CA1080714A - Derives de l'indole, leur preparation et les compositions qui les contiennent - Google Patents
Derives de l'indole, leur preparation et les compositions qui les contiennentInfo
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- CA1080714A CA1080714A CA295,295A CA295295A CA1080714A CA 1080714 A CA1080714 A CA 1080714A CA 295295 A CA295295 A CA 295295A CA 1080714 A CA1080714 A CA 1080714A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'indole de formule générale (I) (I) dans laquelle A représente un radical pyridyl-3 ou -4, ou isoquinolyl-5 éventuellement substitué en position -3 par un radical alcoyle (1 à 10 atomes de carbone) droit ou ramifié, leurs sels, leur préparation et les compositions qui les contiennent. Ces nouveaux composés sont particulièrement utiles comme analgésiques, anti-inflammatoires et anti-pyrétiques.
Description
il4 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'indole de formule générale :
~ I = N - A (I) leurs sels, leur préparation et les compositions qui les contiennent.
Dans la formule générale (I) le symbole A représente 1~ un radical hét~rocyclique monoazoté choisi parmi les radicaux pyridyl-3, pyridyl-4, isoquinolyl-5 et isoquinolyl-5 substitué
en position -3 par un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 10 atomes de carbone.
La présente invention concerne les formes (R) et (S) des produits de formule générale (I) ainsi que leurs mélanges.
Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle A est défini comme pr~cédemment peuvent être obtenus par action d'une amine de formule générale:
H2N - A (II) dans laquelle A est défini comme précédemment, sur un sel de formule générale :
; .
dans laquelle Rl représente un atome de chlore ou un radical alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de - carbone, ou benzylthio et Al~ représente un anion.
Lorsque Rl représente un atome de chlore, Al~ représen--- 30 te un ion chlorure et la réaction s'effectue dans un solvant organique tel que l'acétonitrile en présence d'un agent alcalin de condensation tel que la triéthylami~e, à une température - 1 - ,j~
.
: ~ . . . . . .
, . .
voisine de 20C.
Lorsque R1 représente un radical alcoylthio, de préférence méthylthio, ou benzylthio, Al~ représente un ion iodure, sulfate, tétrafluorobora~e ou fluorosulfonate et la reaction s'effectue dans un solvant organique basique tel que la pyridine, ~ une température voisine de 20C.
Le sel de formule générale (III) dans laquelle Rl représente un atome de chlore et A(3 représente un ion chlorure, peut être obtenu par action d'un agent de chloruration tel que le phosgène, le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle - ou le chlorure d'oxalyle, sur la dihydro-9, 9a thiazolo /3,4-~
indolethione-3 de formule:
(IV) . Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique ou dans un mélange de solvants organiques tel ~ue le mélange tolu~ne-tétrahydrofuranne à une température comprise ' 20 entre 0 et 70C.
- Le sel de formule générale (III) dans laquelle ~ représente un radical alcoylthio ou benzylthio et A Q représente :~
~ un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate ; peut être obtenu par action d'un ester réactif de formule . générale :
( V ) dans laquelle R'l représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou benzyle et Al représente un reste : d'ester réactif tel qu'un atome d'iode ou un radical alcoyl-oxysulfonyloxy, ou par action de tétrafluoroborate de triéthyl-oxonium ou de fluorosulfonate de méthyle sur le produit de formule (IV).
.
' - . .::
G~néralement la réaction 9 1 effectue en présence ou non d'un solvant organique tel que le dichlorométhane, à une température voisine de 20C.
La dihydro-9,9a thiazolo /3,4- ~ indolethione-3 de formule (IV) peut être obtenue par action du sulfure de carbone en milieu basique sur une indoline de formule générale :
~ -CH2 - E (VI) dans laquelle E représente un atome d'halogène ou un radical : hydroxysulfonyloxy.
On opère généralement en présence de soude ou de potasse, à une température voisine de 20C.
