CA1091674A - Derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent - Google Patents
Derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennentInfo
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Abstract
Nouveaux dérivés de l'isoquinoléine, répondant à la formule générale : (I) dans laquelle R représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 10 atomes de carbone, sous leurs formes (R), (S) et (R,S) ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Ces dérivés sont particulièrement utiles comme agents analgésiques, anti-inflammatoires et antithermiques.
Description
1~91674 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'isoquinoléine de formule générale :
/~=N
(I) R
~N
dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant 1 ~ 10 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, leurs formes (R) et (S) ainsi que leurs mélanges, leurs sels, leur prépara-tion et les compositions qui les contiennent.
Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par cyclisation d'une tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale:
_CH20H
N--CS--NH
~ ~/ I (II) -R
dans laquelle R est défini comme précédemment.
La réaction s'effectue généralement par chauffage en milieu acide.
Il est particuli~rement avantageux d'op~rer ~ une température comprise entre 65 et 100C dans un acide minéral en solution aqueuse, par exemple dans l'acide chlorhydrique.
La tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale (II) peut être obtenue par action d'un isothiocyanate de formule générale : ~k S=C=N
-R
(III) ~ N
dans laquelle R est défini comme précédemment, sur l'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-~,2,3,4 isoquinoléine de formule :
~ -CH20H (IV) ~ NH
Généralement, la réaction s'effectue dans un solvant organique tel qu'un `alcool, par exemple l'éthanol, en opérant à une température comprise entre 20 et 50C.
L'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine peut être préparée à partir de la phénylalanine selon la méthode décrite par S. Yamada et T. Kunieda, Chem. Pharm.
Bull., 15, 490 (1967).
Lorsque l'on utilise la L-phénylalanine, le produit de formule générale (I) est obtenu sous forme (S).
Lorsque l'on utilise la D-phénylalanine, le produit de formule générale (I) est obtenu sous forme (R).
Lorsque l'on utilise la D,L-phenylalanine, le produit de formule générale (I) est obtenu sous forme (R, S).
L'isothiocyanate de formule générale (III) peut être obtenu par condensation du sulfure de carbone sur l'amino-5 isoquinol~ine de formule générale:
~ N (V) dans laquelle R est défini comme précédemment, suivie de l'addi-lL674 tion de dicyclohexylcarbodiimide.
La condensation s'effectue généralement en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine. On opère avantageusement dans un solvant organique tel que la pyridine à une température comprise entre -10 et 25C.
L'amino-5 isoquinoléine de formule générale (V) peut être obtenue à partir d'une alcoyl-3 isoquinoléine de formule générale :
-R (VI) ~ //N
dans laquelle R est défini comme précédemment, par application de la méthode décrite par N.P. Buu-Ho'i et coll,, J. Chem. Soc., 3924 (1964).
L'isoquinoléine de formule générale (VI) peut être obtenue selon la méthode décrite par J. Murakoshi et coll., Yakugaku Zasshi, 79 , 1578 (1959), ou selon la méthode décrite par F. Damerow, Ber., 27, 2232 (1894).
Selon l'invention, le produit de formule générale (I) peut également être obtenu par action de l'amino-5 isoquinoléine de formule générale (V) sur un sel de formule générale:
~ S
~ -~ -Rl , A (VII) dans laquelle Rl représente un atome de chlore ou un radical alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou benzylthio et A~ représente un anion.
Lorsque Rl représente un atome de chlore, A-- représente un ion chlorure ; lorsque Rl représente un radical alcoylthio ~ .
i'74 (de préférence méthylthio) ou benzylthio, A~ représente un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate.
Lorsque Rl représente un atome de chlore et A~3 un ion chlorure, la réaction s'effectue dans un solvant organique tel que l'acétonitrile, en présence d'une base telle que la triéthy-lamine, à une température voisine de 20C.
Lorsque Rl représente un radical alcoylthio ou benzyl-thio, et A~3 un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluoro-sulfonate, la réaction s'effectue dans un solvant organique basique tel que la pyridine, à une température voisine de 20C.
Le sel de formule générale (VII) dans laquelle Rl représente un atome de chlore et A~3 un ion chlorure peut être obtenu par action d'un agent de chloruration tel que le phosgène, le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle sur la tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo /3,4- ~ isoquinoléinethione-3 de formule:
~I S
I~NI = S (VIII) Généralement, la réaction s'effectue dans un solvant organique ou un mélange de solvants organiques tel que le mélange toluène-tétrahydrofuranne à une température comprise entre 0 et 70C.
Le sel de formule générale (VII) dans laquelle Rl représente un radical alcoylthio ou benzylthio et A~3 un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate, peut être obtenu respectivement par action d'un ester réactif de formule générale :
1 (IX) dans laquelle R'l représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle et A représente un reste d'ester :1~'3~i74 réactif tel qu'un atome d'iode ou un radical alcoxysulfonyloxy ou par action du tétrafluoroborate de triéthyloxonium ou du fluorosulfonate de méthyle sur un produit de formule (VIII).
