"Procédé amélioré pour la préparation de pénicillines substituées en position 6 par un groupe alcoxy" La présente invention concerne un procédé amélioré en vue d'introduire un groupe hydroxy substitué en position 6 d'un dérivé de pénicilline et elle concerne plus particulièrement un nouveau procédé de préparation d'un dérivé de pénicilline substitué en position 6 et répondant à la formule générale III
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
représente un radical ester, R3 représente un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe cycloalkyle ou un groupe aralkyle, tandis que m représente 1 ou 2,
en ajoutant un agent d'halogénation à une solution (dans un solvant organique inerte) d'un dérivé de pénicilline répondant à la formule générale I
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
dessus dans la formule générale III, tout en refroidissant et en ajoutant ensuite, au produit obtenu, un alcoolate de métal alcalin répondant à la formule générale II
<EMI ID=5.1>
<EMI ID=6.1> à la formule générale III, tandis que M représente un métal alcalin, en présence d'un alcool correspondant.
En vue d'introduire un substituant en position 6 d'un composé de pénicilline, on connaît, jusqu'à présent, une série de réactions représentées, par exemple, par les formules suivantes:
<EMI ID=7.1>
(voir "Journal of the American Chemical Society", 94, 1408-
1411 (1972)). Toutefois,..étant donné qu'un procédé de ce type comporte un grand nombre d'étapes et que le produit recherché y est obtenu avec un faible rendement, ce procédé n'est pas approprié pour être utilisé à l'échelle industrielle.
Comme procédé amélioré comportant des étapes plus courtes, on connaît un procédé dans lequel on ajoute, à une solution de pénicilline dans un solvant organique inerte, un alcoolate de métal alcalin tel que le méthoxyde de lithium, etc. ou un composé arylique d'un métal alcalin tel que le phényl-lithium, etc., à une très basse température (-80[deg.]C), pour former le. sel de métal alcalin, un agent d'halogénation tel que l'hypochlorite de t-butyle, etc., étant ensuite ajouté au sel en présence d'un alcool (voir "Journal of the American Chemical Society", 95, 2403(1973))et "Journal of Organic Chemistry", 38, 1436 1973).
Toutefois, bien que les étapes de fabrication puis-
<EMI ID=8.1>
liaison carbone-soufre du squelette de pénicilline est interrompue même à une très basse température de -80[deg.]C pour former
une importante quantité de sous-produits, réduisant ainsi le rendement en produit recherché, tandis que le produit réactionnel doit être purifié par chromatographie en colonne, etc.
en vue d'éliminer ces sous-produits.
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
Dans ce procédé, la liaison carbone-soufre dusque- lette de pénicilline résiste à la rupture même à 0[deg.]C, étant donné que l'on utilise du sulfoxyde de pénicilline comme matière première, si bien que la formation de sous-produits est réduite mais, étant donné que le rendement en produit recherché est aussi faible que 60%, ce procédé est également insatisfaisant pour être appliqué à l'échelle industrielle.
Suite aux diverses recherches entreprises à l'éche- lon technique, la Demanderesse a trouvé, de façon inattendue, que l'on pouvait obtenir, avec un haut rendement, un dérivé
de pénicilline substitué en position 6 et répondant à la
formule III, en ajoutant tout d'abord un agent d'halogénation
à une solution d'un dérivé de pénicilline de formule I dans un solvant organique inerte, tout en refroidissant, puis en ajoutant un alcoolate de métal alcalin de formule II en présence
de l'alcool correspondant (RgOH) et, étant donné que, dans ce procédé, la liaison carbone-soufre du squelette de pénicilline résiste à la rupture même si la réaction est effectuée à des températures comprises entre 0 et -30[deg.]C, tandis qu'il ne se
forme aucun sous-produit, il n'est pas nécessaire de soumettre le produit à une étape de purification, par exemple, par chromatographie en colonne.
Etant donné que, suivant le procédé de la présente invention, on ajoute préalablement un agent d'halogénation,
puis un alcoolate de métal alcalin de formule II en présence
de l'alcool correspondant, on considère que l'on fait réagir immédiatement le sel de métal alcalin de la matière de départ
de formule I avec l'agent d'halogénation en vue de l'halogénation, tandis que l'on fait ensuite réagir le produit halogéné avec l'alcool correspondant, empêchant ainsi la formation de
<EMI ID=12.1>
line substitué en position 6 et répondant à la formule III avec un haut rendement.