Le produit de formule générale (VI) peut être obtenu par action d'un acide minéral sur l'indoline de formule :
., ~
.; l l l , ~ ~ J,-CH20H (VII) ; 20 H
Lorsque l'on veut obtenir l'indoline de formule générale (VI) dans laquelle E représente un radical hydroxy-sulfonyloxy, on opère par action de l'acide sulfurique en :~ milieu aqueux à une température voisine de 160C, ou dans un solvant organique, tel que le diméthylformamide, en présence de dicyclohexylcarbodiimide ~ une température voisine de 20C.
Lorsque l'on veut obtenir l'indoline de formule généra-le (VI) dans laquelle E représente un atome de brome, on opère par action d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique concentré, . au moins 40% et de préférence 48% en poids, à la température de reflux du mélange réactionnel, et l'on isole le produit ' . , .' ' ~
sous forme de bromhydrate.
Lorsque i'on veut obtenir l'indoline de formule généra-le (VI) dans laquelle E représente un atome de chlore, la réac-tion s'effectue généralement par action de chlorure de thionyle dans un solvant organique tel que le chloroforme saturé en gaz chlorhydrique et l'on opère ~ la température de reflux du mélange réactionnel, puis isole le produit obtenu à l'état de chlorhydrate.
L'indoline de formule (VII) peut être préparée à
partir de l'indole-2 carboxylate d'éthyle de formule :
-COO C2H5 (VIII) par application de la méthode décrite par E.J. COREY et coll., J. Amer. Chem~ Soc., 92, 2476 tl970).
L'amine de formule générale (II), dans laquelle A
représente un radical isoquinolyl-5 substitué en position -3 par un radical alcoyle contenant 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, peut être obtenue à partir d'une alcoyl-3 isoquinoléine de formule générale :
- R
(IX) .
dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant 1 à 10 atome~ de carbone en chaine droite ou ramifi~e, par application de la méthode décrite par N.`Po Buu Hoi et coll., J. Chem. Soc.
3924 (1964).
L'isoquinoléine de formule générale (IX) peut être obtenue selon la méthode décrite par J. Murakoshi et coll., Yakugaku Zasshi 79, 1573 (1959), ou selon la méthode décrite par . .: .
. . , , :
F. Damerow, Ber. 27, 2232 (1894).
Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec les acides non toxiques. Les sels d'addition peuvent être obtenus par action du p~oduit sur des acides, dans des solvants appropriés, comme solvants organiques on utilise par exemple des alcools, des cétones, des éthers ou des solvants chlorés.
Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution, et il est séparé par filtration ou décantation.
Les nouveaux produits de formule générale (I) et/ou leurs sels peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Les nouveaux produits selon l'invention et leurs sels présentent des propriétés pharmacologiques remarquables. Ce sont des agents analgésiques, antithermiques et anti-inflamma-toires particulièrement intéressants.
L'activité analgésique se manifeste chez le rat à
des doses comprises entre 2 et 50 mg/kg par voie orale dans la technique de LØ Randall et J.J. Selitto, Arch. Int.
Pharmacodyn., 111, 409 (1957), modifiée par K.F. Swingle et coll., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 137, 536 (1971).
L'activité antipyrétique se manifeste chez le rat ` à des doses comprises entre 2 et 20 mg/kg par voie orale dans la technique de J.J. Loux et coll., Toxicol. Appl. Pharmacol., 22, 674 (1972).
L'activité anti-inflammatoire se manifeste chez le ~ rat pour la plupart des produits, à des doses comprises entre ; 5 et 250 mg~kg par voie orale dans la technique de K.F. Benitz et L.M. Hall, Arch. Int. Pharmacodyn., 144, 185 (1963).
Par ailleurs, la dose létale 50 % (DL50) de ces produits est comprise entre 300 et 900 mg/kg par voie orale chez :
la souris ou supérieure à cette valeur.
5 _ . .- . .
: ' ' ' Pour l'emploi médicinal il est fait usage des nouveaux cornposés soit à l'état de base, soit ~ l'état de sels pharma-ceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation.
D'un intérêt particulier sont les produits de formule g-~nérale (I) dans laquelle ~ représente Ull radical pyridyl-3, pyridyl-4, isoquinolyl-5 ou isoquinolyl-5 substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone.