Généralement, la réaction s'effectue en présence ou non d'un solvant organique tel que le chlorure de méthylène à
une température voisine de 20C.
Le dérivé de la thiazoloisoquinoléine de formule (VIII) peut être obtenu par action du sulfure de carbone en milieu basique sur une tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de 10 . formule gén~rale :
~ 2 I 11 1 (X) ~ NH
dans laquelle E représente un atome d'halogène ou un radical hydroxysulfonyloxy.
On opère généralement en milieu aqueux, en présence de soude, à une température voisine de 20C.
Les produits de formule générale (X) peuvent être obtenus par action d'un acide minéral sur l'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine.
Lorsque l'on veut obtenir le produit de formule générale (X) dans laquelle E représente un radical hydroxy-sulfonyloxy, on opère généralement par action de l'acide sulfurique en milieu aqueux à une température voisine de 100C, ou dans un solvant organique (tel que le diméthylformamide) en présence de dicyclohexylcarbodiimide à une température voisine de 20C.
Lorsque l'on veut obtenir le produit de formule générale (X) dans laquelle E représente un atome de brome, on opère généralement par action d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique à 48% à la température de reflux du mélange réactionnel, et l'on isole le produit sous forme de bromhydrate.
1i39~67~
Lo~sque l'on veut obtenir le produit de formule générale (X) dans laquelle E représente un atome de chlore, la réaction s'effectue généralement par action de chlorure de thionyle dans un solvant organique tel que du chloroforme saturé en gaz chlorhydrique et l'on opère à la température de reflux du mélange réactionnel, puis isole le produit obtenu à l'état de chlorhydrate.
Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec les acides.
Les sels d'addition peuvent être obtenus par action du produit sur des acides, dans des solvants appropriés; comme solvants organiques on utilise par exemple des alcools, des cétones, des éthers ou des solvants chlorés; le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé
par filtration ou décantation.
Les nouveaux produits de formule générale (I) et/ou leurs sels peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physlques telles que la cristallisation ou la chromatographle.
Les nouveaux produits selon l'invention et leurs sels présentent des propriétés pharmacologiques remarquables.
Ce sont des agents anti-inflammatoires, analgésiques et anti-thermiques particulièrement intéressants.
L'activité anti-inflammatoire se manifeste chez le rat à des doses comprises entre 5 et 80 mg/kg par voie orale selon la technique de K.F. Benitz et L.M. Hall /Arch. Int.
Pharmacodyn., 144, 185 (19631J.
L'activité analgésique se manifeste chez le rat à
des doses comprises entre 2,5 et 50 mg/kg par voie orale dans la technique de E. Siegmund et coll., Proc. Soc. Exp. Biol.
Med., 95, 729 (1957) et dans la technique de LØ Randall et J.J. Selitto, Arch. Int. Pharmacodyn., 111, 409 (1957) modifiée par K.F. Swingle et coll,, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 137 .
3:~;7~
536 (1971)~
L'activité anti-thermique se manifeste chez le rat à
des doses comprises entre l,S et 25 mg/kg par voie orale dans la technique de J.J. Loux et coll., Toxicol. Appl. Pharmacol~, 22, 674 (1972).
Par ailleurs, la toxicité des produits selon l'invention est supérieure à 300 mg/kg par voie orale chez la souris et la plupart d'entre eux ne présente aucun signe de toxicité chez la souris à la dose de 900 mg/kg par voie orale.
Pour l'emploi médicinal, il est fait usage des nouveaux composés soit à l'état de base, soit ~ l'état de sels pharmaceuti-quement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation.
D'un intérêt particulier sont les produits de formule générale (I) pour lesquels R représente un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, et parmi ceux-ci les produits de formule générale (I) pour lesquels R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite sont plus spécialement actifs.
Les exemples suivants donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
Exemple 1 -A une solution de 15,9 g d'amino-5 méthyl-3 isoquinoléine dans 200 cm3 de pyridine, on ajoute 36,3 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo /3,4-b~ isoquinoléinium-(S). La suspension obtenue passe progressivement en solution. Après 24 hcures à une temp~rature voisine de 20C, on concentre à sec sous pression réduite (25 mm de mercure) à 50C. Le résidu est dissous dans un mélange de 600 cm3 de chlorure de méthylène et de 400 cm3 de soude lN. La phase organique est décantée, lavée avec 200 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (40 mm de mercure) L67~
à 40C. Le résidu obtenu est recristallisé dans 500 cm3 d'acétonitrile.
On obtient ainsi 29,2 g de ~(méthyl-3 isoquinolyl-5) imin~J-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo /3,4-~/ isoquinoléine-(S) fondant à 181C.
r ~ 20 = _ 180 ~ 2 (c = 1, chloroforme).
