CH619463A5 - - Google Patents

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CH619463A5
CH619463A5 CH1030879A CH1030879A CH619463A5 CH 619463 A5 CH619463 A5 CH 619463A5 CH 1030879 A CH1030879 A CH 1030879A CH 1030879 A CH1030879 A CH 1030879A CH 619463 A5 CH619463 A5 CH 619463A5
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radical
het
alkyl
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Michel Barreau
Claude Cotrel
Claude Jeanmart
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Rhone Poulenc Ind
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Description

La présente invention concerne un procédé de préparation de nouveaux dérivés du dithiole-1,2 de formule générale:
Het-/ NS
1 I
R-l J*=S
Het-/ \s
Us fi OÛC-
(II)
(dans laquelle Het a la définition correspondante et Rj représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone) dans des conditions qui permettent de transformer un radical alcoyloxycarbonyle en radical carboxy sans toucher au reste de la molécule, s Généralement, l'hydrolyse s'effectue en milieu acide à la température d'ébullition du mélange réactionnel. De préférence, on utilise un acide minéral, tel que l'acide sulfurique, en milieu hydroorganique.
Les esters de formule générale (II) peuvent être obtenus par io action du pentasulfure de phosphore sur un composé hétérocyclique de formule générale:
Het-CO-CH
/ \
COOR'
(III)
COORi
(dans laquelle Het a la définition correspondante et R' et Ri représentent des radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone).
Généralement, la réaction s'effectue dans un solvant organique 20 inerte vis-à-vis du pentasulfure de phosphore tel que la pyridine, le benzène, le toluène, le xylène ou le chlorobenzène à une température comprise entre 50 et 200° C.
Lors de l'action du pentasulfure de phosphore sur un produit de formule générale (III) dans laquelle Het représente un radical hétéro-25 cyclique aromatique à 6 chaînons contenant 2 atomes d'azote, substitué en a d'un atome d'azote par un radical alcoyloxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, il se forme, à côté d'un produit de formule générale (H) dans laquelle Het représente un radical hétérocyclique aromatique à 6 chaînons contenant 30 2 atomes d'azote substitué en a d'un atome d'azote par un radical alcoyloxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, un produit de formule générale (I) dans laquelle Het représente un radical aromatique hétérocyclique à 6 chaînons contenant 2 atomes d'azote substitué en a d'un atome d'azote par un radical mercapto. 35 Les produits de formule générale (III) peuvent être obtenus selon l'un des procédés suivants:
a) par action d'un ester de formule générale:
RxOCO—CH2COOR'
(IV)
io (dans laquelle Ri et R' sont définis comme ci-dessus) sur un composé hétérocyclique de formule générale:
Het—COOR"
(V)
(I)
dans laquelle Het représente un radical hétérocyclique aromatique à 6 chaînons contenant 2 atomes d'azote (c'est-à-dire un radical pyridazinyl-3 ou -4, pyrimidinyl-2, -4 ou -5 ou pyrazinyl-2), éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, mercapto, alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pyrrolidino, pipéridino, morpholino, N-alcoyl-pipérazinyl-1 dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, et R représente un radical carboxy.
Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) tels que définis ci-dessus sont obtenus par hydrolyse d'un ester de formule générale:
dans laquelle Het est défini comme précédemment et R" représente « un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
La réaction s'effectue généralement dans les conditions habituelles de la réaction de Claisen pour la préparation des P-céto-esters. Plus particulièrement, la condensation peut être effectuée à une température comprise entre 10 et 100° C en présence d'un 50 alcoolate tel que l'éthylate ou le tertiobutylate de sodium et en opérant éventuellement dans un solvant organique anhydre tel qu'un hydrocarbure aromatique (benzène, toluène, xylène) en éliminant l'alcool R"—OH formé au cours de la réaction par distillation.
Il est aussi possible d'effectuer la condensation en présence 55 d'hydrure de sodium dans l'éther éthylique;
b) par action d'un ester réactif de formule générale:
RiOCOZ
(VI)
(dans laquelle Ri est défini comme ci-dessus et Z représente un 60 reste d'ester réactif tel qu'un atome d'halogène ou un reste d'ester sulfurique ou sulfonique) sur un P-céto-ester de formule générale:
Het—CO—CH2COOR'
(VII)
La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique 65 tel que l'acétone en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbonate alcalin comme le carbonate de sodium ou de potassium et éventuellement en présence d'un iodure alcalin tel que l'iodure de sodium ou de potassium, ou dans un solvant organique tel qu'un
3
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éther ou un hydrocarbure aromatique en présence d'éthylate de sodium ou d'hydrure de sodium.