Las exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent la présente invention.
Exemple 1 ` A une solution de 4,5 g d'amino-3 pyridine dans 150 cm3 de pyridine, on ajoute 14.0 g d'iodure de méthylthio-3 dihydro-9,9a thiazolo ~3,4-~/ indolium-(RS). La suspension passe progressivement en solution. Après 24 heures à une température voisine de 20C, on concentre à sec sous pression réduite (25 mm de mercure) à 50C. Le résidu est dissous dans un mélange de 500 cm3 de dichlorométhane et de 150 cm3 de soude
~ I = N - A (I) leurs sels, leur préparation et les compositions qui les contiennent.
Dans la formule générale (I) le symbole A représente 1~ un radical hét~rocyclique monoazoté choisi parmi les radicaux pyridyl-3, pyridyl-4, isoquinolyl-5 et isoquinolyl-5 substitué
en position -3 par un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 10 atomes de carbone.
La présente invention concerne les formes (R) et (S) des produits de formule générale (I) ainsi que leurs mélanges.
Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle A est défini comme pr~cédemment peuvent être obtenus par action d'une amine de formule générale:
H2N - A (II) dans laquelle A est défini comme précédemment, sur un sel de formule générale :
; .
dans laquelle Rl représente un atome de chlore ou un radical alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de - carbone, ou benzylthio et Al~ représente un anion.
Lorsque Rl représente un atome de chlore, Al~ représen--- 30 te un ion chlorure et la réaction s'effectue dans un solvant organique tel que l'acétonitrile en présence d'un agent alcalin de condensation tel que la triéthylami~e, à une température - 1 - ,j~
.
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voisine de 20C.
Lorsque R1 représente un radical alcoylthio, de préférence méthylthio, ou benzylthio, Al~ représente un ion iodure, sulfate, tétrafluorobora~e ou fluorosulfonate et la reaction s'effectue dans un solvant organique basique tel que la pyridine, ~ une température voisine de 20C.
Le sel de formule générale (III) dans laquelle Rl représente un atome de chlore et A(3 représente un ion chlorure, peut être obtenu par action d'un agent de chloruration tel que le phosgène, le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle - ou le chlorure d'oxalyle, sur la dihydro-9, 9a thiazolo /3,4-~
indolethione-3 de formule:
(IV) . Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique ou dans un mélange de solvants organiques tel ~ue le mélange tolu~ne-tétrahydrofuranne à une température comprise ' 20 entre 0 et 70C.
- Le sel de formule générale (III) dans laquelle ~ représente un radical alcoylthio ou benzylthio et A Q représente :~
~ un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate ; peut être obtenu par action d'un ester réactif de formule . générale :
( V ) dans laquelle R'l représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou benzyle et Al représente un reste : d'ester réactif tel qu'un atome d'iode ou un radical alcoyl-oxysulfonyloxy, ou par action de tétrafluoroborate de triéthyl-oxonium ou de fluorosulfonate de méthyle sur le produit de formule (IV).
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G~néralement la réaction 9 1 effectue en présence ou non d'un solvant organique tel que le dichlorométhane, à une température voisine de 20C.
La dihydro-9,9a thiazolo /3,4- ~ indolethione-3 de formule (IV) peut être obtenue par action du sulfure de carbone en milieu basique sur une indoline de formule générale :
~ -CH2 - E (VI) dans laquelle E représente un atome d'halogène ou un radical : hydroxysulfonyloxy.
On opère généralement en présence de soude ou de potasse, à une température voisine de 20C.
Le produit de formule générale (VI) peut être obtenu par action d'un acide minéral sur l'indoline de formule :
., ~
.; l l l , ~ ~ J,-CH20H (VII) ; 20 H
Lorsque l'on veut obtenir l'indoline de formule générale (VI) dans laquelle E représente un radical hydroxy-sulfonyloxy, on opère par action de l'acide sulfurique en :~ milieu aqueux à une température voisine de 160C, ou dans un solvant organique, tel que le diméthylformamide, en présence de dicyclohexylcarbodiimide ~ une température voisine de 20C.