L'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo /3,4- J isoquinoléinium-(S) peut être préparé de la façon suivante:
On dissout 38 g de tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo /3,4-J isoquinoléinethione-3-(S) dans 500 cm3 d'iodure de méthyle. Après 15 heures à une température voisine de 20C
les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés deux fois avec 50 c.n3 d'éther, puis séchés à 20`C sous pression réduite (1 mm de mercure). On obtient ainsi 61,5 g d'io~ure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo /3,4- J isoquinoléinium-(S) fondant à 140-150C avec décomposition.
La tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo /3,4- J isoquino-léinethione-3-(S) peut être préparée de la façon suivante :
A une solution de 100 g d'hydroxysulfonyloxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(S) dans 4000 cm3 de soude 0,25 N, on ajoute goutte à goutte et sous forte agitation 40 g de sulfure de carbone. La réaction est exothermique. Un solide précipite, on poursuit l'agitation pendant 3 heures. On neutralise le mélange réactionnel par addition d'acide chlorhy-drique 4 N. Les cristaux formés sont séparés par filtration, lavés abondamment à l'eau puis recristallisés dans 3000 cm3 d'éthanol. On obtient ainsi 77 g de tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo /3,4- J isoquinoléinethione-3-(S) sous forme de fines aiguilles blanches fondant à 150C.
/ ~ 20 = _ 377 + 4 (c = 1 ; chloroforme).
L'hydroxysulfonyloxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(S) peut être préparée de la fa~on suivante :
'3:1Lfi74 Une solution de 41 g d'hydroxyméthyl-3 tétrahydro 1,2,3,4 isoquinoléine-(S) dans un mélange de 13 cm3 d'acide sulfurique 34 ~ et de 70 cm3 d'eau est chauffée à 110C. On dist-ille environ 50 cm3 d'eau, puis on concentre à 100C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu huileux brun est repris par un mélange de 13 cm3 d'acide sulfurique 34 ~
et 70 cm3 d'eau; on distille à nouveau 50 cm3 d'eau puis concentre le mélange comme décrit précédemment et termine la concentration ~ 100C sous pression réduite (1 mm de mercure). Le résidu, qui cristallise par refroidissement, est recristallisé dans un mélange de 140 cm3 d'éthanol et 60 cm3 d'eau. Après 15 heures~
de refroidissement à 5C environ les cristaux apparus sont séparés par filtration et lavés avec 20 cm3 d'un mélange éthanol-eau (3-1 en volumes), puis avec deux fois 25 cm3 d'éthanol.
Après séchage à 60C sous pression réduite (1 mm de mercure), on obtient 48 g d'hydroxysulfonyloxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(S) sous forme de cristaux blancs.
~20 = _ 55 + 1 (c = 1 ; diméthylsulfoxyde) L'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(S) peut être préparée à partir de la L-phénylalanine selon la méthode décrite par S. Yamada et T. Kunieda, Chem. Pharm~. Bull., 15, 490 (1967).
Exemple 2 En opérant comme à l'exemple 1 mais à partir de 15,9 g d'amino-5 méthyl-3 isoquinoléine et de 36,3 g d'iodure de méthyl-thio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo /3,4- J isoquinoléinium-(RS), on obtient 27,8 g de /(mC~thyl-3 isoquinolyl-5) imin ~ -3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo /3,4- ~ isoquinoléine-(RS) fondant à 159C.
L'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo /3,4- ~ isoquinoléinium-(RS) peut être préparé de la fa~on suivante :
~9:~67~
On dissout 210 g de tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo /3,4-~) isoquinoléinethione-3-(RS) dans 4000 cm3 de chlorure de méthylène en tiédissant à 30C. On coule en quinze minutes 202 g d'iodure de méthyle puis agite pendant 64 heures à une température voisine de 20C.
Les cristaux formés sont séparés par filtration et lavés à l'éther. Après séchage sous pression réduite (1 mm de mercure), on obtient 221,7 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo /3,4-k/ isoquinoléinium-(RS) fondant vers 180C avec décomposition.
La tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo /3,4- J isoquino-léinethione-3(RS) peut être préparée de la façon suivante:
A une solution de 151 g d'hydroxysulfonyloxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(RS)dans 5000 cm3 d'eau et 63 g de soude en pastilles, on ajoute goutte à goutte, à 20C, en agitant énergiquement, 63 g de sulfure de carbone.
Il se forme immédiatement un précipité crème. On agite le milieu très épais à une température voisine de 20C pendant 24 heures.
On neutralise le mélange réactionnel en ajoutant 130 cm3 d'acide chlorhydrique 4 N. On sépare le solide par filtration, puis le lave abondamment à l'eau.
Après séchage, on obtient 107 g de tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo /3,4-~) isoquinoléinethione-(RS3 sous forme de cristaux blancs fondant à 180C.
L'hydroxysulfonyloxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(RS) peut être pr~parée de la fa~on suivante :
A 106 g d'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquino-léine-(RS) en suspension dans 226 cm3 d'eau, on ajoute en quelques minutes 36,8 cm3 d'acide sulfurique 34 N (d = 1,83).