Parmi les composés de formule I constituant les matières de départ suivant l'invention, on connaît de nombreux composés de pénicilline.
La matière de départ suivant l'invention sera expli- quée ci-après plus en détail. Dans le composé répondant à la
<EMI ID=13.1> groupes acyles organiques, on mentionnera, par exemple, le groupe phénylacétyle, le groupe phénylpropionyle, le groupe 2-phénylbutylyle, le groupe formyle, le groupe acétyle, le groupe propionyle, le groupe butylyle, le groupe phénoxyacétyle, le groupe phénoxypropionyle, le groupe phénoxybutylyle, le groupe benzoyle, le groupe nitrobenzoyle, le groupe méthylbenzoyle, le groupe diméthylbenzoyle, le groupe méthoxybenzoyle, le groupe 2,6-diméthoxybenzoyle, le groupe éthoxybenzoyle, le groupe diéthoxybenzoyle, le groupe a-azido-phénylacétyle, le groupe méthoxynaphtoyle, le groupe 2-éthoxy-a-naphtoyle,
le groupe furylbutylyle, le groupe furylacétyle, le groupe
<EMI ID=14.1>
le groupe a-aminophénylacétyle le groupe a-aminothiénylacétyle, 1-amihocyclohexylcarbonyle , a-amino-1,4-cyclohexadiénylacétyle et le groupe a-amino-p-hydroxyphénylacétyle dans lequel un groupe amino est protégé par un groupe protecteur connu.
R2 représente un radical ester et,parmi les radicaux esters, on peut mentionner, par exemple, le groupe méthyle, le groupe butyle, le groupe 2,2,2-trichloréthyle, le groupe phénacyle, le groupe.méthoxybenzyle, le groupe nitrobenzyle, le groupe benzhydryle, le groupe bis-(p-méthoxyphényl) méthyle, le groupe trityle, le groupe triméthylsilyle, le groupe fluorényle, le groupe p-bromophénacyle, le groupe phtalimidométhyle, le groupe benzyle, le groupe p-nitroben-
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
que le groupe p-acétoxybenzyle, le groupe p-propionyloxybenzyle ou un groupe p-pivaloyloxybenzyle, un groupe acyloxybenzyle substitué par un groupe alkyle inférieur tel qu'un groupe 3,5-diméthyl-4-acétyloxybenzyle, ou 3,5-di-tert-butyl-4-acétyloxybenzyle, un groupe dichlorobenzhydryle tel que le groupe 2,4'-dichlorobenzhydryle ou le groupe 4,4'-dichlorobenzhydryle, le groupe
<EMI ID=17.1>
hydro-9-anthryle tel que le groupe 1,5,10,10-tétrachloro-9,10dihydro-9-anthryle. ;,
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
groupe aralkyle. Parmi les groupes alkyles, il y a, par
exemple, le groupe méthyle, le groupe éthyle, le groupe isopropyle, le groupe butyle, le groupe isobutyle, etc.; parmi les groupes alcényles, il y a, par exemple, le groupe allyle, le groupe butényle, etc.; parmi les groupes alcynyles, il y a, par exemple, le groupe propargyle, etc.; parmi les groupes cycloalkyles, il y a, par exemple, le groupe cyclohexy- le, le groupe cyclopentyle, etc. et, parmi les groupes aralkyles, il y a, par exemple, le groupe benzyle, le groupe phénéthyle, etc,
<EMI ID=20.1>
invention, on ajoute une quantité légèrement excessive ou plus de 1,3 équivalent de l'agent d'halogénation à une
<EMI ID=21.1>
organique inerte, tout en refroidissant, habituellement à des températures de 0 à -30[deg.]C puis, au produit, on ajoute
<EMI ID=22.1>
habituellement en excès.
<EMI ID=23.1>
exemple, le chlorure de méthylène, le dichloréthane, le tétra- <EMI ID=24.1>
aide, etc.
