau sont ajoutés au résidu, puis sont dissous. On règle ensuite le pH à 1,5 avec de

  
 <EMI ID=36.1> 

  
La couche d'acétate d'éthyle est séparée et lavée à l'eau

  
2 fois. Du sulfate de sodium anhydre est ajouté à la couche organique qui est filtrée, et le filtrat est évaporé sous pression réduite. On ajoute encore 30 ml d'éther au résidu.

  
 <EMI ID=37.1> 

  
l'essai microbiologique est de 941,3 pg/mg; et la teneur en soufre est de 9,94%.

Exemple 9

  
 <EMI ID=38.1> 

  
suspension dans 30 ml d'eau distillée. Une solution de bicarbonate de sodium (0,8 g dissous dans 10 ml d'eau distillée) est ajoutée

  
à cette suspension et est dissoute complètement.

  
Par filtration aseptique et dessiccation par évaporation de

Claims

la glace, on obtient 6,1 g de sel de sodium de l'acide 7-[D-(-)- <EMI ID=39.1> cépham-4-carboxylique. Résultats de l'analyse : <EMI ID=40.1> l'essai microbiologique est de 946,5 ug/mg. REVENDICATIONS

1.- Procédé de préparation de dérivés de la pénicilline et

de la céphalosporine, caractérisé en ce que le composé répondant

à la formule générale suivante (V) est mis à réagir avec du phosgène ou du chlorocarbonate de trichlorométhyle pour produire

générale suivante (X), (XI) ou (XII) et en ce que ces intermédia-

res sont mis à réagir avec le composé répondant à la formule générale suivante (XIII) pour former le composé de la formule générale (I); dans les formules précitées, développées ci-après :

R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur conte-

groupe hydroxy, Z représente

et M est un atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin

tel que le sodium, le potassium ou le trialkylammonium qui est un sel d'ammonium quaternaire d'une amine inférieure contenant 1 à 4 atomes de carbone.

2.- Procédé de préparation de dérivés de la pénicilline et de la céphalosphorine, caractérisé en ce que le composé répondant à la formule générale suivante (VII) est mis à réagir avec un composé tel que le N-hydroxy-succinamide et analogues; en ce que le nouveau composé répondant à la formule générale suivante (XVI) est produit; et en ce que ce nouveau composé est mis à réagir avec le composé de la formule générale suivante (IX) pour former le composé de la formule générale (I); dans les formules précitées, développées ci-après :

R2 représente

3.- Procédé de préparation de dérivés de la pénicilline et de la céphalosporine, caractérisé en ce qu'un composé répondant à la formule générale suivante (VI) est mis à réagir avec du phosgène ou du chlorocarbonate de trichlorométhyle pour donner le composé de la formule générale suivante (XIV) ou (XV) et en ce que ce composé est ensuite mis à réagir avec le composé de la formule générale précitée (XIII) pour former le composé de la formule générale précitée (VII); dans les formules précitées développées ci-après :

R et M ont les mêmes significations que précédemment.

4.- Nouveau procédé de préparation de dérivés de la pénicilline et de la céphalosporine, substantiellement tel que décrit précédemment.