La température s'élève jusqu'à 60C et le solide passe en solution. On chauffe à 100-110C en distillant l'eau, '7~
puis à 160C en concentrant sous pression réduite (20 mm de mercure).
On termine la concentration sous 1 mm de mercure.
Le résidu cristallise au refroidissement. On obtient ainsi 151 g d'hydroxysulfonyloxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(RS) brute, sous forme de cristaux jaune pâle.
L'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine~(RS) peut être préparée selon la méthode de S. Yamada et T. Kunieda, Chem. Pharm. Bull. 15, 490 (1967).
Exemple 3 A une solution de 3 g d'amino-5 butyl-3 isoquinoléine dans 100 cm3 de pyridine, on ajoute 5,25 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo /3,4- ~ isoquinoléinium-(S).
La suspension obtenue se dissout progressivement. Après 4 jours à une température voisine de 20C, on concentre à sec sous pression réduite (25 mm de mercure) à 50C. Le résidu est dissous dans 200 cm3 de chloroforme. Cette solution est lavée avec 3 fois 100 cm3 de soude N, puis avec 2 fois 50 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (40 mm de mercure) à 40C. Le résidu obtenu est recristallisé
dans 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle.
On obtient ~insi 3,05 g de ~(Dutyl-3 isoquinolyl-5) imin~ -3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo /3,4- ~ isoquinoléine-(S) fondant à 82C.
/ ~JD = - 156 ~ 2 (c = 1, chloroforme).
L'amino-5 butyl-3 isoquinoléine peut être préparée par application de la méthode de N.P. Buu-Hoi et coll., J. Chem.
Soc. 3924 (1964).
Exemple 4 En opérant comme ~ l'exemple 3 mais à partir de 7,1 g d'amino-5 éthyl-3 isoquinoléine et de 13,7 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo /3,4- ~ isoquino-5.~91~j'7~
léinium-(S), on obtient 8,6 g d'/(éthyl-3 isoquinolyl-5) imin ~-3 tétrahydro-l,S,10,10a thiazolo /3,4-~/ isoquinoléine-(S) fondant à 142C après recristalisation dans l'éthanol.
/ ~D = - 162 + 2 (c = 1, chloroforme).
L'amino-5 éthyl-3 isoquinoléine peut être préparée par application de la méthode de N.P. Buu-Hoi, J. Chem. Soc., 3924 (1964).
~ Exem~le 5 En opérant comme à l'exemple 3 mais à partir de 0,18 g d'amino-5 propyl-3 isoquinoléine et de 0,35 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,lQ,10a thiazolo /3,4- ~ isoquino-léinium-(S) on obtient 0,35 g de /(propyl-3 isoquinolyl-5) imin~/-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo ~3,4-~/ isoquinoléine-(S) sous forme brute, que l'on purifie par chromatographie sur une colonne contenant 6 g de silice (diamètre de la colonne : 0,7 cm) en éluant avec du chlorure de méthylène et en recueillant des fractions d'éluat de 20 cm3.
On évapore les fractions 7 à 11, on obtient ainsi 0,21 g de /(propyl-3 isoquinolyl-5) imin~/-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo /3,4- ~ isoquinoléine-(S) sous forme de cristaux jaune pâle qui, après recristallisation dans l'oxyde d'isopropyle, fondent à 95-96C.
/ ~JD = - 145,5 + 1 (c = 1, chloroforme)
/~=N
(I) R
~N
dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant 1 ~ 10 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, leurs formes (R) et (S) ainsi que leurs mélanges, leurs sels, leur prépara-tion et les compositions qui les contiennent.
Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par cyclisation d'une tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale:
_CH20H
N--CS--NH
~ ~/ I (II) -R
dans laquelle R est défini comme précédemment.
La réaction s'effectue généralement par chauffage en milieu acide.
Il est particuli~rement avantageux d'op~rer ~ une température comprise entre 65 et 100C dans un acide minéral en solution aqueuse, par exemple dans l'acide chlorhydrique.
La tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale (II) peut être obtenue par action d'un isothiocyanate de formule générale : ~k S=C=N
-R
(III) ~ N
dans laquelle R est défini comme précédemment, sur l'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-~,2,3,4 isoquinoléine de formule :
~ -CH20H (IV) ~ NH
Généralement, la réaction s'effectue dans un solvant organique tel qu'un `alcool, par exemple l'éthanol, en opérant à une température comprise entre 20 et 50C.
L'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine peut être préparée à partir de la phénylalanine selon la méthode décrite par S. Yamada et T. Kunieda, Chem. Pharm.
Bull., 15, 490 (1967).
Lorsque l'on utilise la L-phénylalanine, le produit de formule générale (I) est obtenu sous forme (S).
Lorsque l'on utilise la D-phénylalanine, le produit de formule générale (I) est obtenu sous forme (R).