Le dérivé de pénicilline substitué en position 6 et
<EMI ID=25.1>
être transformé en un dérivé de pénicilline exerçant une excellente activité antibactérienne en libérant l'ester après
la réduction du suif oxyde; de aime. on peut également le transformer en un dérivé de céphalosporine ayant une excellente activité antibactérienne en libérant l'ester après expansion du noyau.
De plus, le dérivé de pénicilline substitué en
position 6 et répondant à la formule III dans laquelle m représente zéro, peut être transformé en un dérivé de pénicilline exerçant une excellente activité antibactérienne en transformant le groupe acyle en un autre groupe acyle. De même,
on peut également le transformer en un dérivé de céphalosporine exerçant une excellente activité antibactérienne par oxydation pour former le sulfoxyde, puis en procédant à une expansion
du noyau pour ensuite éliminer l'ester.
Exemple 1
<EMI ID=26.1> <EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
d'hypochlorite de tert-butyle d'une pureté d'environ 90%, on �; refroidit le mélange à -25[deg.]C. Ensuite, à ce mélange, on ajoute goutte a goutte une solution préparée en dissolvant �; 0,85 g de méthoxyde de lithium d'une pureté d'environ 50% �
<EMI ID=29.1>
-20 et -25[deg.]C sous un courant d'azote gazeux pendant une période d'environ une heure, puis on agite le mélange obtenu pendant une heure à la même température. Après avoir ajouté 0,7 ml d'acide acétique, on lave le mélange réactionnel successivement avec de l'eau froide, une solution aqueuse froide d'hydrogénocarbonate de sodium
à 5%, une solution aqueuse froide de thiosulfate de sodium à 5% et de l'eau froide, puis on sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Ensuite, en soumettant le produit à une évaporation à sec sous pression réduite, on obtient 3,9 g
(99%) d'une poudre jaune clair de l'ester méthylique de sulfoxyde de 6a-méthoxybenzylpénicilline.
Analyse élémentaire pour C18H22N206S :
<EMI ID=30.1>
Spectre d'absorption des rayons infrarouges ;
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
5,04 (1H, s), 7,27 (5H, s) et 7,81 (1H, s).
b) Dans 11 ml de diméthylformamide, on dissout 2,65 g de l'ester méthylique de sulfoxyde de 6a-méthoxybenzylpénicilline et on refroidit la solution à -8[deg.]C. Ensuite, à cette solution, on ajoute goutte à goutte une solution de 2,73 g de tribromure de phosphore dans 3 ml de benzène à une température comprise entre -3 et -8[deg.]C pendant une période de 12 minutes, puis on agite le mélange pendant 30 minutes à la même température. Ensuite, on ajoute 30 ml d'acétate d'éthyle en couche, on disperse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse froide d'hydro-génocarbonate de sodium à 5%, puis on sépare la couche d'acétate d'éthyle formée de la couche aqueuse. On
extrait la couche aqueuse avec 10 ml d'acétate d'éthyle
et on combine l'extrait avec la couche d'acétate d'éthyle. On lave le mélange avec de l'eau et on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. Après avoir concentré le produit à 5 ml sous pression réduite, on ajoute 30 ml d'éther de pétrole et il se forme ainsi une matière glutineuse. On récupère cette matière par décantation et on la sèche sous vide pour obtenir 2,28 g d'une poudre jaune de l'ester
<EMI ID=33.1>
Spectre d'absorption des rayons infrarouges :
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
Exemple 2
a) Dans 48 ml de chlorure de méthylène, on dissout 4,85 g de l'ester p-nitrobenzylique du sulfoxyde de benzylpénicilline et, après avoir ajouté, à cette solution, 1,63 g d'hypochlorite de tert-butyle d'une pureté d'environ 90%, on <EMI ID=37.1>
à la même température, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,85 g de méthoxyde de lithium d'une pureté d'environ
50% dans 8,5 ml de méthanol dans un courant d'azote gazeux pendant une période d'environ une heure, puis on agite le mélange obtenu pendant 40 minutes à la même température.
<EMI ID=38.1>
mélange réactionnel successivement avec de l'eau froide, une solution aqueuse froide d'hydrogénocarbonate de sodium à 5%, une solution aqueuse froide de thiosulfate de sodium <EMI ID=39.1>
de magnésium anhydre.