Lorsque l'on veut obtenir l'indoline de formule généra-le (VI) dans laquelle E représente un atome de brome, on opère par action d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique concentré, . au moins 40% et de préférence 48% en poids, à la température de reflux du mélange réactionnel, et l'on isole le produit ' . , .' ' ~
sous forme de bromhydrate.
Lorsque i'on veut obtenir l'indoline de formule généra-le (VI) dans laquelle E représente un atome de chlore, la réac-tion s'effectue généralement par action de chlorure de thionyle dans un solvant organique tel que le chloroforme saturé en gaz chlorhydrique et l'on opère ~ la température de reflux du mélange réactionnel, puis isole le produit obtenu à l'état de chlorhydrate.
L'indoline de formule (VII) peut être préparée à
partir de l'indole-2 carboxylate d'éthyle de formule :
-COO C2H5 (VIII) par application de la méthode décrite par E.J. COREY et coll., J. Amer. Chem~ Soc., 92, 2476 tl970).
L'amine de formule générale (II), dans laquelle A
représente un radical isoquinolyl-5 substitué en position -3 par un radical alcoyle contenant 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, peut être obtenue à partir d'une alcoyl-3 isoquinoléine de formule générale :
- R
(IX) .
dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant 1 à 10 atome~ de carbone en chaine droite ou ramifi~e, par application de la méthode décrite par N.`Po Buu Hoi et coll., J. Chem. Soc.
3924 (1964).
L'isoquinoléine de formule générale (IX) peut être obtenue selon la méthode décrite par J. Murakoshi et coll., Yakugaku Zasshi 79, 1573 (1959), ou selon la méthode décrite par . .: .
. . , , :
F. Damerow, Ber. 27, 2232 (1894).
Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec les acides non toxiques. Les sels d'addition peuvent être obtenus par action du p~oduit sur des acides, dans des solvants appropriés, comme solvants organiques on utilise par exemple des alcools, des cétones, des éthers ou des solvants chlorés.
Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution, et il est séparé par filtration ou décantation.
Les nouveaux produits de formule générale (I) et/ou leurs sels peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Les nouveaux produits selon l'invention et leurs sels présentent des propriétés pharmacologiques remarquables. Ce sont des agents analgésiques, antithermiques et anti-inflamma-toires particulièrement intéressants.
L'activité analgésique se manifeste chez le rat à
des doses comprises entre 2 et 50 mg/kg par voie orale dans la technique de LØ Randall et J.J. Selitto, Arch. Int.
Pharmacodyn., 111, 409 (1957), modifiée par K.F. Swingle et coll., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 137, 536 (1971).
L'activité antipyrétique se manifeste chez le rat ` à des doses comprises entre 2 et 20 mg/kg par voie orale dans la technique de J.J. Loux et coll., Toxicol. Appl. Pharmacol., 22, 674 (1972).
L'activité anti-inflammatoire se manifeste chez le ~ rat pour la plupart des produits, à des doses comprises entre ; 5 et 250 mg~kg par voie orale dans la technique de K.F. Benitz et L.M. Hall, Arch. Int. Pharmacodyn., 144, 185 (1963).
Par ailleurs, la dose létale 50 % (DL50) de ces produits est comprise entre 300 et 900 mg/kg par voie orale chez :
la souris ou supérieure à cette valeur.
5 _ . .- . .
: ' ' ' Pour l'emploi médicinal il est fait usage des nouveaux cornposés soit à l'état de base, soit ~ l'état de sels pharma-ceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation.
D'un intérêt particulier sont les produits de formule g-~nérale (I) dans laquelle ~ représente Ull radical pyridyl-3, pyridyl-4, isoquinolyl-5 ou isoquinolyl-5 substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone.
Las exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent la présente invention.