Lorsque l'on utilise la D,L-phenylalanine, le produit de formule générale (I) est obtenu sous forme (R, S).
L'isothiocyanate de formule générale (III) peut être obtenu par condensation du sulfure de carbone sur l'amino-5 isoquinol~ine de formule générale:
~ N (V) dans laquelle R est défini comme précédemment, suivie de l'addi-lL674 tion de dicyclohexylcarbodiimide.
La condensation s'effectue généralement en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine. On opère avantageusement dans un solvant organique tel que la pyridine à une température comprise entre -10 et 25C.
L'amino-5 isoquinoléine de formule générale (V) peut être obtenue à partir d'une alcoyl-3 isoquinoléine de formule générale :
-R (VI) ~ //N
dans laquelle R est défini comme précédemment, par application de la méthode décrite par N.P. Buu-Ho'i et coll,, J. Chem. Soc., 3924 (1964).
L'isoquinoléine de formule générale (VI) peut être obtenue selon la méthode décrite par J. Murakoshi et coll., Yakugaku Zasshi, 79 , 1578 (1959), ou selon la méthode décrite par F. Damerow, Ber., 27, 2232 (1894).
Selon l'invention, le produit de formule générale (I) peut également être obtenu par action de l'amino-5 isoquinoléine de formule générale (V) sur un sel de formule générale:
~ S
~ -~ -Rl , A (VII) dans laquelle Rl représente un atome de chlore ou un radical alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou benzylthio et A~ représente un anion.
Lorsque Rl représente un atome de chlore, A-- représente un ion chlorure ; lorsque Rl représente un radical alcoylthio ~ .
i'74 (de préférence méthylthio) ou benzylthio, A~ représente un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate.
Lorsque Rl représente un atome de chlore et A~3 un ion chlorure, la réaction s'effectue dans un solvant organique tel que l'acétonitrile, en présence d'une base telle que la triéthy-lamine, à une température voisine de 20C.
Lorsque Rl représente un radical alcoylthio ou benzyl-thio, et A~3 un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluoro-sulfonate, la réaction s'effectue dans un solvant organique basique tel que la pyridine, à une température voisine de 20C.
Le sel de formule générale (VII) dans laquelle Rl représente un atome de chlore et A~3 un ion chlorure peut être obtenu par action d'un agent de chloruration tel que le phosgène, le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle sur la tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo /3,4- ~ isoquinoléinethione-3 de formule:
~I S
I~NI = S (VIII) Généralement, la réaction s'effectue dans un solvant organique ou un mélange de solvants organiques tel que le mélange toluène-tétrahydrofuranne à une température comprise entre 0 et 70C.
Le sel de formule générale (VII) dans laquelle Rl représente un radical alcoylthio ou benzylthio et A~3 un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate, peut être obtenu respectivement par action d'un ester réactif de formule générale :
1 (IX) dans laquelle R'l représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle et A représente un reste d'ester :1~'3~i74 réactif tel qu'un atome d'iode ou un radical alcoxysulfonyloxy ou par action du tétrafluoroborate de triéthyloxonium ou du fluorosulfonate de méthyle sur un produit de formule (VIII).
Généralement, la réaction s'effectue en présence ou non d'un solvant organique tel que le chlorure de méthylène à
une température voisine de 20C.
Le dérivé de la thiazoloisoquinoléine de formule (VIII) peut être obtenu par action du sulfure de carbone en milieu basique sur une tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de 10 . formule gén~rale :
~ 2 I 11 1 (X) ~ NH
dans laquelle E représente un atome d'halogène ou un radical hydroxysulfonyloxy.
On opère généralement en milieu aqueux, en présence de soude, à une température voisine de 20C.
Les produits de formule générale (X) peuvent être obtenus par action d'un acide minéral sur l'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine.
Lorsque l'on veut obtenir le produit de formule générale (X) dans laquelle E représente un radical hydroxy-sulfonyloxy, on opère généralement par action de l'acide sulfurique en milieu aqueux à une température voisine de 100C, ou dans un solvant organique (tel que le diméthylformamide) en présence de dicyclohexylcarbodiimide à une température voisine de 20C.
Lorsque l'on veut obtenir le produit de formule générale (X) dans laquelle E représente un atome de brome, on opère généralement par action d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique à 48% à la température de reflux du mélange réactionnel, et l'on isole le produit sous forme de bromhydrate.
1i39~67~
Lo~sque l'on veut obtenir le produit de formule générale (X) dans laquelle E représente un atome de chlore, la réaction s'effectue généralement par action de chlorure de thionyle dans un solvant organique tel que du chloroforme saturé en gaz chlorhydrique et l'on opère à la température de reflux du mélange réactionnel, puis isole le produit obtenu à l'état de chlorhydrate.
Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec les acides.
Les sels d'addition peuvent être obtenus par action du produit sur des acides, dans des solvants appropriés; comme solvants organiques on utilise par exemple des alcools, des cétones, des éthers ou des solvants chlorés; le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé
par filtration ou décantation.