En soumettant le produit à une évaporation à sec
<EMI ID=40.1>
jaune clair de l'ester p-nitrobenzylique du sulfoxyde de 6a-méthoxybenzylpénicilline.
<EMI ID=41.1>
Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans CDC1-) :
<EMI ID=42.1>
Spectre d'absorption des rayons infrarouges :
<EMI ID=43.1>
b) dans 5 ml de diméthylformamide, on dissout 1,1 g de l'ester p-nitrobenzylique de sulfoxyde de 6a-méthoxybenzylpénicilline et on refroidit la solution à -15[deg.]C. Ensuite, au mélange obtenu, pendant une période de 4 minutes, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,81 g de tribromure de.phosphore dans 1 ml d'acétate- d'éthyle et on agite le mélange obtenu pendant 35 minutes à 0[deg.]. Ensuite, on ajoute
30 ml d'acétate d'éthyle en couche, on disperse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse froide d'hydrogénocarbonate de sodium à 5% et, après avoir agité la dispersion pendant 5 minutes, tout en refroidissant à la glace, on sépare la couche aqueuse formée de la couche d'acétate d'éthyle.
On extrait la couche aqueuse avec 15 ml d'acétate d'éthyle et on combine l'extrait avec la couche d'acétate d'éthyle. On lave le mélange successivement avec une solu-tion aqueuse froide d'hydrogénocarbonate de sodium et de l'eau glacée, puis on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. Après avoir concentré le produit à 5 ml sous pression réduite, on ajoute 30 ml d'éther de pétrole au concentrat et ainsi,
il se forme une matière huileuse. Lorsqu'on mélange la matière huileuse avec 10 ml d'éther et lorsqu'on laisse reposer le mélange pendant 30 minutes, la matière huileuse
se solidifie. On récupère le produit solide par décantation et on le sèche sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite, pour obtenir 0,95 g (89,2%) d'une poudre jaunâtre
<EMI ID=44.1>
Spectre d'absorption dea rayons infrarouges :
<EMI ID=45.1>
Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans CDC1-) :
<EMI ID=46.1>
c) Dans 50 ml de dioxanne, on dissout 2,3 g de l'ester p-nitrobenzylique de sulfoxyde de 6a-méhoxybenzylpénicilline, 59,2 mg d'acide phénylphosphorique et 24,4 mg de pyridine puis on chauffe la solution à reflux pendant 17 heures.
On effectue le chauffage à reflux tout en séchant le dioxanne liquéfié avec un tamis moléculaire. Par distillation sous pression réduite, on sépare le solvant du mélange réactionnel et on dissout le résidu obtenu dans 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave la solution avec une solution aqueuse
<EMI ID=47.1>
sur du sulfate de magnésium anhydre. Ensuite, en soumettant le produit à une évaporation à sec, on obtient 1,8 g d'une poudre brune. On soumet cette poudre à une chromatographie
<EMI ID=48.1> <EMI ID=49.1>
volumétrique de 4 : 1, pour obtenir l'ester p-nitrobenzylique d'acide 7a-méthoxy-7B-phénylacétamidodésacétaxycéphalosporanique d'un point de fusion de 131-132[deg.]C.