Exemple 1 ` A une solution de 4,5 g d'amino-3 pyridine dans 150 cm3 de pyridine, on ajoute 14.0 g d'iodure de méthylthio-3 dihydro-9,9a thiazolo ~3,4-~/ indolium-(RS). La suspension passe progressivement en solution. Après 24 heures à une température voisine de 20C, on concentre à sec sous pression réduite (25 mm de mercure) à 50C. Le résidu est dissous dans un mélange de 500 cm3 de dichlorométhane et de 150 cm3 de soude
2 N. La phase organique est décantée, lavée avec 200 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à
.
sec sous pression réduite (40 mm de mercure) à 40C. Le résidu obtenu est recristallisé dans 40 cm3 d'éthanol absolu. On obtient ainsi 8.2 g de (pyridyl-3 imino)-3 dihydro-9,9a thiazolo ~3,4-~/ indole-(RS) fondant à 131C.
L'iodure de méthylthio-3 dihydro-9,9a thiazolo ~3,4-indolium-(RS) peut etre préparé de la façon suivante :
une solution de 30.0 g de dihydro-9,9a thiazolo /3,4- ~ indolethione-3-(RS) dans 150 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 40 cm3 d'iodure de méthyle. Après 20 heures d'agita-tion à une température voisine de 20C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés deux fois avec 50 cm3 d'éther, puis séchés à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure).
.
.
~. ~
L~
On obtient ainsi 50.2 g d'iodure de méthylthio-3 dihydro-~,9a thiazolo /3,4- ~ indolium-(RS) fondant à 135-140C avec décomposition.
La dihydro-9,9a thiazolo ~3,4- ~ indolethione-3-(RS) peut être préparée de la façon suivante:
A une suspension de 45.8 g d'hydroxysulfonyloxyméthyl-2 indoline-(RS) dans 400 cm3 de soude 1.5 N on ajoute 65 cm3 de sulfure de carbone. Après 2 heures d'agitation à une tempéra-ture voisine de 20C, on obtient une solution puis on observe la formation de cristaux beiges, on poursuit l'agitation pendant 12 heures. Les cristaux formés sont séparés par filtration, lavés à l'eau puis recristallisés dans 850 cm3 d'éthanol. On obtient ainsi 31.3 g de dihydro-9,9a thiazolo /3,4-~J indo-- lethione-3~(RS) sous forme de cristaux blancs fondant à 132C.
L'hydroxysulfonyloxyméthyl-2 indoline-(RS) peut être préparée de la façon suivante :
On dissout 29.8 g d'hydroxyméthyl-2 indoline-(RS) dans un mélange de 11.5 cm3 d'acide sulfurique 34 N et de 60 cm3 d'eau. On chauffe en distillant l'eau sous pression réduite (10 mm de mercure), le bain de chauffage étant porté progressive-ment à 160C, température qui est maintenue pendant 2 heures.
On obtient ainsi 45.8 g d'hydroxysulfonyloxyméthyl-2 indoline-(RS) sous forme de cristaux blancs.
L'hydroxyméthyl-2 indoline-(RS) peut etre préparée selon la méthode de E.J. Corey et coll., J. Amer. Chem. Soc., 92, 2476 (1970).
Exemple 2 En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de 6.0 g - d'amino-5 méthyl-3 isoquinoléine et de 12.0 g d'iodure de néthyl-thio-3 dihydro-9,9a thiazolo /3,4-~ indolium-(S), on obtient, après recristallisation dans l'éthanol, 8.3 g de /(méthyl-3 isoquinolyl-5) imin~/-3 dihydro-9,9a thiazolo /3,4-~J indole-(S), i: . . .
:,. ~ . ' t~l4 sous forme de cristaux blancs fondant à 182C.
/ ~D0 = _ 92.5 + 1.5 (c = 1, chloroforme) Exemple 3 En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de 5.7 g d'amino-5 méthyl-3 isoquinoléine et le 11.4 g d'iodure de méthyl-thio-3 dihydro-9,9a thiazolo /3,4-~J indolium-(R), on obtient, après recristallisation dans l'éthanol, 7.3 g de /(méthyl-3 isoquinolyl-5) imin~J-3 dihydro-9,9a thiazolo ~3,4 ~ indole-(R~, ` sous forme de cristaux blancs fondant à 181C.