Les nouveaux produits de formule générale (I) et/ou leurs sels peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physlques telles que la cristallisation ou la chromatographle.
Les nouveaux produits selon l'invention et leurs sels présentent des propriétés pharmacologiques remarquables.
Ce sont des agents anti-inflammatoires, analgésiques et anti-thermiques particulièrement intéressants.
L'activité anti-inflammatoire se manifeste chez le rat à des doses comprises entre 5 et 80 mg/kg par voie orale selon la technique de K.F. Benitz et L.M. Hall /Arch. Int.
Pharmacodyn., 144, 185 (19631J.
L'activité analgésique se manifeste chez le rat à
des doses comprises entre 2,5 et 50 mg/kg par voie orale dans la technique de E. Siegmund et coll., Proc. Soc. Exp. Biol.
Med., 95, 729 (1957) et dans la technique de LØ Randall et J.J. Selitto, Arch. Int. Pharmacodyn., 111, 409 (1957) modifiée par K.F. Swingle et coll,, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 137 .
3:~;7~
536 (1971)~
L'activité anti-thermique se manifeste chez le rat à
des doses comprises entre l,S et 25 mg/kg par voie orale dans la technique de J.J. Loux et coll., Toxicol. Appl. Pharmacol~, 22, 674 (1972).
Par ailleurs, la toxicité des produits selon l'invention est supérieure à 300 mg/kg par voie orale chez la souris et la plupart d'entre eux ne présente aucun signe de toxicité chez la souris à la dose de 900 mg/kg par voie orale.
Pour l'emploi médicinal, il est fait usage des nouveaux composés soit à l'état de base, soit ~ l'état de sels pharmaceuti-quement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation.
D'un intérêt particulier sont les produits de formule générale (I) pour lesquels R représente un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, et parmi ceux-ci les produits de formule générale (I) pour lesquels R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite sont plus spécialement actifs.
Les exemples suivants donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
Exemple 1 -A une solution de 15,9 g d'amino-5 méthyl-3 isoquinoléine dans 200 cm3 de pyridine, on ajoute 36,3 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo /3,4-b~ isoquinoléinium-(S). La suspension obtenue passe progressivement en solution. Après 24 hcures à une temp~rature voisine de 20C, on concentre à sec sous pression réduite (25 mm de mercure) à 50C. Le résidu est dissous dans un mélange de 600 cm3 de chlorure de méthylène et de 400 cm3 de soude lN. La phase organique est décantée, lavée avec 200 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (40 mm de mercure) L67~
à 40C. Le résidu obtenu est recristallisé dans 500 cm3 d'acétonitrile.
On obtient ainsi 29,2 g de ~(méthyl-3 isoquinolyl-5) imin~J-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo /3,4-~/ isoquinoléine-(S) fondant à 181C.
r ~ 20 = _ 180 ~ 2 (c = 1, chloroforme).
L'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo /3,4- J isoquinoléinium-(S) peut être préparé de la façon suivante:
On dissout 38 g de tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo /3,4-J isoquinoléinethione-3-(S) dans 500 cm3 d'iodure de méthyle. Après 15 heures à une température voisine de 20C
les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés deux fois avec 50 c.n3 d'éther, puis séchés à 20`C sous pression réduite (1 mm de mercure). On obtient ainsi 61,5 g d'io~ure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo /3,4- J isoquinoléinium-(S) fondant à 140-150C avec décomposition.
La tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo /3,4- J isoquino-léinethione-3-(S) peut être préparée de la façon suivante :
A une solution de 100 g d'hydroxysulfonyloxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(S) dans 4000 cm3 de soude 0,25 N, on ajoute goutte à goutte et sous forte agitation 40 g de sulfure de carbone. La réaction est exothermique. Un solide précipite, on poursuit l'agitation pendant 3 heures. On neutralise le mélange réactionnel par addition d'acide chlorhy-drique 4 N. Les cristaux formés sont séparés par filtration, lavés abondamment à l'eau puis recristallisés dans 3000 cm3 d'éthanol. On obtient ainsi 77 g de tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo /3,4- J isoquinoléinethione-3-(S) sous forme de fines aiguilles blanches fondant à 150C.
/ ~ 20 = _ 377 + 4 (c = 1 ; chloroforme).
L'hydroxysulfonyloxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(S) peut être préparée de la fa~on suivante :
'3:1Lfi74 Une solution de 41 g d'hydroxyméthyl-3 tétrahydro 1,2,3,4 isoquinoléine-(S) dans un mélange de 13 cm3 d'acide sulfurique 34 ~ et de 70 cm3 d'eau est chauffée à 110C. On dist-ille environ 50 cm3 d'eau, puis on concentre à 100C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu huileux brun est repris par un mélange de 13 cm3 d'acide sulfurique 34 ~
et 70 cm3 d'eau; on distille à nouveau 50 cm3 d'eau puis concentre le mélange comme décrit précédemment et termine la concentration ~ 100C sous pression réduite (1 mm de mercure). Le résidu, qui cristallise par refroidissement, est recristallisé dans un mélange de 140 cm3 d'éthanol et 60 cm3 d'eau. Après 15 heures~
de refroidissement à 5C environ les cristaux apparus sont séparés par filtration et lavés avec 20 cm3 d'un mélange éthanol-eau (3-1 en volumes), puis avec deux fois 25 cm3 d'éthanol.