<EMI ID=50.1>
Spectre d'absorption des rayons infrarouges :
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
sulfoxyde) :
<EMI ID=53.1>
Exemple 3
a) Dans 150 ml de chlorure de méthylène on dissout 9,36 g d'ester phénacylique de sulfoxyde de benzylpénicilline et, après avoir ajouté, à la solution, 3,3 g d'hypochlorite de tert-butyle d'une pureté d'environ 90%, on refroidit le mélange à -25[deg.]C. Ensuite, à ce mélange, à une température de -25 à -20[deg.]C, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,7 g de méthoxyde de lithium d'une pureté d'environ 50% dans
17 ml de méthanol sous un courant d'azote gazeux pendant
une période de 70 minutes, puis on agite le mélange obtenu pendant 20 minutes à la même température. Après avoir ajouté 1 ml d'acide acétique au mélange réactionnel, on traite le produit comme décrit à l'exemple 1 pour obtenir 9,5 g (96,0%) d'une poudre jaune clair d'ester phénacylique de sulfoxyde de 6a-méthoxybenzylpénicilline.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges :
<EMI ID=54.1>
Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans CDClg) :
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
b-1) Dans 14 ml de diméthylformamide, on dissout
2,8 g de l'ester phénacylique de sulfoxyde de 6a-méthoxybenzylpénicilline et on refroidit la solution à -15[deg.]C. Ensuite,
à la solution obtenue, on ajoute goutte à goutte une solution de 2,3 g de tribromure de phosphore dans 3 ml d'acétate d'éthyle pendant une période de 10 minutes et on agite le
<EMI ID=58.1>
d'acétate d'éthyle en couche, on disperse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse froide d'hydrogénocarbonate de sodium à 5%, puis on sépare la couche aqueuse
de la couche d'acétate d'éthyle. On extrait la couche aqueuse avec 20 ml d'acétate d'éthyle et on combine l'extrait avec
la couche d'acétate d'éthyle. On lave le mélange avec une solution aqueuse froide d'hydrogénocarbonate de sodium à 5%, puis avec de l'eau glacée et on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. Ensuite, après concentration à 10 ml sous pression réduite, on ajoute 50 ml d'éther de pétrole au concentrat et ainsi, il se forme un solide. Après avoir laissé
<EMI ID=59.1> solide par décantation et on le sèche sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite, pour obtenir 2,3 g (85%) d'une poudre jaunâtre de l'ester phénacylique de 6a-méthoxybenzylpénicilline.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges :
<EMI ID=60.1>
Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans CDC13) .
<EMI ID=61.1>
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
solution, on agite le mélange pendant 30 minutes. Ensuite,
on ajoute progressivement 30 ml d'éther au mélange réactionnel et ainsi, il se forme un solide. On récupère le solide par décantation et on le dissout dans 10 ml d'eau glacée.
On lave la solution avec de l'acétate d'éthyle. Ensuite,
on ajoute 15 ml d'acétate d'éthyle en couche, on règle le pH de la couche aqueuse formée à environ 2 avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis on sépare la couche d'acétate d'éthyle formée de la couche aqueuse. On extrait la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle et on combine l'extrait avec la couche d'acétate d'éthyle. On lave le mélange
avec de l'eau et on le sèche sur du'sulfate de magnésium anhydre. Ensuite, on concentre le mélange à 3 ml sous pression <EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
Spectre d'absorption des rayons infrarouges :
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
c) Pendant 8 heures, on chauffe à reflux un mélan- <EMI ID=70.1>
chauffage à reflux tout en séchant le dioxanne liquéfié avec
un tamis moléculaire. Par distillation, on sépare le sol-
vant du mélange réactionnel et on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On lave la solution avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5%, puis avec de l'eau et on sèche- sur du sulfate de magnésium anhydre. On concentre le produit sous pression réduite et, au concentrat, on ajoute du n-hexane, formant ainsi un solide. On récupère
<EMI ID=71.1>
d'une poudre brune. On dissout cette poudre dans du chlorure de méthylène, puis on la soumet à une chromatographie dans une colonne de gel de silice et on la purifie en utilisant, comme éluat, un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle dans le rapport volumétrique de 4 : 1; on obtient ainsi l'ester
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
Spectre d'absorption des rayons infrarouges :
<EMI ID=74.1>
Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans D6-diméthyl-
<EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1>
Exemple 4
Dans 25 ml de chlorure de méthylène, on dissout 2,58 g de l'ester benzhydrylique de sulfoxyde de benzylpénicilline et, après avoir ajouté, à la solution, 0,82 g d'hypochlorite de tert-butyle d'une pureté d'environ 90%, on refroidit le mélange à -30[deg.]C. Ensuite, au mélange obtenu, à une température comprise entre -20 et -30[deg.]C, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,43 g de méthoxyde de lithium d'une pureté d'environ 50% dans 4 ml de méthanol sous un courant d'azote gazeux pendant une période d'une heure, puis on agite le mélange obtenu pendant une heure à la même température.