/ ~ ~D = + 92.0 + 1.5 (c = 1, chloroforme) ;
Exemple 4 A une solution de 7.0 g d'amino-4 pyridine dans 200 cm3 de pyridine, on ajoute 17.5 g d'iodure de méthylthio-3 dihydro-9,9a thiazolo ~3,4-~/ indolium-(RS). La suspension passe progressivement en solution. Après 18 heures à une température voisine de 20C, on concentre à sec sous pression ; réduite (25 mm de mercure). Le résidu est dissous dans un ; mélange de 400 cm3 de chlorure de méthylène et 200 cm3 de soude `'j:J 2 ~. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée ; 20 sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée a environ ! ;
100 cm3 sous pression réduite.
On verse cette solution sur une colonne de 300 g de silice (diamètre de la colonne : 3 cm), on élue par 2400 cm3 ~ -de chlorure de méthylène puis par 6000 cm3 du mélange chlorure `~ de méthylène-méthanol (99.3 - 0.7 en volumes) en recueillant des fractions d'éluat de 200 cm3. Après évaporation des 'r. l fractions 20 à 40, on obtient 6.9 g de (pyridyl-4 imino)-3 dihydro-9,9a thiazolo J3,4-~/ indole-(RS) sous forme de cristaux blancs qui, après recristallisation dans l'acétonitrile, fondent -à 140C.
Exemple 5 En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de 4.2 g '''' ';~'' : ' ' : :' ' ! .
' "'.': ' : : ' : .
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7~4 d'amino-5 isoquinol~ine et de 9.3 g d'iodure de méthylthio-3 dihydro-9,9a thiazolo ~3,4-~/ indoliurn-(RS~, on obtient, après cristallisation dans 250 cm3 d'heptane et recristallisation dans 50 cm3 d'acétonitrile, 5.0 9 d'(isoquinolyl-5 imino)-3 dihydro~9,9a thiazolo /3,4-~J indole-(RS) fondant ~ 142~C.
Exemple 6 En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de 8.7 g d'amino-5 méthyl-3 isoquinoléine et de 17.5 g d'iodure de méthylthio-3 dihydro-9,9a thiazolo /3,4- ~ indolium-(RS), on obtient, après recristallisation dans l'éthanol, 11.4 g de /(méthyl-3 isoquinolyl-5) imin~J-3 dihydro-9,9a thiazolo /3,4-~J indole-(RS), sous forme de cristaux blancs fondant à
182C.
Exemple 7 En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de 3.3 g ~ d'amino-5 éthyl-3 isoquinoléine et de 6,3 g d'iodure de méthyl-: thio-3 dihydro-9,9a thiazolo /3,4- ~ indolium-(RS), on obtient, après recristallisation dans 40 cm3 d'éthanol, 4.4 g d'/(éthyl-3 isoquinolyl-5) imin~J-3 dihydro-9,9a thiazolo /3,4-~ indole-(RS) sous forme de cristaux blancs fondant à 142C.
, . .
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sec sous pression réduite (40 mm de mercure) à 40C. Le résidu obtenu est recristallisé dans 40 cm3 d'éthanol absolu. On obtient ainsi 8.2 g de (pyridyl-3 imino)-3 dihydro-9,9a thiazolo ~3,4-~/ indole-(RS) fondant à 131C.
L'iodure de méthylthio-3 dihydro-9,9a thiazolo ~3,4-indolium-(RS) peut etre préparé de la façon suivante :
une solution de 30.0 g de dihydro-9,9a thiazolo /3,4- ~ indolethione-3-(RS) dans 150 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 40 cm3 d'iodure de méthyle. Après 20 heures d'agita-tion à une température voisine de 20C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés deux fois avec 50 cm3 d'éther, puis séchés à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure).
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~. ~
L~
On obtient ainsi 50.2 g d'iodure de méthylthio-3 dihydro-~,9a thiazolo /3,4- ~ indolium-(RS) fondant à 135-140C avec décomposition.