Après séchage à 60C sous pression réduite (1 mm de mercure), on obtient 48 g d'hydroxysulfonyloxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(S) sous forme de cristaux blancs.
~20 = _ 55 + 1 (c = 1 ; diméthylsulfoxyde) L'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(S) peut être préparée à partir de la L-phénylalanine selon la méthode décrite par S. Yamada et T. Kunieda, Chem. Pharm~. Bull., 15, 490 (1967).
Exemple 2 En opérant comme à l'exemple 1 mais à partir de 15,9 g d'amino-5 méthyl-3 isoquinoléine et de 36,3 g d'iodure de méthyl-thio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo /3,4- J isoquinoléinium-(RS), on obtient 27,8 g de /(mC~thyl-3 isoquinolyl-5) imin ~ -3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo /3,4- ~ isoquinoléine-(RS) fondant à 159C.
L'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo /3,4- ~ isoquinoléinium-(RS) peut être préparé de la fa~on suivante :
~9:~67~
On dissout 210 g de tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo /3,4-~) isoquinoléinethione-3-(RS) dans 4000 cm3 de chlorure de méthylène en tiédissant à 30C. On coule en quinze minutes 202 g d'iodure de méthyle puis agite pendant 64 heures à une température voisine de 20C.
Les cristaux formés sont séparés par filtration et lavés à l'éther. Après séchage sous pression réduite (1 mm de mercure), on obtient 221,7 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo /3,4-k/ isoquinoléinium-(RS) fondant vers 180C avec décomposition.
La tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo /3,4- J isoquino-léinethione-3(RS) peut être préparée de la façon suivante:
A une solution de 151 g d'hydroxysulfonyloxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(RS)dans 5000 cm3 d'eau et 63 g de soude en pastilles, on ajoute goutte à goutte, à 20C, en agitant énergiquement, 63 g de sulfure de carbone.
Il se forme immédiatement un précipité crème. On agite le milieu très épais à une température voisine de 20C pendant 24 heures.
On neutralise le mélange réactionnel en ajoutant 130 cm3 d'acide chlorhydrique 4 N. On sépare le solide par filtration, puis le lave abondamment à l'eau.
Après séchage, on obtient 107 g de tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo /3,4-~) isoquinoléinethione-(RS3 sous forme de cristaux blancs fondant à 180C.
L'hydroxysulfonyloxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(RS) peut être pr~parée de la fa~on suivante :
A 106 g d'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquino-léine-(RS) en suspension dans 226 cm3 d'eau, on ajoute en quelques minutes 36,8 cm3 d'acide sulfurique 34 N (d = 1,83).
La température s'élève jusqu'à 60C et le solide passe en solution. On chauffe à 100-110C en distillant l'eau, '7~
puis à 160C en concentrant sous pression réduite (20 mm de mercure).
On termine la concentration sous 1 mm de mercure.
Le résidu cristallise au refroidissement. On obtient ainsi 151 g d'hydroxysulfonyloxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(RS) brute, sous forme de cristaux jaune pâle.
L'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine~(RS) peut être préparée selon la méthode de S. Yamada et T. Kunieda, Chem. Pharm. Bull. 15, 490 (1967).
Exemple 3 A une solution de 3 g d'amino-5 butyl-3 isoquinoléine dans 100 cm3 de pyridine, on ajoute 5,25 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo /3,4- ~ isoquinoléinium-(S).
La suspension obtenue se dissout progressivement. Après 4 jours à une température voisine de 20C, on concentre à sec sous pression réduite (25 mm de mercure) à 50C. Le résidu est dissous dans 200 cm3 de chloroforme. Cette solution est lavée avec 3 fois 100 cm3 de soude N, puis avec 2 fois 50 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (40 mm de mercure) à 40C. Le résidu obtenu est recristallisé
dans 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle.
On obtient ~insi 3,05 g de ~(Dutyl-3 isoquinolyl-5) imin~ -3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo /3,4- ~ isoquinoléine-(S) fondant à 82C.
/ ~JD = - 156 ~ 2 (c = 1, chloroforme).
L'amino-5 butyl-3 isoquinoléine peut être préparée par application de la méthode de N.P. Buu-Hoi et coll., J. Chem.
Soc. 3924 (1964).