On mélange le mélange réactionnel avec 0,3 ml d'acide acétique, on lave le mélange successivement avec de l'eau froide, une solution aqueuse froide d'hydrogénocarbonate de sodium à 5%,une solution aqueuse froide de thiosulfate de sodium à 5% et de l'eau froide, puis on sèche sur du sulfate de
<EMI ID=77.1>
évaporation à sec sous pression réduite, on obtient 2,6 g d'une poudre jaune clair de l'ester benzhydrylique de sul-
<EMI ID=78.1>
Spectre d'absorption des rayons infrarouges :
<EMI ID=79.1>
Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans CDClg) :
<EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
Exemple 5
Dans 49 ml de chlorure de méthylène, on dissout 4,84 g de l'ester phénacylique de sulfoxyde d'acide 6-phénoxyacétamidopénicillanique et, après avoir ajouté, à la solution, 1,45 g d'hypochlorite de tert-butyle d'une pureté d'environ 90%, on refroidit le mélange à -30[deg.]C. Ensuite, au mélange obtenu, à une température comprise entre -20 et
-30[deg.]C, on ajoute goutte à goutte 8 ml d'une solution méthanolique contenant 0,4 g de méthoxyde de lithium d'une pureté d'environ 100% sous un courant d'azote gazeux pendant une période d'une heure, puis on agite le mélange obtenu pendant 15 minutes à la même température. On mélange le mélange réactionnel avec 0,2 ml d'acétate d'éthyle et on traite le mélange comme décrit à l'exemple 1 pour obtenir 4,8 g d'une poudre jaune clair de l'ester phénacylique de sulf-
<EMI ID=83.1>
Spectre d'absorption des rayons infrarouges :
<EMI ID=84.1>
Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans CDClg) :
<EMI ID=85.1>
Exemple 6
Dans 45 ml de chlorure de méthylène, on dissout 3,16 g de l'ester méthylique de sulfoxyde d'acide 6-p-nitro-
<EMI ID=86.1>
1,2 g d'hypochlorite de tert-butyle d'une pureté de 90%,
on refroidit le mélange à -30[deg.]C. Ensuite, à une température de -30 à 35[deg.]C, on ajoute goutte à goutte, au mélange, 6 ml
<EMI ID=87.1>
de lithium d'une pureté d'environ 100% sous un courant
d'azote gazeux pendant une période d'une heure, puis on
agite le mélange obtenu pendant 5 minutes à la même température. On mélange le mélange réactionnel avec 0,1 ml d'acide acétique et on traite le mélange comme décrit à l'exemple 1, pour obtenir 3,13 g d'une poudre jaune clair de l'ester méthylique
<EMI ID=88.1>
lanique.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges :
<EMI ID=89.1>
Spectre de résonance magnétique nucléaire :
<EMI ID=90.1>
Exemple 7
Dans 35 ml de chlorure de méthylène, on dissout 3,5 g d'ester méthylique de benzylpénicilline et, après avoir ajouté, à la solution, 1,63 g d'hypochlorite de tert-butyle d'une pureté d'environ 90%, on refroidit le mélange à -30[deg.]C. Ensuite, à une température comprise entre -25 et -30[deg.]C, on ajoute goutte à goutte, au mélange, une solution de 0,4 g
de méthoxyde de lithium d'une pureté d'environ 100% dans 6 ml de méthanol sous un courant d'azote gazeux pendant une période d'une heure, puis on agite le mélange obtenu pendant dix minutes à la même température, On mélange le mélange réactionnel avec 0,1 ml d'acide acétique et on lave le mélange successivement avec de l'eau froide, une solution aqueuse froide d'hydrogénocarbonate de sodium à 5%, une solution aqueuse froide de thiosulfate de sodium à 5% et
de l'eau froide, puis on sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Ensuite, en soumettant le mélange à une évaporation à sec sous pression réduite, on obtient 3,43 g d'une
<EMI ID=91.1>
zylpénicilline.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges :
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
<EMI ID=94.1>
Ces résultats coïncident parfaitement avec le spectre d'absorption des rayons infrarouges et le spectre de résonance magnétique nucléaire de l'ester méthylique de 6a-méthoxy-6B-benzylpénicilline, que l'on obtient par réduction de l'ester méthylique de sulfoxyde de 6a-méthoxy-
<EMI ID=95.1>