La dihydro-9,9a thiazolo ~3,4- ~ indolethione-3-(RS) peut être préparée de la façon suivante:
A une suspension de 45.8 g d'hydroxysulfonyloxyméthyl-2 indoline-(RS) dans 400 cm3 de soude 1.5 N on ajoute 65 cm3 de sulfure de carbone. Après 2 heures d'agitation à une tempéra-ture voisine de 20C, on obtient une solution puis on observe la formation de cristaux beiges, on poursuit l'agitation pendant 12 heures. Les cristaux formés sont séparés par filtration, lavés à l'eau puis recristallisés dans 850 cm3 d'éthanol. On obtient ainsi 31.3 g de dihydro-9,9a thiazolo /3,4-~J indo-- lethione-3~(RS) sous forme de cristaux blancs fondant à 132C.
L'hydroxysulfonyloxyméthyl-2 indoline-(RS) peut être préparée de la façon suivante :
On dissout 29.8 g d'hydroxyméthyl-2 indoline-(RS) dans un mélange de 11.5 cm3 d'acide sulfurique 34 N et de 60 cm3 d'eau. On chauffe en distillant l'eau sous pression réduite (10 mm de mercure), le bain de chauffage étant porté progressive-ment à 160C, température qui est maintenue pendant 2 heures.
On obtient ainsi 45.8 g d'hydroxysulfonyloxyméthyl-2 indoline-(RS) sous forme de cristaux blancs.
L'hydroxyméthyl-2 indoline-(RS) peut etre préparée selon la méthode de E.J. Corey et coll., J. Amer. Chem. Soc., 92, 2476 (1970).
Exemple 2 En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de 6.0 g - d'amino-5 méthyl-3 isoquinoléine et de 12.0 g d'iodure de néthyl-thio-3 dihydro-9,9a thiazolo /3,4-~ indolium-(S), on obtient, après recristallisation dans l'éthanol, 8.3 g de /(méthyl-3 isoquinolyl-5) imin~/-3 dihydro-9,9a thiazolo /3,4-~J indole-(S), i: . . .
:,. ~ . ' t~l4 sous forme de cristaux blancs fondant à 182C.
/ ~D0 = _ 92.5 + 1.5 (c = 1, chloroforme) Exemple 3 En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de 5.7 g d'amino-5 méthyl-3 isoquinoléine et le 11.4 g d'iodure de méthyl-thio-3 dihydro-9,9a thiazolo /3,4-~J indolium-(R), on obtient, après recristallisation dans l'éthanol, 7.3 g de /(méthyl-3 isoquinolyl-5) imin~J-3 dihydro-9,9a thiazolo ~3,4 ~ indole-(R~, ` sous forme de cristaux blancs fondant à 181C.
/ ~ ~D = + 92.0 + 1.5 (c = 1, chloroforme) ;
Exemple 4 A une solution de 7.0 g d'amino-4 pyridine dans 200 cm3 de pyridine, on ajoute 17.5 g d'iodure de méthylthio-3 dihydro-9,9a thiazolo ~3,4-~/ indolium-(RS). La suspension passe progressivement en solution. Après 18 heures à une température voisine de 20C, on concentre à sec sous pression ; réduite (25 mm de mercure). Le résidu est dissous dans un ; mélange de 400 cm3 de chlorure de méthylène et 200 cm3 de soude `'j:J 2 ~. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée ; 20 sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée a environ ! ;
100 cm3 sous pression réduite.
On verse cette solution sur une colonne de 300 g de silice (diamètre de la colonne : 3 cm), on élue par 2400 cm3 ~ -de chlorure de méthylène puis par 6000 cm3 du mélange chlorure `~ de méthylène-méthanol (99.3 - 0.7 en volumes) en recueillant des fractions d'éluat de 200 cm3. Après évaporation des 'r. l fractions 20 à 40, on obtient 6.9 g de (pyridyl-4 imino)-3 dihydro-9,9a thiazolo J3,4-~/ indole-(RS) sous forme de cristaux blancs qui, après recristallisation dans l'acétonitrile, fondent -à 140C.
Exemple 5 En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de 4.2 g '''' ';~'' : ' ' : :' ' ! .