Exemple 4 En opérant comme ~ l'exemple 3 mais à partir de 7,1 g d'amino-5 éthyl-3 isoquinoléine et de 13,7 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo /3,4- ~ isoquino-5.~91~j'7~
léinium-(S), on obtient 8,6 g d'/(éthyl-3 isoquinolyl-5) imin ~-3 tétrahydro-l,S,10,10a thiazolo /3,4-~/ isoquinoléine-(S) fondant à 142C après recristalisation dans l'éthanol.
/ ~D = - 162 + 2 (c = 1, chloroforme).
L'amino-5 éthyl-3 isoquinoléine peut être préparée par application de la méthode de N.P. Buu-Hoi, J. Chem. Soc., 3924 (1964).
~ Exem~le 5 En opérant comme à l'exemple 3 mais à partir de 0,18 g d'amino-5 propyl-3 isoquinoléine et de 0,35 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,lQ,10a thiazolo /3,4- ~ isoquino-léinium-(S) on obtient 0,35 g de /(propyl-3 isoquinolyl-5) imin~/-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo ~3,4-~/ isoquinoléine-(S) sous forme brute, que l'on purifie par chromatographie sur une colonne contenant 6 g de silice (diamètre de la colonne : 0,7 cm) en éluant avec du chlorure de méthylène et en recueillant des fractions d'éluat de 20 cm3.
On évapore les fractions 7 à 11, on obtient ainsi 0,21 g de /(propyl-3 isoquinolyl-5) imin~/-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo /3,4- ~ isoquinoléine-(S) sous forme de cristaux jaune pâle qui, après recristallisation dans l'oxyde d'isopropyle, fondent à 95-96C.
/ ~JD = - 145,5 + 1 (c = 1, chloroforme)
Claims (10)
1. Procédé de préparation des dérivés de l'isoquino-léine, répondant à la formule générale:
(I) dans laquelle R représente un radical alcoyle droit ou ramifié
contenant 1 à 10 atomes de carbone, sous leurs formes (R), (S) et (R,S) ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que:
a) l'on cyclise en milieu acide une tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale:
dans laquelle R a la signification précitée, ou b) fait agir une amino-5 isoquinoléine de formule générale :
dans laquelle R a la signification précitée sur un sel de formule générale:
, A?
dans laquelle R1 représente un atome de chlore ou un radical alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou benzylthio et A? représente un anion, et c) le cas échéant, soumet le produit de formule (I) obtenu à l'action d'un acide pharmaceutiquement acceptable pour obtenir le sel d'addition correspondant.
(I) dans laquelle R représente un radical alcoyle droit ou ramifié
contenant 1 à 10 atomes de carbone, sous leurs formes (R), (S) et (R,S) ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que:
a) l'on cyclise en milieu acide une tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale:
dans laquelle R a la signification précitée, ou b) fait agir une amino-5 isoquinoléine de formule générale :
dans laquelle R a la signification précitée sur un sel de formule générale:
, A?
dans laquelle R1 représente un atome de chlore ou un radical alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou benzylthio et A? représente un anion, et c) le cas échéant, soumet le produit de formule (I) obtenu à l'action d'un acide pharmaceutiquement acceptable pour obtenir le sel d'addition correspondant.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on cyclise en milieu acide une tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale:
dans laquelle R a la signification précitée.
en ce que l'on cyclise en milieu acide une tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale:
dans laquelle R a la signification précitée.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que R représente un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée.
en ce que R représente un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée.
4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite.
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir une amino-S isoquinoléine de formule générale:
dans laquelle R a la signification précitée, sur un sel de formule générale:
, A?
dans laquelle R1 représente un atome de chlore et A? représente un ion chlorure, ou bien R1 représente un radical alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou benzylthio et A? représente un ion iodure, sulfate, tétrafluoro-borate ou fluorosulfonate.
dans laquelle R a la signification précitée, sur un sel de formule générale:
, A?
dans laquelle R1 représente un atome de chlore et A? représente un ion chlorure, ou bien R1 représente un radical alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou benzylthio et A? représente un ion iodure, sulfate, tétrafluoro-borate ou fluorosulfonate.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que R représente un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée.
7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé
en ce que R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite.
en ce que R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite.
8. Les dérivés de l'isoquinoléine, répondant à la formule générale:
(I) dans laquelle R représente un radical alcoyle droit ou ramifié
contenant 1 à 10 atomes de carbone, sous leurs formes (R), (S) et (R,S) ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
(I) dans laquelle R représente un radical alcoyle droit ou ramifié
contenant 1 à 10 atomes de carbone, sous leurs formes (R), (S) et (R,S) ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
9. Dérivés selon la revendication 8, caractérisés en ce que R représente un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon les revendications 3 ou 6 ou leurs équivalents chimiques manifestes.
10. Dérivés selon la revendication 8, caractérisés en ce que R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon les revendications 4 ou 7 ou leurs équivalents chimiques manifestes.
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| OA05403A (fr) * | 1975-08-06 | 1981-02-28 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux dérivés de la thiazolo [3,4-b] isoquinoléine et leur procédé de préparation. |
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1978
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