Le P-céto-ester de formule générale (VII) peut être obtenu par action d'un ester de l'acide acétique de formule générale:
CH3-COOR' (VIII)
dans laquelle R' est défini comme précédemment, sur un composé hétérocyclique de formule générale (V) dans les conditions données précédemment pour la réaction entre un produit de formule générale (IV) et un produit de formule générale (V);
c) par action d'un halogénure d'acide de formule générale:
Het-CO-Cl (IX)
dans laquelle Het est défini comme précédemment ou d'un anhydride mixte de formule générale:
Het-CO-O-CO-OR" (X)
dans laquelle Het est défini comme précédemment et R" représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, sur un dérivé magnésien d'un ester malonique de formule générale:
,COOR'
COOR'
dans laquelle R' est défini comme précédemment et est identique à la portion alcoyle du radical alcoyloxycarbonyle du radical R défini ci-dessus.
Généralement, la réaction s'effectue dans un solvant organique anhydre tel que l'éther éthylique en opérant à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du mélange réac-tionnel.
L'anhydride mixte de formule générale (IX) peut être obtenu par action d'un chloroformiate d'alcoyle sur l'acide de formule générale :
Het-COOH (XII)
dans laquelle Het est défini comme précédemment.
Selon l'invention, les acides de formule générale (I), dans laquelle Het est défini comme précédemment et R2 représente un radical carboxy, peuvent être utilisés pour la préparation d'amides de formule générale (I) dans laquelle Het a la définition correspondante et R représente un radical carbamoyle ou N-alcoyl-carbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone.
Ces amides sont obtenus par action de l'ammoniac ou d'une amine de formule générale:
H2N-R" (XIII)
(dans laquelle R" représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone) sur l'acide correspondant.
Il est particulièrement avantageux d'activer le groupement carboxy en faisant réagir l'acide de formule générale (I) avec un chloroformiate d'alcoyle ou avec l'éthoxycarbonyl-1 éthoxy-2 dihydroquinoléine en opérant dans un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène ou le diméthylformamide, puis en faisant réagir in situ le produit obtenu avec l'ammoniac ou avec l'amine de formule générale (XIII) éventuellement en solution dans un solvant organique tel que le méthanol.
Les nouveaux produits selon la présente invention peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la Chromatographie.
Les produits de formule générale (I) présentent des propriétés chimiothérapeutiques remarquables. Ils sont particulièrement intéressants comme antibilharziens. Ils ont, par ailleurs, une faible toxicité et, pour la grande majorité des produits, la dose létale 50% (DL50) est supérieure à 1000 mg/kg par voie orale chez la souris.
L'activité antibilharzienne se manifeste chez la souris infestée à Schistosoma mansoni à des doses comprises entre 10 et 1000 mg/j pendant 5 j par voie orale ou sous-cutanée. Après traitement unique, cette activité se manifeste à des doses comprises entre 100 et 500 mg/kg par voie orale ou sous-cutanée.
Chez le singe \Maccaca mulatta (var. rhésus)] l'activité antibilharzienne se manifeste à des doses comprises entre 5 et 100 mg/kg/j pendant 5 j par voie orale.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Exemple 1
On chauffe pendant 2 h au reflux une solution de 150 g d'éthoxy-carbonyl-4 (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3 dans 6750 cm3 d'acide acétique, 515 cm3 d'acide sulfurique concentré et 515 cm3 d'eau. Après refroidissement, le produit qui cristallise est séparé par filtration et lavé successivement avec 100 cm3 d'acide acétique et avec 2 fois 100 cm3 de sulfure de carbone. Ce produit est alors mis en suspension dans 1350 cm3 d'eau et agité pendant 48 h à une température voisine de 20° C. Le produit insoluble est ensuite séparé par filtration et lavé 2 fois avec 250 cm3 d'eau. Après séchage, on obtient 97,5 g de carboxy-4-(pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 225° C.
L'éthoxycarbonyl-4 (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3 peut être préparée de la manière suivante:
A une suspension de 34,2 g de pentasulfure de phosphore dans 430 cm3 de toluène chauffée à reflux, on ajoute une solution de 37,5 g de pyrazinoylmalonate d'éthyle dans 130 cm3 de toluène. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à reflux pendant 1 h et filtré bouillant. Le produit insoluble est lavé 4 fois avec 100 cm3 de toluène bouillant. Le filtrat et les lavages refroidis sont lavés successivement 3 fois avec 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis avec 100 cm3 d'eau. La solution organique obtenue est séchée avec du sulfate de sodium anhydre, traitée au noir décolorant, puis évaporée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). Par recristallisation du résidu obtenu dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle, on obtient 7,5 g d'éthoxycarbonyl-4 (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 125° C, puis à 134° C.