' "'.': ' : : ' : .
`: :' ' ' , ' ' ' ' :
7~4 d'amino-5 isoquinol~ine et de 9.3 g d'iodure de méthylthio-3 dihydro-9,9a thiazolo ~3,4-~/ indoliurn-(RS~, on obtient, après cristallisation dans 250 cm3 d'heptane et recristallisation dans 50 cm3 d'acétonitrile, 5.0 9 d'(isoquinolyl-5 imino)-3 dihydro~9,9a thiazolo /3,4-~J indole-(RS) fondant ~ 142~C.
Exemple 6 En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de 8.7 g d'amino-5 méthyl-3 isoquinoléine et de 17.5 g d'iodure de méthylthio-3 dihydro-9,9a thiazolo /3,4- ~ indolium-(RS), on obtient, après recristallisation dans l'éthanol, 11.4 g de /(méthyl-3 isoquinolyl-5) imin~J-3 dihydro-9,9a thiazolo /3,4-~J indole-(RS), sous forme de cristaux blancs fondant à
182C.
Exemple 7 En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de 3.3 g ~ d'amino-5 éthyl-3 isoquinoléine et de 6,3 g d'iodure de méthyl-: thio-3 dihydro-9,9a thiazolo /3,4- ~ indolium-(RS), on obtient, après recristallisation dans 40 cm3 d'éthanol, 4.4 g d'/(éthyl-3 isoquinolyl-5) imin~J-3 dihydro-9,9a thiazolo /3,4-~ indole-(RS) sous forme de cristaux blancs fondant à 142C.
, . .
_ g _ :
' '
Claims (4)
1. Procédé de préparation d'un nouveau dérivé de l'indole répondant à la formule générale I:
(I) dans laquelle A représente un radical hétérocyclique monoazoté
choisi parmi les radicaux pyridyl-3, pyridyl-4, isoquinolyl-5 et isoquinolyl-5 substitué en position -3 par un radical alcoyle contenant-l à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, sous ses formes (R) et (S) et leurs mélanges sous forme de base libre ou de sels d'addition avec les acides non toxiques, caractérisé en ce que l'on fait agir une amine de formule générale II:
H2N - A (II) dans laquelle A a la définition précitée, sur un sel de formule générale III:
(III) dans laquelle R1 représente un atome de chlore ou un radical alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou benzylthio, et A1? représente un anion, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide non toxique.
(I) dans laquelle A représente un radical hétérocyclique monoazoté
choisi parmi les radicaux pyridyl-3, pyridyl-4, isoquinolyl-5 et isoquinolyl-5 substitué en position -3 par un radical alcoyle contenant-l à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, sous ses formes (R) et (S) et leurs mélanges sous forme de base libre ou de sels d'addition avec les acides non toxiques, caractérisé en ce que l'on fait agir une amine de formule générale II:
H2N - A (II) dans laquelle A a la définition précitée, sur un sel de formule générale III:
(III) dans laquelle R1 représente un atome de chlore ou un radical alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou benzylthio, et A1? représente un anion, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide non toxique.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir une amine de formule générale II:
H2N - A (II) dans laquelle A est défini selon la revendication 1, sur un sel de formule générale III:
(III) dans laquelle R1 représente un atome de chlore et A1? représente un ion chlorure, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide non toxique.
H2N - A (II) dans laquelle A est défini selon la revendication 1, sur un sel de formule générale III:
(III) dans laquelle R1 représente un atome de chlore et A1? représente un ion chlorure, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide non toxique.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule générale II:
H2N - A (II) dans laquelle A est défini selon la revendication 1, sur un sel de formule générale III:
(III) dans laquelle R1 représente un radical alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou benzylthio et A1? représente un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide non toxique.
H2N - A (II) dans laquelle A est défini selon la revendication 1, sur un sel de formule générale III:
(III) dans laquelle R1 représente un radical alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou benzylthio et A1? représente un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide non toxique.
4. Un dérivé de l'indole de formule générale I tel que défini à la revendication 1, lorsque préparé par un procédé
selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
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