Le pyrazinoylmalonate d'éthyle peut être préparé en ajoutant à une solution éthérée d'éthoxymagnésiomalonate d'éthyle (1,045 mol) (préparée selon la méthode décrite dans «Org. Synth. Coll.» vol. 4, 285), une solution de 135 g (0,95 mol) de chlorure de pyrazinoyle dans 2000 cm3 d'éther anhydre. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à reflux pendant 1 h et, après refroidissement, il est versé dans 3000 cm3 d'eau. On ajoute alors 1500 cm3 d'acétate d'éthyle, acidifie le mélange jusqu'à pH 1 par addition d'acide chlorhydrique (10 N) et agite pendant 2 h à une température voisine de 20° C jusqu'à disparition complète de l'insoluble. La couche aqueuse est ensuite séparée par décantation et lavée avec 2 fois 500 cm3 d'acétate d'éthyle. Les couches organiques sont réunies, lavées avec 500 cm3 d'eau, puis extraites successivement avec une fois 1000 cm3 et avec 3 fois 500 cm3 d'une solution aqueuse à 20% de carbonate de potassium. Ces couches aqueuses sont lavées par décantation avec 500 cm3 d'acétate d'éthyle, puis acidifiées jusqu'à pH 2 par addition d'acide chlorhydrique (10N). Le produit qui s'insolubilise est extrait en 3 fois avec 2000 cm3 d'acétate d'éthyle, puis les couches organiques, séparées par décantation, sont réunies, séchées sur sulfate de sodium et évaporées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 211 g de pyrazinoylmalonate d'éthyle fondant à 54° C.
Le chlorure de pyrazinoyle peut être préparé selon la méthode décrite par I.A. Salomons et P.E. Spoerri, «J. Am. Chem. Soc.», 75, 679 (1953).
Exemple 2
Une suspension de 12,8 g de carboxy-4 (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3 et de 13,25 g d'éthoxycarbonyl-1 éthoxy-2 dihydro-1,2 quinoléine dans 40 cm3 de chlorure de méthylène est agitée 5 h à une température voisine de 20° C. A la solution obtenue, on ajoute, en 10 mn, 15 cm3 d'une solution 4N d'ammoniac dans le méthanol et on agite encore 5 mn à une température voisine de 20° C. Le produit insoluble qui s'est formé est séparé par filtration, lavé successivement avec 50 cm3 de chlorure de méthylène,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
619 463
4
25 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, 4fois 100 cm3 d'eau, puis 15 cm3 d'acétate d'éthyle. Le résidu obtenu est dissous à une température voisine de 100° C dans 100 cm3 de diméthylformamide et la solution, filtrée à chaud, est ensuite versée dans 200 cm3 d'eau distillée. Après refroidissement à une tempé- 5 rature voisine de 20° C, le produit insoluble est séparé par filtration et est lavé avec 2 fois 10 cm3 d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 6,58 g de carbamoyl-4 (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 267° C.
10
Exemple 3
A une solution de 12,8 g de carboxy-4 (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3 et de 6,3 g de triéthylamine dans 128 cm3 de diméthylformamide anhydre refroidie à une température voisine de — 50° C, on ajoute une solution de 5,43 g de chloroformiate d'éthyle dans 15 25 cm3 de diméthylformamide anhydre. Le mélange réactionnel est maintenu 1 h à une température voisine de 0°C, puis on y ajoute 3,65 g de butylamine et on le laisse revenir à une température voisine de 20° C jusqu'à cessation du dégagement gazeux. Le mélange réactionnel est ensuite versé dans 750 cm3 d'eau. Le produit qui s'insolubilise est séparé par filtration, lavé avec 15 cm3 d'eau, essoré, puis dissous dans 500 cm3 de chlorure de méthylène. La solution obtenue est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, puis évaporée à sec sous pression réduite. Par recristallisation du résidu ainsi obtenu dans 100 cm3 d'acétonitrile, on obtient 6 g de butyl-carbamoyl-4 (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 178°C.
Exemple 4
A une suspension de 2,56 g de carboxy-4 (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3 et de 0,73 g de butylamine dans 80 cm3 de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute, à une température voisine de 20° C, 2,65 g d'éthoxycarbonyl-1 éthoxy-2 dihydro-1,2 quino-léine. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 4 h à une température voisine de 20° C. Le solide résiduel est séparé par filtration et le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite. Après recristallisation du résidu dans 50 cm3 d'acétonitrile, on obtient 1 g de butylcarbamoyl-4 (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 179° C.
R

Claims (2)

619 463 REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation d'un nouvel acide dérivé du dithiole-1,2 de formule générale:
/S\
He L - » S
R-
(I)
dans laquelle:
Het représente un radical hétérocyclique aromatique à 6 chaînons contenant 2 atomes d'azote, éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, mercapto, alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pyrrolidino, pipéridino, morpho-lino, N-alcoylpipérazinyl-1 dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, et R représente un radical carboxyle, caractérisé en ce qu'on hydrolyse en milieu acide un ester de formule générale (I) dans laquelle Het a la définition correspondante et R représente un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone.
2. Utilisation d'un acide dérivé du dithiole-1,2 de formule générale (I) dans laquelle Het représente un radical comme défini ci-dessus et R représente un radical carboxyle, pour la préparation d'un amide de formule générale (I) dans laquelle Het a la définition correspondante et R représente un radical carbamoyle ou alcoyl-carbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, caractérisée en ce qu'on fait réagir l'ammoniac ou une amine de formule générale R"NH2 sur l'acide de formule générale (I), R" représentant un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
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